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Inhibidores de la pared celular

Recordando que las bacterias se clasifican como Gram+ y Gram-;


normalmente la capacidad de las Gram+ de obtener ese color azul
depende de la cantidad de peptidoglicano o murena que contenga la
pared celular y que le confiere ciertas caractersticas a las bacterias y
determinan su solvencia, y una vez que estas paredes se modifican
por alguna droga se ver afectada su supervivencia.
Por ello la diferencia ms importante entre ambos tipos de bacterias
es la sntesis de este peptidoglicano. Recordando que las bacterias
hacen su intercambio o liberacin de desechos a travs de porinas
que es requerida por algunos frmacos para generar el efecto
antibacteriano.
Todo empieza con la sntesis del precursor que en trminos generales
es el nucletido de Park (parte citoplasmtica en la sntesis de la
pared celular). A partir de otros microorganismos es como se ha
obtenido informacin sobre las enzimas que se encargan del
entrecruzamiento y formacin de esta pared celular, por ejemplo la
fomicina y la fosfomicina (derivado de la fomicina) es un inhibidor
especfico de la Enzima MurA (transporta un PEP a la cadena), por
ende tiene un efecto bactericida, pero es un antibitico relativamente
nuevo. Tambin ejemplos como la racemisina que se usa como
coadyuvante en tratamientos para la tuberculosis.
Una vez sintetizado el nucletido de Park es transferido un grupo
fosfato e interviene un transportador que debe ser desfosforilado para
poder trasferir el grupo fosfato (ejemplo de la bacitracinano se usa
pro va sistmica por su toxicidad, por ende es tpica), una vez que
sigue el alargamiento de estas molculas se forma el monmero de
murena que es transportado al espacio periplasmtico, y aqu es
transglicosilado por una transglicosilasa que son el sitio o la diana de
accin para frmacos como la vancomicina y la teicoplanina (efecto
bactericida que impide la formacin de la pared celular) y finalmente
se requiere el cierre del entramado a travs de las transpeptidasas y
que son finalmente la diana para los B-Lactmicos (incluye
penicilinas, cefalosporinas carbapenmicos y monobactmicos); todos
los frmacos que actan impidiendo la formacin de la pared
bacteriana por ello funcionarn como bactericidas.

Penicilinas:
Descubiertas
accidentalmente
por
Alexander
Fleming
y
posteriormente a partir del Penicilum notatum, la estructura bsica
que es el cido 6 Amino Penicilnico fue el que permiti hacer las

Inhibidores de la pared celularPor: Sergio Jimnez

modificaciones estructurales y obtener las penicilinas que usamos


hoy en da comercialmente; la modificacin a travs de adicin de
grupos funcionales agrega sinrgicas y tambin repercuten en sus
indicaciones.
Con respecto a la estructura bsica est el anillo B-lactmico +
Tiazolidina, el grupo R es el que permite crear los derivados; es
importante recordar que hay dos derivados que rompen este ncleo,
estas son las penicilinasas o beta- lactamasas y la hidrlisis de la
amidasa que fue la que permiti la adicin de cadenas ms largas con
diferentes sustituyentes que modifican sus propiedades
Mecanismo de accin: se reconoce que para cerrar el entramado de
peptidoglicano en las bacterias se requiere que la transpeptidasa,
ataque nucleoflicamente el hidroxilo y posteriormente se separa
para formar el acople y la formacin de ese entramado; las penicilinas
se parece o compite anlogamente con el dinucleotido de Alanina-DAlanina generando as la interferencia entre la unin de la enzima y el
peptidoglicano ya que la unin a la penicilina es irreversible, mientras
que a la enzima es reversible, por ello la unin de la penicilina impide
la formacin del entramado y la pared pierde rigidez; adicionalmente
se ha encontrado que las transpeptidasas que son protenas fijadoras
de penicilina (PBP) tienen isoformas, entonces no solo la penicilina es
determinante sino que al parecer las PBP pueden formar la lisis de la
bacteria
Clasificacin: Naturales y Semisintticas. La nica penicilina natural
es la penicilina G y el resto son sintticas o semisintticas; sin
embargo la clasificacin mayormente usada es la clasificacin de
acuerdo al espectro de accin; por ejemplo las de espectro reducido
como la Penicilina G (Cocos G+) y sus derivados Penicilina V, aquellas
que fueron sintetizadas para el tratamiento de Cocos G+ como el S.
Aureus, y posteriormente fueron introducidas al mercado penicilinas
de amplio espectro conocidas como aminopenicilinas como por
ejemplo la ampicilina y la amoxicilina. Posteriormente hubo un
incremento en enfermedades nosocomiales por Pseudomona
aureuginosa por ello se dio la formacin de estas penicilinas, aunque
algunas han sido retiradas del mercado por su mal uso.
Caractersticas Farmacocinticas:
Se absorben muy bien por va oral, otras son acido lbiles y por ello
no se pueden administrar con alimentos o se administran por va
parenteral, tienen un amplio distribucin pericardio, bilis y membrana
sinovial; no atraviesa la barrera hematoenceflica excepto en casos
de inflamacin donde s se puede administrar porque las clulas
epiteliales forman poros por donde drogas hidrosolubles logran entrar.

