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SINTOMI POSITIVI
Allucinazione
SINTOMI NEGATIVI
Alogia (= mancanza della parola)
Delirio
Appiattimento affettivo
Comportamento bizzarro
Deficit dellattenzione
NEUROLETTICI
NEUROLETTICI
I primi farmaci antipsicotici furono i NEUROLETTICI, che presentavano i seguenti vantaggi e
svantaggi:
VANTAGGI
SVANTAGGI
BUTITTOFENONI (alperidolo)
I neurolettici sono antagonisti dei recettori della dopamina della classe D2.
Effetti:
v Comportamentali:
Inibizione della risposta condizionata di evitamento
Inibizione dellattivit locomotoria spontanea
Inibizione delle stereotipie indotte da dopamino-agonisti (es. sbadiglio o masticazione)
Catalessia
Antagonismo degli effetti emetici dellapomorfina
v Biochimici:
Antagonismo selettivo per i recettori D2
Antagonismo della stimolazione dopaminergica delladenilatociclasi
Aumento della velocit di turnover della dopamina
v Elettrofisiologici:
Aumento dellattivit bioelettrica dei neuroni della substatia nigra (tramite blocco di
recettori presinaptici)
Antagonismo dellinibizione indotta da dopamina dellattivit bioelettrica delle cellule
dopaminergiche
v Endocrini:
Aumento della secrezione di prolattina
C una perfetta correlazione tra laffinit di legame dei neurolettici ai recettori D2 e la potenza di
questi farmaci.
I neurolettici si possono dividere in:
effetto antipsicotico
appiattimento affettivo
deficit cognitivo
effetti extrapiramidali
iperprolattinemia
inibizione del rilascio di GH e GRH
effetto poichilotermico
effetto antiemetico
riduzione riflessi vasomotori centrali
Alcuni degli effetti dei neurolettici sono utili dal punto di vista terapeutico, altri sono effetti
collaterali. Leffetto antipsicotico terapeutico, cos come leffetto antiemetico per i neurolettici
che non attraversano la barriera emato-encefalica (BEE).
I principali effetti collaterali sono:
-
effetti extrapiramidali
appiattimento affettivo
psicosi da supersensibilit
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I neurolettici possono bloccare altri recettori, oltre ai D2, provocando altri effetti collaterali:
Blocco recettori 1 adrenergici
vertigine
ipotensione ortostatica
disfunzioni sessuali
Blocco recettori H1
aumento peso
sedazione
Blocco recettori M1
secchezza fauci
stipsi
annebbiamento visivo
disturbi cognitivi
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EFFETTO
SEDATIVI
ANALGESICI
ANTISTAMINICI
ETANOLO
MEPERIDINA
L-DOPA
DOPAMINA
GUANETIDINA
DIGITALICI
ANTICOLINERGICI
Potenziamento
effetti
centrali e periferici
SEDATIVI ANTICONVULSIVANTI
antimuscarinici
Impiego terapeutico:
Schizofrenia ed alti disturbi psicotici
Episodi maniacali
Disturbi neuropsichiatrici da iperattivit dopaminergica (es, Corea di Hunghinton)
Singhiozzo ostinato
Nausea e vomito
Cinetosi
Controindicazioni:
> Disturbi del ritmo e della conduzione cardiaca
> Epilessia
> Pazienti anziani
> Insufficienza epatica
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NEUROLETTICI ATIPICI
I principali neurolettici atipici sono le BENZAMIDI SOSTITUITE il cui capostipite il
SULPIRIDE.
Bloccano i recettori D2.
Ad alte dosi bloccano i recettori D2 post-sinaptici per cui sono efficaci sui sintomi positivi dei
disturbi psicotici.
A basse dosi bloccano i recettori D2 pre-sinaptici per cui sono efficaci sui sintomi negativi dei
disturbi psicotici.
Altri effetti di questi farmaci sono:
Effetto antiemetico e procinetico sulla peristalsi intestinale
Prolattinemia
Effetto antidepressivo
Meno effetti collaterali di tipo extrapiramidale rispetto ai neurolettici
Lassorbimento lento ed incompleto.
La capacit di attraversare la BEE e raggiungere il SNC bassa per cui i neurolettici atipici hanno
scarsa efficacia come antipsicotici, ma alta efficacia come antiemetici ed iperprolattinemici.
CLOZAPINA
La clozapina fu introdotta in terapia negli anni 20, poi ritirata dal commercio a causa dei suoi gravi
effetti collaterali, poi reintrodotta ma prescrivibile solo dagli psichiatri.
Blocca i recettori D2, D1 e D4 (questultimo espresso prevalentemente nelle regioni limbiche),
inoltre blocca i recettori 5HT2 A e C, 5HT3, 1, H1 ed M1.
E un farmaco efficace sia verso i sintomi positivi, sia verso i sintomi negativi delle psicosi ed
efficace anche in unalta percentuale di pazienti resistenti ai neurolettici.
Provoca effetti collaterali di tipo extrapiramidale solo con bassa incidenza, ma nello 0, 5-1% dei
pazienti provoca una grave agranulocitosi (e questo il motivo per cui fu ritirato dal commercio ed
oggi la sua somministrazione deve essere attentamente controllata). Questo effetto non sembra
essere correlato al blocco di un certo tipo di recettori.
Gli effetti collaterali dovuti al blocco dei recettori 1, H1 ed M1 sono:
-
Ipotensione
Sedazione
Vertigine
Tachicardia
Stipsi
Ipersalivazione
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EFFETTO
ANTICOLINERGICI
ANTISTAMINICI
ANTIIPERTENSIVI
MIELOSOPPRESSORI
Grave agranulocitosi
SEDATIVI e BENZODIAZEPINE
SALI DI LITIO
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Il fatto che agiscano come agonisti parziali dei recettori D2 importante perch gli agonisti parziali
agiscono come agonisti sui sistemi ipostimolati e come antagonisti sui sistemi iperstimolati e nelle
psicosi ci sono sistemi ipostimolati e sistemi iperstimolati. Laripirazolo agisce come antagonista
nel sistema mesolimbico dove si ha uniperattivit dopaminergica e non ha sostanzialmente effetto
sul sistema mesostriatale dove lattivit dopaminergica regolare.
Agendo non solo sui recettori D2, ma anche sui D3 ed i D4, questi farmaci hanno elevata efficacia
come antipsicotici e, non avendo sostanzialmente effetto sul sistema mesostriatale, hanno bassa
incidenza di effetti extrapiramidali.
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Sonnolenza
Cefalea
Agitazione ed ansia
Nausea
Il metabolismo avviene a livello epatico ad opera dei Cyt P2D6 e Cyt P3A4 e questo importante
per linterazione con altri farmaci.
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DISTURBI DEPRESSIVI
I primi antidepressivi (ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI TCA) furono scoperti in modo fortuito
cercando degli antipsicotici. Successivamente vennero scoperti gli IMAO, ovvero INIBITORI
DELLE MONOAMINOSSIDASI.
