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TITULO:
PAGINACION:
MTODO ANALTICO DE DICLORHIDRATO DE
PAG.: 1 DE:
PRAMIPEXOL
CDIGO: ME-AS-MP-nnn
FECHA DE EMISIN: mmm aa
REVISIN: 00
FECHA DE VIGENCIA: mmm aa

DETERMINACINES

PROCEDIMIENTO

REFERENCIA

Nombre

Diclorhidrato de Pramipexol.

Nombre qumico

Diclorhidrato de (S)-2-aminO-4,5,6,7-tetrahidro-6 (propilamino)


benzotiazol monohidrato.

Frmula desarrollada

Frmula qumica

C10H17N3S 2HCl H2O

Masa Molecular

302.26

Lmites de calidad

Contiene no menos del 98.0 por ciento y no ms del 102.0 por


ciento de Diclorhidrato de pramipexol (C10H17N3S.2HCl.H2O)
calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Descripcin

Polvo cristalino blanco a casi blanco.

Sustancia de referencia

SRef de Diclorhidrato de pramipexol.


SRef de Compuesto relacionado A de Pramipexol (S)-4,5,6,7tetrahidrobenzotiazol-2,6-diamina.
SRef de Compuesto relacionado D de Pramipexol (R)-2-Amino4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol.

Ensayos de identidad

MG-AS-LA-12
A. IR
Intervalo de nmero de onda: 3800 cm-1 a 650 cm-1; , 4000 cm-1 a
600 cm-1.
MG-AS-LA-06
C. CLAR
El tiempo de retencin del pico principal de la Solucin muestra
corresponde al de Pramipexol (enantimero S) en la solucin de
aptitud del sistema en la prueba de Pureza Enantiomrica.
MG-AS-LA-04
B. Cloruros
Muestra 1mg/mL de Diclorhidrato de Pramipexol en agua.
Cumple con los requisitos de la prueba de precipitacin con nitrato de
plata.

1,2

1,3

1,4,5

Rotacin ptica
especifica

MG-AS-LA-24
De -63,0 a -69,0.
Determinar en solucin en metanol a 20 C a 589 nm.

2,6

pH

MG-AS-LA-21
De 2.5 a 4.5.
Determinar en una solucin de 5 mg/mL en agua.

2,7

Agua

MG-AS-LA-01.
Mtodo I.
No menos de 4.5% y no ms de 6.5%

1,8

Residuo de ignicin

MG-AS-LA-19
No ms de 0.10 por ciento.

1,9

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MTODO ANALTICO DE DICLORHIDRATO DE
PAG.: 2 DE:
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REVISIN: 00
FECHA DE VIGENCIA: mmm aa

Metales pesados

MG-AS-LA-18
Mtodo I.
Solucin estndar: Solucin estndar de Plomo, 10 ppm.
Solucin muestra: Incinerar 2 g de Diclorhidrato de Pramipexol hasta
obtener una masa carbonizada casi seca. Enfriar el residuo, agregar
2.0 mL de cido ntrico concentrado y 5 gotas de cido sulfrico
concentrado, y cuidadosamente, dejar que se desprendan los humos.
Incinerar a 500-600 hasta que el carbono se haya quemado por
completo. Enfriar el residuo, agregar 4 mL de cido clorhdrico 6M,
cubrir el crisol, y digerir en un bao de agua hirviendo durante 15
minutos. Evaporar hasta sequedad. Agregar una gota de cido
clorhdrico concentrado y 10mL de agua caliente, y digerir durante 2
minutos adicionales en el bao de agua hirviendo. Agregar solucin
de amoniaco 6 M gota a gota hasta que la solucin se torne
dbilmente alcalina y ajustar con cido actico 1 M a un pH de 3.0
4.0. Filtrar la solucin en un matraz volumtrico de 25 mL y diluir
con agua hasta 25 mL lavando el crisol y el filtro.
No ms de 10 ppm.

