Sunteți pe pagina 1din 9

Eliberare controlat

De la Wikipedia, enciclopedia liber

Un sistem cu eliberare controlat este o formul sau un dispozitiv care permite introducerea
unui medicament n organism i care mbuntete eficacitatea i sigurana sistemului prin controlul
vitezei de eliberare, perioadei de eliberare i a locului de eliberare a medicamentelor n organism.
[1]
ntr-un sistem cu eliberare controlat, un medicament/principiu activ este eliberat ntr-un mod
predeterminat, predictibil i reproductibil. Astfel, concentraia principiului activ (PA) va fi ajustat
astfel nct s previn depirea nivelului de toxicitate sau s nu fie sub nivelul terapeutic optim
(vezi figura). Raionamentul obineri unui astfel de sistem este acela c face posibil atingerea unei
concentraii eficiente, meninerea constant a nivelului optim pentru o perioad mai lung de timp.

Sisteme farmaceutice de administrare a medicamentelor: I eliberare imediat; II eliberare susinut; III eliberare
controlat.

ntr-o administrare standard, concentraia de principiu activ n snge, atinge foarte rapid un maxim,
ca apoi sa scad foarte rapid la o valoare la care este necesar repetarea dozei. Uneori
concentraia maxim este mai mare dect nivelul terapeutic eficient i poate chiar s depaseasc
pragul de toxicitate. Formele standard de administrare, conduc la un regim n care alterneaz
perioadele de supradozaj cu cele de pierdere a eficacitii preparatului. Sistemele cu eliberare
controlat elimin variaiile de concentraie a principiului activ din snge, conducnd la un regim de
administrare mult mai eficient.
Procesul de eliberare controlat include administrarea sistemului terapeutic, eliberarea agentului
activ farmacologic din sistem i transportul principiului activ la locul de ac iune din organism.
Cuprins
[ascunde]

1 Istoric

2 Clasificarea sistemelor cu eliberare controlat


2.1 Sisteme fizice

2.1.1 Sisteme erodabile

2.1.2 Sisteme rezervor

2.1.3 Sisteme matrice

2.2 Sisteme chimice


3 Mecanismele de eliberare a principiilor active

3.1 Sisteme cu eliberare controlat de solvent

3.2 Sisteme cu eliberare controlat de difuzie

3.3 Sisteme controlate chimic

3.4 Sisteme regulate

4 Locurile de aciune a sistemelor cu eliberare controlat


o

4.1 Eliberarea transdermal

4.2 Eliberarea bucal

4.3 Eliberarea n tractul gastrointestinal

4.4 Eliberarea nazal

4.5 Eliberarea ocular

4.6 Eliberarea cardiovascular

5 Sisteme cu eliberare controlat comercializate

6 Referine

7 Bibliografie

Istoric[modificare | modificare surs]


Conceptul de eliberare controlat a fost propus de medicul Judah Folkman n 1964 cnd a observat
c o capsul din silicon poate fi implantat n corp i poate elibera PA cu o vitez constant. Acesta
este primul exemplu de sistem cu eliberare controlat, mai precis un sistem de tip rezervor.[2]
n anul 1980, s-au aplicat cu succes sistemele cu eliberare controlat n tratarea diabetului, pentru a
minimaliza fluctuaiile de concentraie a insulinei din organism. Astfel, noiunea de eliberare
controlat a fost extins si n cazul sistemelor n care se realizeaz o eliberare cu caracter liniar.
Se pot distinge trei mari etape n evoluia sistemelor de eliberare controlat [3]:
1. etapa macro
2. etapa micro
3. etapa nano

