ANTICUERPOS EN

ENFERMEDADES
AUTOINMUNES
Dra. Estela Paz Artal
Jefe de Servicio de Inmunologa
Hospital 12 de Octubre
Madrid

ndice
Introduccin: Conceptos bsicos sobre
tolerancia y Autoinmunidad
Modulo I.
Autoanticuerpos en Enfermedades Autoinmunes
Sistmicas

Modulo II.
Autoanticuerpos en Enfermedades Autoinmunes
rgano-especificas

Modulo I
Introduccin: Aspectos bsicos sobre tolerancia y Autoinmunidad
Autoanticuerpos en Enfermedades Autoinmunes Sistmicas
1.Artritis Reumatoide
Factor Reumatoide
Anticuerpos anti-CCP
2.Lupus Eritematoso Sistmico
Anticuerpos antinucleares (ANA)
Anticuerpos frente a antgenos nucleares extrables (ENA)
3.Sndrome Anti-Fosfolpido
Anticoagulante lpico
Anticuerpos anti-cardiolipina
Anticuerpos anti-beta-2-glicoprotena 1
4.Esclerosis sistmica y Esclerodermia
Anticuerpos anti-Scl-70 (Topoisomerasa I)
Anticuerpos anti-centrmero
Anticuerpos anti-PmScl
5.Sndrome de Sjgren
6.Miopatas inflamatorias idiopticas
Anticuerpos anti-Jo1 (tRNA-sintetasa)
Anticuerpos anti-Mi2
7.Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo
8.Vasculitis sistmicas
Anticuerpos ANCA (anti citoplasma de neutrfilos)

AUTOINMUNIDAD. CONCEPTOS
CLSICOS Y RECIENTES

Enfermedad autoinmune y autoanticuerpos no son sinnimos.

Las enfermedades autoinmunes son ms frecuentes en mujeres
En la respuesta inmune participan tanto el componente Humoral
(anticuerpos) como el Celular.

Las clulas T reguladoras son imprescindibles para controlar los fenmenos

autoinmunes (1).
Las clulas Th17 estn implicadas en el desarrollo de la autoinmunidad y por
tanto son diana potencial de nuevas terapias (2)
La sntesis de autoanticuerpos representa la activacin policlonal de clulas B,
producto de complejas interacciones genticas y ambientales.

Algunos frmacos producen autoinmunidad.

Los frmacos biolgicos anti-TNF pueden producir reacciones autoinmunes y

autoanticuerpos (3).

1- ARTRITIS REUMATOIDE (AR)

Caractersticas
Aparece una sinovitis simtrica de articulaciones y vainas tendinosas.
Sin tratamiento, el dao se extiende a tejidos blandos, cartlago y hueso,
resultando en deformidad e invalidez.
Se puede acompaar de ndulos subcutneos y afectacin de otros
rganos (4,5).
Diagnstico:
Los criterios diagnsticos de AR se publicaron por primera vez en 1987.
Los criterios actuales fueron revisados y modificados en 2010 por el
American College of Rheumatology (ACR) y la European League Against
Rheumatism (EULAR), con dos objetivos (4):
a) La identificacin de casos de AR de corta evolucin
b) Criterios para el tratamiento precoz con los frmacos que modifiquen
positivamente el curso natural de la enfermedad

AR: Criterios Diagnsticos 2010

Un paciente ser clasificado de AR si la suma total es igual o superior a 6.
Las variables que se valoran son:
Afectacin articular
Articulaciones grandes o pequeas y nmero
Serologa
Factor Reumatoide (FR)
Anticuerpos anti pptidos cclicos (Anti-CCP)

Velocidad de Sedimentacin Globular (VSG)

Protena C reactiva (PCR)
Duracin: Superior o inferior a 6 semanas

Los criterios diagnsticos son el conjunto de variables y su puntuacin especifica para obtener el cmputo global.

AR: Criterios diagnsticos EULAR/ACR 2010

Arthritis & Rheumatism 2010, 62; (9): 25692581,

Diagnostico de AR si suman 6 o ms puntos de los siguientes criterios:

Afectacin articular
1 articulacin mediana-grande (0 puntos)
2-10 articulaciones medianas-grandes (1 punto)
1-3 articulaciones pequeas (2 puntos)
4-10 articulaciones pequeas (3 puntos)
>10 articulaciones pequeas (5 puntos)
Serolgicos
Negativo tanto para el factor reumatoide o para los anticuerpos anti-pptidos cclicos
citrulinados ( 0 puntos)
Al menos 1 de los 2 anticuerpos positivos a ttulos bajos (2 puntos)
Al menos 1 de los 2 anticuerpos positivos a ttulos altos (3 puntos)
Duracin de la sinovitis
Menos de 6 semanas (0 puntos)
Seis o ms semanas (1 punto)
Reactantes de fase aguda
Tanto la PCR como la VSG normales (0 puntos)
PCR o VSG elevadas (1 punto)
Nota: Aquellos pacientes que cumplan en 1 dominio la mxima puntuacin, se
considerar dicha puntuacin, por ejemplo, si un paciente tiene afectacin de 5
articulaciones pequeas y 4 articulaciones grandes puntuar 3 puntos.

Qu son los marcadores biolgicos que aparecen en los

criterios de 2010?
1. VSG y PCR (los ms utilizados ) son reactantes de fase aguda
No son especficos de AR.
2. El factor reumatoide (FR) (5)
- Son Autoanticuerpos dirigidos contra la fraccin Fc de la IgG.
- Suelen ser del isotipo IgM, aunque tambin pueden aparecer isotipos IgG
e IgA.
- Se determina por nefelometra (ELISA para isotipos).
3. Los anticuerpos anti pptidos cclicos citrulinados (anti-CCP)
(se describen a continuacin)
Nota: El FR isotipo IgM aparece en cerca del 80% de los pacientes con AR, y
clsicamente ha sido incluido cono criterio diagnostico, sin embargo no es
especifico y puede presentarse en pacientes sanos o asociado a otras
enfermedades autoinmunes.