1,10

Valoracin

MG-AS-LA-06 CLAR
Solucin A: Disolver 9.1g de fosfato dicido de potasio y 5.0 g de 1octanosulfonato de sodio monohidrato en 1 L de agua. Ajustar con
cido fosforito a un pH de 3.0
Solucin B: Acetonitrilo y Solucin A (1:1)
Diluyente: Acetonitrilo y Solucin A (1:4)
Fase mvil: Ver la tabla de gradientes siguiente.

1,4,5

Tiempo (min)
0
15
15.1
20

Solucin A (%)
60
20
60
60

Solucin B (%)
40
80
40
40

Solucin de aptitud del sistema: 1.5 mg/ml de SRef de Diclorhidrato


de Pramipexol y 0.8 mg/mL de SRef Compuesto relacionado A de
Pramipexol en Diluyente.
Solucin estndar: 1.5 mg/mL de SRef de Diclorhidrato de
Pramipexol en Diluyente.
Solucin de muestra: 1.5 mg/mL de Diclorhidrato de Pramipexol en
Diluyente.
Sistema Cromatografico:
Modo: HPLC
Detector: UV 264 nm
Columna: 4.6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5m.
Temperatura de la columna: 40 5.
Velocidad de flujo: 1.5 mL/min.
Volumen de inyeccin: 5 L
Aptitud del sistema
Muestras: solucin de aptitud del sistema y Solucin estndar.
NOTA: Los tiempos de retencin relativos para compuesto
relacionado A de pramipexol y pramipexol son aproximadamente 0.7
y 1.0, respectivamente.
Requisitos de aptitud
Resolucin: No menos de 6.0 entre compuesto relacionado A de
pramipexol y pramipexol, Solucin de aptitud del sistema.
Factor de asimetra: No ms de 2.0 para pramipexol, Solucin de
aptitud del sistema.
Desviacin estndar relativa: No ms de 1.0%, Solucin estndar.

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MTODO ANALTICO DE DICLORHIDRATO DE
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FECHA DE EMISIN: mmm aa
REVISIN: 00
FECHA DE VIGENCIA: mmm aa
Anlisis
Muestras: Solucin estndar y Solucin muestra.
Calcular el porcentaje de C10H19Cl2N3S en la porcin de Diclorhidrato
de Pramipexol tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (Mr1/Mr2) x 100
ru= respuesta del pico de la Solucin muestra
rs = respuesta del pico de la Solucin estndar
Cs = concentracin de SRef Diclorhidrato de Pramipexol en la
solucin estndar (mg/mL)
Cu = concentracin de la solucin muestra (mg/mL)
Mr1 = peso molecular de diclorhidrato de pramipexol, 284.26
Mr2 = peso molecular de diclorhidrato de pramipexol monohidratado,
302.26
MG-AS-LA-06 CLAR
Mtodo Validado.
Contiene no menos del 98,0 por ciento y no ms del 102,0 por ciento
del C10H17N3S.2HCl.H2O, calculado con referencia en base anhidra.
Buffer de fosfatos pH 3. Pesar 2.041 de g de fosfato de potasio
monobsico y 2.669 g de fosfato de sodio dibsico anhidro, disolver
en 500 mL de agua. Agregar 3 gotas de trietilamina. Ajustar a pH 3
con cido fosfrico.
Fase mvil: Buffer de fosfatos pH 3 : Acetonitrilo (45:55)
Preparacin de referencia. Pesar con exactitud SRef de
Diclorhidrato de Pramipexol Monohidratado, equivalente a 10 mg de
Pramipexol Diclorhidrato, transferir a un matraz volumtrico de 50
mL, agregar aproximadamente 20 mL de diluente, sonicar 5 minutos,
aforar con diluente. Transferir una alcuota de 1 mL a un matraz
volumtrico de 10 mL, aforar con diluente y mezclar. Esta solucin
contiene 20 g/mL de Diclorhidrato de pramipexol monohidratado.
Preparacin de la muestra.
Pesar con exactitud alrededor 10 mg de Diclorhidrato de pramipexol
monohidratado materia prima, transferir a un matraz volumtrico de
50 mL, agregar aproximadamente 20 mL de diluente, sonicar 5
minutos, aforar con diluente. Transferir una alcuota de 1 mL a un
matraz volumtrico de 10 mL, aforar con diluente y mezclar. Realizar
el ajuste para convertir a Pramipexol Diclorhidrato de acuerdo al
contenido de agua reportada.
Sistema cromatogrfico. El cromatgrafo est equipado con una
columna X Brige C18 4.6 x 250 mm, partcula de 5m detector UV a
una longitud de onda de 263 nm y una velocidad de flujo de 0.80 mL /
min. Volumen de inyeccin de 20 L
Procedimiento: Separadamente inyecte volmenes iguales (10 L)
de la preparacin de referencia y de la preparacin de la muestra.
Registre los cromatogramas y mida las reas de los picos principales.
Calcule el porciento de Diclorhidrato de pramipexol monohidratado
en la muestra tomada.
(Aref/ Am) (Cst/ Cmta) x 100
En donde, Cst y Cmta es la concentracin en miligramos por mL de
Diclorhidrato de pramipexol monohidratado en la preparacin de
referencia y la preparacin de valoracin, respectivamente; Aref y
Am son las absorbancias obtenidas con la preparacin de referencia y
la preparacin de valoracin, respectivamente.

