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La Farmacocintica del Esmolol en Sujetos Peditricos con Arritmias

Supraventriculares
Peter C. Adamson, Larry A Rhodes, J. Philip Saul, Macdonald Dick II Michael R Epstein,
Peter Moate, Raymond Boston, Mark S. Schreiner
Pediatr Cardiol (2006) 27:420-427

Resumen: El esmolol es frecuentemente usado en el manejo agudo de nios con


arritmias y/o hipertensin; sin embargo, los estudios farmacodinmicos del medicamento
en nios han sido limitados. El objetivo de este estudio fue determinar la farmacocintica
del esmolol en nios con una historia de arritmias supraventriculares (SVT) que fueron
programados para un estudio de electrofisiologa diagnstica o procedimiento de ablacin
con catter. Los sujetos fueron estratificados en dos grupos de edad: 2-11 y 12-16 aos.
Despus de un episodio de SVT estimulada o espontnea, el esmolol se administr
intravenosamente como un bolo de 1,000 g/kg seguido de una infusin continua de 300
g/kg/min. Las muestras de sangre fueron recolectadas antes, a los 5, 10 y 15 minutos
despus de la dosis de carga y 3, 6, 9, 12, 15 y 20 minutos despus del final de la infusin.
La concentracin plasmtica de esmolol fue cuantificada por un anlisis LC/MS. Los datos
farmacocinticos estuvieron disponibles para 25 sujetos. Las concentraciones arteriales de
esmolol fueron aproximadamente cinco veces ms altas que las concentraciones venosas. El
esmolol tuvo una vida media de distribucin extremadamente corta (0.6 min), una vida
media de eliminacin rpida (6.9 min), y una rpida depuracin (119 51 mL/min/kg) que
no se relacion con la edad del sujeto o el peso. Diecisiete sujetos cambiaron a ritmo
sinusal normal en un promedio de 2 minutos (rango 0-5 min). La farmacocintica del
esmolol y su eficacia para acabar con la SVT en nios es similar a la observada en adultos.
Palabras clave

Esmolol

SVT

Farmacocintica

Introduccin
Los betabloqueadores se administrar a pacientes peditricos para un espectro de
indicaciones (6, 8, 10-15). Los efectos farmacolgicos de los beta-bloqueadores estndar,
de larga duracin (por ejemplo metoprolol, atenolol, propranolol) persisten por varias horas
luego de su suspensin. El deterioro clnico y el desarrollo de efectos colaterales adversos
que resulta de los beta-bloqueadores estndar de larga duracin puede ser difcil de revertir,
lo que limita los beneficios clnicos potenciales del beta bloqueo intravenoso. En contraste,
el relativamente selectivo antagonista 1 clorhidrato de esmolol (()-metil p-[2-hidroxi-3-

(iso-propilamino) propoxi]clorhidrato hidrocinamato) es un beta bloqueador dosificable,


intravenoso de accin ultracorta que se metaboliza por las esterasas plasmticas y no
depende de la funcin heptica o del sistema del citocromo p450. Debido a las
concentraciones sanguneas estables tempranas y predecibles del clorhidrato de esmolol y
corta duracin de accin, puede ofrecer ventajas sobre los agentes estndares, de ms larga
duracin.
El propanolol y el esmolol, histricamente las formas intravenosas ms
comnmente usadas de beta-bloqueadores, se administran para el manejo agudo de nios
con arritmias o hipertensin. Aunque ambos medicamentos tienen un rpido inicio de
accin, debido al significativo potencial de hipotensin con el beta-bloqueo intravenoso, se
prefiere generalmente al esmolol, que tiene una vida media mucho ms corta. Los estudios
farmacocinticos del esmolol en nios han sugerido que la disposicin del medicamento
difiere de la de los adultos (5, 19, 20), pero conclusiones de estudios previamente
reportados se han limitado tanto por la sensibilidad del anlisis y el pequeo nmero de
sujetos estudiados. En un esfuerzo de describir mejor la disposicin del medicamento en
sujetos peditricos, desarrollamos un anlisis especfico y sensible LC/MS para el esmolol
(22). Aqu describimos un estudio multicntrico acerca de la farmacocintica del esmolol
en nios con una historia de arritmias supraventriculares (SVT) que fueron programados
para un estudio de electrofisiologa diagnstica o ablacin con catter.