Resolviendo dudas..(2 cajas con SI, NO. La explicacin aparece al marcar la

respuesta correcta).

. Mi paciente no tiene FR. Podra an as tratarse de AR?

SI. La presencia de FR en un paciente con poliartritis hace muy
probable el diagnstico de AR pero su ausencia no lo excluye
(sensibilidad 40-80% segn el mbito en el que se realice)
Mi paciente, con AR de comienzo reciente, no tiene FR. Podra
aparecer en un futuro?
SI. El FR puede estar ausente en estadios tempranos de la enfermedad
Mi paciente, diagnosticado de AR hace 2 aos, tiene el FR
persistentemente elevado. Tiene este dato algn significado
pronstico?
SI. El FR, sobre todo a ttulos altos, tiene valor pronstico ya que se
asocia a enfermedad ms grave.
. Mi paciente de AR est en tratamiento y tiene una buena respuesta
clnica. Puedo encontrar un descenso en el FR en la prxima analtica?
SI. Sus niveles pueden modificarse en respuesta al tratamiento.

Cul es el antgeno de los pptidos cclicos

citrulinados?
En clulas en apoptosis la Arginina pierde un grupo amino dando como
resultado un amino cido llamado citrulina, esta reaccin esta mediada por
la enzima peptidoarginil deaminasa.

Los residuos citrulinados de Pptidos y Protenas se exponen al medio,

entran en contacto con el sistema inmune y parecen ser esenciales en el
reconocimiento del antgeno por los linfocitos T CD4 promoviendo la
formacin de anticuerpos (5).

Qu patrones existen de anticuerpos

anti- pptidos/protenas citrulinadas?
Anticuerpos frente a protenas citrulinadas sintticas

Existen diferentes patrones de reactividad segn el Pptido citrulinado sintticos que se utiliza.
La utilizacin de pptidos cclicos sintticos citrulinados de ultima generacin (CCP-2), como sustrato del

ELISA presenta mayor sensibilidad manteniendo su elevada especificidad y adems permite su

cuantificacin.
Anticuerpos frene a Protenas citrulinadas naturales (6-8)

Ambos se determinan por Inmunofluorescencia Indirecta (IFI)

1- Anticuerpos anti-filagrina

Los anticuerpos anti-filagrian se dirigen frente a la Filagrina que es una protena filamentosa de
agregacin que forma parte del citoesqueleto de las clulas epiteliales.

Esta protena se produce durante la diferenciacin de clulas epiteliales (cornificacin) a partir de un

percusor proteico fosforilado, Profilagrina, finalmente cerca del 20% de los residuos de Arginina son
deaminados para dar residuos citrulinados. Este ultimo cambio es esencial para la autoantiginicidad de
la Filagrina

Posiblemente estn involucrados en la fisiopatologa de la AR por:

Su elevada especificidad,
Asociacin con formas ms activas y severas,
Aparicin en estadios muy precoces, incluso antes de la aparicin de sntomas especficos de la AR
La mayor concentracin presente en membranas sinoviales donde se identifica el PANNUS reumtico

2- Factor Perinuclear En este caso el antgeno se localiza en los grnulos perinucleares de las clulas de la
mucosa superficial de la boca.

Resolviendo dudas..(2 cajas, la explicacin aparece al marcar la respuesta

correcta).

Como biomarcador de AR, qu caracteriza a los anti-CCP frente

a otros parmetros de laboratorio?
Mayor sensibilidad, menor especificidad.
Mayor especificidad, menor sensibilidad.

-Se estima que su sensibilidad es del 70-80% y su

especificidad alcanza el 98%.

-El valor predictivo positivo de la presencia

conjunta de FR + a-CCP es muy cercano al 100%.

Resolviendo dudas..(2 cajas, la explicacin aparece al marcar la respuesta

correcta).

Sospecho que mi paciente tiene AR de comienzo reciente. Podra

confirmar el diagnstico si encontrara anti-CCP?
SI. Los anti-CCP pueden preceder en aos a la clnica. Las guas actuales
recomiendan la determinacin en AR de comienzo reciente ya que su
presencia predice erosiones.
Pido anti-CCP a este paciente de AR que lleva 6 meses en tratamiento
con terapia biolgica?
SI. Su disminucin indica respuesta al tratamiento.

2-LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO (LES)

Caractersticas
Prototipo de enfermedad autoinmune multisistmica cuya caracterstica
principal es la presencia de mltiples autoanticuerpos, dirigidos sobre
todo a estructuras del ncleo celular (ANA) e indicativos de la rotura de
la tolerancia frente a lo propio.
Diagnstico:
Al menos 4 de los 11 criterios establecidos por el ACR (9). Dos de ellos
hacen referencia a autoanticuerpos identificables en el laboratorio:
- Presencia de clulas LE, o de anticuerpos frente a DNA nativo
(dsDNA), o anticuerpos anti-Sm, o test serolgico para sfilis falso
positivo en los 6 ltimos meses
- ANA positivo (en ausencia de frmaco que puedan inducir su
aparicin)

1-Qu son los ANA?

Son anticuerpos contra componentes del ncleo
celular, como el DNA, las histonas o los nuclolos, o
frente a protenas nucleares no histonas
denominadas Antgenos Nucleares Extractables
(ENA)
Tipos de ENA: Ro (SSA), La (SSB), Sm, Scl70, RNP, Jo1
o centrmero.
En la prctica tambin suelen denominarse ANA a
otros autoanticuerpos dirigidos frente a
componentes celulares distintos del ncleo:
ribosomas, y protenas del aparato de Golgi.

Resolviendo dudas..(2 cajas, la explicacin aparece al marcar la

respuesta correcta).

