Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/02/2013.

Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

04 ACTUALIZ 51 (3344-350)

3/4/06

11:21

Pgina 3344

ACTUALIZACIN

Antibiticos
betalactmicos I
F. Lpez Medrano, C. Daz Pedroche
y R. San Juan Garrido
Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario 12 de Octubre.
Madrid.

Introduccin
Los antibiticos betalactmicos constituyen, por su nmero
y relevancia clnica, el grupo ms importante de antibiticos.
Fue Fleming el que observ el efecto destructivo del hongo
filamentoso Penicillium sobre las bacterias de la placa de cultivo en 1928, pero fueron los estudios de Florey y Chain, en
la dcada de los 40 del siglo XX, los que permitieron la produccin comercial de penicilina de manera que pudiera ser
til en la atencin clnica de seres humanos1. Se puede afirmar que el empleo de la penicilina y de los antibiticos betalactmicos, que desde entonces se fueron sintetizando, constituye un hito crucial en la historia de la Humanidad y un
gran paso para el desarrollo de otras disciplinas de la Medicina, como la ciruga o el trasplante.
Los antibiticos betalactmicos presentan como caracterstica comn la presencia del denominado anillo betalactmico, constituido por la condensacin de alanina y beta-dimetilcistena.

Clasificacin
Los antibiticos betalactmicos se pueden clasificar en cuatro grandes grupos (tabla 1): penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes y monobactmicos.

Penicilinas2
Las penicilinas se pueden dividir en cinco subgrupos (tabla 1),
segn su espectro de accin, aunque existe cierta superposicin entre los mismos. Las penicilinas de primera generacin
tienen actividad preferentemente frente a bacterias grampositivas no productoras de betalactamasas, bacterias anaerobias y
algunas cocos gramnegativos (principalmente meningococo).
Las penicilinas semisintticas resistentes a penicilinasas son el
tratamiento de eleccin frente a Staphylococcus aureus sensible
a penicilinas y estafilococos coagulasa negativos tambin sensibles. Este grupo presenta actividad frente a estreptococos
3344

Medicine 2006; 9(51): 3344-3350

PUNTOS CLAVE
Espectro bacteriano. Los betalactmicos incluyen
antibiticos con actividad frente a bacterias
grampositivas, gramnegativas y anaerobios
Mecanismo de accin. Su mecanismo de accin
se basa en la inhibicin de la sntesis de la pared
bacteriana.
Resistencias. Se han descrito diversos
mecanismos de resistencia a estos antibiticos,
principalmente por produccin de betalactamasas
o alteraciones diversas de las caractersticas de
la pared bacteriana.
Efectos adversos. En general son antibiticos bien
tolerados, y se debe tener especial precaucin
con las reacciones de hipersensibilidad de tipo
inmediato (reacciones anafilcticas mediadas
por IgE).

(no as frente a enterococos), pero no es su tratamiento de

eleccin. Las aminopenicilinas presentan un espectro de accin similar al de las penicilinas de primera generacin y adems amplan el espectro frente a otros cocos gramnegativos y
frente a enterobacterias que no producen betalactamasas. ste
es adems el grupo de antibiticos betalactmicos que presenta una mayor actividad frente a enterococos sensibles a penicilinas. El cuarto grupo es el de las denominadas carboxipenicilinas y el quinto el de las ureidopenicilinas. Estos dos grupos
presentan la caracterstica de ampliar el espectro frente a bacilos gramnegativos aerobios, de los cuales el ms importante
a tener en cuenta es Pseudomonas aeruginosa. La mayora de las
bacterias anaerobias grampositivas son sensibles a las penicilinas, al igual que la mayora de las bacterias anaerobias gramnegativas (salvo algunas excepciones importantes, como Bacteroides fragilis, que produce una betalactamasa).
Algunas bacterias son productoras de una enzima, denominada betalactamasa, capaz de romper el anillo betalactmico de
las penicilinas (fig. 1) y por tanto ser resistentes a su accin. Actualmente existe la posibilidad de combinar una penicilina con
un inhibidor de betalactamasas, de modo que el antibitico sea
activo frente a la bacteria productora de esta enzima. Las combinaciones ms importantes desde el punto de vista clnico de
un betalactmico con un inhibidor de betalactamasas son:
amoxicilina con cido clavulnico, ampicilina con sulbactam y
piperacilina con tazobactam. Estas combinaciones son necesarias, principalmente, para el tratamiento de: enterobacterias
productoras de betalactamasa, estafilococos productores de penicilinasas y Bacteroides fragilis productor de betalactamasa.

