BIOQUMICA AMBIENTAL

MSc. Sonia Yufra Cruz

Metabolismo y Biotransformacin de los Xenobiticos

CONTENIDOS TEMTICOS
1. METABOLISMO DE LOS XENOBIOTICOS
2. BIOACUMULACION
3. BIOTRANSFORMACIONES Y ACCIN TXICA
4. DETOXICACIN
5. BIOACTIVACIONES
6. FASE CINTICA DE LOS CONTAMINANTES
7. METABOLISMO DE XENOBITICOS: REACCIONES DE FASE I Y II.
8. FASE DINMICA: MECANISMOS DE TOXICIDAD DE CONTAMINANTES
9. FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD
10. MECANISMOS GENERALES DE RESISTENCIA A DROGAS Y CONTAMINANTES
11. CARACTERSTICAS DE LA RESISTENCIA
12. CARACTERSTICAS DE LA TOLERANCIA
13. MECANISMOS RESPONSABLES DE LA ADAPTACION
14. BIOTRANSFORMACIN DE LOS XENOBITICOS

METABOLISMO DE XENOBITICOS

Metabolismo de xenobiticos

Conjunto de reacciones enzimticas en rutas bioqumicas para mantener la

funcionalidad de las clulas con ciertas caractersticas estructurales y funcionales
Si actan sobre componentes endgenos: metabolismo propiamente dicho
Si actan sobre xenobiticos: biotransformacin.
Se pueden usar como sinnimos: enzimas biotransformadoras de xenobiticos son
enzimas metabolizantes de drogas

Enzima
Sustrato

Producto o metabolito
Cofactor

Biotransformacin:
Reaccin bioqumica sobre un xenobitico por enzimas de un organismo.
Biodegradacin son las transformaciones metablicas de un xenobitico a su paso por el
organismo.

Biodegradacin:
Todas las transformaciones biolgicas de un xenobitico en un medio concreto
La capacidad biotransformadora depende de los organismos
Se relaciona al grado de exposicin a xenobiticos.

Induccin enzimtica:
Estimulacin de la sntesis de enzimas para la biotransformacin de xenobiticos por la
presencia de stos.
Es proceso reversible y adaptativo a la exposicin.
Este proceso acelera la biotransformacin y biotransformacin de otros compuestos.

BIOACUMULACIN

BIOACUMULACIN

Los xenobiticos se acumulan de acuerdo a sus propiedades fsico-qumicas

Otros compuestos se acumulan y se comportan como anlogos biolgicos

El plomo es transportado en los eritrocitos (igual que el Fe2+)

El plomo se acumula en los huesos (igual que el Ca2+)
Cd2+ interacciona con enzimas que dependen de Zn2+

El comportamiento bioacumulador depende de funcin renal y pulmonar

Rin excreta sustancias (hidrosolubles) por el filtrado glomerular de la sangre, pero
se genera un transporte neto desde el filtrado glomerular hacia la sangre de
sustancias lipoflicas que se bioacumulan, sobre todo en tejidos con alto contenido
lipdico
Ocurre para compuestos que no son degradados, sino que persisten
Hidrocarburos (policclicos), halogenados y menos persistentes: carbamatos y
organofosforados.
Los compuestos xenobiticos persistentes se van acumulando desde entornos
acuosos hasta los tejidos
Ocurre la bioconcentracin de xenobiticos

Bioacumulacin del pesticida Atrazin en el pez

Coregonus fera (salmnido)

BIOTRANSFORMACIONES Y ACCIN TXICA

Desactivacin/detoxicacin y bioactivacin/activacin

Las enzimas de los organismos biotransforman compuestos xenobiticos

Estas mismas metabolizan compuestos endgenos para convertirlos en productos ms
hidrosolubles, excretables.
Las biotransformaciones pueden inducir a decrecimiento de la actividad biolgica de los
xenobiticos: bioinactivacin (detoxicacin)
Si inducen a un aumento de su actividad: bioactivacin (activacin).
Los efectos txicos de un compuesto exgeno provienen de los metabolitos formados
a partir de ellos .
Activacion metablica, bioactivacin o toxificacin: biotransformacin de compuestos
inertes a metabolitos muy reactivos con toxicidad intrnseca.

