Cul es la relacin entre inmunologa y gentica?

El sistema inmune tiene muchos vnculos con la gentica y la herencia; esta asociacin se da porque
cualquier sustancia o compuesto que produzca un organismo, es un antgeno potencial cuando es
reconocido como extrao por el sistema inmune de otro organismo, sea este de la misma o de diferente
especie. La produccin de protenas que potencialmente pueden ser antignicas estn ligadas al
genotipo del individuo. La capacidad de responder y el tipo e intensidad de respuesta a antgenos
tambin ha sido demostrado que estn correlacionados con el genotipo del individuo en cuestin, as
como deficiencias en las respuestas inmunes pueden estar asociadas con mutaciones o polimorfismos
genticos que resultan en la susceptibilidad a enfermedades infecciosas.
La respuesta inmune es un fenmeno complejo multifactorial, que involucra no solo la funcionalidad de
todo el sistema inmune, sino que es afectada por factores como el genotipo del individuo, el genotipo del
agente agresor, edad, estado nutricional, infecciones concomitantes, etc.
Como se mencion previamente, el sistema inmune est constituido por clulas y rganos que deben
tener condiciones apropiadas para que puedan cumplir su funcin. Por tal motivo, cualquier alteracin en
un rgano, en procesos de maduracin celular, en molculas de superficie o en molculas de
sealizacin, puede conducir a una respuesta inmune inapropiada y por consiguiente, a mayor
susceptibilidad o incluso incapacidad de responder a ciertos agentes infecciosos. Tambin se ha
demostrado que genes involucrados en cascadas de activacin como el complemento, coagulacin o
inflamacin, pueden estar asociados con susceptibilidad a ciertas enfermedades o infecciones.
Por otro lado, no solo alteraciones en molculas o protenas pueden generar susceptibilidad. Se ha
demostrado que existen protenas funcionales que son polimrficas y algunas de estas variables a pesar
de que cumplan con su funcin y se produzcan en el momento y lugar adecuado, su presencia puede
estar asociada con predisposicin a sufrir patologas o alteraciones en la respuesta inmune. El sistema
HLA ha sido ampliamente analizado y efectivamente se han encontrado ciertas variantes allicas o
polimorfismos de genes clase I y II asociados estadsticamente con susceptibilidad a diversas
enfermedades causadas por virus, bacterias, protozoarios y helmintos; el desorden inflamatorio crnico,
espondilitis anquilosante y su asociacin con HLA B27 ha sido usado como modelo para estudiar dicha
asociacin. Tales polimorfismos pueden ser tan pequeos como la variacin en un solo nucletido (SNP:
single nucleotide polymorphism) o inserciones/deleciones (indels), que pueden estar ubicados en la
regin promotora o en la secuencia del gen y producir cambios conformacionales o tambin a nivel de
expresin de la protena. Incluso polimorfismos del HLA, son considerados actualmente como
determinantes en la respuesta a vacunas. As mismo, tambin existe amplia evidencia de las relaciones
de susceptibilidad o cronicidad de enfermedades con polimorfismos en genes de citoquinas.
Los recientes avances de conocimiento de la relacin parsito-hospedero, como el desarrollo de
metodologas moleculares, de estudios de asociacin amplios del genoma (GWA por sus siglas en ingls)
y herramientas de bioinformtica, han permitido establecer asociacin de genes con susceptibilidad a
una enfermedad.
Qu significa el paradigma un gen, una protena?
Hasta 945, el gen era considerado como la unidad fundamental de la herencia, pero no haba una
explicacin unificadora para su funcionamiento. Los genes solo se podan identificar por mutaciones que
producan alguna aberracin en el fenotipo. La dificultad principal era la necesidad de basarse en los
mutantes disponibles, que no siempre eran adecuados para estudios bioqumicos. Se acumularon
muchos ejemplos en los que los defectos en reacciones bioqumicas se podan asociar a mutaciones
especficas, pero segua sin conocerse la naturaleza fsica del gen y su relacin con los defectos
bioqumicos.
En los aos 30, Beadle y Ephrussi emprendieron un intento sistemtico de asociar genes con enzimas, al
concluir que el desarrollo del color rojo normal de los ojos de la mosca del vinagre Drosophila consta de
una serie discreta de pasos. El bloqueo de los diferentes pasos da lugar a la produccin de los diferentes
colores mutantes. Sin embargo la ruta completa no se descifro hasta mucho ms tarde.
Beadle y Tatum intentaron abordar el problema desde otra direccin. Como recuerda Beadle, de repente
se me ocurri que deba ser posible invertir la metodologa que estbamos siguiendo y en vez de
estudiar la qumica de las diferencias genticas conocidas debamos ser capaces de seleccionar
mutantes en los que estuvieran bloqueadas reacciones qumicas conocidas.
Irradiando el hongo Neurospora con rayos X, obtuvieron mutantes que eran detectados por su
incapacidad de crecer en un medio donde podan crecer las clulas silvestres. Los mutantes no crecan
porque haban perdido la capacidad de producir algn compuesto que las clulas silvestres pueden
producir. La naturaleza bioqumica del efecto de cada cepa mutante se poda identificar encontrando un
compuesto adicional cuya adicin al medio permitiera crecer a la cepa mutante. Cada mutante resulto
estar bloqueado en un paso metablico especfico, llevado a cabo por una sola enzima en la cepa
silvestre. El bloqueo de cada paso conduce a la acumulacin del intermediario metablico
inmediatamente anterior al paso.