Son los ANA especficos de las enfermedades

autoinmunes sistmicas?
NO. Son frecuentes tambin en infecciones, hepatitis
autoinmune, cirrosis biliar primaria, neoplasias, leucemias
y linfomas, entre otros. Tambin presentes en poblacin
sana, a ttulos bajos (1/40). Su frecuencia aumenta con la
edad.
Todos los paciente con LES son ANA positivo?
SI, en uno u otro momento de la enfermedad, incluso
antes del debut, y adoptando cualquier patrn.

Tcnicas para determinacin de ANA

Tcnica de Inmunofluorescencia Indirecta (IFI)
La inmunofluorescencia se utiliza por primera vez en los aos 50 cuando
Coons y Kaplan utilizaron anticuerpos marcados con fluorescena para
localizar antgenos en los tejidos.
Actualmente la inmunofluorescencia es usada para:
Serotipificacin e identificacin de virus.
Deteccin y cuantificacin de niveles de anticuerpos en tejidos o clulas.
Identificacin de agentes infecciosos.

Inmunofluorescencia Indirecta es cuando se detectan anticuerpos

especficos presentes en el suero del paciente frente a un determinado
antgeno mediante el uso de un segundo anticuerpo que es el que esta
marcado con color (fluoresceina).

Las clulas Hep2 se utilizan como sustrato Gold standard para

screening de ANA (10).
Clulas Hep2: cultivo de lnea celular humana derivada de un carcinoma
larngeo epitelial, caractersticamente presenta mezcla de clulas en reposo
(interfase) y clulas en divisin en varias fases de la mitosis, que permiten
identificar estructuras nucleares.

Patrones de Inmunofluorescencia
asociados a ANA

Sugieren el tipo de anticuerpo presente en el suero.

Se reconocen 4 patrones bsicos, ninguno de los cuales es especfico:
Difuso u homogneo
Moteado
Nucleolar
Perifrico o marginal

Fig 1. Distintos patrones de ANA en clulas Hep2. A) Difuso u homogneo, B)

Moteado, C) Nucleolar

Patrones de Inmunofluorescencia
asociados a ANA
Difuso u homogneo
Protenas desoxirribonucleares,
histonas,
doble hebra de DNA
Perifrico o marginal: doble hebra de DNA,
Moteado
el ms frecuente y menos especfico.
Constituyentes nucleares no DNA (histonas y ribonucleoprotenas)
ENAs
Nucleolar:
pequeas manchas dentro del ncleo que se asocian con
anticuerpos a RNA nucleolar.

Autoanticuerpos y su patrn de IFI

PATRON: Homogneo y/o Perifrico

ANTICUERPO frente a:

ENFERMEDAD RELACIONADA

DNAn

LES

DNAs

LES
otras Colagenopatias

DNP soluble

Clulas LE

Histona H1, 2A, 2B, 3 y 4

LES
LES inducido por frmacos

Autoanticuerpos y su patrn de IFI

PATRON: Moteado
ANTICUERPO frente a:

ENFERMEDAD RELACIONADA

Histona 3

Enfermedad indiferenciada

Sm (Smith)

LES

RNPn (Mo)

E. Mixta del Tejido Conectivo y LES

Scl-70

Esclerodermia sistmica

Centrmero

CREST

SL

LES/ Sjgren

PM-1 (PM/Scl)

Miositis/Esclerodermia

PCNA (antgeno de proliferacin celular).

LES, poco frecuente

Nspl, Nspll

Sjgren

Matriz nuclear

LES y Enfermedad indiferenciada

SS-B (La)

Sjgren

Autoanticuerpos y su patrn de IFI

OTROS PATRONES

ANTICUERPO frente a:

ENFERMEDAD RELACIONADA

PATRON

SS-A (Ro)

Sjgren,
Lupus cutaneo
LES

Clulas en reposo: motas

finas difuminado.
Clulas en divisin tienen la
cromatina negativa.

RNPc (Mu)

LES

Nucleolar

Nucleolar

Esclerodermia sistmica, LES

Nucleolar

U3 snRNP

Esclerodermia.

Nucleolar

Jo-1

Polimiositis

Citoplsmico

Autoanticuerpos y su patrn de IFI

OTROS PATRONES poco habituales
ANTICUERPO frente a

ENFERMEDAD RELACIONADA

PATRON

RANA

AR
Sjgren +AR

Negativo

Mi-1

Dermatomiositis

Ma

LES

NUMA (huso mittico).

LES, poco frecuente

Fig.2. anticuerpos anti- Huso mittico

-Por motivos de coste-efectividad, rapidez y

especificidad, se estn extendiendo otras
tcnicas para el screening de ANA, como:
- los blots de antgenos mltiples
- los arrays de microesferas (11,12).
-La informacin que proporcionan distintas
tcnicas puede considerarse equivalente pero
no 100% superponible

Fig. 3. Array de microesferas.

Cada conjunto de un mismo
color lleva unido una
especificidad antignica.

El informe de laboratorio siempre debe incluir la tcnica

empleada para la determinacin de ANA.

2-Qu son los anticuerpos anti-DNA?

Son anticuerpos frente a estructuras del acido
desoxiribonucleico (DNA)
Se describen dos tipos:
Los anti-DNA nativo o de doble cadena (ADNn ADNdc, dsDNA).
Aparecen en algn momento de la enfermedad con una prevalencia
del 99%.

Los anti-DNA desnaturalizado o de cadena sencilla (ADNd

ADNcs).
Son frecuentes en LES pero tambin pueden asociarse a otras
enfermedades autoinmunes. Y en LES inducido por frmacos.

Tcnicas para determinacin de anti-dsDNA

-

Mtodo de Farr.
Primero se hace un cribado tipo inmuno-ensayo enzimtico (ELISA, blot, u otros),
de alta sensibilidad pero menor especificidad.
Posteriormente se utiliza una tcnica de confirmacin y titulacin por IFI, suele
ser una IFI sobre sustrato de Crithidia Lucillae.