TCA ed IMAO agiscono entrambi aumentando la concentrazione sinaptica di monoamine, in
particolare:
TCA
IMAO
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Poich questi farmaci avevano importanti effetti collaterali, furono in seguito sviluppati nuovi
farmaci antidepressivi classificabili
in base al sistema monoaminergico su cui agiscono:
#
SSRT
SART
AGONISTI DI 2
ANTAGONISTI DI D2
DRI
ANTIDEPRESSIVI MISTI
TCA
SSRI
SNRI
NDRI
DRI
SARI
RIMA
IMAO
2 ANTAGONISTI
D2 ANTAGONISTI
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aumentato accoppiamento a Gs
aumentata espressione di G0
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CICLOPROPILAMIDE (tranilcipromina)
agitazione
insonnia
vertigine
ipotensione ortostatica
tachicardia
disturbi sessuali
gravi crisi ipertensive quando il paziente assume bevande o cibi che contengono
TIRAMINA che un parasimpaticomimetico contenuto per esempio nei formaggi; viene
normalmente metabolizzata dalle MAO epatiche, ma, se si assumono IMAO, la tiramina non
pu pi essere metabolizzata e si accumula provocando gravi crisi ipertensive
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AMINE TERZIARIE
AMINE SECONDARIE
secchezza fauci
stipsi
ritenzione urinaria
disturbi cognitivi
tachicardia
vertigine
ipotensione posturale
problemi eiaculatori
aumento ponderale
sonnolenza
disturbi cognitivi
tremore
mania
disturbi ritmo cardiaco
effetti complessi
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EFFETTO
Potenziamento reciproco
Ipertensione
Iperpiressia
Convulsioni
Coma
AMINOSIMPATICOMIMETICI
DIRETTI
Potenziamento delleffetto
AMINOSIMPATICOMIMETICI
INDIRETTI
Blocco delleffetto
Sedazione tossica
CLORIDINA
ANTIARTIMICI CHINIDINO-SIMILI
Sinergismo
ANTISTAMINICI ANTISPASTICI
Potenziamento delleffetto
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CITALOPRAM
FLUOXETINA
FLUVOXAMINA
PAROXETINA
SERTRALINA
La loro azione farmacologica deriva esclusivamente dai loro effetti sulla trasmissione
serotoninergica.
La loro efficacia paragonabile a quella dei TCA nel trattamento della depressione maggiore e
nella prevenzione della ricorrenza della depressione.
Hanno ampio spettro di attivit terapeutica e vengono impiegati anche nel trattamento di disturbi
dansia, di personalit, di alimentazione e psicotici.
Sono ben tollerati perch, agendo solo sulla trasmissione serotoninergica, non provocano effetti
collaterali anticolinergici, antimuscarinici, antistaminici; dunque labbandono della terapia minore
rispetto a quello che si ha con altri farmaci.
Gli effetti collaterali sono:
-
convulsioni
Gli SSRI sono comunque farmaci abbastanza sicuri in cui non molto alto il rischio di tossicit in
overdose, per cui si ha una minore frequenza di suicidi e tentativi di suicidio con questi farmaci ed
essi sono indicati anche per il trattamento di pazienti anziani o malati.
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FLUVOXAMINA
CITALOPRAM
Emivita
1g
1g
1-4 gg
17-22 ore
33 ore
Metaboliti attivi
No
No
Norfluoxetina
No
No
Livelli
plasmatici
proporzionali
alla dose
Si
No
No
No
Si
Alterazioni
farmacologiche
et-dipendenti
No
Si
Si
No
Si
No
Si
Si
No
No
No
No
No
Si
No
No
No
Si
Si
No
La fluoxetina il SSRI con emivita pi lunga (fino a 4 giorni) ed il suo metabolita attivo
(NORFLUOXETINA metabolita metlilato) pu avere emivita addirittura di 15 giorni, per cui la
sua durata dazione molto lunga.
Linibizione dei citocromi epatici da parte di alcuni SSRI clinicamente rilevante perch, se gli
SSRI vengono somministrati insieme ad altri farmaci che dovrebbero essere metabolizzati di
citocromi inibiti, il metabolismo di questi ultimi farmaci risulter ovviamente alterato; dunque si
avranno interazioni farmacologiche tra:
SSRI che inibiscono il Cyt P450 IID6 e
analgesici
antiaritmici
antipsicotici
bloccanti
oppiacei
TCA
antiaritmici
atidepressivi
atistaminici
atipsicotici
benzodiazepine
Ca++ antagonisti
antidepressivi
antipsicotici
bloccanti
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VENLAFAXINA
DULOXETINA
MINACIPRAN
Bloccano con maggior potenza i trasportatori di serotonina, poi quelli della noradrenalina, poi quelli
della dopamina.
Non bloccano i recettori H1, 1 ed M1.
Leffetto insorge dopo 7-10 giorni.
Sono molto efficaci per il trattamento delle depressioni resistenti.
Sono molto usati perch hanno pochi effetti collaterali e questi sono:
-
nausea
cefalea
insonnia e sonnolenza
TRAZODONE
NEFAZODONE
Questi farmaci sono stati realizzati per ridurre gli effetti collaterali dovuti alla stimolazione della
serotonina sui recettori 5HT3 e 5HT2 (conseguenza, oltre alleffetto antidepressivo, dellinibita
ricaptazione e quindi dellaumentata concentrazione della serotonina). Questi sono farmaci
antagonisti dei recettori 5HT2, per cui linibizione della ricaptazione di serotonina provocata da
questi farmaci non sar associata ad ansia, agitazione e disturbi sessuali, dovuti alla stimolazione
dei recettori 5HT2; restano possibili i disturbi gastrointestinali e la cefalea (non dovuti alla
stimolazione dei recettori 5HT2).
Il capostipite di questo gruppo di farmaci il trazodone, la cui efficacia potenziata dal fatto che
un suo metabolita attivo, lMCPP, potenzia linibizione della ricaptazione serotoninergica.
I problemi correlati alluso di trazodone sono:
-
2 ANTAGONISTI
Gli antagonisti degli autorecettori presinaptici 2 agiscono solo sul sistema noradrenergico.
riduzione degli effetti collaterali mediati da 5HT2 e 5HT3 ( blocco di tali recettori)
( no effetti collaterali gastrointestinali come nausea e vomito)
Sia la mianserina che la mirtazapina vanno incontro ad un metabolismo di primo passaggio dopo
somministrazione orale.
La mianserina ha unemivita plasmatica di almeno 20 ore, per cui necessita di una sola
somministrazione giornaliera di almeno 90 mg/die (mentre la somministrazione giornaliera di
mirtazapina devessere tra 15-45 mg/die).
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AMINEPTINA
Blocca la ricaptazione della dopamina.
Gli effetti collaterali sono tutti legati ad un aumento della trasmissione dopaminergica (ansia,
agitazione, tremore, difficolt di concentrazione e insonnia).
BUPROPIONE
Non propriamente un antidepressivo, utilizzato per smettere di fumare.
Blocca la ricaptazione della dopamina e della noradrenalina.
Lunico grave effetto collaterale nei pazienti predisposti labbassamento della soglia
convulsiva.
AMILSULPRIDE
E una benzamide sostituita.
Agisce come antagonista dei recettori D2 in modo dose-dipendente ( a basse dosi blocca i
recettori D2 presinaptici, ad alte dosi quelli postsinaptici). Nella terapia antidepressiva, la
dose di 50 mg al giorno.
Effetti collaterali: - iperprolattinemia
- aumento ponderale
Dal 1980 ad oggi la depressione viene trattata con TCA, IMAO, ma soprattutto con SSRI e RIMA.
