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Biolgicamente, todo ser humano es un cmulo de clulas organizadas en diferentes tejidos; por lo tanto el Estado de Salud del individuo
implica la existencia de clulas sanas; y, como es lgico, el Estado de Enfermedad sobreviene cuando hay una disfuncin de gran nmero
de ellas.Por otro lado, cabe sealar que las clulas Normales para mantenerse sanas, adems de demandar de ciertos requerimientos
bsicos; constantemente modifica su estructura y funcin en respuesta a los cambios en la demanda funcional o a las condiciones de stress
cambiantes. Todas las cl. Cuentan con mecanismos eficaces para hacer frente a las modificaciones que surgieran en su medio ambiente
(ej. cambios de temperatura, cambios de pH, dficit de O 2, presencia de agentes nocivos, etc.), que tienen un grado variable agresividad y
que configuran un cuadro llamado Stress; As, los canales inicos se abren o cierran, las sustancias nocivas se detoxifican, hay
movilizacin de los depsitos metablicos (lpidos, glucgeno, etc.). En otras palabras intentamos decir que los Patrones de Respuesta al
Stress constituyen la base celular de la Enfermedad. Entonces:
Cuando la Demanda Funcional Aumenta = la cl., en el marco de ciertos lmites, tiende a conservar su estructura y funcin dentro
de un equilibrio dinmico que se conoce como HOMEOSTASIS.
Cuando hay un Stress Subletal Leve o Intenso (Estmulo Patolgico Subletal) = la cl. adquiere un estado nuevo y estable donde
hay cambios estructurales y funcionales que le permiten conservar relativamente un rango operacional normal. En otras palabras, la
clula sufre ADAPTACIN (Atrofia, Hipertrofia, Hiperplasia, Metaplasia, Displasia, Almacenamiento Celular, etc.).
Cuando hay Stress Subletal que excede la Capacidad de Adaptacin = En la cl. aparecen cambios estructurales y funcionales que
manifiestan un Dao, Deterioro o Injuria Celular; rasgos que comnmente se designan bajo el trmino de LESION CELULAR
REVERSIBLE (Degeneracin Hidrpica y Cambio graso), vale decir que la clula sufri alteraciones patolgicas transitorias que
pueden corregirse y retornar a la normalidad cuando se interrumpe el estmulo desencadenante.
Cuando el Stress es Grave, Severo y/o Persistente = Los cambios que sufre la cl. llegan a un Punto de No Retorno que implica
LESION CELULAR IRREVERSIBLE y/o MUERTE CELULAR (Necrosis y Apoptosis), vale decir que la clula sufri alteraciones
patolgicas permanentes que evolucionan hacia la muerte celular, independientemente del estmulo desencadenante.
AUMENTO DE
LA DEMANDA
FUNCIONAL
STRESS
INJURIA
Si se intensifica
ADAPTACIN
Atrofia
Hipertrofia
Hiperplasia
Metaplasia
Displasia
Almacenam. Cl.
LEVE
MODER.
LESIONCELULAR IRREVERSIBLE
MUERTE CELULAR
El que un estmulo o Stress especfico induzcan a una clula normal a Adaptarse, lesionarse o morir no slo depende de la naturaleza e
intensidad del mismo, sino tambin de un gran nmero de variables relacionadas con la clula (ej. grado de vulnerabilidad, grado de
diferenciacin, riego sanguneo, nutricin, Estado previo al stress).
LESION IRREVERSIBLE o MUERTE CELULAR = Cuando los cambios funcionales y estructurales inducidos en la clula
alcanzan un punto de no retorno, se producen alteraciones de tipo permanente que conducen la muerte celular y que son
independientes del estimulo desencadenante. Entre los cambios capaces de conducir a una lesin irreversible citaremos:
degradacin de los fosfolpidos de membrana, alteraciones en la sntesis proteica, alteracin del RER, disminucin del ARN,
presencia de radicales libres en el citoplasma celular, activacin de lisosomas, acumulacin de cido lctico, disminucin severa
(por lo menos de 1/5) de la produccin de ATP, etc. (Ocurre frente a : Stress Grave, Severo y Persistente; donde la clula puede
pasar por varios estadios desde adaptacin, lesin reversible hasta la muerte o bien la lesin puede inducir la muerte inmediata de
la clula)
Supresin o Disminucin del Riego Sanguneo (Isquemia) = generalmente ocurre cuando se interrumpe el flujo sanguneo
arterial o venoso (por vasculopata o por un coagulo intraluminal).
Oxigenacin Inadecuada de la Sangre = Esto puede ocurrir frente a una insuficiencia cardiorrespiratoria.
b.) Hipoxia y Lesin Celular Irreversible: La hipoxia persistente provoca una Vacuolizacin intensa de Mitocondrias, la matriz
mitocondrial desarrolla densidades amorfas, los lisosomas aumentan de volumen y se produce lesin extensa de la MP; adems hay un
incremento notable del Ca++ intracelular. Estos cambios son signos de lesin irreversible y se producen 30 a 40 min. Posteriores a una
isquemia. Si examinamos lo que lleva a estos cambios podemos ver que hay 2 mecanismos o fenmenos constantes y crticos que
determinan la irreversibilidad de una lesin celular:
La incapacidad de la Cl. para revertir la disfuncin mitocondrial (a nivel fosforilacin oxidativa y regeneracin de ATP) al
reestablecerse el riego sanguneo y/o la oxigenacin.
