CHAPITRE 26

Item 197

TRANSPLANTATION DORGANES
UE 7. Immunopathologie - Raction inammatoire
N 197. Transplantation dorganes
OBJECTIFS
Transplantation dorganes : aspects pidmiologiques et immunologiques ; principes
de traitement et surveillance ; complications et pronostic ; aspects thiques et lgaux.
Expliquer les aspects pidmiologiques et les rsultats des transplantations dorganes
et lorganisation administrative.
Argumenter les aspects mdico-lgaux et thiques lis aux transplantations dorganes.
Lexemple de la transplantation rnale : expliquer les principes de choix dans la slection
du couple donneur-receveur et les modalits de don dorgane. Argumenter les principes
thrapeutiques, et les modalits de surveillance dun sujet transplant rnal.

I.

ASPECTS PIDMIOLOGIQUES ET RSULTATS DES TRANSPLANTATIONS

DORGANES

A.

Aspects pidmiologiques

Le nombre dorganes transplants peut tre utilis comme indicateur dactivit de gree (Tableau1).
Laugmentation de cette activit note depuis 1996 se conrme puisquil y a eu 5 123 transplantations dorganes en 2013, alors quil y en avait eu 3 949 en 2004.

Tableau 1 : Accs la transplantation des principaux organes (2013)

Rein

Foie

Cur

Pancras

Poumon

Cur
Poumon

Intestin

TOTAL

Patients inscrits au 1er janvier 2013

9 869

1 104

325

166

125

17

10

11 616

Nouveaux inscrits dans lanne 2013

4 467

1 820

545

128

375

21

7 360

Nombre de patients transplants en 2013

3 074
(401)

1 241
(13)

410

85

299

11

5 123
(414)

252

206

75

17

559

Transplantation

(dont donneurs vivants)

Nombre de patients dcds en liste dattente
en 2013

Source : Rapport mdical et scientique pour lanne 2013 de lAgence de la Biomdecine

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342

UE 7.

Immunopathologie - Raction inammatoire

Il y a en France une pnurie dorganes. Les besoins excdent largement les possibilits. Un patient sur 3 pourra esprer tre transplant dans lanne.

Seulement 13 % des transplantations rnales sont ralises partir dun donneur

vivant dans notre pays alors quil y en a 40 50 % dans les pays anglo-saxons.

B.

Rsultats

La transplantation prolonge et amliore la vie dun nombre croissant de patients

qui prsentent une dfaillance terminale dun ou plusieurs organes.

Les rsultats de la transplantation dorganes sont exprims en survie actuarielle,

calcule pour la survie du patient et pour la survie de lorgane.

La survie actuarielle varie selon les organes transplants. En transplantation de foie

et de rein, la survie des greons est similaire (tableau 2).

Tableau 2 : Survie des receveurs ou des greffons (arrt de fonction et/ou dcs)
(greffes 1993-2012)

Rein1

Foie2

Cur 2

Poumons 2

91 %
63 %

84 %
62 %

74 %
54 %

72 %
NO

Cur
Pancras1 Intestin2
Poumons 2

Survie du greffon :
1 an
10 ans

55 %
28 %

77 %
53 %

NO
NO

Source : Rapport mdical et scientique pour lanne 2013 de lAgence de la Biomdecine

NO : non observable (effectif trop faible)
1 : survie du greffon 2 : survie du patient

II. ASPECTS MDICO-LGAUX DES TRANSPLANTATIONS

DORGANES SOLIDES

Le don dorgane est encadr par 4 grands principes thiques inscrits dans la loi de
biothique :

le consentement prsum (inviolabilit du corps humain) ;

la gratuit du don (non patrimonialit du corps humain) ;

lanonymat du don ;

linterdiction de publicit.

La pnurie actuelle compromet laccessibilit la transplantation et soppose au principe

dquit qui nest pas inscrit dans la loi.

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Lensemble des aspects mdicaux-lgaux des transplantations dorganes solides est

encadr par lAgence de la Biomdecine dont les missions sont :

de grer la liste nationale des malades en attente de gree

de coordonner les prlvements dorganes, la rpartition et lattribution des

organes prlevs

dassurer lvaluation des activits mdicales des quipes de transplantation

de grer le registre national des refus au prlvement

de promouvoir la recherche en transplantation

de promouvoir le don dorganes

lAgence de la Biomdecine a aussi sous sa responsabilit les embryons congels

et les cellules souches embryonnaires.

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Chapitre 26 Item 197

A.

Le cas du donneur dcd

La principale source de donneurs dorganes solides est constitue des donneurs en

tat de mort encphalique. La France a t premier pays encadrer la dnition de
la mort encphalique (Tableau 3).

Les prlvements dorganes de donneur en tat de mort encphalique sont actuellement

rgis par les lois de biothique de 1994, qui repose sur le principe du consentement
prsum ainsi formul : le prlvement dorganes peut tre envisag ds lors que la
personne na pas fait connatre, de son vivant, son refus dun tel prlvement (Tableau
4). Toutefois, il est stipul que si le mdecin na pas directement connaissance de
la volont du dfunt, il doit seorcer de recueillir le tmoignage de sa famille. De
plus, il existe un registre ociel de refus gr par lAgence de la Biomdecine dans
lequel les individus opposs au prlvement dorganes peuvent signier leur refus
de leur vivant, registre qui sera automatiquement interrog avant toute procdure
de prlvement. Le taux de refus en France est estim 30 %.

Les critres de la mort encphalique sont trs rigoureux et ont t encore renforcs
et prciss par un dcret du 2 dcembre 1996 (Tableau 3). Les mdecins tablissant
le constat de la mort crbrale et ceux qui eectuent le prlvement ne peuvent
appartenir la mme quipe et doivent faire partie de services distincts.

343

Tableau 3 : Ltat de mort encphalique

Dnition

Destruction dnitive et irrversible de lencphale

Incidence

Moins de 2 % de tous les dcs

Absence totale de conscience et dactivit motrice spontane

Critres cliniques

Abolition de tous les rexes du tronc crbral

Abolition de la ventilation spontane vrie par une preuve dhypercapnie
2 lectro-encphalogrammes nuls et aractifs pendant 30 minutes raliss
4 heures dintervalle

Critres paracliniques

ou bien angiographie objectivant larrt de la circulation encphalique.