James y Miller (1940-1950): colorante N-(CH3)2-4-amino-azobenceno (DAB), se convierte in vivo a

productos derivados que se unen a los cidos nucleicos y protenas. Son carcingenos.
El alfa-naftil-amino: es metabolizado antes que a causar cncer de vejiga
El 2-Acetilaminofluoreno (2-AAF) slo es carcingeno despus de su biotransformacin a N-OHAAF.

BIOTRANSFORMACION
SUSTANCIAS EXGENAS SUSTANCIAS EXGENAS

Cit. P450
OXIDACIN
HIDROXILACIN
FORM. EPXIDOS
DESALQUILACIN
DESAMINACIN
REDUCCIN
METILACIN
DESULFURACIN

Xenobiticos
Frmacos
Conservantes
Pesticidas

Hormonas
Segundos mensajeros

Reacciones
Tipo
I
S U S TAN C IA

Apolares
txicos

Polares
activos

TRANSFOR MADA

Reacciones
Tipo
II

CO N J UGADO S

EXCRECION

GLUCURONACIN
ESTERIFICACIN
AMIDACIN

Polares
inactivos

XENOBITICOS
ABSORCIN
EN TORRENTE
CIRCULATORIO Y
TEJIDOS

Efectos farmacolgicos

Reacciones metablicas
BIOTRANSFORMACIONES

EXCRECIN

Efectos patolgicos

Daos en el DNA
Se unen a componentes
celulares: enzimas, receptores,
membranas, DNA

detoxificacin

METABOLITOS
NO TXICOS

toxificacin

METABOLITOS
TXICOS O
REACTIVOS

Reparacin celular:
DNA y protenas

replicacin

DNA alterado

Biotransformaciones:
activaciones y
desactivaciones

DETOXICACIN
O DETOXIFICACIN

La actividad biolgica (y txica) de una sustancia desciende por la biotransformacin,

pero no siempre.
La biotransformacin produce un aumento de solubilidad de una molcula
La biotransformacin mejora la excrecin de una molcula
La sustancia se acumula menos en el organismo
El nivel de la sustancia desciende
Su relacin dosis-respuesta (concentracin de sustancia vs intensidad de su efecto
txico) se traduce en un descenso de la intensidad de la accin biolgica
original: bioinactivacin o detoxificacin.

BIOACTIVACIONES

Formacin de electrfilos, de radicales libres, de

nuclefilos o de reactivos redox

Aumentan la polaridad de los xenobiticos

La introduccin de grupos polares en una molcula promueve su procesamiento a
vas de detoxificacin
Si un xenobitico reacciona con una proteina, el DNA o cualquier metabolito, la clula
puede verse afectada por l.
El xenobitico podra causar un efecto txico.
Enzimas

Oxidacin

Cit P450, FMO, Alcohol y aldehido deshidrogenasa, PGSintasa

Desconjugacin

B-liasa de XB- conjugados

Microflora intestinal

Hidrolasas y reductasas

Otras reacciones de bioactivacin:

Oxidacin de compuestos organofosforados

Insecticida Parathion hacia Paraoxon (cambia un >P=S por un >P=O).
El parathion es un compuesto organotiofosfato neurotxico, inhibe aceilcolinesterasa (AChE)
La afinidad de la enzima por el paraoxon (metabolito) es mayor que por su precursor.
La reaccin de oxidacin transforma al txico en un compuesto ms hidrosoluble y ms
excretable lo vuelve ms txico
El paraoxon puede ser hidrolizado pierde su efecto txico sobre la AChE.

Los nitritos y las aminas forman carcingenos por conversin de nitrato, va la

formacin de nitrito hasta nitrosamina cancergena.
La formacin de nitrosamina: estmago (pH) luego del consumo de alimentos ricos en
nitratos (espinacas), junto con un componente de la dieta que contenga aminas que
puedan nitrosilarse.
Nitrosaminas: carcinognicas, sus metabolitos son muy reactivos
Hidroxilacin de N-nitrosaminas genera metilacin de bases nitrogenadas en el DNA

dieta

NITRATO

fuentes endgenas

ingerida va oral
sitios para conversin a

NITRITO

por enzima nitrato reductasa bacteriana

cavidad oral

estmago

intestino delgado

vejiga

Intestino grueso

H3C

H3C
NH

H3C

H3C
dimetilamina

N - N = O + H2O

HNO2
nitrito

dimetilnitrosamina
(carcinognico)