Etapa macro este reprezentat de dispozitive macroscopice: Ocusert (insert ocular), Progestesert
(dispozitiv intrauterin), Implanon (implant contraceptiv subcutanat), Transderm Scop (sistem
transdermal), Oros i Duros (sisteme osmotice). Acestea sunt n general sisteme de tip rezervor,
fabricate din polimeri nedegradabili, care prezint o cinetic de ordin zero (vitez de eliberare
constant) [4].
Etapa micro este reprezentat de sisteme microscopice: Decapeptyl [5], Lupron[6],
Locteron[7] (microparticule injectabile), ReGel[8] (formul lichid ce se gelific cnd este injectat n
corp). Acestea sunt n general sisteme de tip matrice, fabricate din polimeri degradabili [9].
Etapa nano este reprezentat de lipozomi, micele, polimeri dendritici, nanoparticule (nanosfere i
nanocapsule) i sistemele conjugate polimer-medicament (n care molecula de medicament este
legat chimic de molecula de polimer). n aceste sisteme, matricea polimeric are nu numai rol n
controlul cineticii de eliberare a PA, dar i n transportul activ sau pasiv al PA. Astfel se poate vorbi
de terapia la int. Obiectivele terapiei la int constau n creterea concentraiei PA la locul de
aciune i reducerea concentraiei PA n alte pri ale organismului. Cteva exemple includ:
Xyotax[10] (conjugat polimer-paclitaxel), Abraxane[11] (nanoparticule de conjugat polimer-paclitaxel),
Doxil[12] (lipozom cu doxorubicin) [13].

Clasificarea sistemelor cu eliberare controlat[modificare | modificare


surs]
Sistemele cu eliberare controlat urmresc ca un PA i o matrice polimeric, ntr-un mod economic,
s dea un produs care, n contact cu organismul sau mediul nconjurtor, s conduc la eliberarea in
timp a PA dup un profil cinetic ce corespunde cel mai bine unei situa ii cerute. Cel mai frecvent se
dorete o viteza constant de eliberare a PA, care n analogie cu cinetica chimic, corespunde unei
cinetici de ordin zero.
Un principiu comun de clasificarea a sistemelor cu eliberare controlat are la baz modul de
preparare a acestora. Astfel, ele se clasific n:
1. sisteme fizice, cnd se face ncorporarea fizic a unui PA ntr-o matrice (polimeric sau
nepolimeric);
2. sisteme chimice, cnd PA este legat prin legturi chimice de polimer.

Sisteme fizice[modificare | modificare surs]


Sistemele fizice se clasific la rndul lor n:
Sisteme erodabile[modificare | modificare surs]
PA amestecat fizic cu o matrice este eliberat n timp ce suportul este consumat (erodat) de mediul cu
care vine n contact prin procese fizice de dizolvare sau chimice cum ar fi reac iile de hidroliz a
legturilor covalente sau a punilor de reticulare dintre laurile din compoziia matricei. In acest caz,
distincia principal fat de alte preparate este completa dispari ie n timp a preparatului, cu avantaje
att pentru organisme, ct i pentru mediul nconjurtor. Eliberarea PA este controlat n principal de
procesul de dizolvare.
Sisteme rezervor[modificare | modificare surs]
Un sistem rezervor const dintr-o membran nedegradabil sau biodegrabil polimeric care
limiteaz viteza de eliberare i separ ca un miez principiul activ de mediul biologic. Sistemele
rezervor au fost preparate sub forma de capsule, microcapsule, fibre sau tuburi cu capetele nchise.
Dou tipuri diferite de membrane, omogene sau microporoase, au fost utilizate n prepararea de
sisteme rezervor. Membranele microporoase au avantajul c principiul activ difuzeaz prin porii care