B.

Le cas du donneur vivant

La pnurie dorganes a conduit progressivement largir le cercle des donneurs

vivants dont le cadre rglementaire est rgi par les lois de Biothique (Tableau 4).

En amont de la transplantation, la protection des futurs donneurs est assure par :

le comit donneurs vivants qui autorise ou non le prlvement et sassure que le

donneur vivant est libre de sa dcision.

le Prsident du Tribunal de Grande Instance qui vrie que le consentement est libre
et clair et qui sassure que le don est conforme aux conditions xes par la loi.

Tableau 4 : Les lois importantes rgissant lactivit de transplantation

Texte

9782340-001657_001_400.indd 343

Contenu

Circulaire Jeanneney
(1968)

Dnition des critres de mort crbrale

Loi Caillavet (1976)

Consentement prsum pour les donneurs dcds

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UE 7.

Immunopathologie - Raction inammatoire

Texte

Contenu

Loi de biothique (1994)

1re rvision
de la loi
de biothique (2004)

2e rvision
de la loi
de biothique (2011)

Donneurs vivants majeurs et apparents (pre/mre, ls/lle, frre/sur)

Donneurs dcds non-inscrits au registre des refus
(consentement implicite, avis demand la famille)
Cration de ltablissement franais des greffes (EfG).
largissement du cercle des donneurs vivants (son pre, sa mre,
sonconjoint, son frre ou sa sur, son ls ou sa lle, un grand-parent,
sononcle ou sa tante, son cousin germain ou sa cousine germaine, le conjoint
de son pre ou de sa mre, toute personne apportant la preuve dune vie
commune dau moins deux ans avec le receveur)
Comits donneurs vivants avant la greffe
Suivi annuel des donneurs vivants aprs la greffe)
largissement du cercle des donneurs vivants (personne ayant
un lien affectif troit et stable depuis au moins 2 ans avec le receveur ;
dons croiss dorganes limits deux couples donneurs-receveurs).
Protection sociale des donneurs vivants

III. PRINCIPES DE CHOIX DANS LA SLECTION DU COUPLE

DONNEUR-RECEVEUR ET MODALITS DU DON DORGANE
A.

Indications des transplantations

La transplantation est indique en cas de dfaillance vitale dun organe. Le tableau 5

rsume les principales situations au cours desquelles une transplantation est envisage.
Tableau 5 : Principales indications des transplantations.
Organe transplant
Rein

Indication

Foie

Cirrhose avec insufsance hpatocellulaire de grade Child C

Hpatocarcinome en fonction du nombre et de la taille des tumeurs.
Hpatite fulminante
Correction dun dcit enzymatique

Cur

Myocardiopathies svres
Cardiopathies primitives ou ischmiques avec insufsance cardiaque de stade
fonctionnel NYHA 4.

Pancras

Diabte type 1 (souvent pancras +rein)

Mucoviscidose
Fibroses pulmonaires
Hypertension pulmonaire primitive
Emphysme, BPCO

Poumons

Intestins

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Insufsance rnale terminale (DFG < 15 ml/min)

Avant (transplantation premptive) ou aprs mise en dialyse

Insufsance intestinale (maladie constitutionelle, malformation congnitale,

syndrome du grle court, maladies inamatoires)

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Chapitre 26 Item 197

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B.

Contre-indications des transplantations

La dcision dinscrire un patient sur la liste appartient lquipe de transplantation.

Les contre-indications sont pour la plupart relatives et font lobjet de discussions
individuelles au sein des quipes.

Sont lists ci-dessous les paramtres prendre en compte pour linscription dnitive :

lge, sachant que lge physiologique compte plus que lge civil et quun ge
limite est dicile tablir. En transplantation rnale, la majorit des quipes le
xe entre 65 et 75 ans ;

les antcdents de cancer en raison du risque de rcidive sous traitement immunosuppresseur do la ncessit dun certain dlai entre la rmission complte
du cancer et linscription ;

les pathologies cardio-vasculaires tels que la cardiopathie ischmique volue

ou lartrite des membres infrieurs limitant respectivement les possibilits
anesthsiques ou chirurgicales ;

certaines pathologies psychiatriques rendant impossible la prise rgulire du

traitement immunosuppresseur ;

lchec de transplantations prcdentes par dfaut dobservance ;

les patients infects par le VIH au stade SIDA.

C.

Rgles dattribution

Les principes dappariement suivent des critres mdicaux (exemple : temps dischmie
froide le plus court possible, compatibilit HLA) ou des critres sociaux (exemple :
dure dattente). Ces principes varient en fonction des organes : ainsi les critres
de taille du donneur et du receveur sont importants en transplantation dorganes
thoraciques ou de foie.

Lattribution des organes obit des rgles qui rpondent aux deux principes decacit et dquit. Le patient doit tre inscrit sur la liste nationale dattente gre par
lAgence de la Biomdecine pour se voir attribuer un greon.

Un premier chelon de priorits nationales sapplique tous les greons et pour

tous les patients :

les super-urgences : les patients dont la vie est menace court terme (hpatite
fulminante, patient sous cur articiel) ;

les patients diciles transplanter dun rein car ayant dvelopp une immunisation majeure vis--vis des antignes HLA (dits hyperimmuniss), ou ayant pour
diverses raisons une relle dicult daccs la gree ;

les enfants de moins de 18 ans si le donneur a moins de 18 ans ;

les receveurs nayant aucune incompatibilit HLA avec le donneur.

Un deuxime chelon de priorits interrgionales est d ni entre les quipes

dune inter-rgion de faon favoriser les changes de greons dans linter-rgion
(principe de lattribution locale de rein prlev dans la rgion ou sanctuarisation du
rein local depuis janvier 2007). Lattribution rgionale un patient est dnie selon
le score rgional.

Enn, lchelon local, la slection du receveur rpond des critres dnis par
lquipe locale.

Les transplantations dorganes sont faites en tenant compte de la compatibilit dans

le systme des groupes sanguins ABO. Le groupe rhsus nest pas pris en compte.

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UE 7.

Immunopathologie - Raction inammatoire

IV. PRINCIPE DU TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR

Limmunosuppression est destine :

1. prvenir le rejet aigu la phase initiale (traitement dinduction) ;

2. prvenir les rejets aprs la phase initiale (traitement dentretien) ;

3. traiter les rejets aigus (traitement curatif).