Fig.4. Patrn de IFI positivo para AntidsDNA sobre el hemoflagelado Crithidia

Lucillae : tincin en el quinetoplasto

Fig.5. Patrn de IFI positivo para AntidsDNA sobre clulas Hep2: se observan con
patrn homogneo con refuerzo perifrico

Resolviendo dudas..(2 cajas, la explicacin aparece al marcar la

respuesta correcta).

Ya he diagnosticado a mi paciente con LES, per qu

anticuerpo pido al laboratorio para su seguimiento?
ANA.
anti-DNA. SI. Los Anti-DNA detectan enfermedad activa y
marcan pronstico con afectacin renal y neurolgica. Los
ttulos disminuirn con el tratamiento inmunosupresor. Los
ANA no tiene valor pronstico.

3-Qu son los ENA?

Son Anticuerpos dirigidos contra antgenos nucleares extrables, protenas no
histonas, como Sm, U1-RNP, Ro (SSA) y La (SSB).
Este trmino se utiliza tambin incluyendo otras especificidades, tanto
citoplasmticas, como la histidil tRNA sintetasa (Jo1), como nucleares
(centrmero).
Tcnicas
IFI sobre clulas Hep2: distintos patrones sugieren la presencia de
anticuerpos frente a antgenos especficos.
Muy utilizados en la actualidad son los mtodos denominados perfil
ENA, que detectan especificidades nucleares y citoplasmticas por
ELISA, inmunoblot o multi-array de microesferas.

ENA relevantes en LES (10, 13):

1- Anti-Sm (de Smith).

Anticuerpos dirigidos frente al complejo nuclear del acido ribonucleico

(RNA) y protenas que forma parte del espliceosoma.

Los anti-Sm son criterio diagnstico de LES, con especificidad muy alta
(99%) pero baja sensibilidad (5-30% segn razas).
Est relativamente confirmada su asociacin con manifestaciones

renales, de SNC, de piel y mucosas y vasculitis.

Fig.6. Patrn de IFI positivo para Anti-Sm sobre clulas Hep2: Patrn moteado reticular grueso
correspondiente a especificidad Sm.

2-Anti-Ro (SSA)

El antgeno se localiza en las protenas Ro60 y Ro52 asociadas a un RNA citoplsmico humano
(RNA hY), por tanto de localizacin nuclear y citoplasmtica.
Cundo se recomienda la determinacin?

Ante sospecha de sndrome de Sjgren ya que es criterio diagnstico de enfermedad

(fundamentalmente Ro60).
Ante afectacin cutnea compatible con un lupus eritematoso cutneo subagudo.
En sospecha de LES, donde se observa una frecuencia entre el 20-60% (Ro60) de los casos.
En mujeres con sndrome de Sjgren, LES o artritis reumatoide antes y durante el embarazo para
identificar el lupus neonatal asociado a bloqueo cardaco congnito.
En Artritis reumatoide, previa a la administracin de D-penicilamina
En Miositis autoinmune donde los anticuerpos Anti-Ro52 se detectan en un 60-70% de pacientes.

Fig.7. Patrn de IFI positivo para

Anti-Ro sobre clulas Hep2:
Patrn nuclear moteado fino con
ligera tincin de algunos
nuclolos (Ro). Los falsos
negativos son frecuentes por lo
que suelen utilizarse clulas
Hep2000.

3-Anti-La (SSB)

El complejo La/SS-B contiene una fosfoprotena que se expresa de forma

generalizada y se asocia a diversos ARN pequeos como el ARN hY de la partcula
Ro/SS-A.
La protena La/SS-B probablemente es un factor de terminacin de la transcripcin
de la ARN-polimerasa III y se encuentra en el citoplasma y en el ncleo.
Los anticuerpos anti-La/SSB se encuentran asociados casi siempre a los anticuerpos
anti-Ro, especialmente al componente de 52 kDa.
Junto con los anti-Ro son marcadores diagnsticos del Sndrome de Sjgren.

4- Anti-U1-RNP.

Como antgeno se identifican protenas nucleares del espliceosoma.

La frecuencia de aparicin en LES es del 40% de los casos.
Se consideran marcador de la Enfermedad Mixta de Tejido Conjuntivo,
un sndrome de superposicin LES/miositis/esclerodermia

Otros anticuerpos relevantes en LES (10, 13):

5.

Anti-histonas:

6.

Frecuentes en muchas enfermedades

autoinmunes y de otra naturaleza
Son caractersticos del lupus inducido por
frmacos.

Anti-nucleosomas:

complejos que asocian DNA e histonas del

ncleo.
Alta especificidad y sensibilidad para LES,
incluido el inducido por frmacos.
Por tanto son muy relevantes para diagnstico
de LES en ausencia de anti-DNA.

Fig.8. Patrn de IFI positivo

para Anti-histonas sobre
clulas Hep2: patrn
homogneo

Otros anticuerpos relevantes en LES (10, 13):

8. Anti-ribosomal P:

Muy especfico pero poco sensible en

LES.

Poco utilizado en la prctica.

Se ha descrito la asociacin con

sntomas neuropisquitricos pero est
todava en controversia

9. Anti-C1q:

En LES indica nefritis activa,

fundamentalmente en forma de
glomerulonefritis
membranoproliferativa.

Fig.9. Patrn de IFI positivo para

Anti-ribosomal sobre clulas
Hep2: Patrn citoplasmtico en
va lctea

Resolviendo dudas..(2 cajas, la explicacin aparece al marcar la

respuesta correcta).