Inhibidores de la pared celularPor: Sergio Jimnez

Su eliminacin es principalmente por va renal lo que representa un


riesgo par apacientes con insuficiencia renal, a lso que se les debe
ajustar la dosis.
En el pasado se Us el Probenecid, que es un inhibidor de la secrecin
tubular de Penicilina, por lo tanto mantena las concentraciones por
ms tiempo, pero tena el riesgo era que no se saba a ciencia cierta
cuanto de la depuracin renal se daba y podan aparecer efectos
adversos o toxicidad.
Efectos: la Penicilina G y su derivado el fenoximetil Penicilina o
Penicilina V que fue hecho para ser absorbido por va oral, ya que la
Penicina G se desnaturalizaba al caer en el HCl del estmago. En la
actualidad hay un gran nmero de organismo resistentes, inclusive
antes se usaba para lso gonococos, mas ahora est en desuso, tiene
actividad contra Neisseria, algunos cocos Gram+ y algunas bacterias
anaerobias. Tambin era til en meningitis con inflamacin, pero su
uso era limitado ya que al bajar la inflamacin la barrera
hematoenceflica volva a su estado normal y se volva impermeable
a insulina, y lo que quedaba en el SNC llevaba a las convulsiones.
La Penicilina por va IM es algsica, por ello produce mucho dolor al
ser inyectada, por ello los cientficos la mezclaron con un anestsico
local que disminua el dolor, bloqueando la terminacin nerviosa
(sales procanicas y sales Benzatnicas) y con ello se obtuvo una
modificacin; Las sales procanicas crean concentraciones estables
durante 24 horas, por eso se administran por va IM una vez al da y
las Sales Benzatnicas mantienen las concentraciones entre 21 a 26
Das. A parte del efecto analgsico se modific las administraciones
farmacocinticas hacindolas ms cmodas al paciente. En el caso de
las Procanicas no se recomienda mas de 4.8 millones de unidades pro
riesgo de convulsiones en los pacientes, por ende es ms txica. Se
pueden usar en infecciones por estreptococos, estafilococos,
incluyendo tambin anaerobios y meningococos; tambin es usada en
sfilis primaria y secundaria.
Cuando se usa La penicilina por primera vez en pacientes con sfilis
secundaria, se puede presentar la reaccin de Jarisch-Herxheimer que
aparecen mculas rojas en la piel, pero es un efecto adverso y no una
alergia, por lo cual no debe pararse el tratamiento.
Se puede usar en actinomicosis, difteria, clostridium; mordeduras de
ratas, gatos o perros, como profilctico, o tambin en profilaxis de
ciruga dental en pacientes con colocacin de vlvulas cardiacas

Penicilinas Resistentes a B-Lactamasas: Usadas para tratar S.


aureus

Inhibidores de la pared celularPor: Sergio Jimnez

Cloxacilina

Isoxacilinas

Oxacilina

Dicloxacilina (va oral)

Meticilina (Va Parenteral)