Mtodos
Elegibilidad de los Sujetos
Los sujetos tenan que tener 2 -16 aos de edad, en riesgo de o que ya tenan SVT, y
programados para estudio de electrofisiologa diagnstica o ablacin con catter. Los
criterios adicionales de inclusin fueron una frecuencia cardiaca en reposo 70 por minuto
para nios de 2-11 aos o 50 latidos/min para nios de 12 16 aos, consentimiento
informado firmado y autorizacin del paciente cuando tenan la edad apropiada. Los
criterios de exclusin incluyeron (1) enfermedad reactiva de la va area que requiri
cualquier forma de terapia 7 das antes de la administracin del medicamento en estudio o
que requera admisin hospitalaria en el ltimo ao, (2) una sensibilidad conocida a los bloqueadores o (3) enfermedad cardiaca congnita compleja concomitante. Los sujetos
tambin fueron excluidos si haban recibido un medicamento -bloqueador en las 48 h
antes del cateterismo cardiaco. Las juntas institucionales de revisin en cada sitio
participante aprobaron el protocolo.

Diseo del Estudio


Los sujetos fueron admitidos al laboratorio de electrofisiologa y fueron sometidos a
un estudio de electrofisiologa de acuerdo a la rutina de la institucin participante. Estos
protocolos generalmente incluyeron una medicin basal de la longitud del ciclo, intervalos
AH y HV, as como una evaluacin de la funcin sinusal y del nodo AV. Luego de la
evaluacin basal, se emple la estimulacin programada tanto de la aurcula como del
ventrculo en un intento de inducir la arritmia clnica. Si no se poda inducir la SVT de
forma basal, se permiti la administracin de isoproterenol para facilitar la induccin de la
arritmia. Inmediatamente despus de un episodio de SVT espontnea o estimulada, se
administr el esmolol intravenoso, como bolo de 1,000 g/kg, seguido de una infusin
continua de 300 g/kg/min por 15 minutos. Si el episodio de SVT no se converta luego de
10 minutos del inicio de la infusin del esmolol, el investigador poda iniciar el marcapaso
cardiaco o cualquier otra terapia apropiada para acabar con la taquicardia. Los sujetos
fueron monitoreados por 24 h despus de la administracin del esmolol o hasta el alta del
hospital, lo que ocurriera primero. Los sujetos que presentaron SVT en el laboratorio de
electrofisiologa y recibieron el medicamento de estudio fueron evaluables para eficacia.

Muestreo de Farmacocintica
Se recolectaron las muestras sanguneas por medio de un catter arterial (1)
inmediatamente antes de la administracin de la dosis de carga del esmolol (basal), (2) a los
5, 10 y 15 minutos despus de que se administr la dosis de carga, y (3) a los 3, 6, 9, 12, 15
y 20 minutos despus del final de la infusin. Adicionalmente, una muestra venosa nica de
1.5 ml fue recolectada de un sitio venoso distante del sitio de la administracin del
medicamento al mismo tiempo de que se tom la muestra de sangre arterial de 10 minutos
posteriores a la dosis de carga. Todas las muestras fueron inyectadas inmediatamente en
tubos de oxalato de potasio/fluoruro de sodio, y colocados en hielo (4C).
Subsecuentemente, el plasma se separ por centrifugacin y almacenado a -20C hasta
que se analiz.
El esmolol plasmtico fue cuantificado por nuestro mtodo previamente descrito
LC/MS (22). En resumen, el sistema HPLC (Waters Assoc., Milford, MA, USA) consisti
de un sistema de cromatografa lquida Waters 2690 equipado con un automuestreador, un
degasificador electrnico automtico, un compartimiento termosttico automtico y el
espectrmetro de masa Waters Micromass ZMD. Una columna analtica de 50 X 2.1 mm
Xterra MSC18 (3 m) (Waters Assoc.) y una columna de guarda C 18 (Phenomenex,
Torrance, CA, USA). Las columna fueron mantenidas a 40C. Luego de la extraccin de
cloruro de metileno de alcuotas de 200 l de plasma que contenan metil-3-(4-(2-hidroxi-3(etilamino)-propoxil)fenil)propionato HCl (estndar interno) y reconstitucin en cido
frmico al 0.05%, 10 l fueron inyectados en la columna. El esmolol fue diluido usando un

