Febrero 2009

HIPOGONADISMO MASCULINO: SNDROME DE KALLMAN-MAESTRE DE

SAN JUAN.

Dra Amparo Rodrguez

Unidad de Metabolismo y Desarrollo
Departamento de Pediatra
Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid

HIPOGONADISMO MASCULINO: SNDROME DE KALLMAN-MAESTRE DE

SAN JUAN.
El hipogonadismo masculino se define como una falta de produccin de
testosterona y/o espermiognesis.
Es una entidad que puede diagnosticarse en cualquier edad, desde el
periodo neonatal (micropene) hasta la edad adulta (habito eunucoide,
ausencia de caracteres sexuales secundarios y terciarios), aunque
probablemente sea en la edad puberal cuando ms dificultades diagnsticas
se plantean. En esta poca el paciente con un retraso de la pubertad plantea
siempre la diferenciacin entre el retraso constitucional del crecimiento y
pubertad y el hipogonadismo.
La pubertad retrasada se define como la falta de cambios puberales en
el nio cuya edad es superior en ms de 2 desviaciones estandar (DE) a la
edad media en la que la pubertad se inicia en la poblacin general a la que
pertenece esa persona. En trminos prcticos se habla de pubertad retrasada
cuando el varn a los 140 aos an no ha iniciado el aumento del tamao
testicular (volumen inferior a 4 cc longitud inferior a 2.4 cm). En la nia se
considera pubertad retrasada cuando a los 13 aos no ha iniciado ningn
carcter sexual secundario. Tambin se incluyen en este concepto las
situaciones de detencin de la pubertad (cuando hay una ausencia de
progresin desde un estadio puberal intermedio durante 2 aos) y el desarrollo
puberal incompleto (cuando transcurren ms de 5 aos entre los primeros
signos de pubertad y el desarrollo genital completo) (1).
La causa ms frecuente pubertad retrasada es el retraso constitucional del
crecimiento y pubertad (RCCP). En teora el RCCP supone el 2.5 % de la
oblacin general. En la prctica el RCCP es dos veces ms frecuente en nios
que en nias (2).
En general el nio con RCCP alcanza espontneamente un desarrollo
puberal normal y una talla normal para su familia. Sin embargo algunos estudios
muestran que algunos nios con RCCP no consiguen alcanzar su talla gentica ni
el pronstico de talla basado en su edad sea. Las causas de esta baja talla final
no estn claras pero se han implicado: talla ms baja al inicio de la pubertad,
menor duracin del estirn puberal, menor pico de velocidad de crecimientos y
alteraciones en las proporciones corporales con habito eunucoide (acortamiento del
segmento superior), debido a la deficiencia transitoria de hormonas sexuales,
asociado, quizs, a un defecto transitorio de GH y (3).
Se discute la posible relacin de RCCP con la falta de mineralizacin sea,
masa sea total y posible aparicin de osteoporosis. Probablemente, sin datos
definitivos, el metabolismo seo y la densidad mineral sea son normales en estos
nios (4)
Algunas de las consecuencias ms frecuentes de RCCP son los problemas
psicolgicos y ansiedad. Pueden variar desde una cierta preocupacin al
comparase con sus compaeros hasta verdaderas alteraciones psicopatolgicas.
Se han descrito conductas patolgicamente subversivas y aumento del consumo
de drogas y alcohol (5).
Otras causas menos frecuentes de pubertad retrasada seran el
hipogonadismo hipogonadotrpico o el hipogonadismo hipergonadotrpico. (6)
El Hipogonadismo hipogonadotropico se define como la falta de desarrollo
puberal espontneo por un defecto en la produccin o accin de gonadotropinas.