Su mal uso caus cepas meticilino resistentes sobretodo de S. aureus
y constituyen un problema de salud.
Se recomienda tomarlas con el estmago vaco.
La Nafcilina era un frmaco de buen uso teraputico en meningitis,
pero se retir pues causaba dao nefrotxico.
Aminopenicilinas: estn las ampicilinas y las amoxicilinas; son
sensibles a B-lactamasas y estuvieron en desuso pro el mal uso que
se les dio. Hoy en da se mezclan con inhibidores de B-lactamasa
como el Ac. Clavulnico o el Sulvactn.
La Amoxicilina se comercializa con el Ac. Clavulnico y la ampicilina
con el Sulvactn.
La presencia de alimentos modifica la absorcin de ampicilina, ms
no as la de amoxicilina, ambas tienen excrecin renal. Pero la
ampicilina tiene circulacin entero heptica por lo que hay una mayor
absorcin y excrecin en heces, Por ello se usa en infeccin de las
vas biliares. Su problema es que produce mayor diarrea.
Tambin se usa en infecciones de las vas respiratorias superiores (por
S. pyogenes y H. influenzae), meningitis y salmonela. Siempre
utilizndola combinados con inhibidores de las B-lactamasas.
Penicilinas Antipseudomonas: se dividen en las carboxipenicilnas
y las ureidopenicilinas.
De las Carboxipenicilnas el prototipo de todas es la carbenicilina, la
idenilcabenicilina (va oral, pero mala biodisponibilidad) y la
ticarcilina; y de las Ureidopenicilinas las mezlocilina y piperacilina
(son sensibles a Betalactamasas).
La Mezlocilina y peperacilina (mezclada con Tezobactam) tienen buen
efecto antipseudomona
La carbenicilina se comercializaba con una sal disdica lo que poda
complicar a un paciente con ICC por el aumento de Na+ que
aumenta la volemia. Posteriormente se observ que la sobrecarga de
Na+ reabsorbe Sodio y secrete K+ y le causaba Hipokalemia y para
terminar casi todas las penicilinas pueden causar aumento de la
susceptibilidad a hemorragias.
En la mayora de los casos ya solo se usa Piperacilina + Tezobactam.
**Inhibidores de las B-Lactamasas**

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El Ac. Clavulnico que tiene unin irreversible por formar un enlace


covalente.
Sulvactn (contra Acinetobacter)
Tezobactam
Alergias a las Penicilinas:
Las penicilinas por si mismas no son alergenas sino que actan como
aptenos modificando unas protenas unindose y generando que el
S.I. las reconozca como un agente extrao y se da en un 4-7% de las
personas; por ello se debe hacer una buena anamnesis del paciente.
Se han visto efectos cruzados con carbapenmicos y cefalosporinas.

Cefalosporinas
Fueron descubiertas por Giuseppe Brotzu y sus colaboradores, que se
aislaron 3 tipos: P, N y C.
La C es la que se escogi para usar el anillo bsico; un anillo de
Dihidrotiazidina con dos cadenas laterales, un anillo de 6 miembros.
Su Mecanismo de accin es similar al de las penicilinas.
Las cefalosporinas se clasifican en base a su generacin con ciertas
particularidades exceptuando la quinta;
1. A medida que avanza aumenta el efecto contra Gram2. Tienen mayor actividad contra pseudomona y son
resistentes a B-Lactamasa
La quinta generacin solo Se usa para resistencias especficas.
Primera Generacin:

Cefazolina
Cefalexina
Cefadroxilo
Cefradina
Cefralotina

Segunda Generacin:

Cefoxitina
Cefuroxima
Cefaclor
Cefotetm
Cefprozilo
Ceforanida

Tercera Generacin:

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ms

Cefotaxima
Ceftriaxoma (ms Utilizada)
Ceftibutm
Ceftazidima
Cefdinir
Cefpodoxima
Cefoperazona
Ceftizoxima

Cuarta Generacin:

Cefepima
Cefpiroma

Quinta Generacin:

Ceftalorina
Ceftobiprol

Las de primera Generacin se usan para S. aureus, Estreptococos,


excepto lso resistentes a penicilinas y meticilinas.
Las de segunda Generacin amplan su espectro contra Gram-, menor
actividad contra S, aureus.
Las de tercera presentan actividad contra Pseudomona aureuginosa,
Neisseria, estafilococos, S neumoniae y bacteroides
La de cuarta es igual a la tercera pero con resistencia a B-lactamasa,
empleadas sobretodo en enfermedades nosocomiales.
Las de Primera, segunda y tercera pueden ser por va oral; las dems
por va IM IV, pero se debe tener en cuenta que algunas tienen
aplicacin SOLO por Va IM y otras SOLO por IV; inclusive si son el
mismo medicamento, porque el solvente de las IV es agua destilada y
el de la IM es lidocana, y si la IM se administra va IV puede causar
falla cardiaca o convulsiones.
Se excretan por va renal, pero algunas pueden excretarse por va
biliar como la cefoperazona que genera el efecto adverso de la
diarrea. La Cefotaxima es la nica del grupo que se acetila en el
hgado y genera un metabolito activo y solo entra en el LCR la
cefepima, ceftriaxoma y la cefotaxima, por eso se combinan con
ampicilina en abordaje a cerebro.
La Cefazolina tiene accin prolongada aqu en Panam se usa ms la
cefalotina, pero esta la FDA la sac por toxicidad, Diferencias: la
Cefazolina se aplica cada 12 horas y la otra cada 6.

