16/11/2014

Terapia etiotrop a infeciei

2

Microorganisme productoare de antibiotice

Bacterii

Streptomyces spp
cloramfenicol
eritromicin
kanamicin
rifampicin
streptomicin
tetraciclin
vancomicin
Fungi

Penicillium spp

Micromonospora spp
gentamicin

Bacillus spp
bacitracin
polimixin

Cephalosporium spp

peniciline

cefalosporine

3
4

Relaia bacterie-antibiotic in vitro

concentraia minim inhibitorie (CMI) = cantitatea minim de antibiotic care inhib
cultivarea unei tulpini bacteriene
concentraia minim bactericid (CMB) = cantitatea cea mai mic de antibiotic care
omoar 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate
5
6

Relaia bacterie-antibiotic in vivo

bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului n focarul de infecie

(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infeciei)
bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai
probabil, va determina eec terapeutic)
bacterii intermediare: CMI nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate
fi obinut numai n anumite condiii)
Creterea dozei administrate
Administrare local
Adminstrare de doze uzuale de antibiotic cnd conc urinar > conc seric
bacterii tolerante: CMB/CMI 32 (ex., stafilococi, streptococi)

Calitile ideale ale unui agent terapeutic

fi obinut numai n anumite condiii)

Creterea dozei administrate
Administrare local
Adminstrare de doze uzuale de antibiotic cnd conc urinar > conc seric

16/11/2014

bacterii tolerante: CMB/CMI 32 (ex., stafilococi, streptococi)

Calitile ideale ale unui agent terapeutic

proprieti antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- s nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezisten secundar
proprieti farmacologice:
- lipsa de toxicitate fa de organismul gazd
- persistena n organism un interval de timp suficient de lung
- bun distribuie tisular, inclusiv n LCR
- lipsa reaciilor de sensibilizare
- lipsa interaciunii cu alte medicamente
condiii de ordin economic
- pre de cost sczut
8

Criterii de clasificare a agenilor terapeutici antimicrobieni

- dup modul de obinere
diferenierea n chimioterapice i antibiotice a pierdut din importan
termenul de antibiotice este acceptat pentru toi agenii antimicrobieni
- dup categoria de microorganisme asupra crora acioneaz
anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale
- dup efectul asupra microorganismelor
-cid (omoar microorganismele)
-static (inhib microorganismele, coopernd cu mecanismele de aprare
antiinfecioas n efectul final -cid)
9
10

Criterii de clasificare a agenilor antibacterieni

- dup mecanismul de aciune
inhibarea sintezei peretelui celular
afectarea structurii i funciilor membranei celulare
perturbarea sintezei proteinelor celulare
blocarea sintezei acizilor nucleici
- dup spectrul de activitate
spectru ngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau
b.a.a.r)
spectru lrgit (fa de bacterii gram-pozitive, gram-negative i bacterii atipice)

inhibarea sintezei peretelui celular

afectarea structurii i funciilor membranei celulare
perturbarea sintezei proteinelor celulare
blocarea sintezei acizilor nucleici

16/11/2014

- dup spectrul de activitate

spectru ngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau
b.a.a.r)
spectru lrgit (fa de bacterii gram-pozitive, gram-negative i bacterii atipice)
11
12

I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular

I.a: Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului
Betalactamice
Glicopeptide
Fosfomicina
- peniciline
- cefalosporine
- carbapeneme
- monobactam
I.b: Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
Pirazinamida
Etambutol

13

II. Antibiotice care altereaz structura i funciile membranei celulare

Polimixine

III. Inhibitori ai sintezei proteice

Aminoglicozide
Fenicoli
Tetracicline
MKLS
Oxazolidinone

Acid fusidic
Mupirocin

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Replicarea ADN Chinolone
Transcrierea
Rifampicina
Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol

Metronidazol
Nitrofurani
14

Ia. Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului

Antibiotice beta-lactamice
- structur chimic: conin inelul beta-lactamic
- mecanism de aciune: se fixeaz pe enzime din membrana citoplasmatic, proteine
de legare a penicilinelor (PLP), care inhib sinteza peptidoglicanului n faza terminal
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezisten:
modificarea PLP prin mutaie sau ctigarea de gene de rezisten
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent ntlnit (att la bacterii gram-pozitive
ct i gram-negative, aerobe sau anaerobe)

15
16

17

- mecanism de rezisten:
modificarea PLP prin mutaie sau ctigarea de gene de rezisten
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent ntlnit (att la bacterii gram-pozitive
ct i gram-negative, aerobe sau anaerobe)

