Patologa de la Hipfisis 2010

GLANDULA HIPOFISIS.

1- ASPECTOS
EMBRIOLOGICOS Y
ANATOMICOS.
2- REVISON DE LA
PATOLOGIA
INFLAMATORIA.
3- LESIONES TUMORALES
BENIGNAS Y MALIGNAS.
- Etiopatogenia
- Adenomas.
- Carcinomas

4- METASTASIS A LA
HIPFISIS.
5- BIBLIOGRAFIA.

Glndula Hipfisis.
Dr. Severino Rey Nodar.
La hipfisis es una glndula endocrina nica, con forma de
frijol. Alcanza su madurez alrededor de semana 20 semanas de
la gestacin. Tiene un peso promedio de 0.6 g. Su tamao
normal es de 1.3 x 0.6 cm de dimetros mayores, aunque tanto
su peso y tamao pueden aumentar durante y post embarazo
(1g). Dado su efecto regulador sobre otras glndulas, tal vez, sea
la glndula endocrina ms importante: mantiene mltiples
funciones homeostticas, es el centro alrededor del cual gira
buena parte del metabolismo corporal, el crecimiento y la
reproduccin.
La hipfisis se ubica en la silla Turca, en la base del cerebro, en
lnea media (porcin inferior y lateral). La glndula est
cubierta por una reflexin de la dura madre llamada Diafragma
selar. Lateralmente, est el seno cavernoso. Su relacin
anatmica anteroinferior es el seno del esfenoide,
anterosuperior, el Quiasma ptico y superior, el hipotlamo.
La irrigacin de la glndula es a travs de las arterias
hipofisiarias superior, media e inferior, que se originan en la
cartida interna. El drenaje venoso es directamente a la yugular
interna.
La hipfisis consta de dos porciones diferentes tanto anatmica
como funcionalmente, la Adenohipfisis y la Neurohipfisis
(tambin conocida como lbulo posterior). (Figura-1)

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Fig-2 Aspecto macroscpico de la Hipfisis.

La Adenohipfisis es de origen endodrmico, derivada del Ratkes pouch y consta de
tres porciones, la Pars distalis o lbulo anterior, la Pars intermedia (lbulo
intermedio, es poco desarrollado en el humano) produce Melanotropinas (MSH), que
inducen el aumento de la sntesis de melanina por los melanocitos cutneos y por
ltimo, la Pars tuberalis, que est formado principalmente por Gonatropos, que con
la edad sufren metaplasia escamosa.
La adenohipfisis (representa el 75% de la glndula) est compuesta por acinos que
contienen clulas especializadas, que tienen sus caractersticas y propia funcin
hormonal dentro del sistema endocrino metablico humano. Los acinos estn
delimitados por delgados fibras vascularizadas, mejor vistas con la tincin de
reticulina (Fig.3).

Fig.3. Microfotografa que resalta la arquitectura acinar de la glndula. Tincin de reticulina.

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Desde el punto de vista tintorial (Hematoxilina-Eosina) las clulas de la
adenohipfisis se dividen en acidfilas, basfilas y cromfobas. Con la edad las
clulas basoflicas y cromfobas se extienden hacia la neurohipfisis. Este fenmeno
es llamado invasin basoflica y no debe ser interpretada como invasin.
Se han identificado cinco tipos de clulas en la adenohipfisis.

Clulas somattropas que segregan GH (acidfila).

Clulas lactotropas, o mamtropas que segregan PRL (acidfila).
Clulas cortictropas que segregan ACTH (basfila).
Clulas gonadtropas que segregan las gonadotropinas, LH, y FSH (basfila).
Clulas tirotropas que secretan la TSH (basfila).

Fig-4 Distribucin de clulas secretoras de la Adenohipfisis.

En esta porcin de la glndula, tambin podemos encontrar clulas que nos son
activas hormonalmente, por ejemplo, las clulas foliculares, probablemente derivadas
de las clulas hormonales bajo ciertas circunstancias como traumas, compresin o
cambios degenerativos. Otras clulas son, las foliculostellate (sustentaculares), se
ubican alrededor de los acinos y expresan S-100 y GFAP.
Las clulas Null, dispersas por toda la hipfisis, no son hormonalmente activas.
Los Oncocitos, son clulas que se caracterizan por tener abundantes mitocondrias
dilatadas, usualmente no estn relacionadas a la produccin de hormonas.

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Fig-5. Clulas sustentaculares estromales (Foliculostellate) reaccionan a la S-100.

Fig-6. Adenohipfisis. HE. 20X

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Fig-7. Adenohipfisis. Clulas rosadas acidfilas (producen GH y PRL), Clulas moradas oscuras
(secretan ACTH, TSH, FSL, LH) y las clulas rosa plidas cromfobas tienen grnulos
citoplasmticos secretorios.

La Neurohipfisis est compuesta del infundbulo, el tallo (Stalk) hipofisiario y la Pars

nervosa. Las clulas que la forman; son los pituicitos, que representan clulas gliales
modificadas y los procesos axonales de las neuronas cuyos cuerpos celulares estn en
el hipotlamo. La neurohipfisis almacena y libera las hormonas Oxitocina y
Vasopresina, ambas producidas en el hipotlamo.

ANOMALIAS DEL DESARROLLO.