Inhibidores de la pared celularPor: Sergio Jimnez

Se ide la Cefadroxilo para aumentar la actividad de la cefalexina,


mas solo demostr que se concentra en la orina, y por ello se usa
para infecciones en las vas urinarias.
Las de primera generacin se utilizan para infecciones de Piel y de
tejido Blando y se emplea normalmente como profilctico de ciruga
De segunda generacin la cefoxitina presenta resistencia a Blactamasas y es activo contra anaerobios, el Cefaclor se reconoce que
del grupo es la ms activa contra H. influenzae y M. catarralis y la
Cefuroxima que tiene buena actividad contra Gram-, penetra LCR y
tena mala absorcin va oral por lo que se modific con una prodroga
(acetil Cefuroxima que se desacetila al pasar por el estmago).
El cefotetam tiene buena actividad contra Bacteroides fragilis, pero se
reportaron problemas de hipoprotrombinemia y alteraciones de la
coagulacin. El cefprozilo tiene muy buena actividad contra
estreptococos sensibles a penicilinas.
Se utilizan las de segunda generacin para profilaxis en ciruga
abdominales sobretodo cefotaxima y cefotetam para Pie diabtico,
infecciones respiratorias (en desuso por cepas resistentes)
De tercera generacin la cefotaxima es el nico que genera el
metabolito y buena accin contra Gram+ y Gram-, adems de la
resistencia a B-lactamasas y recordando tambin penetra LCR, la
ceftriaxoma tiene vida media larga (8horas) uso dos veces al da, y es
el de eleccin para tratamientos a dosis nicas de gonorrea.
Ceftriaxoma+ acitromicina es recomendada por el CDC para tratar
estos casos pro problemas de resistencia por cepas de Hawi y NY.
El Ceftibutem fue el primero que se usa por va oral para otitis media,
faringitis, amigdalitis y bronquitis crnica.
La ceftacidima tiene accin contra pseudomona, bacteroides fragilis y
resiste B-lactamasa.
Los usos de las de tercera generacin son infecciones graves por
klebsiella, proteus, serratia, Acinetobacter, meningitis, se usan
combinadas con vancomicina y ampicilina.
De las de cuarta generacin La Cefepima es la que est disponible, la
Cefpiroma.
La cefepima es estable contra B-lactamasa y buena actividad contra
pseudomonas.
Las de quinta generacin son las que estn aprobadas por la FDA y
son Ceftalorina estables a B-lactamasas y se emplean para S. aureus
multirresistente, ya sea por resistencia intermedia o completa a
vancomicina, y aquellas productoras de B-lactamasa. Se usa para

Inhibidores de la pared celularPor: Sergio Jimnez

neumonas de la comunidad y se usa para infecciones de la piel, tiene


uso restringido y est disponible en Panam.
Las reacciones adversas de las cefalosporinas son muy parecidas a
las de las penicilinas; igual se prensetna hipersensibilidad que va
desde brotes hasta anafilaxis. Es posible la aparicin de reacciones
cruzadas con penicilinas (recordando) (20% de probabilidad, pero en
estudios clnicos solo es el 1%, por ello queda a disposicin del
mdico), por ello se recomienda que si se tiene la oportunidad se
usen macrlidos en vez de B-lactmicos. Tambin tiene nefrotoxicidad
con Cefalotinas. La diarrea con cefoperazona y hemorragia con
cefotetam. La reaccin antabuse o disulfiram
en pacientes
alcohlicos, se daba porque los alcohlicos regresaban al vicio y esto
causaba que se el medicamento acumulara el alcohol en el cuerpo y
se acumulara el acetaldehdo, causando hipotensin y vmitos, pero
la cefoperazona y el cefomandol tienen compuestos parecidos por lo
que no se recomienda tomarlos junto con alcohol, igual que el
metronidazol.