A.

Gnralits sur les principes du traitement immunosuppresseur

Les immunosuppresseurs ont pour principales cibles lactivation et la prolifration

lymphocytaire T selon dirents niveaux daction (tableau 6). Dans de rares cas, des
immunosuppresseurs ciblant le lymphocyte B y sont associs (rituximab).

En labsence de traitement immunosuppresseur, le rejet dun organe allognique est

inluctable. Toute la dicult consiste donner la dose adquate de faon prvenir
le rejet tout en vitant les complications toxiques, infectieuses et noplasiques lies
un excs dimmunosuppression. Les prols de tolrance des dirents immunosuppresseurs utiliss en traitement dentretien sont rappels dans le tableau 7.

Certaines rgles doivent tre observes :

ne jamais arrter le traitement immunosuppresseur ;

utiliser un monitoring pharmacologique pour les immunosuppresseurs marge

thrapeutique troite pour les maintenir dans la fourchette thrapeutique: dosage
de la concentration sanguine rsiduelle (C0) ou de la concentration 2heures
aprs la prise (C2) pour la ciclosporine, C0 pour le tacrolimus et les inhibiteurs
de mTOR, aire sous la courbe (AUC) pour lacide mycophnolique

prendre en compte les ventuelles interfrences mdicamenteuses, en particluier

avec les inhibiteurs et les inducteurs enzymatiques du cytochrome P450 (tableau 8)

Les protocoles dimmunosuppression sont trs varis et sont adapts au risque

immunologique, lge du receveur, la qualit du greon, au risque infectieux
Tableau 6 : Mode daction des principaux immunosuppresseurs
Mcanismes daction

Classe thrapeutique

Agents dpltants

Dpltion T

Anticorps polyclonaux
anti-lymphocytaires

Inhibiteurs
de lactivation
lymphocytaire

Inhibiteurs du signal 1

Inhibiteurs de la calcineurine
(ciclosporine et tacrolimus)

Inhibiteurs du signal 2

Belatacept

Inhibiteurs
de la prolifration
lymphocytaire

Inhibiteurs du signal 3
(entre dans le cycle
cellulaire)

Anticorps anti-rcepteur
de lIL-2 (anti-CD 25 ou basiliximab)
Inhibiteurs de mTOR
(Sirolimus, Everolimus)
Inhibiteurs des bases puriques
(azathioprine, acide mycophnolique)

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Molcules

Anti-inammatoire
et immunosuppresseur

Inhibiteurs
des bases puriques

Corticostrodes

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Chapitre 26 Item 197

347

Tableau 7: Prol des principaux effets secondaires des immunosuppresseurs

utiliss en traitement dentretien

Corticodes Ciclosporine Tacrolimus

Acide myco- Inhibiteurs

Blatacept
phnolique
de mTOR

HTA

++

Diabte

++

++

Dyslipidmie

++

++

Diarrhe

++

Nphrotoxicit

++

Toxicit
hmatologique

Neutropnie

++

Anmie

Anmie

Thrombopnie

Tremblement

B.

Les traitements immunosuppresseurs

1. Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaires

Ils sont obtenus par immunisation dun animal avec des lymphocytes T ou des
thymocytes humains.

Ces globulines anti-lymphocyte ou anti-thymocyte (Thymoglobuline, ATG)

induisent une lymphopnie profonde et durable (eet dpltant), donc une immunosuppression majeure et prolonge.

Ils sont utiliss au dbut de la transplantation, comme traitement dinduction, ou

parfois comme traitement curatif des rejets aigus dits corticorsistants.

Eets secondaires: raction dhypersensibilit (anaphylaxie, maladie srique),

thrombopnie, infections.

2. Anticorps dirigs contre la chane CD-25 du rcepteur de lIL-2

Le basiliximab (Simulect) est un anticorps dirig contre la chane (CD25) du

rcepteur de lIL-2, exprim uniquement sur les lymphocytes T activs. Non dpltant
il agit par saturation du rcepteur de linterleukine 2 rendu indisponible laction
de cette cytokine.

Ils sont utiliss la phase initiale de la gree comme traitement dinduction.

Leur tolrance est excellente.

3. Corticostroides

En transplantation, les corticostrodes sont utiliss soit titre prventif du rejet

faible dose (prednisone, Cortancyl), soit titre curatif du rejet forte dose (mthylprednisolone, Solumdrol)

Eets secondaires : diabte, dyslipidmie, HTA, ostopnie, ostoporose, complications

osseuses, troubles de la croissance chez lenfant, cataracte, prise de poids (tableau 7).

4. Inhibiteurs de la calcineurine : ciclosporine et tacrolimus

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Ces deux immunosuppresseurs utiliss ds le dbut de la transplantation et au long

court (traitement dentretien) se xent sur un rcepteur intracellulaire spcique et
forment un complexe qui bloque lactivit de la calcineurine. Cette action se situe
donc une tape trs prcoce de lactivation cellulaire.

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UE 7.

Immunopathologie - Raction inammatoire

Deux molcules :

la ciclosporine (Noral, Sandimmun) :

dose : initialement 4-6 mg/kg/jour en 2 prises puis adapte selon la
concentration sanguine,
mtabolis au niveau hpatique et intestinal par les cytochromes P4503A
expliquant le grand nombre dinteractions mdicamenteuses (Tableau 8),
eets indsirables : nphrotoxicit aigu dose dpendante (vasoconstriction de lartriole arente) et chronique (brose interstitielle, hyalinose
artriolaire), hypertension artrielle, hypertrichose, hypertrophie gingivale,
dyslipidmies, hyperuricmie, neurotoxicit (tremblements) (Tableau 7) ;

le tacrolimus (Prograf, Advagraf) :

dose : initialement 0,1-0,2 mg/kg/j en 2 prises pour le Prograf, et en une
prise pour lAdvagraf (tacrolimus libration retarde), puis adapte selon
la concentration sanguine,
mtabolis au niveau hpatique et intestinal par les cytochromes P4503A
expliquant le grand nombre dinteractions mdicamenteuses (Tableau 8),
eets indsirables : nphrotoxicit aigu et chronique, diarrhe, diabte,
neurotoxicit (tremblements), alopcie (Tableau 7).