La agenesia de la hipfisis es extremadamente rara. Aquellos neonatos que tienen
aplasia hipofisiaria sobreviven solo algunas horas. La aplasia, usualmente se asocia
a hipoplasia adrenal, tiroidea y de las gnadas.
El defecto en el desarrollo total de la hipfisis es conocido como hipoplasia. Ocurre
asociado a anencefalia, que a su vez se asocia a silla turca plana y rellena de vasos
sanguneos anmalos.
El sndrome de la silla turca vaca es un defecto complejo, que se produce por un
defecto en el diafragma selar (incompleto o ausencia total), resultando en un
acentuado aplanamiento de la hipfisis por aumento de la presin del lquido cfalo
raqudeo sobre la silla turca. La glndula, macroscpicamente es muy delgada y
plana y est desplazada. Rara vez, ocurren anomalas endocrinas. Otras causas de
sndrome de silla turca vaca son los infartos, enfermedades inflamatorias
destructivas o procedimientos quirrgicos (hiposifectoma) previa.
La presencia de tejido hipofisiario ectpico es extremadamente rara, siendo el seno
esfenoidal, la cavidad nasal o en el ovario (teratomas) los sitios ms comunes donde
encontramos tejido hipofisiario ectpico.
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En el contexto de algunos sndromes clnicos especficos, se han descrito alteraciones
en la hipfisis. En el Sndrome de Louis Bar o Ataxia-Telangectasia, se observan
cambios citomeglicos dados por la presencia de clulas pleomorficas, bizarras, de
ncleos grandes, que son aneuploide, y con mayor cantidad de ADN. En tinciones
inmunohistoqumicas, estas clulas demuestran tener mayor cantidad de GH y ACTH
que las normales. En los pacientes con el Sndrome de Ataxia- Telangectasia no hay
mayor riesgo de tumores hipofisiarios, por lo que se descarta que las atipias celulares
sean verdaderamente preneoplsicas.

Fig-8. Hipfisis anterior y Posterior. HE 20X

ENFERMEDADES INFLAMATORIAS DE LA HIPOFISIS.

La hipfisis puede estar afectada por mltiples procesos inflamatorios, causados por
autoinmunidad hasta la invasin por mltiples agentes infecciosos, incluyendo virus,
bacterias, hongos, Mycobacterias, etc. Las infecciones de la glndula han aumentado
ligeramente como consecuencia del SIDA.
Linfocitica (autoinmune)
Formas Primarias de
Formas primarias de hipofisitis.
Hipofisitis

Granulomatosa
Xantomatosa
Sarcoidosisis, Rosai Dorfman

Formas
Secundarias de
Formas
Hipofisitis

Granulomatosis de Wegener
Histiocitosis
ss
de cell
Langerhans
Sifilis,
TBC,
Hongos, etc

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La hipofisitis aguda o supurada es muy infrecuente y generalmente est asociada a
meningoencefalitis purulenta bacteriana (Streptococo grupo A, Enterococos,
Stafilococo Aureus, Echerichia Coli, etc), tromboflebitis del seno cavernoso, otitis
media y en el curso de sepsis sistmica grave.
Podemos observar hipofisitis secundaria a lesiones locales como Germinomas, Quistes
de Rathke, Craniofaringiomas, Adenomas, carcinomas y ciertas enfermedades
sistmicas. El compromiso inflamatorio de la hipfisis en el contexto d estas lesiones
es principalmente linfoctico o xantogranulomatoso, de predominio perifrico y
perivascular ms que difuso y extenso como ocurre en los procesos primarios.

HIPOFISITIS LINFOCITICA (AUTOINMUNE).

Es la inflamacin crnica primaria ms frecuente de la glndula. Japn es el pas con
ms casos reportados en la literatura (130 de 379 casos documentados segn la
revisin hecha por Caturegli).
La hipofisitis linfoctica fue descrita por primera vez en 1962 por Goudie y Pinkerton
cuando reportaron la muerte de una mujer de 22 aos, 14 meses despus de su
segundo parto. En la autopsia encontraron Tiroiditis de Hashimoto y Adenohipofisitis
linfoctica. Se le atribuye a ambos el describir la posible etiologa autoinmune de esta
enfermedad. La presencia de anticuerpos antihipofisiarios apoya la etiologa
autoinmune.
La hipofisitis linfoctica se asocia con otras enfermedades autoinmunes como la
Tiroiditis de Hashimoto (10%), el sndrome Poliglandular tipo 2 (3%), la enfermedad
de Graves (3%), Lupus eritematoso sistmico y sndrome de Sjogren, entre otras.
La Hipofisitis linfoctica es mucho ms frecuente en mujeres (85%). De ellas, el 75%
tiene por debajo de 35 aos. En un alto porcentaje de pacientes, la enfermedad se
manifiesta durante el embarazo (ltimos dos meses) o en el postparto, aunque han
sido descrito casos en mujeres postmenopusicas (Meichner et al)(6) y en hombres.
Fue Saito, en 1970 quien describi el primer caso de neurohipofisitis e infundibulitis
linfoctica al practicarle la autopsia a un hombre que haba fallecido de un ataque de
asma. El lbulo anterior de la hipfisis estaba normal.
Los sntomas de la hipofisitis se pueden agrupar en cuatro categoras.
1- Compresin selar: (trastornos visuales y cefalea). Estudios recientes han
demostrado que no existe relacin directa entre el volumen hipofisiario y la
intensidad, duracin y frecuencia de la cefalea.
2- Hipopituitarismo: Secundario a la infiltracin de la glndula por linfocitos
y clulas plasmticas, hay prdida de acinos glandulares con notable
disminucin de la produccin de hormonas como la TSH, ACTH,
gonodatropina y Prolactina. Esta deficiencia de hormona es la causante de
Hipotiroidismo, insuficiencia adrenal e hipogonadismo. El dficit de
prolactina, se manifiesta por la incapacidad para lactar.

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3- Diabetes Insipida: Aparece cuando el proceso inflamatorio alcanza la
neurohipfisis. Aunque en adenohipofisitis linfoctica pura, la Diabetes
inspida puede ocurrir ya que el edema de la Pars tuberalis, que cubre
anterolateralmente el infundbulo, inhibe el transporte axonal de ADH.
4- Hiperprolactinemia: se manifiesta por oligomenorrea/amenorrea y
galactorrea. El incremento de la Prolactina puede ser secundaria a
compresin del tallo (Stalk) con la consiguiente disminucin de la liberacin de
Dopamina. Otro mecanismo, es la destruccin inflamatoria de los lactotrofos,
que induce la liberacin de prolactina a la circulacin general.
Desde el punto de vista patolgico, el compromiso inflamatorio puede afectar la
adenohipfisis, la neurohipfisis o ambas. La hipfisis est aumentada de tamao a
causa de infiltracin difusa de linfocitos T y B, clulas plasmticas, algunos
eosinfilos y macrfagos. Frecuentemente, se reconocen folculos linfoides con centros
germinales reactivos. La fibrosis, es frecuente y ocasiona adherencias.
Ocasionalmente la necrosis est presente de manera focal. Solo en el 1% la necrosis
puede ser masiva.