FASE CINTICA DE LOS CONTAMINANTES

El txico en el organismo: absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin o

eliminacin.
ADME (Absorcin Distribucin - Metabolismo Excrecin): tiempo que
permanecer un agente dentro del organismo despus de que ste ha sido expuesto
a una dosis determinada del mismo.
Toxicocintica: Velocidad de cambio de concentracin de las sustancias txicas
dentro del organismo.
Las tasas de cambio en cada fase del ADME responden a modelos matemticos que
representan la dinmica global del txico .
Cada proceso se representa por una ecuacin diferencial en la que la derivada de la
concentracin con respecto al tiempo en un sitio determinado, se expresa como
una funcin de la concentracin en ese lugar.
La constante de proporcionalidad se denomina velocidad especfica y normalmente
se representa por la letra k.

El modelo se puede usar para predecir la magnitud de la respuesta txica en

funcin de la exposicin
El cuerpo es un modelo de un solo compartimiento que sigue una cintica de primer
orden donde se llega al equilibrio en la interfase sangre-tejido.
El cambio de concentracin en plasma refleja cambio de concentracin en tejidos.
Este modelo establece que la velocidad de eliminacin de un compuesto, en un
momento dado, es proporcional a su concentracin.
La variable eliminacin incluye la expulsin del compuesto por las rutas de excrecin
y su desaparicin por biotransformacin
La cintica de primer orden:

dC/dt = -kelC
donde:
C
= concentracin en el plasma
kel
= constante de velocidad de eliminacin de primer orden
t
= tiempo en el que se tom la muestra de sangre.

La velocidad a la que ocurre el ADME de un compuesto es directamente

proporcional a su concentracin
La velocidad no vara linealmente con la dosis, ms bien es exponencial.
La velocidad de eliminacin es alta cuando la dosis es alta, pero disminuye
fuertemente a medida que la concentracin del txico disminuye.
La vida media es el tiempo que tarda el organismo en reducir a la mitad la
concentracin del txico.
Un compuesto puede tener una vida media de 24 horas. Su concentracin en un momento
dado es 40 mg/L. En un da su concentracin bajar a 20 mg/L, pero volver a bajar otros 20
mg/L le tomar de ms de 6 das.

La mayora de los compuestos siguen una cintica de primer orden.

El alcohol etlico sigue una cintica de orden cero: la velocidad de eliminacin es
independiente de la concentracin y slo es funcin del tiempo.
La cintica de orden cero se presenta cuando se saturan las enzimas de una ruta
metablica.
Si la concentracin de un compuesto es muy alta, las enzimas se saturan y su
eliminacin mostrar una cintica de orden cero aparente, aunque a concentraciones
no saturantes presente una cintica de primer orden.

Por el contrario, los compuestos que normalmente se eliminan siguiendo una cintica
de orden cero, cuando las concentraciones son muy bajas, su eliminacin sigue una
cintica de primer orden aparente. El modelo que representa la cintica de orden cero
es:

dC/dt = K0
Dnde:
K0 es la constante de velocidad de orden cero,
C y t tienen el mismo significado que en la ecuacin anterior

Si se aplican dosis repetidas el nivel del txico se aproxima a la concentracin de

estado estacionario porque las velocidades de eliminacin y de absorcin son
iguales.
Los compuestos que se eliminan muy lentamente tardan mucho en alcanzar el estado
estacionario.
Clculo de la concentracin en estado estacionario:

C* = FD/tTs
Donde:
C*
D
F
Ts
t

= concentracin en el estado estacionario;

= dosis;
= biodisponibilidad o fraccin de la dosis absorbida;
= tiempo de residencia en el organismo y
= intervalo entre dosis.

Cintica de orden cero, primer y segundo orden

Cintica de orden cero:

La velocidad de conversin de los reactivos es independiente de la
concentracin de las sustancias reaccionantes, es constante:
dC/dt = K
(dC/dt es la velocidad de la reaccin)

Cintica de primer orden:

La reaccin depende de la concentracin de un solo reactante, que se
descompone en uno o mas productos. La velocidad de la reaccin es
directamente proporcional a la concentracin de la droga.
dC/dt=K*C

Cintica de segundo orden:

La velocidad de formacin del producto depende
o de la concentracin de dos sustratos
dC/dt= k [A1] [A2]
o del cuadrado de la concentracin de un nico sustrato ,
dC/dt = k [A]2

METABOLISMO DE XENOBITICOS:
REACCIONES DE FASE I Y II.