16/11/2014

15
16
17
18

Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline

biosintez
- reprezentani: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatin benzilpenicilina
- spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii
anaerobe cu excepia B.fragilis, spirochete

semisintez
a. rezistente la penicilinaza stafilococic (grup M)
- reprezentani: meticilin, oxacilin
- spectru antibacterian: active n special pe stafilococi productori de penicilinaz
b. aminopeniciline (grup A)
- reprezentani: ampicilin, amoxicilin
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosintez, n plus active fa de unii
bacili gram negativi
- sensibile la aciunea beta-lactamazelor
19

1. Peniciline

semisintez
c. peniciline cu spectru lrgit
- reprezentani:
carboxipeniciline: ticarcilin
ureidopeniciline: piperacilin
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, n plus active fa de Pseudomonas
- sensibile la aciunea beta-lactamazelor
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamaz
- reprezentani:
- ampicilin+sulbactam
- amoxicilin+acid clavulanic
- ticarcilin+acid clavulanic
- piperacilin+tazobactam
20

Antibiotice beta-lactamice
2. Cefalosporine

- ampicilin+sulbactam
- amoxicilin+acid clavulanic
- ticarcilin+acid clavulanic
- piperacilin+tazobactam

16/11/2014

20

Antibiotice beta-lactamice
2. Cefalosporine
generaia 1
- reprezentani: cefalotin (parenteral)
cefalexin (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de betalactamaza); sensibile la aciunea beta-lactamazelor bacteriilor Gram-negative
generaia 2
- reprezentani
cefalosporine propriu-zise: cefuroxim (parenteral); cefaclor, (oral)
G1 + stabilitate mai bun fa de beta-lactamaze
cefamicine: cefoxitin (parenteral)
G2 + anaerobi Gram+negativi
carbacefeme: loracarbef
Stafilococi, streptococi, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, P.aeruginosa
21

Antibiotice beta-lactamice
2. Cefalosporine

generaia 3
- reprezentani: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon (parenterale);
cefixim (oral)
- spectru antibacterian: > G2, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima i
cefoperazona au activitate i pe Pseudomonas aeruginosa; activitate
antistafilococic slab
generaia 4
- reprezentani: cefepim, cefpirom (parenteral)
- spectru antibacterian: > G3, active n egal msur fa de bacterii gram-pozitive
i gram-negative, inclusiv P.aeruginosa
generaia 5
- reprezentani: ceftarolin
- spectru antibacterian: Staphylococcus aureus rezistent la meticilin (SARM),
bacterii Gram+pozitive; ~ G3 mpotriva bacteriilor Gram-negative
22

3. Monobactam
- reprezentant: aztreonam
- spectru antibacterian: activ numai fa de bacili gram-negativi (Enterobacteriaceae
i P.aeruginosa); foarte stabil fa de beta-lactamaze
4. Carbapeneme

16/11/2014
22

3. Monobactam
- reprezentant: aztreonam
- spectru antibacterian: activ numai fa de bacili gram-negativi (Enterobacteriaceae
i P.aeruginosa); foarte stabil fa de beta-lactamaze
4. Carbapeneme
- reprezentani: imipenem, meropenem,doripenem, ertapenem, faropenem
- spectru antibacterian: deosebit de larg, fa de bacterii gram-pozitive i gramnegative, aerobe i anaerobe
- ertapenem i faropenem nu au aciune contra Pseudomonas i Acinetobacter
- faropenem - oral
23

Glicopeptide
- reprezentani: vancomicin, teicoplanina, telavancin (parenteral)
- spectru de activitate: bacterii aerobe i anaerobe gram-pozitive; stafilococi
meticilino-rezisteni
Fosfomicina
- Bactericid
- Bacteriile dezvolt rapid rezisten
- Spectru antibacterian larg
Bacitracina
- Aplicaii topice
- Activ asupra bacteriilor Gram-pozitive
24

Ib. Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului

Izoniazida
- structura chimic: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de aciune: complexul M.tuberculosis
Pirazinamida
- spectru de aciune: complexul M.tuberculosis, exceptnd M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid
Etambutol
- efect bacteriostatic, numai fa de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei i complexul M.avium-intracellulare
25

II. Antibiotice care altereaz funciile membranei citoplasmatice

- reprezentani: polimixina B, polimixina E (colistin)
- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
(Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter)

16/11/2014

25

II. Antibiotice care altereaz funciile membranei citoplasmatice

- reprezentani: polimixina B, polimixina E (colistin)

- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
(Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter)
- dobndirea rezistenei este rar ntlnit
26

Daptomicina
Lipopeptid
Spectru antibacterian:
Bacterii Gram-pozitive (SARM, E.faecalis sau E.faecium rezistente la vancomicin,
S. pneumoniae rezistent la penicilin, C. jeikeium)