Fig.9. Hipofisitis linfoctica. Flechas transparentes indican linfocitos y las flechas negras clulas
de la adenohipfisis. HE. 20X

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Fig-10. Parnquima Hipofisiario reemplazado parcialmente por tejido linfoide con formacin
de folculos linfoides. HE 10X. (Dr. Juan L B).
El diagnstico clnico e imagenolgico de la hipofisitis es difcil, la mayora de los
casos es interpretado como un adenoma o apopleja de un adenoma o tumor. Una
vez, establecido el diagnstico histolgico por una biopsia, el tratamiento mdico es
instaurado. Se ha reportado la resolucin espontnea de la hipofisitis linfoctica en
muy escasos pacientes.
Algunos casos de muerte sbita inesperada secundaria a Panhipopituitarismo
secundario a insuficiencia hormonal importante por hipofisitis linfoctica han sido
recogidos en la literatura.

HIPOFISITIS GRANULOMATOSA.
Fue descrita en 1917 por Simmonds mientras estudiaba 200 hipfisis obtenidas de
autopsias y encontr cuatro casos de hipofisitis granulomatosa no relacionada a
tuberculosis, sfilis u otra causa infecciosa. El primer caso antemorten se public en
1980. Muchos le conocen como Granuloma de clulas gigantes. Este cuadro especfico
se asocia a granulomas no necrotizantes exclusivamente en varias glndulas
endocrinas como el tiroides y la adrenal. Su principal diagnstico diferencial es la
sarcoidosis donde frecuentemente hay compromiso pulmonar y ganglionar.
La hipofisisitis granulomatosa es una entidad rara, que afecta a hombres y mujeres
en igual proporcin. Aunque es una entidad distinta a la hipofisitis linfoctica, en casi
el 5% de los casos ocurre junto a infiltracin de linfocitos y de granulomas. Algunos
autores han intentado incluirla como un estadio del espectro de la hipofisitis
linfoctica autoinmune, pero existen evidencias epidemiolgicas que la hacen una
entidad diferente por la poca o nula asociacin con el embarazo o el postparto, la
similar incidencia tanto en hombres como en mujeres, la posibilidad de resolucin
espontnea y la asociacin con otras enfermedades autoinmunes.
Cualquier proceso infeccioso como los producidos por hongos, Micobacteria o la
sfilis, pueden causar granulomas en la glndula (casi siempre necrotizantes y con
variable destruccin parenquimatosa y posibles deficiencias hormonales.
En el curso de enfermedades sistmicas como la Sarcoidosis podemos encontrar
compromiso hipofisiario por granulomas no necrotizantes.
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En el examen histolgico, se observa infiltracin difusa de la glndula por grupos de
clulas gigantes multinucleadas e histiocitos, rodeados por linfocitos (principalmente
de estirpe T) y clulas plasmticas. Frecuentemente, las clulas gigantes contienen
inclusiones citoplasmticas que contienen Prolactina.
Una variante especfica, es la Hipofisitis Xantomatosa, descrita por primera vez
en 1988. Hasta la fecha se han descrito alrededor de 20 casos. Su cuadro
histopatolgico es similar al visto en cualquier sitio extraselar (como vescula biliar,
etc), se caracteriza por destruccin importante de la glndula por necrosis de
licuefaccin, con formacin de pseudoquistes, rodeados por abundantes macrfagos
espumosos con abundantes lpidos intracitoplasmticos, linfocitos, clulas
plasmticas y ocasionales eosinfilos.

Fig-11. Hipofisitis Granulomatosa. Observe granulomas con clulas gigantes. HE 20X

LESIONES QUISTICAS DE LA HIPOFISIS.

Varias lesiones qusticas pueden ocurrir tanto en la regin supra e intraselar. La
mayora no causa sntomas de importancia a no ser que alcancen gran tamao.
Quiste de Rathke. Es la lesin qustica ms frecuente de la hipfisis. Se origina de
remanentes del pouch de Rathke. El revestimiento epitelial vara desde cuboidal hasta
columnar con clulas ciliadas o caliciformes. Metaplasia escamosa completa del
epitelio ocurre rara vez. El contenido qustico puede ser claro y transparente hasta
mucodeo o grumoso.
Los sntomas clnicos ms comunes son las alteraciones visuales y trastornos
funcionales hipofisiarios (panhipopituitarismo) y se producen cuando el quiste
alcanza ms de un 1cm. El principal diagnstico diferencial es el craniofaringioma,
especialmente con la variedad papilar (7,8).
Quiste epidermoide: ocurren en cualquier parte del neuroeje, y en la hipfisis
pueden confundirse con el quiste de Rathke cuando est tapizado por epitelio
escamoso metaplsico.
Quiste dermoide: Son muy raros en la regin selar. El quiste est tapizado por
epitelio escamoso queratinizante y frecuentemente son observados anexos cutneos.

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Fig-12. Quiste epidermoide de la Hipfisis.

HIPOFISIS EN DESORDENES METABOLICOS.

Amiloidosis.
El depsito de amiloide (principalmente P) en la hipfisis puede ocurrir como parte de
la amiloidosis sistmica o estar asociado a lesiones especficas de la glndula. En la
amiloidosis sistmica, la protena se deposita en la pared de los vasos o en el
intersticio.
En los adenomas hipofisiarios, ms comnmente en los Prolactinomas, la amiloide se
deposita en el intersticio. Tambin en el sndrome de amiloide senil (relacionado a la
edad) podemos encontrar amiloide en la hipfisis.
Desordenes con sobrecarga de hierro.
La acumulacin de hierro en la hipfisis ocurre en la hemocromatosis idioptica,
transfusiones sanguneas mltiples y en pacientes con ingestin crnica de
suplementos con hierro. El hierro se acumula principalmente en las clulas de la
adenohipfisis. Las clulas gonadotrficas contienen ms hierro que el resto de las
clulas de la hipfisis anterior.
Puede ocurrir hipopituitarismo secundario a fibrosis acentuada como consecuencia
de la gran acumulacin de hierro.
Otros desordenes.
Afectacin hipofisiaria puede ocurrir en el contexto de
almacenamiento lisosomal, sndrome de Hurler, o gargolismo.

enfermedad

de

HIPERPLASIA HIPOFISIARIA.
Se refiere al incremento del nmero de clulas de la glndula, principalmente de la
adenohipfisis. El examen histolgico demuestra prdida de la arquitectura acinar
normal a cambio de una proliferacin celular difusa o nodular. La tincin de
reticulina es imprescindible para demostrar la prdida de fibras reticulares. La
inmunohistoqumica es til para la tipificacin del tipo de clula especfica que sufre
hiperplasia.