Tableau 8 : Principales interactions mdicamenteuses affectant le mtabolisme

par les cytochromes P4503A.
Inducteurs enzymatiques conduisant
une diminution des concentrations
sanguines des substrats des CYP3A

Inhibiteurs enzymatiques conduisant

une augmentation des concentrations
sanguines des substrats des CYP3A
Antibiotiques : macrolides

Rifampicine

Inhibiteurs calciques : nicardipine, diltiazem, vrapamil

Anticonvulsivants : carbamazpine phnytoine

Anti-fungiques azols : ktoconazole, u-conazole,

voriconazole,

Barbituriques

Antirtroviraux : ritonavir, indinavir,

Millepertuis

Jus de pamplemousse

5. Inhibiteur du signal de co-stimulation

Le blatacept (Nulojix) bloque de faon slective linteraction des molcules CD80/

CD86 des cellules prsentatrices de lantigne avec la molcule CD28 du lymphocyteT.

Il est utilis pour linstant exclusivement en transplantation rnale ds le dbut de la

transplantation et au long court (traitement dentretien) avec la particularit dtre
administr par voie intra veineuse mensuellement.

Son utilisation est limite aux patients sropositifs pour lEBV en raison dun risque
accru de syndrome lymphoprolifratif chez les patients EBV-. En revanche, il nest
pas nphrotoxique (Tableau 7).

6. Les inhibiteurs du signal de prolifration

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La rapamycine interagit avec la kinase m-TOR (mammalian Target of Rapamycine)

et bloque la transduction du signal de prolifration cellulaire dclench par la
xation de lIL-2 sur son rcepteur.

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Chapitre 26 Item 197

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Mdicaments disponibles : le sirolimus (Rapamune) et lvrolimus (Certican) :

doses : initialement 3-5 mg/j en une seule prise pour le sirolimus et 1 3 mg/j
en 2 prises pour lvrolimus puis adaptes selon la concentration sanguine ;

mtabolis au niveau hpatique et intestinal par les cytochromes P4503A expliquant le grand nombre dinteractions mdicamenteuses (Tableau 8) ;

eets indsirables : diarrhe, hypertriglycridmie, hypercholestrolmie, thrombopnie, anmie, pneumopathie amicrobienne, aphtes, dmes, troubles de la
fertilit masculine, protinurie (Tableau 7).

7. Inhibiteurs de la prolifration lymphocytaire : azathioprine

et acide mycophnolique

Lazathioprine (Imurel) est un analogue des bases puriques, qui agit comme inhibiteur de la synthse de lADN par antagonisme avec les purines. Cest un agent
anti-prolifratif non spcique de moins en moins utilis en transplantation dorgane
solide. Ses principaux eets secondaires sont la mylotoxicit et lhpatotoxicit.

Lacide mycophnolique est un inhibiteur puissant, rversible et non comptitif dune

enzyme clef de la voie de synthse de novo des bases puriques, linosine-5-monophosphate dshydrognase. En raison de lutilisation prfrentielle de cette voie
par les lymphocytes activs, lacide mycophnolique a une action anti-prolifrative
beaucoup plus cible que lazathioprine sur ces cellules. Le mycophnolate moftil
(Cellcept) et le mycophnolate sodique (Myfortic) sont aujourdhui les molcules
antiprolifratives les plus utilises :

doses : initialement 1 2 g/jour pour le mycophnolate moftil et 1440 2880 mg/

jour en 2 prises pour le mycophnolate sodique, ventuellement adapt secondairement laire sous la courbe dacide mycophnolique;

eets indsirables : diarrhe, leuconeutropnie (Tableau 7).

8. Stratgies dimmunosuppression
On distingue deux modalits dutilisation des immunosuppresseurs en transplantation
dorgane solide.

Traitement dinduction
Un traitement dinduction permet dinstaurer une immunosuppression forte au cours
des premiers jours de la transplantation o le risque de rejet est le plus lev. Les
molcules utilises sont les anticorps polyclonaux dpltants (patients haut risque
immunologique), ou les anticorps monoclonaux non dpltants.

Traitement dentretien
Lobjectif est de prvenir sur le long terme la survenue dun pisode de rejet aigu avec
la plus faible iatrognie possible.

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Le schma de rfrence actuel associe :

un inhibiteur de la calcineurine (tacrolimus ou ciclosporine),
un anti-prolifratif (mycophnolate),
et des corticodes.

Des schmas alternatifs sont parfois intits pour limiter les eets secondaires
des corticodes (arrt secondaire ou protocoles sans corticodes) ou pour limiter
la nphrotoxict des inhibteurs de la calcineurine (inhibiteurs de m-TOR ou
blatacept).

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UE 7.

Immunopathologie - Raction inammatoire

V. LE CAS DE LA TRANSPLANTATION RNALE

A.

Le bilan pr-transplantation rnale

Il ny a pas de consensus quant la liste dexamens raliser, mais certains examens

sont obligatoires :

B.

groupe sanguin ;

typage HLA de classe I (HLA A et B) et de classe II (DR et DQ) ;

recherche danticorps anti-HLA (ils peuvent tre typiquement dvelopps aprs

une grossesse, une transfusion ou une transplantation antrieure). La prsence de
ces anticorps dnit le caractre immunis du patient. Le degr dimmunisation
peut retarder laccs la gree ; la recherche danticorps anti-HLA est recommande tous les 3 mois pendant la priode dattente de gree. Limmunisation
anti-HLA du patient candidat une gree est un facteur de risque majeur de rejet
en post-transplantation.

srologies virales (EBV, CMV, HBV, HCV, VIH1 et 2, HTLV1 et 2, toxoplasmose,

syphilis).

Les autres examens complmentaires dpendent de ltat du patient :

valuation cardiaque systmatique : LECG et lchographie cardiaque sont systmatiques. Ils sont ventuellement associs (receveurs de plus de 50 ans, diabtiques, risque cardiovasculaire lev) des tests non-invasifs (preuve deort,
scintigraphie myocardique deort, chographie ou IRM de stress avec injection
de dobutamine), voire dun test invasif (coronarographie) pour la recherche et le
traitement dune cardiopathie ischmique. ;

valuation vasculaire en particulier de laxe aorto- iliaque, site des anastomoses

vasculaires avec le greon (TDM sans injection la recherche de calcications
vasculaires, cho-doppler de laorte et des vaisseaux iliaques) ;

valuation urologique surtout en en cas duropathie malformative ;

autres examens complmentaires adapts aux antcdents et lvaluation du

patient (examens crbro-vasculaire, pulmonaire, hpatique, gyncologique,
valuation psycho-sociale).

