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Cours semaine n15

MYOPATHIES INFLAMMATOIRES
Pr Patrick CHERIN, MD, PhD
Service de Mdecine Interne I,
Groupe Hospitalier PITIE-SALPETRIERE, 47, Boulevard de l'Hpital, 75651 PARIS CEDEX 13, FRANCE.

Les myopathies inflammatoires (ou myosites) sont caractrises par une inflammation des muscles stris (1-5)
rsultant dune activation anormale et/ou excessive du systme immunitaire, ce qui les diffrencient des dystrophies
musculaires progressives, congnitales ou myotoniques, des myopathies mtaboliques (myopathies mitochondriales,
glycognoses, lipidoses), et de la myasthnie. Elles peuvent tre dorigine infectieuse, toxique, secondaire une maladie de
systme (collagnose, vascularite), une noplasie ou, finalement, tre primitives (tableau 1). On distingue trois principales
myopathies inflammatoires primitives, selon leurs aspects cliniques et immuno-histochimiques : les polymyosites (PM), les
dermatomyosites (DM) et les myosites inclusions (MI). Les PM et DM semblent rsulter, comme la plupart des maladies
dites auto-immunes, dune activation immunitaire suite une exposition un (ou des) agent(s) environnemental(aux), sur un
terrain gntique prdispos. Les MI ont un profil clinique volutif qui les rapproche dune maladie neuromusculaire
dgnrative dbut tardif. Dans les deux dernires dcennies de nombreux travaux ont permis de dgager des critres
cliniques (tableau 2), pathologiques et immuno-pathogniques solides individualisant chacune de ces myopathies
inflammatoires (tableaux 3 et 4) et de raliser des progrs considrables dans leur prise en charge.
I - LES POLYMYOSITES
I- 1) Epidmiologie des polymyosites :
L'incidence annuelle des PM est estime entre 5 et 10 cas par million d'habitants avec une prvalence de 60 70 cas
par million dhabitants. Un caractre saisonnier a t rapport, notamment dans certains sous-groupes de myosites aux
Etats-Unis. Les PM touchent prfrentiellement la femme avec un sex ratio de 2 pour 1. Elles peuvent survenir n'importe
quel ge, mais touchent principalement ladulte (5-7). Les formes de lenfant sont exceptionnelles.
I- 2) Terrain gntique :
La PM pourrait tre lie une activation immunitaire chronique suivant une exposition environnementale, sur un terrain
gntique prdispos. De rares observations de PM ou de DM survenant chez des jumeaux homozygotes, dans une mme
fratrie ou dans 2 gnrations successives (parent/enfant) ont t publies. Dautres affections auto-immunes sont
retrouves plus frquemment dans les familles des patients et des associations avec certains haplotypes HLA ont t
dcrites. Les haplotypes B8, DR3 sont plus reprsents dans les PM et DM de race blanche. Dautres associations avec
les antignes HLA ont t observs : avec B7 et DRw6 dans les PM de sujets africains ; avec DR3, DRw6, DRw52 et
DQ4 dans les PM avec anticorps anti-synthtases; avec DR5, DRw52 et DQ3 dans les PM avec anticorps anti-SRP ;
avec DR4, B18, B35 dans les PM induites par la D-pnicillamine (8, 9). Les principaux facteurs environnementaux sont
dvelopps au chapitre : formes secondaires.
I- 3) Manifestations cliniques:
DEFICIT MOTEUR MYOGENE :
La faiblesse musculaire apparat puis saggrave habituellement en quelques semaines plusieurs mois (6). Le dficit
moteur touche la musculature strie de faon bilatrale, symtrique et non slective (1, 2). Il prdomine sur les muscles
proximaux, notamment sur les ceintures scapulaires et surtout pelviennes et sur les muscles cervicaux (1, 2, 5). L'intensit
de la faiblesse musculaire est variable d'un sujet un autre allant d'une simple gne fonctionnelle une paralysie flasque
rendant le sujet grabataire. Les myalgies, observes dans 25 70 % des myosites, sont rarement au premier plan. Un
dficit moteur des muscles distaux, tardif et discret, est not dans 25 30 % des cas. Le dficit des muscles abdominaux,
du diaphragme et des muscles intercostaux participe aux manifestations respiratoires.

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L'atrophie musculaire et les contractures sont rares au cours des myosites. Il nexiste pas, sauf association fortuite, de
signe neurologique priphrique ou central. Seule une diminution des rflexes osto-tendineux peut tre parfois observe
dans les formes svres et tardives de la maladie. La neuromyosite (polymyosite avec neuropathie priphrique) est une
entit dont lexistence reste discute.
ATTEINTE OESOPHAGIENNE :
Les troubles so-pharyngs (25 30 % des cas) rsultent de l'atteinte de la musculature strie du pharynx et de la
partie suprieure de lsophage et se traduisent par une dysphonie, une dysphagie, voire des troubles de la dglutition et
des fausses routes conditionnant le pronostic vital. Ils doivent tre recherchs de faon systmatique et rpte. La
musculature oculaire n'est jamais touche.
L'atrophie musculaire, les contractures et l'hyporflexie sont rares au cours des myosites. Une anomalie des ROT
s'observe principalement dans les formes svres et tardives de la maladie. Il nexiste pas, sauf association fortuite, de
signe neurologique priphrique ou central. Leur prsence doit faire voquer soit une myosite inclusions, soit une
myosite au cours dune connective, notamment au cours dun syndrome de Sjgren ou dune vascularite.
ATTEINTE ARTICULAIRE :
Les manifestations articulaires sont notes chez 15 30 % des patients atteints de polymyosite pure. Il s'agit
essentiellement d'arthralgies inflammatoires, oligoarticulaires, intressant principalement les poignets, genoux, paules,
interphalangiennes proximales et mtacarpophalangiennes. Les arthrites sont exceptionnelles sauf dans le cadre du
syndrome des anti-synthtases (surtout avec les anticorps anti-PL7 et PL12).
MANIFESTATIONS CARDIAQUES :
L'atteinte cardiaque est probablement sous-estime au cours des myosites primitives (5, 6). Sa frquence est
diversement apprcie selon les critres retenus : elle concernerait de 30 70 % des patients, sexprimant le plus souvent
seulement par des anomalies purement lectriques (troubles du rythme et/ou parfois de la conduction) ; soit beaucoup plus
rarement, par une vascularite coronaire, une myocardite inflammatoire, une pricardite, ou par un prolapsus de la valve
mitrale. Une symptomatologie clinique cardiaque ne s'observe que dans 10 15 % des myosites, mais peut tre
responsable de morts subites. Trs rcemment, plusieurs tudes ont mis en vidence une lvation des vnements cardiovasculaires ischmiques dans les PM (et les DM) (170 173) avec un risque relatif de 2,24 (IC95% de 1.02-4.92) lors dune
mta-analyse (170). Ce risque accru daccident coronarien ou crbro-vasculaire est li une augmentation des facteurs de
risque, notamment obsit, hyperlipidmie, HTA, tabagisme et diabte dans cette population, lis la rduction de lactivit
physique et aux thrapeutiques (170-173). On observe galement une augmentation du risque veineux thrombo-embolique
dans les myopathies inflammatoires, justifiant des mesures prventives (174, 175).
COMPLICATIONS PULMONAIRES :
Des manifestations pulmonaires surviennent dans 15 45 % des myosites et peuvent tre sous-tendues par diffrents
mcanismes (1, 2, 5, 10-12). La pneumopathie de dglutition, secondaire l'atteinte pharynge, est note dans 10 20 %
des cas, et reprsente la seconde cause de mortalit aprs les cancers au cours des PM (13). Une hypoventilation est note
dans 4 8 % des cas par faiblesse des muscles respiratoires et/ou par atteinte diaphragmatique, trs frquente mme si
elle reste souvent infra-clinique. Elle peut tre responsable dimages datlectasie des bases. Une pneumopathie
interstitielle diffuse s'observe chez 10 15 % des patients. Elle est inaugurale dans 50 % des cas, prcdant parfois de
plusieurs mois les signes musculaires et/ou cutans. Elle s'observe dans 50 70 % des syndromes des anti-synthtases,
qui associent au cours d'une PM, une pneumopathie interstitielle, des arthrites, un phnomne de Raynaud, et une
hyperkratose desquamante et fissuraire des mains (mechanics hands). Le tableau peut tre particulirement brutal et
bruyant avec dyspne fbrile, toux sche, image radiologique de pneumopathie diffuse rticulo-nodulaire ou raliser un
syndrome de dtresse respiratoire aigu (SDRA). En rgle gnrale, la prsentation est celle dune dyspne progressive
voire mme totalement infra-clinique rvle par la radiographie systmatique. Sa survenue aggrave le pronostic de la
myosite, lorigine dune mortalit spcifique leve (141). Il existe diffrents sous types histologiques de pneumopathie
interstitielle dans le cadre du syndrome des antisynthtases : principalement OP (pneumopathie organise) (ex-BOOP),
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PINS (pneumopathie interstitielle non spcifique) ou UIP (pneumopathie interstitielle usuelle), plus exceptionnellement DAD
(dommage alvolaire diffus) responsable dun Syndrome de Dtresse Respiratoire Aigu (SDRA). Le pronostic de ces
pneumopathies interstitielles et leur rponse thrapeutique varient selon le type histologique de pneumopathie interstitielle.
D'autres complications pulmonaires sont possibles : pneumopathies infectieuses (germes opportunistes) ou iatrognes
(mthotrexate).
AUTRES :
Les autres manifestations sont exceptionnelles au cours des PM : nphropathies glomrulaires (< 1 %), atteinte des
muscles lisses du tube digestif (gastroparsie, atteinte de la motilit du grle), rtinopathie ischmique. Les signes
gnraux sont absents ou discrets. Leur prsence doit faire suspecter une forme secondaire de PM, notamment
noplasique.
I- 4) Examens complmentaires :
Les examens complmentaires ont plusieurs objectifs :
- confirmer la souffrance musculaire (CPK, EMG, IRM musculaire, biopsie musculaire),
- orienter vers une affection inflammatoire (biologie, IRM musculaire, biopsie musculaire),
- puis rechercher une complication (notamment pulmonaire ou cardiaque) souvent silencieuse.
La vitesse de sdimentation est augmente chez 50 60 % des patients, gnralement de faon modre.
L'hyperleucocytose polynuclaires neutrophiles est galement inconstante.
L'lvation des enzymes musculaires cratine kinase qui est l'enzyme la plus spcifique (CK ou CPK), aldolase,
troponines, lactate dshydrognase (LDH) et transaminases est note dans 75 85 % des PM et tmoignent de la
ncrose musculaire. Il faudra liminer les causes classiques dlvation des CPK (ethnie noire, exercice physique mme
modr, mdicaments . . .). L'isolement des iso-enzymes CK-MM ou -MB ne permet pas de diffrencier une ventuelle
atteinte myocardique (les fibres musculaires en cours de rgnration scrtant l'iso-enzyme MB). La myoglobinmie,
reprsente un index sensible et prcoce de ncrose musculaire avec des taux sriques corrls ceux des CPK.
Cependant, lintrt rel de son dosage est trs faible compte tenu de lexistence de marqueurs sriques simples (CPK) et
peu coteux.
Les facteurs rhumatodes sont positifs dans 20 % des PM/DM. Les facteurs anti-nuclaires et anti-cytoplasmiques sont
prsents dans 30 50 % des cas (tableau 4). Il peut sagir danticorps dirigs contre les protines musculaires ou dautres
protines nuclaires non spcifiques des PM/DM (comme les anticorps anti-RNP, anti-PM-Scl, anti-SSA/Ro et anti-SSB/La,
anti-Ku), galement prsents dans dautres affections auto-immunes, et particulirement dans les syndromes de
chevauchement, o ces anticorps semblent plus frquents (77 %), que dans les DM (62 %) ou les PM (40 %). Il sagit
ensuite danticorps plus spcifiques de myosite, qui peuvent tre diviss en 2 groupes majeurs au cours des PM,
constituant des entits "clinico-pidmio-immunologiques" (14-16) :
- des anticorps anticytoplasmiques dirigs contre les enzymes aminoacyl-t-RNA-synthtases qui permettent de
fixer chaque acide amin son t-RNA lors de la synthse protidique cytoplasmique. Il s'agit des anticorps anti-JO1 (histidylRNA) (de loin le plus fquent), PL7 (thronyl t-RNA), PL12 (alanine t-RNA), OJ (isoleucil t-RNA), EJ (glycyl t-RNA), KS
(asparaginyl-t-RNA), anti-JS (Glutaminyl t-RNA), anti-ZO (phenylalanyl t-RNA) et anti-YRS (Tyrosyl t-RNA). Ces anticorps
sont retrouvs dans 10 30 % des PM, constituant le syndrome anti-JO1 ou des anti-synthtases.
les anticorps anticytoplasmiques anti-SRP. Les anti-SRP sont dirigs contre une ribonucloprotine cytoplasmique
forme de 6 peptides, qui, assure le guidage des ribosomes et des chanes polypeptidiques vers le rticulum
endoplasmique. Ces anticorps anti-SRP sont nots dans 5 % des myosites, essentiellement chez les jeunes femmes noires
(17) ou dans les myopathies ncrosantes. Ce sous-groupe se caractrise par une faiblesse musculaire proximale
prdominante, des taux de CPK extrmement levs, labsence habituelle dinflammation sur la biopsie musculaire, la
frquente association une myocardite, la rsistance ou la dpendance aux traitements corticodes et
immunosuppresseurs. Cette entit semble tre de plus mauvais pronostic (25 % de survie 5 ans).
Dautres anticorps anticytoplasmiques : les anti-Mas et les anti-KJ, anti-Fer (eEF1), anti-Wa et anti-CADM p140
sont exceptionnels (cf Tableau 4). Compte tenu du dveloppement de la recherche danticorps spcifiques des myosites et
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de leurs caractristiques, des classifications nouvelles des myopathies inflammatoires associes des anticorps ont vu le
jour (cf tableaux classifications).
L'lectromyogramme (EMG) permet de mettre en vidence des anomalies trs vocatrices dans les territoires
cliniquement atteints en faveur du caractre myogne du dficit :: au repos : abondance de l'activit de fibrillation,
nombreux potentiels spontans provenant de fibres musculaires isoles, de potentiels de fibrillation, potentiels lents de
dnervation, et salves pseudo-myotoniques ; et lors de la contraction musculaire : rduction de la dure et de l'amplitude
des potentiels d'unit motrice, avec prsence d'indentations sur les phases montantes et descendantes des potentiels
d'unit motrice. Il objective par ailleurs un signe ngatif important : l'absence datteinte neurogne associe.
Les radiographies articulaires sont normales, sauf chez les patients ayant un syndrome des anti-synthtases avec
anticorps anti-PL7 et PL12 qui peuvent avoir des dformations et/ou des destructions osto-articulaires.
L'lectrocardiogramme peut mettre en vidence une atteinte cardiaque infraclinique, avec des anomalies du segment
ST, des troubles de conduction auriculo-ventriculaire, notamment bloc de branche, dviation de l'axe lectrique, troubles du
rythme, gnralement supra-ventriculaires. Les troubles de conduction peuvent tre responsables de mort subite. Ils
justifient l'exploration du faisceau de His devant la dcouverte de toute anomalie de conduction l'ECG.
L'chocardiographie peut objectiver une valvulopathie, une cardiomyopathie dilate, ou une pricardite. La place de lIRM
cardiaque reste encore dfinir dans cette indication.
La radiographie thoracique systmatique recherche des complications pulmonaires de la myosite. La dcouverte d'un
syndrome interstitiel justifie une exploration tomodensitomtrique (figure 1) (10, 18) et des investigations pulmonaires. Les
explorations fonctionnelles respiratoires montrent un syndrome principalement restrictif souvent prcd d'une
altration de la DLCO en cas datteinte interstitielle. Le lavage broncho-alvolaire montre, dans les formes aigus
volutives, une hypercellularit faite essentiellement de polynuclaires neutrophiles ou de lymphocytes, accessibles une
thrapeutique puis un stade tardif squellaire, d'osinophiles puis de macrophages. La biopsie pulmonaire peut tre utile
pour classer la pneumopathie interstitielle. Cest surtout le scanner thoracique haute rsolution qui permet dorienter le
diagnostic de pneumopathie interstitielle et son sous-type, et de suivre, avec les EFR, latteinte pulmonaire.
L'examen tomodensitomtrique des masses musculaires objective sur des coupes musculaires transversales, une
disparition de la structure normale avec remplacement du muscle par un signal graisseux et/ou une amyotrophie. Limagerie
par rsonance magntique nuclaire (IRM) musculaire avec les squences : Gadolinium, fat-sat T2 et/ou STIR (8, 9);
permet de mettre en vidence des anomalies vocatrices de PM et de DM, et principalement des hypersignaux multifocaux
ou diffus, au sein du tissu musculaire et prdominant au niveau de la partie proximale des membres, en squences
pondres T2 (8,9). Au cours des PM, les squences pondres spin T1 montrent une infiltration graisseuse et une atrophie
musculaire modre avec un aspect festonn du fascia (signe du "drapeau") ; les squences T2 rvlent une inflammation
en rapport avec de l'dme (> 70% des cas), intressant prfrentiellement les muscles proximaux de manire symtrique
sous la forme de lsions focales ou diffuses. LIRM musculaire permet ventuellement de guider une biopsie musculaire, et
de suivre ces patients afin de diffrencier volutivit ou rechute et myopathie cortisonique en cas de doute diagnostique (8,
9). La spectroscopie couple l'IRM montre des anomalies des taux de phosphates organiques.
I- 5 Biopsie musculaire et histo-immunologie des polymyosites :
La biopsie musculaire chirurgicale dun muscle proximal permet d'affirmer le diagnostic (tableau 5). Elle est
indispensable, avant tout traitement pour poser le diagnostic de myopathie inflammatoire, et liminer ainsi une autre
affection musculaire. Certaines anomalies histologiques sont communes aux PM et DM, d'autres sont plus spcifiques et
permettent de les distinguer histologiquement. Les anomalies communes associent typiquement : des foyers de ncroses
focales des fibres musculaires ; des foyers de rgnration des fibres musculaires, diffrents stades ; des infiltrats
inflammatoires de cellules mononucles. Le sige des ncroses cellulaires et des infiltrats inflammatoires, la prsence
ventuelle de lsions endothliales et le type de cellules mononucles varient selon le type de myosite.

