FACULTAD DE CIENCIAS FARMACEUTICAS Y

BIOQUIMICAS
Ttulo:

EL ION CALCIO COMO SEGUNDO MENSAJERO

Asignatura: Bioqumica III
Docente responsable: SALAZAR
Integrante:
Ajahuana Villafan, Teresa Mnica

Semestre acadmico: 2015 2

Ciclo acadmico: VIII

LIMA PER
2015

EL ION CALCIO COMO SEGUNDO MENSAJERO

1

introduccion
Las clulas deben responder a muchos estmulos ambientales y seales de
desarrollo .las redes de sealizacin que generan estas respuestas son
variadas y se componen de elementos que incluyen una secuencia de
receptores , mensajeros no proteicos , enzimas y factores de transcripcin .los
mensajeros no proteicos son relativamente pocos , incluyen a los nucletidos
cclicos . iones de hidronio , especies reactivas de oxgeno , lpidos y calcio. Sin
embargo el Ca+2 es el nico mensajero que responde a un gran nmero de
estmulos y con respuestas caractersticas el calcio adems de funcionar
como mensajero intracelular en su forma inica es un nutrimento esencial para
las plantas que se requiere estructuralmente en la pared celular y membranas .
El modo en que este simple mensajero no proteico uede participar en un gran
nmero de rutas de transduccin y todava poder trasmitir la especificidad de
un estimulo recibido implica varias posibilidades
A seal de calor si sola puede ser el disparador dela respuesta pero con la
participacin paralela de otros elementos
B la especificidad puede estar codificada en las propiedades espaciales de la
seal de calcio ya sea porque est localizada en algn compartimiento
especifico o porque la fuente de seal puede desencadenar selectivamente los
elementos de respuesta
C las propiedades dinmicas seal de calcio (oscilaciones) pueden determinar
la eficacia con la que la respuesta se induce
D los elementos que participan en la respuesta fisiolgica deben estar
presentes en el tipo particular de la clula en la cual la seal de sodio se
origina
Una vez diferenciadas las clulas, el Ca2+ es utilizado como una seal
intracelular para el control de diferentes procesos, entre los cuales se
encuentran la contraccin muscular, la secrecin, el metabolismo, la
excitabilidad y la proliferacin celular. El Ca2+ no puede ser degradado como
ocurre con otras molculas que actan como segundos mensajeros, por lo
tanto, las clulas regulan estrictamente las concentraciones intracelulares de
este ion. En el agua de mar, donde se origin la vida, la concentracin del otro
catin divalente ms comn, el Mg2+, es mayor que la del Ca2+, sin embargo,
este no es excluido del citoplasma en la magnitud que ocurre con el Ca 2+
Una explicacin para esta singularidad es la capacidad que posee el Ca 2+, en
mayor grado que el Mg2+, de precipitar al fosfato, el cual es empleado por las
clulas para almacenar y utilizar la energa.
Las principales fuentes de Ca2+ son el medio extracelular y algunos organelos
intracelulares: el retculo endoplasmtico (RE) o el retculo sarcoplasmtico
(RS) en las clulas musculares.
Se plantea que el mecanismo general de accin del Ca 2+ es el siguiente:
cuando las concentraciones del Ca 2+ citoplasmtico se mantienen en niveles
bajos (10-00 nmol/L), las clulas permanecen quiescentes; sin embargo,
cuando esas concentraciones se elevan (500-1 000 nmol/L) dichas clulas se
activan para realizar sus funciones especficas. Existen sensores intracelulares
responsables de la deteccin de los aumentos de Ca 2+, como son la
2

calmodulina (CAM) y la troponina C (TnC). Esta seal es traducida en

respuestas especficas de las clulas.
La activacin de las clulas est determinada por un balance entre
mecanismos Ca2+-ON y Ca2+-OFF (figura 1). Como se detalla a continuacin,
todos los elementos que promueven la entrada de Ca 2+ hacia el citosol forman
parte de los mecanismos ON, y los que realizan la funcin contraria se incluyen
en los mecanismos OFF.