Alteracin grave en la permeabilidad de la MP (principal factor). Esto puede deberse a :
1.- Disminucin del ATP intracelular = Como vimos esto afecta la bomba de Sodio de la MP, alterando su permeabilidad.
2.- Prdida progresiva de los Fosfolpidos de la Membrana = Como se sabe la privacin del O 2 induce la liberacin de Ca ++ retenido en
las mitocondrias y Retculo Endoplasmtico; este incremento de Ca ++ en el citosol activa fosfolipasas que atacan los fosfolpidos de la
membrana, como resultado de ello se acumulan productos catablicos de los lpidos (como cidos grasos libres y lisofosfolpidos)
quienes tiene un efecto de detergente sobre las membranas. La MP se torna muy Hiperpermeable en reas cada vez ms extensas.
3.- Alteraciones del Citoesqueleto = La tumefaccin subsiguiente a la alteracin de la permeabilidad de la MP produce una
tumefaccin Celular que induce la separacin del citoesqueleto de la MP, lo cual lo torna susceptible al estiramiento.
4.- Aparicin de Radicales Txicos del O2 = En los tej. isqumicos, cuando se restaura el flujo sanguneo, aumenta sbitamente la
concentracin de O2 parcialmente reducido (forma txica del O 2), que causa lesin de la MP y otros constituyentes celulares. Se cree
que las especies de O2 Txico son producidos en gran medida por los PMN que infiltran el rea isqumica durante la reperfusin o
reestalecimiento del riego sanguneo.
5.- Rotura de Lisosomas = El incremento de Ca++ intracelular y la disminucin del pH intracelular ( por activacin de la Gluclisis
anaerbia ) lesiona la membrana lisosomal propiciando la activacin de las enzimas lisosmicas e hidrolasas cidas que degradan las
protenas (includas las del citoesqueleto) y otros componentes celulares. Producida la muerte celular, las enzimas pasan al espacio
extracelular y alcanzan la circulacin sangunea por va linfohemtica , constituyndose en indicadores clnicos de muerte celular; por
ej. en la lesin isquemica de la fibra cardaca se libera GOT (Transaminasa Glutmico aoxalactica), GPT (Transaminasa Glutmico
Pirvica) , LDH (Lctico-Dehidrogenasa) y CK (Creatin-fosfoquinasa) que en concentraciones elevadas constituyen criterios valiosos
frente al IAM (Infarto Agudo de Miocardio).
Es importante sealar que sea cual fuere la causa que dae la MP, su dao provoca una gran entrada de Ca ++ desde el espacio extracelular
(donde se halla en elevadas concentraciones), por lo que despus de la reoxigenacin , las mitocondrias captan el Ca ++ con avidez, el cual
las intoxica en forma permanente; inhibiendo las enzimas celulares, desnaturalizando las protenas, y causando alteraciones citolgicas
tpicas de la Necrosis colicuativas. Entonces queda claro que el dao de la MP es crtico para que se desarrolle una Lesin Celular
Irreversible y que los iones de Ca++ son mediadores importantes en las alteraciones que conducen a la muerte celular.
II.- AGENTES FSICOS : Entre ellos se pueden incluir Traumatismos Mecnicos; Fro y Calor Extremos; Cambios Sbitos de Presin
Atmosfrica, Energa Elctrica; Radiacin ionizante; etc. Todos estos agentes fsicos causan efectos muy variables sobre las clulas.
Traumatismos mecnicos = Estos pueden causar alteraciones intracelulares sutiles o severas ya sea en forma indirecta (como por
causa de una obstruccin mecnica vascular o por hemorragia) o en forma directa (rompiendo o destruyendo por completo la clula).
Fro Extremo = Al principio el fro induce a una vasoconstriccin, que deteriora el riego sanguneo. Posteriormente, si hay lesin del
centro vasomotor produce un estasis vascular por vasodilatacin y en ocasiones puede lelvar a uan coagulacin intravascular. Cuando
la Temp. Desciende demasiado induce la cristalizacin del H 2O intracelular.
Calor Extremo = Puede inducir hipermetabolismo, excedindose la capacidad de riego sanguneo. Se produce una acumulacin de
metabolitos cidos lo que hace descender el pH.
Cambios Sbitos de Presin Atmosfrica = Cuando se desciende a grandes profundidades (buceadores), la presin atmosfrica
aumenta y con ella se incrementa la concentracin de gases en sangre. Por lo que si se regresa rpidamente al la superficie , los gases
disueltos (en especial el N, que es menos soluble en sangre) forman burbujas que quedan atrapadas en la microcuirculacin; esto
bloquea el flujo sanguneo normal y causan la hipoxia de los tejidos irrigados por el vaso bloqueado.
Energa Elctrica = La corriente elctrica cuando atraviesa el cuerpo genera calor el cual incluso puede provocar quemaduras; pero
tambin puede interferir la conduccin nerviosa. El grado de lesin inducido por la electricidad depender del voltaje, el amperaje de
la energa elctrica; como tambin de la resistencia hstica a ala misma y de la va que siga dicha energa desde el sitio de entrada hasta
el lugar de salida del organismo.
Radiacin = La exposicin a la radiacin ionizante tambin causa lesiones celulares, ya sea por ionizacin de sustancias qumicas
intracelulares o por ionizacin del H 2O intracelular (radilisis del agua), lo que produce Radicales Libres como el OH+, H+ y HO.O+
que al interactuar con los componentes de la MP la lesionan. Si estos Radicales interactan con los cidos nuclicos pueden inducir
diversas mutaciones que puede derivar en graves lesiones o incluso la muerte celular.
