Hipnotice

p
i
sedative
Sunt medicamente care au aciune depresiv asupra sistemului nervos central.
Efectul hipnotic const n favorizarea instalrii unui somn asemntor celui fiziologic
Efectul sedativ se manifest prin deprimare psihomotorie, cu linitire, micorarea performanelor, uneori
somnolen.
Efectul tranchilizant este caracterizat prin atenuarea strii de anxietate
Anxietate
e a e = stare
s a e patologic
pa o og c caracterizat
ca ac e a prin
p nelinite,
e e, team
ea nedesluit,
edes u , fr
ob
obiect
ec sau legat
ega de
presupunerea posibilitii unui pericol iminent sau insucces; este nsoit de reacii vegetative (palpitaii,
jen n respiraie)
Efectele sunt greu de delimitat astfel : -doze mici de hipnotic pot provoca sedarea
-sedativele p
pot reduce anxietatea
Sedativele deprim procesele mintale, scad activitatea motorie, pot linitii reacii psihovegetative i n
general calmeaz strile de excitaie i agitaie
Hipnoticele
p
sunt folosite ppentru tratamentul insomniei cronice,, dar ca adjuvante
j
altor mijloace
j
terapeutice
p
ce se adreseaz cauzei de fond a insomniei
Efecte nedorite
-somnolen,
, buimceal la trezire,, micorarea

pperformanelor

ppsihomotorii
-folosirea ndelungat deregleaz modelul de somn fiziologic, dezvolt stare de dependen.

Hipnoticele sunt deprimante neselective ale SNC, care la doze terapeutice ,

f
foreaz
sau favorizeaz
f
i
instalarea
i
l
unuii somn asemantor
celui
l i fiziologic
fi i l i
Caracteristicile unui hipnotic
p
ideal:
induce somnul imediat dup administrare;
menine somnul pentru o perioad adecvat fr treziri nedorite;
promoveaz o stare de somn identic cu somnul fiziologic;
Nu provoc sedare nedorit in timpul zilei sau somnolen
Nu-i
N i pierde
i d eficacitatea
fi it t atunci
t i cnd
d este
t luat
l t n
modd repetat
t t (pentru
( t un numr
dde nopi
i consecutive);
ti )
Nu se acumuleaz n organism la utilizre un timp mai mare (boli cronice);
p
;
Nu d dependen;
Nu este toxic dac este luat o supradoz.
Nu provoca "insomnie de rebound" atunci cnd este ntrerupt brusc;
Nu provoaca reactii nedorite, cum ar fi cardiovasculare sau disconfort gastrointestinal;
Nu provoca inducia enzimatic i nu particip la alte interaciuni medicamentoase importante clinic;
Este ieftin.
ieftin
2

Tipurile de somn:
-Somnul
S
l lent
l (NREM non rapid
id eye movement))
-Somnul rapid paradoxal (REM)
NREM
Este un proces reparator celular i are
urmtoarele caracteristici:
Are unde EEG lente i ample
p
Ocup cca 75% din timpul total de somn
Este divizat n 4-6 cicluri (de cte aprox.
90 min.)

n mod normal se succed periodic, avnd un caracter ciclic

REM
Este un pproces nervos reechilibrator psihic
p
i are
urmtoarele caracteristici:
Are unde EEG rapide (8-12 / sec i de amplitudine
mic )
Ocup
O cca 25% di
din ti
timpull total
t t l de
d somn
Este divizat n 3-5cicluri (de cte aprox. 10 min.)
Micri oculare rapide, frecvente; vise
Contribuie la mrirea autocontrolului;; scderea
reaciilor impulsive i agresivitii; Diminuarea
sensibilitii la stres

Hipnoticele se mpart dpdv farmacoterapeutic n: Hipnocoercitive

Hipnoinductoare
Hipnocoercitive (care foreaz somnul)
-sunt
su t dep
deprimante
a te aalee SNC neselective,
ese ect ve, ca
caree inhib
b ddiferitele
e te e seg
segmente
e te ale
a e SNC (scoara
(scoa a cerebral,
ce eb a , formaia
o a a
reticulat, talamus, hipotalamus, etc)
-efectele deprimante sunt de intensitate gradat, doz-dependente:
sedare -somn hipnotic-somn narcotic-com-moarte
-au efecte deprimante
p
asupra
p respiraiei,
p , ap.
p cardiovascular i temperaturii
p
-trezirea se face cu dificultate i este urmat de somnolen rezidual
Hipnoinductoare sau hipnogene (care favorizeaz somnul)
3

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.