27

IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal

Aminoglicozide
- reprezentani: streptomicin, tobramicin, gentamicin, amikacin, netilmicin
- spectru antibacterian:
- bacili gram-negativi facultativ anaerobi
- P. aeruginosa (gentamicin, tobramicin, amikacin)
- Staphylococcus spp.
- inactive asupra anaerobilor
- efect sinergic cu peniciline/glicopeptide asupra enterococilor
- bactericid
- mecanisme de rezisten: inactivarea enzimatic este cel mai frecvent mecanism
de rezisten
28

IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal

Tetracicline
- reprezentani: tetraciclin, doxiciclin, minociclin
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive i
gram-negative, aerobe (excepie P.aeruginosa) i anaerobe, spirochete,
micoplasme, chlamidii, rickettsii
- rezisten frecvent
29
30

31

Inhibitori ai sintezei proteice (subunitatea 30S)

Glicilcicline
Reprezentant: tigeciclina
Bacteriostatic
Spectru antibacterian: bacterii Gram-pozitive (SARM), bacterii Gram-negative
(Acinetobacter, dar nu Pseudomonas), anaerobi
i.v.
infecii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare

30

Inhibitori ai sintezei proteice (subunitatea 30S)

Glicilcicline
Reprezentant: tigeciclina
Bacteriostatic
Spectru antibacterian: bacterii Gram-pozitive (SARM), bacterii Gram-negative
(Acinetobacter, dar nu Pseudomonas), anaerobi
i.v.
infecii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare

16/11/2014

31

IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

Fenicoli
- reprezentani: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae
- spectru antibacterian: asemntor cu cel al tetraciclinelor, fiind remarcat
activitatea fa de bacterii intracelulare i anaerobi
32

IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

Macrolide
- reprezentani
cu 14 atomi C: eritromicin, claritromicin
cu 15 atomi C: azitromicin
cu >15 atomi C: spiramicin
- efect bacteriostatic
- spectru antibacterian: efect variabil fa de coci i bacili gram-pozitivi aerobi i
anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Helicobacter

Ketolide
- n prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: asemntor cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii
gram-pozitive
33
34

IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

Lincosamide
- reprezentani: clindamicina
- spectru antibacterian: n special active pe bacterii gram-pozitive, n special fa de
Staphylococcus i pe anaerobi
- bun penetrabilitate osoas
Sinergistine
- reprezentani: quinupristin/dalfopristin
- structur chimic: doi constituieni, un polipeptid i o lacton macrociclic
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele
- fiecare din cei doi compui au aciune bacteriostatic, dar asociaia este
bactericid
35

Staphylococcus i pe anaerobi
- bun penetrabilitate osoas

16/11/2014

Sinergistine
- reprezentani: quinupristin/dalfopristin
- structur chimic: doi constituieni, un polipeptid i o lacton macrociclic
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele
- fiecare din cei doi compui au aciune bacteriostatic, dar asociaia este
bactericid
35

IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

Oxazolidinone
- clas nou n dezvoltare, n prezent cu un singur reprezentant : linezolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe i anaerobe, inclusiv tulpini
multirezistente la alte antibiotice
36

Acid fusidic
doar mpotriva bacteriilor Gram-pozitive,
bacteriostatic
rezisten frecvent

Mupirocin
spectru antibacterian: bacterii Gram-pozitive
este utilizat n aplicaii locale pentru tratamentul purttorilor nazali de S. aureus,
inclusiv tulpini rezistente la meticilin
37

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Quinolone
- structur chimic: au n formul inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivai
care conin unul sau mai muli atomi de fluor
- mecanism de aciune: interacioneaz cu dou enzime care intervin n replicarea
ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) i topoizomeraza IV
generaia 1
- reprezentani: acid nalidixic
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
generaia 2
- reprezentani: norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci i cocobacili
gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi i streptococi betahemolitici), specii Mycoplasma i Chlamydia
38

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Quinolone
generaia 3
- reprezentani: levofloxacina
- spectru de activitate: activitate mai bun asupra bacteriilor Gram-pozitive

16/11/2014

38

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Quinolone
generaia 3
- reprezentani: levofloxacina
- spectru de activitate: activitate mai bun asupra bacteriilor Gram-pozitive
(Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes), chlamidii, micoplasme
generaia 4
- reprezentani: trovafloxacina, moxifloxacina
- spectru antibacterian: identic cu generaia 3, n plus activ pe bacterii anaerobe
39
40