III.- AGENTES QUMICOS y FRMACOS : Casi todas las sustancias qumicas como frmacos,. Venenos o incluso las ms inocuas
como la glucosa son capaces de provocar cambios sobre ciertas funciones celulares, causando desde adaptacin , lesin celular reversible e
incluso lesin celular irreversible.
La Glucosa en elevada concentracin altera el ambiente osmtico de la clula y esto puede conducirla hacia una lesin reversible o la
misma muerte. Los Barbitricos tienen selectividad por los hepatocitos (quienes los metabolizan) y en quienes inducen cambios celulares.
Algo similar ocurre con el Cloruro de Mercurio, slo que a nivel estomacal (sitio por donde se absorbe), en riones y colon (lugares por
donde se excreta).
En general las sustancias qumicas tiene clulas dianas sobre las que actan y respetan a aquellas que no presentan receptores para fijarlos.
Muchas de la sustancias qumicas alteran la permeabilidad de la MP, la homeostasia osmtica, la estructura o funcin de ciertas organelas,
la integridad de enzimas y cofactores. Para lograr esto pueden usar 2 mecanismos que a continuacin describiremos:
A.- Combinacin con Estructuras Moleculares de la MP u Organelas = Esto produce una lesin directa de la clula por ej. en el
envenenamiento con cloruro de mercurio (ClHg), ste se fija a los grupos sulfidrilos de la MP y a otras protenas; aumentando as la
permeabilidad de la Membrana e inhibiendo el transporte dependiente de ATPasa.
B.- Conversin a Metabolitos Txicos Reactivos = Sabemos que casi todas las sustancias txicas no son activas biolgcamente, sino que
requieren que sus clulas diana las metabolicen para transformarlas en sustancias con actividad biolgica. Esto generalmente ocurre
mediante una Oxidasa de Funcin Mixta, la P 450 (presente en el REL de los hepatocitos). Si bien estos metabolitos activos pueden
causar dao por si mismos al unirse covalentemente a las protenas y lpidos de membrana, el dao ms importante a la MP lo causan la
formacin de Radicales Libres y la consiguiente peroxidacin de lpidos.
RADICAL LIBRE (R ) == Es una especie qumica que tiene un nico electrn impar enun orbital externo que lo hace muy inestable
y reactivo. En las clulas reacciona con molculas orgnicas o inorgnicas (protenas, lpidos y carbohidratos) especialmente de la MP
y cidos nuclicos. Los R formados inician reacciones autocatalticas en cadena, que hacen que las molculas con las que reaccionan
se conviertan tambin en R capaces de seguir propagando la cadena de dao.
Los R pueden originarse por :
Por absorcin de Radiacin Ionizante (Rx, Luz UV, etc)
Por Oxidorreduccin fisiolgica (reaccin Redox)
Por metabolismo enzimtico de sust. Qumicas exgenas
Por reperfusin Tisular, tras isquemia irreversible
Por presencia de Metales Transicionales como el Fe++ (capaces de aceptar o ceder electrones libres)
A continuacin analizamos algunos ejemplos de lesin celular por R :
O2 Activado (parcialmente Reducido) == (tambin llamado Superxido) Es un compuesto muy inestable. Se sabe que el O2 al
reaccionar con una Oxidasa de Funcin Mixta (como la Xantinoxidasa de los lisosomas, peroxisomas, mitocondrias y MP) puede
formar superxido, afortunadamente esto es raro en las reacciones normales de oxidorreduccin. Sin embargo en situaciones
particulares, que veremos a continuacin, se producen estos R :
Tras una isquemia irreversible, al producirse una reperfusin (reestablecimiento del riego sanguneo); las abundantes purinas
producidas por el catabolismo del ATP durante la hipoxia, producen O 2 activado que lesiona las membranas (lesin por
reperfusin).
En los procesos inflamatorios (agudos o crnicos) de articulaciones, riones, pulmones, y corazn; las cl. fagocticas
producen especies de O2 activado con el fin de destruir la noxa o microorganismo, pero tambin son mediadores importantes
de la lesin tisular.
Cuando se administran concentraciones elevadas de O 2 (mayores al 20% de lo inspirado normalmente) el O2 se vuelve toxico
dando paso a la formacin de R capaces de lesionar las cl. pulmonares y de otros rganos (como los ojos de los neonatos
prematuros)
Tetracloruro de Carbono (CCl4) == Es un hidrocarburo algeno (usado en la industria del lavado en seco) que adquiere efecto txico
al ser convertido en CCl3 en el REL de los hepatocitos. Esta conversin es mediada por el sistema enzimtico de oxidasas de funcin
mixta (P 450). Los R producidos localmente provocan autoxidacin de los c. Grasos presentes en los fosfolpidos de membrana,
que al reaccionar con el oxgeno molecular dan perxidos orgnicos (peroxidacin de los lpidos). As se inicia una reaccin
autocataltica en cadena que daa a estructura y funcin de REL. En 30 min. Disminuye la sntesis de protenas plasmticas y
enzimas endgenas; tras 120 min. El RER se inflama y los ribosomas adheridos se disocian. La incapacidad del hepatocito para
sintetizar lipoprotenas a partir de los triglicridos y protenas aceptoras de lpidos, produce la acumulacin intracelular de lpidos.