Neurotransmitori: Acetilcolina
(T)
Monoamine
Aminoacizi

Captarea precursorilor
Sinteza neuromediatorului
Stocarea neurotransmitorului n vesicule
Degradarea surplusului de neuromediator
Depolarizarea prin propagarea potenialuilui de
aciune
Influxul inonilor de Ca2+ ca rspuns la depolarizare
Eliberarea neurotransmitorului

Difuzia prin membrana postsinaptic

Interaciunea cu receptorul postsinaptic
Inactivareaa neurotransmitorului
Recaptarea
p
neurotransmitorului

i degradarea
g
acestuia
Recaptarea neurotransmitorului n celule nonneuronale
Interacia
cu receptori
p
ppresinaptici
p

D.p.d.v. structural cele mai importante

clase de medicamentele hipnotice sunt:
ureide ciclice (barbiturice)
ureide aciclice
derivai de benzodiazepina
Altele
5

Barbiturice
-sunt 2,4,6-trihidroxipirimidine substituite n poziia 5 cu grupe alchil
Primul barbituric,Veronalul (Barbital) a fost preparat n 1903
Sintezele barbituricelor pornesc de la derivai alchilati ai esterului acidului malonic cu uree, guanidin i
cianguanidin
1.Sinteza barbituricelor pornind de la ester malonic
O
COOR

R1
C

+
COOR

R2

H 2N
H 2N

R1
EtONa
C O - 2ROH

R2
O

H
O

H
COOR

R1
C
R2

COOR

O
R1

H 2N
+

Derivaii alchilai ai esterului malonic se

obin prin alchilarea acestuia cu cloruri
sau bromuri de alchil.

C NH
H 2N

EtONa
- 2 ROH

R2
O

Cndsuntderivaidiferiiseintroduc
maiintigrupelealchilmaivoluminoase

l l hl
l
(evitndusedialchilarea)

NH

O
R1

COOR
C

R2

+
COOR

R1

H2N
C NH
HN
CN

EtONa
- 2 ROH

R2
O

N
CN

H
NH
6

2.Sinteza barbituricelor pornind de la esterul cianacetic ,-disubstituit

O

NH
CN

R1
C
R2

R1

H2N
+

C O

COOR

H2N

EtONa
- ROH

R2
O

H
O

R1
H2O
HCl

R2
O

130

50 atm

NH4C
N
Cl
H2N

CN
H2NCN
0

45 C

H2NCONH2

H
O

H
NH3 + CO2

H2 O

HN HCl
C
NH2
H2N
NH
C
H2N
NH CN

CH3OH
H2SO4
exces
CH2COONa

NaCN

Cl
Cl CH C
Cl

H 2O
NaOH

CN

CH2COONa
CN

Cl

CH2COOCH3

[ Cl

C2H5OH
H2SO4
CH C

OH
OH

H 2C

COOC2H5
COOC2H5

CH2COOH NaOH

CH2COONa

Cl

Cl

Relaii intre structur i aciune fiziologic

O H
R1

C N

R2

C N

O
O

R3

NaOH

R1

C N

R2

C N

O Na
O

R3

1-aciunea

depresiv
p
a barbituricelor depinde
p
de natura substituenilor

din ppoziia
C5 a acidului
barbituric
2-acidul barbituric nesubstituit nu prezint activitate fiziologic
3-cnd R1 este diferit de R2, activitatea este mrit fa de cazul R1=R2
4 nr de atomi de carbon (R1+R2) din poziia
4po iia C5 a acidului
acid l i barbit
barbituric
ric trebuie
treb ie sa fie ntre cuprins
c prins 4-9,
49
pentru a avea activitate.
5- existena gruprilor hipnofore (substitueni ramificai, dubl i tripl legtur, halogeni) mresc
aciunea

hipnotic
p
Barbituricele ( n special tiobarbituricele) sunt administrate sub forma srii de sodiu, pe cale
intravenoas, producnd o anestezie general rapid
-barbituricele
barbituricele sunt acizi slabi (Ka = 10-88)
-durata i intensitatea aciunii depresive depinde de dozaj, mod de administrare si structur

Durata de aciune depinde de urmtoarele procese farmacocinetice:

-Difuziunea in SNC i redistribuirea , funcie
de coeficientului de partaj
p j L/apa
p
(Tiobarbituricele i N-derivatii)
-Biotransformarea, funcie de radicalii grefai la C5; compuii ramificai i nesaturai
sunt transformai n procent ridicat i au durata aciunii hipnotice, medie i scurt;
-Eliminarea, pentru barbituricele care nu sunt biotransformate n % mare, dureaz
cteva zile, datorit reabsoriei urinare; se produce cumulare
Dup durata de aciune hipnotic se mpart n:
B. de durat lung (6-8 ore) Mefobarbital, Metbarbital, Fenobarbital
B. de durat medie (4-6 ore) Amobarbital, Butabital, Talbutal
B. de durat scurt (2-4 ore) Ciclobarbital, Secobarbital
B. de durat f scurt (10-30 min) Tiopental, Tialbarbital

Barbitutice ce durat lung de aciune

C2H5

C2H5

COOEt

CH3

Metarbital

Mefobarbital

EtONa
+CH3CH2Br

COOEt

C
CH2

C NH

NC HN

COOEt

EtONa

C
CH3

CH2

CO NH

C NH

CO NH
CN
H2O/HCl

C
CH3

5-etil-5-fenilhexahidropirimidin-2,4,6-trion
H 2N
H

CN

COOEt

CH3CH2Br EtONa

C
CH3

CH2

CN
COOEt

CH3

Ac.5-etil-1-metil-5-fenilbarbituric
H 2N

C2H5
N

CH3

Fenobarbital

COOEt

C2H5

N
O

C O

CH2
CO NH
Fenobarbital

NH

C O

H 2N
EtONa

CO NH

este un barbituric cu efect lung i

durabil
-efectul se instaleaz n circa 30- 45
minute, duraa 6-10 ore
-provoac
provoac somnolen la trezire i
sedare rezidual
- are i proprieti anticonvulsivante

C
CH3

CH2

NH

C O

CO NH

EtONa
tONa
CH2 CN
+

OEt
COOEt

10

Barbitutice ce durat medie de aciune

Amobarbital
Se prepar din esterul -etil--isoamilmalonic i uree n prezena etoxidului de sodiu
O

CH3CH2
(CH3)2CHCH2CH2

COOR
+
C

H2N

COOR

H2N

CH3CH2
C O

EtONa
-2 ROH

NH
O

(CH3)2CHCH2CH2

CO NH
Amobarbital

-barbituric cu durat de aciune relativ lung 4-6 ore

-efectul se instaleaz n circa 30 minute
-este
este indicat n nsomniile prin deficit de meninere a somnului
Sunt utilizate ca sedative i soporifice
Butabarbitalul (ac. 5-etil-5-isobutilbarbituric) se obine prin condensarea esterului -etil--isobutilmalonic cu ureea
Tabutalul (ac. 5-alil-5-secbutilbarbituric) se obine prin condensarea esterului -alil--isobutilmalonic cu ureea
11

Barbitutice ce durat scurt de aciune

Ciclobarbital
-este
este un sedativ si un hipnotic de scurt durat
se instaleaz rapid n circa 15 minute si se menine 3-5 ore

CN
O

H 2C

Et2NH2

COOCH3

CN
C
COOCH3

CN
migrare
i
endociclica
a dublei legaturi

CH

CN

EtBr

EtONa
COOCH3

Et

COOCH3
H2 N

+
NH

O
C NH
C O
C
CO NH

Et
Ciclobarbital

H2 O

C O
H2N

C NH
C O
C
Et

CO NH

12

Barbitutice ce durat foarte scurt de aciune

Tialbarbital (Kemital, Intranarcon)

Se obine prin condensarea tioureei cu esterul ciclohexenil
ciclohexenil-alilmalonic
alilmalonic

COOR

C
H2C

CH2

CH

H2N

COOR

EtON
EtONa

H2N

C
H2C

CH

CH2

CO NH

CO NH
Tialbarbital

Br
+

CH2CO
CH2CO

CH3 CH

NBr

CH2

CCl4
AIBN

Cl2/5000C

H2C CH

CH2 Cl

13

Ureide aciclice
Bromoval
Prezint aciune sedativ, dar el se utilizeaz ca soporific

CH3
CH3

CH CH2COOH

H3C

Br2
Prosu

H3C

CH CH
Br

OC NH2
NH2
COBr

CH3
CH3

CH CHCONHCONH2
Br

Bromoval

Acidul izovalerianic se obine prin oxidarea alcoolului izoamilic de fermentaie

Carbromal
H2 C

COOC2H5

C2H5Br

COOC2H5 C2H5ONa

C2H5
C2H5

COOC2H5
COOC2H5

C2H5
COOH
C2H5
COBr
H2O/ NaOH
Br2
C
C
- C H OH, - CO C H
2 5
2 5
2
H
Prosu C2H5
Br
OC NH2
NH2
C2H5
C2H5

CONHCONH2
Br

Carbromal

-sunt medicamente sedative care se folosesc rar, nu sunt avantajoase pentru c efectul se instaleaz greu i n
plus prezint riscuri de toxicitate cumulativ
14

Dezavantaje ale barbituricelor:

- au un indice
i di terapeutic
i mic-la-toxic
i l
i
- suprima somnul REM.
- toleranta
t l
t se dezvolta
d
lt relativ
l ti repede.
d
- au un potenial ridicat de dependen fizic i abuz.
- interaciuni secundare cu alte medicamente
- induciile enzimatice sunt frecvente.