DISTURBI BIPOLARI
Per il trattamento dei disturbi bipolari ( alternanza di fasi depressive e fasi maniacali), vengono
impiegati farmaci stabilizzanti dellumore:
SALI DI LITIO
CARBAMAZEPINA (antiepilettico)
I sali di litio vengono utilizzati nella prevenzione della ricorrenza degli episodi maniacali.
Hanno un meccanismo dazione molto complesso e non ben definito e conosciuto. Sono antagonisti
dei recettori -adrenergici e sono anche inibitori della fosfatasi che defosforila linositolo
monofosfato ad inositolo.
La FOSFOLIPASI C la fosfolipasi c scinde il PIP2 in DAG e IP3; per entrare nel ciclo dei
fosfolipidi di membrana, lIP3 viene metabolizzato ad INOSITOLO DIFOSFATO (IP2), poi ad
INOSITOLO MONOFOSFATO (IP) ed infine ad INOSITOLO, dal quale verr poi formato il
FOSFATIDILINOSITOLO. I sali di litio bloccano proprio lultima defosforilazione che da IP porta
ad inositolo.
In definitiva, isali di litio inibiscono la via di trasduzione PIP2-dipendente (via che sembrerebbe
molto attiva nei disturbi bipolari).
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Il litio strettamente correlato al sodio e pu sostituirlo nel generale potenziali dazione e nei
sistemi di trasporto trasmembrana.
I parametri farmacocinetici sono:
Escrezione urinaria
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MORBO DI PARKINSON
Il morbo di Parkinson una malattia che colpisce soltanto luomo e che si manifesta in et presenile
e senile (dai 50 anni in su). E caratterizzato da deficit motori e neurologici di tipo extrapiramidale.
Sono presenti 4 SINTOMI CARDINALI:
1)
RIGIDITA posizione rigida con resistenza alla mobilizzazione passiva (se si prova a
muovere il paziente egli oppone resistenza)
2)
3)
4)
INSTABILITA POSTURALE
Spesso il Parkinson associato anche a SINTOMI ACCESSORI di tipo fisico e/o cognitivo.
I deficit di tipo motorio possono provocare deformit ossee, difficolt respiratorie, disturbi
neurovegetativi e morte per polmonite ab ingestis.
Oltre al morbo di PARKINSON IDIOPATICO, di cui non si conosce leziopatogenesi, esistono
degli altri parkinsonismi detti PARKINSONISMI SECONDARI o SINTOMATICI che possono
essere dovuti a:
>
insulti vascolari
>
>
>
>
malattie degenerative
TALAMO-CORTICALE, che riporta alla corteccia il messaggio che stato integrato dal
sistema extrapiramidale
A livello dello striato ci sono anche degli INTERNEURONI COLINERGICI che hanno la funzione
di stimolare la via indiretta. Questi neuroni sono sotto il controllo inibitorio dopaminergico, quindi,
la dopamina anche in grado di inibire la via indiretta tramite il controllo inibitorio esercitato su
questi interneuroni colinergici.
Nel morbo di Parkinson si ha una degenerazione progressiva dei neuroni dopaminergici della via
nigro-striatale.
Intorno agli anni 80 stata scoperta lesistenza di una tossina, lMPTP (che veniva prodotta
casualmente nella preparazione di un oppioide) in grado di provocare sintomi molto simili a quelli
che si osservavano nel Parkinson; la differenza fondamentale che nel Parkinson la malattia si
sviluppa nel giro di una decina danni, mentre lMPTP in grado di produrre lo stesso tipo di effetti
nellarco di una settimana. In realt lMPTP un profarmaco, nel senso che attraverso la BEE
raggiunge lencefalo e, nelle cellule della glia (astrociti), viene trasformato da un enzima, la MAO
B, nella sostanza attiva, lMPP+. Questa molecola viene poi rilasciata e viene captata dal
neurotrasportatore della dopamina.
Quando si cominci a testare questa tossina sugli animali, si pens che essa fosse specie-specifica
perch i ratti trattati non presentavano nessuno dei sintomi che invece si osservavano nei primati. In
realt i topi in laboratorio sono albini e, quindi, privi della neuromelanina. I neuroni dopaminergici
che originano dalla substantia nigra sono pigmentati e contengono neuromelanina. LMPP+ si lega
alla neuromelanina e, quindi, si va ad accumulare solo nei neuroni che contengono questo
pigmento. Giunto allinterno di questi neuroni lMPP+ interferirisce con la catena respiratoria,
determinando in particolare delle anormalit mitocondriali nel trasporto di elettroni e stress
ossidativo, che associato alla produzione di radicali liberi che si verifica durante il catabolismo
della dopamina stessa. Leffetto finale la morte di tali neuroni.
Il trattamento farmacologico del morbo di Parkinson esclusivamente di tipo sintomatico, cio i
farmaci hanno solo lo scopo di attenuare i sintomi, ma questo possibile solo finch la gravit dei
sintomi non ha raggiunto un livello tale per cui i farmaci non risultano pi efficaci.
I primi farmaci elaborati per il trattamento del Parkinson furono degli AGONISTI MUSCARINICI,
che bloccando i recettori muscarinici impedendo la stimolazione colinergica della via indiretta
inibitoria del movimento.
Oggi i principali farmaci sono:
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LEVODOPA
E un precursore della dopamina (viene convertita in dopamina dalla DOPA DECARBOSSILASI);
non viene somministrata direttamente dopamina perch non sarebbe in grado di attraversare la BEE.
Di solito associata a farmaci INIBITORI DELLE DOPA DECARBOSSILASI PERIFERICHE
perch non venga trasformata in dopamina prima di aver attraversato la BEE. Questo permette di
diminuire la dose di levodopa giornalmente richiesta (fino al 75%) e gli effetti collaterali dovuti alla
stimolazione dopaminergica fuori barriera.
Viene metabolizzato in ACIDO IDROSSIFENILACETICO e ACIDO OVOVALINICO,
normalmente metabolizzato solo al 5% dalle COMT in 3-ossimetildopa, il resto trasformato in
dopamina; ovviamente lazione delle COMT aumenta se sono associati degli inibitori delle
decarbossilasi (dose tra 350 e 750mg, anche in preparazioni a lento rilascio).
Migliora i sintomi psichici quali depressione, bradicineia e confusione mentale, ma scarsamente
attiva sui tremori.
Gli effetti collaterali sono dovuti alla stimolazione periferica dei recettori dopaminergici:
-
vasodilatatore della di
La levodopa assorbita come un aa, per questo a livello dellintestino tenue va a competere con gli
aa del cibo; perci poco opportuno assumerla dopo un pasto abbondante.
Ha unemivita di circa 3 ore.
Ne primo periodo di somministrazione (definito come LUNA DI MIELE) il farmaco
efficacissimo, ma dopo 3-5 anni il 35% dei pazienti non risponde pi al farmaco e manifesta una
serie di effetti motori altamente invalidanti che non sono dovuti ad un aggravamento della
patologia, ma al trattamento con levodopa; linsieme di questi sintomi prende il nome di
PARKINSON COMPLICATO ed caratterizzato da due tipi di alterazioni:
Il meccanismo di funzionamento della levodopa legato ai neuroni ancora vivi che sono molti
allinizio della malattia; in questi neuroni la levodopa arriva, trasformata in dopamina ed
immagazzinata. Man mano che la malattia progredisce e i neuroni vivi diminuiscono, laccumulo
non pu pi avvenire. Ci causa dei fenomeni on-off e di alterazioni a livello recettoriale che sono
alla base di movimenti involontari detti anche discinetici. Normalmente la dopamina e rilasciata in
modo tonico ed in modo tonico stimola i recettori, ma, quando la malattia progredisce, si ha rilascio
di dopamina tutta insieme in un periodo e poi periodi in cui questa non rilasciata ed anche i
recettori non sono stimolati; si determinano dunque alterazioni recettoriali compensatorie che
provocano discinesia. Questi sono i motivi per cui si tende a posticipare il trattamento con levodopa
usando invece farmaci che possono mantenere i livelli plasmatici elevati o almeno costanti nella
prima fase per poi intervenire con levodopa quando gli altri farmaci non sono pi efficaci.