gradiente de metanol: cido frmico en 15 minutos, y monitoreado con un registro


seleccionado de iones en 296.2 y 282.2. Se ha demostrado que el anlisis es linear entre 2 y
1,000 ng/ml. Los coeficientes de variacin intra-da e inter-da son menores de 8% y 10%,
respectivamente.

Anlisis Farmacocintico
Se usaron mtodos independientes y dependientes del modelo para analizar el dato. Un
modelo abierto de dos compartimientos con eliminacin del compartimiento central fue
adecuado a los datos. Se realiz un modelo compartamental usando WinSAAM.
Inicialmente, un modelo de dos compartimientos con intercambio entre los dos
compartimientos y egreso de medicamento del compartimiento central fue adecuado a los
datos de cada individuo. Para obtener estimaciones exactas del volumen inicial de
distribucin, un modelo de dos compartimientos fue adecuado a los datos post-infusin
usando la metodologa previamente descrita (16). Se asumi que a los 15 minutos, la
concentracin estable del medicamento se ha alcanzado. Los datos de cada sujeto fueron
ajustados individualmente al modelo de dos-grupos.
Los volmenes compartamentales y las constantes de tasa fraccional fueron
determinadas por WINSAAM, y las depuraciones derivadas al multiplicar el volumen
compartamental por la constante de tasa fraccional. Los anlisis estadsticos fueron
realizados usando STATA y SAS. La relacin tanto de la edad del sujeto y el peso para la
depuracin y al volumen de distribucin se estudiaron por anlisis de regresin. Las
relaciones de la concentracin de esmolol venoso con la arterial y de la edad del sujeto o
peso con la vida media de eliminacin fueron estudiadas por anlisis de regresin.
Adems del modelo anterior, las ecuaciones independientes del modelo fueron
ajustadas a los datos usando anlisis de regresin con Kaleidagraph TM (Synergy Software,
Reading, PA, USA). Una ecuacin para infusin continua y para cada bi-exponencial fue
ajustada a los datos. La ecuacin 1 fue aplicada a los puntos de tiempo durante el bolo ms
la infusin continua y la Eq. 2 aplicada a los puntos de tiempo luego de completar la
infusin:
Bolo + Infusin Continua: C (t 15 min)

Decaimiento Bi-exponencial: C(t > 15 min)

El rea bajo la curva de concentracin plasmtica-tiempo (AUC) del tiempo 0 a 35


minutos se deriv por integracin, la vida media terminal fue determinada por el anlisis de
regresin, y la depuracin se determin al dividir la dosis total por el AUC extrapolada al
infinito.

Signos Vitales
La frecuencia cardiaca supina y las presiones sistlica y diastlica (presiones
sanguneas medidas invasivamente va un catter arterial) fueron medidas inmediatamente
antes de la dosis de carga del medicamento de estudio y a intervalos de 1 minuto hasta el
final de la infusin continua. Cuando las mediciones de los signos vitales ocurrieron al
mismo tiempo del muestreo PK (5, 10, y 15 min), las mediciones fueron hechas
inmediatamente antes del muestreo PK. Despus del final de la infusin continua, las
mediciones de signos vitales fueron tomadas inmediatamente antes del muestreo PK a los 3,
6, 9, 12, 15 y 20 min. Si el medicamento de estudio era suspendido prematuramente, la
frecuencia cardiaca y las presiones sanguneas fueron medidas inmediatamente antes de la
suspensin del medicamento. En el anlisis de seguridad se incluyeron los datos de todos
los sujetos que recibieron esmolol.
La frecuencia cardiaca y los datos de la presin arterial fueron modelados para
evaluar el camino de cambios en el tiempo. Esto incluy modelos lineares de efectos
mixtos, que permitieron modelar datos de todos los sujetos combinados, al mismo tiempo
que se modelaba explcitamente la correlacin entre sujetos. Este abordaje tambin permiti
tomar en cuenta los datos perdidos, as como los casos cuando las mediciones no ocurrieron
precisamente de acuerdo a lo programado por protocolo. Se resumieron los valores
promedio y cambios del nivel inicial.