2,4,5

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MTODO ANALTICO DE DICLORHIDRATO DE
PAG.: 4 DE:
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CDIGO: ME-AS-MP-nnn
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FECHA DE VIGENCIA: mmm aa

Impurezas Organicas

MG-AS-LA-35
Solucin A, Solucin B, Diluyente, Fase mvil y Sistema
Cromatografico: Proceder segn se indica en la valoracin.
Solucin de aptitud del sistema: 7.5 g/mL de SRef Diclorhidrato de
pramipexol y 3 g/mL de SRef Compuesto relacionado A de
Pramipexol en Diluyente.
Solucin estndar: 1.5 g/mL de Diclorhidrato de Pramipexol en
Diluyente.
Solucin muestra: 1.5 mg/mL de Diclorhidrato de Pramipexol en
Diluyente.
Aptitud del sistema
Muestras: Solucin de aptitud del sistema y Solucin estndar.
Requisitos de aptitud
Resolucin: No menos de 6.0 entre compuesto relacionado A de
pramipexol y pramipexol, Solucin de aptitud del sistema.
Factor de simetra: No ms de 2.0 para pramipexol, Solucin de
aptitud del sistema.
Desviacin estndar relativa: No ms de 5.0%, Solucin estndar.
Anlisis
Muestras: Solucin estndar y Solucin muestra
Calcular el porcentaje de cualquier impureza individual en la porcin
de Diclorhidrato de Pramipexol tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (Mr1/Mr2) x 100

1,12

ru = respuesta del pico de cada impureza de la Solucin muestra


rs = respuesta del pico de pramipexol de la solucin estndar
Cs= concentracin de Sref Diclorhidrato de Pramipexol en la
solucin estndar (mg/mL)
Cu = concentracin de diclorhidrato de pramipexol monohidrato en la
solucin muestra (mg/mL)
Mr1 = peso molecular de diclorhidrato de Pramipexol, 284.26
Mr2 = peso molecular de diclorhidrato de Pramipexol monohidrato,
302.26
Impurezas individuales: Ver tabla de Impurezas 1.
Impurezas totales: No mas de 0.5 %
Tabla de Impurezas 1
Nombre
Pramipexol
propionamida a
Compuesto relacionado
A de pramipexolb
Pramipexol
N-Propilpramipexolc
Dimero de pramipexold
Cualquier otra impureza
individual no
identificada

Tiempo de retencin
relativo

Criterios de Aceptacin
No mas de (%)

0.5

0.15

0.7

0.15

1.0
1.4
1.7

0.15
0.15

0.10

(S)-N-(2-Amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-6-il)propionamida.
(S)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2,6-diamina.
C
(S)-2,6-Dipropilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol.
d
N6,N6-[2-Metilpentano-1,3-diil]bis(4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol 2,
6-diamina). Este es un dmero de pramipexol (una mezcla de cuatro
posibles ismeros).
b

Pureza enantiomrica
(Contenido R(+) )