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/02/2013. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

04 ACTUALIZ 51 (3344-350)

3/4/06

11:21

Pgina 3345

ANTIBITICOS BETALACTMICOS I
TABLA 1

por un anillo betalactmico. Las

cefalosporinas se pueden clasificar
en cuatro generaciones, que se coGrupo
Subgrupo
Antibitico (y va de administracin)
rresponden aproximadamente con
Penicilinas
Bencilpenicilinas
Bencilpenicilina-penicilina G (parenteral)
su momento cronolgico de coFenoximetilpenicilina-penicilina V (oral)
mercializacin. Las cefalosporinas
Isoxazolilpenicilinas
Cloxacilina (oral/parenteral)
presentan en general actividad tanOxacilina (no uso clnico)
to frente a bacterias grampositivas
Meticilina (no uso clnico)
como frente a bacterias gramnegaAminopenicilinas
Amoxicilina (oral/parenteral)
Ampicilina (oral/parenteral)
tivas, aunque con notables diferenCarboxipenicilinas
Ticarcilina (parenteral)
cias entre ellas. Las cefalosporinas
Ureidopenicilinas
Piperacilina (parenteral)
de primera generacin son las que
Penicilinas combinadas con inhibidores
Amoxicilina-cido clavulnico (oral/parenteral)
presentan una mayor actividad
de betalactamasas
Ampicilina-sulbactam (parenteral)
frente a estafilococos no productoPiperacilina-tazobactam (parenteral)
res de betalactamasas, incluido
Monobactmicos
Aztreonam (parenteral)
Staphylococcus aureus. Las cefalosCarbapenemes
Imipenem (parenteral)
porinas de segunda generacin
Meropenem (parenteral)
aumentan su actividad frente a bacErtapenem (parenteral)
terias gramnegativas de la comuniCefalosporinas
De primera generacin
Cefadroxilo (oral)
dad y las de tercera generacin
Cefalexina (oral)
frente a bacterias gramnegativas de
Cefradina (oral/parenteral)
adquisicin nosocomial. Tambin
Cefazolina (parenteral)
las cefalosporinas de tercera geneCefalotina (parenteral)
racin presentan mayor actividad
De segunda generacin
Cefaclor (oral)
frente a bacterias productoras de
Cefuroxima (oral / parenteral)
infeccin respiratoria, como neuCefonicida (parenteral)
mococo, Haemophilus influenzae,
Cefoxitina (parenteral)
Klebsiella pneumoniae y Moraxella
De tercera generacin
Cefixima (oral)
catarrhalis. Hay slo dos cefalospoCefditoren (oral)
rinas con actividad aceptable frente
Cefotaxima (parenteral)
a Pseudomonas aeruginosa, que son
Ceftriaxona (parenteral)
ceftazidima (dentro de las de terceCeftazidima (parenteral)
De cuarta generacin
Cefepime (parenteral)
ra generacin) y cefepime (de cuarta generacin). Esta ltima cefalosporina presenta un espectro de
actividad que ana las ventajas de las diferentes cefalosporinas de tercera generacin: presenta buena actividad frente a
S
bacterias grampositivas y gramnegativas (por ejemplo neuC(CH3)2
CH2 CO NH CH CH
mococo y enterobacterias) como cefotaxima y ceftriaxona, y
1
CH-COOH
CO N
por otra parte presenta actividad frente a Pseudomonas comparable a la de la ceftazidima. Adems esta cefalosporina de
Lugar de accin de las betalactamasas
ltima generacin presenta una actividad frente a Staphylococcus aureus mucho mayor que las de segunda y tercera geS
neracin. Respecto de las bacterias anaerobias, las cefalospoCH2 CO NH CH CH
C(CH3)2
rinas mantienen una actividad aceptable frente a anaerobios
CH-COOH
COOH NH
grampositivos como los peptoestreptococos pero escasa
frente a Bacterioides fragilis, salvo un subgrupo de cefalospo1 Anillo betalactmico
rinas de segunda generacin, denominadas cefamicinas, que
incluyen a cefoxitina y cefminox.
Fig. 1. Estructura bsica de las penicilinas. Anillo betalactmico y lugar de
Clasificacin de los antibiticos betalactmicos

accin de las betalactamasas.

Carbapenemes4
Cefalosporinas3
La actividad antibacteriana de las cefalosporinas fue descrita
por primera vez por el Profesor Brotzu, de la Universidad de
Cerdea, a partir de hongos aislados en las cinagas del puerto de Cagliari. Su estructura bsica tambin est constituida

Este grupo de antibiticos deriva de la tienamicina, un compuesto producido por una bacteria denominada Streptomyces
cattleya. Son el grupo de betalactmicos con un espectro de
actividad ms amplio, porque son muy estables frente a betalactamasas. Son tres los antibiticos incluidos en este grupo: imipenem, meropenem y el ms recientemente comerMedicine 2006; 9(51): 3344-3350

3345

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/02/2013. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

04 ACTUALIZ 51 (3344-350)

3/4/06

11:21

Pgina 3346

ENFERMEDADES INFECCIOSAS (III)

cializado ertapenem5. Estos antibiticos son activos frente

a bacterias grampositivas (aunque no, en general, frente a
enterococos), gramnegativas y anaerobias. El espectro de
actividad de estos tres compuestos es parecido, aunque con
pequeos matices: imipenem es ligeramente ms activo
frente a bacterias grampositivas (incluido Staphylococcus aureus sensible a penicilinas) que meropenem y que ertapenem. Estos dos ltimos presentan una actividad algo mayor
frente a especies aerobias gramnegativas. Ertapenem presenta una diferencia importante frente a imipenem y meropenem, que no tiene actividad frente a Pseudomonas aeruginosa.