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ipotensione ortostatica
effetti psichici
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AMANTADINA
Farmaco antivirale di cui fu scoperta casualmente la funzione antiparkinsoniana; ha meccanismo
per lo pi sconosciuto, stimola il rilascio e blocca la ricaptazione di dopamina ed ha attivit
antimuscarinica lieve.
Farmacocinetica:
Effetti collaterali:
-
edema periferico
livedo reticularis
aritmie
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La cefalea una patologia molto diffusa nella popolazione (circa 1/8 della popolazione in Italia),
ma ancora non totalmente compresa.
C una stretta relazione tra cefalea ed insonnia.
La forma pi dolorosa di cefalea lEMICRANIA che caratterizzata da intenso dolore che
interessa generalmente solo met della struttura cranica, ma che pu anche essere bilaterale.
Esistono varie forme di emicrania, una delle pi gravi lEMICRANIA A GRAPPOLO in cui,
dopo un periodo privo di episodi di emicrania, improvvisamente se ne presenta uno, seguito da altri
in successione, e poi pi nessuno per un nuovo periodo di tranquillit.
Il dolore della cefalea e dellemicrania non deriva dal cervello (privo di terminazioni nervose), ma
prevalentemente dalla stimolazione dei terminali nervosi nocicettivi dei vasi aracnoidei.
La cascata degli eventi che provoca cefalea :
anomala scarica neuronale
attivazione neuroni noradrenergici
AURA
attivazione neuroni serotoninergici
rilascio citochine
vasodilatazione
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Il primo effetto dellanomala scarica neuronale la cosiddetta aura che una dispercezione
prevalentemente visiva (scotomi, mosche volanti, immagini sfuocate, ecc. ), ma anche olfattiva.
La vasocostrizione cerebrale causa disturbi visivi veri e propri (alterazioni visive), ma anche
fotofobia, lacrimazione, dolore periorbitario.
E importante notare come, nella cascata degli eventi che provoca cefalea, ci sia uniniziale
vasocostrizione ed una seguente vasodilatazione, la quale determina compressione dei recettori
algogeni e quindi dolore.
E degli ultimi giorni lidentificazione delle principali cause scatenanti cefalea in odori, profumi ed
attivit sessuale (questultima discutibile).
Il trattamento della cefalea dipende dalla sua gravit:
LIEVE
MEDIA
combinazione di analgesici
antiemetici (perch la nausea sintomo comune)
derivati alcaloidi della segale cornuta
triptani
SEVERA
La cefalea severa quando si hanno 3 o pi episodi di cefalea al mese con intensa nausea e vomito.
Nella seconda met degli anni 90, c stata una rivoluzione nella terapia della cefalea perch sono
stati introdotti i TRIPTANI:
SUMATRIPTAN (capostipite)
NARATRIPTAN
RIZATRIPTAN
ZOLMITRIPTAN
Strutturalmente sono costituiti da un anello benzenico legato ad un anello pentatomico perch
derivati dal triptofano (come la serotonina).
I triptani competono come agonisti per i recettori della serotonina 5HT1 B e 5HT1 D e svolgono
unazione modicamente serotonino-simile e quindi determinano una modesta vasocostrizione;
questo sembrerebbe un paradosso: perch usare dei serotonino-simili per trattare una patologia
causata da unanomala stimolazione dei neuroni serotoninergici? In realt, la serotonina stimola
indifferentemente tutti i suoi recettori, mentre i triptani agiscono solo sui 5HT1 B e 5HT1 D e
determinano una vasocostrizione minore rispetto a quella indotta da serotoniona, ma pi prolungata
alla quale non segue la vasodilatazione che la vera fase algica della cefalea. Dunque i triptani sono
farmaci della profilassi della crisi di cefalea e vengono assunti dal paziente quando esso avverte
laura che precede la crisi dolorosa.
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I triptani sono altamente efficaci verso tutte le forme di cefalea e fenomeni di intolleranza si hanno
solo in una minoranza di soggetti, per cui sono oggi i farmaci di prima scelta per il trattamento della
cefalea. Precedentemente, i farmaci pi usati erano:
PIZOTIFENE antagonista dei recettori 5HT2 ed antagonista dei canali del Ca2+; previene
la fase vasodilatativa
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INIBITORI DELLECCITABILITA
AC. VALPROICO
BACOFLEN
CARBAMAZEPINA
LAMOTRIGINA
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FARMACI ANTINAUSEA ed
ANTIEMETICI
Numerosi sono gli stimoli che possono indurre nausea o vomito, per esempio la percezione di
particolari odori o gusti, particolari posture o movimenti (v. cinetosi mal dauto, mal daereo,
ecc. ). Questi stimoli convergono ad una zona del IV ventricolo detta AREA POSTREMA o ZONA
GRILLETTO CHEMORECETTRICE (chemoreceptor trigger zone), che, di per s non
responsabile del vomito, ma lo innesca. In questa zona la BEE praticamente inesistente perch i
capillari sono molto permeabili. Strettamente connesso a questa zona il CENTRO EMETICO (che
si trova nel bulbo). Quindi il riflesso emetico sottoposto ad un doppio controllo.
Il riflesso emetico particolarmente complesso e le vie attraverso cui viene indotto sono:
CENTRI SUPERIORI
CERVELLETTO
CENTRO EMETICO
movimento
aminoglicosidi
ZONA GRILLETTO
CHEMORECETTRICE
FARINGE
colino-mimetici
glicosidi cardio-attivi
irritanti locali
L-DOPA
chemioterapici antitumorali
bromocriptina
apomorfina
radiazioni
emetina
batteri e virus
Nausea e vomito possono essere anche collegati a meccanismi psicologici (per esempio in seguito
ad evocazione di particolari eventi o in caso di intensa paura o rabbia), per questo c una notevole
variabilit interindividuale.
Il vomito un meccanismo fisiologico di difesa verso sostanze tossiche ingerite, ma anche in caso
di pericolo imminente quando liberarsi del peso del pasto ingerito potrebbe agevolare la fuga.
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Esiste, per, anche il vomito patologico, per esempio a causa di acidosi a seguito di scompenso
cardiaco.