En 1945 los resultados de este anlisis se conocan en el lenguaje comn como la Hiptesis un gen :
una enzima. La hiptesis propona que cada paso metablico era catalizado por una enzima concreta,
cuya produccin se deba a un solo gen. Una mutacin en el gen puede alterar la actividad de la protena
de la que es responsable.
Como una mutacion es un proceso aleatorio respecto a la estructura del gen, existe una gran
probabilidad de que dae o anule la funcin del gen. Esta idea explica la naturaleza de las mutaciones
recesivas: representan una ausencia de funcin, ya que impiden que el gen mutante produzca su enzima
habitual.
La prueba directa de que un gen es realmente responsable de la estructura de una protena tuvo que
esperar hasta 1957, cuando Ingram mostro que el carcter monognico de la anemia falciforme se poda
explicar por un cambio en la composicin de aminocidos de la cadena proteica de la hemoglobina.
Para poder incluir a las protenas formadas por ms de una subunidad hace falta modificar la hiptesis. Si
las subunidades son idnticas, la protena es un homomultimero, regido por un solo gen. Si las
subunidades son diferentes, la protena es un heteromultimero.
La hemoglobina es un ejemplo de una protena formada por ms de un tipo de cadena polipeptdica; un
grupo hemo (de unin a hierro) se asocia a dos subunidades alfa y dos subunidades beta. Cada tipo de
subunidad es una cadena polipeptdica diferente y tienen su propio gen. Por tanto el funcionamiento de
la hemoglobina se puede inhibir tanto por mutacin en el gen que rige el polipptido alfa como el que
rige el polipeptido beta.
Planteada como una regla ms general aplicable a cualquier protena heteromultimera, la hiptesis un
gen: una enzima se puede expresar ms precisa como un gen: un polipptido.
Al definirse al gen como una regin del ADN que genera un carcter fsico susceptible a ser heredado, se
ha sugerido que cada gen da lugar a una sola clase de protena. Si bien la mayora de los genes que
generan ARN mensajeros se conduce de esa manera, algunos producen ARNm que dan lugar a
poliprotenas, es decir, productos transitorios de los que posteriormente surgen varias protenas, cada
una determinante de una rasgo fsico diferente.

Cul es el mecanismo para que en los anticuerpos, un gen produzca muchas protenas?
Se estima que nuestras clulas plasmticas pueden elaborar alrededor de mil millones de anticuerpos
diferentes. Debido a que la manufactura de los anticuerpos, al igual que las otras protenas del
organismo, est codificada en los genes se puede pensar, a primera instancia, que cada uno de nosotros
tiene varios miles de millones de genes. Pero esto no es as, cada clulas del organismo quizs tenga 100
000 genes que codifican todas las protenas que el cuerpo puede fabricar. Entonces aparentemente algo
anda mal, cmo es que un nmero limitado de genes puede codificar la produccin de una cantidad casi
ilimitada de anticuerpos diferentes. La respuesta viene de los estudios de recombinacin de ADN, los
que demuestran que los genes que determinan la estructura de cada anticuerpo no estn presentes
como tales en las clulas embrinicas.
En lugar de un "juego completo de genes de anticuerpos" las clulas embrinicas lo que tienen son unos
pocos cientos de pedacitos genticos y piezas que pueden considerarse como el juego de partes que
sirve para ensamblar los genes de anticuerpos. Esos segmentos de genes se barajan y combinan de
diferentes formas por cada clula B cuando esta se hace inmunocompetente, proceso conocido como
recombinacin somtica. La informacin que aparece en los recin nacidos genes ensamblados a
continuacin se expresa en los receptores de la superficie de las clulas B y luego en los anticuerpos
liberados por la prole de clulas plasmticas. La mezcla al azar de los segmentos de genes para fabricar
un anticuerpo nico con zonas L y P determinadas, solo cuentan por una fraccin de la enorme
variabilidad vista en los anticuerpos, sin embargo la situacin se explica por el hecho de que ciertas
zonas de los segmentos de genes, conocidas como regiones hipervariables, son zonas susceptibles a
mutaciones que incrementan enormemente la variabilidad de los anticuerpos.
Una misma clula plasmtica puede "cambiar" su "lnea de ensamblaje" a fin de construir diferentes
tipos de cadenas pesadas (recuerde que esta parte del anticuerpo es el que determina el tipo) y con ello
producir dos o ms clases diferentes de anticuerpos dedicados especficamente para el mismo antgeno.
Por ejemplo, el primer tipo de anticuerpo liberado por las clulas plasmticas en la respuesta
inmunolgica primaria e el IgM; despus la clula plasmtica comienza a segregar anticuerpos IgG. En la
respuesta secundaria se liberan casi solamente inmunoglobulinas tipo IgG.
Cmo se relaciona la capacidad de respuesta y el tipo de intensidad de respuesta inmune
con el genotipo de cada individuo?
La capacidad de respuesta inmune depende del fondo gentico de cada individuo. Mediante
experimentos genticos se ha determinado la existencia de genes (llamados en general Ir) que