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Se clasifica en:
A) Primaria: Es idioptica.
B) Secundaria: Se produce por un fallo en el rgano diana y por ende de la
retroalimentacin.
C) Terciaria: es una proliferacin especfica de un tipo de clula de la
adenohipfisis secundaria a estimulacin hormonal hipotalmica.
La hiperplasia puede ser reversible cuando se impone un tratamiento oportuno.
El diagnstico diferencial es el adenoma (Tabla-1).
Caracterstica
Reticulina
Crecimiento
Hipfisis normal
Inmunohistoqumica

Hiperplasia
Preservada,acinos expandidos
Difuso y nodular
Involucrada en la hiperplasia
Dbil en las cells hiperplsicas

Adenoma
Perdida
Usualmente difusa
Comprimida y rechazada
Fuerte para hormonas
especficas.

Fig-13. Patrn de la reticulina en Hipfisis normal, hiperplasia y adenoma. A) Acinar

B) Expansin de los acinos y C) prdida de la reticulina (Dra. Sylvia L. Asa)

TUMORES HIPOFISIARIOS.
Los tumores hipofisiarios son neoplasias localizadas en la silla turca. La inmensa
mayora son adenomas originados en la adenohipfisis. Otros tumores como
carcinomas, tumores mesenquimticos, neurales o incluso metstasis pueden
asentarse en la silla turca.
Los tumores hipofisiarios constituyen alrededor del 15% de todos los tumores
intracraneales. Esta cifra puede llegar hasta casi un 25% si contamos los
incidentalomas descubiertos en autopsias o en RMN realizada por otra causa.
La TAC es la tcnica radiolgica ms usada para demostrar agrandamiento en la
regin selar, pero la RMN es la tcnica de eleccin para el diagnstico de adenomas,
adems que, permite delinear el tejido residual normal (con contraste) ms
fcilmente que el tejido adenomatoso.
La incidencia anual en USA de los tumores hipofisiarios vara entre 1 y 7 casos por
100.000 habitantes segn series neuroquirrgicas.

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Aunque histolgicamente benignos, los adenomas hipofisiarios causan significativa
morbilidad por su crtica localizacin, tamao expansivo e inapropiada secrecin de
hormonas.
Tienen similar incidencia en hombre y mujeres. Son raros en la edad peditrica, pero
su incidencia se incrementa con la edad.
CLASIFICACION DE ADENOMAS HIPOFISIARIOS.
ADENOMAS
ADENOMAS
HIPOFISIARIOS

No Funcionante
Funcionantes

Microadenoma
Macroadenoma

Tpico
Atpico

Clasificacin quirrgica-imagenolgica de los tumores de la

adenohipfisis.
A) Basados en localizacin.
1- Intraselar
2- Extensin extraselar (seno esfenoidal, supraselar, nasofarinx, seno
cavernoso)
3- Ectpico.
B) Basados en tamao.
1- Microadenomas
2- Macroadenomas
C) Basados en el Patrn de crecimiento
1- Expansivos
2- Crecimiento invasivo (dura, hueso, nervios y cerebro)
3- Metastatizante (craneoespinal o sistmica)
Muchos adenomas pituitarios crecen rpidamente, produciendo sntomas por efecto
masa, prdida o marcada disminucin de la produccin de hormonas del lbulo
anterior y sntomas visuales por compromiso del quiasma ptico. Algunos adenomas
pueden crecer hacia abajo, hacia los senos paranasales o lateralmente hacia el seno
cavernoso o hacia el cerebro.
La actividad hormonal clasifica los adenomas hipofisiarios en:
1- Adenomas productores de ACTH: estn asociados a sndrome de Cushing o
Sndrome de Nelson.
2- Adenomas productores de GH: Asociados con acromegalia y/ o gigantismo.
3- Adenomas productores de Prolactina: Hiperprolactinemia y sus secuelas.
4- Adenomas productores de TSH: relacionados con disfuncin tiroidea
5- Adenomas Gonadotropos: Raros, pero clnicamente detectables.
6- Adenomas con FSH-LH o subunidad alfa elevados.
7- Adenomas endocrinolgicamente inactivos o no funcionales.
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Histricamente los adenomas han sido catalogados segn las caractersticas de su
citoplasma (cromfobos, basoflicos, acidoflicos) pero actualmente la
inmunohistoqumica permite la identificacin del contenido de hormonas y otros
marcadores, que usualmente se correlaciona con la presentacin clnica. Otra
ventaja del uso de las inmunotinciones es detectar adenomas con caractersticas
distintivas, por ejemplo aquellos que producen keratinas. Segn varios reportes estos
adenomas tienen una respuesta diferente al tratamiento, con variable pronstico, por
lo que debe ser considerado en el manejo del paciente.
Los adenomas no funcionantes, representan el 20% de todos los adenomas pituitarios,
no producen o liberan hormonas y son denominados adenomas de clulas Null.
En contadas ocasiones, pueden producir hormonas o fragmentos de ellas que no son
capaces de producir sintomatologa clnica (no son endocrinolgicamente activas).
Todo adenoma que alcance un tamao de hasta 10 mm (1cm) debe ser considerado
Microadenoma. Por encima de este tamao, son llamados Macroadenomas.

Fig-14. RMN. Macroadenoma atpico.