Esta deficiencia puede ser aislada o asociada a otros defectos hipofisarios,

congnita o adquirida.
La deficiencia aislada de gonadotropinas puedes ser idioptica o parte de
sndromes con alteraciones genticas como el Sndrome de Kallmann, hipoplasia
adrenal o ictiosis. Se han descrito diferentes alteraciones genticas implicadas en
el hipogonadismo hipogonadotrpico.
La deficiencia adquirida de gonadotropinas se puede deber a traumatismos
craneales, tumores, ciruga o radioterapia. La hemocromatosis secundaria a
transfusiones tambin puede desencadenar un hipogonadismo hipogonadotrpico
permanente.
Adems existe un hipogonadismo hipogonadotrpico funcional y transitorio
asociado a una enfermedad sistmica subyacente, como enfermedades
intestinales, pulmonares o cardiacas, estados de desnutricin, alteraciones de la
conducta alimentaria, estrs, ejercicio fsico intenso y algunas medicaciones.
El hipogonadismo hipergonadotrpico por fallo gonadal primario ocurre
cuando a la falta de signos puberales se unen niveles elevados de gonadotropinas,
lo que sugiere una deficiencia gonadal. El fallo testicular se puede producir como
consecuencia de radioterapia, quimioterapia y ciruga, sobre todo en orqudopexia
realizad en testculos de localizacin muy alta. La anorquia, la torsin testicular o
las infecciones pueden ser causa de hipogonadismo hipergonadotrpico. As
mismo algunas alteraciones cromosmicas, como el Sndrome de Klinefelter
(47XXY) y la disgenesia gonadal producen fallo gonadal primario.
La frecuencia del hipogonadismo masculino es difcil de establecer. Por
ejemplo la frecuencia de S. de Klinefeler se estima en 1 de cada 1000 recin
nacidos varones. La prevalencia de deficiencia sintomtica de andrgenos en
varones adultos es un 5.6% y aumenta sustancialmente con la edad (7)
Presentamos un paciente diagnosticado de Sndrome de Kallmann en la
pubertad.
CASO CLINICO:
Varn de 16 aos de edad, nacido en Ecuador, que consulta por
hipogenitalismo. Sus antecedentes familiares son desconocidos y entre los
personales destaca embarazo no controlado y peso de recin nacido 1800gr.
Refiere anosmia total desde la infancia.
Exploracin: Peso: 44.2 Kg (p3), Talla: 155 cm (p10). Los genitales externos
son masculinos con micropene y criptorquidia bilateral: pene 2 x 1 cm, testes
inguinales de 1 cc que se pueden descender a escroto. Estado I de Tanner.
Pruebas complementarias:
Cariotipo: 46 XY. Testosterona total (T): 0.1 ng/ml (N: 2.7-8.3) Test de
GnRH (100 g i.v.: 0, 20, 60): Hormona foliculo estimulante (FSH): <1.0, 2.1,
3.7 mU/ml; Hormona luteinizante (LH): <1.0, 2.7, 3.4 mU/ml. Resto de funcin
adenohipofisaria sin alteraciones. Edad sea: 12 aos (Greulich y Pyle).
Resonancia magntica (RMN) cerebral: aplasia de bulbos olfatorios (fig 1).
Tratamiento:
Se realiz orquidopexia bilateral. Se inici tratamiento con
gonadotrofinas (HCG 1000 UI semanales) que el paciente rechaz a la tercera
dosis. Se continu tratamiento con enantato de testosterona im, inicialmente a
una dosis de 50 mg cada tres meses. Se aument la dosis y frecuencia del

tratamiento hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 100 mg im

mensuales. Con este tratamiento se ha virilizado hasta un estadio 4 de Tanner,
tamao de pene normal, ambos testes permanecen en un volumen de 4 cc.