Biotransformacion: conversiones enzimticas de sustancias xenobiticas lipoflicas

en productos hidroflicos
Coinciden con las reacciones de los productos metablicos endgenos
Las reacciones de biotransformacin de xenobiticos se agrupan en dos fases: I y II.
En las reacciones de FASE I, hay conversin de compuestos lipoflicos (no polares)
en compuestos ms polares y ms solubles en agua, mediante las reacciones de
Fase I: oxidaciones, reducciones e hidrlisis.
Muchas reacciones ocurren por enzimas de los sistemas oxidasas de funcin mixta
(OFM), en hepatocitos.
Se producen compuestos ms, igual o menos txicos que sus precursores.
Suelen ser ms reactivos, con una mayor capacidad txica.

Las oxidaciones incluyen a las monooxigenasas dependientes del Citocromo P450,

monooxigenasas que contienen nucletidos de flavina (FMO) y otras.
Hay reacciones de oxidacin que bioactivan a sus sustratos por la formacin de
puentes epoxi.
Xenobiticos con anillos aromticos, cuya oxidacin a derivados hidroxi pasa por la
formacin de intermediarios epoxi muy reactivos. No son estables y se convierten en fenoles.

Por su carcter electrfilo, los epoxi pueden tambin reaccionar con protenas o el
DNA, induciendo a dao.
Muchas bioactivaciones carcinognicas pasan por la produccin de un intermediario
reactivo electroflico.
Las reacciones de FASE II son reacciones de conjugacin: glucuronidacin,
sulfonacin o sulfatacin y conjugacin con glutatin (GSH) con formacin de
cido mercaptrico

Glucuronidacin
Formacin de cido glucurnico (UDPGA)

Inversin de enlaces para formacin del glucurnido:

La enzima se encuentra en la
fraccin microsomal de varios
tejidos como hgado, rin, piel,
intestino y cerebro.

TOXICOLOGIA DE ALIMENTOS. Dr. Pedro Valle Vega. Instituto Nacional de Salud Pblica. Mxico, 2000.
(http://es.scribd.com/doc/6640704/22/Glucuronidacion).

Formacin del fosfoadenosin-fosfosulfato

(PAPS)

Sulfonacin sulfatacin
Formacin de conjugados de sulfato para etanol y fenol:

TOXICOLOGIA DE ALIMENTOS. Dr. Pedro Valle Vega. Instituto Nacional de Salud Pblica. Mxico, 2000.
(http://es.scribd.com/doc/6640704/22/Glucuronidacion).

Conjugacin
con glutatin

TOXICOLOGIA DE ALIMENTOS. Dr. Pedro Valle Vega. Instituto Nacional de Salud Pblica. Mxico, 2000.
(http://es.scribd.com/doc/6640704/22/Glucuronidacion).

Los xenobiticos polares se conjugan con sustancias endgenas hidroflicas

(cido glucurnico, sulfato, glutation).
Estas reacciones aumentan la hidrosolubilidad de sus sustratos y hacerlos ms
excretables por el organismo.
La mayor parte de los derivados conjugados tienen muy baja actividad biolgica: son
reacciones de bioinactivacin en procesos de detoxicacin.

XENOBIOTICOS
altamente lipoflicos
metablicamente estables

lipoflicos

polares

hidroflicos

BIOACUMULACIN
acumulacin de XBs
en lpidos del cuerpo
FASE I + polares
bioinactivacin o activacin
OXIDACIN, REDUCCIN
HIDRLISIS

FASE II + Hidroflicos
(inactivacin)

MOVILIZACIN EXTRACELULAR
Circulacin plasmtica
Excrecin biliar
Excrecin renal

FASE DINMICA: MECANISMOS DE TOXICIDAD DE

CONTAMINANTES

Interferencia en el transporte de oxgeno

El monxido de carbono se combina con la hemoglobina), transformndola en

carboxihemoglobina (carbaminohemoglobina)
Su afinidad por la hemoglobina humana es de 210 veces mayor que para el oxgeno
(O2)

HbO2 + CO COHb + O2

Si el aire contiene 20% de O2 y 0.1% de CO, en el estado de equilibrio, ms de la

mitad de la Hb se encontrar en la forma de COHb, incapaz de transportar O2 a los
tejidos.