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Dans la PM, les infiltrats inflammatoires (figure 2 et 3) prdominent dans les rgions endomysiales princrotiques,
sans topographie vasculaire, avec raret des cellules B et CD4+, mais prdominance de lymphocytes cytotoxiques T CD8+
et de macrophages (20-22). Les lymphocytes T CD8+ entourent et dtruisent focalement les fibres musculaires dans les
zones non-ncrotiques, avec un aspect de tunellisation centro-myocytaire. Les myocytes expriment de manire diffuse le
HLA de classe I (23), ce qui semble, en exprimentation animale, le mcanisme initiateur principal du dclenchement de la
maladie. Il n'existe pas de microangiopathie, de dpts d'immunoglobulines, de complexes immuns, ni de lsions
ischmiques myocytaires comme dans la DM. La destruction des myocytes serait lie au phnomne d'exocytose granulaire
et la libration de perforine par les lymphocytes cytotoxiques T CD8+ situs au contact des myocytes (23, 24), lorigine
dune lyse osmotique des myocytaire par perforation de la membrane myocytaire (24) Ces constatations ont fait voquer
une atteinte primitive des fibres musculaires, mdie par un mcanisme cellulaire cytotoxique, lectivement dirig contre les
myofibrilles, dans les PM de l'adulte.
NOUVEAUX CRITERES DIAGNOSTIQUES
Les critres diagnostiques des PM et DM jusqu'alors les plus utiliss, et en premier lieu ceux de Bohan et Peter de
1975 (1), sont dsormais dpasss. En effet, de nombreuses autres affections musculaires proches des myopathies
inflammatoires primitives, ont t individualises depuis, telles que : les myosites inclusions, les dystrophinopathies,
sarcoglycanopathies, calpanopathies, et dysferlinopathies. De fait, les critres diagnostiques prcdents ne permettaient
pas de diffrencier ces myopathies d'authentiques PM et DM, dont elles peuvent tout fait mimer les caractristiques,
cliniques et/ou histologiques, et dont la prise en charge thrapeutique est pourtant radicalement diffrente.
Les progrs immunopathogniques, une meilleure dfinition des paramtres lectromyographiques et
immunologiques et lmergence doutils diagnostiques, dsormais disponibles en pratique clinique, au cours des PM et des
DM (IRM musculaire, auto-anticorps spcifiques des myosites) ont permis une meilleure dfinition des myosites primitives.
Un consensus Amricano-Europen a permis llaboration de nouveaux critres diagnostiques des PM et DM intgrant
lensemble de ces nouvelles connaissances (Tableau 2) (85). Finalement, ces critres, plus rigoureux et spcifiques des PM
et DM, permet de les distinguer des autres myopathies inflammatoires ou gntiques connues (85). Ce groupe a galement
permis de valider des critres internationaux et consensuels, dvaluation de lvolutivit et de traitement des PM et DM,
tablis par l'IMACS (International Myositis Assessment and Clinical Studies Group). Il faut noter que dautres classifications
essentiellement histopathologiques, incluant notamment les myosites ncrosantes, ont t publies (136, 137).
I- 6) Physiopathognie :
Le rpertoire des cellules T CD8+ diffre dans la PM et la DM. Dans le cas de la PM mais non de la DM, seules
certaines familles de rcepteurs antigniques (TCR) et
sont recrutes dans le muscle partir du pool circulant. Ce
caractre oligoclonal du rpertoire T CD8+ indique une slection spcifique et une expansion clonale in situ sous laction
dautoantignes spcifiques du muscle (20, 25, 86). Lanomalie du rpertoire T est galement dtecte dans le sang
circulant et le poumon (26, 86). Un cas de PM mdie par des cellules T exprimant les rcepteurs (TCR) / activit
cytotoxique a t rapport (23). Lexpression membranaire des antignes HLA de classe I (absent dans le muscle normal)
est dterminante. Dans le modle murin, lhyperexpression des molcules HLA de classe I, induite par manipulation
gntique, est suffisante pour induire une myopathie inflammatoire avec anticorps anti-tRNA synthtase (23). Dans le cas
des myopathies inflammatoires humaines, lexpression HLA I ne suffit pas pour entraner un processus destructif
musculaire : la prsence de linfiltrat inflammatoire est indispensable (20). Ainsi dans des PM/DM chroniques traites et
devenues inactives, les infiltrats inflammatoires ont disparu, mais les antignes de classe I sont toujours exprims (20). Il
semblerait exister une corrlation entre polymorphisme du locus de cytokines pro-inflammatoires et du HLA, facteur de
risque de dveloppement dune myosite, phnotype clinique et svrit potentielle de la maladie (87).
Les cytokines produites par les cellules inflammatoires de linfiltrat ont un rle pathogne important. Certains auteurs ont
soulign le rle cytotoxique synergique in vitro sur les cellules musculaires humaines de l'interfron- et du TNF- librs
par les cellules mononucles de l'infiltrat inflammatoire (27, 28). Ces 2 molcules induisent par ailleurs l'expression des
molcules HLA de classe I et de classe II de type DR, qui permettraient la prsentation de l'antigne aux cellules
immunocomptentes par les macrophages, mais galement par les cellules musculaires elles-mmes, ainsi que
l'expression de certaines molcules d'adhsion ICAM-1 et LFA-1 par ces myocytes. Les TH17 et linterleukine 17 semblent
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jouer un rle dans la rponse thrapeutique aux Immunoglobulines intraveineuses (130). L'expression de molcules
d'adhsion la surface des cellules musculaires permettrait leur interaction avec les ligands lymphocytaires et ainsi
ladhsion des lymphocytes T aux fibres musculaires. Lapoptose semble peu en cause dans la mort cellulaire myocytaire
des myosites : des molcules anti-apoptotiques Bcl2, hILP et FLIP sont mme hyperexprimes dans le muscle des PM
(20). En dehors du phnomne de lyse cellulaire lie au systme de la perforine des CD8 (24), dautres mcanismes de
mort cellulaire ont t rapports, notamment une mort cellulaire autophagique par le systme TRAIL et lactivation de la voie
NF-B (138). Lidentification des peptides antigniques reconnus par les lymphocytes T et la nature des facteurs
responsables de la rupture de tolrance et de lautosensibilisation des lymphocytes T demeurent inconnus.
I-7)

Modles animaux

La physiopathologie des maladies autoimmunes du muscle (myosite) est complexe et phnotypiquement et


physiopathogniquement htrogne chez lhomme selon notamment la population tudie, le type de myosite, les facteurs
environnementaux dclenchants et le caractre aigu ou chronique de laffection. Ceci rend compte de la trs grande
difficult de dvelopper des modles animaux reproduisant la PM ou DM humaine.
Diffrents modles exprimentaux spontans, induits ou trangniques de myopathie inflammatoire ont t dvelopps
chez lanimal partir dun mcanisme physiopathognique unique : par exemple myosite exprimentale chez la souris
dficiente en IL-6, induite par la protine myosine ou la laminine (103, 104) ; souris atteinte de myosite allergique
exprimentale et aggrave par la dpltion des lymphocytes T rgulateurs ; myosite auto-immune exprimentale murine ou
du rat Lewis par immunisation avec le fragment 334-363 du peptide SC2 de la protine C squelettique recombinante (105107) ; modle exprimental de myosite chez la souris transgnique par lexpression spcifique dans le muscle dun noantigne (ovalbumine) et de lymphocytes T TCR-transgniques CD8 effecteurs dirigs contre l'ovalbumine transgnique
(anti-ovalbumine).
Ces modles animaux permettent ltude des mcanismes physiopathogniques des myosites dans ce domaine mais
aussi des thrapeutiques possibles. Ainsi le modle de souris transgnique immunis par lovalbumine a permis de
dissquer les mcanismes de rupture de tolrance et de survenue des lsions, dtudier le contrle des lymphocytes T CD8
effecteurs par des lymphocytes T CD4+ TCD25+ rgulateurs dirigs contre cet antigne et dvaluer lintrt des
lymphocytes T rgulateurs comme agent biothrapeutique vise immunorgulatrice des maladies autoimmunes chez
lhomme.
Plus rcemment un modle murin de myosite auto-immune induite par immunisation par le polypeptide histidyl-tRNA
synthetase (Jo-1), a t dvelopp qui constitue le modle le plus proche de la myosite humaine, avec manifestations extramusculaires associes (atteinte pulmonaire) (108).
De nombreux autres modles ont ainsi t dvelopps ces dernires annes, notamment pour les PM et myosites
inclusions (109-113). Mais il ny a pas de modle animal efficace pour les DM. Cependant, aucun modle animal unique ne
permet de reproduire toutes les caractristiques et la complexit de la myosite humaine. Ainsi, dans le modle animal de
myosite induite par la protine C chez la souris C57BL/6, latteinte musculaire disparat en cas de dpltion en lymphocytes
CD8 ou dinhibition de linterleukine-1 alpha/beta (IL-1alpha/beta) alors que le tumor necrosis factor alpha (TNFalpha) na
aucun rle dans ce type de modle animal (105). A loppos, dans dautres modles animaux et chez lhomme, lIL-1 aurait
un rle modr tandis que le TNF alpha jouerait un rle central (114, 115). Ces rsultats discordants soulignent ainsi les
limites des modles animaux uniques.
La myosite humaine semble tre lie une activation immunitaire chronique suivant une exposition environnementale,
sur un terrain gntique prdispos. Si ces modles animaux dvelopps partir dun mcanisme physiopathognique
unique, ne rendent pas entirement compte (loin sen faut) de la complexit de la myosite humaine, ils ont permis de mieux
apprhender la physiopathognie de la maladie chez lhomme, notamment de certains sous-groupes de myosite. Le
dveloppement dans le futur de modles animaux transgniques plus efficients et une plus grande connaissance des
facteurs environnementaux permettront une meilleure comprhension de la physiopathognie des myosites aboutissant
une prise en charge plus efficace et spcifique.