Resultados
Veintisiete sujetos (16 nios) fueron reclutados en el estudio y estratificados por
edad; 14 sujetos tenan 2-11 aos de edad y 13 sujetos tenan 12-16 aos de edad con un
promedio de edad de 11.6 aos (rango 3.3 -16.7). En general, la infusin de esmolol fue
bien tolerada (Tabla 1). Como se esperaba, la frecuencia cardiaca disminuy
significativamente debido a la finalizacin de SVT en 17 de los 27 (63%; IC 95% 45-81%)
sujetos. Seis de 14 sujetos entre el grupo de 2 y 11 aos de edad presentaron conversin
(43%; IC 95%, 17-69%), as como 11 de 13 entre el grupo de 12 y 16 aos de edad (85%;
IC 95%, 65-100%). De los 17 que se convirtieron, 13 requirieron isoproterenol para iniciar
su SVT. En los sujetos que respondieron, el tiempo promedio para la conversin fue de 2
minutos (rango 0-5 min) luego del inicio de la infusin de esmolol. Los valores promedios

para la presin arterial sistlica y la presin arterial diastlica en ningn punto de tiempo
(Tabla 1). Un evento adverso, atribuible a la administracin de esmolol, ocurri cuando un
sujeto desarroll hipotensin, lo que result en la suspensin de la infusin de esmolol
despus de 3 minutos. La frecuencia cardiaca basal del sujeto fue de 237 bpm (pulsaciones
por minuto) con una presin sangunea de 92/55 mmHg. Aproximadamente 2 minutos
despus del inicio de la infusin, la presin arterial del sujeto disminuy 61/43 mmHg
(frecuencia cardiaca, 188 bpm) y a los 3 minutos disminuy a 45/37 mmHg (frecuencia
cardiaca, 186 bpm). Como resultado de la hipotensin, la infusin de esmolol fue
suspendida a los 3 minutos y la SVT del sujeto fue corregida con marcapasos cardiaco.
Despus de que se corrigi la SVT, la presin arterial del sujeto se recuper al nivel basal.
No hubo otros eventos adversos atribuibles a la administracin de esmolol.

Tabla 1 Presin sangunea promedio y frecuencia cardiaca ( SD) Antes, Durante y despus de la
administracin de esmolol (N = 27)
_______________________________________________________________________________________
Punto de tiempo (min)

Presin arterial sistlica (mmHg)

Presin arterial diastlica (mmHg) Frecuencia cardiaca (bpm)

*Disminucin del nivel inicial estadsticamente significativa (p 0.001)


**Un sujeto suspendi la infusin de esmolol a los 3 minutos

Resultados Farmacocinticos
Los datos farmacocinticos estuvieron disponibles para 25 de los 27 sujetos reclutados. El
esmolol no fue detectado en ninguno de los especmenes sanguneos antes de la dosis. Se
observ una diferencia arterio-venosa significativa en todos los pares de especmenes
estudiados (r = 0.84, p < 0.001, Fig. 1). Diez minutos despus del inicio de la infusin
continua, las concentraciones arteriales de esmolol fueron de aproximadamente cinco veces
mayor que las concentraciones venosas con una concentracin arterial promedio de 2,276
ng/mL versus una concentracin promedio venosa de 424 ng/mL (Fig. 1). Todos los dems
anlisis farmacocinticos fueron realizados basados en las concentraciones arteriales de
medicamento.
Los datos del tiempo de la concentracin plasmtica arterial de los 25 sujetos fueron
evaluados para las partes aisladas. Tres sujetos tuvieron datos anmalos significativos y no
fueron incluidos en el anlisis final pero fueron incluidos en el anlisis independiente del