Cabe aclarar, que al daarse el REL hay dao mitocondrial que va seguido de una tumefaccin progresiva de la clula por incremento
de la permeabilidad de la MP. Como sabemos este dao permite que ingresen grandes cantidades de Ca ++ que terminar intoxicando en
forma permanente a las mitocondrias (que lo captan con avidez). Finalmente no quedan dudas de que la lesin de los hepatocitos,
inducida por el CCl4 es grave y veloz desde el principio.
Radical Hidroxilo (OH ) == Es una especie extremadamente reactiva, y existen varios mecanismos por los cuales podra daar las
membranas. El mejor conocido se relaciona con la Peroxidacin de los Lpidos en presencia de O 2.
Los c. Grasos Insaturados de los fosfolpidos de membrana presentan algunos doble enlaces entre los tomos de C y los de
H que resultan vulnerables al ataque de radicales libres. El radical OH , retira un tomo de H de los c. Grasos insaturados
de la membrana originando un radical lipdico que reacciona con el O 2 molecular generando perxidos lipdicos (H2O2 L
). ste inicia una reaccin autocataltica en cadena que causa el dao extenso en la Membrana de la clula y de las
organelas.
El OH- tambin puede daar las membranas al interactuar con sus protenas, donde forma puentes disulfuro o bien puede
formar disulfuros mixtos a nivel de los grupos SH de dichas protenas, con lo cual inactiva las enzimas sulfhidrilo.
La radiacin ionizante produce radilisis del H 2O , formando directamente radicales OH - , capaces de interactuar con el
ADN , inhibiendo su replicacin. Esto puede resultar insignificante para una clula no proliferativa (neurona fibra cardiaca ,
hepatocito, etc) , pero es catastrfico para las clulas proliferativas ya que inducen mutaciones (con graves alteraciones
celulares)o muerte celular.
Metales Transicionales (como el Fe ++) == Estos metales (que pueden cambiar de valencia) tienen la capacidad de aceptar o ceder
electrones libres y de esta manera pueden participar en la formacin de R , asi por ejemplo el Fe ++ + H2O --- Fe+++ + OH. + OH - .
Como sabemos, el radical hidroxilo (OH-) es toxico. Es importante destacar que la lesin celular oxidativa es mxima si hay presencia
de Fe++ (hierro en estado ferroso) y O2 (superxido).
A manera de resumen citaremos los principales efectos de los R :
1) Peroxidacin de los Lpidos de Membrana (esto aumenta su Permeabilidad)
2) Lesin mitocondrial por reperfusin (se intoxican al captar el Ca ++ que ingreso a la clula)
3) Inactivacin de enzimas (por formacin de uniones cruzadas con las protenas)
4) Bloqueo de la Replicacin del ADN en la clulas con capacidad proliferativa (induciendo mutaciones o muerte celular).
5) Envejecimiento Celular (La acumulacin de R , a travs de los aos , pueden causar ciertos aspectos de la vejez celular normal)
PROTECCIN CONTRA LOS RADICALES LIBRES : la mayor o menor vulnerabilidad de una cl. a la lesin por
depender de la cantidad de antioxidantes y enzimas protectoras que posea.
peroxidacin de los lpidos. Este pigmento suele visualizarse tpicamente en tej. como corazn, Hgado y Cerebro). Si se quiere ser ms
preciso podemos decir que la lipofuscina refleja complejos de lpidos y protenas derivadas de la peroxidacin de c. Grasos
poliinsaturados de los fosfolpidos de membrana . Aun no existen pruebas que indiquen concluyentemente que la lipofusina resulte txica
para las clulas. Se han propuesto varias teoras para explicar el envejecimiento celular:
(1) Teora del Uso y Desgaste = Sostiene que el envejecimiento es consecuencia de la exposicin continua a las influencias
exgenas adversas, que llevan a una disminucin progresiva de la supervivencia celular. Invoca los efectos progresivos y dainos
de los radicales libres a lo largo de la vida. Dicho dao surgira frente a la exposicin ambiental repetida (ej. exposicin a la
radiacin ionizante) o por la declinacin paulatina de los sistemas antioxidantes, o bienpor ambas cosas.
(2) Hiptesis de la Mutacin Gentica = Propone que los errores en la replicacin del ADN no pueden repararse en forma
exacta y esto acta sobre la vitalidad y supervivencia de cl.; ya que inducen una sntesis anormal de protenas que terminan en la
muerte celular.
(3) Teora del Envejecimiento Programado = Sostiene la existencia de programas genticos ntimamente ligados al Sist.
Hipotlamo-Hipofisario (a quien considera como el control maestro neuroendocrino del organismo). Con el paso del tiempo, este
sistema se vera afectado por un programa gentico; por lo que sus funciones declinaran, comenzando a producirse dficit
hormonales que afectan el funcionamiento celular a nivel sistmico.
(4) Hiptesis de la Replicacin Celular Finita = Propone que cada especie tiene un cierto lmite de longevidad; esto est
determinado por programas genticos que limitan el potencial de duplicacin de las clulas. Estudios realizados en cultivos
celulares normales en replicacin, parecen dar una base slida a esta teora. Por ej. los fibroblastos humanos, cultivados ,
experimentan unas 50 duplicaciones y posteriormente dejan de dividirse con lo cual el cultivo se extingue merced a la senectud
celular.