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I- 8) Les formes secondaires ou associes :


A) Cancers :
Une association entre PM et cancer est retrouve dans 15 20 % des cas (13, 29, 30, 169), surtout aprs 40 ans et
pour les PM aigus et isoles. Cette association nest pas retrouve pour les syndromes de chevauchement et les PM
chroniques. La PM prcde l'apparition du cancer dans 70 % des cas. Le dlai moyen entre la survenue du cancer est le
plus souvent infrieur 1 an, mais peut dpasser les 2 ans. Il sagit surtout de cancers du sein, poumon, utrus ou des
ovaires chez la femme ; et de lymphomes non hodgkiniens, de tumeurs pithliales bronchiques, prostatiques ou
digestives (colon, rectum, pancras) chez l'homme (13, 30, 139). L'absence habituelle de paralllisme volutif entre les
pathologies musculaires et tumorales ne permet pas de considrer les myopathies inflammatoires comme des syndromes
paranoplasiques. Toute myosite chez un sujet de plus de 40 ans impose un bilan carcinologique rpt 6, 12 et 18 mois,
incluant systmatiquement et au minimum une radiographie de thorax, une chographie prostatique ou endovaginale, une
mammographie, un dosage des PSA ou CA 125, et une coloscopie. L'existence d'une dysphagie devra ncessairement faire
pratiquer une fibroscopie oeso-gastrique avant d'attribuer ce symptme la myosite Les carcinomes du naso-pharynx
constituent les tumeurs les plus frquemment associes une myosite en Asie du Sud-Est, Chine et en Tunisie.
B) Maladie de systme associe :
L'association une maladie de systme (connectivite) caractrise les syndromes de chevauchement qui reprsentent 10
20 % de l'ensemble des myopathies inflammatoires. Sclrodermie, syndrome de Goujerot-Sjgren, lupus rythmateux
systmique, polyarthrite rhumatode, thyrodite et cirrhose biliaire primitive sont, dans lordre, les principales affections
rencontres (3, 31). Dans la srie de Bohan et al (3), ces syndromes de chevauchement reprsentaient 21% des cas de
myopathies inflammatoires et se singularisaient par une prdominance fminine (9/10), un plus jeune ge de dbut (35 ans),
la frquence leve des arthralgies, de la sclrodactylie, du syndrome de Raynaud et des myalgies. Ces 4 symptmes sont
trouvs dans lassociation sclrodermie-myosite qui peut galement comporter une calcinose et une atteinte myocardique.
Des auteurs ont insist sur la bnignit de certaines observations et leur bonne rponse au traitement (32).
C) Virus et infections :
Le rle de certains entrovirus, notamment coxsackie B ou A9 ou virus Echo, dans le dclenchement des myopathies
inflammatoires a t voqu, principalement chez des sujets atteints d'hypogammaglobulinmie. Cependant, la recherche
par PCR du gnome d'entrovirus n'a jamais permis de confirmer cette hypothse. Des PM peuvent tre observes au
cours d'infections par les rtrovirus VIH et/ou le virus HTLV-1. Linfection par le virus VIH peut induire une polymyosite ayant
les mmes critres cliniques (dficit proximal, myalgies) et histologiques (infiltration lymphocytaire T CD8+, expression des
antignes HLA de classe I) que ceux de la PM idiopathique (33). La chronologie entre linfection par le virus HIV et la
survenue de la PM est trs variable, cette dernire pouvant se manifester tardivement ou, linverse, tre le mode de
rvlation de linfection par le VIH. Cette PM est de mcanisme plus immunologique que directement viral car on ne dcle
pas en microscopie lectronique, de particules virales dans les fibres musculaires ou les cellules lymphodes, et seulement
de manire occasionnelle des antignes viraux, par diverses techniques immuno-histochimiques, tandis que les recherches
en PCR du virus VIH ne savrent positives que dans quelques cellules lymphodes ou dans les septa endomysiaux, mais
non dans le muscle (33). Laffection rpond aux corticodes et aux perfusions dimmunoglobulines. La PM associe
linfection par le VIH doit tre distingue des autres atteintes musculaires du SIDA : 1) myosites infectieuses ; 2) myopathie
mitochondriale due lAZT ; 3) myopathie btonnets ; 4) Diffuse Infiltrative Lymphocytosis Syndrome, associant
adnopathies, splnomgalie, hypertrophie des glandes salivaires, hyperlymphocytose T CD8+ circulante et myosite dans
1/4 des cas ; 5) cachexie du SIDA ; 6) exceptionnels lymphomes musculaires. Toutefois la PM associe au VIH et la
myopathie lAZT sont souvent associes. Le virus HTLV1 induit une PM, galement mdie par les lymphocytes T
cytotoxiques, qui affecte prfrentiellement les populations des Carabes o la prsence du virus est endmique (34).
Lassociation une mylite lie au HTLV1 est frquente et caractristique dans ce contexte.
La toxoplasmose peut affecter le muscle sous forme dune PM, prfrentiellement chez le sujet immunodprim. La
prsence de kystes toxoplasmiques dans le muscle est trs vocatrice mais inconstante. De rares observations de PM ont
t rapportes dans la maladie de Lyme, les lgionelloses (5).

Cours semaine n15

D) Toxiques :
De nombreuses observations de PM dclenches par des mdicaments, principalement D-pnicillamine et cimtidine,
des antalgiques (pentazocine), des statines, des implants dermiques de silicone ou de collagne, ainsi que certains facteurs
toxiques (colles au cyano-acrylate, silice) ont t rapportes. Toutefois la D-pnicillamine semble constituer le principal
mdicament inducteur de PM (35). Certains mdicaments, notamment hypocholestrolmiants (fibrates et inhibiteurs de
l'HMG-CoA rductase), la colchicine, la zidozudine, les antimalariques, les strodes, peuvent tre responsables de
myopathies mdicamenteuses, mais qui nont pas les caractristiques histologiques des PM, ni des PM induites par la Dpnicillamine.
Enfin, les myosites aux statines sont encore discutes et ne rentrent pas encore dans les dfinitions de myotoxicit
des statines (154, 155, 156). Il pourrait sagir de maladies musculaires inflammatoires isoles, dorigine dysimmunitaire,
prcipites par la prise de statine [157]. Dans certains cas, on peut observer lapparition danticorps anti-HMG-reductase
faisant discuter le rle de la statine dans le dclenchement d'une authentique myosite aux statines (158, 159, 160). Un
nombre croissant de myopathie ncrosante avec anticorps anti-HMGCR, (anticorps parfois observs dans des myosites
indpendamment de la prise de statines), est actuellement rapport dans la littrature (161).
E) Formes particulires de myosites : Les myosites associes certains anticorps
Le syndrome des anti-ARNt-synthtases
Le syndrome des ARNt-synthtases est la forme la plus frquente de myosite associe des anticorps. Ce syndrome est
caractris par des anticorps anti-aminoacyl-ARNt-synthtases dirigs contre des enzymes ayant une fonction cellulaire
bien dtermine car ils participent lamino-acylation peptidique et donc la synthse peptidique dans le cytoplasme
cellulaire.
Dans 60 80% des cas, il sagit danticorps dirigs contre l'enzyme histidyl-ARNt-synthtase, appel Jo-1 ou PL1.
L'appellation anti-Jo-1 correspondant aux initiales du premier patient, un homme atteint de polymyosite avec prsence de
cet anticorps. Les 20 40% restants sont des anti-PL-7 (10-15%), des anti-PL-12 (5-10%), des anti-EJ, OJ, KS, ZO ou YRS
(5-15%). Ces auto-anticorps ne sont jamais associs entre eux. Classiquement, leur prsence exclut une myosite
paranoplasique, mais quelques observations dassociations des cancers ont t rapportes. Ces auto-anticorps peuvent
aussi tre observs dans 5% des myosites associes des connectivites. En revanche, ces auto-anticorps nont jamais t
observs dans des myopathies dorigine gntique.
Au cours dun syndrome des anti-synthtases, latteinte musculaire est parfois tardive, voire infraclinique. latteinte
pulmonaire pouvant tre au premier plan.
Le syndrome des Anti-ARNt-synthtases se caractrise par lassociation inconstante au cours dune polymyosite, dune
pneumopathie interstitielle, de signes articulaires (avec parfois arthropathies dformantes des doigts) et des manifestations
cutanes spcifiques comme les mains "mcaniques" (mechanic's hands) (hyperkratose parfois fissuraire de la pulpe des
doigts). Il existe diffrents sous-types histologiques de pneumopathie interstitielle dans le cadre du syndrome des
antisynthtases : principalement OP (pneumopathie organise) (ex-BOOP), PINS (pneumopathie interstitielle non
spcifique) ou UIP (pneumopathie interstitielle usuelle), plus exceptionnellement DAD (dommage alvolaire diffus)
responsable dun Syndrome de Dtresse Respiratoire Aigu (SDRA). Cette association dune pneumopathie interstitielle aux
anti-Jo-1 nest pas constante. Dans une tude rtrospective portant sur 156 myosites, 23% des patients avaient une atteinte
interstitielle, dont moins de 50 % avaient des anti-Jo-1 (119). Il ny avait pas dans cette tude de diffrence majeure entre
les pneumopathies interstitielles avec ou sans anti-Jo-1 [119].
Globalement, ce syndrome a un pronostic assez svre car la mortalit, lie latteinte pulmonaire est 3 fois plus leve
que celle des myosites sans anti-ARNt-synthtase (120). Le taux d'anti-ARNt-synthtase (en particulier de Jo-1) peut varier
avec l'volution de la maladie et sa disparition sous traitement est de bon pronostic.

Les myopathies ncrosantes mdiation immune associes aux anti-SRP


Nous avons vu que les anticorps anti-SRP sont dirigs contre une ribonucloprotine cytoplasmique. Cette
ribonucloprotine est forme de 6 peptides dont un peptide dominant de 54 kDa et un petit ARN (7 SL RNA) et sassocie
aux ribosomes pour assurer le guidage des ribosomes et des chanes polypeptidiques vers le rticulum endoplasmique.
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Cours semaine n15

Ces auto-anticorps rares sont dcrits dans 5% des myosites plutt de type PM. Elles sont caractrises par une atteinte
myogne surtout proximale, particulirement svre (avec parfois rhabdomyolyse) et rsistante au traitement (corticodes).
Latteinte musculaire histologique se distingue des PM habituelles par labsence dinfiltrat inflammatoire, mais par la
prsence de zones ischmiques multifocales [121], avec dpts frquents du complexe dattaque membranaire C5bC9 et
expression faible du HLA de classe I (162). Ces formes se caractrisent par une atteinte myocardique "saisonnire",
lorigine dune mortalit de 75% 5 ans. Dautres tudes, notamment Japonaises, ont rapport des formes de myosites
avec anti-SRP, dirigs exclusivement contre le 7 SL RNA moins svres, et avec pneumopathie interstitielle associe. Il ny
avait pas datteinte cutane ou articulaire ce qui la distingue du syndrome des anti-ARNtsynthtases. Outre, les anti-SRP,
on peut observer des anticorps anti 200/100 de signification inconnue, ou des anti-HMGC (3-hydroxy-3-methyglutarylcoenzyme A) au cours des myopathies ncrosantes.

Les myosites associes aux autres auto-anticorps anti-cytoplasmiques (anti-KJ, Fer et Wa) et anti-Mas
Les anticorps (anti-KJ, Fer et Wa) sont dirigs contre diffrents antignes cytoplasmiques impliqus dans la
translocation (peptide KJ) ou des facteurs dlongation (peptide Fer ou eEF1) [122]. Ces auto-anticorps recherchs que
dans certains laboratoires trs spcialiss, sont associs des formes cliniques moins bien identifies, proches du
syndrome des ARNt-synthtases.
Les anticorps anti-Mas (1 3% des PM/DM) sont dirigs contre un complexe ARN de transfert-protine de petite taille
(48 kDa), impliqu dans la translocation protique. Ces auto-anticorps, sont aussi observs dans dautres situations
cliniques, en particulier dans des hpatites chroniques auto-immunes et au dcours de rhabdomyolyses non
immunologiques (alcooliques).
I- 9) Diagnostic diffrentiel des polymyosites (cf tableau 1) :
Mis part les DM, les MI et la myofasciite macrophages qui font chacune lobjet dun chapitre ci-dessous, certaines
formes cliniques ou atteintes musculaires peuvent mimer un tableau de PM.
Les PM avec dficience en cytochrome-oxydase (complexe IV de la chane respiratoire) sindividualisent par les
caractres suivants : ge de survenue tardif (autour de 60 ans), volution lente, dficit quadricipital avec amyotrophie au
premier plan, prsence dun pourcentage lev (jusqu prs de 30%) de fibres dpourvues de cytochrome oxydase,
dltions de lADN mitochondrial par PCR, rponse au traitement immunosuppresseur mauvaise pour les uns (36),
relativement favorable pour dautres (37). Linfiltrat inflammatoire est celui de toute PM. Le tableau est proche dune myosite
inclusions, mais il ny a pas de vacuoles bordes.
Les PM osinophiles sont rares et se traduisent par un dficit musculaire douloureux, proximal ou diffus, un rythme
cutan parfois photosensible et une altration svre de l'tat gnral. Elles s'intgrent gnralement dans le cadre d'un
syndrome hyperosinophilique avec atteinte pluriviscrale : cardiaque (souvent prdominante), pulmonaire, cutane,
hmatologique (anmie). La biopsie montre une ncrose des fibres avec infiltrats inflammatoires riches en osinophiles
(38). Le pronostic est svre avec une mortalit leve.
La myosite de la GVHD (graft versus host disease) est due lagression par les lymphocytes du donneur des
muscles du receveur, survenant la phase chronique de GVHD, 3 mois plus de 4 annes aprs une transplantation de
moelle osseuse (39). La survenue dune myosite aprs greffe autologue a t exceptionnellement rapporte (40). Sur le
plan immunohistologique, lexpression musculaire dantignes HLA de classe II est particulire cette myosite.
La myosite granulomateuse s'observe principalement au cours de la sarcodose, exceptionnellement dans la maladie
de Crohn et la myasthnie avec thymome. On peut en rapprocher les myosites au cours dautres maladies autoimmunes
(lupus rythmateux, maladie de Goujerot-Sjgren, sclrodermie...).
La myosite nodulaire focale est caractrise par des collections de cellules inflammatoires en situation privasculaire,
au dbut localises puis dissmines. Elle se traduit par des masses musculaires douloureuses, en rgle du mollet ou de la
cuisse, dextensions rapides et souvent rcidivantes.
Enfin, le diagnostic peut parfois hsiter dans les formes prcoces avec certaines dystrophies musculaires, ou une
myopathie thyrodienne. Parmi les myopathies gntiques, les dysferlinopathies occupent une place part, car pouvant
mimer dans leur forme proximale, une polymyosite corticorsistante, avec dficit moteur proximal, lvation trs importante
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Cours semaine n15