conin acelai mediu ca rezervorul. Difuzia controlat n membrane omogene, pe de alt parte,
depinde de coeficientul de partiie membran-principiu activ. Eliberarea transdermal a principiilor
active utilizeaz ambele mecanisme. De exemplu, preparatul Transderm-Nitro foloseste o
membran omogen de copolimer, in timp ce preparatul Transderm-Scop este bazat pe o
membran de polipropilen microporoas care controleaz viteza de eliberare. Policaprolactona a
fost utilizata n prepararea implantului de tip rezervor n produsul contrareceptiv (Capronor). n acest
sistem, eliberarea principiului activ este controlat de difuzie i dureaz un an, iar membrana de
policaprolactona este complet degradat dupa 3 ani de la data implantului.
Sisteme matrice[modificare | modificare surs]
n acest tip de sistem, PA este dispersat uniform ntr-o matrice insolubil (faza polimeric). Ca si
sistemele rezervor, sistemele matrice pot fi preparate n diferite forme, incluzand nanoparticule si
microsfere care pot fi injectate direct. Dac sistemul matrice este preparat dintr-un polimer
biodegradabil, mecanismul de eliberare este, n cele mai multe cazuri, o combina ie dintre eliberarea
controlat de difuzie si eliberarea controlat chimic.
Viteza de difuzie scade n timp n cazul eliberarii dintr-un sistem cu matrice nedegradabil i, din
aceasta cauz, este dificil sa se obtin un sistem matrice care s conduc la o vitez constant de
eliberare si reproductibil pentru perioade mai lungi de timp. 0 solutie posibil o reprezint sistemele
matrice cu geometrie special (preparate semisferice) care pot compensa scderea vitezei de
difuzie n timp. Sistemele matrice au fost utilizate pentru eliberarea diferitelor principii active; astfel
preparatele Nitro Dur si Nitro Dur II au la baz polimeri nedegradabili.

Sisteme chimice[modificare | modificare surs]


Aceste sisteme se bazeaz pe sinteza de polimeri ce conin n compoziia lor PA. Legturile chimice
dintre polimer i PA pot fi de tip ionic sau covalent. n primul caz legtura se face pe baza schimbului
ionic dintre polimeri ncrcai pozitiv, de tip cationit sau negativ, de tip anionit, cu PA de tip bazic
respectiv de tip acid. Factorii care influeneaz viteza de eliberare a PA dintr-o astfel de matrice
schimbtoare de ioni sunt competiia dintre ioni, tria ionica si pH-ul. Aceste produse sunt utilizate,
n principal, n administrarea oral.
PA poate fi legal covalent de un lan polimeric. n astfel de sisteme, PA este eliberat treptat prin
ruperea legaturii chimice n urma reaciilor de hidroliz sau a reac iilor enzimatice. Un avantaj
semnificativ pentru sistemele chimice este acela c 70-90% din masa preparatului l reprezint PA.
La lanul polimeric se poate ataa un anticorp care se distribuie la un anumit organ ob inndu-se
astfel un preparat inta. O cerin important pentru sistemele chimice este necesitatea ca polimerii
utilizai s fie biocompatibili n organism i biodegradabili n mediul unde sunt utiliza i.

Mecanismele de eliberare a principiilor active[modificare | modificare


surs]
n ceea ce privete mecanismele de eliberare a principiului activ, acestea sunt clasificate n sisteme
controlate de solvent, sisteme cu difuzie controlal i sisteme controlate chimic. Aceste clasificri
reprezint situaii teoretice, unde viteza de eliberare a principiului activ este controlat predominant
de interaciunile cu solventul, cum ar fi umflarea polimerului, de difuzia printr-o matrice polimeric
sau membran, sau printr-un proces chimic cum ar fi degradarea polimerului, eroziunea sa sau
ruperea legturii chimice dintre principiul activ si suportul polimeric. Mecanismele de eliberare sunt
legate de modul de preparare a sistemelor.

Sisteme cu eliberare controlat de solvent[modificare | modificare surs]


Aceste sisteme includ dou mecanisme: umflarea polimerului i osmoz. n prima categorie intr
hidrogelurile (polimeri iniial solubili n ap care au fost insolubilizai prin reticulare). n aceste

sisteme, viteza de umflare (i astfel viteza de eliberare a PA) depinde de balana hidrofil/hidrofob a
matricei polimerice i de gradul de reticulare.
Osmoza reprezint al doilea mecanism al eliberrii controlate de solvent. Sistemele osmotice sunt
compuse dintr-un rezervor ce conine PA care este inclus ntr-o membran selectiv pentru ap.
Membrana permite trecerea apei dar nu permite trecerea PA. Membrana polimeric are o mica
deschidere prin care PA este eliberat ca rezultat al modificarii presiunii hidrostatice din sistem. Un
exemplu de astfel de preparat este implantul/minipompa Alzet i varianta de administrare oral
Osmet utilizate n eliberarea controlat a medicamentelor. Un alt exemplu l reprezint sistemul cu
eliberare osmotic Procardia XL, care prelungeste eliberarea n timp a nifedipinei reducnd dozajul
de la trei ore pe zi la o singur data pe zi.