Los anticuerpos que deben estudiarse SIEMPRE ante la

sospecha de LES (10) son :
Anti- dsDNA (signo de correcto)
Anti-fosfolpidos (signo de correcto)
Anti-Sm (signo de correcto)
Anti-SS-A (Ro) (signo de correcto)
Anti-RNPc (Mu) (signo de incorrecto)

3-SNDROME ANTI-FOSFOLIPIDO (SAF)

De acuerdo a los criterios de Sidney (2006) (14) el SAF se presenta cuando concurren
al menos uno de los siguientes criterios clnicos:
Trombosis vascular
Morbilidad en el embarazo (abortos de repeticin, Eclapsia y Preeclapsia)
junto con al menos uno de los siguientes criterios de laboratorio:
Anticoagulante lpico (AL)
Anticuerpos anti-cardiolipina (ACL) IgG y/o IgM
Anticuerpos anti-beta 2 glicoprotena I (a2GPI)
De forma conjunta los tres tipos de anticuerpos se denominan anticuerpos
antifosfolpido

Qu es el anticoagulante lpico (AL)?:

Son Anticuerpos frente a fosfolpidos de membranas celulares y de factores de la
coagulacin que se asocian en la clnica con fenmenos trombticos pero que
in vitro actan impidiendo la coagulacin.
La Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia ha establecido que la
determinacin del AL en el laboratorio debe llevarse a cabo con un ensayo de
tres niveles (15):
a) Test de screening: prolongacin del tiempo de coagulacin dependiente de
fosfolpidos
b) Test de mezcla de plasmas (la muestra problema y plasma normal) que
confirme la presencia del inhibidor (si el plasma normal no corrige la
prolongacin del tiempo de coagulacin) y que excluya la deficiencia de un
factor de la coagulacin (en este caso el plasma normal sera correctivo)
c) Test de confirmacin de que el inhibidor es fosfolpido-dependiente y no
dirigido contra un factor de la coagulacin.
En la prctica la mayora de los laboratorios realizan como prueba de screening el
tiempo de tromboplastina parcial activado y a continuacin el test de mezcla.

Qu son los
anticuerpos ACL?
Son un tipo de anticuerpo antifosfolpido dirigidos
especficamente frente a la
cardiolipina.
Son criterio diagnstico de SAF
(positivos en el 80%)
Se determinan por ELISA, isotipos
IgG e IgM.
Son los responsables de las falsas
positividades en las pruebas
serolgicas de la sifilis.
Para detectar su reactividad es
necesaria la presencia de una
protena llamada clsicamente
cofactor, que es la 2GP1

Qu son los
anticuerpos a2GPI?
Son los que se unen a la -2glicoprotena 1 en placas de
ELISA de poliestireno
oxigenadas y en ausencia de
fosfolpidos como la
cardiolipina.
Son criterio diagnstico de SAF
(55% de los pacientes con SAF).
Se determinan por ELISA,
isotipos IgG e IgM.

Dada la gran variabilidad intra- e inter-laboratorio en las

pruebas de anticuerpos anti-fosfolpido, existen constantes
esfuerzos en marcha para lograr una estandarizacin de los
materiales y procedimientos utilizados para su deteccin
(16).

Resolviendo dudas..(2 cajas, la explicacin aparece al marcar la

respuesta correcta).

Mi paciente, que finalmente parece que va a tener LES, est

embarazada. No ha tenido trombosis, pero aun as solicito
ACL y a2GPI al laboratorio?
SI. Ambos anticuerpos aparecen con frecuencias variables en
otras enfermedades autoinmunes, especialmente en el LES.
Los anticuerpos a2GPI predicen el riesgo de trombosis.

4- ESCLEROSIS SISTEMICA y ESCLERODERMIA

Es una enfermedad colgeno-vascular rara.
Se presenta de 2.6 a 12 casos por milln de habitantes.
Afecta a todas las razas, predomina en mujeres 4:1
Se inicia entre los 30 y 40 aos de edad.
Se caracteriza por: Fibrosis, alteraciones vasculares y presencia de
anticuerpos.

TIPOS

Forma Limitada (CREST)

Cuyo cuadro clnico incluye fibrosis restringida a cara, brazos y manos, fenmeno
de Raynaud, hipertensin pulmonar y anticuerpos anti-centrmero.

Forma Difusa

Afectacin cutnea ms extensa y con afectacin de rganos internos.

Criterios Diagnsticos de la Esclerodermia

Sistmica

Criterios clsicos: debe de sumar 1 Mayor y 2 Menores

Mayores: esclerosis cutnea proximal.

Menores: esclerodactilia, cicatrices puntiformes en pulpejos y fibrosis pulmonar en ambas
bases.

La tendencia actual es a tratar de identificar las presentaciones muy tempranas. Para

ello, los expertos de la EULAR (17) proponen la combinacin de los siguientes
hallazgos:

Fenmeno de Raynaud
+
dedos inflamados
+
autoanticuerpos especficos
+
capilaroscopia positiva.

Qu autoanticuerpos son caractersticos

de Esclerodermia Sistmica (18)?:
1. Anti-Scl70 .
Reconocen como antgeno celular a la
topoisomerasa I
Actualmente en el laboratorio se prefieren
ensayos en fase slida (inmunoblot y
ELISA).
Frecuencia de asociacin:
Con la forma difusa superior al 70%
Con la forma localizada del 35%
Especificidad para Esclerodermia
Sistmica cerca del 100%
Pueden ser positivos antes de la expresin
completa de la enfermedad acompaando
al un fenmeno de Raynaud aislado.

Fig.11. Patrn de IFI positivo para

Anti-Scl70 sobre clulas Hep2:
Patrn granular fino, nucleolar y de
cromatina condensada en clulas
en metafase.

Resolviendo dudas..(2 cajas, la explicacin aparece al marcar la

respuesta correcta).

He encontrado anti-Scl70 en mi paciente, ya s que tiene

Esclerodermia Sistmica. Tengo que volver a solicitar este
anticuerpo al laboratorio en visitas futuras?
NO. Los anticuerpos anti-Scl70 pueden aparecer antes de la
expresin completa de la enfermedad (anticuerpos
predictivos) pero una vez detectados, no son una
herramienta de seguimiento.