MG-AS-LA-06
Fase mvil: n-Hexano, alcohol deshidratado y dietilamina

1,4,5

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MTODO ANALTICO DE DICLORHIDRATO DE
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FECHA DE EMISIN: mmm aa
REVISIN: 00
FECHA DE VIGENCIA: mmm aa
(850:150:1)
Solucin madre de aptitud del sistema: 1 mg/mL de SRef
Diclorhidrato de pramipexol USP y de SRef Compuesto relacionado
D de Pramipexol en alcohol deshidratado.
Solucin muestra: 0.3 mg/mL, que se prepara disolviendo una
cantidad pesada adecuada de Diclorhidrato de Pramipexol en un
volumen de alcohol deshidratado equivalente al 25% del volumen del
matraz y diluyendo con Fase mvil a volumen.
Sistema cromatografico:
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4.6 mm x 25 cm; relleno L51 de 10m
Velocidad de flujo: 1.5 mL/min
Volumen de muestra: 75 L
Aptitud del sistema
Muestras: Solucin de aptitud del sistema [NOTA: los tiempos de
retencin relativos para compuesto relacionado D de pramipexol
(enantiomero R) y pramipexol (enantiomero S) son 0.5 y 1.0,
respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolucin: No menos de 5.0 entre compuesto relacionado D de
pramipexol y pramipexol, Solucin de aptitud del sistema.
Factor de asimetra: No mas de 2.4 para pramipexol, Solucin de
aptitud del sistema
Anlisis Muestras: Solucin estndar y solucin muestra.
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado D de pramipexol en
la porcin de Diclorhidrato de Pramipexol tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado D de pramipexol de
la Solucin muestra
rs= respuesta del pico del compuesto relacionado D de pramipexol de
la solucin estndar
Cs = concentracin de Compuesto relacionado D de pramipexol en la
solucin estndar (mg/mL)
Cu = concentracin de la solucion muestra (mg/mL)
No ms de 1.0% de compuesto relacionado D de pramipexol.

Pureza enantiomrica
(Contenido R(+) )

MG-AS-LA-06
No ms de 0,50 %.
Mtodo validado
Fase mvil: Mezcla de Acetonitrilo: Metanol: Dietilamina (90: 10:
0.1).
Preparacin de referencia: Pesar con exactitud alrededor de 10 mg
de SRef de Diclorhidrato de pramipexol monohidratado, transferir a
un matraz volumtrico de 100 mL, disolver, aforar con metanol y
mezclar. Transferir una alcuota de 5 mL a un matraz volumtrico de
100 mL, aforar con fase mvil y mezclar. Filtrar por membrana de
0.45 m. Esta solucin contiene aproximadamente 5.0 g/mL de
Diclorhidrato de pramipexol monohidratado.
Preparacin de la muestra: Pesar alrededor de 100 mg de
Diclorhidrato de pramipexol monohidratado materia prima y transferir
a un matraz volumtrico de 100 mL disolver con no ms del 10% del
volumen con metanol, aforar con fase mvil y mezclar. Filtrar por

2,4,5

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PAG.: 6 DE:
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REVISIN: 00
FECHA DE VIGENCIA: mmm aa
membrana de 0.45 m. Esta solucin contiene aproximadamente
1000 g / mL de Diclorhidrato de pramipexol monohidratado.
Sistema cromatogrfico: El cromatgrafo esta equipado con una
columna Chiralpack AS 250mm x 4.6 mm Partculas 5 m, detector
UV a una longitud de onda de 260 nm y una velocidad de flujo de 1.0
mL/min. Cromatografar la preparacin de referencia y registrar el
cromatograma segn se indica en el Procedimiento: los tiempos de
retencin relativos para Diclorhidrato de pramipexol monohidratado,
y del Enantimero R (+) son aproximadamente 1.0 y 0.597
respectivamente; la resolucin R entre el pico del Enantimero R (+)
y el pico de Diclorhidrato de pramipexol monohidratado no es menor
de 4.0; la eficiencia de la columna determinada a partir del pico del
Diclorhidrato de pramipexol monohidratado no es menos de 750
platos tericos, el factor de asimetra es menor de 2 y la desviacin
estndar relativa para inyecciones repetidas no es ms de 1.5%.
Procedimiento: Separadamente inyecte volmenes iguales (50 L)
de la preparacin de referencia y de la preparacin de la muestra.
Registre los cromatogramas y mida las reas de los picos principales.
Calcule la cantidad de Enantimero de Diclorhidrato de pramipexol
monohidratado en la muestra tomada mediante la siguiente frmula:
(Aref/ AE) (Cref/ CE) x 100
En donde, Cref y CE es la concentracin en miligramos por mL de
diclorhidrato de pramipexol monohidratado en la preparacin de
referencia y la preparacin de la muestra, respectivamente; Aref y AE
son las reas obtenidas en las preparaciones de referencia y el rea del
pico correspondiente al Enantimero R (+) en la preparacin de la
muestra, respectivamente.