15

Derivai de benzodiazepin
Benzodiazepinele sunt folosite mai ales ca hipnotice, multe sunt folosite ca tranchilizante, miorelaxante,
iar unele sunt anticonvulsivante active
-benzodiazepinele
benzodiazepinele de interes terapeutic cuprind un nucleu benzenic condensat cu un heterociclu cu 7
atomi, dintre care 2 sunt atomi de azot n poziiile 1 i 4 (1i 5 sau 2 i 3 pentru un numr mic de compui)
-sunt caracteristici substituenii 5-aril i 7-Cl, CF3 sau NO2

H3C

8
3

7
6

N
5

O2N

Cl

Nitrazepam

Midazolam

16

Prima benzodiazepina a fost sintetizat ntmpltor n 1961 ntr-unul din laboratoarele Hoffman la Roche
H3 C
NH
N

Cl

Midazolam
Etape:
Clordiazepoxid
-acilarea p-cloracetanilidei cu clorur de o-fluorobenzoil
-hidroliza anilidei urmat de condensarea aminei cu 1,1- diaminoaceton n prezen de pentoxid de fosfor
Ac
NH
Cl

A
Ac

O
C Cl

NH
F

AlCl3

O C
NH2

H2O/HO-

Cl

Cl

CH2 NH2
CH2

H2N

P2O5
0

CH2NH2

CH2
N

Cl

F
Ac2O
O C

H3C
N

Cl

CH2NH

Cl
F

CH3

Midazolam

hipnotic utilizat ca ca anestezic fix (perioad de inducie scurt i recuperare rapid), dar are i aciune anticonvulsivant, miorelaxant
i anxiolitic
17

Efectelor farmacologice ale benzodiazepinelor:

1. Benzodiazepinele exercita mai multeefecte farmacologice asupra structurilor SNC, inclusiv sedare, hipnoza,
scderea anxietate,relaxarea muscular, i activitate anticonvulsivanta.
2. Benzodiazepinele nu sunt deprimante generale neuronale cum sunt barbituricele.
3. Benzodiazepinele exercit activitatea la diferite niveluri de neuraxis, dar unele structuri sunt afectate ntr-o
msur mult mai mare dect sunt si altele.
4. Benzodiazepinele au profile farmacologice similare, dar medicamentele difer n selectivitate.Utilitatea clinic de
medicamente benzodiazepinice variaz n consecin.
5 Benzodiazepinele sporesc transmisia inhibitoare GABAergica n toate structurile SNC.
5.
SNC
6. Benzodiazepinele se ataeaz la receptori in situsuri, care sunt foarte specifice., ele obin un bun efect
farmacologic.
7. Toate efectele benzodiazepinelor, care sunt mediate de receptori pot fi prevenite sau inversate de medicamente
care acioneaz ca antagoniti selectivi ai benzodiazepinelor.
8. Benzodiazepinele arat tendina de mai mica de toleran i dependen dect barbituricele de exemplu.
9. Benzodiazepinele sunt mai sigure n caz de supradozaj n special n comparaie cu barbituricele.
10. Benzodiazepinele produc mai puine interaciuni cu alte medicamente deoarece acestea nu implica enzimele
microzomale hepatice
18

Mecanismul de aciune al benzodiazepinelor:

Stimularea transmisiei inhibitoare GABA , prin mecanism agonist pe
situsuri activatoare.
activatoare

19

Derivai
de p
pirazin,, imdazoli,, imidazopiridine
p
Proprieti asemntoare benzodiazepinelor; este utilizat n tratamentul insomniilor ocazionale, tranzitorii sau cronice
Zopiclon (Imovance, Imovane)
-are aciune sedativ, anxiolitic, antiepiliptic i miorelaxant
O
N

N
N

Cl

N
OCO N

N CH3

Zoplicon

N
H3C

Zolpidem (Stilnox)
-are aciune asemntoare benzodiazepinelor
-insomnii ocazionale, tranzitorii
-nu afecteaz durata total a somnului

CH3

CH2 C N(CH3)2
O
Zolpidem

20