2. Anti-centrmero.
El antgeno descrito como diana de estos anticuerpos son las protenas
CENP-A, B y C.
En los ensayos en fase slida (Inmunoblot, ELISA) solo se detecta CENP-B
Aparece en el 60-80% de las formas limitadas y un 25% de las formas
difusas, pudiendo manifestarse antes de la enfermedad.
Aparecen en un 20% de pacientes con cirrosis biliar primaria de los cuales
la mitad puede asociar Esclerodermia concomitante o presentar signos
precoces

Fig.12. Patrn de IFI positivo para Anti-centrmero sobre clulas Hep2: se visualiza un patrn de
40 a 60 puntos por ncleo, adems si la clula est en mitosis se encuentran agregados en
dos grupos (flecha).

Resolviendo dudas..(2 cajas -si y no-, la explicacin aparece al

marcar la respuesta correcta).

He diagnosticado dos pacientes de Esclerodermia

Sistmica: uno tiene anticuerpos anticentrmero y otro antiScl70. Debo esperar que evolucionen de forma diferente?
SI. Los anti-CENP-B marcan formas de mejor pronstico y
asociadas a hipertensin pulmonar y disfuncin esofgica.
Los anti-Scl70 marcan formas ms severas con mayor
concurrencia y gravedad de fibrosis pulmonar y afectacin
articular, renal y cardiaca.

3. Anticuerpos menos frecuentes en Esclerodermia Sistemica:

Los anticuerpos anti-RNA polimerasa III (en el 15% de los casos) . Se
asocian a formas de inicio ms tardo con sndrome del tnel carpiano y
elevado riesgo de crisis renal en su evolucin.
Los anti-PmScl (en el 4% de los casos) se determinan en Esclerodermias
asociadas a polimiositis
Anti-Th/To, solo presentes en un pequeo porcentaje de formas
sistmicas. Se asocian con ms frecuencia a hipertensin pulmonar (19).

Fig.13. Patrn de IFI positivo para Anti-PmScl

sobre clulas Hep2: Patrn nucleolar
homogneo y tincin difusa del
nucleoplasma en clulas en metafase.
Los anticuerpos anti-Ku dan un patrn
similar.

5-SINDROME DE SJGREN o Sndrome Seco

Enfermedad autoinmune e inflamatoria crnica de
las glndulas exocrinas que cursa tpicamente con
Queratoconjuntivitis seca y Xerostoma.
Existen formas primarias y secundarias a otra
enfermedad autoinmune: AR, LES, Esclerodermia
Sistemica, entre otras.
Puede aparecer adems afectacin cutnea,
articular, pulmonar, renal o gastrointestinal
Riesgo incrementado de linfomas.

Fig.14. Test de Schirmer

Criterios Diagnsticos
Actualmente se aplican los criterios europeo-americanos del 2002, exigiendo el
cumplimiento de al menos 4 de los 6 criterios, siempre y cuando uno de ellos sea
una biopsia de glndula salival positiva o anticuerpos anti-Ro/La positivos (20).

Qu autoanticuerpos son caractersticos

del S. Sjgren?
Anticuerpos anti-Ro (SSA) .
Muchos laboratorios utilizan
inmunodifusin,
contrainmunoelectroforesis, o
ensayos en soporte slido como
ELISA o blotting.
Con estas tcnicas su presencia en S.
Sjgren es del 100%.

Anticuerpos anti-La (SSB) .

Se presentan asociados a anti-Ro.
Se detectan por las mismas tcnicas
Estan presentes en un 70% de los
pacientes con S. Sjgren,
especialmente formas primarias.

Otros autoanticuerpos detectables

en el S. Sjgren: ANA, anticuerpos
anti-alfa fodrina y FR.

Fig.15. Patrn de IFI positivo para Anti-Ro/La

sobre clulas Hep2: Patrn nuclear y
nucleolar moteado fino y grueso.

6- MIOPATAS INFLAMATORIAS IDIOPTICAS

Caractersticas
Se trata de un grupo de enfermedades que cursan con inflamacin crnica, difusa o local, del
msculo estriado.
Se incluyen en este grupo:
Polimiositis (PM), Dermatomiositis (DM) y Miositis por cuerpos de Inclusin (MCI).

Su presentacin puede ser tanto Primaria como Secundaria, especialmente asociada a

neoplasia.
En estos pacientes puede afectarse miocardio, tracto gastrointestinal, hgado, bazo, riones,
pulmones y sistema nervioso.

Criterios Diagnsticos

Se utilizan los criterios de Tanimoto (1995) que incluyen lesiones cutneas caractersticas (exantema
en heliotropo, signo de Gottron), biopsia muscular de miositis inflamatoria, debilidad muscular
proximal, y anticuerpos anti-Jo, entre otros.

Autoanticuerpos

Especficos de Miositis (MSA)

Asociados a Miositis (MAA)
Otros

La ausencia de MSA MAA no excluye el diagnstico de PM DM

Autoanticuerpos Especficos de Miositis (21, 22)

Todos los pacientes con anticuerpos MSA tienen miositis o una enfermedad del tejido
conectivo.
1- Anti-Jo1

Presentes en el 30% de los casos, se identifica el antgeno: Histidil-tRNA sintetasa.

Se determinan por tcnicas de inmunodifusin, CIE, blotting o ELISA.

Caracterizan a un grupo de pacientes con el llamado Sndrome anti-sintetasa, cuyo

cuadro clnico tpico incluye miositis, alveolitis fibrosante y presencia de anti-Jo.

Su presencia se asocia con peor pronostico y mayor severidad de la enfermedad. Pueden

fluctuar y desaparecer con el tratamiento.

Fig.16. Patrn de IFI positivo para Anti-Jo-1 sobre clulas Hep2: Patrn citoplasmtico difuso, granular
fino, concentrado alrededor del ncleo.

