SILENCIAR GENES MALOS

Un nio de 6 aos de edad, de repente envuelto por el dolor. Es su primer

ataque; l sufrir agona repetida, junto con disnea y fatiga debilitante, para el
resto de su corta vida. En el transcurso de unos pocos das, un abogado de 35
aos de edad, pierde el apetito y la energa, a continuacin, la parte blanca de
los ojos se vuelven amarillos. Tratando de abrir una ventana atascada, una
enfermera de 55 aos de edad, se siente un dolor repentino y agudo justo por
encima de la mueca. El hueso se ha roto, debilitado por las clulas cancerosas
que en silencio se han propagado all desde su pecho, y se multiplican sin
control.
En cada caso, los genes descarriados son el culpable. El nio hereda un gen
defectuoso que hace una versin deformada de la protena de la hemoglobina
dentro de sus glbulos rojos, causando anemia de clulas falciformes. El
abogado ha sido infectado por un virus de la hepatitis que ha requisado sus
clulas del hgado, dndoles instrucciones para fabricar protenas a partir de
genes virales en lugar de a partir de genes humanos. La enfermera hereda un
gen del cncer de mama de sus padres judos Ashkenazi, y el gen est
ordenando que las clulas se multipliquen.
Los mdicos siempre han soado con una varita mgica que pudiera viajar a
travs del cuerpo sin causar dao a las clulas enfermas, introduzca esas
clulas y apagar los genes descarriados que causan el sufrimiento. Ahora, una
nueva investigacin mantiene la esperanza de slo un tratamiento de este tipo,
a travs de una tcnica llamada interferencia de ARN. Desde la dcada de
1960 ha sido el principio central de la biologa que una secuencia especfica de
ADN (un gen) hace que una secuencia especfica de ARN mensajero, que a su
vez produce una protena especfica. Esta visin profundamente importante
condujo a una pregunta importante, sin embargo. Qu controla ese proceso?
Todos nuestros genes estn contenidos en cada una de nuestras clulas. Pero
en cada celda, ciertos genes se expresan mientras que otros permanecen
latentes, por lo que los billones de clulas en el cuerpo humano mirada y
funcionan de manera diferente el uno del otro.
En los ltimos 30 aos, los cientficos han identificado varias protenas que
activan los genes o el silencio. Sin embargo, esas protenas son molculas
grandes y complejas que son difciles de aprovechar el fin de controlar la
enfermedad. El avance sorpresa lleg en 1990. Un equipo de cientficos de
plantas en la Universidad de California, Davis, y una compaa llamada Plant
Technology ADN estaban tratando de hacer una petunia prpura an ms
prpura insertando en l un gen para el pigmento prpura. En lugar de
convertir un prpura profundo, sin embargo, algunas de las flores eran de color
blanco plido y otros fueron moteado. Los investigadores descubrieron que el
gen insertado haba estimulado la produccin de muy pequeos RNAs, y que
estos microRNAs apagar la actividad de los genes que condujo a la produccin
de pigmento de color prpura. Otros cientficos entonces encontraron
microRNAs en animales primitivos y en los seres humanos. El micro ARN se une

al ARN mensajero y lo destruye antes de que pueda producir su protena

designado, por lo que "interferir con" o "silenciar" las instrucciones del gen.
Considerada una curiosidad en un primer momento, la interferencia de ARN
tiene ya que la investigacin biolgica-revolucin izada. Se permite a los
cientficos para silenciar genes especficos con mucha precisin en cultivos
celulares e incluso en los animales, como los ratones. Dado que la ciencia ha
identificado todos los genes en los seres humanos, en varios animales y en
muchos microorganismos que causan enfermedades humanas, los
investigadores pueden silenciar sistemticamente un gen tras otro, y observar
lo que ocurre con las clulas o los animales - una prueba directa de la funcin
de un gen , incluida su funcin en la causa de una enfermedad en particular. Si
un gen juega un papel tan, se convierte en un objetivo para el desarrollo de un
tratamiento farmacolgico convencional o novela.
Podra la tecnologa de micro ARN llevan a la bala mgica - medicamentos que
silenciar genes descarriados? Es bastante fcil de producir microRNAs que
silencian un gen particular. Tales ARN sintticamente hechos son llamados
pequeos RNAs de interferencia, o siRNAs. La parte difcil es la entrega del
siRNA a las clulas en el interior del cuerpo, donde los genes descarriados
estn causando el caos. Pero se estn haciendo progresos. Los cientficos estn
pensando maneras de proteger los siRNAs de la destruccin, ya que circulan a
travs del cuerpo, y para permitirles la entrada en las clulas diana. En
estudios con animales, siRNAs han sofocado hepatitis autoinmune, una
enfermedad neurolgica llamada ataxia espinocerebelosa, varias
enfermedades virales y varios tipos de cncer, y han rebajado drsticamente
los niveles de colesterol. Y, en estudios en humanos, siRNAs han demostrado
recientemente promesa en el tratamiento de la degeneracin macular, la
principal causa de ceguera en los ancianos.
Es cierto que ya tenemos frmacos convencionales que inhiben la reproduccin
de algunos virus, retardar el crecimiento del cncer y reducir el colesterol. Pero
la tecnologa de ARN de interferencia ofrece una serie de ventajas. Por un lado,
hay muchos genes patolgicos para los que todava no se ha desarrollado
ninguna droga que contrarrestan. Y mientras que el proceso de bsqueda de
frmacos convencionales que contrarrestan los efectos de los genes
descarriados es cada vez ms rpida y eficiente, sigue siendo pesada y
costosa. Una vez que los cientficos conocen la identidad y la estructura de un
gen dscolo, pueden hacer fcilmente siRNAs para silenciar a ella. Y, en
comparacin con la mayora de los frmacos convencionales, siRNAs son
molculas simples que deben ser muy barato de producir. Tambin, ya que el
sistema inmune no reconoce siRNAs como extranjera, lo ms probable producir
menos efectos secundarios que los frmacos convencionales.
Aunque hay razones para ser optimistas de que esta nueva tecnologa dar
lugar a potentes y no txicos nuevos tratamientos, hay muchos obstculos que
superar. Queda por verse si siRNAs podrn llegar a todos sus potenciales
objetivos profundos en el cuerpo. Y existe la posibilidad de daos colaterales;
algunos siRNAs pueden silenciar no slo un gen dscolo pero varios genes