condicionan o modulan la respuesta inmune. Algunos de ellos estn ligados al complejo MHC, mientras
que otros residen fuera de esa zona.
Influencia del complejo MHC
El polimorfismo de secuencias MHC que cada individuo hereda de sus padres tiene una profunda
influencia sobre la capacidad de unirse a pptidos, y como consecuencia, sobre la activacin de los
linfocitos T. Existen varios ejemplos en los que se ha podido correlacionar un determinado haplotipo con
la susceptibilidad o resistencia a ciertos patgenos o a ciertas enfermedades autoinmunes.
En ratones, la susceptibilidad o resistencia a Trichinella spiralis y a Leishmania donovani viene
condicionada por los alelos del locus H-2E.
En humanos se ha comprobado que determinados haplotipos de los loci DRB1 y DQB1 que son
abundantes en poblaciones de africanos occidentales proporcionan proteccin frente a las consecuencias
fatales del agente de la malaria (Plasmodium falciparum).
Ciertas enfermedades autoinmunes (como la diabetes mellitus insulino-dependiente) afectan sobre todo
a poblaciones caucasianas, en las que es ms frecuente cierto alelo del gen DQB1. En la artritis
reumatoide la asociacin es con HLA-DR4 o DR1.
El que determinados haplotipos condicionen una mayor sensibilidad a determinado agente puede
explicarse por dos tipos de mecanismos:

Durante la seleccin intratmica determinado clon de linfocitos puede quedar deleccionado por
su capacidad de reconocer auto-pptidos en el surco de MHC; luego, en la vida adulta, ciertos
pptidos del patgeno resultan ser parecidos a los autopptidos, por lo que no podrn ser
presentados ni servir para activar los linfocitos T (huecos en el repertorio).

Unin ms o menos buena de ciertos pptidos derivados del patgeno en el surco del juego
particular de molculas MHC del individuo.
Genes no ligados al complejo MHC
Se han descubierto unos 10 genes que controlan la capacidad de respuesta global del organismo a
antgenos complejos. Algunos afectan a la capacidad del macrfago para procesar antgeno y a su
actividad microbicida. Otros afectan a la tasa de proliferacin de clulas B.
Evidentemente, la ausencia de cualquier gen determinante de alguna funcin esencial en el sistema
inmune puede condicionar fenotipos patolgicos: P.ej. los mutantes incapaces de fabricar la protena C3
del complemento muestran gran susceptibilidad a infecciones bacterianas y a enfermedades por
complejos inmunes.
Cmo se puede explicar las diferencias entre los individuos frente a la susceptibilidad a
enfermedades infecciosas?
Existen muchos factores potencialmente implicados en la susceptibilidad y en la respuesta a la infeccin,
como el estado de salud previo del paciente, su situacin inmunolgica (inmunidad adquirida) o la
distinta virulencia del microorganismo implicado. Pero, sobre la base de las observaciones previas que se
han comentado en muchos estudios, no es descabellado pensar que exista tambin un componente
gentico que determine las diferencias en la respuesta defensiva frente a la infeccin.
Diversos estudios realizados en modelos animales, en grupos raciales, en familias, en gemelos y en hijos
adoptivos han presentado pruebas concluyentes de la importancia de la gentica en las infecciones
graves.
La susceptibilidad a ciertos patgenos se ha identificado en ratones carentes de determinados genes.
As, los ratones knock-out para el gen del interfern gamma (IFN- ) y su receptor (IFN- R 1 e IFN- R2),
para el gen del receptor de la interleucina (IL) 12 o para el de STAT-1 (transductor de seal y activador de
la transcripcin) son extremadamente susceptibles a Mycobacterium tuberculosis. Estos animales
desarrollan una infeccin diseminada letal, lo que demuestra la importancia de las molculas que
participan en la regulacin de los macrfagos en la defensa frente a patgenos intracelulares.
Posteriormente se han descrito los equivalentes humanos de estos ratones en algunos casos familiares
excepcionales; de esta forma, se ha confirmado la validez del uso de modelos murinos knock-out para
identificar las vas clave que controlan la predisposicin a la infeccin.