des CPK, aspect inflammatoire lIRM musculaire et la biopsie musculaire (153). Labsence daspect pathognomonique en
histologie musculaire (tunellisation myocytaire) et le dosage de la protine permettent de rtablir le diagnostic.
I- 10) Pronostic :
Avant l're de la corticothrapie, les myosites constituaient un groupe d'affections particulirement graves, dont les taux
de survie spontane taient infrieurs 40 % (41). Les principales causes de mortalit sont le cancer et le sepsis,
notamment dorigine pulmonaire et favoris par limmunodpression induite par les traitements (13). Danko et al. ont
analys les taux de survie actuels de ces myopathies (41). Les cancers associs, les complications pulmonaires et
cardiaques constituent les principales causes de mortalit, ainsi que les complications infectieuses non ngligeables (131).
Les infections souvent pyognes (aprs pneumopathies de dglutition) ou germes opportunistes, sont favorises par
une atteinte oesophagienne, une insuffisance ventilatoire, un cancer sous-jacent ou une lymphopnie (131). Le taux de
survie global tait respectivement de 95%, 92%, et 89 % 1, 5 et 10 ans dvolution. La survie se rduisait 71 % 5 et 10
ans dans les myosites avec cancer, entre 70 et 85 % 10 ans dans les formes avec atteinte pulmonaire et entre 20 et 50 %
pour les formes avec manifestations cardiaques.
En l'absence de pathologie tumorale sous-jacente, les myosites de l'adulte constituent dsormais des affections de
pronostic relativement favorable, avec des taux de survie 5 ans de l'ordre de 90 % (13). Les facteurs de mauvais pronostic
sont: l'existence d'une pathologie tumorale associe, l'ge lev, lethnie noire, une dysphagie, une atteinte cardiaque, une
pneumopathie interstitielle ou une faiblesse des muscles respiratoires accessoires, un dbut brutal et trs fbrile, la
prsence danticorps anti-synthtase ou anti-SRP, une thrapeutique initiale inadquate. Une rcupration complte n'est
cependant observe que dans 50 % des patients, avec volution frquente vers la chronicit et/ou persistance d'un dficit
fonctionnel variable. Labsence de rponse thrapeutique doit conduire remettre en doute le diagnostic. Si les traitements
ont transform le pronostic, la morbidit quils entranent est leve (41).
La survenue d'une grossesse au cours d'une myosite volutive peut tre l'origine d'une exacerbation de la
maladie, et de complications materno-foetales type d'avortement spontan, de mortalit no-natale, retard de croissance
in utero et daccouchement prmatur (42). Le risque semble nettement moindre en cas de grossesse chez une femme
ayant une myosite inactive. A l'oppos, une myosite peut se rvler au dbut d'une grossesse ou dans le post-partum
immdiat et peut voluer alors sur un mode suraigu. En gnral, le pronostic ftal est fonction de lactivit de la maladie
maternelle do lintrt dintensifier la thrapeutique afin de contrler la myosite en cas de grossesse, surtout lorsquon se
rapproche du terme. Le traitement repose avant tout sur les corticodes et les immunoglobulines intraveineuses. Le
methotrexate et le cyclophosphamide sont contre-indiqus chez la femme enceinte et la femme sans contraception
adapte. Il ne parait pas y avoir daugmentation du risque de pr-clampsie ou dclampsie au cours des myosites, comme
dans dautres maladies systmiques. Un accouchement par voie basse est possible et doit rester la rgle, car les muscles
utrins ne sont classiquement pas atteints dans les myosites. Aucun cas de myosite nonatale chez un nouveau-n de
mre atteinte de myosite na t rapport.
I- 11) Traitement :
Corticodes :
La corticothrapie forte dose (1 mg/kg/j de prednisone) associe aux mesures hygino-dittiques usuelles constitue
le traitement de premire intention, actif dans plus de 70 % des PM (43). L'efficacit clinique est lente (3 6 semaines),
lamlioration pouvant mettre jusqu' 3 mois avant dtre constate. Cette dose doit tre maintenue jusqu' la rgression de
l'ensemble des signes cliniques et la nette diminution (voire pour certains auteurs la normalisation) du taux des enzymes
musculaires. Une augmentation de la posologie 1,5 voire 2 mg/kg/j ne semble pas utile dans les PM de ladulte. Une
dcroissance lente de la corticothrapie peut ensuite tre entreprise, de 10 % au maximum de la dose prescrite tous les 15
jours, avec une troite surveillance de la rcupration motrice et du taux des enzymes musculaires. Cette dcroissance
sera poursuivie jusqu' la dose minimale efficace, qui devra tre maintenue plusieurs mois. La survenue d'une rechute
clinique lors des valuations musculaires rptes justifie la rascension des doses de prednisone, sachant qu'il faudra
toujours se poser la question d'une rechute de laffection initiale ou de lexistence d'une autre myopathie, notamment
cortisonique (43). Par contre, de simples fluctuations des taux des CPK ne justifient pas systmatiquement une modification
de la thrapeutique en cours.
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Cours semaine n15

Les bolus de mthylprednisolone, prcdant la corticothrapie orale, mme s'ils sont frquemment utiliss en pratique
clinique notamment dans les formes svres, n'ont jamais fait la preuve absolue de leur intrt (44).
Cependant, au fur et mesure de lvolution, 40 60 % des PM et DM vont dvelopper une rsistance primitive ou
secondaire, une intolrance ou une dpendance aux corticodes, justifiant alors ladjonction dune seconde ligne
thrapeutique : agent immunosuppresseur ou IgIV.
Les immunosuppresseurs :
Les immunosuppresseurs sont actuellement les plus employs en seconde intention, notamment lazathioprine et le
mthotrexate, dont l'efficacit n'a t rapporte dans la littrature qu'au cours d'tudes ouvertes non comparatives (43, 45).
Le recours l'azathioprine pour traiter des PM corticorsistantes semble parfois utile. Des amliorations ont t rapportes
dans environ 50% des cas dans ces tudes ouvertes. Les doses utilises sont gnralement de 2 3 mg/kg/j per os. La
tolrance est bonne, sous rserve dune surveillance attentive, notamment hmatologique, digestive, hpatique et
infectieuse. Le mthotrexate a galement montr une efficacit de 50 70 % des cas, lamlioration ne survenant souvent
quau bout de 6 12 semaines, mais suprieure celle induite par l'azathioprine dans certains sous-groupes de myosites
associes aux anti-synthtases (45). L'administration s'effectue par injection hebdomadaire intramusculaire ou per os la
posologie moyenne de 0,3 0,4 mg/kg/semaine, soit de lordre de 15 40 mg/semaine selon la corpulence du sujet. La coprescription systmatique de folates doses pour doses dans les jours suivants la prise de mthotrexate est indispensable.
En cas de rsistance au mthotrexate, certains auteurs ont montr lintrt dans des petites tudes ouvertes, de
lassociation mthotrexate et azathioprine faible dose, ou du mthotrexate intraveineux forte dose associe la
leucovorine (46). Le cyclophosphamide a t utilis en association avec la prednisone dans le traitement des myosites
compliques de pneumopathies interstitielles (47). Plusieurs tudes ouvertes sur de faibles effectifs ont conclu que la
ciclosporine pourrait aussi tre efficace dans 50 70 % des myosites corticorsistantes (43, 48, 49). Certains auteurs
suggrent mme de lutiliser en premire intention (50).
Le Mycophenolate mofetil (30 mg/kg/j) est une prodrogue inactive qui, aprs hydrolyse libre de l'acide
mycophnolique bloquant la prolifration des lymphocytes B et T en inhibant slectivement et de manire rversible la
synthse des nuclosides guanosiques. Il inhiberait galement la production de diverses cytokines et molcules d'adhsion.
Plusieurs sries ouvertes ont montr des rsultats intressants concernant son efficacit dans les myosites, au prix dune
excellente tolrance (90, 91) justifiant dsormais son emploi dans cette indication.
Les immunoglobulines intraveineuses :
L'intrt des immunoglobulines intraveineuses (IgIV) dans les myosites corticorsistantes a t rapport depuis de
nombreuses annes (51, 52), ces perfusions ayant t crdites dune efficacit dans 60 70 % des PM. Les IgIV sont
utilises la dose de 2 g/kg/cure mensuelle pendant au moins 6 cures, puis de manire dgressive (passage demi-dose)
avant larrt (53).
Les IgIV permettent une pargne cortisonique et peuvent viter, diminuer ou retarder l'instauration des
immunosuppresseurs.
Les IgIV sont ainsi actuellement proposes en alternative aux immunosuppresseurs, ou en cas d'chec de ceux-ci. Elles
peuvent galement tre proposes dans les situations durgence (notamment les dysphagies) du fait dune rapidit daction
suprieure aux immunosuppresseurs (132), voire mme dans les pneumopathies interstitielles spcifiques (142). Leur
tolrance est excellente, mais leur prescription doit tre rflchie compte tenu de l'origine biologique humaine des IgIV, de
leur cot et de leur tolrance variable selon les modes de fabrication (133). Leur efficacit en premire intention semble
moindre (54). Les PM cortico-rsistantes, comme les dermatomyosites cortico-rsistantes sont dsormais considres
comme des indications des IgIV dans le cadre dune situation temporairement acceptable (Protocole Thrapeutique
Temporaire - PTT) dans les dernires recommandations de lANSM. Lutilisation, actuellement en cours dvaluation, des
Immunoglobulines Sous-Cutanes en immunomodulation dans cette indication pourrait intressante en termes de tolrance
et de compliance (177, 178).

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Cours semaine n15

Autres thrapeutiques :
Le cyclophosphamide oral ou intraveineux et le chlorambucil semblent inefficaces sur latteinte musculaire des
myosites. Certains auteurs ont rapport lintrt du cyclophosphamide en association avec la prednisone dans les
pneumopathies interstitielles des PM/DM, qui constituent la principale indication de cet immunosuppresseur dans les
myosites (92).
Aprs les premiers rsultats encourageants de quelques tudes ouvertes sur l'intrt ventuel des plasmaphrses,
une tude comparative randomise concluait l'inefficacit des changes plasmatiques dans les myosites chroniques (55),
sauf rares cas de myosites aigus et graves, systmatiquement associs alors un traitement immunosuppresseur, ou des
perfusions dIgIV (56, 57).
L'irradiation corporelle totale a t utilise dans des myosites svres et rebelles (58). La survenue possible d'effets
indsirables graves (voire mortels) de ces irradiations en restreint toutefois fortement les indications.
Les nouveaux immunosuppresseurs (tacrolimus), les inhibiteurs du TNF (anticorps monoclonaux anti-TNF et
agonistes des rcepteurs solubles du TNF) et des anticorps monoclonaux anti-CD20 (dirigs contre les lymphocytes B)
ont t tents avec succs dans quelques observations, incitant la ralisation dtudes contrles (55, 56). Ainsi,
lapparition des molcules anti-TNF rcemment dveloppes, constituent une alternative thrapeutique probablement
intressante. Plusieurs publications initiales ont t rapportes au cours des myosites, de traitement par des agents inhibant
anticorps monoclonaux dirigs contre le TNF
de squence humanise (cA2-Infliximab) ; et les
spcifiquement le TNF :
agonistes des rcepteurs solubles du TNF (Etanercept). LEtanercept, et linfliximab ont t utiliss avec succs court
terme dans des myosites (PM et DM) rfractaires aux corticodes et certains traitements immunosuppresseurs, avec une
excellente tolrance du produit (55a 55g, 143). Hengstman et coll rapportent plusieurs observations de myosite
corticorsistante (1 PM et 1 DM) traite par infliximab avec amlioration clinique et biologique significative et sans effet
secondaire notable (55a, 55g). La biopsie musculaire aprs traitement mettait en vidence une rgression significative des
ncroses myocytaires et des infiltrats inflammatoires. Dautres tudes ouvertes ont montr des rsultats plus controverss
justifiant la ralisation dtudes randomises. (93, 94, 95)
Le rituximab est un anticorps monoclonal (mAC) chimrique (domaines constants humains et de domaines
variables murins) dirig contre la molcule CD20 prsente la surface des cellules B du stade pr-B au stade de
lymphocyte B mature. Il appartient une famille danticorps anti-CD20 qui comprend galement ce jour l'ocrelizumab
(mAC humanis en cours dtude dans la PR) ofatumumab (HuMax-CD 20): mAC humain anti CD 20, galement en essai
clinique. Le rituximab induit une dpltion lymphocytaire B, avec rcupration dun pool lymphocytaire B normal survenant 9
12 mois aprs la fin du traitement. L'efficacit est corrle globalement la dpltion B qui est lie l'affinit de Fc RIIIA
du patient. Le rpertoire est modifi avec une rduction des LB autoractifs (VH4-34) circulants.
Diffrentes ractions allergiques et cytokiniques ont t rapportes avec le rituximab, dtresses respiratoires,
vascularites cutanes, cytopnies ; mais galement des processus infectieux et notamment des ractivations virales parfois
graves voire mortelles (leuco-encphalites, hpatite par ractivation du VHB) (144).
Plusieurs sries ouvertes ont t publies objectivant lintrt du rituximab dans certaines PM et DM, avec un recul
en rgle limit et un effet en rgle suspensif (96-102). Les modalits thrapeutiques, les critres de rponse, les testing
musculaires utiliss variaient dune publication lautre. En cumulant les diffrentes sries ouvertes et observations
rapportes dans la littrature, 65 % des myosites ont rpondu court terme lanti-CD20. Les patients rpondeurs
samlioraient en moyenne partir du 1er au 4me mois. Prs de 50 % des patients ayant rpondu initialement au rituximab
ont ncessit de nouvelles cures du fait de rechutes, survenant en moyenne dans les 8 10 mois aprs les premires cures
de rituximab. Il s'agissait dans tous les cas d'tudes ouvertes sur un court terme.
Le rituximab constituent une alternative thrapeutique probablement intressante dans les myosites. Lexprience
issue des diffrentes tudes ouvertes publies permettent de dgager un certain nombre de conclusions. Son efficacit,
inconstante semble comparable aux corticodes, immunosuppresseurs et IgIV. Son efficacit est suspensive dans la
majorit des cas : le faible recul rapport dans la littrature montre qu 10 mois, la moiti des patients ncessite une
reprise du traitement. Surtout, labsence de recul volutif long terme avec cette nouvelle thrapeutique, notamment en
terme de tolrance, ne justifie son emploi quen dernire extrmit. Enfin, compte tenu du nombre dtudes ouvertes
rapportes, des tudes randomises ainsi quune valuation de lefficacit et surtout de sa tolrance long terme sont en
12