sanos con estructuras similares tambin. Tambin es incierta la forma duradera

ser el efecto de esta nueva forma de terapia. Es posible que en las
enfermedades crnicas, siRNAs, al igual que los tratamientos convencionales,
tendr que ser dado en varias ocasiones con el fin de mantener un efecto
beneficioso. Finalmente, la terapia gnica puede ser utilizada para expresar
microRNAs largo de la vida de un paciente, pero la terapia gnica ha estado
plagado de dificultades.
Mientras que el valor de la terapia de ARN de interferencia en los seres
humanos an no se ha demostrado, la historia de su descubrimiento es slo el
ltimo ejemplo de cmo una inversin en investigacin bsica puede conducir
a resultados completamente inesperados, y enormemente beneficiosos,.
Quin podra haber imaginado que tratar de hacer una petunia prpura ms
revelara un nuevo enfoque potencial para apagar el crecimiento del cncer?
Ninguno. Por eso es aconsejable para una sociedad para invertir en las
personas curiosas que tratan de entender cmo funcionan los seres vivos.
A REVISIN PARA PROTENAS DEFECTUOSAS

Qu hacen con enfermedad de Alzheimer, la diabetes tipo 2 y la esclerosis

lateral amiotrfica (ELA), ms conocida como enfermedad de Lou Gehrig,
tienen en comn? En la cara de ella, no mucho. Pero en el nivel molecular,
estas y muchas otras enfermedades comparten algo:, protenas mal plegadas
txicas provocan la patologa. Nuestra reciente comprensin acerca de la
importancia de plegamiento de protenas en la enfermedad, y el uso de nuevas
herramientas para tratar de arreglar las protenas mal plegadas, es una de las
zonas ms calientes de la medicina.

Hay unas 100.000 protenas diferentes en los seres humanos. Despus se

forma cada protena, debe ser torcido, doblado y plegado en simplemente la
forma adecuada para ser funcional. Los errores suceden, por lo que la
evolucin ha dotado a las clulas con mecanismos sofisticados de limpieza
para reparar o destruir las protenas mal formadas antes de que hagan dao.
Ocasionalmente, sin embargo, una protena mal plegada evade estos controles
y se acumula en cantidades suficientes para agruparse y el veneno o incluso
matar a la clula. Este evento es tan raro que nuestros sistemas celulareslimpieza pueden mantenerse al da mientras somos jvenes, pero no a medida
que envejecemos. Es por eso que las enfermedades causadas por protenas
aberrante plegadas normalmente comienzan en la edad media y toman tiempo
para progresar.

Una forma de tratar las enfermedades causadas por las protenas mal plegadas
sera para estimular los procesos de limpieza. Otra sera para evitar el mal
plegamiento de protenas en el primer lugar. Cientficos de todo el mundo
estn determinando las estructuras tridimensionales de las protenas normales

y anormales. Estn utilizando esa informacin para identificar pequeas

molculas, algunos que guardan las protenas normales de mal plegamiento y
otros que impiden protenas mal plegadas se agrupen.

Recientemente hemos identificado varias molculas (despus de la deteccin

de 2 millones de computadoras) que muestran promesa como tratamientos
potenciales para ciertos casos hereditarios de ELA. En estos casos, la ELA es
causada por el mal plegamiento y la agregacin de una enzima llamada
superxido dismutasa (SOD). Hemos creado una imagen de la estructura
tridimensional de la SOD y encontramos una pequea grieta entre las dos
mitades de la protena. Las pruebas de laboratorio han demostrado que las
molculas pequeas se identificaron anidan en esa grieta y mantener SOD se
desintegre. Los compuestos estn siendo probados en animales que
desarrollan ALS. Protenas mal plegadas causan otras enfermedades del
cerebro, incluyendo la enfermedad de Parkinson, as como enfermedades que
daan el corazn, el bazo y el hgado. Cada una de estas protenas mal
plegadas es una diana para el tratamiento.