Nitritos:

El nitrito de sodio y nitrito de calcio oxidan Fe2+ de la hemoglobina a Fe3+, formando

metahemoglobina.
Los nitratos (p.e. nitrato de bismuto), en forma oral, actan como agentes
metahemoglobinizantes: se pueden reducir a nitritos por la flora intestinal.
La citocromo oxidasa es la enzima ms sensible al cianuro (CN); in vitro, una
concentracin de cianuro de 10-8 M es suficiente para producir una reduccin del 50%
de la actividad enzimtica.
El in cianuro posee una gran afinidad por la metahemoglobina (hierro como Fe3+).
El in cianuro (CN-) se combina con el Fe3+ de la metahemoglobina para producir
cianohemoglobina y libera a la citocromo oxidasa.
La administracin de tiosulfato de sodio (Na2S2O3) estimula la formacin de tiocianato
(SCN-) que es eliminado por la va renal.

S2O3- + CN- SO3- + SCN-

Inhibicin de enzimas
Plaguicidas organofosforados:
La acetilcolinesterasa hidroliza la acetilcolina, siendo sta mediadora de la seal
nerviosa.
La inhibicin de esta enzima produce acumulacin de acetilcolina: manifestaciones
clnicas de la intoxicacin.

Dos sitios activos: uno inico y otro catinico o estersico. El sitio aninico atrae al nitrgeno
cuaternario de la acetilcolina cargado positivamente, descomponindola en colina que es
liberada, y en un radical acetilo que queda fijo a la enzima. La enzima acetilada es inestable y
rpidamente se descompone produciendo cido actico y regenera a la enzima activa.

La reaccin entre la enzima (acetilcolinesterasa) y los plaguicidas organofosforados puede

realizarse en otro sitio de la enzima diferente del estersico. El ster organofosforado es
hidrolizado y la enzima es fosforilada. La enzima fosforilada es relativamente estable, lo
que impide la regeneracin de la enzima libre y activa

Plomo:
Inhibe a las enzimas necesarias para la sntesis del grupo hemo.

Aumento en eritrocitos

Inhibic. en
eritrocitos

Las flechas sealan los puntos afectados por el Pb

Inhibicin de un activador o cofactor de enzimas

Arsnico:
As (III), se une a grupos -SH y los cofactores con grupos tioles sern inhibidos por el
arsnico.
Descarboxilacin oxidativa de cidos cetnicos, principalmente del cido pirvico

Antdoto: 2,3-dimercaptopropanol, denominado BAL (British Antilewisita), que posee

dos grupos -SH capaces de reaccionar con el arsnico trivalente.
El complejo BAL-As es eliminado con la orina.

Fluoracetato de sodio:
Se incorpora al ciclo de Krebs y se transforma en cido fluoroctrico, inhibe la
aconitasa y bloquea la transformacin del cido en isoctrico, acumulndose en el
organismo.

CoA SH

CoA S CO CH2F

FCH2COOH

COOH
CH2
C=O

COOH

COOH
oxalacetato

CH2
HO - C - COOH
F - CH-COOH
Fluorocitrato

isocianato
aconitasa

Estimulacin de actividad enzimtica:

El hemo es un constituyente esencial de varias hemoprotenas hepticas: catalasas y
citocromos.
Lo que regula la formacin del hemo es la cantidad de d-aminulevulnico (d-ALA)
Su concentracinse modifica por tres mecanismos diferentes.
Cantidad de CoA disponible para la sntesis de d-ALA.
Modificacin de la actividad de la d-ALA sintetasa.
Modificacin de la cantidad de enzimas sintetizadas.

Cuando el grupo hemo alcanza cierta concentracin en la clula, puede inhibir

tambin la sntesis de nuevas molculas de enzima.

Hipersusceptibilidad:
La toxicidad de un agente puede deberse a la inactivacin o a la ausencia de una
enzima.
Naftaleno, dixido de nitrgeno y ozono, pueden producir hemlisis de los eritrocitos de
algunos individuos por una baja concentracin de la enzima glucosa-6fosfatodeshidrogenasa (G-6-FD) cuya funcin es mantener suficiente cantidad de glutatin
reducido (GSH) necesario para proteger la integridad de la membrana de los eritrocitos.