Desde el punto de vista etiopatognico, se han postulado hiptesis que por s solas no
son capaces de explicar en su conjunto y complejidad necesarias la patogenia de los
adenomas hipofisiarios. Por ejemplo, la hiperplasia o atrofia de clulas de la
adenohipfisis secundaria a patologas fuera de la glndula sugiere que, la
hiperestimulacin o fallos en la inhibicin del feedback, son responsables
importantes en la gnesis de los tumores hipofisiarios. Sin embargo, aunque las
hormonas pueden promover la proliferacin celular, la estimulacin hormonal no
est directamente implicada en la transformacin neoplsica que tiene como base
patolgica el desarrollo de tumores hipofisiarios en humanos.
El papel de los estrgenos en la tumorognesis hipofisiaria ha sido investigado con
profundidad. El uso de anticonceptivos o de terapia de reemplazo estrognica en
mujeres postmenopsicas no constituye un factor de riesgo mayor para el desarrollo
de un tumor hipofisiario. Conocido el efecto de los estrgenos durante el embarazo,
donde ocurre una hiperplasia importante de los lactotrofos, tampoco es un factor de
importancia para desarrollar un adenoma hipofisiario.
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Aquellos pacientes con hipogonadismo primario de larga evolucin desarrollan
adenomas gonadotrpicos de la hipfisis. De manera similar, aquellos con
hipotiroidismo primario desarrollan hiperplasia tirotrpica, que si no es tratada
puede progresar hacia adenoma.
Los factores de crecimiento fibroblstico (FGFs) y sus receptores, regulan el
desarrollo, crecimiento y la angiognesis. En pacientes con adenomas se registran
niveles elevados de FGF circulando. El FGF-4 est relacionado a tumores secretores de
prolactina (facilita la proliferacin de lactotrfos). El FGF-8 es otro subtipo involucrado en la
formacin de tumores hipofisiarios.
En el sndrome de neoplasia endocrina mltiple-1 (MEN-1 o Sndrome de Wermer) la
patologa hipofisiaria es frecuente, que va desde hiperplasia hasta adenomas
mltiples. Segn el estudio de Trouillas et al (5), los adenomas hipofisiarios en el
contexto del MEN-1 son de mayor tamao (usualmente mayores a 1 cm), funcionales
y monohormonales (mayoritariamente productores de Prolactina u hormona del
crecimiento GH). La incidencia de adenomas mltiples no es despreciable.
A modo de conclusin, se han postulado varios eventos en la etiopatogenia de
tumores hipofisiarios:
12345-

Alteraciones en la regulacin hormonal y receptores hormonales.

Disregulacin de factores de crecimiento
Alteraciones en el control del ciclo celular.
Alteraciones en las seales de ciertas protenas.
Interacciones anormales y poca adhesin clula-clula y clula-matrix. Un
ejemplo de progresin desde una lesin benigna como la hiperplasia hacia un
adenoma es la prdida de la red de reticulina.

Fig-15(A, B). Aspecto macroscpico de macroadenomas de la hipfisis. B) El tumor comprime

el hipotlamo.

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Fig-16. Aspecto macroscpico de un Adenoma hipofisiario (Webpath).

Los adenomas son neoplasias monoclonales, resultado de una proliferacin
monomrfica, de clulas con moderada cantidad de citoplasma y ncleos redondos,
de cromatina fina y delicada y ocasional nuclelo pequeo.
Anteriormente habamos clasificado los adenomas en tpicos y atpicos.
Macroscpicamente es muy difcil establecer la diferencia entre uno y otro.
Usualmente, los atpicos tienen comportamiento local agresivo, tienen necrosis,
mayor pleomorfismo nuclear, actividad mittica ms alta, y el ndice de proliferacin
(Ki-67) oscila entre 3-5% e inmunoreactividad al P53.
Solo la atipia nuclear no debe ser suficiente para el diagnstico de adenoma atpico.
El diagnstico diferencial es con el carcinoma hipofisiario. La tasa mittica mayor a
15 x 10 CAM y un Ki-67 superior al 45% son criterios muy sugerentes de carcinoma.

Fig-16. Adenoma Atpico. Observe atipias celulares, mitosis y hemorragias

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Fig-17. Adenoma Atpico. Infiltracin linfoide y atipias nucleares.

Fig-18. Adenoma atpico. reas de Hemorragia y necrosis.

Algunos criterios que se relacionan con comportamiento agresivo en los adenomas.
- Rpida progresin de los signos neurolgicos.
- Altos niveles hormonales
- Invasin radiogrfica
- Actividad mittica muy elevada
- Marcadores de proliferacin celular (p53, Cyclin D1).
El tratamiento de eleccin para casi todos los macroadenomas y algunos
microadenomas es la extirpacin por ciruga tranesfenoidal. La tasa de remisin de
los microadenomas es de alrededor del 90%, en cambio, los macroadenomas con
significativa extensin extraselar la tasa de remisin oscila entre un 15 y 37% cuando
son tratados nicamente con ciruga. La radiacin y el tratamiento mdico se usan
como tratamiento complementario.

ADENOMA PRODUCTOR DE HORMONA DEL CRECIMIENTO (GH).

Representan entre el 25-30% de todos los adenomas hipofisiarios removidos
quirrgicamente.
Dependiendo de la edad del paciente al comienzo de los sntomas, se asocia a
gigantismo o a acromegalia.