Monobactmicos4
Dentro de este grupo especial de antibiticos betalactmicos
se encuentra comercializado solamente un antibitico: aztreonam. Presenta la peculiaridad de ser activo exclusivamente
frente a bacterias gramnegativas aerobias (incluido Pseudomonas aeruginosa) pero no frente a bacterias grampositivas ni
frente a anaerobios.

Mecanismo de accin
Los betalactmicos son antibiticos que basan su accin teraputica en la inhibicin de la sntesis de la pared bacteriana6. La pared bacteriana tanto de las bacterias grampositivas
como de las gramnegativas, es una estructura rgida de peptidoglucanos, que las protege de la ruptura osmtica. Las
bacterias producen en su pared bacteriana unas protenas denominadas protenas ligadoras de penicilinas (penicillin-binding proteins [PBP]) que son sobre las que actan en general
los antibiticos betalactmicos. La funcin de la PBP es catalizar una serie de reacciones de transpeptidacin y carboxipeptidacin necesarios para la sntesis de peptidoglucanos de
la pared bacteriana. Por tanto los betalactmicos actan inhibiendo la sntesis de la pared bacteriana y secundariamente provocando una lisis de las mismas al perderse la accin
estabilizadora antiosmtica de dicha pared. La sntesis de la
pared bacteriana constituye una etapa crtica en la reproduccin de las bacterias. Dado que los betalactmicos actan inhibiendo la sntesis de los peptidoglucanos, estos antibiticos
slo actan frente a bacterias que se estn reproduciendo activamente.
La diferente afinidad de los diversos betalactmicos por
las PBP de diversas bacterias explica las diferencias en la actividad bactericida de los diferentes antibiticos segn el tipo
de bacteria.
La accin mantenida frente a las bacterias, a pesar de que
la concentracin de antibitico se encuentre por debajo de la
concentracin mnima inhibitoria (CMI), es lo que se denomina accin postantibitica. Los betalactmicos son capaces
en ocasiones de unirse de manera persistente a las PBP. Este
fenmeno es el que explicara la accin postantibitica de penicilinas y cefalosporinas frente a bacterias grampositivas.
Los carbapenemes presentan adems accin postantibitica
frente a gramnegativos.
3346

Medicine 2006; 9(51): 3344-3350

Mecanismo de resistencia bacteriana

Pocos aos despus de la comercializacin de las penicilinas,
empezaron a describirse cepas bacterianas resistentes a este
grupo de antibiticos. Desde entonces el incremento en el
porcentaje y en los mecanismos de resistencias de las bacterias frente a los betalactmicos ha sido incesante.
Se han descrito cuatro mecanismos de resistencia de las
bacterias a los antibiticos betalactmicos: a) destruccin de
los antibiticos por betalactamasas; b) imposibilidad de los
antibiticos de atravesar la membrana externa de las bacterias gramnegativas para alcanzar su objetivo, que son las
PBP; c) mecanismos de expulsin de los antibiticos a travs
de la membrana externa de las bacterias gramnegativas y d)
baja actividad de unin de los antibiticos a las PBP.

Betalactamasas7
De estos cuatro mecanismos de accin el ms frecuente es la
destruccin del antibitico mediante betalactamasas capaces
de lisar el anillo betalactmico, inactivando inmediatamente
la accin del frmaco. Se han descrito cuatro tipos de betalactamasas, correspondientes a las clases A, B, C y D6. Las
betalactamasas pueden ser producidas a partir de genes cromosmicos de las bacterias, o pueden ser transmitidas de
bacteria a bacteria por plsmidos o trasposones. A su vez, las
betalactamasas pueden ser constitutivas o inducibles. En este
segundo caso es la presencia de betalactmicos la que hace
que se desrepriman las betalactamasas, de modo que la
bacteria se hace resistente durante el tratamiento (este es un
mecanismo bien descrito con algunas bacterias, como Serratia o Enterobacter, que se pueden convertir en resistentes intratratamiento a algunos antibiticos, como las cefalosporinas). Las betalactamasas pertenecientes a las clases A, B y C
son, en realidad, PBP de pequeo tamao que muestran una
afinidad mayor por el antibitico que las PBP que intervienen en la sntesis de la pared bacteriana, y que son capaces de
hidrolizar el anillo betalactmico de manera irreversible. Las
betalactamasas de clase B no son estructuralmente PBP. Se
trata de enzimas dependientes de zinc, capaces de romper el
anillo betalactmico. Las betalactamasas de inters clnico
ms importantes son las de clase A y C. Las de clase A son
capaces de romper el anillo betalactmico de las penicilinas y
en ocasiones tambin de las cefalosporinas. Slo de manera
excepcional tienen actividad frente a carbapenemes. Estas
betalactamasas suelen ser inhibibles por cido clavulnico.
En ocasiones se producen mutaciones puntuales de las betalactamasas de clase A, que aumentan su espectro de inhibicin hasta incluir monobactmicos y cefalosporinas de tercera generacin (adems de hacerlas resistentes a inhibidores
de betalactamasas). Se trata de las denominadas betalactamasas de espectro extendido (BLEE) o betelactamasas de espectro ampliado (BLEA)8,9. En los ltimos aos este tipo de
betalactamasas se ha convertido en un importante problema
desde el punto de vista clnico, en relacin con la infeccin,
habitualmente de adquisicin nosocomial, por bacterias
como Klebsiella pneumoniae o Escherichia coli. La produccin