modelo. Como la estimacin de los valores del parmetro fue en parte dependiente de la
concentracin en estado estable, la concentracin de esmolol de 15 minutos, que deba
recolectarse al final de la infusin, fue valorada fuera del anlisis cuando su valor era
menor al 30% en las concentraciones de los 10 minutos (n = 6). Se asumi que para estos
sujetos, la muestra de sangre de los 15 minutos pudo haber sido recolectada un poco
despus de que la infusin de esmolol se haba detenido.
Cuando un modelo de dos compartimentos, siendo el ingreso la inyeccin inicial en
bolo y la infusin constante de 15 minutos, fue ajustado inicialmente a los datos de cada
individuo, la tasa fraccional de remocin del esmolol del compartimento central fue alta y
las estimaciones del volumen inicial de distribucin y la tasa fraccional de remocin no
fueron consideradas exactas. Para obtener mejores estimaciones de estos parmetros, un
modelo de dos compartimentos fue ajustado a los datos post infusin. Se asumi que a los
15 minutos de la infusin, la concentracin en estado estable del medicamento haba sido
alcanzada. Usando este abordaje, todos los parmetros del modelo podran ser estimados
con desviaciones estndar fraccionales de menos de 0.05.

Arterial

Venoso

Fig.1 Concentracin venosa versus arterial. Concentracin de esmolol en plasma venoso y arterial
determinada a los 10 minutos durante la infusin continua. Las lneas discontinuas muestran los valores
promedio. Las concentraciones arteriales fueron aproximadamente cinco veces mayores que las
concentraciones venosas simultneas.

Tabla 2 Parmetros farmacocinticos dependientes del modelo e independientes del modelo

Vc Volumen del compartimento; Vp Volumen del compartimiento perifrico; Vd Volumen total de distribucin; k2,1
Constante de tasa fraccionada (en el compartimento perifrico desde el compartimento central); k1,2 Constante de la tasa
fraccional (fuera del compartimento central); Css Concentracin en estado estable
*Los valores promedio harmnicos se reportan para las vidas medias

Los parmetros farmacocinticos se derivaron del modelo para 22 sujetos (Tabla 2).
La curva de concentracin-tiempo para las concentraciones promedio se muestra en la Fig.
2. El modelo estim que la depuracin arterial del esmolol es de 119 51 (promedio
geomtrico 108) mL/kg/min, y el volumen de distribucin es de 283 145 (promedio
geomtrico 244) mL/kg. La vida media de distribucin fue de 0.6 min (rango 0.2-1.5). La
vida media promedio harmnica fue de 6.9 minutos (rango 5.2-10.9). Para esta poblacin
de sujetos, no se encontr que la depuracin se relacione ya sea con la edad o con el peso
(no se muestran los datos). El volumen de distribucin (mL/kg) no se relacion con la edad,
pero fue inversamente proporcional al peso (r2 = 0.27, p = 0.01).
Tambin se analizaron los datos para los 25 sujetos por mtodos independientes del
modelo. Las vidas medias terminales y datos de depuracin del mtodo independiente del
modelo estuvieron en concordancia cercana con los valores derivados del modelo (Tabla 2).
La vida media terminal harmnica promedio del esmolol fue de 7.8 minutos y la
depuracin fue de 130 43 (promedio geomtrico 122) mL/kg/min.

Minutos
Fig. 2 Curva de concentracin de esmolol-tiempo. Las concentraciones promedio ( SD) plasmticas de
esmolol. Los datos derivados del modelo de tiempo-concentracin para la poblacin (n = 22) son mostrados
por la curva.

Tabla 3 Revisin Farmacocintica de la Literatura

Discusin
La farmacocintica del esmolol fue determinada en 25 sujetos peditricos con
edades que iban de 3 a 16 aos. En nios, el esmolol tuvo una vida de distribucin
extremadamente corta (0.6 min), una rpida vida media terminal de eliminacin (6.9 min),
y una rpida depuracin (199 51 mL/min/kg). Se desarroll un modelo abierto de dos
compartimientos que describi de forma exacta las concentraciones plasmticas del
medicamento y permiti una determinacin exacta de los parmetros farmacocinticos
relevantes. La depuracin no se relacion con la edad del sujeto o su peso. Se encontr una
relacin inversa estadsticamente significativa pero relativamente dbil (r2 = 0.27) entre el