2- Anti-Mi-2.
La protena Mi-2 es componente del complejo de remodelacin del
nucleosoma NuRD.
Presentes en el 15%-30% de los casos, sobre todo asociados a
Dermatomiositis del adulto o juvenil con buen pronostico.
Por IFI sobre Hep2 se observa un patrn nuclear moteado fino ausente en
nucleolos y con cromatina visible en clulas en mitosis.
Tambin se detecta por inmunodifusin, CIE o blotting.
3-Anti-SRP
El complejo SRP participa en el transporte de protenas al retculo
endoplsmico como partcula de reconocimiento de seal.
Presentes en el 5% de los pacientes. Caracterizan formas severas de inicio
abrupto y patologa con necrosis de fibras musculares y poco infiltrado
inflamatorio.

Otros autoanticuerpos menos

frecuentes asociados a Miositis
Anti-PL-7 PL-12: el antgeno identificado es tRNA sintetasa
Anti-155/140: anticuerpo asociado a DM y neoplasias.
Anti-Pm/Scl
Presente en el 10% de los casos de miositis.
Hasta un 25% en los casos de sndromes de overlap PMEsclerodermia

Anti-Ku

Presente en el 2% de los casos de miositis.

Hasta un 50% en los sndromes de overlap PM-Esclerodermia

Anti-U1-RNP y U2-RNP: asocia miositis y Fenmeno de Raynaud.

La ausencia de Pm/Scl Ku no excluye el diagnstico de

un sndrome de overlap

7- ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO

CONECTIVO (EMTC)
Superposicin de LES, AR, PM/DM y ES
+
autoanticuerpo anti-U1-RNP (23)
Clnica
Los sntomas ms frecuentes son:
Fenmeno de Raynaud,
Esclerodactilia,
Artralgias y mialgias,
Afectacin pulmonar
Sndrome seco
Laboratorio autoinmuniad: Anti-U1-RNP positivos
Presente en el 100% de los pacientes con EMTC
Se observa con menor frecuencia en LES,
PM/Esclerodermia y Esclerodermia Sistemica.
Se determinan por ELISA, blotting o CIE.

Fig.17. Patrn de IFI positivo para Anti-U1RNP sobre clulas Hep2: Patrn moteado
reticular grueso. Las clulas en metafase
muestran una intensa tincin granular.

8- VASCULITIS SISTEMICAS
Caractersticas

Las vasculitis sistmicas resultan de la penetracin en las paredes de los vasos de un infiltrado inflamatorio y
posterior necrosis.

Los sntomas son muy variados porque dependern del territorio y extensin de la vasculatura afectada.
La Conferencia Consenso de Chapel Hill (1994) las clasific de acuerdo al calibre de los vasos afectados.

Autoanticuerpos asociados

Vasculitis de grandes vasos: no se ha descrito asociacin con anticuerpos especficos.

Arteritis de Takayasu: Pueden presentarse anticuerpos anti-clulas endoteliales

Arteritis de la temporal o de clulas gigantes: Pueden asociar anticuerpos anti-fosfolpido.

Vasculitis de grandes vasos:
Panarteritis nodosa : pueden encontrarse anticuerpos anti-citoplasma de neutrfilo (ANCA) o anticlulas endoteliales.

Sndrome de Kawasaki : pueden encontrarse ANCA o anti-clulas endoteliales y anticuerpos anti-miosina.

Vasculitis de vasos pequeos: se caracterizan por la aparicin de ANCA por lo que se les
denomina en conjunto Vasculitis asociadas a ANCA (VAA).
Granulomatosis con poliangetis (Sndrome de Wegener)
Poliangetis microscpica
Granulomatosis eosinoflica con poliangetis (Sindrome de Churg-Strauss)
Algunas vasculitis inducidas por drogas donde tambin se puede encontrar anticuerpos

Qu son los ANCA?

Son anticuerpos IgG o IgM con especificidad por diferentes antgenos de los grnulos primarios
de clulas Polimorfonucleares.
La tcnica de screening inicial para su deteccin es por IFI sobre neutrfilos humanos fijados
con etanol y formol, que al microscopio producen distintos patrones de tincin:
cANCA (citoplasmtico): en el 80% de las veces reconocen como antgeno a la proteinasa
3 (PR3)
pANCA (perinuclear): en el 80% de las veces reconocen como antgeno a la
mieloperoxidasa (MPO)
aANCA (atpico): reconocen otros antgenos: lactoferrina, lisozima, elastasa, catepsina,
BPI (bacterial permeability-increasing protein) etc.

Fig.18. Patrn de IFI positivo para ANCA

sobre neutrfilos: A-patrn
citoplasmtico (cANCA). B- patrn
perinuclear (pANCA).

 Screening de ANCA por IFI:

Deben montarse 3 portas:
-Neutrfilos fijados en etanol
-Neutrfilos fijados en formalina
-Hep2 (necesario para discriminar entre pANCA y ANA)

PATRON

Neutrfilos fijados en etanol

Neutrfilos fijados en formalina

Citoplasmtico

Citoplasmtico

Perinuclear

Citoplasmtico

Perinuclear reforzado

Negativo

Hep2
Positivo
Negativo
Positivo
Negativo
Positivo
Negativo

Resultado
cANCA+, ANA+
cANCA+, ANApANCA+, ANA+
pANCA+, ANAaANCA?, ANA+
aANCA+, ANA-

La presencia de cANCA o pANCA positivo en el screening siempre debe

seguirse de un test confirmatorio tipo ELISA con los antgenos especficos
PR3 y MPO (recomendaciones EULAR) (24, 25).

Resolviendo dudas..(2 cajas, la explicacin aparece al marcar la

respuesta correcta).

Como mi paciente no tiene ANCA, puedo excluir vasculitis

NO. La sensibilidad de ANCA para las Vasculitis Asociadas a
ANCA es del 90-95% (sobre todo por IFI) pero un test negativo
no excluye la enfermedad.