Cours semaine n15

cours. Les premiers rsultats intressants sans tre spectaculaires (163). Son efficacit semble moindre dans les PM que
dans les et parat moins utile dans les dficits moteurs au premier plan (176).
Autres thrapeutiques futures :
Le rle central de linterleukine 1 dans le processus inflammatoire et immunitaire ont conduit proposer les anti-IL-1
dans de nombreuses patholgoies dysimmunitaires, incluant les myosites. Les premiers rsultats encourageants (164) ont
conduit llaboration dun protocole international randomis versus placebo dans les PM et DM dbut fin 2013 dont les
premiers rsultats sont attendus en 2015.
Quelques observations de traitement de myosites par de nouvelles molcules, lAlemtuzumab (Campath-1H) (116), le
mizoribine (117) ou labatercept (146) ont t rapports, justifiant de nouvelles tudes.
La cytokine BAFF (B-cell activating factor de la famille du TNF family, ou BLyS) est implique dans la diffrentiation et
la survie des lymphocytes B. Elle pourrait jouer un rle dans le dclenchement daffections dysimmunitaires. Son implication
dans les maladies auto-immunes a t objective notamment dans le lupus rythmateux systmique ou la polyarthrite
rhumatode.
Il existe des taux sriques levs de la cytokine BAFF dans les myosites, notamment dans les formes volutives, les
DM, les myosites avec pneumopathie interstitielle diffuse et les myosites anti-JO-1 positifs (118). Des molcules anti-BAFF
(anticorps monoclonaux anti-BAFF et protines de fusion) ont t dveloppes et sont en cours dvaluation dans certaines
maladies auto-immunes. Leur place dans les myopathies inflammatoires sera prciser.
Citons enfin les molcules anti-mtalloprotinases en cours de dveloppement, et les futurs modulateurs des voies de
signalisation, notamment les MAP-kinases (mitogen activated protein kinases) qui participent la rgulation des cytokines
pro-inflammatoires telles que linterleukine-1 ou le TNFa. Leurs stimulations via des rcepteurs membranaires, aboutissent
lactivation de nombreux gnes impliqus dans la diffrenciation cellulaire, la rponse immunitaire, la croissance cellulaire et
tissulaire. De nombreux inhibiteurs slectifs de ces voies de signalisation sont en cours dexprimentation chez lanimal et
pour certains dentre eux, en phase I-II chez lhomme. Leur place dans les myosites sera galement prciser.
TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE DANS LES PM ET DM :
IMPORTANCE DE LA REEDUCATION MUSCULAIRE PRECOCE (+++)
La survenue de troubles de dglutition impose l'arrt de l'alimentation par voie orale, une alimentation entrale ou
parentrale et une surveillance dans une unit disposant de moyens de ranimation.
La prvention des pneumopathies d'inhalation, la kinsithrapie (rducation musculaire active contre rsistance) et
l'ergothrapie sont indispensables (146). Ainsi, plusieurs tudes ont montr lintrt de la radaptation musculaire
progressive dans de nombreux types de myopathies, et notamment les myopathies inflammatoires (56, 146). Il existe dans
les myopathies inflammatoires, une part de dysfonctionnement mtabolique leffort limitant la tolrance lexercice et en
grande partie responsables des myalgies (56). lexercice musculaire est bnfique, en terme de gain musculaire en
amlioration la microvascularisation musculaire, mais aussi en luttant contre le processus inflammatoire et fibrosant primyocytaire (88). Diffrents types dexercices sont bnfiques dans les myosites et doivent faire partie intgrante de la prise
en charge thrapeutique de la maladie (56), et non seulement pour lutter contre la myopathie cortisonique. Ces exercices
doivent tre raliss au moins 3 fois par semaine, durant 30 40 minutes, avec une intensit limite 60 % des capacits
physiques du patient.
CAS PARTICULIERS DES FORMES GRAVES DE PM OU DM :
Les formes svres ou avec mauvais pronostic (dysphagie voire pneumopathie de dglutition, pneumopathie
interstitielle, atteinte cardiaque, formes musculaires trs rapidement volutives ou avec dficit svre) doivent justifier
demble dune bi- voire dune trithrapie associant corticothrapie et/ou immunosupresseurs et/ou IgIV.

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Cours semaine n15

II - LES DERMATOMYOSITES
II- 1) Epidmiologie :
Les DM sont rares, avec une incidence annuelle un peu plus grande que celle des PM (6), estime entre 5 et 10 cas par
million d'habitants, et une prvalence de 6 7 cas pour 100 000 personnes. Les DM touchent galement plus souvent la
femme avec un sex ratio de 2 pour 1. Elles peuvent survenir n'importe quel ge avec deux discrets pics de frquence:
l'enfant entre 5 et 14 ans, et l'adulte dans la 5e ou 6e dcennie (1, 2, 5, 59).
II- 2) Terrain gntique et facteurs favorisants :
Les DM pourraient rsulter dune activation chronique du systme immunitaire induite, sur un terrain gntique
prdispos, par un stimulus environnemental (ou endogne dans le cas des DM associes des cancers). En effet,
plusieurs tudes ont mis en vidence une frquence significativement accrue de certains antignes HLA dans les DM,
notamment DR3 et B8, ainsi que les antignes DR7, DQA1*0201, DRw53 en cas de DM avec anticorps anti-Mi2. Les
principaux facteurs environnementaux sont dvelopps au chapitre : formes secondaires.
II- 3) Manifestations cliniques :
La survenue de manifestations cutanes (figures 4-8) caractrise la DM (1, 2, 5). Elles peuvent prcder parfois de
plusieurs mois ou annes les manifestations musculaires. Il s'agit essentiellement d'un rythro-oedme, photosensible et
prdominant sur les zones dcouvertes (visage, face antrieure du cou, paules, face d'extension des membres).
L'rythme orbitaire en lunettes (coloration liliace prdominant sur les paupires suprieures) est quasi pathognomonique.
Les papules de Gottron sont prsentes dans 30% des cas, sous forme de plaques rythmateuses ou violaces, de la face
dorsale des articulations interphalangiennes et mtacarpophalangiennes, plus rarement aux coudes et genoux. Ces papules
de Gottron peuvent persister aprs une pousse volutive de la maladie. Enfin, l'rythme pri-ungual, douloureux la
pression (signe de la manucure) est trs vocateur de DM. L'dme cutan, qui peut parfois prdominer, peut masquer une
ventuelle amyotrophie l'origine d'un aspect pseudo-myxoedmateux. Cet dme ne prend pas le godet.
D'autres manifestations cutanes sont possibles : vascularite leucocytoclasique (surtout dans les formes infantiles,
pouvant aboutir des ulcrations et ncroses cutanes), photosensibilisation, hmorragies unguales en flammches,
rythme lichnode du dos et des paules, atteinte muqueuse. Un syndrome de Raynaud, en rgle modr, est prsent
dans 10 15 % des PM/DM et peut parfois prcder la maladie de plusieurs annes. Il peut s'accompagner d'un aspect
sclrodermiforme des doigts au cours des DM associes une sclrodermie (sclro-DM). La calcinose est une complication
redoutable qui s'observe quasi-exclusivement chez l'enfant, o elle serait note dans 30 50 % des cas. Elle peut survenir
chez des enfants guris de leur maladie musculaire. Il s'agit de calcifications sous-cutanes, sigeant soit au sein des
muscles, soit au voisinage des articulations (notamment les coudes et genoux), se traduisant par des dpts crayeux,
fermes et indurs la palpation. Ces calcifications apparaissent en moyenne 6 mois 7 ans aprs le dbut de la maladie
musculaire. Ces calcifications sigent dans les tissus conjonctifs et graisseux, dans les tissus interstitiels aponvrotiques,
dans les tendons et les fascias, plus exceptionnellement dans les fibres musculaires elles mmes. Il s'agit de dpts
granuleux de calcium (cristaux d'apatite ou d'hydroxyapatite), entours d'une raction inflammatoire chronique corps
tranger et d'une fibrose. La physiopathologie nen est pas connue. Cette calcinose diffuse respecte les viscres et est
indpendante du squelette ce qui permet de la distinguer des myosites ossifiantes et des calcifications mtastatiques.
Initialement asymptomatique, elle est uniquement visible sur les radiographies (image ovalaire allonge "en os de seiche"),
elle peut devenir rapidement invalidante, ralisant un blindage sous cutan pierreux des membres. Ces nodules peuvent
s'ulcrer, se fistuliser la peau, entranant l'extriorisation d'un liquide crayeux blanchtre.
Le dficit moteur touche la musculature strie de faon bilatrale, symtrique et non slective. Il est comparable celui
des PM : dficit prdominant sur les muscles proximaux (ceintures scapulaires, pelviennes et muscles cervicaux). Le dbut
est souvent plus aigu que dans les PM et parfois trs rapide avec rhabdomyolyse (5, 7).
Lexistence de manifestations neurologiques associes, sauf circonstances fortuites, doit faire voquer, soit une
vascularite compliquant la DM, soit une maladie de systme associe.
Les troubles so-pharyngs, les manifestations articulaires, cardiaques, pulmonaires potentielles sont
superposables ceux observs dans la PM (cf supra).

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Cours semaine n15

II- 4) Examens complmentaires :


Comme dans les PM, on note un syndrome inflammatoire modr inconstant et une lvation des enzymes musculaires
cratine kinase (CK ou CPK) surtout, mais aussi aldolase, lactate dshydrognase (LDH) et transaminases tmoignant
de la ncrose musculaire, dans 75 85 % des DM.
Sur le plan immunologique (tableau 4), il existe des facteurs anti-nuclaires et anti-cytoplasmiques dans 30 50 % des
cas. Il peut sagir danticorps non spcifiques des PM/DM, dirigs contre les protines musculaires ou dautres cibles
(comme les anticorps anti-RNP, anti-PM-Scl, anti-SSA et anti-SSB, anticorps anti-Ku), galement prsents dans dautres
affections auto-immunes.
Dautres anticorps, principalement anti-nuclaires beaucoup plus spcifiques, sont observs dans 20 25 % des DM.
Les anticorps appels anti Mi-1 et anti Mi-2, dirigs contre une protine de 220 KD du complexe nuclaire, s'observeraient
dans 5 15 % de DM classiques, classiquement trs corticosensibles et d'un excellent pronostic (14). Les anticorps antisynthtases sont rares au cours des DM (5 10 %). Dautres anticorps priori spcifiques des DM (anti-SAE, anti-CADM,
anti-MJ/NXP-2) sont de signification imprcise. Les anticorps anti-SAE semblent sobserver plus volontiers dans les DM
amyopathiques (134).
Il faut noter la dcouverte rcente dun anticorps, qui loppos des autres auto-anticorps, semblerait plutt li la
prsence dun cancer associ une DM. Cet anticorps est dirig contre une protine de 155 Kd (125, 140). Selon une tude
de la littrature cumulant 6 publications et 312 DM, la sensibilit de lanticorps anti-p155 dans la DM associe un cancer
est de 78 % (IC 95 % de 45 94) et sa spcificit de 89 % (IC 95% de 82-93), avec un Odd Ratio de 27,26. La valeur
prdictive positive de cet Ac anti-p155 est de 58 % et la valeur prdictive ngative de 95 % dans le risque de survenue dun
cancer au cours dune DM (140).
Les autres examens complmentaires peuvent mettre en vidence diverses anomalies, comme au cours des PM (cf
supra). A lIRM, la distribution des lsions de DM, qui sont caractrises par une inflammation sans infiltration graisseuse,
est similaire celle des PM ; d'autres anomalies peuvent tre releves, comme l'existence de calcifications sous-cutanes
ou de collections liquidiennes.
II- 5) Histo-immunologie dans les dermatomyosites :
La biopsie musculaire chirurgicale proximale permet d'affirmer le diagnostic. En dehors, des anomalies musculaires
communes aux PM/DM (foyers de ncroses focales des fibres musculaires ; foyers de rgnration ; infiltrats
inflammatoires mononucls) les anomalies histologiques musculaires des DM constituent typiquement des zones de
myolyse d'origine ischmique avec atrophie prifasciculaire, micro-infarctus et vacuoles ischmiques l'emporte pice. Les
lsions et les infiltrats inflammatoires se situent essentiellement dans les rgions privasculaires (figure 9) avec nette
prdominance des lymphocytes B et des lymphocytes CD4+ par rapport aux cellules CD8+. Dans les zones d'infiltrats
privasculaires prdominance B et T CD4+, on observe de faon caractristique des lsions des cellules endothliales
capillaires avec destruction capillaire endomysiale, rarfaction de la trame vasculaire, avec diminution du nombre de
capillaires, artrioles et veinules. Il existe par ailleurs des microthrombus des petits vaisseaux intramusculaires, avec dpts
intravasculaires d'immuns-complexes IgG / IgM et/ou C3 et surtout du complexe d'attaque membranaire du complment
C5b-9 (MAC) (21, 60). Les myocytes sont le sige de lsions ischmiques avec atrophie myocytaire prifasciculaire, de
micro-infarctus et de vacuoles ischmiques l'emporte pice, tmoignant dune atteinte primitive des capillaires mdie par
un mcanisme humoral et responsable d'une ischmie musculaire prdominance prifasciculaire o lexpression des
molcules HLA de classe I est prdominante. Dautres tissus que le muscle peuvent tre concerns : peau, reins, poumons,
cur, appareil digestif.
Nouveaux critres diagnostiques des DM
Comme pour les PM, lENMC a permis llaboration de nouveaux critres diagnostiques, reposant sur les nouvelles
donnes cliniques, immunologiques et histologiques des DM (tableau 2).