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Hiperprolactinemia puede ser prominente en algunos pacientes, sta puede ser
resultado de compresin del tallo (Stalk) por un macroadenoma o por la elaboracin
de PRL por el propio tumor.
Los puramente somatotropos se subdividen en dos subgrupos bien definidos:
A) Densamente granulado
B) Escasamente granulado
Macroscpicamente, son blanquecino-grisceos, blandos. Por lo general, los
microadenomas son bien delimitados, pero los macroadenomas pueden infiltrar el
seno cavernoso, las meninges, el hueso de la silla turca, el seno esfenoidal o incluso
presentarse como un plipo nasal.
Adenomas Somatotropo densamente granulados: Estn formados por clulas
que crecen principalmente de manera trabecular, sinusoidal o difusa, son acidfilas,
redondas a polidricas, de mediano tamao. Tienen el citoplasma densamente
granular y ncleo de cromatina finamente granular con ocasional nuclolo visible.
Las clulas son intensamente reactivas a la inmunotincin de GH, fuerte reactividad
nuclear para el Pit-1. Casi el 50% producen glicoprotena subunidad .
Bajo el microscopio electrnico, las clulas tumorales recuerdan las clulas normales
somatotropas, los numerosos grnulos secretores son homogneos, densos y esfricos
de 150-160 nm
Adenomas Somatotropo escasamente granulado: Estn compuestos de clulas
pequeas, redondas, de ncleos redondos con nuclelo pequeo pero visible. Las
inclusiones esfricas (cuerpo fibroso) que ocupan el rea citoplasmtica paranuclear
son el elemento diagnstico de esta variante. El desplazamiento que produce esta
inclusin da una imagen tpica de luna creciente. Atipia nuclear con ncleos bizarros
multinucleados son frecuentes. Los cuerpos fibrosos tien positivamente para
citokeratina de bajo peso molecular (CK 8).
Usualmente, estos adenomas expresan escasa inmunoreactividad para la GH.
Muchas veces, el diagnstico de carcinoma est en la mente del patlogo al examinar
este tipo de adenoma.

Fig-19. Adenoma productor de GH. (Wikimedia C).

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ADENOMAS PRODUCTORES DE PROLACTINA.
Los adenomas que secretan autonmicamente prolactina son ms frecuentes en
mujeres entre los 20- 40 aos. Segn algunas series, representan entre el 11 y 25% de
todos los adenomas hipofisarios. Pueden ser espordicos o estar asociados con MEN1.
Los adenomas que miden menos de 1 cm, se ubican preferentemente en la parte
lateral o posterior de la hipfisis anterior. Raros casos en localizacin ectpica (senos
paranasales, regin espinal o supraselar) han sido reportados.
Macroscpicamente son blandos y rojizos. Cambios qusticos son relativamente
frecuentes en macroadenomas. Pueden ser densa o escasamente granulados.
Escasamente granulados: tienen patrn de crecimiento difuso o papilar. La atipia
nuclear o celular es infrecuente. Las clulas son grandes, elongadas, con membrana
celular poco definida. Tienen el citoplasma cromfobo o acidoflico. Es frecuente
observar cuerpos de Psamomas. El Ki-67 es bajo.
Densamente granulados: tienen acentuada acidofilia citoplasmtica. La
inmunoreactividad para la PRL es difusa y fuerte (citoplasmtica).
Adenoma acidfilo Stem cell: Estn compuestos de clulas grandes, que crecen en
patrn slido. Grandes vacuolas citoplasmticas corresponden a acumulacin de
grandes mitocondrias, fcilmente reconocible con el microscopio de luz. Desde el
punto de vista inmunohistoqumico, son fuertemente reactivos para la PRL y
muestran dbil reactividad a la GH. Muchas veces son resistentes al tratamiento con
Bromocriptina.
En aquellos pacientes con Prolactinomas tratados con agonistas de Dopamina, las
clulas se vuelven ms pequeas, con citoplasma arrugado e incremento de la
relacin ncleo-citoplasma. Los ncleos son hipercromticos. Necrosis de clulas
aisladas puede ser reconocida. En pacientes tratados por prolongados perodos, hay
desarrollo de fibrosis intersticial y perivascular.

Fig-20. Adenoma Hipofisiario productor de Prolactina.

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ADENOMA PRODUCTOR DE TSH (TIROTROPO).
Representan solo el 1% de todos los adenomas hipofisiarios. Son ms frecuentes en
mujeres.
Pacientes con MEN-1 o Complejo de Carney tienen incrementada la susceptibilidad a
desarrollar tumores pituitarios incluyendo adenomas productores de TSH.
Muchos pacientes se presentan con bocio o hipertiroidismo por excesiva secrecin de
TSH o con desordenes visuales secundarios al efecto masa, ya que usualmente los
pacientes consultan cuando el adenoma tiene ms de un 1 cm (macroadenoma). No es
raro el crecimiento progresivo e invasivo.
Macroscpicamente, son firmes por fibrosis difusa, superan 1 cm de dimetro y son de
color rosado plido. Tienen tendencia a invadir el seno cavernoso o la duramadre.
Histolgicamente, estn constituidos principalmente por clulas cromfobas, de
bordes poco definidos, que crecen en patrn slido o sinusoidal. El pleomorfismo
nuclear es variable. Fibrosis estromal y cuerpos de Psamomas son comnmente
observados.
Las clulas tumorales muestran inmunoreactividad para la subunidad alpha y beta
TSH.
ADENOMA PRODUCTOR DE ACTH (CORTICOTRPICO).
Es tambin conocido como adenoma basoflico de la hipfisis. Representan alrededor
del 15 % de todos los adenomas de la glndula.
Son intraselares, sin localizacin predominante. El tamao promedio es de 4-6 mm.
Son rojizos, blandos. No es raro que el patlogo no lo visualice con facilidad al
examinar la muestra.
Raros casos de adenomas productores de ACTH pueden invadir el seno cavernoso.
Histolgicamente, el adenoma productor de ACTH est formado por una
proliferacin monomorfa difusa de clulas redondas (PAS positivas), que
caractersticamente se localizan alrededor de los capilares. El pleomorfismo celular
no es muy notable.
Una variante del adenoma productor de ACTH convencional es el Adenoma de clulas
de Crooke. Estos tumores son raros, exhiben el tpico cambio hialino de Crooke, que no
es ms que, la acumulacin perinuclear de citokeratina de bajo peso molecular
(tambin son PAS +). Pueden estar asociados a enfermedad de Cushing. Pueden
mostrar marcada atipia citolgica y nuclear.

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Fig- 20. Adenoma de clulas de Crooke(HE)10x.

ADENOMA DE CLULAS NULL.