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/02/2013. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

04 ACTUALIZ 51 (3344-350)

3/4/06

11:21

Pgina 3347

ANTIBITICOS BETALACTMICOS I

de BLEE implica que la bacteria slo es sensible a los carbapenemes, dentro del grupo de antibiticos betalactmicos.
Muchas de estas bacterias productoras de BLEE son adems
resistentes a quinolonas, lo que limita an ms el espectro de
antibiticos que se puede emplear en caso de infeccin grave por una de estas bacterias.
Las betalactamasas de clase C son activas frente a cefalosporinas y no son inhibidas por cido clavulnico. Las betalactamasas de clase B son las que presentan un espectro de
inhibicin ms grande, son capaces de hidrolizar el anillo de
todos los betalactmicos excepto el de los monobactmicos.

Impermeabilizacin de la membrana
bacteriana
Las bacterias gramnegativas poseen una estructura externa a
su pared celular, denominada membrana bacteriana, que est
constituida por una capa exterior lipopolisacrida y una capa
interior fosfolipdica. Los antibiticos betalactmicos son capaces de atravesar la membrana bacteriana (al igual que otras
molculas de pequeo tamao) a travs de unos canales de
estructura proteica denominados porinas. Este paso es fundamental para que el antibitico alcance la pared bacteriana
donde va a ejercer su accin teraputica. En ocasiones se
producen mutaciones en las porinas de la membrana bacteriana de las bacterias gramnegativas, que no permiten el paso
de los betalactmicos a su travs, de modo que la bacteria se
hace resistente a su accin.

Mecanismo de expulsin
En ocasiones las bacterias se dotan de las denominadas
bombas de expulsin, capaces de expulsar del espacio periplsmico a los betalactmicos que haban conseguido atravesar la membrana bacteriana a travs de las porinas. Este mecanismo de resistencia se suele presentar en combinacin
con la produccin de betalactamasas y la presencia de porinas impermeables a determinados betalactmicos.

PBP de baja afinidad por los betalactmicos

En este caso la resistencia bacteriana se basa en la alteracin
de las PBP de la bacteria, que dificultan su unin al antibitico y por tanto la accin teraputica del mismo. Es importante recordar que este mecanismo de resistencia bacteriana
se puede intentar contrarrestar mediante la administracin
de altas dosis de antibitico. Este mecanismo de resistencia
es de especial relevancia clnica en el caso del Streptococcus
pneumoniae10. Cada vez con ms frecuencia se describen cepas de neumococo, productoras de infeccin en seres humanos, con CMI cada vez mayores para penicilinas. El tratamiento de cepas de neumococo productor de infeccin
respiratoria exige el empleo de dosis cada vez mayores de penicilinas. En el caso de infeccin menngea se han descrito
fracasos teraputicos por infeccin por cepas de neumococo
resistente a la penicilina por este mecanismo.