Predisposicin gentica a la infeccin

Defectos de un solo gen
Las mutaciones en un gen en particular tienen un efecto tan importante en el origen o en el desarrollo de
algunas enfermedades que nos referimos a ellas como las causantes del trastorno. En estas
circunstancias, la mutacin en un solo gen es a la vez una condicin necesaria y suficiente para producir
el fenotipo clnico y provocar la enfermedad. Los patrones de herencia en estos trastornos (conocidos
como trastornos mendelianos por seguir las leyes de la herencia de Mendel) suelen ser sencillos:
autosmico -dominante o recesivo- o ligado al cromosoma X. En las enfermedades monognicas

generalmente es posible rastrear el gen mediante anlisis de ligamiento, con el que se compara la
segregacin de la enfermedad con la segregacin de marcadores genticos en familias con varios
miembros afectados.
En conjunto, se han identificado alrededor de 100 mutaciones monognicas importantes y poco
frecuentes (en algunos casos no se puede hablar de polimorfismos en sentido estricto) que determinan
variaciones en el sistema inmunitario y condicionan su capacidad para responder eficazmente a las
infecciones. Se asocian con mucha frecuencia a infecciones bacterianas recurrentes, que suelen
detectarse en la infancia. No obstante, incluso una mutacin en un solo locus puede originar fenotipos de
la enfermedad de muy distinta gravedad. La fibrosis qustica es un conocido ejemplo de rasgo
monognico, con ms de 1.000 mutaciones identificadas en el gen regulador de la conductancia
transmembrana de la fibrosis qustica. Cada una de estas mutaciones puede ser responsable del
desarrollo de signos de la enfermedad, aunque dentro de este fenotipo existe una gran variacin en
trminos de gravedad y pronstico para los distintos genotipos. Tambin puede suceder que mutaciones
en diferentes genes provoquen sndromes clnicos semejantes si lo que se altera es una va comn de los
mecanismos defensivos. Por ltimo, las mutaciones en un solo gen tambin pueden conferir resistencia,
generalmente parcial, frente a infecciones especficas. Plasmodium falciparum constituye un ejemplo
clsico en este sentido. Este parsito ha condicionado la seleccin de una serie de variantes genticas
que confieren proteccin parcial frente a las formas ms graves de la malaria, aunque a un coste
biolgico significativo, que incluye el desarrollo de hemoglobina S (anemia de clulas falciformes) o el
dficit de glusosa-6-fosfato deshidrogenasa. Ambas entidades protegen frente al desarrollo de formas
graves de paludismo, lo que probablemente explica su alta prevalencia en el frica subsahariana, zona
endmica de malaria. Este ejemplo proporciona una evidencia del gran impacto evolutivo que pueden
tener las enfermedades infecciosas relevantes e indica que muchos factores genticos predisponentes
para enfermedades comunes han podido ser seleccionados por su papel protector frente a las
infecciones.
Los defectos de un solo gen, adems de la relevancia que tienen para la familia afectada, proporcionan
informacin valiosa sobre las bases moleculares y celulares de la inmunidad del husped frente a
diferentes patgenos. Hace unos aos se describieron, en varios nios del mismo pueblo de la isla de
Malta, infecciones micobacterianas atpicas de pronstico fatal. En un primer anlisis no se encontr
ninguna inmunodeficiencia de las clsicas, pero una perseverante investigacin clnica revel finalmente
que los nios afectados eran homocigotos para una mutacin que alteraba la cadena 1 del receptor del
IFN-. Ahora se conoce que diferentes mutaciones en este y en otros genes relacionados predisponen a
la infeccin por micobacterias y por Salmonella sp. Algunas de estas mutaciones tienen un curso fatal, y
el fenotipo clnico y su patrn de herencia dependen de la naturaleza concreta del defecto molecular.
Estos hallazgos muestran cmo el anlisis gentico puede revelar algunos mecanismos clave de la
defensa inmunitaria frente a patgenos especficos.
Defectos polignicos
La mayora de los rasgos fenotpicos de las enfermedades comunes estn determinados por muchos
genes y carecen del patrn de herencia simple (mendeliana) que caracteriza a las enfermedades
monognicas. Estas enfermedades, complejas o polignicas, tienden a aparecer agregadas en familias,
pero no a segregarse segn las leyes de Mendel, y son el resultado de la combinacin de distintos
factores genticos y ambientales. En este grupo figuran entidades tan frecuentes como la diabetes, el
asma, la hipertensin o la arteriosclerosis y, naturalmente, tambin la susceptibilidad a la infeccin.
Como ya se ha mencionado, estas enfermedades tienen un patrn de herencia complejo o no
mendeliano y, al contrario que las enfermedades monognicas, tienen baja heredabilidad. Esto significa
que no hay un factor gentico nico responsable de la enfermedad, sino que son numerosos genes -con
efectos menos marcados, ms sometidos a los efectos ambientales o a interacciones entre ellos- los que
determinan las manifestaciones de aqulla. La complejidad de las enfermedades comunes deriva del
hecho de que la frecuencia con que el genotipo provoca una enfermedad es altamente variable, lo que
da lugar a un significativo solapamiento de distribuciones genotpicas y a la ausencia de correspondencia
1:1 entre genotipo y fenotipo (baja penetrancia). Hoy da se piensa que la incidencia de cualquier
enfermedad compleja depende de un equilibrio de riesgos. Existe un equilibrio entre las variantes
gnicas (allicas) con efectos positivos y negativos, y entre factores ambientales con efectos positivos y
negativos. Cuando hay demasiados factores negativos presentes (tanto genticos como ambientales), se
puede desarrollar la enfermedad.
No es sorprendente que muchos de los genes que controlan nuestra susceptibilidad a las enfermedades
infecciosas codifiquen protenas que funcionan en el sistema inmunitario. Muchos de estos genes se
encuentran en una porcin de ADN de unos 4 millones de pares de bases de longitud, conocido como el