FIG. 1. Resumen de los principales mecanismos ON y OFF que regulan la

concentracin intracelular de Ca2+. Los estmulos elevan su concentracin
mediante la activacin de los mecanismos ON, los cuales promueven la
entrada de Ca2+ externo y/o la liberacin de Ca2+ de los reservorios
intracelulares (RE/RS). Los cambios en Ca2+ son atenuados por tampones
situados ya sea en el retculo endoplasmtico, como en el citoplasma. Los
mecanismos OFF devuelven los bajos niveles o de "reposo" de Ca2+ mediante
su extraccin hacia el medio extracelular o hacia los reservorios intracelulares.
Los efectos de una concentracin elevada de Ca2+ estn mediados por
sensores como la calmodulina (CAM) o la troponina C (TnC) para la regulacin
de una gran variedad de actividades celulares.
El ion calcio como segundo mensajero en el desarrollo del sistema
nervioso
El ion Calcio (Ca2+) tiene un papel muy importante como segundo mensajero
en el desarrollo del sistema nervioso (SN). La formacin del encfalo es un
proceso complejo que ocurre bajo la direccin de un programa gnico
predefinido y la influencia del medio ambiente. El cerebro se origina en la
etapa embrionaria de una porcin restringida del ectodermo primitivo, el
ectodermo neural, del cual nacen los precursores neurales.
Desde all, estas clulas deben migrar hasta su destino final, proliferar,
diferenciarse y establecer contactos especficos. Durante estos eventos, ellas y
su descendencia censan una gran variedad de seales extracelulares, ante las
cuales responden conforme a su programa gnico para dar lugar a la
3

morfognesis del SN. En dicho proceso, el Ca2+ participa como segundo

mensajero, dado que las seales mediadas por Ca2+ acoplan los eventos
membranales generados por las seales extracelulares con las cascadas
bioqumicas citoplsmicas y los programas de expresin gnica nucleares
requeridos para el neurodesarrollo.
El estudio de la transduccin de seales por medio del Ca2+ durante el
desarrollo del SN ha sido fundamental para comprender los mecanismos
moleculares y celulares por los cuales se forma el encfalo y se producen
alteraciones de dicho proceso. En este trabajo de revisin presentamos algunas
evidencias del papel del Ca2+ en los principales hitos del neurodesarrollo, con
el objetivo de proporcionar el conocimiento actual del tema en el desarrollo del
sistema nervioso y las alteraciones de dicho proceso.

La formacin del sistema nervioso es un proceso complejo que ocurre

bajo la direccin de un programa gnico predefinido influido por el medio
ambiente. El cerebro en desarrollo se origina de una porcin restringida
del ectodermo primitivo, el ectodermo neural, del cual nacen los
precursores neurales. Desde all, estas clulas deben migrar hasta su
destino final, proliferar, diferenciarse y establecer contactos especficos.
En el transcurso de estos eventos, los precursores neurales y su
descendencia encuentran una gran variedad de seales extracelulares
que deben censar y evaluar para generar respuestas que estn
preestablecidas en su programa gnico. Como lo ejemplificaremos en la
presente revisin, durante tales eventos el Ca2+ juega un papel muy
importante como segundo mensajero

Participacin del calcio en la induccin neural

La importancia del papel el Ca2+ como segundo mensajero en la induccin
neural es resaltada por los efectos de perturbar experimentalmente la
sealizacin por el ion. Por ejemplo, los agentes quelantes de Ca2+ y los
inhibidores de los calcio dependientes de voltaje tipo L impiden la
neuralizacin. Por el contrario, las xantinas o los estmulos elctricos, que
inducen fluctuaciones de [Ca2+] c ectpicas en el epitelio no neural, hacen que
este tejido adquiera un fenotipo neura
Papel del calcio en la neurognesis
El Ca2+ participa como segundo mensajero en la transduccin de las seales
que controlan la produccin de neuronas y clulas gliales. Los neuroblastos del
neuroepitelio son los primeros precursores de las poblaciones gliales y
neuronales que tras la induccin neural deben crecer y proliferar para producir
un gran nmero de clulas y as dar forma al sistema nervioso.
Ellos expresan en su superficie a los receptores purinrgicos del tipo P2Y, que
al ser activados por su ligando inducen la movilizacin del Ca2+ intracelular,
estimulando la proliferacin celular.
El crecimiento y la proliferacin celulares son mantenidos por un influjo de
Ca2+ constante al citoplasma, a su vez regulado por la abundancia del ion en
los reservorios intracelulares17. La inhibicin de estos receptores por sus
5

antagonistas impide tanto la movilizacin de Ca2+ como la proliferacin de los

neuroblastos, resultando en la produccin de un menor nmero de neuronas y
de clulas gliales