Caractersticas farmacocinticas11
Cada uno de los grupos de betalactmicos presenta unas caractersticas peculiares farmacocinticas. En primer lugar,
existen penicilinas que se pueden administrar por va oral o
parenteral (como penicilinas de primera generacin, amoxicilina, con o sin cido clavulnico, ampicilina, cloxacilina) y
otras cuya va nica de administracin es la parenteral (carboxipenicilinas, ureidopenicilinas y la combinacin ampicilina-sulbactam). En general la absorcin por va oral de cloxacilina no es suficiente para el tratamiento de infecciones
relevantes por S. aureus, por lo que en este caso se prefiere el
empleo de otros betalactmicos (por ejemplo amoxiclavulnico). En el caso de las aminopenicilinas, la absorcin por va
oral de amoxicilina es mucho ms favorable que la de ampicilina. Recientemente se ha comercializado en Espaa una
formulacin de amoxicilina con cido clavulnico que permite administrar altas dosis de amoxicilina y con un intervalo ms cmodo para el paciente (2.000 mg de amoxicilina
con 125 mg de cido clavulnico cada 12 horas). Esta formulacin es especialmente til para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio bajo en las que exista posibilidad de infeccin por neumococo con sensibilidad disminuida
a las penicilinas12. Existen preparados de penicilinas de primera generacin (penicilina benzatina y penicilina procana)
que se pueden administrar por va intramuscular, con un
tiempo de liberacin prolongado, lo que las hace especialmente tiles en algunas situaciones, como la profilaxis de la
fiebre reumtica. La penetracin en el lquido cefalorraqudeo (LCR) de las penicilinas en caso de presencia de meninges inflamadas puede alcanzar el 10%-20%. La eliminacin
de las penicilinas se produce principalmente por va renal. La
excepcin es el cido clavulnico, que presenta cierto metabolismo por va heptica.
En el caso de las cefalosporinas, como se puede observar
en la tabla 1, existen compuestos de administracin tanto por
va oral como por va parenteral. Las cefalosporinas de primera y segunda generacin que se pueden administrar por
va oral se deben reservar para infecciones leves o moderadas
producidas por bacterias sensibles a las mismas (por ejemplo
infecciones no complicadas del tracto urinario). Las infecciones graves sistmicas se deben tratar con cefalosporinas
de tercera o cuarta generacin, que se deben administrar por
va intravenosa. Ms recientemente se han comercializado
cefalosporinas de tercera generacin de administracin por
va oral, cefixima13 y cefditoren14, tiles en el tratamiento de
infecciones que no requieran ingreso hospitalario del tracto
respiratorio o urinario. Para infecciones del sistema nervioso central se deben emplear cefalosporinas de tercera o de
cuarta generacin, por ser las nicas que presentan una adecuada penetracin en el LCR. La mayora de las cefalosporinas se eliminan por va renal, alcanzando altas concentraciones en la orina. No obstante, algunas cefalosporinas
presentan un metabolismo heptico: 30% en el caso de cefotaxima y cefixima y de hasta el 40% en el caso de ceftriaxona. Esto debe tenerse en cuenta para el tratamiento de infecciones de la va de excrecin biliar. En algunas infecciones en
las que es necesaria la administracin por va parenteral de
ceftriaxona a altas dosis, por ejemplo en el caso de meningiMedicine 2006; 9(51): 3344-3350

3347

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/02/2013. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

04 ACTUALIZ 51 (3344-350)

3/4/06

11:21

Pgina 3348

ENFERMEDADES INFECCIOSAS (III)

tis, es importante recordar que existe el riesgo de precipitacin del antibitico con obstruccin de la va biliar.
Los carbapenemes y el monobactmico se pueden administrar exclusivamente por va parenteral. Presentan una difusin aceptable al LCR en presencia de meninges inflamadas. Su eliminacin se produce casi en exclusiva por va
urinaria. Cabe destacar la vida media ms prolongada del ltimo de los carbapenemes comercializados, ertapenem, que
permite una cmoda administracin en dosis nica diaria. El
imipenem se metaboliza por dihidropeptidasas en el tbulo
contorneado proximal del rin, produciendo metabolitos
inactivos altamente nefrotxicos. Por ello el imipenem se
debe administrar siempre en unin de cilastatina, que acta
como inhibidor de las dihidropeptidasas. De esta forma se
evita la formacin de estos metabolitos y el imipenem aumenta su eliminacin inalterada por la orina de un 5% a un
50%-70%.

TABLA 2

Efectos adversos en relacin con la administracin de betalactmicos

Tipo de reaccin
Anticuerpos IgE: anafilaxia, urticaria en las primeras 72 horas

Poco frecuente

Complejos antgeno-anticuerpo

Poco frecuente

Enfermedad del suero

Hipersensibilidad retardada: reacciones cutneas
Reacciones idiopticas

Los antibiticos betalactmicos se pueden considerar, en general, como frmacos seguros, con pocas interacciones, pocos efectos secundarios y poca probabilidad de que estos sean
graves o comprometan la vida del paciente. El efecto secundario ms frecuente son molestias gastrointestinales inespecficas, especialmente cuando se administra el frmaco por
va oral. El efecto secundario ms grave son las reacciones de
hipersensibilidad.
En la tabla 2 se recogen los efectos secundarios ms importantes de los betalactmicos. Por su relevancia clnica las
reacciones de hipersensibilidad se tratan de manera especfica ms adelante.
La presencia de dispepsia o dolor epigstrico es un efecto secundario relativamente frecuente cuando se administran
betalactmicos por va oral. Suele ser un efecto secundario
leve, controlable con tratamiento sintomtico y que no suele requerir de la suspensin del frmaco. Sin embargo, la
presencia de diarrea puede ser un efecto secundario importante. En el caso de tratamientos ambulatorios por va oral es
importante advertir al paciente de la posibilidad de desarrollo de este efecto secundario, para que en el caso de que la
clnica sea tolerable, no interrumpa la toma del mismo (por
ejemplo en el tratamiento de infecciones potencialmente
graves como neumona o pielonefritis). La aparicin de diarrea no es un efecto secundario exclusivo de los antibiticos
betalactmicos administrados por va oral, tambin puede
producirse en relacin con la administracin parenteral. Es
importante tener en cuenta, sobre todo en relacin con tratamientos prolongados, la posibilidad de que la diarrea no se
deba al propio antibitico, sino que sea debida a la toxina de
Clostridium difficile.
Algunos efectos secundarios se producen sobre todo en
relacin con tratamientos prolongados, de semanas de evolucin, como los que en ocasiones son necesarios para el tratamiento de endocarditis u osteomielitis. Una posibilidad
son las alteraciones hematolgicas, principalmente neutropenia, eosinofilia o alteraciones plaquetarias (trombopenia o
trombocitosis). Suele ser un efecto secundario reversible r3348