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Rifampicina
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium, coci gram-pozitivi (stafilococi), coci
gram-negativi (neisserii) i cocobacili gram-negativi (Haemophilus influenzae),

Legionella

- bactericid
- bacteriile dezvolt rapid rezisten
41

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Sulfamide
- reprezentani: numeroi compui, sulfadiazina, sulfametoxazol
- structur chimic: derivai de sulfanilamid, omolog structural al acidului paminobenzoic
- efect bacteriostatic
- spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci i bacili gram-negativi cu
excepia P.aeruginosa, A.israelii, Chlamydia
- dapsona utilizat n tratamentul leprei
Cotrimoxazol
- asociaie sinergic ntre sulfametoxazol i trimetroprim, compus care blocheaz
aceeai cale metabolic dar ntr-un stadiu mai tardiv dect sulfamidele; efectul
asociaiei este sinergic, bactericid
42

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Metronidazol
- efect bactericid
- spectru antibacterian: activ fa de bacterii anaerobe i protozoare
Nitrofurani
- reprezentani: nitrofurantoin, furazolidon
- nitrofurantoin utilizat doar n ITU

10

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

16/11/2014
Metronidazol
- efect bactericid
- spectru antibacterian: activ fa de bacterii anaerobe i protozoare
Nitrofurani
- reprezentani: nitrofurantoin, furazolidon
- nitrofurantoin utilizat doar n ITU
- bactericid
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus
43

44

Criterii n iniierea i conducerea antibioterapiei

1. Oportunitatea tratamentului antibacterian
criterii clinice: pneumonii lobare, infecii genito-urinare, meningite purulente,
endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febr prelungit la cei cu
valvuloptii cardiace, stri febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare,
unturi, catetere venoase
criterii de laborator:
- leucocitoz cu polinucleoz, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen,
VSH
- izolarea i identificarea agentului etiologic
45

Criterii n iniierea i conducerea antibioterapiei

2. Criterii n alegerea antibioticului adecvat
sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic
sediul infeciei
particulariti individuale: vrst, stri fiziologice, tare organice, stri alergice,
stri de imunodepresie
criterii ecologice
criteriu economic
3. Aprecierea eficienei terapiei cu antibiotice
criterii clinice: scderea febrei, ameliorarea strii generale
criterii de laborator:
- nespecifice: scderea CRP, procalcitonin, fibrinogen
- specifice : negativarea examenelor bacteriologice
46

Explicaii posibile ale eecului tratamentului cu antibiotice

testarea sensibiliti fa de o bacterie fr semnificaie clinic
lipsa realizrii n focarul de infecie a unor concentraii active
selectarea unor mutani rezisteni
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizeaz informaii reale
- condiiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo
- fenotipuri de rezisten nedepistate prin metode uzuale

11

Explicaii posibile ale eecului tratamentului cu antibiotice

16/11/2014
testarea sensibiliti fa de o bacterie fr semnificaie clinic
lipsa realizrii n focarul de infecie a unor concentraii active
selectarea unor mutani rezisteni
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizeaz informaii reale
- condiiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo
- fenotipuri de rezisten nedepistate prin metode uzuale
47

Rezistena bacteriilor la antibiotice

- rezisten natural
reprezint un caracter de specie;
contribuie la definirea spectrului iniial sau natural de activitate antibacterian a
unui antibiotic
- rezisten ctigat
atribut de tulpin;
permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.
Rezistena la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat i accelerat
prin:
- presiunea de selecie exercitat de utilizarea neraional a antibioticelor
- rspndirea uneori la mari distane a clonelor rezistente.
48
49
50
51

52

Evolution of Drug Resistance in S. aureus

53

Mecanisme genetice de rezisten la antibiotice

- mutaie
- transfer orizontal de gene de rezisten
transformare
transducie
conjugare
54

Rezistena la antibiotice
Rezisten plasmidic
80 - 90 %
Transmitere inter-bacterian prin conjugare
Rezisten cromozomal
mutaii
Presiunea de selecie a antibioticelor

55

56

Emergence of Antimicrobial Resistance

12

 Rezisten plasmidic
80 - 90 %
Transmitere inter-bacterian prin conjugare

16/11/2014

Rezisten cromozomal
mutaii
Presiunea de selecie a antibioticelor
55

Emergence of Antimicrobial Resistance

56
57

Selection for Antimicrobial-Resistant Strains

58

Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezisten

modificarea permeabilitii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)

excluderea prin eflux a antibioticului n mediul extracelular
modificarea biochimic a intei de atac (camuflajul intei)
substituirea intei de atac printr-o deviaie metabolic (eschivare metabolic)
inactivarea enzimatic a antibioticului

59

13