De forma similar, la sealizacin por Ca2+ participa en el control de la

proliferacin de las clulas gliales radiales derivadas de los neuroblastos y en
la neurognesis a partir de las mismas. Las clulas gliales radiales se
encuentran transitoriamente en la zona de proliferacin ventricular, durante el
perodo de mayor produccin neuronal embrionaria, y desde all envan
prolongaciones que se extienden por todo el espesor de la placa cortical19.
Estas clulas asisten a las nuevas neuronas en su migracin hacia la corteza
cerebral en formacin y adems son precursoras de un gran porcentaje de
neuronas glutamatrgicas corticales20. Los grupos de clulas gliales radiales
se comunican entre s por medio de ondas de Ca2+ rtmicas y espontneas. Un
incremento en la [Ca2+] c de una clula glial radial se transmite a las clulas
adyacentes por la apertura de hemicanales de conexina y las induce a liberar
adenosn-trifosfato (ATP, del ingls: adenosin tri-phosphate). Este nucletido
difunde a las membranas de las clulas gliales cercanas y activa sus receptores
P2Y1, los cuales a su vez inducen la produccin de inositol trifosfato
Sealizacin por calcio en las neuronas en migracin
El funcionamiento apropiado del sistema nervioso maduro depende de la
correcta organizacin de su gran variedad de estructuras internas y de las
mltiples conexiones altamente especficas que existen entre ellas. Este
6

complejo nivel organizacional se alcanza gracias a un programa de desarrollo

elegantemente ejecutado durante los perodos pre y post natales. Tras la
neurognesis, cada grupo neuronal especfico debe encontrar su lugar
definitivo en el encfalo. Para esto, es necesario que las neuronas recin
formadas inicien un largo recorrido hasta ocupar el sitio que les corresponde y
este proceso es regulado por la sealizacin del Ca2+. La regulacin de la
migracin neuronal puede requerir la coordinacin entre dos regiones distantes
de la neurona ante una seal extracelular, y el papel del Ca2+ como segundo
mensajero cumple esta funcin a la perfeccin. Por ejemplo, la sealizacin por
Ca2+ coordina los cambios inducidos por la seal repulsiva de Slit-2 sobre la
motilidad de dos regiones distantes de la misma, por medio de la regulacin de
la distribucin celular de la enzima RhoA.
Es as como la forma inactiva de RhoA se acumula en la parte frontal de la
neurona en migracin, pero cuando la neurona encuentra a Slit-2, se produce
una onda de Ca2+ que se propaga desde el cono de crecimiento del proceso
lder hasta el soma, en donde activa a RhoA.
Al activarse, esta GTPasa cambia su distribucin y estimula la regresin de la
migracin24. Para modular la migracin neuronal y la navegacin axonal, el
Ca2+ acta como segundo mensajero modificando la actividad de las
maquinarias del citoesqueleto y de adhesin a la matriz extracelular.
Este efecto lo logra por medio de las molculas efectoras cuya funcin es
regulada por el ion. La lista de tales molculas es amplia.
Por medio de estas molculas, los incrementos en la [Ca2+] c estimulan la
migracin neuronal mientras que los descensos en la misma la disminuyen. Por
otra parte, los tipos especficos de canales permeables al Ca2+ tienen papeles
determinados en la migracin neuronal. Por ejemplo, el bloqueo de los canales
de calcio dependientes de voltaje tipo N reduce la migracin de las clulas
granulares del cerebelo del ratn, mientras que la activacin de los receptores
tipo NMDA (N-metil-D-aspartato) la promueve
As mismo, la migracin de estas clulas depende de la generacin de
fluctuaciones en la [Ca2+] c que son abolidas cuando arriban a su destino en la
capa granular interna del cerebelo

Papel del calcio en el crecimiento, motilidad y navegacin axonales

Despus de la ltima divisin mittica, la neurona recin formada debe
diferenciarse y desarrollar el fenotipo de neurona madura. Parte de este
proceso implica la formacin de varias prolongaciones citoplasmticas
delgadas, una de las cuales resulta favorecida y se convierte en el axn
7

propiamente dicho, mientras el resto de ellas da lugar al rbol dendrtico. El

crecimiento axonal se produce como consecuencia de la adicin de nuevo
material estructural en el extremo del axn y se ha implicado a tres factores de
crecimiento en la estimulacin de este proceso, stos son: el FGF, el factor
neurotrfico derivado del cerebro
El Ca2+ participa como segundo mensajero en el crecimiento axonal al
transducir al citoplasma las seales de los factores de crecimiento antes
mencionados, ya que al activar a sus respectivos receptores ellos inducen
incrementos en la [Ca2+] c que confluyen en la activacin la enzima
calcineurina y del factor de transcripcin NFAT. Este ltimo activa la expresin
de genes estructurales necesarios para el crecimiento axonal.
De esta forma, se postula que el Ca2+ juega un papel integrador como
segundo mensajero de diversas seales durante este hito del desarrollo29. Por
otra parte, la sealizacin por Ca2+ se retroalimenta a s misma
positivamente, dado que el factor NFAT activo tambin induce la transcripcin
del gen que codifica para los receptores de inositol trifosfato del retculo
endoplsmico.
El aumento en la disponibilidad de receptores de inositol trifosfato genera
aumentos an mayores en la [Ca2+] c en respuesta a factores de crecimiento y
el mantenimiento de la activacin sobre la enzima CaN y el factor NFAT
De este modo es as como las variaciones extremas en la [Ca2+] c hacen que
el cono de crecimiento se aleje, mientras que las fluctuaciones moderadas le
atraen hacia la seal extracelular

