Qumica Farmacutica

Algumas definies.
Droga - Toda substncia qumica, exceto alimento, capaz de produzir efeito
farmacolgico, provocando alteraes somticas e funcionais benficas ou malficas.
Txico ou Veneno - Droga ou preparao com drogas que produz efeito
farmacolgico malfico.
Frmaco - Toda substncia de estrutura qumica bem definida utilizada para modificar
ou explorar sistemas fisiolgicos ou estados patolgicos, para o benefcio do
organismo receptor.

Medicamento - Toda substncia ou associao de substncias, de ao

farmacolgica benfica, quando utilizada de acordo com as suas indicaes e
propriedades.
A Organizao Mundial de Sade (OMS), no faz distino entre frmaco e medicamento.
Remdio - Tudo aquilo (inclusive o medicamento) que sirva para combater a dor e
doenas, mas os leigos usam este termo como sinnimo de medicamento e
especialidade farmacutica.
5.2. Forma qumica dos frmacos.
Frmacos so cidos ou bases orgnicas, por vrias razes so utilizados na forma de sais:
Modificao de propriedades fisco-qumicas, tais como solubilidade, estabilidade,
fotossensibilidade e caractersticas organolpticas;
Melhoramento da biodisponibilidade, mediante alterao da absoro, aumento da
potncia e prolongamento do efeito;
Reduo da toxicidade.
Contudo nem todos os sais so adequados para uso teraputico, portanto o FDA, aprovou
alguns nions e ctions (orgnicos e metlicos) para tal uso.
nions: acetato, bicarbonato, brometo, cloreto, cloridrato, estearato, fosfato,
difosfato, fumarato, glutamato, iodeto, maleato, nitrato, salicilato, succinato, sulfato,
tartarato e outros.
Ctions orgnicos: benzatina, meglumina e procana.
Ctions metlicos: alumnio, clcio, ltio, magnsio, potssio, sdio e zinco.

Genese dos frmacos

Os frmacos so introduzidos na teraputica principalmente por um dos seguintes
processos: acaso, triagem emprica, extrao de princpios ativos de fontes naturais,
modificao molecular de frmacos conhecidos e planejamento racional.
Acaso
Alguns frmacos ou empregos novos de frmacos conhecidos foram descobertos em
laboratrio ou clnica por farmacuticos, qumicos, mdicos e outros pesquisadores por mero
acidente.
Triagem Emprica.

Neste processo de descobrir novos frmacos todas as substncias qumicas disponveis so

submetidas a uma variedade de ensaios biolgicos na esperana de que algumas manifestem
atividade til.
Extrao de fontes naturais.
extratos de partes vegetais ou de rgos animais para o tratamento de vrias doenas.
Modificao molecular.
Tambm denominado manipulao molecular, o mais usado e, at agora, o mais
recompensador.
Constitui um desenvolvimento natural da qumica orgnica.
Consiste em tomar uma substncia qumica bem determinada e de ao biolgica conhecida,
como modelo ou prottipo e da sintetizar e ensaiar novos compostos que sejam congneres,
homlogos ou anlogos estruturais do frmaco matriz.

A maioria dos AINEs, tais como Salicilatos, Oxicams e outros, possuem em comum:

 1 cido central;
1 anel aromtico ou hetero-aromtico;
1 centro lipoflico adicional (de cadeia aliftica ou outro anel aromtico).
Salicilatos.
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So analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios.
Toda a estrutura necessria para seus efeitos farmacolgicos.
Reduzindo sua acidez, diminui-se a atividade antiinflamatria.
OH em para ou meta, gera perda de atividade.
Halognios no anel aromtico, gera aumento de atividade e toxicidade.
Substituies no C5 no c. Saliclico, gera um aumento da atividade
antiinflamatria.
Derivados menos agressivos ao tecido e ao paladar podem ser obtido por

1. HISTAMINA.
1.1. Histrico.
A histamina foi obtida por sntese, pela primeira vez, em 1907 por Windaus e Vogt.
Em 1910 foi isolada do esporo de centeio, por Barger e Dale, tendo sua atividade biolgica
(estimulante da musculatura lisa e como depressor) descoberta.
Em 1927, Best e colaboradores isolaram-na do fgado e pulmes.
Em 1927, Lewis, mostrou que a histamina liberada de tecidos agredidos e em interaes de
antgeno-anticorpo.
Em 1949, Jones sintetizou o betazol, ismero da histamina.
1.2. Qumica.
A histamina biossintetizada nos mastcitos, sendo armazenada nos grnulos de heparina,
dos quais pode ser liberada por: antgenos, venenos, toxinas, enzimas proteolticas (tripsina),
detergentes e vrias aminas.
A histamina formada pela descarboxilao da histidina.

A histamina (5-imidazoletilamina ou -aminoetilimidazol) existe em 2 formas que no podem

ser separadas, onde no pH fisiolgico, o tomo de nitrognio amnico da cadeia lateral
protonizado.