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Cours semaine n15

II- 6) Physiopathognie :
La dermatomyosite juvnile est une vasculopathie caractrise par une atteinte primitive des capillaires musculaires,
mdie principalement par un mcanisme humoral (lymphocytes B et TCD4+) et le complexe dattaque membranaire du
complment (MAC, fragment lytique terminal C5bC9). Cette vasculopathie est responsable docclusions capillaires puis
d'une ischmie et dune ncrose musculaire. Plusieurs auteurs avaient montr un rle prpondrant de certaines cytokines
pro-inflammatoires dans le dclenchement de laffection, notamment interleukine (IL)-1- et IL-1-, tumor necrosis factor
(TNF)-, macrophage inflammatory proteins (MIP)-1-, interfron (IFN)- ainsi que des inhibiteurs cytokiniques :
transforming growth factor (TGF)- (27, 28, 61, 166).
Parmi ces cytokines, le TNF semble jouer un rle dterminant dans la pathognie de la DM (27, 61). La combinaison
de TNF et dIFN librs par les cellules mononucles de l'infiltrat inflammatoire a un effet cytotoxique (synergique) in
vitro sur les cellules musculaires humaines. L'IFN- et le TNF- induiraient galement l'expression des molcules
d'adhsion ICAM-1 la surface des cellules musculaires et augmenteraient l'expression de leurs ligands lymphocytaires,
notamment LFA-1 (Leukocyte function associated antigen 1), la surface des leucocytes permettant l'adhsion des
lymphocytes T aux fibres musculaires (27, 61, 166).
Des publications rcentes ont permis dapporter un clairage nouveau sur le rle central du TNF, notamment dans la
DM juvnile. Certains auteurs (62) ont en effet mis en vidence un polymorphisme du locus du TNF dans la rgion
promotrice 308 (G A) chez certains patients atteints de DM juvniles, par tude des allles du TNF-308 par PCR
(polymerase chain reaction) chez 37 DM juvniles et 29 sujets tmoins. Lallle TNF-308A tait mis en vidence chez 18
des 37 DM et seulement 5 des 29 tmoins (p < 0,009). La prsence de lallle TNF-308A tait significativement associe
des occlusions capillaires plus svres dans les tissus musculaires, une production accrue de TNF intra-musculaire, une
dure prolonge de la maladie et lexistence dune calcinose sous cutane, surtout chez les homozygotes TNF-308AA par
rapport aux DM TNF-308AG ou TNF-308GG (62). Cette prdisposition gntique du gne TNF-308 sobserve lors de
mta-analyse, dans toutes les populations et ethnies, mais prdomine en Europe (165).
La thrombospondine-1 (TSP-1) est une glycoprotine responsable de thromboses et dhyperplasie des cellules
musculaires lisses vasculaires. Certains auteurs ont montr que les taux de TSP-1 taient 6 fois plus lev chez les DM
juvniles compars aux tmoins, et que les taux les plus levs taient observs chez les patients porteurs de lallle TNF
308A, tmoignant du rle du polymorphisme du TNF dans la gense des DM juvniles (63).
Ces rsultats argumentent en faveur dune prdisposition gntique dj fortement suspecte dans les myosites, et dun
mcanisme physiopathognique particulier mettant en jeu le TNF dans les DM juvniles.
II- 7) Les formes secondaires ou associes de dermatomyosites, les formes amyopathiques :
Une association entre DM et cancers est retrouve dans 20 30 % des cas (13, 29, 30), plus frquemment aprs 40
ans. Il na pas t dmontr que les syndromes de chevauchement et les DM de l'enfant taient plus souvent associs
une noplasie, mme si quelques observations de DM avec cancer chez ladolescent ont t publies (64). Le risque relatif
davoir un cancer chez un patient DM est de 5.50 (IC 95 % : 4.31-6.70) (169). La DM prcde l'apparition du cancer dans 70
% des cas. Le dlai moyen entre la survenue des 2 affections est le plus souvent infrieur 1 an. Les cancers mammaires,
utrins et ovariens chez la femme, et les tumeurs pithliales bronchiques, prostatiques et digestives chez l'homme
prdominent, comme au cours des PM. L'absence de paralllisme volutif entre les pathologies musculaire et tumorale ne
permet pas de considrer les myopathies inflammatoires comme des syndromes paranoplasiques. Le cancer reprsente la
premire cause de dcs des DM de l'adulte, imposant une enqute tiologique exhaustive devant la dcouverte d'une
myosite aprs 40 ans (13). Le caractre ncrotique des lsions cutanes est plus frquemment observ dans les DM avec
cancer (129). Ce bilan comporte dans tous les cas un examen clinique complet comprenant un examen gyncologique et un
toucher rectal, les examens biologiques et hmatologiques habituels, une radiographie thoracique, associe une
mammographie et une chographie abdomino-pelvienne (et endo-vaginale) chez la femme de plus de 40 ans. Le dosage de
certains marqueurs sriques tumoraux, notamment le CA 125, peut tre utile. L'existence d'une dysphagie devra
ncessairement faire pratiquer une fibroscopie oeso-gastrique avant d'attribuer ce symptme la myosite.
L'association une maladie de systme est observe de manire analogue aux PM.
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Cours semaine n15

Un facteur dclenchant mdicamenteux ou rtroviral semble plus rarement observ dans les DM.
Un certain nombre de patients ne dveloppe jamais de manifestations musculaires, malgr l'existence de lsions
cutanes typiques de DM caractrisant la DM amyopathique (DMA), ou DM sine myositis (65-67). D'individualisation
rcente, la DMA est dfinie par l'existence de lsions cutanes caractristiques associe une histologie typique, voluant
depuis au moins 2 ans sans myosite clinique associe. La DMA peut tre associe une pathologie tumorale, avec pour
certains auteurs, une frquence des noplasies associes comparable celle des DM classiques. Une pneumopathie
interstitielle de mauvais pronostic peut galement tre associe (89). Le traitement de la DMA repose principalement sur
l'hydroxychloroquine et les traitements locaux.
II-8) Dermatomyosites et auto-anticorps (cf tableau)
Les DM associes aux anti-Mi-2
Les anti-Mi-2 sont dirigs contre un complexe macromolculaire nuclaire form de 8 peptides de 240 34 kDa, impliqu
dans la transcription. Ces diffrents constituants (Mi-2 et ) exercent des fonctions de type hlicase et actylasedactylase qui rgulent la fixation des facteurs de transcription sur l'ADN. Le constituant Mi2 encore appel NURD
(nucleosome remodeling histone deacetylase) est un complexe qui intervient dans le "remodelage" de la chromatine. Dans
un modle de souris transgnique original, Mi-2 tait impliqu dans le dveloppement de la membrane basal de l'piderme,
ce qui suggre l'importance de cet auto-antigne dans l'apparition des lsions cutanes des myosites [123].
Les anticorps anti-Mi2 sont identifis dans 5 15% des myosites (en ELISA). Leur intrt majeur est quils sont trs
spcifiques des DM [124] : 97% des patients avec anti-Mi2 ont une DM de lenfant ou de ladulte. Le pronostic de ces
formes est en rgle excellent. Il ny a pas de cancer gnralement associ.
Les DM associes aux anti-SAE
Les anti-SAE sont dirigs contre une "small ubiquitin-like modifier activating enzyme" qui comprend 2 formes : la SAE1 (40
kDa) et la SAE2 (90 kDa). Ces auto-anticorps sont surtout observs au cours de dermatomyosites le plus souvent
initialement amyopathiques. Cependant, dans la plupart des cas, la myopathie apparat ultrieurement avec souvent une
dysphagie. Les atteintes systmiques, notamment pulmonaires, sont trs rares. Ces anti-SAE sont corrls l'haplotype
HLA DRB1*04-DQA1*03-DQB1*03.
Les DM associes aux anti-p155/p140 (anti-TIF1-)
Les anti-p155/p140 sont dirigs contre un peptide p155 ou p155/p140 qui correspond un facteur de transcription nuclaire
appel TIF1- (transcriptionnal intermediating factor 1-), impliqu dans la diffrenciation cellulaire [125, 168]. Les autoanticorps anti-TIF1- sobservent au cours de DM avec d'importantes manifestations cliniques, notamment pneumopathie
interstitielle, et surtout, chez l'adulte, associes un cancer avec un OR de 23.2 27,2 selon les tudes [125, 140, 168]. A
loppos, chez l'enfant, cet auto-anticorps, qui est frquemment observ dans les DM juvniles, n'est jamais en relation
avec un cancer. mme si les signes cutans sont plus svres (ulcrations cutanes,) [126]. Ces anti-TIF1- sont associs
l'haplotype HLA DQA1*0301.
Les dermatomyosites associes aux anti-CADM p140 (MDA-5) et anti-MJ (p140)
Les anti-p140 (ou anti- MDA-5 pour melanoma differentiation-associated gene 5) sont associs des formes
amyopathiques de dermatomyosite d'o l'appellation CADM (clinically amyopathic dermatomyositis) ou DMA
(Dermatomyosite Amyopathique) [127]. Ils semblent spcifiques des DM. Ces auto-anticorps anti-p140 (ou Anti-MDA-5)
avec CADM sont frquemment associs une atteinte pulmonaire interstitielle plus rapidement progressive (167). Des
anticorps anti-p140 appels anti-MJ dirigs contre une protine de la matrice nuclaire (NXP-2) ont galement t rapports
dans 20% des DM juvniles mais ces anticorps ont une cible antignique diffrente du peptide p140 auto-antignique de
l'adulte [128].

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Cours semaine n15

II- 9) Diagnostic diffrentiel :


Mis part les PM (cf supra), les MI et la myofasciite macrophage (cf infra), certaines formes cliniques ou atteintes
musculaires peuvent mimer une DM. La myosite granulomateuse s'observe principalement au cours de la sarcodose,
exceptionnellement dans la maladie de Crohn et la myasthnie avec thymome. La PM osinophiles se traduit par un dficit
musculaire douloureux, proximal ou diffus, un rythme cutan parfois photosensible et une altration svre de l'tat
gnral. Elle s'intgre gnralement dans le cadre d'un syndrome hyperosinophilique avec atteinte cardiaque prdominante.
La biopsie montre une ncrose des fibres avec infiltrats inflammatoires riches en osinophiles.
Le lupus rythmateux systmique peut poser quelques problmes diagnostiques du fait de nombreuses similarits
concernant latteinte cutane ou musculaire.
II- 10) Pronostic des dermatomyosites :
Avant l're de la corticothrapie, les myopathies inflammatoires constituaient un groupe d'affections particulirement
graves, dont les taux de survie spontane taient infrieurs 40 %. En l'absence de pathologie tumorale sous-jacente, les
myosites de l'adulte constituent dsormais des affections de pronostic relativement favorable, avec des taux de survie 5
ans actuels de l'ordre de 90 % (13). Les facteurs pronostiques sont similaires ceux de la PM (cf supra). L aussi, les
squelles fonctionnelles type de dficit rsiduel sont observes chez 30 50 % des patients.
Chez l'enfant, les vascularites de la DM peuvent tre responsables de complications gravissimes type de perforations
ou hmorragies. L'volution des calcinoses tendues est gnralement pjorative (68). L'volution se fait dans la majorit
des cas vers l'aggravation progressive ou au mieux la stabilisation malgr les diffrentes thrapeutiques, responsable d'une
invalidit rsiduelle.
II- 11) Traitement des dermatomyosites :
Le traitement des dermatomyosites et lutilisation de la corticothrapie, des immunosuppresseurs et des
immunoglobulines intraveineuses (IgIV) est identique la prise en charge de la PM.
Concernant les IgIV dans les DM corticorsistantes, leur efficacit est estime 60-70 % des cas (51, 52). Les IgIV sont
utilises la dose de 2 g/kg/cure mensuelle. Les IgIV sont actuellement proposes en alternative aux immunosuppresseurs,
ou en cas d'chec de ceux-ci. Leur tolrance est excellente, mais leur prescription doit tre rflchie compte tenu de l'origine
biologique humaine des IgIV et de leur cot. Il sagit de la seule thrapeutique ayant montr son efficacit versus placebo
dans les DM (69). Au cours de cette tude contrle chez 15 DM rfractaires de l'adulte traits par IgIV, Dalakas et coll. ont
montr que l'amlioration clinique des DM tait accompagne d'une diminution significative de dpts intravasculaires du
C5bC9, de l'expression du CMH de classe I par les myocytes et d'une augmentation de la densit vasculaire aux biopsies
musculaires ralises aprs IgIV (69, 70). L'efficacit des IgIV semble moindre en premire intention. Les DM
corticorsistantes font partie des indications (PTT) des IgIV dans le cadre des recommandations de lAFSSAPS.
Les plasmaphrses ne sont plus indiques sauf cas exceptionnels de myosites aigus, graves et rebelles, en
association systmatique un agent immunosuppresseur ou des IgIV pour viter tout rebond l'arrt.
L'hydroxychloroquine peut tre utile dans les lsions cutanes de DM, mais ne possde aucune action sur les
manifestations musculaires.
Les DM amyopathiques ne relvent que dune thrapeutique locale, sauf pour les formes svres pouvant justifier de
traitements systmiques.
De multiples traitements ont t tents sans succs dans les calcinoses de l'enfant. Les pousses inflammatoires
peuvent tre parfois en partie contrles par les AINS, la colchicine et certains biphosphonates. En fait, seule la chirurgie
plastique peut tre utile dans les formes ulcres ou volumineuses.
III - LES MYOSITES A INCLUSIONS
III- 1) Epidmiologie :
Deux formes de myosites inclusions ont t dcrites. La premire est la forme sporadique inflammatoire primitive
(sMI) qui est la forme la plus frquente, et concerne le plus souvent lhomme (sex ratio de 2 pour 1), aprs 50 ans (moyenne
61 ans) (71). La seconde forme est hrditaire, autosomique rcessive ou dominante, non inflammatoire, et touche le sujet
jeune. Cest une maladie rare qui, dans sa forme inflammatoire, reprsente 16 28 % des myopathies inflammatoires
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Cours semaine n15