SINDROME DE KALLMANN:
La asociacin de hipogonadismo hipogonadotropo idioptico con
anosmia o hiposmia se denomina sndrome de Maestre de San
Juan-.Kallmann (SMSJ-K) (8). La primera descripcin la realiz en 1856 el
patlogo espaol en la autopsia de un varn con hipogenitalismo y ausencia
de lbulos olfatorios. En 1944 Kallmann describi la enfermedad como un
sndrome gentico en tres familias (9).
La incidencia de este trastorno es muy variable 1/10.000-1/86.000 y es
ms frecuente en los varones (10). Representa aproximadamente el 10 % de
todos los casos de hipogonadismo hipogonadotrpico idioptico.
El hipogonadismo se debe a una deficiencia en la liberacin de
hormona hipotalmica liberadora de gonadotrofinas (GnRH) probablemente
por un fallo en la migracin embrionaria de las neuronas productoras de
GnRH. La anosmia se relaciona con la ausencia o hipoplasia de los nervios y
bulbos olfatorios (11).
Las neuronas GnRH son un pequeo grupo, unas 2000 clulas, que
localizadas en el hipotlamo son la llave del control del desarrollo puberal y
fertilidad. Estas neuronas presentan unas caractersticas ontognicas
peculiares: se originan en la placoda olfatoria, fuera del encfalo y deben
migrar dentro del cerebro entre las semanas 6-16 de gestacin. Las neuronas
GnRH utilizan los axones de los nervios olfatorios para guiarse en su
migracin desde la nariz hasta el cerebro. La fuerte asociacin entre el olfato y
la fertilidad en el humano tiene una slida base biolgica: la migracin de las
neuronas GnRH dentro del cerebro depende del desarrollo correcto del
sistema nervioso olfatorio. En su migracin al hipotlamo las neuronas GnRH
extienden sus axones a la eminencia media desde la que liberan GnRH al
sistema porta hipofisario. Adems los cuerpos celulares y dendritas de las
neuronas GnRH forman miles de conexiones con otras neuronas que
gradualmente forman una red funcional neuronal que rige la liberacin
hipofisaria de LH y FSH.
El eje hipotlamo.hipofiso-gonadal es activo durante los primeros 6
meses de vida, a este periodos se le ha llegado llamar minipubertad de la
lactancia. Se pueden demostrar valores relativamente elevados de
Testosterona, LH y FSH en un lactante normal de esta edad: Los niveles de de
LH y FSH aumenta durante la 2 semana de vida, alcanzan su mximo nivel
entre 1 y 3 meses y declinan, para llegar a los 6 meses a niveles muy bajos
que no aumentarn hasta el inicio de la pubertad. La testosterona sigue un
patrn similar, con un pico hacia los 3 meses y una disminucin de nivel hacia
los 6-9 meses. La inhibina B circulante inicia su ascenso tras el nacimiento,
con un pico hacia los 4-12 meses y disminuye hasta un nadir a los 3-9 aos. El
nmero de clulas de Leydig aumentan muy pronto despus del nacimiento,
con un pico hacia los 3 meses, seguido de una regresin y apoptosis de las
clulas de Leydig fetales. Las clulas de Sertoli proliferan en el periodo fetal y
neonatal y durante el primer ao, esta proliferacin disminuye para reanudarse
en la pubertad, cuando termina la diferenciacin de las clulas de Sertoli.,

Este inusual patrn de desarrollo sugiere que la red neuronal GnRH es

al menos parcialmente activa en el nacimiento, deja de funcionar por
mecanismos no conocidos hasta que se reactiva para iniciar la pubertad (12) .
En el periodo neonatal el hipogonadismo hipogonadotrpico se puede
sospechar por la presencia de micropene con/sin criptorquidia o
microorquidismo. Estos datos obligan a valorar el resto de la funcin
hipofisaria por la posible asociacin con otros defectos hormonales
(cortisol,hormonas tiroideas, hormona de crecimiento) que necesitaran un
tratamiento especfico y urgente
En el periodo puberal se debe plantear en los pacientes sin desarrollo
de caracteres sexuales secundarios, que se comportan como una pubertad
retrasada.
DIAGNOSTICO
El
diagnstico
diferencial
ente
RCCP
e
hipogonadismo
hipogonadotrpico no siempre es fcil y a veces es solo la evolucin clnica la
que confirma el diagnostico
La anamnesis detallada y exploracin clnica general puede orientar
hacia la existencia de un RCCP, un hipogonadismo hipogonadotrpico
funcional secundario a enfermedades generales o un hipogonadismo
hipogonadotrpico sobre todo si es secundario a una lesin orgnica o se
asocia a otros defectos hipofisarios congnitos o adquiridos.
En la exploracin genital, en ambos casos se constata la falta de
desarrollo puberal. El tamao testicular inferior a 3 cc apunta hacia un
hipogonadismo, pero algunos nios con RCCP pueden presentar en esta
etapa testculos muy pequeos.
Los niveles de testosterona FSH y LH basales son bajos tanto en el
hipogonadismo hipogonadotrpico como en el RCCP en esta etapa.
Se han propuesto diferentes pruebas analticas para diferenciar el
hipogonadismo hipogonadotrpico del RCCP (13).
Algunas son incmodas y caras, como la evaluacin de la secrecin
pulstil nocturna de LH, como uno de los primeros signos de pubertad, o el
estmulo pulstil con GnRH. Otras son muy poco especficas, como la
respuesta de prolactina a la estimulacin con TRH, la estimacin de la
excrecin urinaria diaria de FSH o la medida de la subunidad alfa.
El estmulo con GnRH nativo a dosis de 100mcg/m2 nos indica que se
ha iniciado la pubertad si los niveles de LH basal son superiores a 0.3 U/L el
pico mximo de LH es superior a 10 U/L (RIA ) y la relacin LH/FSH es
superior o.6 (predomino de LH).
Si se utilizan anlogos de GnRH (acetato de leuprolide o D-Trp-6
GnRH), los niveles elevados de LH a las 3 y/o 24 horas indican que se ha
iniciado la pubertad.
La respuesta de testosterona a una prueba de estimulacin con HCG im
durante 3 o 19 das puede diferenciar las dos entidades, sobre todo si se unen
estos resultados a los obtenidos en un test de GnRH nativo.