IX.- DESEQUILIBRIOS ENDOCRINOS:
Dao Mitocondrial
generalmente se debe a una alteracin en la permeabilidad de su membrana plasmtica, lo que genera un desequilibrio inico que favorece
el ingreso de agua. Esta es la primera manifestacin de lesin que ocurre en casi todos los tipos celulares; sin embargo es un cambio
morfolgico muy difcil de apreciar al M.O., siendo ms notorio macroscpicamente cuando esta alteracin afecta a casi la totalidad de un
rgano. Este cambio morfolgico suele aparecer, por ejemplo, frente a isquemia de un tej. u rgano, lesin heptica alcohlica, hepatitis
viral, afecciones de los tbulos renales, etc.
MICROSCOPIA
MACROSCOPIA
AL MO:
Si el cambio hidrpico afecta a la totalidad
- Las clulas presentan mayor tamao y estn ms distendidas (aspecto balonizado)
de las clulas del rgano, ste presenta
- El Citoplasma agrandado es claro o plido y presenta vacuolas (que representan plido; aumentado de tamao y de peso,
segmentos distendidos y expulsados de Retculo Endoplasmtico.); el ncleo se halla en pudindose apreciar tambin un aumento de
situacin normal, la cantidad de organelas permanece invariable pero estn ms dispersas. la turgencia (est como en tensin) por la
AL ME : (ultraestructura)
edematizacin.
Mitocondrias = Tienen aspecto redondeado y presentan Tumefaccin de baja y alta
amplitud; las crestas mitocondriales son menos prominentes, la densidad de la matriz
mitocondrial est disminuida y aparecen densidades amorfas ricas en fosfolpidos.
Retculo Endoplasmtico = El RE se halla tumefacto, con sus cisternas dilatadas; los
ribosomas del RER (polisomas) se desagregan y desprenden (hay perdida de ribosomas).
Ncleo = Hay aglutinacin de la cromatina, en el Nucleolo hay separacin del componente
fibrilar del granular o disminucin de este ltimo (quedando centros fibrilares densos).
Membrana Plasmtica = Presenta evaginaciones (ampollas) que contienen material
citoplasmtico, las cuales pueden ser eliminadas de la MP cuando la clula an es viable.
Si la cl. tiene microvellosidades, stas sufren distorsin; a veces hay figuras de mielina y
las zonas de anclaje del citoesqueleto estn distendidas.
2)- ACUMULACIN INTRACELULAR: El almacenamiento intracelular puede o no alterar el funcionamiento normal de una clula. La
acumulacin intracelular generalmente ocurre cuando en la clula se producen alteraciones en el metabolismo de los lpidos, protenas y
glucgeno, etc. Pero tengamos tambin presente que para que se produzca la acumulacin celular deben cumplirse otras condiciones como
por ejemplo:
La llegada de un metabolito en cantidades excesivas.
Llegada de un producto no metabolizable (ej. en la enf. de Gaucher, en el sndrome de Hunter)
Sntesis intracelular excesiva de algn producto (ej. sntesis exagerada de melanina en la insuficiencia renal)
A manera de ser grficos slo nos referiremos a las acumulaciones intracelulares de lpidos, como el cambio graso, donde sealaremos
algunos ejemplos.
DEGENERACIN, TRANSFORMACIN, CAMBIO GRASO O ESTEATOSIS == Es la acumulacin intracitoplasmtica
anormal y excesiva de lpidos (especialmente triglicridos), apreciada principalmente en clulas parenquimatosas que participan
activamente o que dependen del metabolismo de las grasas (Hepatocitos, Fibras Miocrdicas, Fibras Musculares Estriadas, Clulas
renales, etc.). El Cambio Adiposo principalmente se produce por un compromiso en el metabolismo intracelular de los lpidos; ( ya sea por
aumento de los cidos grasos libres, aumento de la liplisis perifrica, disminucin en la utilizacin de los triglicridos, disminucin en la
sntesis de apoprotenas o disminucin de la oxidacin de cidos grasos); lo cual se evidencia por la aparicin de vacuolas cargadas de
lpidos. Es un cambio morfolgico que se aprecia con menos frecuencia que el cambio hidrpico, pero cuyas cusas son numerosas como
las Lesiones Toxicas por Tetracloruro de carbono, Alcoholismo (el alcohol es una sustancia hepatotxica que altera la funcin mitocondrial
y microsomal del hepatocito), la Desnutricin, la Diabetes Sacarina, la Obesidad, la Hipoxia, etc.
El cambio adiposo suele ser precedido por el Cambio Hidrpico; pero por si slo es un signo precursor de la muerte celular; otras veces se
lo aprecia en las clulas adyacentes a las que han muerto.
MICROSCOPA GRAL.
MACROSCOPA GRAL.
AL MO y ME:
-En general, la Clula, tiene mayor tamao que el normal
-El citoplasma presenta vacuolas citoplasmticas que acumulan triglicridos (se
visualizan como espacios claros o vacos en los preparados teidos con H-E). y por ende
el citoplasma en s se halla reducido debido
-El ncleo est en situacin excntrica ya que dichas vacuolas, lo desplazan hacia la
periferia.