idiopathiques, avec une prvalence estime 4.9 cas par million dhabitants dans une tude nerlandaise (72), allant
jusqu 33 cas par million dhabitants en Sude, avec une incidence de 2.2 cas par million et par an (73).
III- 2) Terrain gntique :
Aucun facteur gntique na t objectiv de faon reproductible dans les MI. Certaines des MI hrditaires sont lies
des anomalies sur le chromosome 9. Des associations entre sMI et certaines molcules HLA ont t retrouves, notamment
les allles A*03, B*08, DRB1*03, DQB1*05, DR52 et DQ2 (74).
III 3) Manifestations cliniques :
La myosite inclusions est une myopathie chronique indolore ou peu douloureuse, sans atteinte cutane (tableau 3).
Le tableau associe typiquement un dficit de type myogne et une atrophie musculaire d'installation progressive voire
insidieuse, bilatrale, souvent asymtrique, avec un dficit la fois proximal et distal d'emble, alors que le dficit distal
est gnralement tardif au cours des PM. Le caractre asymtrique de la distribution et l'atteinte slective de certains
muscles est parfois vocateur : atteinte du tibial antrieur et du quadriceps aux membres infrieurs, flchisseurs du poignet
et des doigts, palmaires, biceps et triceps aux membres suprieurs (5, 75, 76).
Une dysphagie est note dans 15 20 % des cas, surtout dans les formes tardives, au cours desquelles les troubles de
dglutition peuvent aboutir une pneumopathie dinhalation.
Les atteintes viscrales semblent moins frquentes quau cours des PM et DM, mais des cardiomyopathies ont t
dcrites.
Une neuropathie priphrique clinique et/ou lectrique est souvent prsente.
La sMI doit tre systmatiquement voque devant toute PM survenant chez un sujet g, ou rsistante au
traitement entrepris. Outre le caractre insidieux des manifestations musculaires, le tableau clinique prsent apparat
parfois trs superposable celui dune PM classique, augmentant ainsi le dlai diagnostique, qui varie de 5,2 8 ans
depuis les premiers signes (72).
III 4) Examens complmentaires :
Les enzymes musculaires (CPK, aldolase, transaminases) sont le plus souvent modrment augmentes, ou
normales. Un syndrome inflammatoire modr est prsent dans moins de 30 % des cas, et on retrouve dans 40 % des cas,
selon certaines sries, des auto-anticorps divers. On nobserve pas dauto-anticorps spcifiques des myosites inclusions.
Llectromyogramme objective un trac myogne, ou parfois mixte en rapport avec un processus de dnervation
associ.
Le scanner et surtout lIRM musculaire des membres infrieurs peut montrer des anomalies diffuses, souvent
asymtriques et prdominance distale, type dinfiltration graisseuse avec hypersignal dans les squences pondres en
T1 et une atrophie (19).
III 5) Histo-immunologie dans les myosites inclusions :
La biopsie musculaire chirurgicale proximale permet d'affirmer le diagnostic, en mettant en vidence, en microscopie
optique, des vacuoles bordes de 3 30 microns de diamtre, au contenu granulaire osinophile, au sein de fibres
musculaires normales ou atrophiques. Un infiltrat inflammatoire sy associe au cours des sMI, prdominant dans
lendomysium et les rgions privasculaires, envahissant les fibres musculaires non ncrotiques, constitu principalement
de macrophages et de lymphocytes T CD8+. On observe rarement des foyers de ncrose et de rgnration. On observe
frquemment des anomalies mitochondriales sous forme de fibres rouges dchiquetes (ragged red fibres), ayant une
activit cytochrome oxydase absente, et associes des dltions de lADN mitochondrial. La microscopie lectronique met
en vidence des structures tubulo-filamentaires de 15 20 nm de diamtre l'intrieur de ces vacuoles et correspondant
aux granulations osinophiles. Ces inclusions filamentaires intracytoplasmiques et/ou intranuclaires permettent de
confirmer le diagnostic.
En immuno-histochimie, outre linfiltrat inflammatoire tmoignant dune raction immunitaire mdiation cellulaire, on
observe une expression focale anormale des molcules du HLA de classe I sur le sarcolemme des fibres envahies non
ncrotiques. La birfringence des inclusions jaune-vert est caractristique de dpts de protines amylodes de structure 19

Cours semaine n15

plisse, notamment la protine -amylode (A4), qui saccumulent dans les fibres, sous le sarcolemme et lextrieur de la
fibre sous forme de chapelets de matriel amorphe. Dautres protines ont t mises en vidence en excs dans les
cellules musculaires de sMI. Lubiquitine, protine physiologique de transport et de rgulation de la protolyse, est
anormalement prsente dans les tissus musculaires de myosites inclusions, et notamment dans les vacuoles bordes.
Une anomalie de destruction de cette protine pourrait favoriser lamylodogense. Une accumulation de protines des
microtubules (protines MAP) a t observe, soit sous leur forme normalement phosphoryle (protine tau), soit sous leur
forme anormalement phosphoryle (protine ALZ 50) (149), et anormalement dtruites par des scrtases ; semble
lorigine de ces dpts de protines amylodes dans les vacuoles bordes. Enfin, dautres protines prcurseurs ou non de
la protine -amylode peuvent saccumuler : apolipoprotine E, protine prion, prsniline 1, -synucline. Ces dpts
sont strictement superposables aux dpts observs dans les plaques sniles encphaliques de la maladie dAlzheimer
(149, 151). Cependant, lassociation clinique entre myosite inclusions et maladie dAlzheimer semble rare (150).
III 6) Les formes cliniques :
Une association avec des maladies auto-immunes est note chez 10 15 % des patients atteints de sMI, notamment le
lupus, la maladie de Gougerot-Sjgren, la sclrodermie, le purpura thrombopnique idiopathique.
Il nexiste pas dassociation prouve avec des infections, mme si certains auteurs ont suspect une origine virale
(adnovirus de type 2, virus des oreillons).
Seule lamiodarone a t rapporte comme responsable de tableau proche des sMI (77).
Lassociation des sMI avec les noplasies nest pas significative, au contraire des PM et DM.
III 7) Diagnostic diffrentiel :
Outre les MI hrditaires, dont plusieurs formes ont t dcrites chez des sujets jeunes (MI associe une leucoencphalopathie priventriculaire, forme avec atteinte oculo-pharynge), le diagnostic diffrentiel principal est celui de
PM. La sMI doit systmatiquement tre voque en cas de PM atypique ou cortico-rsistante, dautant que les vacuoles
bordes peuvent tre peu nombreuses ou non mises en vidence par la simple microscopie optique.
Les autres diagnostiques diffrentiels sont ceux des myopathies inflammatoires (tableau 1).
III 8) Pronostic des myosites inclusions :
Lvolution spontane seffectue gnralement vers laggravation progressive sur 10 15 ans avec une grabatisation
(148), avec une perte des capacits musculaires de 1 % par mois en moyenne (147). Parfois une stabilisation, plus
rarement une rmission, spontane ou sous traitement, est obtenue, qui est malheureusement souvent transitoire (78). Les
dcs surviennent en rgle gnrale suite des troubles du rythme ou surtout des pneumopathies de dglutition
secondaires latteinte oesophagienne.
III 9) Traitement des myosites inclusions :
Actuellement, aucune thrapeutique na apport la preuve absolue de son efficacit au cours des sMI, quil sagisse des
corticodes, des changes plasmatiques, des immunosuppresseurs ou de lirradiation corporelle totale (79, 80). Quelques
rsultats positifs ont t obtenus avec lassociation corticodes et immunoglobulines intraveineuses, notamment en cas de
troubles de dglutition, mais qui sont bien plus modrs sur lvolution globale musculaire (81-83, 135). Cependant,
lvolution globale semble meilleure chez les patients traits par immunomodulateurs par rapport aux patients sans
traitement (147).
Les traitements symptomatiques sont essentiels la prise en charge de ces patients (ergothrapie, prvention des
pneumopathies de dglutition). Notamment, comme dans les autres myosites, la kinsithrapie prcoce avec rducation
musculaire leffort constitue un lment thrapeutique essentiel. Le traitement le plus simple et le plus efficace
actuellement, comme pour la sarcopnie, repose sur lexercice physique rgulier contre rsistance, (au moins 3 fois par
semaine) dintensit modre forte. Lexercice physique permet une augmentation de la masse musculaire, de la force
musculaire, une rduction de la masse grasse, une augmentation de la vascularisation locale, de la synthse protique
locale et des facteurs hormonaux anabolisants, notamment GH et IGF. Des sjours en centre de rducation spcialiss
sont galement utiles.
20

Cours semaine n15

Tableau 1.
Diagnostic diffrentiel des myopathies inflammatoires.
I) Affections neuromusculaires
a. Dystrophies musculaires, dystrophies myotoniques, myopathies congnitales
- Dystrophies musculaires progressives : dystrophie musculaire de Duchenne de Boulogne, dystrophie musculaire de
Becker, dystrophinopathies, sarcoglycanopathies, calpanopathies ; dystrophie facio-scapulo-humrale (FSH) ; dystrophie
musculaire dEmery-Dreifuss, lie lX ou dominante autosomique (laminopathie A/C) ; dystrophie musculaire oculopharynge.
- Dystrophies musculaires congnitales : dystrophies musculaires congnitales avec ou sans dficit en mrosine ;
syndrome de la colonne raide ; dystrophie musculaire congnitale de type Fukuyama ; syndrome de Walker-Warburg ;
syndrome Muscle-Eye-Brain.
- Dystrophies myotoniques : dystrophie myotonique de Steinert, dystrophie myotonique de type 2 (PROMM).
- Myotonies congnitales : myotonie congnitale de Thomson, myotonie congnitale de Becker, myotonie
chondrodystrophique.
- Myopathies congnitales : nemaline myopathie, myopathie congnitale central core, myopathie congnitale
centronuclaire, myopathie congnitale myotubulaire, myopathie congnitale multi-minicores.
- Myopathies distales : myopathie distale type Welander, type Markesbery-Griggs, type Miyoshi (dysferlinopathie), type
Nonaka.
b. Myopathies mtaboliques
- Myopathies mitochondriales
- Lipidoses musculaires : dficit en carnitine, dficit en carnitine palmitoyl transfrase de type II, dficit en acyl-coA
dshydrognase.
- Glycognoses musculaires : maladie de Pompe (dficit en maltase acide), maladie de Mac Ardle (dficit en
phosphorylase musculaire), maladie de Tarui (dficit en phosphosfructokinase musculaire), maladie de Cori (dficit en
enzyme dbranchante).
c. Maladies de la jonction neuromusculaire
- Myasthnie (ptosis, diplopie, importance de la note bulbaire, variabilit de latteinte, CPK normaux, bloc
neuromusculaire, prsence danticorps contre le rcepteur de lactylcholine, thymome),
- Syndromes myasthniques congnitaux (myasthnie infantile familiale, dficit en rcepteur de lactylcholine, dficit
en actylcholinestrase, syndrome du canal lent, syndrome du canal rapide),
- Syndrome de Lambert-Eaton (atteinte dficitaire des membres infrieurs au 1er plan diagnostic : dysautonomie
(bouche sche), CPK normaux, EMG : bloc neuromusculaire, potentiation 10Hz).

d. Maladies du motoneurone et neuropathies


Sclrose latrale amyotrophique.
Amyotrophies spinales infantiles (types I, I bis, II, III et IV).
Polyradiculonvrite chronique.
Neuromyotonie (maladie de Morvan, syndrome crampes-fasciculations, syndrome dIsaacs).
Neuromyopathie paranoplasique.
Neuropathies hrditaires sensitivo-motrices.
Neuropathies avec bloc de conduction.

II) Myopathies toxiques


1. Alcool,
2. Chloroquine,
3. Cimtidine,
4. Cocane,
21

Cours semaine n15

5. Colchicine,
6. Corticostrodes (taux de CPK normal , absence dhypersignaux lIRM musculaire, atrophie des fibres de
type II et absence de ncrose et dinfiltrat la biopsie),
7. Ethanol,
8. Hypocholestrolmiants (inhibiteurs de lHMG-CoA Rductase),
9. Interferon alpha
10. lithium
11. L-tryptophane
12. D-Pnicillamine,
13. Procanamide,
14. Sels dOr
15. TNF alpha
16. Zidovudine (AZT). Autres anti-rtroviraux . .
III) Myosites infectieuses
- Virales (VIH, VHB, HTLV1, influenzae, EBV, Echovirus, coxsackie),
- Bactriennes (staphylocoques, streptocoques, clostridia, legionellae),
- Parasitaires (toxoplasmose, trichinose, schistosomiase, cysticercose).
IV) Maladie endocrinienne
- Hypothyrodie,
- Hyperthyrodie,
- Syndrome de Cushing,
- Maladie dAddison.
V) Anomalies lectrolytiques
- Hypokalimie,
- Hypocalcmie,
- Hypercalcmie,
- Hypomagnsmie.
VI) Myopathie btonnets acquise tardive (acquired nemaline / rod myopathy)
Profil clinique et volutif identique aux PM/DM. Diagnostic : dysglobulinmie monoclonale IgG, biopsie : accumulation
majeure de btonnets, dpts dIgG monoclonale sur la membrane myocytaire, absence dinfiltrat inflammatoire.
Existence galement de formes associes au VIH sans gammapathie monoclonale.
VII) Divers
Pseudo-polyarthrite rhizomlique,
Sarcodose,
Maladie de Crohn,
Maladies de systme : lupus, maladie de Gougerot-Sjgren, sclrodermie, Sharp,
Vascularites,
Fibromyalgie,
Syndrome osinophilie- myalgie,
Paralysies priodiques (paralysie priodique hyperkalimique ou hypokalimique, paramyotonie dEulenburg),
Fibrodysplasie ossifiante progressive.

22

Cours semaine n15

Tableau 2 : Critres diagnostiques des myopathies inflammatoires.


Tableau 2A : CRITERES de BOHAN ET PETER, 1975 (1, 2):
1 : Atteinte symtrique des muscles des ceintures avec ou sans atteinte pharynge,
2 : Histologie musculaire montrant une ncrose des fibres avec une atrophie et des foyers de rgnration associs des
infiltrats inflammatoires mononucls,
3 : Elvation des enzymes musculaires ,
4 : Triade lectromyographique caractristique : potentiels d'units motrices courts et polyphasiques, fibrillation et
dcharges rptes haute frquence,
5 : Au cours des DM, prsence d'un rythme pri-orbitaire, pri-ungual, ou de la face d'extension des articulations.
La polymyosite est certaine lorsque les 4 premiers critres sont prsents.
Le diagnostic de dermatomyosite requiert en plus la prsence de signes cutans.