Pruebas de imagen:

.- Maduracin sea: la edad sea estimada mediante una radiografia de

mueca y mano puede aventura una prediccin de talla final. Tanto en el
RCCP como en el hipogonadismo hipgonadotrpico la edad sea est
retrasada.
.- Ecografa abdominal-testicular: permite la localizacin de los testculos
criptorquidicos.
.- RMN craneal es imprescindible en el diagnstico del hipogonadismo
hipogonadotrpico ya que permite excluir las causa orgnicas y las
alteraciones morfolgicas hipotlamo-hipofisarias que pueden aparecer en
algunas hipogonadismos genticamente determinados.
Otras pruebas:
Las encaminadas a diagnosticar los hipogonadismos funcionales secundarios
a enfermedades sistmicas.
Sndrome de Maese de San Juan-Kallmannn: Pruebas especficas
La anosmia se puede diagnosticar mediante la anamnesis, sin embargo
el diagnstico de hiposmia requiere la realizacin de tests olfatorios
especficos.
La RMN (14) es de gran utilidad puesto que al observarse ausencia de
los bulbos olfatorios o alteraciones en su morfologa se puede realizar el
diagnstico. Sin embargo hasta un 25 % de los pacientes con SMSJ-K pueden
no presentar alteraciones anatmicas demostrables en la RM.
Los distintos estudios genticos moleculares facilitan el diagnstico.
SMSJ-K es una enfermedad gentica. La mayora de los casos descritos son
espordicos, aproximadamente un 20 % son casos familiares, en los que se
han descrito tres tipos de herencia 4: ligada al cromosoma X, autosmica
dominante y autosmica recesiva.
En el SMSJ-K ligado al cromosoma X se han encontrado mutaciones en
el cromosoma X, que afectan al gen KAL1, Xp22.31, en las que se altera la
produccin de anosmina, una protena de adhesin celular que facilita la
migracin neuronal desde la placoda olfatoria hasta el hipotlamo. El gen
KAL1 tambin se expresa en el cerebelo, ncleo oculomotor, meso y
metanefros y otros tejidos (15).
En el SMSJ-K autosmico se implican otros genes, como el FGFR1 o
gen del receptor del factor del crecimiento de fibroblastos, tambin llamado
KAL2, localizado en el cromosoma 8p12.Este gen desempea distintas
acciones biolgicas: es imprescindible para el desarrollo del sistema olfatorio
e interacciona con la anosmina en el desarrollo del receptor olfatorio.
Recientemente se han encontrado otras mutaciones asociadas a la protena G
acoplada al receptor 2 de la prokineticina y a su ligando. La prokineticina se
necesita para el desarrollo del sistema olfatorio. Tambin en escasos
pacientes con SMSJ-K se han descrito mutaciones en el gen del factor LHRH
embrinario nasal (NELF), necesario para que las neuronas GnRH puedan
migrar por los axones de los receptores olfatorios.
En este sndrome es difcil realizar un consejo gentico. Probablemente
las mutaciones KAL1 se asocian a un fenotipo ms grave en cuanto a sus
posibilidades de desarrollo puberal y reproductivas. Las mutaciones
FGFR1/KAL2 presentan ms variabilidad en su expresin clnica y una menor
alteracin en la secrecin de gonadotropinas, distintos miembros de una