Sisteme cu eliberare controlat de difuzie[modificare | modificare surs]


Sistemele rezervor i matrice reprezint sisteme n care eliberarea PA este controlat de fenomenul
de difuzie. n sistemele rezervor, viteza de eliberare este strict controlat de viteza de difuzie a PA
prin membrana polimeric. n cazul sistemelor matrice, viteza de eliberare este controlat de viteza
de difuzie a PA prin matricea polimeric.

Sisteme controlate chimic[modificare | modificare surs]


n categoria sistemelor cu eliberare controlat chimic, intr preparatele n care viteza de eliberare a
PA este predominant controlat de viteza de degradare a polimerului, viteza de eroziune fizic a
polimerului sau viteza de rupere a legaturii chimice PA-polimer.
Dou metode se utilizeaz pentru obinerea acestor sisteme: realizarea de sisteme matrice bazate
pe polimeri degradabili i sisteme polimer-PA separate de grupa distanier. Transformarea unui
astfel de sistem ntr-un material solubil n ap este descris de procesul de bioeroziune.
Bioeroziunea poate implica un proces de natur chimic (ca de exemplu, ruperea unei par i din
lanurile reticulate sau ruperea lanurilor polimerice) sau unul de natur fizic (de exemplu, simpla
solubilizare a polimerului intact, datorat modificarii pH-ului).
Doua moduri distincte de bioeroziune chimic au fost descrise n literatur, eroziunea n mas i
eroziunea de suprafa. n eroziunea n mas, viteza de ptrundere a apei n preparatul solid
depete viteza la care polimerul este transformat ntr-un material solubil n ap. Ptrunderea apei
este urmat de un proces de eroziune, care conduce la mprtierea preparatului solid n ntregul
volum. O bun ilustrare pentru un proces de eroziune n mas este dezintegrarea unui cub de zahar
care a fost plasat n ap. Poliesterii sunt polimerii cei mai cunoscui n prepararea sistemelor cu
eroziunea n mas.
n eroziunea de suprafa, viteza la care apa patrunde n preparatul polimeric este mai mic dect
viteza de transformare a polimerului ntr-un material solubil n ap. n acest caz, transformarea
polimerului ntr-un material solubil n ap este limitat de suprafa a exterioar a preparatului solid.
Preparatul va deveni mai subire n timp, dar i menine integritatea sa structural comparativ cu
procesul de eroziune n masa unde aceasta se modific. Polianhidridele i poli(ortoesterii) sunt
polimerii cei mai cunoscui n prepararea sistemelor cu suprafa erodabil.

Sisteme regulate[modificare | modificare surs]


Stimuli cum ar fi temperatura, variaia de pH, cmpuri magnetice i electrice, ultrasunetele, iradierea
cu microunde i lumina vizibil pot controla viteza de eliberare a PA. Aceste sisteme ajusteaz
concentraia PA i profilul cinetic n funcie de nevoile fiziologice. Astfel, aceste sisteme ncearc s
imite mecanismele naturale de biofeedback. De exemplu, exist hidrogeluri sensibile la pH care se
umfl n intestin sau colon. Odata nceput umflarea, lanul polimeric devine accesibil la atacul
enzimelor specifice din colon conducnd la degradarea hidrogelului i concomitent la eliberarea PA
n colon. Astfel, PA este eliberat n intestin sau colon i nu n stomac, ca n cazul administrrii orale.