TABLEAU 2B : CRITERES de TANIMOTO, 1995 (84) :


1) Lsions cutanes :
a) rythme liliac des paupires
b) papules de Gottron
c) rythme de la face d'extension des grosses articulations priphriques (coudes, genoux)
2) Dficit moteur proximal
3) Elvation des enzymes musculaires : CPK ou aldolase
4) Myalgies spontanes ou provoques
5) Trac myogne a l'lectromyogramme
6) Anticorps anti-JO-1 positifs
7) Arthralgies ou arthrites non destructives
8) Signes d'inflammation systmique (fivre, lvation de la CRP ou de la
VS > 20 mm/h)
9) Histologie musculaire caractristique
DERMATOMYOSITE : au moins un des critres a), b) ou c) de l'item 1, associ au moins 4 des items de 2 9 : sensibilit
de 94,1% et spcificit de 90,3 %.
POLYMYOSITE : au moins 4 des items de 2 9 : sensibilit de 98,9% et spcificit de 95,2 %.
TABLEAU 2C : Nouveaux critres diagnostiques des polymyosites et dermatomyosites proposs par les experts de
lENMC (Octobre 2003) (85) :
I. Critres cliniques :
Critres dinclusion :
a. Dbut gnralement aprs 18 ans (post-pubert), dbut peut survenir chez lenfant dans la DM et
dans les myosites non-spcifiques
b. Caractristiques du dficit moteur : bilatral, symtrique, proximal > distal, flchisseurs de nuque >
extenseurs de nuque
c. Rash caractristique de DM : ruption liliace ( oedmateuse) des paupires suprieures, signe de
la manucure, ruption rythmato-squameuse de la face dextension des MCP et IPP, coude,
genoux (papules et signes de Gottron), rythme des zones photo-sensibles
Critres dexclusion :
a. dficit moteur vocateur de myosite inclusions (Griggs et al., Ann Neurol 1995;38:705-713) : dficit
asymtrique et slectif, touchant prfrentiellement les biceps, cubitaux antrieurs et flchisseurs des
doigts, quadriceps et tibiaux antrieurs.
23

Cours semaine n15

b. Dficit des muscles oculo-moteurs, dysarthrie isole, atteinte prfrentielle des extenseurs de nuque par
rapport aux flchisseurs de nuque.
c. Myopathie toxique, endocrinopathie (hypo ou hyperthyrodie, hyperparathyrodie), amylose, histoire
familiale de dystrophie musculaire ou de neuropathie motrice proximale)
II.

Elvation des enzymes musculaires CPK

III. Autres critres paracliniques :


1) Electromyographie :
Critres dinclusion :
Abondance de lactivit de fibrillation de repos. nombreux potentiels spontans provenant de fibres
musculaires isoles, potentiels de fibrillation, potentiels lents de dnervation, salves pseudo-myotoniques.
lors de la contraction volontaire : rduction de la dure, et accessoirement de lamplitude des potentiels
dunit motrice (PUMs), prsence dindentations sur les phases montantes et descendantes des PUMs.
Critres dexclusion :
Salves myotoniques suggrant une dystrophie myotonique ou une chanelopathie
Analyse morphomtrique montrant une augmentation de la dure ou de lamplitude des PUMs.
Diminution du recrutement des PUMs
2) IRM musculaire: prsence dhypersignaux intramusculaire (dme) diffus ou focaux, en squence
gadolinium, fat-sat T2 ou STIR
3) Auto-anticorps spcifiques des myosites dans le srum
IV. Biopsie musculaire :
a. infiltrat inflammatoire T endomysial entourant et envahissant des fibres musculaires non ncrotiques
(tunnellisation myocytaire)
b. lymphocytes T CD8+ entourant mais sans envahissement, des fibres musculaires non ncrotiques OU
expression myocytaire diffuse du complexe MHC-I
c. atrophie prifasciculaire
d. Dpts du complexe dattaque membranaire MAC dans les capillaires musculaires, OU rduction de la
densit capillaire, OU inclusions tubulo-rticulaires dans les cellules endothliales en microscopie
lectronique, OU expression du MHC-I par les fibres prifasciculaires
e. infiltrat inflammatoire T privasculaire, primysial
f. infiltrats inflammatoires disperss T CD8+ entourant mais sans envahissement, des fibres musculaires
non ncrotiques
g. ncrose musculaire prdominante sur le plan histologique. Les cellules inflammatoires sont rares sans
infiltrat primysial ou privasculaire net. Des dpts du complexe dattaque membranaire MAC dans les
capillaires musculaires ou des capillaires en tuyau de pipe en microscopie lectronique sont possibles, en
rgle sans inclusions tubulo-rticulaires dans les cellules endothliales.
h. Vacuoles bordes, fibres rouges dchiquetes (ragged red fibers RRR), fibres cytochrome oxydase
ngatives, suggrant une myosite inclusions
i. Dpts du complexe dattaque membranaire MAC dans le sarcolemme de fibres musculaires nonncrotiques, et autres lments en faveur dune dystrophie musculaire en immunopathologie.

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Cours semaine n15

Myosite inclusions :voir critres dfinis par Griggs et al. (Ann Neurol 1995;38:705-713).
Polymyosite
Polymyosite certaine
1. Tous les critres cliniques lexception du rash cutan
2. Elvation des enzymes musculaires CPK
3. Critres de biopsie musculaire incluant a, et excluant c,d,h,i
Polymyosite probable
1. Tous les critres cliniques lexception du rash cutan
2. Elvation des enzymes musculaires CPK
3. Autres critres paracliniques (1 des 3)
4. Critres de biopsie musculaire incluant b, et excluant c,d,g,h,i
Dermatomyosite
Dermatomyosite certaine
1. Tous les critres cliniques
2. Critres de biopsie musculaire incluant c
Dermatomyosite probable
1. Tous les critres cliniques
2. Critres de biopsie musculaire incluant d ou e, ou lvation des enzymes musculaires CPK, ou autres
critres paracliniques (1 des 3)
Dermatomyosite amyopathique
1. Rash typique de DM: rythme liliac hliotrope des paupires, signe de la manucure, papules de
Gottron
2. biopsie cutane objectivant une rduction de la densit capillaire, des dpts de MAC dans les
artrioles et capillaires de la jonction dermo-pidermique
3. pas de dficit moteur musculaire
4. taux normaux de CPK
5. EMG Normal
6. Biopsie musculaire, si elle est faite, montrant labsence de critres caractristiques de DM certaine ou
probable.
Dermatomyosite possible sine dermatitis
1. Tous les critres cliniques lexception du rash cutan
2. Elvation des enzymes musculaires CPK
3. Autres critres paracliniques (1 des 3)
4. Critres de biopsie musculaire incluant c ou d
Myosite non-spcifique
1. Tous les critres cliniques lexception du rash cutan
2. Elvation des enzymes musculaires CPK
3. Autres critres paracliniques (1 des 3)
4. Critres de biopsie musculaire incluant e ou f, et excluant les autres critres
Myopathie ncrosante dysimmunitaire
1. Tous les critres cliniques lexception du rash cutan
2. Elvation des enzymes musculaires CPK
3. Autres critres paracliniques (1 des 3)
4. Critres de biopsie musculaire incluant g, et excluant les autres critres

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Cours semaine n15

TABLEAU 2D : CLASSIFICATION DES MYOPATHIES INFLAMMATOIRES SELON LE TYPE DANTICORPS


DERMATOMYOSITES :
ENFANT
ADULTE
PURE
ASSOCIEE A UN AMYOPATHIQUE
CANCER
ANTICORPS
Anti-Mi-2
Anti-Mi-2
Anti-TIF&-Gamma Anti-MDA-5
Anti-NXP-2
Anti-SAE
POLYMYOSITES SYNDROME DES ANTI-SYNTHETASES
CLINIQUE
ANTICORPS
PM avec pneumopathie interstitielle, arthralgies ou arthrites, Anti-JO-1, Anti-PL7, Anti-PL12, anti-OJ, Anti-EJ, Anti-KS,
phnomne de Raynaud et hyperkratose fissuraire pulpe Anti-Ha, Anti-Zo
doigts
MYOSITE A INCLUSIONS :
CLINIQUE
ANTICORPS
Myosite subaigu, bilatrale mais asymtrique, proximal et Auto-anticorps anti-muscle
rapidement distale, slective (touchant certains muscles)
(Muscle Specific Protein 44)

squelettique

Anti-Mup-44

MYOPATHIE NECROSANTE :
CLINIQUE
ANTICORPS
Myopathie svre, rapidement progressive, rsistance la Anti-SRP
corticothrapie seule
Anti-HMGCR

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Cours semaine n15

Tableau 3 :
Principales caractristiques des polymyosites, dermatomyosites et myosites inclusion.

POLYMYOSITES

DERMATOMYOSITES

MYOSITE A INCLUSIONS

Age de dbut
Adulte
Distribution de l
ceintures
atteinte musculaire non slective

Enfant ou adulte
ceintures
non slective
doigts)

Adulte > 50 ans


proximale et distale
slective (quadriceps, flchisseurs

Manif. Cutanes

absentes

prsentes

absentes

Association virale

HIV, HTLV-I,
Coxsackie

absente

exceptionnelle :
HIV, HTLV1

Association cancer

oui

oui (adulte)

non

Auto-Anticorps antignes cytoplasmiques antignes nuclaires


Spcifiques
Anti-synthtases, Anti-SRP anti-Mi-1 et Mi-2

non

Biopsie

lsions primysiales
ncrose, rgnration
atrophie prifasciculaire
infiltrats primyocytaires infiltrats privasculaires
CD8, macrophages
B, CD4 et macrophages
pas de microangiopathie microangiopathie
expression diffuse HLA I HLA I prifasciculaire
dpts capillaires C5b-9

lsions endomysiales
ncrose, rgnration,
vacuoles bordes
infiltrats primyocytaires
CD8, macrophages
pas de microangiopathie
expression focale HLA I
dpts amylodes

Mcanismes

immunit cellulaire
cytotoxique dirige
contre le myocyte

1) immunit cellulaire
cytotoxique
2) processus dgnratif

lsions endomysiales
ncrose, rgnration

immunit humorale
contre les capillaires
ischmie myocytes

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Cours semaine n15

Tableau 4 : Principaux auto-anticorps au cours des myopathies inflammatoires primitives.


Prvalence

Prsentation clinique associe

Anti-RNP

10-15%

Raynaud, Sjgren, connectivite mixte

Anti PM-Sci (PM-1)

10%

Raynaud, fibrose pulmonaire, sclro-DM

Anti-Ku

CMixte 55%

Connectivite mixte (scleroderma-polymyositis)

Anti-SSA/SSB

10%

Connectivite mixte

Anti-Mi-1 et Mi-2
(Nuclear Helicase)

DM 5-10%

DM trs corticosensibles

Auto-anticorps
Nuclaires

Anti-MDA-5
Cytoplasmiques (cible): antisynthtases (syndrome des antisynthtases)
Anti-JO-1 (histidyl-ARNt) DM 25-45%
PM < 5%

Fibrose pulmonaire, polyarthrite, Raynaud, mains de


mcanicien

PM 3-5%

Fibrose pulmonaire, Raynaud, arthrite

PM 5 %

Raynaud, fibrose pulmonaire, arthrite

anti-OJ .(isoleucyl) .

<5%

Arthrites

Anti-EJ (Glycyl)

<5%

mains de mcanicien

Anti-KS (asparaginyl)

<5%

fivre

Anti-Ha (Tyrosyl)

<1%

Anti-Zo (phenylalanyl)

<1%

PM 5%

Myosite ncrosante

Anti-PL7
(thronyl ARNt)
Anti-PL12
(alanine ARNt)

Autres cytoplasmiques
Anti-SRP

(femmes noires +)

Anti-p155/140

10 30 %

Dficit musculaire svre, myalgies, cardiomyopathie,


rsistance aux strodes
DM avec ulcrations cutanes
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Cours semaine n15

Transcriptional
intermediary factor 1

DM avec pneumopathie interstitielle

gamma (TIF1- )

DM avec cancer

Anti-p140 (Nuclear
Adulte : < 5 %
DM avec calcinose
matrix protein 2 - NXP2)
DM juvnile : 10-20 %
Anti-SAE (Small
ubiquitin-like modifi er
activating enzyme SAE)

8 % des DM

Surtout DMA

Anti-CADM-140 = anti
MDA-5 (Melanoma diff
erentiation-associated
gene 5 - MDA5)

> 50 % des DMA

DMA (DM amyopathique) et pneumopathie interstitielle

Anti-200/100 (Unknown
100- and 200-kDa
proteins)

< 10 % des
myopathies
ncrosantes

Myopathie ncrosante

Anti-HMGCR (3-hydroxy- Myopathies


3-methylglutaryl-CoAncrosantes
Reductase)

Myopathie ncrosante

Exposition aux statines

Exposition aux statines

29

Cours semaine n15

Tableau 5 :
Les rgles de la biopsie musculaire en cas de suspicion de myopathie inflammatoire.

ralisation systmatique avant tout traitement,


dans un territoire adquat (au mieux dans une zone dallure inflammatoire lIRM, dfaut dans un territoire
rcemment dficitaire),
analyse en fonction des donnes cliniques (au mieux, prsence de lquipe clinique), dans un laboratoire trs
spcialis (laboratoire de ville viter).
biopsie portant sur le fascia et le tissu musculaire
nombre suffisant dchantillons (fascia et muscle) et matrise des modes de conditionnement :
paraffine (>4 fragments)
tude morphologique en conglation (2 3 chantillons congels dans lisopentane)
microscopie lectronique
2 fragments congels immdiatement dans lazote
1 pour ltude biochimique
1 pour ltude des protines musculaires en Western-Blot
techniques conventionnelles de coloration : hmatine (HES), Trichrome de Gomori, oxydatives (SDH, DPNH),
ATPases, PAS, Oil red O, Cytochrome-oxydase, rouge congo, phosphatase acide.
Immunomarquages : antignes de classe I, lymphocytes B, T, CD4, CD8, macrophages, complexe C5bC9.
En cas de formule clinique atypique, de non rponse au traitement tude des protines membranaires en
immunomarquage et Western-Blot : dystrophine, sarcoglycanes (, , , ), dysferline ; (Western blot seul) :
calpane

Si suspicion de myosite inclusions : tude ultrastructurale

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Cours semaine n15

Rfrences :
1.
2.
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13.
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18.
19.
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22.
23.

24.

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