misma familia pueden tener formas clnicas diferentes, con o sin alteraciones
olfativas.
Estos pacientes pueden asociar otras malformaciones. Las que con
ms frecuencia se han descrito son: sinkinesia bimanual y otras alteraciones
neurolgicas, malformaciones renales, defectos de la lnea media, hipoacusia
neurosensorial, cardiopatas, retraso mental y esquizofrenia.
Tratamiento
.- Diagnstico neonatal: Cuando el diagnstico se realiza en el periodo
neonatal, el tratamiento se encamina a mejorar el micropene y si es posible el
volumen testicular. Para ello se utiliza habitualmente preparados de
testosterona a dosis bajas. Tambin se ha utilizado HCG en inyecciones
mltiples y combinacin de FSH recombinante con LH recombinante con
resultados parciales. As mismo se ha ensayado la aplicacin de una infusin
subcutnea continua de FSH y LH recombinante. Este tratamiento imita la
activacin fisiolgica del eje hipotlamo-hipfiso-gonadal que ocurre en el
periodo neonatal y parece conseguir una normalizacin de los valores
hormonales, aumento del tamao del pene y testculos con aumento de la
proliferacin de clulas de Sertoli y Leydig, lo que podra favorecer la
espermiognesis en la edad adulta (16).
.- Diagnstico puberal: El diagnstico precoz de estos pacientes permite iniciar
el tratamiento sustitutivo a una edad adecuada para mejorar el estirn puberal
y proporciones corporales, la mineralizacin sea, aumentar la masa muscular
y evitar problemas psicolgicos, de autoestima, que pueden suceder en
adolescentes sin desarrollo de los caracteres sexuales secundarios.
El tratamiento para inducir la pubertad en estos nios se puede realizar
mediante la administracin de gonadotrofinas, HCG (LH) o asociaciones rFSH
y rLH; es el mtodo ms fisiolgico y produce aumento de volumen testicular y
maduracin seminfera, adems de inducir la maduracin de caracteres
sexuales. Sin embargo actualmente obliga a la administracin muy frecuente
de inyecciones im, por lo que es mal tolerado por los pacientes.
Las inyecciones im de larga duracin de enantato de testosterona es el
tratamiento ms habitual para conseguir desarrollo puberal. Se inician con una
dosis baja (25-50 mg) administrada cada 1-3 meses para ir aumentando la
dosis y frecuencia hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 100-200
mg/3-4 semanas. Durante la induccin de caracteres sexuales secundarios se
debe vigilar la velocidad de crecimiento y maduracin sea, para evitar que
una dosis excesiva produzca una aceleracin de la maduracin sea y
detrimento de la talla final o una dosis demasiado baja o de inicio tardo no
evite el desarrollo de hbito eunucoide.
Los parches testosterona de absorcin transdrmica pueden ser una
buena opcin teraputica, producen un aumento suficiente de los niveles de
testosterona sin problemas tpicos, pero se deben cambiar cada 2 das y
puede llevar a la falta de cumplimiento del tratamiento por el adolecente. Los
geles de testosterona presentan unas caractersticas similares (17).
En pacientes adultos se puede conseguir fertilidad con tratamiento con
gonadotropinas, o de manera ms restringida, con GnRH administrado de
forma pulstil sc. En ambas terapias se corre el riesgo de transmitir la

mutacin gentica que pueda presentar el paciente a las prximas

generaciones (18).

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Figura 1:
Izquierda: ausencia de bulbos olfatorios y dos circunvalaciones (Caso Clnico,
Derecha: Normal