Lattente

Elle ne concerne que le receveur qui attend un rein de donneur dcd, les transplantations
avec donneur vivant tant prpares et programmes.

Lattente est trs variable dun sujet lautre, et dpend :

du groupe sanguin (attribution plus rapide pour un patient A que pour un patient
de groupe B ou O) ;

de lappariement HLA entre donneur et receveur ;

de la prsence ou non danticorps anti-HLA et du degr dimmunisation ;

de lanciennet de linscription sur la liste nationale dattente ;

de la dure de dialyse.

Un score est ainsi calcul par lAgence de la Biomdecine et permet lattribution des
greons rnaux.

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C.

Le cas du donneur vivant

Le nombre trs insusant de transplantations annuelles avec donneur vivant tend

augmenter (< 13% en 2013) .

Contrairement au cas du donneur dcd, donneur et receveur doivent avoir des

groupes sanguins compatibles.

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Chapitre 26 Item 197

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Le projet de transplantation rnale avec donneur vivant rend possible la ralisation

de transplantations imposant une prparation spcique du receveur avant la gree :

transplantations ABO-incompatibles entre donneur et receveur

dsensibilisation du receveur portant un anticorps anti-HLA dirig contre un

antigne HLA du donneur.

Dans toutes les tudes, les rsultats de la transplantation avec donneur vivant sont
meilleurs long terme (donneur idal, absence dischmie froide). Dix ans aprs
la gree, la survie des greons prlevs sur donneur vivant est de 78% alors quelle
nest que de 62% pour les greons prlevs sur donneur dcd, soit un gain de 15%.

D.

Le cas du donneur dcd

Il existe 2 catgories de donneurs dcds :

les donneurs en tat de mort encphalique qui reprsentent limmense majorit

des donneurs (tableau 7) ;

et les donneurs dcds aprs arrt cardiaque. Cette dernire source de donneurs,
trs utilise dans certains pays et depuis de nombreuses annes est plus rare en
France et ne se fait que dans certains centres.

E.

Juste avant la greffe : le test du cross-match

Le test de cross-match est ralis de faon systmatique avant la transplantation. Il

consiste identier dans le srum du receveur la prsence danticorps cytotoxiques
dirigs contre les antignes du donneur.

Ce test consiste incuber en prsence de complment les lymphocytes du donneur

(prlvement de ganglion) et le srum du receveur :

en cas de lyse des cellules, le cross-match est positif et contre indique la transplantation rnale ;

en labsence de lyse cellulaire, le test est ngatif, rendant possible la transplantation rnale.

F.

Lacte chirurgical

La dure dischmie froide correspond au dlai entre le moment du clampage de

lartre du rein chez le donneur et le dclampage de lanastomose artrielle chez le
receveur. Elle doit tre la plus courte possible pour ne pas compromettre la qualit
de lorgane. Le temps dischmie tide correspond au temps des anastomoses.

Le greon rnal est mis en place dans la fosse iliaque droite ou gauche (en rgle sans
nphrectomie pralable des reins natifs) avec 3 anastomoses :

351

lartre rnale du greon est anastomose sur lartre iliaque externe dans la
majorit des cas,

la veine du greon sur la veine iliaque externe,

lanastomose urinaire est le plus souvent urtro-vsicale et plus rarement

urtro-urtrale. Lanastomose urinaire est protge par une sonde JJ pendant
les premires semaines.

Au dcours de la gree, il peut y avoir soit une :

reprise immdiate de fonction, souvent associe une polyurie, ncessitant une

compensation du volume de la diurse par des perfusions adaptes ;

reprise retarde de fonction, pouvant correspondre une ncrose tubulaire aigu

ncessitant ventuellement des sances de dialyse.

04/09/2014 15:59

352

UE 7.

Immunopathologie - Raction inammatoire

Les principales complications chirurgicales sont :

les thromboses artrielle et veineuse ;

les lymphocles ;

les hmatomes ;

les fuites urinaires (urinome) et la stnose de lanastomose urinaire ;

la stnose de lartre du greon.

G.

Les complications immunologiques

Les complications immunologiques post-transplantation sont caractrises par les

rejets.

En fonction du mcanisme en cause et du dlai de survenue aprs la transplantation,

plusieurs types de rejets ont t dnis (Tableau 9).

On distingue :

les rejets cliniques se traduisant par une lvation de la cratininmie

les rejets infra-cliniques, asymptomatiques, dcouverts sur une biopsie de dpistage systmatique.

Tableau 9 : Les diffrents types de rejets

Rejet
hyperaigu
humoral

Rejet aigu
cellulaire

Rejet aigu
humoral

Rejet
chronique

9782340-001657_001_400.indd 352

Li lexistence danticorps prforms avant la greffe dirigs contre les antignes HLA
prsents sur lendothlium vasculaire du greffon.
Il se traduit par une thrombose du greffon survenant dans les minutes (rejet hyperaigu
immdiat) ou dans les 10 premiers jours post-transplantation (rejet hyperaigu retard).
Sa survenue est prvenue par la ralisation systmatique du cross-match qui en a fait
une entit trs rare de nos jours.
Incidence : 15 % au cours de la premire anne.
Il est li linltration du greffon rnal par des lymphocytes cytotoxiques responsables
dun inltrat interstitiel et ciblant lpithlium tubulaire du greffon.
La biopsie montre linltrat cellulaire dans linterstitium et dans les tubules (tubulite).
Le traitement repose sur les corticostrodes fortes doses.
Le pronostic est en gnralement bon avec une rversibilit des lsions le plus souvent.
Sa survenue est favorise par une inobservance du traitement immunosuppresseur.
Il est li lagression de lendothlium du greffon par des anticorps dirigs contre les
antignes HLA du donneur.
La biopsie montre typiquement des cellules mononucles et des polynuclaires neutrophiles
dans les capillaires glomrulaires (glomrulite) et pritubulaires (capillarite pritubulaire).
Parfois associes des dpts de complment (C4d) le long des capillaires pritubulaires.
Le diagnostic repose sur lassociation des anomalies histologiques et de la prsence
dans le serum dun anticorps dirig contre un antigne HLA du donneur.
Le traitement repose sur les changes plasmatiques, les immunoglobulines polyvalentes
et lanticorps anti-CD20 (Rituximab).
Lvolution est gnralement marque par une rversibilit incomplte et un passage
des lsions chroniques.
Entit histologique mdiation cellulaire ou humorale caractrise par une altration
progressive de la fonction du greffon.
Le rejet chronique humoral est caractris par la prsence dun anticorps dirig contre un
antigne HLA du donneur associ des lsions glomrulaires (aspect en double contour
des membranes basales glomrulaires), aussi appel glomrulopathie dallogreffe. Il se
traduit par une protinurie et une dysfonction chronique du greffon.
Le traitement est mal codi et repose sur les mesures de nphroprotection