Medicine 2006; 9(51): 3344-3350

48
4-8

Exantema cutneo
Fiebre
Urticaria tarda
Gastrointestinales

25

Dolor abdominal epigstrico

Diarrea
Hematolgicos
Neutropenia

Efectos secundarios

0,004 0,4

Anticuerpos citotxicos: anemia hemoltica

Anemia hemoltica

6,15,16

Frecuencia (%)

Reacciones mediadas por un mecanismo alrgico

Disfuncin plaquetaria
Hepticos

Poco frecuente
14
3
14

Elevacin de transaminasas
Neurolgicos

Poco frecuentes

Convulsiones
Renales
Nefritis intersticial

12

Cistitis hemorrgica

Poco frecuente

pidamente si se suspende la administracin del frmaco.

Tambin se puede producir en relacin con tratamientos
prolongados la elevacin de las transaminasas. El grupo de
penicilinas semisintticas empleadas para el tratamiento de
infecciones estafiloccicas es el que con mayor frecuencia
produce este efecto adverso.
Otro efecto adverso que puede producirse en relacin
con la administracin prolongada de betalactmicos (especialmente con penicilinas) es la nefritis intersticial. El cuadro
clnico tpico se caracteriza por la elevacin de la creatinina
srica, la presencia de eosinofilia, prurito y exantema cutneo. Pero es importante recordar que en ocasiones el cuadro
es incompleto, incluso slo con insuficiencia renal. La sospecha clnica debe conducir a la retirada del antibitico empleado, lo que suele ser suficiente para controlar el cuadro
clnico, aunque en ocasiones es necesaria la administracin
de esteroides.
Ante la posibilidad de que se produzcan estos efectos secundarios relacionados con la duracin del tratamiento, es
importante que a todos los pacientes a los que se les administran betalactmicos por espacios de tiempo prolongados,
se les realice un control analtico al menos semanal. La aparicin de uno de estos efectos secundarios con uno de estos
grupos de antibiticos no implica que necesariamente se
vaya a reproducir si se administran frmacos pertenecientes
a otro grupo de betalactmicos, aunque s es probable que se
reproduzca si se administra de nuevo el antibitico responsable de ese efecto secundario.
La fiebre es otro efecto secundario de los betalactmicos
que aparece con ms frecuencia cuando la administracin de

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/02/2013. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

04 ACTUALIZ 51 (3344-350)

3/4/06

11:21

Pgina 3349

ANTIBITICOS BETALACTMICOS I
TABLA 3

Clasificacin de las reacciones de hipersensibilidad a betalactmicos

Tipo de reaccin

Descripcin

Anticuerpos

Clulas

Reacciones clnicas

Reaccin anafilctica inmediata

IgE

Mastocitos y basfilos

Anafilaxia, urticaria

II

Reaccin citotxica o citoltica

IgM, IgG

Cualquier clula con isoantgenos

Anemia hemoltica, citopenias, nefritis

intersticial

Interviene el sistema de complemento

III

Enfermedad por inmunocomplejos

IV

Reacciones retardadas de hipersensibilidad

mediadas por inmunidad celular

Otras

Idiopticas

Complejos solubles
antgeno-anticuerpo

Ninguna directamente

Ninguno conocido

Linfocitos T activados

Dermatitis de contacto

Erupciones macopapulares, eosinofilia,

sndrome de Stevens-Johnson

Interviene el sistema de complemento

Enfermedad del suero, fiebre

medicamentosa

Adaptada de Weiss ME18.

los mismos se produce por va intravenosa y durante tiempo

prolongado. En ocasiones se acompaa de eosinofilia. Es un
efecto secundario a veces difcil de distinguir de la fiebre producida por el propio proceso infeccioso que se est tratando.
La clave para distinguir entre estas dos situaciones clnicas suele estar en la disociacin que existe entre la fiebre y la situacin
general del paciente, que no impresiona de gravedad, en el
caso de que el responsable sea el propio antibitico. En ocasiones la fiebre secundaria a betalactmicos puede persistir durante varios das ms tras la suspensin de su administracin.
Un efecto secundario importante, aunque afortunadamente no muy frecuente, de los betalactmicos son las convulsiones. Son ms frecuentes con las penicilinas y con imipenem, aunque se pueden desencadenar con cualquier
betalactmico. Los factores de riesgo para su aparicin son la
patologa neurolgica previa y la insuficiencia renal. Por eso
en caso de elevacin de la creatinina srica y necesidad de administrar un carbapenem, se debe intentar administrar meropenem antes que imipenem.