I farmaci antiemetici sono:
CATEGORIA
ANTAGONISTI DEI
RECETTORI 5HT3
ANTAGONISTI DEI
RECETTORI della DOPAMINA
CAPOSTIPITE
ONDANSETRON
METOCOPRAMIDE
PROMETAZINA
DOMPERIDONE
ALOPERIDOLO
ANTAGONISTI DEI
RECETTORI dellISTAMINA
CICLIZINA
Vomito da movimento
ANTAGONISTI DEI
RECETTORI MUSCARINICI
SCOPOLAMINA
Vomito da movimento
ANTAGONISTI DEI
RECETTORI delle
NEUROCHININE
AGONISTI DEI RECETTORI dei
CANNABINOIDI
ancora in studio
DRONABINOLO
Molti di questi farmaci non sono antiemetici specifici, ma quella antiemetica solo una delle loro
funzioni; addirittura laloperidolo stato per lunghissimo tempo il miglio farmaco antipsicotico,
mentre il domperidone nacque come antipsicotico, ma poi si dimostr migliore come antiemetico
perch attraversa poco la BEE per cui agisce bene sullarea grilletto chemorecettrice senza produrre
effetti centrali. Linconveniente degli antiemetici ad azione mista che attraversano la BEE e
possono provocare sedazione. Anche gli antimuscarinici attraversano la BEE e possono provocare
confusione mentale ed addirittura amnesia.
I derivati della metocopramide attraversano poco la BEE e migliorano anche la mobilit intestinale
per cui sono anche impiegati come EUCINETICI.
Gli antagonisti dei recettori H3 hanno azione periferica ( apparato digerente), pi che centrale.
Quello con maggiore azione periferica sembra essere il GRANISETON.
Le neurochinine sono neurotrasmettitori il cui ruolo non stato ancora ben definito e per i quali
esistono almeno due tipi di recettori.
Limpiego di agonisti dei recettori dei cannabinoidi stato un po contestato perch ad alcuni
sembrava un modo per sdoganare limpiego di droghe leggere.
Esistono antiemetici che possono essere usati in caso di vomito incoercibile provocato da farmaci
citotossici o da grave tossicosi endogena; sono questi alcuni cortisonici ed alcuni progestinici. Per
questa ragione, questi farmaci vengono impiegati nella terapia adiuvante antitumorale perch i
chemioterapici antitumorali sono citotossici ed inducono il vomito.
87
ANTISTAMINICI
Cos sono stati sviluppati farmaci bloccanti i recettori H2 che sono stati impiegati nelle terapie
gastriche ipersecretive come ulcera gastrica e gastroduodenale, che prima erano trattabili solo
chirurgicamente.
In tempi pi recenti, si sono individuati nel SNC recettori istaminergici H3 che hanno
prevalentemente localizzazione pre-sinaptica e sono coinvolti nei meccanismi di liberazione e
ricaptazione dellistamina e di altri neurotrasmettitori a struttura aminica (NA, dopamina,
serotonina) e aminoacidica (Ach) ( inibizione della liberazione); sono anche coinvolti nel favorire
la liberazione di GABA ed inibire la liberazione di glutammato.
Nel 2003 sono stati individuati anche recettori H4.
In definitiva, i recettori per listamina sono:
RECETTORE
H1
H2
H3
LOCALIZZAZIONE Muscolatura
H4
midollo osseo
(aumento
diapedesi delle
cellule)
milza
(emocateresi)
eosinofili,
neutrofili,
monociti
mast cell
Intestino
cell CD4+
(inibizione
(produzione
liberazione
neurotrasmettitori anticorpi)
(funzioni ancora
Stomaco
non
ben
(inibizione
secrezione acida) conosciute)
EFFETTORE
IP2DAG
AGONISTI
2TIAZOLETIMINA
CAMP ()
CAMP ()
CAMP ()
Ingresso Ca++ ()
DIMAPRIT
R- () ETILSTAMINA
Ingresso Ca++ ()
IMETIT
IMPROMIDINA
2FENILISTAMINA
ANTAGONISTI
MEPIRAMINA
CINETIDINA
TIOPERAMIDE
TRIPROLIDINJA
RANITIDINA
CLOBENPROPIT
89
ANTISTAMINICI DI I GENERAZIONE
Hanno struttura simile agli anestetici generali: presentano unestremit aromatica, una breve catena
ed un radicale con un N che tende a polarizzarsi.
Appartengono a questa categoria:
ETANOLAMINE
DOXEPINA (sinequam) (anche antidepressivo)
DIFENIDRAMINA (benadril)
ETILENDIAMINE
PIRILAMINA
TRIPELENNAMINA
PIPERAZINE
IDROXIZINA
CICLIZINA (marezin) (spesso usata in associazione ad ansioloitici o sedativi ipnotici)
MECLIZINA (antivert) (impiegata nelle patologie vertiginose)
FENOTIAZINE
PROMETAZINA (fenergan)
PIPERIDINE
CIPROEPTADINA (peniactin) (venne ampiamente somministrato ai bambini che non
mangiavano perch ha anche effetto oressizzante)
FENINDAMINA
Il grosso inconveniente di questi farmaci che provocano sonnolenza. Inoltre possono avere effetto
oressizzante e causare aumento di peso.
90
ANTISTAMINICI DI II GENERAZIONE
Attraversano poco o nulla la BEE quindi non hanno effetti centrali e leffetto oressizzante ridotto.
Questo permette di prolungare le terapie (anche se terapie troppo prolungate possono provocare
squilibri pericolosi).
Appartengono a questa categoria:
ALCHILAMINE
ACRIVASTINE
PIPERAZINE
CETIORIZINA
FTAZELONI
AZELASTINA
PIPERIDINE
LORATADINA (claritin)
LEVOCABASTINA (livostin)
FEXOFENADINA (allegra)
91
FARMACI ANTIULCERA
FATTORI PROTETTIVI
Acido cloridrico
Bicarbonati
Pepsina
Muco
Prostaglandine
92
Ci sono poi delle sostanze che favoriscono la formazione di unulcera peptica, per esempio
letanolo che determina una vasodilatazione gastrica (per liberazione di NO) ed espone le cellule
della mucosa ai fattori aggressivi, oppure i farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine.
Insomma, favoriscono la formazione di unulcera peptica tutte quelle sostanze che potenziano i
fattori aggressivi e/o riducono o annullano i fattori protettivi.
La terapia antiulcera si basa sul ripristino dellequilibrio tra fattori aggressivi e fattori protettivi ed i
suoi obiettivi sono:
Sollievo dal dolore (il dolore da ulcera molto forte, ma non la conseguenza pi grave,
peggio il sanguinamento, che pu anche causare la morte del paziente)
Cura dellulcera
Prevenzione delle ricadute (lulcera peptica ha un forte indice di recidiva)
La prima necessit, in caso di ulcera peptica, quella di ridurre lacidit dello stomaco, per cui
bisogna conoscere i meccanismi di secrezione di ac. Cloridrico; questi sistemi sono tre:
1. Stimolazione vagale liberazione Ach interazione di Ach con recettori muscarinici (M3)
attivazione pompa idrogenionica K+-ATP-dipendente ( meccanismo della FASE CEFALICA)
2. Stimolazione vagale liberazione di istamina interazione di istamina con recettori H2
aumento cAMP attivazione pompa idrogenionica K+-ATP-dipendente ( meccanismo della
FASE INTERDIGESTIVA notturna)
3. Stimolazione vagale liberazione di gastrina liberazione di istamina interazione di
istamina con recettori H2 aumento cAMP attivazione pompa idrogenionica K+-ATPdipendente ( meccanismo della FASE DIGESTIVA)
Esiste anche un meccanismo che inibisce la secrezione di ac. Cloridrico:
Stimolazione vagale liberazione di somatostatina inibizione della liberazione di
istamina non attivazione pompa idrogenionica K+-ATP-dipendente
(lucido)
Detto ci, appare chiaro che, da un punto di vista farmacologico, si pu trattare lulcera peptica
impiegando farmaci:
ANTAGONISTI MUSCARINICI (anche non selettivi)
ANTIGASTRINICI
antisecretivi
ANTI-H2
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
TAMPONANTI antiacidi, per quando lac. Cloridrico gi stato secreto
ANTIBATTERICI attivi contro H. Pylori
CITOPROTETTORI, stimolanti la produzione di muco
(lucido)
93
ANTICLORIDRICO-PEPTICI
ANTISECRETIVI
ANTIACIDI
ANTI-HELICOBACTER PYLORI
CITOPROTETTORI
CICATRIZZANTI
TROFICI
ANTICLORIDRICO-PEPTICI ANTISECRETIVI
ANSIOLITICI
ANTISTAMINICI ANTI-H2
SOMATOSTATINA ed ANALOGHI
Gli ansiolitici, gli antimuscarinici anti-M1 e gli antigastrinici furono i primi farmaci anti-ulcera.