volumen de distribucin (mL/kg) y el peso, lo que sugiere que el medicamento se


distribuye preferentemente en el agua corporal.
Similar a los estudios realizados por de Brujn y cols (3) y Jacobs y cols (9), las
concentraciones plasmticas arteriales de medicamento fueron significativamente mayores
que las concentraciones venosas. Por lo tanto, es crtico documentar el sitio de donde se
tom la muestra cuando se reporten las concentraciones plasmticas de esmolol y la
depuracin, ya que el medicamento aparentemente se depura cuando atraviesa los lechos
capilares (arterial a venoso). Uno podra predecir que los valores de depuracin venosa
podran por lo tanto se mayores que los valores arterial.
La depuracin de esmolol en nios 2 aos de edad parece que no es diferente a la
observada en sujetos adultos (Tabla 3). Este resultado no es sorprendente, ya que no hay
datos que sugieran que la actividad de la esterasa de clulas rojas en nios es diferente que
la observada en adultos. Dos estudios en nios sugirieron una depuracin ms rpida o
eliminacin terminal de medicamento relativa a adultos; sin embargo, ambos estudios
tienen limitaciones. En el estudio de Cuneo y cols (5), la eliminacin terminal fue estimada
de dos puntos de datos y la sensibilidad de la evaluacin limit la exactitud. En el estudio
de 1991 de Wiest y cols (19) un modelo compartamental no pudo ser desarrollado debido a
(a) los datos se limitaron a solamente tres especmenes post infusin y (b) un nmero
significativo de especmenes tuvieron concentraciones plasmticas del medicamento por
abajo del lmite de sensibilidad de la evaluacin (50 ng/mL). Adems, la tasa de infusin se
ajust cada 5-10 minutos sin dosis adicionales en bolo, y por lo tanto los sujetos pudieron
no estar en estado-estable en el momento del muestreo. En el estudio actual, la sensibilidad
de la evaluacin fue de 2 ng/mL, y al menos cinco puntos de datos fueron incluidos en el
anlisis de regresin para determinar la constante de tasa de eliminacin terminal. Es de
hacer notar, un estudio ms reciente de Wiest que incluy datos de 20 nios estim una
depuracin de esmolol de 126 37 mL/kg/min (21), casi idntica al estudio actual.
El modelo farmacocintico defini al volumen de distribucin del esmolol que es de
283 145 mL/kg, lo que es 12-53% de los valores de los reportes seleccionados en la
literatura ya sea para adultos o nios. Para dos reportes previos, se determin el Vd usando
los mtodos independientes del modelo que aplican solamente a una dosis en bolo, y no a
un bolo seguido de una infusin continua. En otros reportes que derivaron los parmetros
farmacocinticos de un modelo, los datos aparentemente fueron analizados asumiendo que
solamente e compartimiento central estaba en estado estable y el compartimiento perifrico
no contena medicamento, una situacin que no parece ser fisiolgicamente lgica.
Aunque hubo diferencias en la eficacia relacionada con la edad, las diferencias no
fueron estadsticamente significativas. La eficacia general del 63% es similar a la eficacia
en adultos (72-79%) (1, 2). Es de hacer notar, que se permiti que la infusin de
isoproterenol facilitara la induccin de SVT, y 13 de los 17 sujetos que se convirtieron la
requirieron. Uno pudiera predecir que un antagonista de los receptores beta podra ser ms
eficaz con un agonista de los receptores beta como isoproterenol ya que se necesit el
isoproterenol para iniciar la SVT. Solamente 4% de los sujetos peditricos desarrollaron

hipotensin comparados con 22-39% de los adultos que recibieron una tasa de infusin
promedio de 97 mcg/kg/min.
El modelo farmacocintico descrito aqu permiti la estimacin de parmetros
farmacocinticos individuales, y el mtodo modelo-independiente result en estimaciones
casi idnticas para la depuracin plasmtica y vida media terminal. La disposicin del
esmolol en nios parece ser similar a la observada en adultos.
BIBLIOGRAFA