medigraphic

Artemisa
en lnea

DIFUSIN INTERNACIONAL

I-2

HIDRALAZINA, CIDO VALPROICO E INTERFERON- INCREMENTAN LA EXPRESIN DE

MOLCULAS DE RECONOCIMIENTO INMUNE EN CLULAS TUMORALES DE CNCER
CRVICO-UTERINO
Rocha R Garca, Mora Garca Mara de Lourdes, Hernndez Montes Jorge, Dueas Gonzlez Alfonso, Monroy Garca Alberto.
Laboratorio de Inmunologa L-3 PB UMIEZ FES-Zaragoza UNAM, Batalla 5 de Mayo s/n Esq. Fuerte de Loreto Col. Ejrcito de
Oriente, Mxico, D. F., E-mail: rgrsakura@hotmail.com
Palabras clave: Cncer crvico-uterino, HLA-I, procesamiento de antgenos.

Introduccin: La hipermetilacin del ADN y la desacetilacin

de histonas en tumores malignos, son eventos epigenticos que
contribuyen a la prdida o disminucin de molculas clase I del
complejo principal de histocompatibilidad (HLA-I) y del procesamiento de antgenos, lo cual afecta el reconocimiento inmune
mediado por linfocitos T citotxicos (LTC).1 En cncer crvicouterino (CaCu), ms del 90% de los tumores presentan prdida
o disminucin de la expresin de estas molculas.2 Por otro
lado, se tiene probado que hidralazina (H), funciona como una
droga que inhibe la metilacin del ADN; mientras que el cido
valproico (AV), causa hiperacetilacin de histonas en tumores
slidos, lo cual se relaciona con la induccin de la expresin de
protenas supresoras de tumor y del reconocimiento inmune.3
Objetivo: Analizar la expresin de molculas HLA clase I y del
procesamiento antignico en clulas tumorales de CaCu tratadas
con el agente desmetilante hidrlazina (H), el inhibidor de
desacetilasas de histonas cido valproico (AV) e interfern gama
(IFN-).
Metodologa: Se utilizaron seis lneas celulares de CaCu: C33A,
Vibo, Caski, Siha, Hela e Inbl. Se cultivaron en presencia de
hidralazina 10M durante 5 das y de cido valproico 1mM e
IFN- durante 3 das, se analiz la expresin de molculas HLAI en membrana mediante citometra de flujo y la expresin
intracelular de las molculas participantes en el procesamiento y
presentacin de antgenos mediante tinciones
inmunohistoqumicas.
Resultados: El tratamiento de las clulas tumorales con H y AV
indujo un importante incremento (21-143%) de la expresin
constitutiva de molculas HLA-I en las lneas celulares, incluso
mayor al obtenido con IFN- (inductor positivo) (9-89.5%).
La combinacin de H+AV+IFN- indujo el mayor incremento en la expresin de molculas HLA-I (133-173.5%) (Cuadro I).
El tratamiento con H+AV increment de manera importante
la expresin constitutiva de las molculas del procesamiento
antignico: LMP-2, LMP-7, TAP-1, TAP-2 y Tapasina y fue
comparable a la inducida por IFN- . Las molculas TAP-1 y
LMP-7 fueron las que presentaron mayor induccin (50-100%)
en las clulas cultivadas en presencia de los tres frmacos.

Cuadro I. Aumento de la expresin relativa de HLA-I en las

diferentes lneas celulares de CaCu.
Tratamiento

C33A
Vibo
Siha
Caski
Hela
Inbl

IFN-

H+AV

9%
34%
25.5%
75.5%
37.9%
89.5%

90%
22%
52.4%
53.5%
24%
143.1%

H+AV+IFN-
133%
143%
69.4%
81.3%
48.3%
173.5%

Discusin: En resultados previos se ha encontrado que el tratamiento de clulas tumorales de CaCu con H y AV, favorece el
reconocimiento inmune mediado por CTLs.2 Tomando en cuenta los resultados de este trabajo, la combinacin de H, AV e
IFN- , favorece la expresin de molculas HLA-I y del procesamiento de antgenos en clulas tumorales de CaCu, lo cual sugiere que la aplicacin clnica de estas drogas pudiera ser importante en el mejoramiento de las intervenciones inmunes basadas en el reconocimiento inmune de antgenos derivados de
protenas del HPV.
Conclusiones: El tratamiento de clulas tumorales con
H+AV+IFN- favorece el incremento en la expresin de las
molculas HLA-I y del procesamiento antignico, lo cual puede
repercutir de manera favorable para su reconocimiento
inmunolgico.
REFERENCIAS
1. Maio M, et al. Epigenetic targets for immune intervention in human
malignancies. Oncogene. 2003; 22: 6484-6488.
2. Mora GML, et al. Up-regulation of HLA class-I antigen expression
and antigen-specific CTL response in cervical cancer cells by the
demethylating agent hydralazine and the histone deacetylase inhibitor
valproic acid. Journal of Translational Medicine. 2006; 4: 1-14.
3. Chvez-Blanco A, et al. Histona acetilation and histona desacetilase
activity of magnesium valproate in tumor and peripheral blood of
patients with cervical cancer. A phase I study. Molec Cancer. 2005; 4: 22.

www.medigraphic.com

80

MEMORIAS PROGRAMA