04/09/2014 15:59

Chapitre 26 Item 197

H.

Rcidives de la nphropathie initiale

Un certain nombre de nphropathies peuvent rcidiver sur le greon :

I.

la hyalinose segmentaire et focale primitive (rcidive prcoce)

le syndrome hmolytique et urmique atypique

de nombreuses autres glomrulopathies peuvent rcidiver avec des consquences

fonctionnelles variables (glomrulonphrite extra-membraneuse, lupus, glomrulonphrites pauci-immunes) ; la nphropathie dpts msangiaux dIgA (maladie
de Berger) rcidive souvent histologiquement mais est exceptionnellement svre
et lorigine de la perte du greon.

353

Les complications infectieuses

Cause majeure de morbi-mortalit pendant la premire anne : 80 % des transplants

prsentent au moins un pisode infectieux.

Le risque infectieux est li :

la dose cumule dimmunosuppression ;

aux facteurs environnementaux nosocomiaux (eau, salle dopration, air conditionn) ;

la prsence de matriel tranger : cathters centraux, sondes urinaires ;

ltat nutritionnel et mtabolique (diabte, insusance rnale, insusance

cardiaque).

Tout tableau infectieux chez un transplant doit tre expertis rapidement et un

diagnostic tiologique port sans retard. Outre lexamen clinique, les examens de
premire intention comportent :

NFS, CRP, cratininmie, bilan hpatique, hmocultures, bandelette urinaire,

ECBU, Radiographie de thorax

Selon lorientation clinique : examen des selles, ponction lombaire, lavage bronchoalvolaire, PCR CMV, prlvements locaux, imagerie cible

Comme chez tout patient immunodprim, les agents infectieux potentiellement

impliqus sont nombreux. En plus des infections bactriennes classiques (infections
pulmonaires, infections urinaires), le statut immunodprim constitue un facteur de risque
dinfections opportunistes bactriennes (nocardiose, lgionnellose, mycobactries atypiques,
tuberculose), virales (CMV, BK virus, ), parasitaires (pneumocystoses, toxoplasmose,
microsporidie, cryptosporidies). titre dexemple, trois infections opportunistes sont
dcrites ci-dessous.

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Linfection CMV :

Le risque dinfections CMV, qui survient typiquement dans la premire anne

de transplantation, dpend du statut du donneur et du receveur vis--vis de cet
agent infectieux :
Le risque le plus lev est celui de primo-infection transmise par le greon
(donneur sropositif, receveur srongatif, D+/R-),
Les situations D+/R+ et D-/R+ sont risque de ractivation ou de rinfection.

On distingue linfection CMV de la maladie CMV selon la prsence ou non

de manifestations cliques et/ou biologiques :
vre, arthralgies, myalgies,
leucopnie, lvation des transaminases,
atteinte dorgane dans les formes les plus svres : pneumopathie, colite,
pancratite aigu.

On distingue dirents types de traitement :

chimioprophylactique : mdicaments anti-viraux per os prescrits entre
3 et 6mois (ganciclovir, valganciclovir). Les recommandations actuelles

04/09/2014 15:59

354

UE 7.

Immunopathologie - Raction inammatoire

suggrent une chimioprophylaxie en situation D+/R-, ainsi que les receveurs CMV positifs chez lesquels des globulines anti-lymphocytaires ont
t utilises,
traitement premptif : anti-viraux prescrits ds que la virmie CMV apparat.

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Le traitement curatif au stade de maladie CMV repose sur le valganciclovir

per os ou le ganciclovir IV pendant 3 semaines avec relais par valganciclovir.

Linfection Pneumocystis jirovecii :

Elle se manifeste essentiellement sous la forme dune pneumopathie interstitielle

hypoxmiante svre;

Elle est moins frquente grce au traitement prophylactique systmatiquement

prescrit chez tous les gres pour une dure dau moins 3 6 mois : trimthoprime-sulfamtoxazole (Bactrim) ou en cas dintolrance, arosols de pentamidine
(Pentacarinat) ou atoquavone (Wellvone).

Les infections virus BK :

Asymptomatiques, do le dpistage systmatique par la recherche du virus par

PCR dans les urines et surtout dans le sang pendant les deux premires annes
post-gree ;

Lapparition dune virmie BK prdit en cas de dgradation de la fonction rnale

lexistence dune nphropathie virus BK qui peut conduire la perte du greon ;

Le diagnostic repose sur la biopsie du greon rnal qui montre la prsence dinclusions nuclaires dans les cellules tubulaires en microscopie optiques associ un
inltrat inammatoire interstitiel. La prsence de virions peut tre conrme en
immunohistochimie (marquage SV40) ou en immunouorescence.

Le traitement consiste dans un premier temps diminuer limmunosuppression.

J.

Les complications digestives

La diarrhe constitue un des vnements indsirables les plus frquents chez les
sujets transplants.

Leurs causes sont multiples:

Les causes non-infectieuses:

les immunosuppresseurs, parmi lesquels lacide mycophnolique, le tacrolimus, les inhibiteurs de mTOR sont les plus pourvoyeurs de diarrhe,
les eets secondaires digestifs de nombreux mdicaments utiliss chez les
transplants (metformine, cimtidine, inhibiteurs de la pompe protons,
antibiotiques).