complejo principal de histocompatibildad (CPH), localizado en el cromosoma 6 y que engloba unos 128
genes, de los cuales el 40% tiene una funcin inmunolgica. Entre estos ltimos se encuentran los
genes HLA (antgeno leucocitario humano), conocidos por esta denominacin porque la mayora de las
protenas que codifican se expresan en la superficie de los leucocitos. Su funcin es la de presentar
antgenos a los linfocitos T, por lo que no es extrao que los genes HLA y las reas que los flanquean
tengan una frecuencia de SNP mayor que ninguna otra parte del genoma (hasta 20 veces superior),
como parte de la estrategia del husped para contrarrestar la diversidad antignica de los
microorganismos. Estos genes, juntos con otros que influyen en la respuesta inflamatoria y que se
localizan en la "proximidad" cromosmica --como los que codifican el factor de necrosis tumoral (TNF),
diversas protenas del complemento o las protenas del shock trmico o heat shock proteins (HSP)--, son
importantes candidatos a actuar como determinantes genticos de susceptibilidad a la sepsis. Sus
polimorfismos parecen asociarse con un aumento o disminucin de la susceptibilidad a diversas
enfermedades infecciosas, como la malaria, la tuberculosis, la lepra, la fiebre tifoidea, la hepatitis o el
sndrome de la inmunodeficiencia adquirida (sida), entre otras. Igualmente existen acumulaciones de
otros genes fuera del CPH (p. ej., en los cromosomas 5, 1 y 9) que tambin se relacionan potencialmente
con la susceptibilidad a la infeccin.

Identificacin de genes implicados en la respuesta defensiva innata frente a la infeccin

El sistema inmunitario innato constituye la primera lnea de defensa que impide la invasin y
diseminacin de los patgenos durante las primeras horas posteriores a la infeccin. Su eficiencia
tambin es trascendental para el desarrollo de la respuesta inmunolgica adquirida y de la memoria
inmunolgica. La proteccin inmediata frente a los microorganismos incluye una serie de mecanismos.
En primer lugar, el husped tiene que reconocer al patgeno invasor e inducir su eliminacin, bien sea
mediante la lisis mediada por complemento o fagocitndolo; a su vez, debe desarrollar una respuesta
inflamatoria y, finalmente, debe desencadenar una respuesta antiinflamatoria que sea capaz de
restaurar el equilibrio homeosttico. Cada uno de estos procesos puede verse afectado por los
polimorfismos de los genes implicados, que pueden provocar una susceptibilidad o una resistencia
frente a la infeccin. No obstante, como ya se ha mencionado, el escenario clnico ms probable es el
de la existencia de mltiples mutaciones (SNP), cada una de las cuales tendra efectos modestos en la
produccin de las molculas implicadas o en su funcin, pero en conjunto condicionaran una mayor
repercusin en la defensa frente a la infeccin.

POLIMORFISMOS IMPLICADOS EN EL RECONOCIMIENTO ANTIGNICO

A lo largo de la evolucin, la inmunidad innata ha desarrollado un sistema muy eficaz de
reconocimiento de un patrn molecular comn y constante de la superficie de los microorganismos
--denominado "patrn molecular asociado a patgenos" (PMAP)-- a travs de los llamados receptores
reconocedores de patrones. Los PMAP son caractersticos de los microorganismos, lo que permite al
sistema inmunitario innato distinguir entre antgenos propios y extraos; son invariables, de forma que
con un nmero limitado de receptores reconocedores de patrones se detecta la presencia de cualquier
patgeno; y son esenciales para la supervivencia o patogenicidad del microorganismo, por lo que sus
mutaciones son letales. Entre los principales PMAP que actan como dianas para la activacin del
sistema inmunitario innato se encuentran productos de la fisiologa microbiana como el lipopolisacrido
(gramnegativos), cido lipoteicoico y peptidoglucano (grampositivos), cimosn (levaduras), secuencias
de ADN con dominios CpG no metilados, manosa o ARN bicatenario (virus). Por otra parte, hay distintos
tipos de protenas que son capaces de reconocer PMAP. Entre estos receptores reconocedores de
patrones se encuentran protenas del sistema del complemento, como la lectina de unin a manosa
(MBL); receptores endocticos, como los receptores de la manosa; y por ltimo, los receptores de
membrana, como los "receptores tipo Toll" (TLR) y CD14, que se expresan fundamentalmente en la
superficie de las clulas que primero entran en contacto con el patgeno durante la infeccin (clulas
de la superficie epitelial) y en las clulas presentadoras de antgenos (monocitos/macrfagos y clulas
dendrticas).
Protenas ligadoras de lipopolisacridos. Los lipopolisacridos son componentes estructurales de
la pared celular de las bacterias, principalmente de las gramnegativas. Se considera que son uno de los