Limite de Paladio

MG-AS-LA-52
Nota: Realizar esta prueba si el paladio es una impureza inorgnica
conocida.
Diluyente: cido clorhdrico 0.1 M.
Solucin estndar: 40 g/L de paladio en Diluyente, a partir de
solucin estndar de paladio para absorcin atmica/ plasma
inductivamente acoplado, disponible comercialmente. [Nota: Preparar
esta solucin segn se requiera en el dia de su uso.]
Solucin muestra: Agregar 5.00 mL de cido clorhdrico, 1M a 0.5 g
de Diclorhidrato de Pramipexol en un matraz volumtrico de 50 mL y
disolver con calentamiento. Enfriar a Temperatura ambiente y diluir
con agua a volumen.
Condiciones espectromtricas
Modo: Espectrometra de absorcin atmica.
Longitud de onda analtica: lnea de emisin de paladio a 247.6 nm.
Lmpara: Ctodo hueco
Fuente de atomizacin: Horno de grafito. [Nota: seguir la secuencia
de programacin recomendada por el fabricante].
Volumen de muestra. 20L
Blanco: Diluyente
Aptitud del sistema
Muestra: Solucin estndar
Requisitos de aptitud
Absorbancia: No menos de 0.034
Anlisis
Muestras: Solucin estndar y solucin muestra

1,13

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PAG.: 7 DE:
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REVISIN: 00
FECHA DE VIGENCIA: mmm aa

Determinar la concentracin de paladio en la solucin muestra


mediante el mtodo de adicin del estndar.
No ms de 5 ppm.
Solventes residuales

MG-AS-LA-35
Metanol : No ms de 3000 ppm
Acetona: No ms de 5000 ppm
Acetonitrilo: No ms de 410 ppm
Cloruro de metileno: No ms de 600 ppm
Tolueno: No ms de 890 ppm
Dimetilformamida : No ms de 880 ppm

Tamao de partcula

Parmetro

12

Especificacin

El valor de la mediana (Median)


El valor del dimetro acumulativo
(Diameter on Cumulative %) 10 %

Debe ser de 20 30 m
No debe ser menor a
m

El valor del dimetro acumulativo


(Diameter on Cumulative %) 90 %

No debe ser mayor a


m

10
60

Conservacin

Conservar en envases bien cerrados. Proteger de la luz y la humedad.

Referencia

1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
9)
10)
11)
12)
13)

USP 34/NF 29 Primer Suplemento Pg. 5429-5431.


Informacin del fabricante.
FEUM 9 Ed., pgina 329
FEUM 9 Ed., pgina 262
Lineamientos de Empresa XYZ, SA. De C.V
FEUM 9 Ed., pgina 276
FEUM 9 Ed., pgina 449
FEUM 9 Ed., pgina 438
FEUM 9 Ed., pgina 233
FEUM 9 Ed., pgina 436
FEUM 9 Ed., pgina 403
FEUM 9 Ed., pgina 359
FEUM 9 Ed., pgina 326

ELABOR

REVIS

REVIS

AUTORIZ

____________________
QFB Dulce Chvez
Desarrollo

___________________
QFB Josefina Mendoza
Desarrollo

____________________
QFB Alejandro Quintero
Gerente Desarrollo

____________________
QFI Concepcin Vzquez
Responsable Sanitario