Inicialmente aparecen pequeas vesculas grasas en el citoplasma del hepatocito, localizadas alrededor del ncleo. Conforme
evoluciona el proceso, las vacuolas se fusionan unas con otras (a tal punto que pueden ocupar todo el citoplasma) apareciendo
espacios claros (gota de lpido) que van desplazando el ncleo hacia la periferia de la clula heptica. El Hepatocito adquiere una
morfologa particular que recuerda al aspecto del adiposito (aspecto en anillo de sello)
De manera ocasional las cl. vecinas afectadas pueden romperse y los glbulos de grasa, por lo que las gotas de grasa coalescen para
constituir los denominados Quistes Grasos (lipodiastemas)
( II ) - CORAZN GRASO : (Cambio Graso Miocrdico). Las grasas neutras, con mucha frecuencia, pueden encontrarse en el msculo
cardaco como pequeas gotitas de grasa.
Hay dos patrones morfolgicos a saber:
Esteatosis del Corazn Atigrado = Ocurre frente a una hipoxia moderada y prolongada; Anemias Severas. Esto causa depsitos de
grasa intracitoplasmticas que crean en el miocardio bandas macroscpicas de color amarillo , que alternan con bandas ms oscuras de
color rojo parduzco; dando ese aspecto atigrado. Esto se nota ms a nivel de los msculos papilares 8pilares del corazn)
Esteatosis Difusa = Ocurre en hipoxias severas y profundas, Miocarditis (como la miocarditis diftrica, etc) , intoxicaciones (como el
etilismo crnico). Esto causa depsitos uniformes de grasas en el miocrdio. En el caso de la miocarditis diftrica, el cambio graso
sera inducido por una endotoxina que interfiere con el metabolismo de la carnitina (cofactor necesario para la oxidacin de los c.
Grasos de cadena larga)
Finalmente, cabe aclarar que existen otras formas de acumulacin de lpidos en las clulas, como las que sufren los macrfagos que se
encuentran en los bordes de un foco inflamatorio; dichas cl fagocticas pueden presentar en su citoplasma microvacuolas, cargadas de
triglicridos y colesterol, debido a la fagocitosis de restos lipdicos de clulas necrticas. Estas vacuolas grasas confieren a los macrfagos
un aspecto espumoso; pero tambin, frente estados de hiperlipidemia adquirida o hereditaria podemos observar el mismo fenmeno en los
macrfagos que se localizan en el tej. conectivo subepitelial de la piel y los tendones, donde producen masas tumorales llamadas
Xantomas. De manera similar las fibras musculares lisas de la tnica ntima de las arterias, se cargan de vacuolas llenas de lpidos (que les
dan un aspecto espumoso)
B.- LESIONES CELULARES IRREVERSIBLES Y MUERTE CELULAR
Recordemos que si la agresin frente a la que debe reaccionar una clula es demasiado grave o severa; las alteraciones provocadas en su
estructura y funcin conducen a una lesin irreversible que deriva en la muerte celular, la cual presenta 2 patrones morfolgicos: Necrosis
y Apoptosis.
( B.1 ).- NECROSIS: Proceso accidental, pasivo que da como resultado la prdida de la funcin y estructura celular,
por dao irreversible de diferentes causas. Involucra una serie de cambios morfolgicos celulares (necrobiosis ,
necrofanerosis y necrlisis) producto de la accin degradante y progresiva de enzimas catalticas (sobre clulas que sufrieron
un stress severo o excesivamente intenso), razn por la cual generalmente se acompaa de reaccin inflamatoria circundante.
Es la expresin ms grave de enfermedad a nivel celular y es el patrn morfolgico ms frecuente de muerte celular
patolgica. Esto por un lado destaca el carcter patolgico de la necrosis como manifestacin ms grave de enfermedad a
nivel celular; y por otro lado, resalta que los cambios morfolgicos que sufre la clula necrosada son inducidos por la
degradacin enzimtica. Las causas que conllevan a la necrosis son numerosas (Isquemia, Agentes Microbiolgicos, Agentes
Fsicos la radiacin ionizante, temperaturas extremas y sustancias qumicas Txicas) e involucran al azar a un grupo de
clulas.
Los procesos que desencadenan la necrosis son :
Tumefaccin
Digestin Enzimtica de la Clula: las enzimas catalticas pueden derivar de los lisosomas de las cl. muertas
(Autlisis) o de los leucocitos migrantes (Heterlisis)
Desnaturalizacin de las Protenas Citoplasmticas
Fragmentacin de los organelos
Ruptura Celular
FASES de la NECROSIS: (Necrobiosis, Necrofanerosis y Necrlisis).
( 1 ) - NECROBIOSIS == Comprende el perodo de tiempo que trasncurre entre el momento en que la clula muere y el
momento en el que aparecen los cambios morfolgicos tpicos (necrofanerosis). Usando MO, durante este fase, es muy difcil
observar cambios morfolgicos distintivos, stos no aparecen sino hasta pasadas 6 u 8 hs., donde quizs el primer cambio
evidentes la tumefaccin celular. Algunos autores sugieren que usando microscopio de contraste de fase o el microscopio
electrnico pueden detectarse alteraciones morfolgicas a las 2 hs. de ocurrida la muerte celular.
( 2 ) - NECROFANEROSIS == Comprende los cambios y/o alteraciones morfolgicas distintivas de la muerte celular, tanto
a nivel nuclear como citoplasmtico.
a.- Cambios Morfolgicos en el Ncleo: constituyen el signo ms claro y distintivo de muerte celular. Al ME:
condensacin, fragmentacin y disolucin nuclear. Al MO: picnosis, cariorrexis y cariolisis.
PICNOSIS Es la disminucin del tamao del ncleo (retraccin del ncleo), con aumento de su basofilia
(hipercromasia); esto se debe a que la cromatina (ADN) se condensa en una masa basfila y slida.