Los individuos que presentan deficiencia en la G-6-FD y estn expuestos a

compuestos que catalizan la oxidacin del GSH, no poseen la cantidad de NADPH
necesaria para reducir el GSSG (glutatin oxidado) a GSH (glutatin reducido) y
evitar la hemlisis.

FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD

Influencia del medio

Localizacin geogrfica.
Tasa de mortalidad por cncer mamario es varias veces mayor en los Estados Unidos que en
Japn
Carcinoma en el estmago es siete veces ms frecuente en Japn que en Estados Unidos
Diferencias en la dieta
En Japn se utiliza nitrito en la preservacin de alimentos y es cancergeno.

Ocupacin.
Siglo XVIII, el mdico ingls Percival Pott observ el incremento de cncer del escroto entre
los limpiadores de chimeneas
Propiedades cancergenas del alquitrn de hulla e hidrocarburos aromticos policclicos
(benzo alfa pireno) como los responsables de este efecto.

Ocupaciones que incrementan el riesgo de cancer

Personas expuestas
Mineros y obreros de la industria qumica

Agente
Arsnico

Tipo de cncer
Piel, pulmn e hgado

Albailes y mantenimiento de edificios

Asbesto

Mesotieloma

Obreros de la industria de hule cemento

Benceno

Leucemia

Obreros de la industria de hule - colorantes

Betanaftalina

Vejiga

Personal de la industria del plstico

Cloruro
vinilo
Cr, Ni

Personal de cromadoras

de Hgado
Aparato respiratorio

Interacciones qumicas

Efectos combinados: aditivos, sinrgicos, potenciantes o antagnicos.

Aditiva:
La suma de las dos respuestas individuales; por ejemplo, dos insecticidas organofosforados
producen una inhibicin aditiva de la colinesterasa.

Sinrgica:
Cuando es mayor que la esperada por la adicin de las respuestas individuales. P.E. el
tetracloruro de carbono y el etanol son hepatotxicos, producen una lesin mucho mayor
cuando son administrados juntos

Potenciante:
Cuando una sustancia no es txica en un rgano blanco, pero si se agrega junto a otra hace
que sta se vuelva mucho ms txica. P.E. isopropanol no es txico para el hgado pero si se
administra con tetracloruro de carbono, aumenta la actividad hepatotxica de este ltimo
compuesto.

Antagnica:
Cuando dos sustancias administradas simultneamente se interfieren entre si en sus
acciones o una interfiere con la accin de la otra.

Antagonismo funcional: cada sustancia produce efectos contrarios sobre la misma funcin fisiolgica.
P.e., norepinefrina (vasodepresor) para bajar la alta presin producida por intoxicaciones con
barbitricos.
Antagonismo qumico, o inactivacin, es una reaccin qumica entre dos compuestos que da lugar a un
producto menos txico. P.E. quelacin del dimercaptol con iones metlicos.
Antagonismo disposicional alteracin de absorcin, distribucin, metabolismo o excrecin de un
compuesto para disminuir su concentracin o duracin en el sitio blancoP.E. la absorcin de un txico
con carbn.
Antagonismo por recepcin : bloqueo de una sustancia por otra en el mismo receptor, produciendo un
efecto menor que cuando se administran por separado. P.e. naloxona para tratar la depresin
respiratoria causada por morfina y narcticos similares. Otro: bloqueo del receptor de la colinesterasa
con atropina en el envenenamiento con plaguicidas organofosforados.

Influencia del organismo receptor

Genticos

Mayor susceptibilidad en machos

Mayor susceptibilidad en hembras

Plomo

Warfarina

Aflatoxina B1

Estricnina

Epinefrina

Hexobarbital

Vapores de gasolina sin plomo

Paratin

Herencia y cncer
Cancer
Neoplasma hereditarios
Retinoblastoma
Lipisis adenomatosa
Neurofibromatosis tipo I

Tipo de herencia

Caractersticas

Dominante
Dominante
Dominante

Incapacidad de suprimir tumores

Adenocarcinoma del colon
Gliomas del cerebro y nervio ptico

Xerodermia pigmentosa
Anemia de Franconi
Ataxia
Agamaglobulinemia
Sndrome linfoproliferativo

Recesivo
Recesivo
Recesivo
Recesivo
Recesivo

No reparacin de escisiones
No reparacin de ligaduras cruzadas
No repara roturas de una cadena
Linfomas y leucemia
Linfomas y leucemia aguda