factores biolgicos fundamentales en el inicio del proceso infeccioso e inflamatorio. Aunque la

endotoxina se puede unir a protenas transportadoras inespecficas, son sus uniones con protenas
especficas, como la protena ligadora de lipopolisacridos (LBP) o la protena ligadora incrementadora
de permeabilidad (BPI), las que participan en la activacin o neutralizacin fagocitarias. Ambas
protenas son estructuralmente muy parecidas, aunque difieren en su funcin. La LBP facilita la
transferencia del lipopolisacrido al CD14 y a las lipoprotenas de la pared del fagocito, cuya activacin
favorece. La BPI, producida fundamentalmente por los leucocitos, acta sobre la pared bacteriana e
incrementa su permeabilidad y es, por tanto, bactericida para muchos patgenos gramnegativos.
Dos grupos de investigadores han estudiado distintos polimorfismos de la LBP y de la BPI con
resultados discrepantes. Mientras que unos encuentran que uno de los polimorfismos estudiados del
gen de la LBP (Cys98Gly) se asocia a un riesgo aumentado de sepsis en varones y, probablemente, a
un peor pronstico, los otros autores no pudieron reproducir esos resultados y ni siquiera pudieron
identificar uno de los SNP descritos por los primeros.
CD14. La CD14 es una protena de membrana que se expresa en los macrfagos, en los monocitos y,
en menor proporcin, en los neutrfilos. Adems de unirse al lpido A del lipopolisacrido, la CD14
tambin se puede unir al peptidoglucano de Staphylococcus aureus, al lipoarabinoman de las
micobacterias y a otros componentes de la pared de los estreptococos. Se ha descrito un SNP ubicado
en la posicin 159 de la regin promotora del gen (cromosoma 5) que afecta a una transicin citosinatimina y que en los sujetos homocigotos para el alelo T condiciona mayores ttulos circulantes de CD14
soluble y una mayor produccin de IFN-. El genotipo CD14 159 TT apareci con ms frecuencia en una
poblacin de pacientes con shock sptico en relacin con un grupo control de sujetos sanos y se
asoci, adems, a una mayor mortalidad. Otros autores no han encontrado asociacin de este SNP con
formas ms graves o con peor pronstico de la infeccin.
Receptores tipo Toll. Existen al menos 10 TLR diferentes, con distintas afinidades por diferentes
antgenos microbianos. TLR-4 parece ser esencial para el reconocimiento de la endotoxina, mientras
que TLR-2 es ms importante en el reconocimiento de diversos componentes de M. tuberculosis y de
los peptidoglucanos de grampositivos. La activacin de los TLR implica un aumento de la expresin de
molculas del CPH y de molculas coestimuladoras, as como un incremento de la expresin de genes
dependientes del factor nuclear B, como IL-1, IL-6, IL-12 y TNF-. Se han identificado varios SNP de
TLR-4 y TLR-2 (cromosoma 9) que parecen incrementar el riesgo de infecciones bacterianas graves,
aunque los resultados son discrepantes. TLR-5 reconoce la protena flagelina, que constituye un
estmulo inflamatorio muy potente y que est presente en la estructura flagelar de muchas bacterias.
Recientemente se ha descrito un SNP en un codn de parada (que sealiza la terminacin de la sntesis
proteica) en la posicin 392 del gen de TLR-5, que codifica una protena incapaz de reconocer la
flagelina y, como consecuencia, incrementa la susceptibilidad a la infeccin por Legionella
pneumophila.
Lectina de unin a manosa. La MBL es una molcula pluripotencial del sistema inmunitario innato
que, tras su unin a diversos azcares de la superficie microbiana, es capaz de activar el complemento.
Adems, puede actuar directamente como opsonina y unirse a receptores especficos expresados en la
superficie de varios tipos de clulas. Esta protena est codificada por un gen nico (mbl2) localizado
en el cromosoma 10, y existen 3 variantes allicas estructurales y otras en la regin promotora del gen
que reducen significativamente sus ttulos plasmticos. Al estudiar distintos polimorfismos de la MBL,
nuestro grupo ha encontrando que, si bien las variantes allicas relacionadas con ttulos bajos de la
protena se asocian a mayor susceptibilidad a neumona adquirida en la comunidad, los genotipos
salvajes (productores normales) confieren un mayor riesgo de desarrollar las formas ms graves de la
enfermedad. Estos hallazgos explicaran por qu los SNP del gen de la MBL son relativamente
frecuentes en muchos grupos tnicos (hasta el 30% en poblacin blanca), lo cual apunta a alguna
ventaja evolutiva de los mismos (polimorfismo equilibrado). Sin embargo, otros autores han encontrado
que los polimorfismos de MBL son un factor de riesgo para el desarrollo de sepsis grave.