Gli ansiolitici hanno azione indiretta e sono coadiuvanti nelle prime fasi della terapia in quanto
riducono la stress che un fattore scatenante delle crisi ulcerose a causa di un'iperattivit
noradrenergica.
Gli antimuscarinici anti-M1 inibiscono solo la fase digestiva della secrezione acida e, cos
facendo, rallentano la fase digestiva e lo svuotamento gastrico causando una dilatazione gastrica e
laumento della secrezione di angiotensina. Quindi la loro efficacia terapeutica limitata e i loro
effetti collaterali sono maggiori di quelli benefici.
Quando si cap che il mediatore comune alla secrezione di ac. Cloridrico listamina, si tent di
usare gli inibitori dei recettori H1 come anti-ulcera, ma questo non funzion. Si postul allora
lesistenza dei recettori H2 ed in Inghilterra vennero sintetizzate e sperimentate sostanze con
struttura analoga allistamina, le quali si mostrarono in grado di bloccare i recettori H2, ma non gli
H1 essendo quindi capaci di bloccare gli effetti dovuti alla stimolazione di H2 e senza gli effetti
collaterali dovuti al blocco degli H1. Gli antistaminici anti-H2 furono quindi anti-ulcera
rivoluzionari.
Fondamentale per il blocco dei recettori H2 la presenza di un NUCLEO IMIDAZOLICO (gli antiH1, invece, fondano la loro azione antagonista sulla catena laterale).
94
IMIDAZOLICI
CIMETIDINA
FURANICI
RANITIDINA (!)
NIPEROTIDINA
TIAZOLICI
FAMOTIDINA (!)
NIZATIDINA
PIPERIDINICI
ROXATIDINA
disturbi digestivi
mialgie
eruzioni cutanee
mal di testa
vertigini
nausea
Gli effetti collaterali degli anti-H2 di ultima generazione sono talmente limitati, che nessuno
interrompe il trattamento. Un inconveniente per che c effetto rimbalzo alla sospensione del
trattamento.
Gli inibitori della pompa protonica (IPP) sono:
#
IRREVERSIBILI
OMEPRAZOLO
PANTOPRAZOLO
LANSOPRAZOLO
RABEPRAZOLO
REVERSIBILI
SAVEPRAZOLO
Una volta scoperti, non furono subito introdotti in terapia perch circolava la voce che inducessero
carcinoma gastrico; in seguito, studi accurati dimostrarono che nelluomo ci non accade.
Sono profarmaci formati da un ANELLO PIRIDINICO
BENZIMIDAZOLICO con un PONTE SULFOSSIDO.
legato
ad
un
ANELLO
96
La pompa protonica H+/K+ ATPasi che essi inibiscono non si trova solo a livello gastrico, eppure
questi farmaci inibiscono solo quella gastrica. Ci dipende dal fatto che solo nello stomaco si ha il
pH acido che permette lattivazione del profarmaco ( selettivit dorgano e dambiente, non di
recettore o di isoforme).
Il profarmaco viene trasformato in AC. SULFENICO e poi nella forma attiva (SULFENAMIDE),
lunica in grado di legare lenzima. (lucido)
Con gli inibitori della pompa protonica, la secrezione acida viene impedita rapidamente, per un
tempo prolungato ed in misura indipendente dallo stimolo. Inoltre non c effetto rimbalzo alla
sospensione della terapia.
La velocit di inibizione della pompa protonica dipende dallinstabilit degli inibitori in ambiente
acido e questa dipende dalla loro pKa: maggiore la pKa, pi rapida linibizione. Il rabenazolo
linibitore pi rapido, il pantoprazolo il meno rapido.
Il rabenazolo anche il pi efficace nel ridurre il dolore gastrico.
Dallomeprazolo (primo inibitore della pompa protonica creato) al rabeprazolo (IPP di ultima
generazione), passando per lansoprazolo e pantoprazolo, si osserva un notevole miglioramento delle
propriet farmacocinetiche:
aumenta la biodisponibilit
aumenta la rapidit dazione
diminuisce il legame a proteine plasmatiche
non si ha pi metabolismo Cyt P450 dipendente
Tutti gli IPP sono facilmente somministrabili per os.
Oltre a bloccare la pompa protonica, questi farmaci hanno altri importanti effetti utili alla terapia
dellulcera:
Effetto antibatterico anti-H. Pylori (soprattutto rabeprazolo) ( la sulfenamide attiva blocca
anche degli enzimi batterici) ( eliminazione della causa principale dellulcera)
Stimolazione della secrezione di muco (soprattutto rabeprazolo)
Riduzione della secrezione di pepsina
Aumento della secrezione di bicarbonati
Stimolazione della cicatrizzazione della mucosa danneggiata
Tutto ci ha reso gli IPP i farmaci di prima scelta per la terapia dellulcera gastrica e duodenale,
anche perch gli IPP si sono dimostrati anche capaci di ridurre lindice di recidive gi dopo 6 mesi
di terapia.
Un unico trattamento con IPP potrebbe essere gi efficace per il trattamento dellulcera in acuto,
subacuto e cronico ed essere anche utile nella profilassi e per evitare le ricadute.
97
disturbi digestivi
(no eccessiva carica batterica perch, come gi appurato, gli IPP sono antibatterici)
cefalea
In caso di manifestazioni acute di ulcera con emorragie gravi in atto, necessario lintervento
chirurgico, ma anche una particolare terapia farmacologica a base di somastatina che, agendo sui
recettori ST2, inibisce la secrezione cloridrico-peptica.
Lazione pi nota della somatostatina quella di inibire la secrezione di GH, ma in realt le sue
azioni sono molteplici:
Inibizione della sintesi di numerosi ormoni gastro-intestinali e pancreatici
Inibizione della proliferazione tumorale (su cellule tumorali e non)
Regolazione della motilit gastrica e duodenale
Vasocostrizione arteriolare splancnica e renale
Stimolazione della produzione di muco ( effetto citoprotettivo)
(lucido completo)
La somatostatina non pu essere considerato propriamente un anti-ulcera, ma pu essere
indispensabile nella terapia dellulcera, specialmente in caso di emorragia profusa, soprattutto per la
sua azione emodinamica.
La somatostatina per un peptide e come tale ha un azione fugace. Esistono tuttavia degli analoghi
della somatostatina (per esempio OCREOTIDE, VAPREOTIDE e LANREOTIDE) che ne mimano
gli effetti, ma sono pi stabili ed hanno maggiore durata dazione.