Sndrome de cncer familiar

Dominante

Cnceres de varios rganos

Defecto en reparacin del

DNA

Fisiolgicos
A.Caractersticas en los nios
pH neutro y tiempo de vaciado prolongado en el estmago
Reduccin en la capacidad renal
Aumento en la absorcin percutnea
Mayor proporcin de agua corporal
Menor capacidad de formar ligandos con protenas
Menor glucuronidacin y actividad microsomal heptica
B. Cambios fisiolgicos en ancianos
Mltiples enfermedades
Deficiencias nutricionales
Alta proporcin de grasas
Mayor vida media de drogas en el plasma
Reduccin de la eliminacin renal
Reduccin en la capacidad de ligar compuestos a las protenas plasmticas
Disminucin de la absorcin gastrointestinal

Estado hormonal
Obesidad
Estado de salud
Dieta y estado nutricional

MECANISMOS GENERALES DE RESISTENCIA A

DROGAS Y CONTAMINANTES

El uso sostenido de quimioteraputicos, agroqumicos y pesticidas ha hecho que la

naturaleza desarrolle mecanismos de proteccin contra el efecto txico de los
xenobiticos.
Adaptacin:
Capacidad de un organismo para insensibilizarse o disminuir su sensibilidad a un agente
qumico que en otras circunstancias causara efectos deletreos.

Resistencia:
La constitucin gentica de una poblacin ha cambiado en respuesta al agente qumico
estresante, Implica la seleccin de genes presentes en la poblacin en bajas frecuencias; en
microorganismos implica mutaciones e induccin enzimtica causada por el txico.

Natural o intrnseca, se refiere a poblaciones que tienen los genes de resistencia en una alta
frecuencia antes de la exposicin (capacidad de una clula u organismo a tolerar un xenobitico
durante su vida, haya o no exposicin previa al mismo)
Resistencia adquirida, derivada de la seleccin (normalmente con genes de baja frecuencia antes de
la exposicin y que requieren del xenobitico para que ocurrea la seleccin).

Cambios responsables de la resistencia: amplificacin de genes, transferencia de genes,

delecin de genes, mutacin puntual e hipometilacin.
La prdida de elementos reguladores en cis- trans- pueden tambin producir resistencia.

Tolerancia:
Situaciones en las que los organismos de una misma especie, durante su vida media,
sobreviven al efecto de un txico que es letal para otras especies.

CARACTERSTICAS DE LA RESISTENCIA

Constitucin gentica de una poblacin.

Implica seleccin de genes.
Posee un nivel de adaptacin generalmente alto (100-1000 veces mayor que la
poblacin original).
Multigeneracional.
Requiere una alta concentracin del agente qumico.
Debe eliminar a los individuos susceptibles para seleccionar.
Requiere de meses a aos (varias generaciones) para revertir.
Es comn en insectos, microbios y plantas.
Es comparativa y relativamente rara en vertebrados.

CARACTERSTICAS DE LA TOLERANCIA

Relacionada con la constitucin gentica de un individuo.

No implica seleccin de genes.
Nivel de adaptacin generalmente bajo (2-10 veces, pocos individuos).
Ocurre en generaciones simples.
Se suelen necesitar bajas concentraciones y no elimina individuos.
Necesita de horas a das para revertir.
Es comn en mamferos, insectos y plantas.

MECANISMOS RESPONSABLES DE LA
ADAPTACION
Bioqumica
Fisiolgica
Comportamiento

Mecanismos Bioqumicos

Metabolismo del xenobitico

Detoxificacin. Si un organismo o clula es capaz de detoxificar un xenobitico ms
rpidamente podr tolerar cantidades superiores del mismo, las cuales seran txicas o
afectaran negativamente al individuo normal o clula. Puede producirse mediante reacciones
enzimticas (fases I y II) o no enzimticas.

Ejemplo: resistencia de insectos a fumigantes como el bromuro de metilo, debido a un aumento en la

cantidad de glutatin reducido (dos veces mayor) en la variedad resistente

Activacin. Si el nivel de activacin est disminuido, el organismo es capaz de tolerar una

concentracin mayor del txico. Ejemplo, el gusano del tabaco.