CARIORREXIS Es la fragmentacin del ncleo en pequeos acumulos de cromatina condensada.
CARIOLISIS Es la disolucin del ncleo con reduccin de la basofilia de la cromatina, hecho que refleja la
activacin de la ADNasa (conforme disminuye el pH de la clula).
b.- Cambios Morfolgicos en el Citoplasma: (son signos menos claros de necrosis)
Al MO = El citoplasma se ve como una masa Eosinfila (acidfila) de aspecto homogneo y opaco; luego
sucesivamente sufre vacuolizacin (se trona muy granuloso) y finalmente calcificacin. La eosinofilia se debe, por
un lado a la desnaturalizacin de las protenas intracitoplasmticas y por otro lado a la activacin de la ARNasa que
destruye el ARN citoplasmtico (normalmente basfilo). La vacuolizacin sobreviene cuando las enzimas han
digerido los organelos (fragmentacin de los organelos). F finalmente el citoplasma se torna hipereosinfilo y
anucleado.
Al ME = Tumefaccin RE, Prdida de Ribosomas, Rotura Lisosomal y Dilatacin Mitocondrial; pueden verse
Figuras de Mielina. Respecto a la Membrana Plasmtica esta presenta protruciones o a veces ya se la ve fragmentada
( 3 ) NECROLISIS == Es el proceso de desintegracin y disolucin de la clula necrtica, que generalmente es
acompaado por una infiltracin de PMN (Respuesta Inflamatoria adyacente) y la remocin del detrito celular por parte de
los macrfagos.
NOXA
NECROSIS
Muerte Celular
(Punto de No Retorno)
LESIN
CELULAR
NECROBIOSIS NECROFANEROSIS
(6 8 Hs)
(Das, Semanas)
NECROLISIS
Coagulativa
Tipos de Necrosis
Colicuativa
Caseosa
Gomosa
Hemorrgica
Grasa o Citoesteatonecrosis
Fibrinoide
La secuencia de eventos que conducen a la necrosis coagulativa pueden esbozarse de la siguiente manera:
Lesin celular irreversible
Prdida de la permeabilidad selectiva de la MP, esto impide a la clula mantener el gradiente de la concentracin de
Calcio.
Ingresa Calcio a la clula y se acumula en el citoplasma.
Se desarrollan los signos de necrofanerosis
MICROSCPICAMENTE
En las cl. afectadas inicialmente puede visualizarse un citoplasma acidfilo de
caractersticas normales; pero cuando el proceso va evolucionando se observa una
masa acidfila con detritus celular, gran cantidad de leucocitos PMN, piocitos,
histiocitos o macrfagos. En el Cerebro los macrfagos (que corresponden a
microgla) aparecen despus de 4 das de ocurrido el infarto cerebral. Dichas clulas
contiene gotitas o grnulos de grasa (producto de la degradacin de la mielina); por lo
que se los designan como Corpsculos GranuloAdiposos. Adems suelen contener
Hemosiderina (producto de la degradacin de la Hb fagocitada).
que se liberan los triglicridos almacenados. La Lipasa pancretica desdobla los steres de triglicridos, con lo cual se
producen grandes cantidades de cidos grasos libres, que al disminuir el pH del medio potencian la accin enzimtica.
Los c. grasos libres se combinan con Calcio formando sales insolubles que precipitan in situ como jabones ,
acumulndose como material amorfo y basfilo en la periferia de los adipositos, dando a simple vista el aspecto de zonas
pintadas con tiza.
Caractersticas Morfolgicas:
MACROSCOPICAMENTE
MICROSCOPICAMENTE
- Los focos necrticos se aprecian como reas blancas, - Adipocitos necrticos, de contornos borrosos con depsitos clcicos
opacas e irregulares (con aspecto de tiza)
basfilos, finamente granulares y reaccin inflamatoria.
VII.- Necrosis Fibrinoide: El trmino tampoco denota un patrn especfico de necrosis, sino que sirve para nombrar a un
cuadro distintivo de reaccin hstica producto de lesiones inmunitarias sobre las arterias y arteriolas. Se
caracteriza por la acumulacin de masas de fibrina, inmunoglobulina y otras protenas plasmticas dentro de las
paredes de los vasos afectados.
Etiologa: hipertensin arterial maligna; vasculitis
Patogenia: Aumento de permeabilidad al fibringeno; depsito de inmunocomplejos
Caractersticas Morfolgicas:
MACROSCOPICAMENTE
MICROSCPICAMENTE
Relacionada con la Patologa
VIII.- Necrosis Gangrenosa: Este trmino se aplica a lesiones que han perdido su adecuado riego sanguneo como
consecuencia de una infeccin bacteriana secundaria (donde estn involucrados principalmente grmenes anaerbios o
aerobios; o ambos). Sucede que la hipoxia inicial provoca una necrosis coagulativa que se ve modificada por la accin
licuefactiva tanto de enzimas bacterianas como leucocitarias.
Cuando predomina el patrn coagulativo se denomina Gangrena Seca; mientras que cuando predomina el patrn Licuefactivo
(por invasin importante de bacterias) se designa como gangrena hmeda.
Si las clulas necrticas y sus restos no son destruidos y reabsorbidos rpidamente por los fagocitos, tienden a atraer sales de
calcio y otros minerales, que ocasiona la consecuente calcificacin (fenmeno denominado CALCIFICACIN
DISTRFICA) .