Papel del calcio en la sinaptognesis

8

La formacin de las sinapsis depende en gran parte de la organizacin del

citoesqueleto, que como mencionamos anteriormente, a su vez es regulada por
[Ca2+] c. 41. En la sinapsis, la protena actina se encuentra concentrada en los
terminales presinpticos en desarrollo, donde sirve para la fijacin de las
vesculas sinpticas, y tambin es un componente principal de las densidades
postsinpticas, donde ancla a los receptores postsinpticos42. Adems, esta
protena del citoesqueleto sirve de andamio para parte de las molculas que
inician y mantienen la unin entre las membranas pre y postsinptica, como la
neuroligina, nectina, cadherinas e integrinas43. La reorganizacin del
citoesqueleto tambin es necesaria para la maduracin y el mantenimiento de
las sinapsis recin formadas y este proceso es controlado por la sealizacin de
la GTPasa Rho, el cual es regulado a su vez por las seales de Ca2+
Por ltimo, es importante mencionar que la sealizacin por Ca2+ juega un
papel importante en las etapas finales de la sinaptognesis, que se
caracterizan por una sobreproduccin de sinapsis, muchas de las cuales sufren
extincin paulatina de no ser activadas por la experiencia. En este sentido, la
sealizacin por Ca2+ es fundamental en el acoplamiento de la actividad
neuronal y la regulacin transcripcional en las neuronas en desarrollo. Por
ejemplo, se demostr que tanto en el cerebelo como en el hipocampo la
represin de la transcripcin mediada por las protenas MEF2 promueve la
diferenciacin sinptica, mientras que la induccin de la transcripcin, por su
parte, estimula la eliminacin de sinapsis dependiente de la actividad elctrica
neuronal

Papel de calcio en la apoptosis

Apoptosis, definicin y caractersticas. La apoptosis es un trmino empleado
para describir un modo de muerte celular que se caracteriza por la constriccin
de la clula, la condensacin del ncleo (sin afectar la permeabilidad de la
membrana citoplasmtica) y la fragmentacin de la clula, lo cual conduce a la
formacin de los cuerpos apoptticos. El destino de los cuerpos apoptticos es
un fenmeno de gran importancia biolgica; ellos son englobados por fagocitos
"profesionales", como pueden ser las clulas epiteliales adyacentes, sin
provocar una respuesta inflamatoria porque conservan su contenido hasta que
ocurre la fagocitosis.
De esta forma, el dao accidental de los tejidos causado por la liberacin de
enzimas de los grnulos est minimizado. Consecuentemente, esta forma de
muerte celular participa en la remodelacin de los tejidos, prerequisito
importante para un desarrollo embriolgico normal.

esta razn, el trmino apoptosis se intercambia de forma habitual con el de

"muerte celular programada". La apoptosis ocurre donde exista proliferacin
celular y es controlada por genes compartidos que participan en el ciclo celular.

La relacin estrecha entre el control de la apoptosis y la proliferacin significa

que un defecto en alguna de ellas probablemente de lugar a una alteracin del
nmero de clulas.