Reacciones de hipersensibilidad17,18
Estos son los efectos secundarios ms graves de la administracin de betalactmicos (potencialmente mortales en algunos casos). En la tabla 3 se recoge la clasificacin de este tipo
de reacciones, segn su mecanismo de produccin inmunolgico. Las reacciones ms graves son las mediadas por IgE,
que pueden ser inmediatas (aparecen en menos de una hora
tras la exposicin al frmaco) o aceleradas (en las primeras 72
horas). Estas reacciones precisan de una exposicin previa al
antibitico responsable para que se produzca la sensibilizacin. Pueden cursar en forma de exantema cutneo ms o
menos pruriginoso, laringoespasmo, broncoespasmo o en
ocasiones incluso en forma de shock anafilctico. Estas son
el tipo de reacciones que pueden ser detectadas mediante
las pruebas de reaccin cutnea a las penicilinas. Este tipo
de prueba se considera en general segura (menos del 1% de
reacciones graves sistmicas). La negatividad de las pruebas
cutneas a la penicilina, realizada por manos expertas, garantiza casi en un 100% la ausencia de una reaccin de hipersensibilidad grave inmediata tras la administracin de este
tipo de betalactmicos.
Adems de las pruebas cutneas es muy importante la
anamnesis sobre episodios previos de exposicin a betalact-

micos, para el estudio de una posible reaccin alrgica. La

informacin facilitada por el paciente es muy importante,
pero debe ser analizada teniendo en cuenta los siguientes aspectos: en ocasiones el sujeto interesado puede confundir la
presencia de otros efectos secundarios menos graves con una
verdadera reaccin alrgica: hasta el 10% de la poblacin
puede referir una historia de alergia a betalactmicos, pero
cuando se estudia detalladamente a estos sujetos la conclusin es que solamente entre el 10% y el 30% de estos casos
quedan confirmados con los estudios de reaccin cutnea.
De ah la importancia de remitir a todos los sujetos que presentan el supuesto antecedente de alergia a la penicilina o
sus derivados a un servicio de alergia donde se pueda realizar un estudio detallado que confirme o descarte esa supuesta hipersensibilidad. Pero tambin es importante recordar
que hay reacciones graves a la administracin de betalactmicos (por ejemplo el sndrome de Stevens Jonson) no mediados por IgE y por tanto no reproducibles mediante las
pruebas cutneas. En estos casos la anamnesis detallada del
paciente resulta de crucial importancia para el diagnstico y
para evitar la futura administracin de los antibiticos responsables.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo II, III y IV
(tabla 3) suelen producir efectos secundarios ms all de las
72 horas tras su administracin (como algunos de los comentados previamente). En general, se trata de reacciones
menos graves y que se controlan adecuadamente tras la suspensin del frmaco responsable.
Una cuestin de indudable relevancia clnica es el empleo de otros antibiticos betalactmicos en sujetos con una
reaccin de hipersensibilidad mediada por IgE frente a penicilina (pruebas cutneas positivas). En estos casos se admite
que, dada la similitud en la estructura de todas las penicilinas, no se deben administrar tampoco penicilinas semisintticas ni aminopenicilinas ni carboxi ni ureidopenicilinas.
Respecto de los carbapenemes la informacin disponible es
contradictoria: los estudios ms recientes confirman la posibilidad de reaccin cutnea en un porcentaje no despreciable
de los casos, por lo que, en general, no se recomienda su empleo en pacientes alrgicos a la penicilina. Respecto de las cefalosporinas19, se han descrito hasta un 10% de reacciones
cruzadas en pacientes alrgicos a penicilinas, por lo que se
debe limitar su empleo en esta circunstancia, salvo en situaciones de infecciones con compromiso vital, sin opciones teraputicas alternativas y bajo estrecha monitorizacin clniMedicine 2006; 9(51): 3344-3350

3349

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/02/2013. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

04 ACTUALIZ 51 (3344-350)

3/4/06

11:21

Pgina 3350

ENFERMEDADES INFECCIOSAS (III)

ca, hasta que se puedan realizar las pruebas especficas de

provocacin20. Dentro de los antibiticos betalactmicos, el
frmaco cuya administracin se considera ms segura en sujetos con antecedentes de reaccin alrgica grave a la penicilina es aztreonam (pero cabe recordar que es un antibitico
sin actividad frente a bacterias grampositivas ni frente a anaerobios).