Somatostatina ed analoghi possono essere impiegati per la terapia di patologie endocrine
(acromegalia, vipomi, insulinomi) e digestive (principalmente emorragie digestive del distretto
splancnico e pancreatite acuta).
98
ANTICLORIDRICO-PEPTICI ANTIACIDI
Sono gli anti-ulcera tradidionali.
Si dividono in:
#
BICARBONATO DI SODIO
CITRATO DI SODIO
v NON SISTEMICI, che vengono poco assorbiti per cui si ritrovano nel sangue in quantit
minime (in realt non c grossa distinzione tra sistemici e non sistemici)
CARBONATO DI CALCIO
IDROSSIDO DI ALLUMINIO
IDROSSIDO DI MAGNESIO
CAOLINO
ATTAPULGITE ATTIVATA
Bicarbonato di sodio e carbonato di calcio sono solubili in acqua e reagiscono rapidamente con
HCl, ma la loro durata dazione breve e producendo anidride carbonica (CO2) che causa fastidiose
eruttazioni e dilatazione gastrica che pu aumentare la secrezione di gastrina ( effetto rimbalzo).
Una volta assorbito, il bicarbonato pu anche causare alcalosi. Il calcio, invece, pu complessarsi
con altre sostanze (fosfati, sali biliari, ) a livello gastro-intestinale svolgendo unazione protettiva
e cicatrizzante.
Lidrossido di magnesio e quello di alluminio neutralizzano lHCl senza produrre CO2. I sali di
magnesio stimolano la motilit intestinale e richiamano acqua nel lume del colon provocando
diarrea. Lidrossido di alluminio produce cloruro di alluminio che si complessa con fosfati ed acidi
biliari formando un film protettivo, ma causando anche stipsi. Magnesio ed alluminio possono
essere associati in un composto (MAALOX)che pi potente dei singoli prodotti e non d disturbi
intestinali perch leffetto costipante e quello diarroico si annullano. Bisogna per ricordare che il
magnesio pu essere assorbito e provocare ipermagnesia che causa problemi renali.
(lucido)
I sali di magnesio ed alluminio rappresentano indubbiamente i principi terapeutici anti-ulcera pi
economici.
La somministrazione deve avvenire a stomaco pieno (1 ora dopo i pasti) per prolungarne la durata
dazione.
La forma farmaceutica migliore sono le sospensioni a cui possono essere associati anche degli
alginanti che creano un film protettivo sulla mucosa gastrica.
Leffetto rapido e dura 3-4 ore, per cui la somministrazione deve essere ripetuta almeno 3 volte al
giorno.
99
Come anti-ulcera, gli antiacidi hanno efficacia nettamente minore rispetto agli anti-H2, ma hanno
anche effetto cicatrizzante (gli anti-H2 no), quindi il trattamento con antiacidi pi o meno analogo
a quello con anti-H2, ma molto meno efficace rispetto a quello con IPP.
Per tutti gli anticloridrico-peptici, bisogna tenere conto delle possibili interazioni farmacologiche;
infatti essi, innalzando il PH, possono modificare lassorbimento di farmaci ionizzati. Gli antiacidi,
inoltre, possono complessarsi con altri farmaci creando dei precipitati non assorbibili
ANTI-ELICOBACTER PYLORI
La vera svolta nella terapia anti-ulcera si avuta con la scoperta dellH. Pylori come agente
primario dellulcera, esso causa unatrofia della mucosa gastrica, riduce le secrezioni protettive ed
espone la mucosa allazione corrosiva dellac. cloridrico. LHelicobacter pu anche essere
coinvolto nella trasformazione tumorale di cellule.
Leradicazione di questo batterio non facile perch esistono numerosi ceppi molti dei quali
chemioresistenti e comunque sempre necessario un trattamento di lunga durata. Farmaci antiHelicobacter Pylori di provata efficacia sono:
BISMUTO COLLOIDALE
AMOXICILLINA
TETRACICLINE
METRONIDAZOLO
CLARITROMICINA
Questi farmaci, per tanto, possono essere impiegati nella terapia anti-ulcera se associati ad altri antiulcera in una politerapia.
CITOPROTETTORI
I citoprotettori potenziano i fattori difensivi.
Si dividono in:
#
CICATRIZZANTI
POLISACCARIDI SOLFATATI
TROFICI
I cicatrizzanti formano un gel insolubile che aderisce allepitelio ulcerato e sono utili nella terapia
di mantenimento. I sali di bismuto hanno anche azione anti-Helicobacter, ma sono un po pericolosi
perch possono essere assorbiti e sono neurotossici.
100
101
SOSTANZE DABUSO
Un tempo si definivano sostaze dabuso quelle in grado di indurre tolleranza e crisi di astinenza in
seguito alla sospensione del trattamento. Oggi si giunti a precisi criteri di definizione di
dipendeza; d dipendenza una sostanza che induce:
Tolleranza
Astinenza
Assunzione in quantit maggiore o per periodi pi prolungati rispetto a quanto previsto
Desiderio di persistere nellassunzione e tentativo infruttuoso di interromperla
Continua assunzione nonostante gli effetti negativi che essa induce da un punto di vista
fisico, psichico e di interazione sociale
_ Modello psicofarmacologico della dipendenza
Effetti avversi
RICERCA
COMPULSIVA
Propriet
discriminativa
Variabili indipendenti
dalla sostanza
Stimoli condizionati
associati allassunzione
Effetti rinforzanti
positivi
Meccanismi
neuronali
Variabili dipendenti
dalla sostanza
Fattori genetici
Effetto ansiolitico
Contesto sociale
Miglioramento performance
Storia farmacologica
Storia comportamentale
Potenziano la performance:
PSICOTOMIMETICI (LDS)
SOSTANZE PSICOSTIMOLANTI
#
COCAINA
DECONGESTIONANTI NASALI
FARMACI ANORESSIZZANTI
ECSTASY
NICOTINA
CAFFEINA
Insonnia
periferico
benessere
aumento vigilanza
riduzione del senso di fatica
aumento di ogni tipo di piacere
senso di saziet
euforia
disforia
attivit motorie incontrollate
panico
irritabilit
dose crescente
103
SOSTANZE ANSIOLITICHE
I principali ansiolitici sono i CANNABINOIDI, che inducono profondo senso di benessere e relax.
Hanno inoltre effetto psicotropico e analgesico, oressizzante (favorente cio lappetito e per questo
sono usati per i pazienti con AIDS ), antiemetico. C anche un effetto dose-dipendente di tipo
regolatorio sul sistema locomotore (in America sono usati sperimentalmente come antispastici).
Gli effetti delle sostanze cannabinoidi sono mediati da due tipi di recettori (CB1 e CB2) sensibili a
due tipi di sostanze endogene:
ANANDAMIDE
2-ARACHIDIONIL-GLICEROLO
tensione muscolare
bruxismo (movimenti involontari del volto)
movimento continuo delle gambe
ipertermia (potenziato dallambiente caldo e chiuso delle discoteche)
aumento della pressione
tachicardia
effetti gastrointestinali (nausea, vomito)
allucinazioni
depersonalizzazione
ansia ed agitazione
attacchi di panico
episodi psicotici
crash 20h dopo lassunzione come nellastinenza da cocaina
104
Gli effetti cronici sono dovuti ad alterazioni della via serotoninergica con diminuzione della
serotonina, del suo trasportatore e dei neuroni serotoninergici.