1.3. Conformao.
Segundo Ganellin, a conformao essencial para a histamina interagir com o receptor H

a
1
que a cadeia lateral est completamente estendida (trans) e todos os tomos de carbono e
nitrognio so co-planares ao anel imidazlico. Sendo ainda muito provvel que a histamina
deva sofrer mudana conformacional durante a interao com o receptor H .
1
1.4. Propriedades farmacolgicas.
um dos mediadores qumicos dos processos alrgicos, incluindo o choque anafiltico.
Produz vasodilatao capilar, podendo gerar edema.
Estimula a secreo do suco gstrico no estmago.
Acelera o batimento cardaco.
Inibe a contrao do tero de ratas.
Estimula a contrao da musculatura lisa do intestino e brnquios.
2. ANTI-HISTAMNICOS.
2.1. Introduo.
Os anti-histamnicos so antagonistas competitivos da histamina, bloqueando os seus
receptores H ou H .
1
2
A ativao do primeiro resulta em vasodilatao capilar. A ativao do segundo estimula a
produo de suco gstrico.
Os anti-histamnicos so usados como: antialrgicos, anti-ulcerosos, antitussgenos,
ansiolticos, antipsicticos, anti-parkinsonianos, antiemticos.
Os efeitos colaterais mais comuns so: sedao, zumbidos e distrbios na coordenao do
sono profundo. Ocasionalmente, pode surgir: insnia, tremores, irritabilidade, convulses,
fadiga, cefalia e antecipao menstrual.

2.2. Histrico.
Fourneau,
em
1933,
sintetizou
o
1
anti-histamnico,
o
-(5-isopropil-2metilfenoxietil)dietilamina, sendo esta testada Bovet e Staub, em 1937.
A substituio isostrica do oxignio etreo por um grupo amino, visando a agentes antihistamnicos mais potentes, resultou no Antergan, chamado oficialmente fembenzamina.
Este foi sintetizado por Mosnier e testado por Halpern, em 1942, sendo o 1 membro do grupo
das etilenodiamnas.
Esta substncia foi o primeiro anti-histamnico usado na teraputica.
Nos EUA, em 1946, Low e colaboradores desenvolveram a difenidramina. E no mesmo ano
Yonkman e colaboradores desenvolveram a tripelenamina.
A sntese e triagem posteriores de milhares de novos compostos enriqueceram o arsenal
teraputico com cerca de 50 agentes anti-histamnicos.
A gnese de agentes anti-histamnicos atravs da modificao molecular pode ser observada
na figura a seguir.

Em 1966, para explicar a ao dual da histamina (vasodilatao capilar e produo de suco

gstrico) Ash e Schild aventaram a hiptese de que h dois receptores para a histamina: H e
1
H .
2
Em 1972, aps sntese e ensaio de cerca de 700 novos compostos qumicos resultantes da
modificao molecular da histamina, Black e colaboradores descobriram, a burimamida, a qual
bloqueia especificamente o receptor H , cujo estmulo provoca aumento na secreo gstrica.
2
Mais recentemente, outros novos compostos como a metiamida, cimetidina e a ranitidina
manifestaram atividade de bloqueio seletivo para o receptor H .
2
A primeira, porm, por causar agranulocitose, embora reversvel, no usada nem mesmo em
pesquisas.
2.3. Classificao.
Anti-histamnicos H .
1

Anti-histamnicos H .
2
2.4. Anti-histamnicos H2.
So estruturalmente aparentados histamina.
Contm o grupo imidazlico ou isstero e uma cadeia lateral, com pequena ramificao na
extremidade, constituda de 8 tomos, dos quais o 2, o 5 e o 7, so N amnicos secundrios;
o grupo da extremidade, metiltiourico ou metilguanidnico, polarizado, e essa caracterstica
provavelmente possibilita a ligao deste grupo s adjacncias do receptor, de conformidade
com a teoria da charneira, conferindo a estes compostos a propriedade de antagonistas.

2.5. Anti-histamnicos H1.

Os anti-histamnicos que atuam no receptor H so representados pela frmula geral:
1

Onde X pode ser oxignio, nitrognio ou carbono.

Se X for O, tem-se atividade sedativa pronunciada.
Se X for N so mais ativos e mais txicos.
Se X for CH os anti-histamnicos so menos ativos e menos txicos.
O N terminal deve ser necessariamente, tercirio.
Derivados dimetlicos possuem atividade mais intensa do que outros homlogos.
A cadeia alqulica entre X e N, para atividade tima, deve possuir 2 tomos de carbono.
A atividade tima obtida quando R e R so aromticos.
1
Um agente anti-histamnico deste tipo deve possuir um grupo amino ionizvel e um dipolo
central.

2.6. REA / SAR dos Anti-histamnicos H1.

Kier deduziu que a histamina existe em 2 conformaes preferidas e pode, por-tanto, exercer
duas aes biolgicas distintas, dependendo da presena de um ou de outro dos receptores
complementares.
Em 1976, Weinstein e colaboradores propuseram que a interao da histamina com o receptor
se daria por 3 pontos:
1. Atrao eletrosttica entre o N

da cadeia lateral e o stio I do receptor;

3
2. Ponte de hidrognio entre o N do anel imidazlico e o stio II;
1
3. Ponte de hidrognio entre o N do anel imidazlico e o stio III;

Os anti-histamnicos H , atuando como antagonistas competitivos da histamina, podem

1
desalojar a histamina de sua ligao ao stio especfico do receptor.
Seus grupos aromticos volumosos formam ligaes adicionais com o stio inespecfico do
receptor atravs de interaes de Van der Waals, transferncia de carga e hidrofbicas.
2.7. Classificao dos Anti-histamnicos H1.

Derivados da etanolamina;
Derivados da etilenodiamina;
Alquilaminas;

Derivados da piperazina;
Derivados fenotiaznicos;
Outros.