Consideraciones sobre el empleo

en situaciones clnicas especiales
Como se coment previamente los betalactmicos presentan una eliminacin preferentemente por va urinaria, de
modo que en el caso de insuficiencia renal se produce un
alargamiento de su vida media y por ello precisan de reduccin de dosis en estas circunstancias. En cuanto a la administracin de betalactmicos en caso de insuficiencia heptica se puede afirmar que en general no precisan de ajuste de
dosis en esta circunstancia, ni siquiera para aquellos con cierta eliminacin por va biliar. En los nios, como con otros
antibiticos, se debe ajustar el tratamiento al peso y circunstancias metablicas correspondientes a las diferentes etapas
del desarrollo. La revisin exhaustiva de las dosis en caso de
insuficiencia renal o heptica y en los nios sobrepasa las
pretensiones de esta revisin, puede ser consultada en los
manuales peridicamente publicados al respecto21.
Por ltimo, hay una circunstancia importante a tener en
cuenta respecto de la administracin de betalactmicos, se
trata de su empleo en la mujer embarazada22. En general se
considera a los betalactmicos como frmacos seguros en
esta situacin, ya que existe una amplia experiencia histrica
de administracin de betalactmicos en mujeres embarazadas que refuerzan esta afirmacin. Dado que no existen estudios suficientes diseados especficamente sobre poblacin
de mujeres gestantes, se considera a la mayora de estos antibiticos dentro de la categora B de la clasificacin de la
Food and Drug Administration (FDA) sobre empleo de frmacos en el embarazo. La categora B incluye a aquellos frmacos sobre los que no hay estudios especficos en mujeres gestantes, pero que por la experiencia de empleo previo en seres
humanos y estudios en animales se considera aceptablemente segura su administracin durante el embarazo.

3350

Medicine 2006; 9(51): 3344-3350

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis
Ensayo clnico controlado
Epidemiologa
1. Raju TN. The Nobel chronicles. 1945: Sir Alexander Fleming (1881
1955); Sir Ernst Boris Chain (1906-79); and Baron Howard Walter Florey (1898-1968). Lancet.1999;353:936.

2. Wright AJ. The penicillins. Mayo Clin Proc. 1999;74:290-307.

3. Marshall WF, Blair JE. The cephalosporins. Mayo Clin Proc. 1999;

74:187-95.
4. Hellinger WC, Brewer NS. Carbapenems and monobactams: imipenem,

meropenem, and aztreonam. Mayo Clin Proc. 1999;74:420-34.

5. Curran M, Simpson D, Perry C. Ertapenem: a review of its use in the ma
nagement of bacterial infections. Drugs. 2003;63:1855-78.
6. Chambers HF. Penicillins. En: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, edi
tors. Mandell, Douglas and Bennetts Principles and practice of infectious
diseases. Vol. 1. Pensilvania: Elsevier; 2005.p.281-93.

7. Jacoby GA, Munoz-Price LS. The new beta-lactamases. N Engl J Med.

2005;352:380-91.
8. Colodner R. Extended-spectrum beta-lactamases: a challenge for clinical

microbiologists and infection control specialists. Am J Infect Control.

2005;33:104-7.

9. Larson LL, Ramphal R. Extended-spectrum beta-lactamases. Semin Res

pir Infect. 2002;17:189-94.
10. Cunha BA. Clinical relevance of penicillin-resistant Streptococcus pneumo
niae. Semin Respir Infect.2002;17:204-14.
11. Reese RE, Betts RF. Antibiotic use. En: Betts RF, Chapman SW, Penn

RL, editors. Reese and Betts. A practical approach to infectious diseases.

Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins; 2003.p.969-1153.

12. McCormack PL, Keating GM. Amoxicillin/clavulanic acid 2000 mg/125

mg extended release (XR): a review of its use in the treatment of respiratory tract infections in adults. Drugs. 2005;65:121-36.

13. Hamilton-Miller JM. Overview of cefixime use in community-acquired

infections. Clin Microbiol Infect. 2000;6 Suppl 3:79-81.

14. Wellington K, Curran MP. Cefditoren pivoxil: a review of its use in the

treatment of bacterial infections. Drugs. 2004;64:2597-618.

15. Andes DR, Craig WA. Cephalosporins. En: Mandell GL, Bennett JE,

Dolin R, editors. Mandell, Douglas and Bennetts Principles and practice of infectious diseases. Vol. 1. Pensilvania: Elsevier; 2005.p.281-93.

16. Chambers HF. Other betalactam antibiotics. En: Mandell GL, Bennett

JE, Dolin R, editors. Mandell, Douglas and Bennetts Principles and practice of Infectious diseases. Vol. 1. Pensilvania: Elsevier; 2005.p.281-93.

17. Park MA, Li JT. Diagnosis and management of penicillin allergy. Mayo

Clin Proc. 2005;80:405-10.

18. Weiss ME, Adkinson NF. Betalactam allergy. En: Mandell GL, Bennett

JE, Dolin R, editors. Mandell, Douglas and Bennetts Principles and

practice of infectious diseases. Vol. 1. Pensilvania: Elsevier; 2005:281-93.

19. Kelkar PS, Li JT. Cephalosporin allergy. N Engl J Med. 2001;345:804-9.

20. Robinson JL, Hameed T, Carr S. Practical aspects of choosing an anti

biotic for patients with a reported allergy to an antibiotic. Clin Infect Dis.
2002;35:26-31.

21. Mensa J, Gatell JM, Azanza JR, Domnguez-Gil A, Garca JE, Jimnez de

Anta MT. Gua de teraputica antimicrobiana 2005. Barcelona:

22. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ, editors. Drugs in pregnancy and lac
tation. Baltimore: Williams & Wilkins; 1998.