Estos adenomas son exclusivos de la adenohipfisis y se caracterizan por la ausencia
de inmunoreactividad a marcadores hormonales especficos de diferenciacin de
clulas de la adenohipfisis. Su incidencia disminuye gracias a disponer de tcnicas
inmunohistoqumicas de mayor sensibilidad.
Se presentan casi exclusivamente en pacientes mayores (65-70 aos), raros antes de
los 40 aos. No producen sntomas clnicos derivados de la produccin hormonal,
excepto en algunos casos donde hay leve hiperprolactinemia. Pueden alcanzar gran
tamao y provocar sntomas compresivos.
Son pardo amarillentos, blandos, frecuentemente tienen cambios qusticos y
hemorragias. Histolgicamente, estn formados por clulas cromfobas a acidfilas,
redondas o polidricas, que crecen en patrn difuso o formando papilas y con
frecuencia forman pseudorosetas.
Se han reportado casos excepcionales de Adenomas de Clulas Null que invaden el
seno cavernoso, el hipotlamo y los senos nasales.
ADENOMAS NO FUNCIONANTES.
Casi un tercio de los adenomas hipofisarios no son funcionantes (ausencia de
actividad hormonal detectable), pero s son capaces de provocar efecto masa y causar
cefalea, problemas visuales, compresin de pares craneales, etc. Cuando una gran
cantidad de clulas hormonales de la adenohipfisis son reemplazadas, puede
producirse hipopituitarismo.
El diagnstico de adenoma hipofisiario silente est basado exclusivamente en
criterios morfolgicos. Los adenomas silentes corticotrpos estn usualmente
asociados con hiperprolactinemia incluso sin obvio compromiso del tallo (stalk)

APOPLEJA DE UN TUMOR HIPOFISIARIO.

Es un evento circulatorio poco comn, que se caracteriza por la expansin del
contenido selar por hemorragia o necrosis, usualmente de un macroadenoma
hipofisiario.
Los signos y sntomas son atribuidos a una rpida expansin de un adenoma
hipofisiario que se ha infartado o ha sufrido hemorragia, con dao a estructuras
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vecinas. Cuando se desplaza lateralmente puede haber lesin del seno cavernoso,
cuando se expande superiormente, desplaza el nervio ptico y el quiasma. Puede
haber lesin de los pares de nervios craneales (3, 4 y 6 pares).
Sntomas y Signos de Apopleja Hipofisaria.
1- Cefalea (frontal o retroorbital)
2- Restriccin del campo visual
3- Disminucin de la agudeza visual.
4- Oftalmopleja
5- Nauseas y vmitos.
6- Vrtigo
7- Meningismo
8- Alteraciones de conciencia
9- Dolor facial o alteraciones de la sensibilidad facial
10- Epilepsia
11- Fiebre
12- Hemiparesias
13- Sndrome de Horner.
Tabla-1. Sntomas y signos de Apopleja de un tumor hipofisiario.
Muchas de los series neuroquirrgicas indican que la incidencia de apopleja de
adenomas hipofisiarios oscila entre el 2 y el 7% cuando los signos clnicos van
aparejados de evidencia histopatolgica de hemorragia o necrosis.
Todos los tipos de tumores de la glndula tienen similar riesgo de desarrollar
apopleja.
Los hombres son ms afectados que las mujeres (2:1).
La RMN de crneo es la tcnica de mayor especificidad y sensibilidad para el
diagnstico de apopleja. El estudio del LCR rara vez es de utilidad en el diagnstico.
Usualmente, el LCR es hemorrgico o xantocrmico, pero puede ser claro cuando la
sangre no haya alcanzado el espacio subaracnodeo.
En el 50% de los casos se ha identificado algn factor predisponente. Trauma craneal,
uso o suspensin de bromocriptina, anticoagulacin, embarazo, baypass cardaco,
ciruga intestinal o abdominal, ateroesclerosis, cetoacidosis diabtica, hiper o
hipotensin han sido reconocidos como factores desencadentes.
Diagnstico Diferencial de Apopleja de un tumor hipofisiario.
12345-

Ruptura de aneurisma
Meningitis viral o bacteriana
Arteritis temporal
Migraa
Hemorragia espontnea(HTA o amiloidtica o de una metstasis o
tumor primaria)
6- Insuficiencia vertebrobacilar
7- Neuritis ptica
8- Encefalopata hipertensiva
9- Parlisis del oculomotor diabtica.
10- Trombosis del seno cavernoso.
Tabla-2. Diagnstico Diferencial de la Apopleja de un tumor Hipofisiario.
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TRASTORNOS VASCULARES. SNDROME DE SHEEHAN.
Es la necrosis post parto de la glndula hipfisis, usualmente despus de hipotensin
severa secundaria a grandes hemorragias durante el parto. En algunas ocasiones, el
vasoespasmo puede iniciar la isquemia y el infarto con destruccin de gran parte del
parnquima glandular. Contrario a lo que ocurre en la hipfisis anterior, la
neurohipfisis es casi nunca daada dada su particular riego sanguneo.
La resolucin del evento isqumico resulta en fibrosis cicatrizal con hipofuncin
subclnica o manifiesta.
Histopatologa: la glndula est infiltrada por leucocitos polimorfonucleares
neutrfilos, necrosis de coagulacin, hay picnosis y cariorrexis.

Fig-20. Necrosis isqumica de Hipfisis. Sndrome de Sheehan.

Fig-21. Infiltracin por polinucleares neutrfilos del parnquima hipofisiario en Sndrome de

Sheehan. (Flecha roja PMN, Azl , linfocitos y negra las clulas glandulares).