Locurile de aciune a sistemelor cu eliberare


controlat[modificare | modificare surs]
Progresele n realizarea sistemelor cu eliberare controlat ofer un semnificativ grad de libertate n
alegerea locului de aciune. n timp cele mai multe preparate tradiionale sunt injectate sau ingerate,
sistemele polimerice cu eliberare controlat pot fi plasate ntr-o cavitate a organismului, pot fi
implantate sau pot fi ataate pe piele.

Eliberarea transdermal[modificare | modificare surs]


n eliberarea transdermal sistemul de eliberare controlat este ataat pe piele. Avantajele comune
recunoscute ale eliberrii transdermice a PA sunt usurina ntreruperii debitului de principiu activ prin
simpla ndeprtare de pe piele a sistemului i evitarea metabolizrii la trecerea prin ficat - unul din
cele mai importante dezavantaje ale caii de administrare orale. Sistemele transdermale constau n
mod obinuit dintr-un rezervor de PA, o membran care limiteaz difuzia i un strat adeziv pentru
ataare pe piele. Aceste sisteme sunt aplicabile numai PA cu poten mare, deoarece viteza de
difuzie prin piele i suprafaa de aplicare sunt n general mici. n plus, pot aparea irita ii locale ale
pielii la concentraii mari de medicament.

Eliberarea bucal[modificare | modificare surs]


Sistemele de eliberare de acest tip pot fi ataate i ndeprtate uor. PA absorbite pe cale bucal vor
evita bariera hepatic, constituind un avantaj pentru eliberarea peptidelor i proteinelor. Preparatele
cu eliberare bucal sunt eficiente pentru c ele urmresc timpul de retenie n mucoas printr-un
mecanism de bioadeziune. Cresterea timpului de staionare n mucoasa bucal se poate face
utiliznd polimeri sau combinaii polimerice cum ar fi hidroxipropil celuloza, etilceluloza,
polimetacrilatul i poliacrilatul de sodiu care au proprieti adezive n contact cu saliva. Preparatele
de acest tip includ tablete adezive, geluri adezive i plasturi adezivi.

Eliberarea n tractul gastrointestinal[modificare | modificare surs]


Administrarea oral a PA este cea mai popular cale de administrare a medicamentelor. PA este
absorbit de diferite membrane n lungul tractului gastrointestinal, astfel nct forma dozat s
migreze n circulaia sanguin. PA pot fi susceptible degradrilor n diferite moduri, prin hidroliz n
stomac, prin reacie enzimatic n intestinul subire, sau metabolizare pe pereii intestinului, cauzat
de microorganismele din colon. Astfel, eforturile in eliberarea controlat orala sunt ndreptate n
urmatoarele direcii:
1. preparate care s dea un profil cinetic de eliberare bine definit,
2. creterea timpului de tranzit a PA,
3. mbuntirea absorbiei peptidelor,
4. eliberare numai la nivelul intestinului sau colonului.

Eliberarea nazal[modificare | modificare surs]


Aceste sisteme sunt utilizate n primul rnd pentru administrarea peptidelor, deoarce se evit bariera
hepatic. Transportul PA administrat nazal se face n funcie de solubilitatea i masa molara.
Proteinele cu mas molara ridicat nu pot trece prin mucoasa nazal. Proteinele cu mas mai mica
cum ar fi oxitocina si somatostatina au o biodisponibilitate comparabil cu cele administrate
intravenos. PA pot fi administrate intranazal sub form de aerosoli, pulberi sau particule mici.
Sterilitatea, stabilitatea, toxicitatea i efectele adjuvanilor trebuie luate n considera ie alturi de al i
excipieni utilizai n procesul de preparare a acestor sisteme.

Eliberarea ocular[modificare | modificare surs]


PA aplicate la nivel ocular sunt permanent drenate de catre secreia lacrimal. n plus, multe PA au o
permeabilitate sczut prin cornee. Astfel, PA administrate cu ajutorul picturilor au
o biodisponibilitate mic. Sistemele cu eliberare controlat pot produce o cretere a absorbiei PA n
structurile oculare, fie prin creterea permeabilitii prin cornee sau prin scderea pierderilor de
transport a PA prin cornee.