Si possono inoltre ossservare effetti psichiatrici imputabili ad ipoattivit dei neuroni serotoninergici:
-
deficit mnemonici,
deficit di funzioni esecutive di capacit logica e problem solving,
aumento di impulsivit e diminuzione autocontrollo
depressione severa resistentie ai farmaci
attacchi di panico,
paranoia,
allucinazioni,
2)
105
Gli effetti variano molto a seconda della sostanza ma leffetto finale quello di andare ad agire
sulla via della gratificazione che ha come neurotrasmettitore la DOPAMINA, origina dallAREA
VENTRALE TEGMENTALE (VTA) e proietta, tramite la via mesolimbica e la via mesocorticale,
al NUCLEO ACCUMBENS della CORTECCIA FRONTALE (?) importante per lattivazione di
quei comportamenti che porteranno a ripetere la sensazione ( riassumere la sostanza).
Effetto diretto sulle terminazioni dopaminergiche del ncl accumbens:
Tra gli effetti rinforzanti positivi delle sostanze dabuso presente anche il sollievo dalla crisi
dastinenza.
DIPENDENZA ed ASTINENZA
DIPENDENZA FISICA = processo neuroadattativo a causa del quale la brusca sospensione
dellassunzione di una sostanza provoca effetti indesiderati spesso opposti a quelli provocati dalla
sostanza; globalmete tali effetti concorrono a scatenare quella che definita crisi di astinenza
CRISI DI ASTINENZA = reazioni fisiche e psicologiche in risposta alla brusca interruzione
nellassunzione di una sostanza, generalmente caratterizzate da iperattivit del sistema nervoso
centrale e del sistema nervoso vegetativo
Anche la dipendenza psicologica ha basi neurobiologiche; infatti un processo neuroadattativo che
determina una serie di sintomi non rilevabili clinicamente (al contrario della dipendenza fisica che
oltre ai sintomi presenta anche dei segni) in generale caratterizzati da ipoattivit del sistema
mesolimbico di gratificazione ( ANEDONIA = riduzione dea parte dellindividuo della capacit
di provare piacere).
106
SEGNI
( iperattivazione del sistema vegetativo)
sudorazione
smania
piloerezione
irrequietezza
tachicardia
vomito
diarrea
dolori muscolari
aumento pressione
disforia
cambiamento peso
insonnia
C una fase acuta, che normalmente si esaurisce in una settimana, ed una fase cronica, che ha
durata molto variabile,da mesi ad anni.
La dipendeza fisica da oppioidi ha alla base una iperattivit dei neuroni dopaminergici nel locus
coeruleus ed a questo si devono gli effetti centrali e periferici.
Morfina
K+
Recettore
per gli oppiacei
Adenilato
ciclasi
G i/o
+
Na+
cAMP
+
Eccitabilit
Regolazione
di numerosi
processi
cellulari
PKA
+
CREB (a livello nucleare)
Espressione
genica
alterata
107
>
>
Dunque la cellula, a lungo andare, si trover ad essere pi depolarizzata del normale e quindi . pi
sensibile ad effetti eccitatori nel momento in cui si sospende lassunzione di oppioidi.
Meccanismi simili si hanno nel caso di tossicodipendenza da etanolo.
La crisi di astinenza da etanolo la pi grave di tutte, lunica potenzialmente mortale. Le sue
caratteristiche sono dose-dipendenti:
-
smania di alcool
tremori
irritabilit
disturbi del sonno
interessamento del sist vegetativo ( nausea, tachicardia, ipertensione)
attacchi convulsivanti (rhum fits)
delirium tremens
dose
crescente
ansia ed agitazione
aumento della sensibilit alla luce ed ai colori
crampi
convulsioni
delirio
dose crescente
I meccanismi molecolari alla base sono molto complessi, basti sapere che, come fenomeno
adattativo, cambiano le varie subunit nel recettore per il GABA.
Gli psicostimolanti (principalmente cocaina) inducono dipendenza prevalentemente psicologica e
differente a seconda della modalit di assunzione:
BINGES festini nei quali si assume cocaina appena finisce leffetto della precedente
assunzione, dunque pi e pi dosi allinterno di una stessa serata/notte/giornata
ASSUNZIONE OCCASIONALE una volta ogni tanto, magari una volta alla settimana,
per motivi ricreativi o sociali
108
BINGES a nel momento in cui termina la festa lindividuo va incontro a fasi successive di crisi:
CRASH
ASTINENZA
ESTINZIONE
(da 1 a 10 settimane)
(durata indefinita)
inizialmente
sbalzi dumore
agitazione
depressione
anedonia
anoressia
smania di assumere cocaina
ansia
successivamente
con
delirio
di
umore eutimico
smania
esacerbata
da
stimoli
condizionati
(es:nevicata)
fame
ASSUNZIONE OCCASIONALE a invece di instaurarsi tolleranza, si instaura un fenomeno di
SENSIBILIZZAZIONE; si ha infatti un aumento della risposta allassunzione di una stessa
quantit. Questo pu portare ad una psicosi acuta paranoide indistinguibile dalla schizofrenia
I meccanismi molecolari alla base di questo fenomeno sono stati studiati su cavia murina: i livelli di
dopamina in risposta ad una stessa quantit di sostanza somministrata allanimale dopo 7 giorni
dalla prima somministrazione sono molto aumentati. Ci dipende da:
aumentata capacit della sostanza di indurre secrezione di dopamina a livello del ncl
accumbens
La dipendenza psicologica dimostrabile nel ratto tramite autostimolazione del nucleo accumbens
grazie ad elettrodi posti nel cervello. In segiuto ad assunzione cronica di psicostimolanti il ratto
interrompe lautostimolazione elettrica del sistema mesolimbico poich vi una desensibilizzazione
dei circuiti alla base della sensazione del piacere.
La VIA MESOLIMBICA sotto controllo inibitorio da parte dei RECETTORI K, che sono a loro
volta controllati da neuroni collaterali che secernono DINORFINA. I neuroni secernenti dinorfina
contengono RECETTORI D2 per la dopamina.
Laumentata secrezione di dopamina, indotta da sostanze come la cocaina, provoca aumento della
sintesi di dinorfina, che legher ed inibir i recettori K del sistema mesolimbico provocandone una
generale ipoattivit.
Gli oppiacei provocano inevce importanti alterazioni di tipo morfologico nei neuroni mesolimbici,
portando a diminuzione di numero degli stessi e delle loro ramificazioni. Alla base di ci vi sarebbe
un aumentato ingresso di calcio per aumentata espressione dei RECETTORI per questo ione.
109
Il grado di dipendenza indotto da una sostanza, dipende anche dalla forma in cui quella sostanza
viene assunta, la cocaina, per esempio, pu essere assunta in 3 forme:
FOGLIE DA MASTICARE
-
VIA ENDOVENOSA
-
effetti molto raidi e intensi per passaggio diretto dal circolo venoso al SNC
forte dipendenza
EFFETTI AVVERSI
Gli unici elementi che si oppongono alla ricerca compulsiva di una sostanza dabuso sono gli effetti
avversi della sostanza stessa, per esempio:
>
>
>
Cocaina disforia
Gli effetti avversi di una sostanza possonoessere sfruttati nella terapia do disintossicazione dalla
sostanza stessa; il DISULFIRAM, ad esempio un farmaco che provoca accumuli di acetaldeide
bloccando il metabolismo delletanolo che cos provoca notevoli effetti tossici.
110