CARCINOMA HIPOFISIARIO.
El carcinoma hipofisiario es un tumor raro, representa slo el 0.1-0.2% de todos los
tumores de la glndula. Hasta la fecha hay solo 140 casos bien documentados en la
literatura inglesa. El 88% de los carcinomas son endocrinolgicamente activos. El
40% de ellos son productores de ACTH, el 33% producen Prolactina, 5% son LH o FSH
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productores. El carcinoma de clulas Null representan el 12%. No hay predileccin
por sexo.
La clave diagnstica para el carcinoma hipofisiario es la metstasis. El
tumor es expansivo y desplaza las estructuras vecinas con invasin dural en casi el
45% de los casos. Por s solo, la invasin no es suficiente para el diagnstico de
carcinoma.
Los carcinomas hipofisiarios casi siempre se presentan como un macroadenoma
invasivo que metastiza al sistema nervioso central (lbulos cerebrales, cerebelo,
mdula espinal, leptomeninges y espacio subaracnodeo) y /o otros rganos a
distancia. Para lesiones del SNC, la RMN es la herramienta diagnostica ms
importante ya que define la extensin de la enfermedad.
Las metstasis sistmicas ocurren va hematgena (vena yugular y seno cavernoso).
Los sitios ms frecuentes son los linfonodos cervicales, hueso, pulmn. La mama y el
ovario han sido asiento de metstasis segn dos reportes.
Varias posibles causas han sido sugeridas en la patognesis de los carcinomas
hipofisiarios:
1- Radiacin previa como tratamiento de un tumor hipofisiario.
2- Progresin maligna de un tumor hipofisiario
3- Carcinoma de Novo.
Estudio histopatolgico: El aspecto cito-histolgico vara desde apariencia
blanda y montona hasta francamente maligno. La gran mayora de los tumores
tienen moderada a marcada atipia nuclear e hipercromacia. La tasa mittica no es
tan alta como en otros carcinomas originados en cualquier rgano, lo que
necesariamente no es un criterio de peso para el diagnstico. En los carcinomas
hipofisiarios se observa un incremento del ndice de proliferacin de la
microvasculatura, la inmunoreactividad para el p53 y del ndice de proliferacin Ki67.
La densidad de la microvasculatura se puede medir usando el antgeno endotelial
CD34. La expresin del antgeno Ki-67 (MIB-1) ocurre en la fase S, M y G del ciclo
celular y es demostrado usando el anticuerpo MIB-1. El MIB-1 es un buen marcador
para medir invasividad y recurrencia.
El BrdU LI es usado para identificar solamente aquellas clulas en sntesis de ADN
(fase S). El BrdU se administra va intravenosa una hora antes de la ciruga. Este
marcador es el indicador ms adecuado de sntesis de ADN (mejor que el Ki-67). Se
correlaciona con recurrencia e invasividad.

Citogentica y patologa molecular.

El gen Gsp tiene un rol patognico importante en casi un 40% de los tumores
productores de GH. Por otra parte, el oncogen Ras juega un papel importante en la
progresin hacia la anaplasia en lesiones tumorales de la hipfisis.
Gen P53. La expresin inmunohistoqumica del P53 est marcadamente
incrementada en lesiones que progresan hacia carcinoma. Segn un estudio
cuantitativo del P53 demostr un 0% en tumores no invasivos, un 15.2% en tumores
invasivos y un 100% en lesiones metastsicas. Los carcinomas hipofisiarios
productores de ACTH muestran positividad intensa del P53 en el tumor y en las
lesiones metastsicas.

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Patologa de la Hipfisis 2010

Ganancia cromosmica: Carcinomas hipofisiarios metastsicos han
demostrado tener un balance positivo (7 ganancias comparada con 1.3 prdidas). El
cambio ms importante fue la ganancia del cromosoma 5, 7p y 14q.
En los Prolactinomas malignos se ha demostrado la prdida del receptor D-2 de la
Dopamina.
Actividad de la Telomerasa e inmortalidad celular: la Telomerasa es una
protena multisubunidad compuesta de tres componentes, el hTERT, hTERC y el
TEP1. Harada y colaboradores demostraron que las clulas de los tumores
metastsicos haban adquirido inmortalidad demostrada por incremento
considerable de la actividad de la Telomerasa y la expresin del hTERT.

TUMORES DE LA NEUROHIPFISIS.
Pituicitoma:

Se han reportado alrededor de 60 casos funcionantes de pituicitomas.

Son derivados de los pituicitos, que son clulas gliales modificadas del infundbulo y
de la hipfisis posterior. Por lo general, son diagnosticados en la cuarta o quinta
dcada de la vida.
La gran mayora son asintomticos y descubiertos incidentalmente en la autopsia.
Son firmes, rosados y muy vasculares. Estn constituidos por clulas grandes,
poligonales a fusiformes, que tienen citoplasma eosinfilo granular. El ncleo es
redondo y de cromatina fina. El tumor crece formando sabanas y pequeos lbulos,
que tienen infiltrado linfoctico perivascular.
Desde el punto de vista inmunohistoqumico, tien con CD68, Enolasa
y
curiosamente negativos para S-100.
Los diagnsticos diferenciales a tener en cuenta son:

Astrocitoma piloctico.
Tumor de clulas granulares.
Oncocitoma de clulas fusiformes.
Schwannoma.

Fig-22. Pituicitoma. Aspecto histolgico. (HE)

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Tumores Mesenquimticos.
Al igual que cualquier otro rganos, en la hipfisis se dan tumores vasculares
(hemangiomas, glomangiomas, hemangioendoteliomas, etc), lipomatosos (lipomas
y liposarcomas), seos (osteosarcomas), cartilagneos (encondromas,
condrosarcomas, etc) o fibrosos. Son extremadamente raros y usualmente se
presentan clnicamente como masa selar o como un cuadro hormonal, casi siempre
hipofuncionantes.
Pueden ser espordicos o formar parte de algn sndrome, como el Von Hippel
Lindau.
La radiacin al crneo ha sido relacionada con el desarrollo de sarcomas
hipofisiarios.
METASTASIS A LA HIPOFISIS.
Solo el 1% de las cirugas que se realizan a la hipfisis son para tratar tumores que
han metastizado la glndula. El cncer de mama es uno de los tumores que con
mayor frecuencia metastiza a la glndula (6-8%). Otros tumores que provocan
metstasis a la glndula son los carcinomas pulmonares, de prstata, del rin,
linfomas y del tracto gastrointestinal. El compromiso de la neurohipfisis es mayor
que el de la adenohipfisis.
La diferenciacin entre una metstasis hipofisiaria y otro tumor primario solamente
por tcnicas neuroradiolgicas es muy difcil.

Lesiones miscelneos.
Otras raras lesiones que se originan en la glndula hipfisis incluyen aneurismas,
hamartomas, coristomas, pseudotumor inflamatorio, etc.

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