POLIMORFISMOS IMPLICADOS EN LA RESPUESTA INFAMATORIA

Al unirse los PMAP a los receptores reconocedores de patrones se activa el factor nuclear B, que es
una protena intracelular que al translocarse al ncleo provoca la transcripcin de citocinas
proinflamatorias (TNF, IL-1 e IL-6). La reaccin inflamatoria es un componente esencial de los
mecanismos de defensa del organismo; es el precio que hay que pagar para resolver la infeccin. En el
ser humano la mayora de los genes de las citocinas son polimrficos, y existe una evidencia creciente

de que la produccin de citocinas del paciente est determinada genticamente y, como consecuencia,
la variabilidad en sus genes determina la complejidad y diversidad de las respuestas individuales frente
a la infeccin.
Factor de necrosis tumoral. El TNF- cumple un papel clave en el desarrollo de la respuesta
inflamatoria aguda tras un estmulo infeccioso y, por tanto, sus concentraciones tienen relevancia
potencial en la evolucin clnica. Por esta razn los polimorfismos de esta citocina han sido los ms
estudiados, y se han descrito ms de una docena de SNP en el locus del TNF (cromosoma 6, dentro del
CPH). El mejor estudiado de todos ellos es el TNF- -308, cuyo alelo A (transicin de guanina por
adenina en la posicin 308 antes del comienzo de la transcripcin) se asocia a incrementos
significativos de la produccin de la protena. Este polimorfismo se ha asociado a un mayor riesgo de
presentar diversas enfermedades infecciosas, si bien, una vez ms, otros autores no han encontrado
una asociacin significativa entre este SNP y un incremento del riesgo de neumona adquirida en la
comunidad o un peor pronstico de sta. Para explicar esta discrepancia, ha de tenerse en cuenta que
este polimorfismo se encuentra en elevado desequilibrio de ligamiento con otros SNP de la regin del
promotor y de otros polimorfismos de genes vecinos, muchos de los cuales tambin tienen un papel
importante en la respuesta inflamatoria. Es el caso del alelo A de la linfotoxina alfa (LTA+250 A), que
casi siempre se asocia con un alelo G en la posicin TNF- -308. El genotipo LTA+250 AA o "TNF- 2"
(transicin de guanina por adenina en el primer intrn) se ha asociado a concentranciones aumentadas
de TNF y a un mayor riesgo de shock sptico en pacientes hospitalizados por neumona adquirida en la
comunidad. Por el contrario, la insuficiencia respiratoria en ausencia de shock se relacion
estrechamente con el genotipo LTA+250 GG, lo que indica que las disfunciones orgnicas utilizadas
para establecer la existencia de sepsis grave pueden no tener la misma base gentica que el shock
sptico y que, por tanto, la sepsis grave no puede definirse exclusivamente como una fase previa del
desarrollo del shock sptico. La proximidad de los genes de TNF y de LTA a otros genes
inmunolgicamente importantes en la regin adyacente del cromosoma 6, como los loci de HLA, del
complemento y de las HSP, puede complicar todava ms el anlisis de los estudios de asociacin.
Protenas del shock trmico. Las HSP se expresan en respuesta al shock trmico y otros estmulos
--como la endotoxina y otros mediadores de la sepsis grave-- induciendo una respuesta proinflamatoria.
Tres genes codifican protenas de la familia HSP (HSP70):HSPA1A, HSPA1B y HSPA1L. Se ha encontrado
una asociacin significativa, mayor incluso que la mencionada anteriormente para LTA+250, entre el
alelo A de HSPA1B +1267 y el desarrollo de shock sptico en pacientes con neumona adquirida en la
comunidad40. Una vez ms, estos 2 polimorfismos estn en desequilibrio de ligamiento, y un anlisis de
haplotipos indica que el mayor riesgo de shock sptico existe cuando hay una adenina en las
posiciones +250 y +1267 de LTA y HSPA1B, respectivamente. Lo que vuelven a subrayar estos datos es
la importancia de conocer todos los polimorfismos relevantes en la respuesta inflamatoria ms que la
interpretacin aislada de alguno de ellos.
Interleucinas 1 y 6. La IL-1 tambin es una potente citocina proinflamatoria, liberada por los
macrfagos en una fase temprana de la sepsis, que incrementa las concentraciones plasmticas del
factor de activacin de las plaquetas, de las prostaglandinas y del xido ntrico. Los polimorfismos IL1
+3953 y 511 influyen en los ttulos de IL-1 y, aunque los estudios de asociacin han mostrado
hallazgos dispares, parece incuestionable el papel de los polimorfismos genticos de la familia de
genes de IL-1 en la sepsis. Por otra parte, la IL-6 es un marcador de gravedad y pronstico de la sepsis,
aunque su relacin causal no est del todo clara. El genotipo GG del polimorfismo IL-6-174 se ha
asociado a una mejor supervivencia en un estudio reciente en pacientes con sepsis grave, aunque esta
asociacin fue independiente de la respuesta sistmica de IL-6, lo que de nuevo apunta a que otros
polimorfismos genticamente relacionados con ste podran ser la causa primaria de los hallazgos.
POLIMORFISMOS IMPLICADOS EN LA RESPUESTA ANTIINFAMATORIA
La evolucin de la respuesta inflamatoria depende de varios factores, entre ellos la patogenicidad y la
duracin del estmulo, y tambin del equilibrio entre respuesta inflamatoria y antiinflamatoria. Las
citocinas antiinflamatorias son responsables de la regulacin a la baja de la inmunidad celular y
humoral, que provoca un perodo de relativa inmunodepresin denominado "inmunoparlisis" o
"sndrome de respuesta antiinflamatoria compensadora" (compensatory anti-inflamatory response
syndrome). Los polimorfismos genticos responsables de un sndrome de respuesta antiinflamatoria
compensadora intenso o prolongado pueden asociarse a las mismas consecuencias dramticas que
una respuesta inflamatoria incontrolada.
Interleucina 10. La IL-10 es una protena antiinflamatoria muy potente que suprime la funcin de los
macrfagos e inhibe indirectamente la actividad de las clulas B. El gen humano de la IL-10 es