Manduca sexta,
gusano del tabaco

Mecanismos Bioqumicos

Sitio de accin
Cambio en la afinidad de la enzima por el sustrato: La resistencia a insecticidas
organofosfatados y carbamatos como resultado de una enzima diana alterada, colinesterasa
(Ka elevada en la especie resistente), ha sido descrita en numerosas variedades de
garrapatas, moscas y mosquitos.
Cambio de aminocidos en el receptor: En la resistencia a la triazina, hay una protena de
32 kDa: la especie sensible tiene un residuo de serina en posicin 264, mientras que la
resistente contiene un residuo de Glicina en la misma posicin.
Mutacin: Ha sido identificada la mutacin del gen de la acetatolactatosintasa en plantas
superiores resistentes, y la enzima alterada (presente en plantas resistentes) es menos
sensible a la inhibicin por el herbicida que la enzima normal (presente en plantas
susceptibles).
Cantidad aumentada de molculas diana: Una lesin toxicolgica puede ser superada por
un aumento en la cantidad de molculas diana.
Evasin de la diana: se evade el sitio de unin afectado. Utilizando una flavoprotena
insensible al HCN como portador de electrones, el insecto evita usar la citocromo oxidasa
terminal, que es el sitio de inhibicin del cianuro.
Reparacin del sitio de accin daado: Un incremento en las actividades de reparacin
ha originado, la resistencia parcial al ataque gentico.

Mecanismos Bioqumicos

Resistencia a Multixenobiticos (MXR, MDR a medicamentos)

La glicoprotena P (130-200 kDa) juega un papel importante en la MDR durante la terapia del
cncer. Luego de la efectividad inicial de las drogas, las clulas tumorales desarrollan
mecanismos que hacen inefectivo el tratamiento (resistencia adquirida).
La resistencia puede ser tambin intrnseca, si nunca ha sido efectivo el tratamiento contra
las clulas (penicilina, acta sobre la pared de clulas procariotas, no ser efectiva sobre
clulas eucariticas).
La MDR se relaciona con un aumento en la concentracin de glicoprotena P (P=
permeabilidad) en la membrana plasmtica. Esta protena acta como una bomba
dependiente de energa, evacuando drogas fuera de las clulas cancergenas y
disminuyendo as su eficacia.

Mecanismos Fisiolgicos

Absorcin y flujo:
La disminucin en la cantidad de txico ingresante se podr soportar una mayor exposicin
al xenobitico en un perodo determinado de tiempo.
La disminucin de la penetracin ha sido propuesta como mecanismo parcialmente
responsable de la resistencia de un nmero de variedades de insectos a los insecticidas.

Almacenamiento:
Cuando un txico es secuestrado en un tejido (grasa, huesos), rgano (hgado, rin), u
orgnulo (vacuola vegetal), la cantidad de txico reactivo disponible para actuar en el sitio de
accin se reduce.
El almacn de metales en hgado y rin. El hueso es otro lugar de almacn. En humanos,
aprox. 90% del plomo se acumula en hueso. El estroncio, flor y, en menor extensin bario,
se almacenan tambin en hueso. Los hidrocarburos clorados (DDT, PCBs,) tienden a
almacenarse en tejidos grasos durante largos perodos de tiempo.

Eliminacin
La eliminacin rpida (excrecin) puede permitir a un animal tolerar cantidades de txico
lejanas a la dosis letal. Las hojas de tabaco contienen 2-5% de nicotina que no es txica al
gusano del tabaco pero es muy txica a insectos susceptibles. Los gusanos sobreviven la
ingestin de tabaco por la excrecin rpida de nicotina por las heces y la disminucin de la
absorcin del txico.

Mecanismos de Conducta o Comportamiento

La resistencia por conducta es, por ejemplo, cuando los insectos no entran en
contacto con un insecticida debido a un comportamiento de escape.
Pueden ser hbitos tales como la preferencia a descansar en reas no tratadas con
insecticidas en lugar de reas tratadas
La interrupcin de la exposicin al insecticida, se puede deber a una accin irritante
o bien a una accin repelente.
Accin irritante: algunos miembros de la poblacin no son controlados por un agroqumico.
Cuando se vuelvan mayora, se dice que es resistente.
Accin repelente: las moscas, despus de un tiempo, no se acercan a trampas con azcar
que contenga malatin. Depende del estmulo. Tambin se ha comprobado que hay moscas
que tienen la costumbre de posarse en la parte superior de los establos, caracterstica que
las hace eludir el insecticida.