Diferencias entre Gangrena Seca y Hmeda
Morfologa de la Gangrena Hmeda
Morfologa de la Gangrena Seca
La zona afectada adquiere una coloracin negruzca, pero como
no hay invasin bacteriana significativa, no se produce
licuefaccin (Necrosis Colicuativa)
El tej. seco, se visualiza reaccin infalamtoria en el tej. que
circunda que circunda el rea necrtica.
( B.2 ).- APOPTOSIS: Proceso genticamente programado, activo, de importancia biolgica, opuesto a la mitosis en la
regulacin del crecimiento de los tejidos.
En otras palabras es una muerte celular programada, fisiolgica o patolgica, que ocurre en los tejidos lbiles como sangre,
epitelios de revestimiento, etc. A diferencia de la necrosis, la Apoptosis se caracteriza por ser un proceso activo (con gasto de
energa) cuyo mecanismo se desencadena en el ADN (intaranucleosomal) por activacin gentica y endonuclear
(generalmente a cargo del Gen P53). La seal celular que la desencadena puede originarse en la misma clula o como
resultado de la interaccin con otras clulas.
CONTROL y REGULACIN de la APOPTOSIS: Los genes relacionados con esto son: p53; c-myc y bcl-2
I. p53 == El aumento de esta protena se asocia a una detencin del ciclo celular, donde se favorece la reparacin del
ADN daado; que de no ser posible induce a la eliminacin de la clula.
II. c-myc ==Es un inductor de la Apoptosis, pero aunque la expresin de este gen se halle aumentada por si slo no
puede desencadenar el proceso (requiere de la protena P53).
III. bcl-2 == Confiere a la clula una resistencia a la Apoptosis, promoviendo su supervivencia; as muchos cientficos
responsabilizan a este gen de favorecer las mutaciones y las transformaciones neoplsicas.
La secuencia exacta de los eventos que llevan a la apoptosis an no est completamente dilucidada; pero se piensa que el
proceso apoptotico requiere de la activacin de una endonucleasa endgena calciodependiente; que origina la fragmentacin
del ADN y los cambios subsecuentes.Por otro lado cabe resaltar que la clula que esta muriendo, por medio de este proceso,
mantiene un metabolismo activo (hay sntesis de ARN y de protenas). Por ello al referirse a la apoptosis se habla de una
muerte celular programada o suicidio celular; y efectivamente, algunas clulas parecieran programadas a morir en un
determinado momento por ej. como parte de la normal diferenciacin celular, del normal desarrollo hstico (regulacin del
volumen tisular), del natural recambio celular de los tej. adultos, de la involucin y atrofia en tej. hormono dependientes,
en la regresin celular frente a una hiperplasia, etc.
MECANISMOS DE LA APOPTOSIS:
ME (ULTRAESTRUCTURA)
- Las uniones desmosomas estn desestructuradas; si la cl. tiene microvellosidades,
stas se presentan muy desorganizadas. La MP presenta contornos convolutos.
- En el citoplasma se halla condensado, con las organelos compactados, el RER est
agrupado concntricamente y hay grumos de protenas ribosomales.
- En etapas avanzada aparecen los CUERPOS APOPTOTICOS (prolongaciones
prominente del citoplasma).
- El Ncleo picntico, forma una masa granular compacta (condensacin de la
cromatina). En etapas avanzadas en el ncleo se fragmenta la cromatina.
CUERPOS APOPTOTICOS: Estos resultan de la fragmentacin de las prolongaciones citoplasmticas. Esto generalmente
se observa en clulas que tenan abundante citoplasma, donde se forman prolongaciones prominetes, que al separarse forman
estos fragmentos o cuerpos. In vivo, dichos cuerpos son fagocitados rpidamente por las cl. vecinas. La fagocitosis y
degradacin rpida de los cuerpos apoptoticos explica que no se estimule la respuesta inflamatoria por parte de los
macrfagos durante la apoptosis.
DIFERENCIAS ENTRE NECROSIS Y APOPTOSIS
NECROSIS
Proceso
Estimulo
Histologa
Mec. de Descomp.
del ADN
Reaccin tisular
Inflamatoria
APOPTOSIS
Internucleosomal.
Embriognesis
Involucin hormonodependiente
Poblaciones celulares proliferativas
Muerte celular en husped
Eliminacin de linfocitos autoreactivos
Citotoxicidad
A.- SIDA
B.- Enf. Neurodegenerativas:
Alzheimer.
Parkinson.
Esclerosis Lateral Amioatrfica.
LESIONES REVERSIBLES
Ampollas o dilataciones en la MP
Agregacin de partculas intramembranosas
Aumento del Vol. Citoplasmtico
Agrandamiento del RE
Distorsin de los Ribosomas
Tumefaccin Mitocondrial, con pequeas densidades
intramitocondriales
Aglutinacin de la Cromatina Nuclear (Carilisis)
Signos de lisis de lisosomas
LESIONES IRREVERSIBLES
Defectos estructurales serios en la MP
Figuras de Mielina
Aumento del Vol. Citoplasmtico
Lisis del RE
Distorsin de los Ribosomas
Disminucin de la tumefaccin mitocondrial con
grandes densidades intralumitocondriales
Ncleo pequeo (picntico), a veces se aprecia
Cariorrexis (fragmentado) o Cariolisis (Destruccin
del ncleo)
Signos de lisis de lisosomas.