Tipos

Vasculitis asociadas a ANCA

Granulomatosis con poliangetis (Sdme. Wegener)

Poliangetis microscpica

Granulomatosis eosinoflica con poliangetis (Sdme. Churg-Strauss)

Algunas vasculitis inducidas por drogas

Presencia de cANCA con especificidad PR3 en el 80-90% de los pacientes.

Presencia de pANCA especfico de MPO entre el 5-20% de los casos
Raramente la presencia de otros antgenos.
Presencia de pANCA dirigido frente al antigeno especfico MPO en el 80% de los casos.
El porcentaje restante puede presentar pANCA de otras especificidades o cANCA
Presencia de pANCA con especificidad MPO en el 50% de los casos
En menor porcentaje cANCA

pANCA (habitualmente elastasa) o aANCA (catepsina, elastasa, azurocidina)

Relacin con la actividad de la enfermedad (25)

El tratamiento inmunomodulador reduce el nivel de cANCA PR3 y aumenta con la
discontinuacin. La reaparicin de anti-PR3 en pacientes sin tratamiento puede
reflejar enfermedad activa.
El tratamiento inmunomodulador reduce el nivel de pANCA MPO y aumenta con la
discontinuacin. Las fluctuaciones no suelen relacionarse con actividad de la
enfermedad.

 Cundo solicito ANCA al laboratorio?

Su presencia no es suficiente para evitar la realizacin de una biopsia
confirmatoria de la vasculitis.
la presencia de un ANCA positivo ayuda en la decisin de iniciar un
tratamiento antes de realizar una biopsia, o antes de obtener el
resultado de sta.
Ante la presencia de uno o ms conjuntos de los siguientes sntomas (25):
General: cuadro gripal con cefalea, mialgias, artralgias, adelgazamiento
Cabeza: Prdida auditiva lenta en ausencia de catarro precedente pero
sntomas gripales. Estenosis nasal progresiva, dolor en hemicara,
secrecin purulenta- sanguinolenta con escaras y sin respuesta a
antibiticos
Ojos: Conjuntivitis inexplicable con sntomas generales, uvetis, proptosis
unilateral, paresis de nervios motores oculares
Pulmones: Tos y dificultad respiratoria de lenta instauracin, esputos
purulentos- sanguinolentos, infiltrados bilaterales en Rx sin respuesta a
antibiticos, lesiones cavitadas no tuberculosas, hemorragia alveolar
Riones: Hematuria, proteinuria, hipertensin, descenso de la funcin
renal
Piel: Erupciones vasculticas, pioderma gangrenoso, edema

 Otras condiciones asociadas a ANCA distintas de vasculitis

DIAGNOSTICO
Artritis Reumatoide
Colitis ulcerosa
Enf. De Crohn
Colangitis esclerosante
LES
LES por drogas
Fibrosis qustica
Exposicin al slice
Amebiasis
Frmacos: fenitona,
hidralacina,
propiltiouracilo,
omeprazol,
penicilamina

ANCA
pANCA

ANTIGENO
Lactoferrina

aANCA

Catepsina

pANCA

MPO y otros

cANCA

pANCA

MPO, elastasa y
otros

Sndrome de Goodpasture
(Sndrome pulmn-rion)

El sndrome de Goodpasture (SGP) es una patologia poc frecuente de carcter autoinmune con
presencia de anticuerpos antimembrana basal glomerular
Caracterizada por la asociacin de:
Glomerulonefritis rpidamente progresiva + capilaritis pulmonar (hemorragia alveolar).

La presentacin clnica del S. de Good-Pasture incluye fallo renal agudo y sangrado pulmonar.
Supone una urgencia mdica que requiere tratamiento monitorizado y un diagnstico diferencial
correcto entre las siguientes entidades (26):

Vasculitis asociadas a ANCA

Enfermedad de Goodpasture o enfermedad anti-membrana basal glomerular (MBG)
Otras vasculitis
Sndrome anti-fosfolpido catastrfico
Fallo renal secundario a fallo cardaco (en pacientes que asocian diabetes, aterosclerosis, otros)
Fallo renal asociado a infeccin pulmonar (legionela y micoplasma, entre otros)
Endocarditis
Sepsis
Estenosis arteria renal

Pruebas a solicitar ante un Sndrome Goodpasture

Sedimento urinario
Cultivo de orina, sangre y
esputo
Rx de trax
Ecografa renal
Inmunohistoqumica en
biopsia renal
Laboratorio Inmunologa:

Determinacin de moleculas
del complemento, C3 y C4
Presencia de Autoanticuerpos:
Tests rpidos de ANCA
Anticuerpos anti-MBG

Fig.19. Patrn de IFI positivo para AntiMBG sobre rin de ratn. Reconocen
cadenas -3 del colgeno tipo IV de las
membranas basales glomerular y
alveolar.

Sndrome Goodpasture
Aproximadamente el 60% de los pacientes con sndrome
rin-pulmn presentan una Vasculitis Asociada a ANCA
(alrededor del 70% de ellos) o anticuerpos anti-MBG (el 30%
restante).
Los test rpidos de anti-PR3, Anti-MPO y anti-MBG se realizan
en la actualidad con ELISAs o dot blot con resultados en 30
minutos.
Un 25% de los pacientes con anti-MBG tienen tambin ANCAMPO

Resolviendo dudas..(2 cajas, la explicacin aparece al marcar la

respuesta correcta).

Tengo un paciente en la urgencia con hemoptisis abundante

y hematuria, adems presenta una creatinina de 2,9 mg/dL.
S que tengo que pedirle un tipo de anticuerpos
inexcusablemente, pero no recuerdo cul
ANCA
a-MBG. SI. Detectar la presencia de anticuerpos anti-MBG
es imprescindible pues el tratamiento exige su eliminacin
inmediata por plasmafresis

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