Les causes infectieuses:

les colites post-antibiotiques,
les diarrhes infectieuses dorigine bactrienne (E.coli, Campylobacter
jejuni, clostridium dicile, salmonelles, ou pullulation microbienne aspcique du tube digestif), parasitaires (microsporidie, cryptosporidies) ou
virales (norovirus, CMV).

K.

Les complications cardio-vasculaires et mtaboliques

La prvalence et lincidence de la maladie cardio-vasculaire sont cinq fois plus

leves que dans la population gnrale du mme ge et du mme sexe. La maladie
cardio-vasculaire (maladie coronaire, maladie crbro-vasculaire, maladie vasculaire priphrique) est une cause importante de morbidit et la premire cause de
mortalit chez les receveurs dallogree rnale ;

Le dcs de cause cardio-vasculaire est la premire cause de dcs avec un greon

fonctionnel;

04/09/2014 15:59

Chapitre 26 Item 197

9782340-001657_001_400.indd 355

Aux facteurs de risque classiques (HTA, diabte, dyslipidmie, tabac, obsit) sajoutent
spciquement :

la maladie cardio-vasculaire associe la maladie rnale chronique,

linsusance rnale lie la dysfonction chronique du greon,

les eets indsirables des traitements immunosuppresseurs.

Lhypertension artrielle a une prvalence trs leve, entre 60 % et 85 %. Son

tiologie est multifactorielle :

hypertension prexistante la transplantation,

immunosuppresseurs : corticostrodes, ciclosporine, tacrolimus,

nphropathie dallogree,

rcidive de la nphropathie initiale sur le greon,

stnose de lartre rnale du greon,

reins natifs ;

LHTA a un impact dfavorable sur la survie du greon tant chez les receveurs de
reins de donneurs dcds que chez les receveurs de reins de donneurs vivants ;

La dyslipidmie : complication frquente concernant environ 60 % des gres,

lhyperlipidmie expose au risque de survenue de maladies cardio-vasculaires.

L.

Les complications noplasiques

Compare celle de la population gnrale, lincidence de certains cancers, en

particulier les cancers viro-induits, est augmente par limmunosuppression chez
le patient transplant :

355

les cancers cutans (spinocellulaires) : 50 % de tous les cancers,

les lymphomes,

les sarcomes de Kaposi ;

le risque de cancer cutan augmente avec le type et la dure de limmunosuppression (azathioprine, inhibiteurs de la calcineurine) et le phototype du patient :
5 % 5 ans,
15 % 10 ans,
> 30 % 20 ans.

lincidence des autres cancers est variable : augmente par rapport la population
gnrale (rein) ou comparable (poumon, prostate, colon, utrus).

Une complication particulire : les syndromes lymphoprolifratifs post-transplantation.

ce sont des lymphomes malins non-hodgkiniens.

leur incidence cumule est denviron 1 2% 5 ans aprs transplantation rnale

lEBV joue un rle dterminant dans la physiopathologie de ces lymphomes ;

plusieurs formes de syndromes lymphoprolifratifs sont dcrites selon le caractre

poly ou monoclonal et les anomalies cytogntiques associes depuis les formes
bnignes mimant un tableau de mononuclose infectieuse jusquaux formes les
plus svres, monoclonales, de localisation extra-ganglionnaires (greon, cerveau,
tube digestif) ou ganglionnaires (moins frquentes).

le traitement repose sur la baisse ou larrt de limmunosuppression associe dans

les formes les plus svres au rituximab (lymphomes B) associs une polychimiothrapie (ex : CHOP).

prvention et dtection : les patients srongatifs pour lEBV (particulirement

les enfants) reprsentent un groupe haut risque dautant plus que le donneur
est EBV positif. Chez ces patients, il est recommand de limiter lutilisation
danticorps anti-lymphocytaires dpltants et de monitorer la charge virale EBV
au cours de la premire anne post-transplantation pour ventuellement adapter
limmunosuppression en cas de positivation.

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356

UE 7.

Immunopathologie - Raction inammatoire

M. La dysfonction chronique du greffon rnal

9782340-001657_001_400.indd 356

Les rsultats de survie actuarielle du greon rnal indiquent 62 % de greon fonctionnel 10 ans. Ceci est expliqu par le dveloppement dune brose interstitielle
avec atrophie tubulaire (FIAT) dont lorigine est multiple et complexe :

agressions immunologiques : rejets aigus, rejets chroniques (en particulier humoral),

non adhrence au traitement immunosuppresseur ;

agressions non immunologiques : rcidive de la nphropathie intitiale, glomrulopathies de novo, nphrotoxicit des inhibiteurs de la calcineurine, BK virus,
HTA, dyslipidmie, diabte, obsit, tabac

N.

Les complications osseuses

Frquentes et sous-estimes, elles sont dorigine multi-factorielle, dpistes par

ostodensitomtrie osseuse :

tat du squelette avant la transplantation rnale : ostodystrophie rnale, ostomalacie, brose osseuse ;

corticothrapie au long cours et nombre de traitements anti-rejet par des bolus

de corticodes ;

hyperparathyrodie persistante, dite tertiaire (hypercalcmie, augmentation de

la PTH) ;

04/09/2014 15:59

Fiche ash
1. PIDMIOLOGIE ET RSULTATS DE LA TRANSPLANTATION DORGANES
q

Environ 5100 transplantations dorganes/an (pour 18000 inscrits en attente de gree).

Survie actuarielle 10 ans :

rein : survie patient 90 %, greon 63 % ;
foie : survie patient 62 % ;
cur : survie patient 54 %.

2. ASPECTS THIQUES DES TRANSPLANTATIONS DORGANES SOLIDES

q

4 grands principes thiques inscrits dans la loi de biothique :

le consentement prsum (inviolabilit du corps humain) ;
la gratuit du don (non patrimonialit du corps humain) ;
lanonymat du don ;
linterdiction de publicit.

3. ASPECTS LGAUX
a) Prlvement chez un donneur dcd
q

Diagnostic rigoureux de mort encphalique (clinique, EEG, artriographie).

Rgles de scurit sanitaire : valuation du risque de transmission dune maladie infectieuse, traabilit.

b) Prlvement chez un donneur vivant (organes concerns : reins, foie, poumon)

q

Sujet majeur inform et consentant.

Consentement vri par : Comit Donneurs vivants ; Prsident du Tribunal de grande Instance.