altamente polimrfico. En la regin del promotor se han descrito 2 microsatlites CA y 3 SNP en las
posiciones 1082 (G/A), 819 (C/T) y 592 (C/A), que forman al menos 3 haplotipos distintos. El haplotipo
GCC del gen de la IL-10 produce ms IL-10 que el ACC y parece tener una menor prevalencia en
pacientes con fracaso multiorgnico. Por otra parte, el efecto del haplotipo sobre la produccin de la
citocina parece depender de las caractersticas del patgeno. Se ha descrito una mayor frecuencia del
alelo G de IL-10-1082 en pacientes fallecidos con neumona adquirida en la comunidad, aunque, una
vez ms, otros estudios han encontrado resultados discrepantes.
Antagonista del receptor de la interleucina 1. El antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1RN)
representa el oponente antiinflamatorio fisiolgico de la IL-1 y, por consiguiente, parece tener un efecto
protector frente a los efectos adversos de una respuesta inflamatoria excesiva. Existe una regin
polimrfica en el intrn 2 del gen del IL-1RN que contiene un nmero variable de repeticiones en
tndem. Los alelos de esta parte del gen del IL-1RN se denominan A 1, A2, A3, A4 y A5, segn el rango de
frecuencias que presentan en la poblacin sana. Se ha sealado que, cuanto menor sea el nmero de
secuencias repetidas, mayor es la produccin de la protena tras la estimulacin con lipopolisacridos.
El alelo IL-1RNA2 (2 repeticiones en tndem de la secuencia de pares de bases) se asocia a una mayor
produccin de IL-1RN y es ms frecuente en pacientes con sepsis grave, aunque no parece implicar un
peor pronstico. Sin embargo, los individuos homocigotos para LTA+250 A e IL-1RNA 2 permiten
identificar un grupo de individuos con una elevada mortalidad por sepsis.

OTROS POLIMORFISMOS DE INTERS

Enzima de conversin de la angiotensina. La insercin/delecin de 250 pares de bases en el gen
de la enzima de conversin de la angiotensina (ACE-DD) se asocia con concentraciones disminuidas de
bradicinina y sustancia P, lo que disminuye el reflejo tusgeno e incrementa el riesgo de aspiracin. Se
ha descrito que el alelo ACE-D es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de neumona en
pacientes ancianos.
Protenas del surfactante. Las protenas del surfactante (SP) son miembros de la familia de las
colectinas secretadas por los neumocitos tipo II. Durante las infecciones pulmonares agudas estas
molculas de la inmunidad innata pueden destruir los microorganismos, opsonizar y/o estimular su
fagocitosis y modular la inflamacin pulmonar. Se conocen distintos polimorfismos en los genes de SPA, B, C y D. El genotipo SP-B +1580 CC supone una variacin timina/citosina en la posicin 1580 en el
exn 4, lo que condiciona un cambio de treonina a isoleucina en la cadena de aminocidos de la
protena y determina una disminucin de SP-B funcional. Recientemente se ha demostrado una relacin
significativa entre este SNP y el riesgo de shock sptico e insuficiencia respiratoria en pacientes con
neumona adquirida en la comunidad.
Protenas de la coagulacin. Inflamacin y coagulacin estn ntimamente relacionadas. El factor
tisular, producido por la adhesin de neutrfilos y por la lesin celular, activa la cascada de la
coagulacin y estimula la respuesta inflamatoria. La protena C activada inhibe este proceso a
diferentes niveles y existen mutaciones en el gen que la codifica que pueden determinar el riesgo de
desarrollar una coagulacin intravascular diseminada. Tambin se ha estudiado un polimorfismo muy
prevalente del inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1, cuyos ttulos elevados en suero
determinan un estado de hipercoagulabilidad. Los individuos homocigotos para la ausencia de una
guanina adicional (4G) tienen unas concentraciones de dicho inhibidor ms elevadas que los
heterocigotos o con otros SNP, y presentan un riesgo mayor de desarrollar shock sptico y de muerte
en ciertas infecciones. Otro SNP, esta vez en el gen del inhibidor de la fibrinlisis activable por
trombina (TAFI Thr325Ile), tambin se ha relacionado con mala evolucin en algunas infecciones.