Eliberarea cardiovascular[modificare | modificare surs]


Majoritatea sistemelor de eliberare controlat pentru sistemul cardiovascular consist n stenturi
cardiace care au un nveli de medicament. Funcia principal a stentului const n deschiderea
vaselor sanguine blocate. Medicamentul din nveli este eliberat controlat pentru a previne
reblocarea vasului sanguin.[14],[15]

Sisteme cu eliberare controlat


comercializate[modificare | modificare surs]
Exist multe sisteme de eliberare controlat comercializate, n special n industria farmaceutic,
industria bunurilor de consum i n agricultur.
Nume produs

Productor

Observaii

Implanon [6]

Merck

implant cu etonogestrel pentru contracepie

Mirena [7]

Bayer Schering

dispozitiv intrauterin cu levonorgestrel pentru contracepie

Ozurdex [8]

Allergan

implant cu dexametazon pentru tratamentul edemului macular

Zoladex [9]

AstraZeneca

implant cu acetat de goserelin pentru tratamentul cancerului de sn


i prostat

NicoDerm CQ [10]

GlaxoSmithKlin
e

sistem transdermal cu nicotin pentru stoparea fumatului

Degree [11]

Unilever

deodorant-stick cu parfum ncapsulat

Cosmetiq [12]

Euracli

dresuri cu microcapsule care elibereaz ageni antimicrobieni sau


parfum

Gain [13]

Unilever

detergent cu enzime ncapsulate

Osmocote
Exact [14]

Scotts

fertilizani microncapsulai

Referine[modificare | modificare surs]


1.

^ K.K. Jain (2008) Drug Delivery Systems ISBN 978-1-58829-891-1 page 1

2.

^ A.S. Hoffman (2008) The origins and evolution of controlled drug delivery systems Journal
of Controlled Release 132, page 153, [1]

3.

^ A.S. Hoffman (2008) The origins and evolution of controlled drug delivery systems Journal
of Controlled Release 132, pages 153-154, [2]

4.

^ A.S. Hoffman (2008) The origins and evolution of controlled drug delivery systems Journal
of Controlled Release 132, pages 154-156, [3]

5.

^ Informaii Decapeptyl (n englez). Accesat la 14 iulie 2011.

6.

^ Informaii Lupron (n englez). Accesat la 14 iulie 2011.

7.

^ Informaii Locteron (n englez). Accesat la 14 iulie 2011.

8.

^ Thermally Reversible Gelling Materials for Safe & Versatile Depot Delivery (n englez).
Accesat la 14 iulie 2011.

9.

^ A.S. Hoffman (2008) The origins and evolution of controlled drug delivery systems Journal
of Controlled Release 132, pages 156-158, [4]

10.

^ Informaii Xyotax (n englez). Accesat la 14 iulie 2011.

11.

^ Informaii Abraxane (n englez). Accesat la 14 iulie 2011.

12.

^ Informaii Doxil (n englez). Accesat la 14 iulie 2011.

13.

^ A.S. Hoffman (2008) The origins and evolution of controlled drug delivery systems Journal
of Controlled Release 132, pages 158-161, [5]

14.

^ Tratamentul prin angioplastie i folosirea de stent (n romn). Accesat la 27 martie 2011.

15.

^ Drug-eluting stent overview (n englez). Accesat la 27 martie 2011.

Bibliografie[modificare | modificare surs]


1. K. K. Jain, Drug Delivery Systems, Drug Delivery Systems An Overview (capitol), Humana
Press, 2008.

2. J. Heller, Biomaterials Science. An Introduction to Materials in Medicine, Drug Delivery


Systems (capitol), Academic Press, 1996.
3. W. Mark Saltzman, Drug Delivery: Engineering Principles for Drug Therapy (Topics in
Chemical Engineering), Oxford University Press, 2001, ISBN 0-19-508589-2