Personne concerne : apparent (famille largie), conjoint ou personne apportant la preuve dune vie
commune dau moins 2 ans avec le receveur, lien aectif troit, don crois.

4. LAGENCE DE LA BIOMDECINE
q

Gestion de la liste des patients inscrits sur la liste dattente de gree, rpartition et attribution des
greons selon un score national, rgional et local.

5. BASES IMMUNOLOGIQUES DU REJET DALLOGREFFE

q

Deux acteurs principaux :

chez le donneur : complexe Majeur dHistocompatibilit la surface des cellules du greon ;
chez le receveur : lymphocytes T (rle majeur dans le rejet cellulaire au cours duquel les lymphocytes
T activs inltrent le greon et attaquent lpithlium tubulaire) ; lymphocytes B (rle majeur dans
le rejet humoral o les anticorps anti-HLA ciblent lendothlium des capillaires pri-tubulaires et
glomrulaires).
Le test du cross match est ncessaire avant toute transplantation rnale.

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6. PRINCIPES DU TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR

q

Cibles : activation et prolifration lymphocytaire :

dpltion des lymphocytes T circulants (Ac anti-lymphocytaires) ;
inhibition du 1er signal dengagement du rcepteur T (ciclosporine, tacrolimus, corticodes) ;
inhibition du deuxime signal (blatacept) ;
inhibition du troisime signal :

inhibition de laction de lIL-2 sur son rcepteur (basiliximab)

inhibiteurs de mTOR (sirolimus, everolimus)

inhibition de la prolifration cellulaire (acide mycophnolique, azathioprine) ;

ncessit dun traitement dinduction et dun traitement dentretien qui associe deux trois immunosuppresseurs de classe dirente.

7. COMPLICATIONS DE LA TRANSPLANTATION DORGANES

q

La plupart sont communes tous les transplants

complications immunologiques : rejet cellulaire, rejet humoral ;
complications mdicamenteuses : nphrotoxicit des inhibiteurs de la calcineurine ;
complications infectieuses :

bactriennes (germes communautaires, atypiques, ou opportunistes)

virales (CMV, BK virus en transplantation rnale, diarrhe norovirus) ;

parasitaires (pneumocystose)
complications noplasiques (cutan le plus frquent) ;
complications cardio-vasculaires : premire cause de dcs avec greon fonctionnel.

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POUR EN SAVOIR PLUS

BASES IMMUNOLOGIQUES DU REJET DALLOGREFFE

} En transplantation dorganes, les molcules trangres (non-soi) du complexe majeur
dhistocompatibilit (CMH) du donneur exprim la surface des cellules du greon
sont la principale cible du systme immunitaire. Les lymphocytes T du receveur jouent
un rle majeur dans cette raction allognique qui est la base du rejet aigu mdiation
lymphocytaire T (LT) qui est le plus frquent,
} La reconnaissance de lalloantigne se fait entre le rcepteur du LT (TCR) et les molcules
du CMH. Cette interaction transmet un premier signal dactivation lymphocytaire
qui ne sut pas lui seul pour activer totalement la cellule. Il faut un deuxime signal,
dit de co-stimulation pour obtenir une activation complte (cf. gure 1).
} Laction conjointe des signaux 1 et 2 aboutit la production par le lymphocyte T activ
de cytokines, dont lIL-2. LIL-2, par une action paracrine mais galement autocrine
en se xant sur le rcepteur de lIL-2 prsent la surface du lymphocyte T, dlivre
un troisime signal de prolifration cellulaire. Ce troisime signal passe par la voie
intracellulaire mTOR (mammalian target of rapamycine) qui fait entrer le LT en phase
de prolifration cellulaire qui requiert la synthse des bases puriques et pyrimidiques.

Action des immunosuppresseurs

} La dpltion des LT peut tre obtenue par des anticorps polyclonaux (Thymoglobuline,
ATG).
} Le signal 1 est bloqu par les inhibiteurs de la calcineurine, la ciclosporine (NEORAL,
SANDIMMUM) et le tacrolimus (PROGRAF, ADVAGRAF).
} Le blocage du signal 2 de co-stimulation est possible avec une molcule rcemment
mise sur le march, le blatacept (NULOJIX).
} Le signal 3 dactivation de la prolifration est bloqu par lanticorps anti-CD25 basiliximab
(SIMULECT), les molcules inhibitrices de mTOR, le sirolimus (RAPAMUNE) et
lvrolimus (CERTICAN) et les anti-mtabolites, lacide mycophnolique (CELLCEPT,
MYFORTIC) et lazathioprine (IMUREL).

Mcanismes de la rponse allo-immune.

Reconnaissance de lalloantigne (Figure 1)
} Schmatiquement, la reconnaissance de lantigne du donneur est directe (le lymphocyte
T du receveur reconnat directement le complexe majeur dhistocompatibilit (CMH)
dune cellule du donneur) ou indirecte (un peptide antignique du complexe CMH du
donneur est prsent par le complexe CMH du receveur au lymphocyte T du receveur).
Cest le premier signal (interaction CMH/TCR), qui nactive les lymphocytes T que si les
molcules de co-stimulation entrent en contact (signal 2, interaction CD80/CD86 avec
CD28). La calcineurine est alors active et dphosphoryle le facteur transcriptionnel
NFAT (Nuclear Factor of Activated T cells) qui sera alors transloqu dans le noyau.
NFAT se xe alors sur des lments de rponse de lADN et induit la transcription de
gnes impliqus dans lactivation et la prolifration lymphocytaire, en particulier lIL2.

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LIL2 sera secrte et pourra activer son rcepteur la surface du LT. Lactivation du
rcepteur de lIL2 dlivre la cellule un signal de prolifration (troisime signal) qui,
par lintermdaire de mTOR, conduit lentre de la cellule dans le cycle cellualire
et la prolifration clonale des lymphocytes T. La cellule utilise des bases puriques et
pyrimidiques pour prolifrer.
Sirolimus
Evrolimus

Azathioprine
Ac. mycophnolique

Signal 3

IL2
mTOR
Blatacept
Cycle
Signal 2

IL2
B7

CD28
TCR

CMH
Ag

calcineurine

NFAT

Signal 1
NFAT-P

Ciclosporine
Tacrolimus

Cellule prsentatrice de lantigne

Lymphocyte T

Figure 1

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