En realidad, algunos genes involucrados en la induccin de la apoptosis

(p53)se reconocen como clsicos genes supresores de tumores, mientras otros
que previenen la apoptosis e incrementan la proliferacin celular (blc2) 114 son
oncogenes clsicos. La apoptosis se diferencia de forma significativa de la
necrosis, ya que esta ltima es un evento accidental donde la clula pierde la
capacidad de mantener su vida, pues el resto de los procesos vitales se
desacoplan de la respiracin, se pierde energa y finalmente se degrada de
forma incontrolada. Esto provoca la prdida del contenido celular, que contiene
adems molculas reactivas y enzimas activas.114 La liberacin de estas
ltimas hacia el intersticio representa un potente estmulo para que ocurra una
inflamacin aguda que conduce a un dao tisular adicional.
La regulacin de la apoptosis y sus principales vas. El concepto filosfico que
proclama a "la muerte como una condicin esencial de la vida" se evidencia en
el hecho de que la apoptosis es necesaria para el desarrollo normal de los
organismos pluricelulares. Pero tambin la apoptosis es un "arma de doble filo",
y el descontrol de este tipo de muerte celular est implicado en numerosas
patologas; por esta razn, este proceso debe estar estrechamente regulado.
Uno de los elementos implicados en dicho control es la compartimentacin de
los componentes de la maquinaria apopttica en diferentes organelos.
Slo cuando la seal de muerte es enviada, los instrumentos de su ejecucin
son llevados al citosol y el programa de suicidio es activado. Los organelos
conocidos que participan en esta compartimentacin son la membrana
plasmtica, donde se sitan los receptores de muerte y supervivencia, la
mitocondria, que alberga a algunas protenas que regulan la apoptosis, y muy
recientemente fue incluido el retculo endoplasmtico, pues en l se localiza la
enzima pro-apopttica caspasa-1
Las principales molculas que participan en la ejecucin de la muerte celular
programada son las caspasas. Estas protenas pertenecen a la familia de
10

proteasas dependientes de cistena y aspartato especficas. Segn su funcin,

se dividen en 2 grupos conocidos como caspasas iniciadoras (caspasas-8 y -9),
cuya funcin es la de activar otras caspasas, y las caspasas ejecutoras
(caspasas-3, -6 y -7), que son responsables de la digestin de protenas
celulares, tanto funcionales como estructurales.
Las caspasas de mamferos son anlogas al producto del gen de muerte celular
Ced-3 del nemtodo Caenorhabditis elegans. Estas proteasas normalmente se
encuentran en la clula en forma de proenzimas inactivas (procaspasas), y
pueden ser activadas mediante un corte proteoltico realizado por un complejo
de activacin o por otra caspasa.
Se ha descrito que la activacin de las caspasas contribuye a la muerte celular
en la isquemia cerebral, en la isquemia cardaca122 y en enfermedades
crnicas neurodegenerativas, como la enfermad de Alzheimer y de Huntington.
La activacin de las caspasas se realiza por 2 vas, denominadas extrnseca e
intrnseca. La va extrnseca consiste en la transduccin de seales a travs de
receptores de muerte, la cual provoca la activacin de la caspasa-. Esta
activacin ocurre si los receptores de muerte, como el Fas y el receptor del
factor de necrosis tumoral, se oligomerizan despus de la unin a sus ligandos
especficos. A continuacin, la caspasa-8 produce la activacin de caspasas
efectoras como son las caspasa-3 y -7125. La otra va ms estudiada, la
intrnseca, se inicia con la liberacin de una protena mitocondrial: el
citocromo-c, el cual forma un complejo con dATP y la protena Apaf-1. Este
complejo une a la caspasa-9 y le produce un corte proteoltico. La caspasa-9
activa es liberada del complejo y cataliza la activacin de las caspasas
efectoras
-3, -6 y -7
Las caspasas efectoras activadas, ya sea por la va extrnseca como por la
intrnseca, son capaces de hidrolizar protenas estructurales del citoesqueleto y
del ncleo celular, y adems, protenas funcionales como la poli-ADP-ribosa
polimerasa . Estas cascadas de reacciones conducen finalmente a la muerte
celular.

11

CONCLUSIONES

12

Las clulas poseen un repertorio de herramientas para el mantenimiento

de la homeostasis del ion Ca2+ que mantiene la concentracin
citoplsmica del ion hasta 3 rdenes de magnitud menor con respecto a
la encontrada en el ambiente extracelular. Este gradiente sirve para la
transmisin de las seales extracelulares hasta el interior de las clulas,
dado que las desviaciones alrededor de la [Ca2+] c en respuesta a
dichas seales generan un cdigo espacio-temporal que es interpretado
por protenas efectoras.
El Ca2+ juega un papel como segundo mensajero acoplando los eventos
membranales producidos por las seales extracelulares con las cascadas
bioqumicas citoplsmicas y los programas gnicos del ncleo.
Por otra parte, el desarrollo del Sistema Nervioso depende de la
ejecucin de un programa gnico dirigido por una multitud de seales
extracelulares que deben ser captadas, transducidas, evaluadas y
ejecutadas por los precursores neurales. Las seales extracelulares que
estimulan la induccin neural, como los inhibidores de las BMPs o el FGF,
son transducidas al citoplasma por incrementos en la [Ca2+] c que
activan el programa gnico proneural e inactivan el programa epitelial.

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