Los Carbapenmicos:
Tienen un anillo de 5, pero tienen un hidrgeno. Estn los del grupo
Irmipenem, ertapenem y meropenem. Normalmente tienen buena
actividad contra aerobios y anaerobios, pero lo ms importante es la
actividad contra pseudomonas exceptuando el ertapenem con menor
actividad.
Estas drogas fueron sintetizadas para enfermedades nosocomiales,
pero el irmipenem present un inconveniente que era su vida media
corta por va parenteral por una enzima renal (dipeptidasa), la
cilaftatina es un inhibidor de esa dipeptidasa por lo que hoy en da es
junto a ella con la que se comercializa. Se encontr que los pacientes
con antecedentes con accidentes cerebrovasculares, presentaban
mayor cantidad de convulsiones al uso de esta droga, fue all cuando
el meropenem surgi en el mercado y result eficaz inclusive contra
sepas de pseudomona resistentes a irmipenem, por ello hoy en da es
el ms utilizado.
El ertapenem fue encontrado en la bsqueda de diferentes
compuestos con mayor actividad, sin embargo no tiene actividad
contra pseudomona y acinetobacter, pero tiene mayor actividad
contra Gram+ y anaerobios, se usa para administracin de
infecciones intraabdominales y plvicas y con la ventaja que solo se
utiliza una vez al da, por va IM IV. El doripenem es usado en cepas
resistentes a meropenem, pero no hay en Panam
Es astronam es un antibitico que pertenece por su estructura a los BLactmicos, pero pro su actividad es ms parecido a los

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aminoglucsidos que son exclusivos contra Gram-, sin embargo el


astronam se de manera segura en alrgicos a B-Lactmicos y se usa
contra pseudomona, acinetobacter, etc.
Glicopptidos:
Son la vancomicina y la teicoplanina, la vancomicina Derivado de
Nocardia orientalis y la teicoplanina Derivado de Actinoplanes
teichomyetius, y ellos Inhiben la formacin de pared celular por fijacin del
precursor D-alanil-D-ala (fase III) inhibiendo la enzimas Transglucosidasas
La Vancomicina es un antibitico de espectro reducido y tambin tiene
indicaciones puntuales, y cintica variable, se emplea en Infecciones por
Staphilococcus resistentes a meticilina, Infecciones por Staphilococcus en
pacientes alrgicos a Penicilina
y Cefalosporinas y Endocarditis por
Streptococcus viridans en alrgicos a Penicilina; estos solo se aplican por va
IV, ya que la IM genera picos plasmticos txicos. Por va oral se puede usar
para el tratamiento de Clostridium dificile (ya que no se absorbe).
Por va sistema puede generar reacciones de hipersensibilidad, pero lo ms
comn es lo que se conoce como el sndrome de hombre rojo, donde el
paciente se torna rojo porque la vancomicina es una molcula muy grande y
forma un Shock Anafilactoide. (Recordar que se diferencia de un Shock
anafilctico en que el anafilctico es de razn inmunolgica y el
anafilactoide las molculas tienen la capacidad de entrar a los mastocitos y
desplazan a la histamina de su sitio). Para evitar este sndrome se debe
modular la velocidad de induccin, normalmente por ello las dosis de
vancomicina no se pueden inyectar en un periodo menor a una hora.
Tambin puede producir ototoxicidad o nefrotoxicidad (se recomienda que
se use una dosis menor a 60 microgramos/ml) por lo que se deben hacer
ajustes de dosis en estos individuos y vigilar como anda la funcin renal y
monitorear el nivel en sangre.

La Teicoplanina tiene ciertas ventajas como una cintica ms estable


y que se puede inyectar por va IM e IV, la vida media es de ms de
100 horas por lo que solo se necesita una sola dosis y sirve en
Osteomielitis y endocarditis por Estafilococos y Estreptococos y
enterococos meticilina resistente.
Comparndola con vancomicina presenta menos ototoxicidad y
nefrotoxicidad.

La Fosfomicina fue aislada de Streptomyces fradiae, Buena contra


Gram+ y Gram- (E. coli, Klebsiella y Serratia). Inhibe la sntesis de pared
celular al bloquear la fosfoenolpiruvato en la sntesis de pared celular
en la parte inicial cuando bloquea la MurA.
Tiene absorcin oral y excrecin renal, y se concentra en la orina por
ello se usa en infecciones del tracto genitourinario.
Inhibidores de la pared celularPor: Sergio Jimnez

Tiene un Uso muy Importante en el embarazo ya que recordamos que


durante el mismo cambia el PH vaginal por accin hormonal, lo que
propicia infecciones urinarias que pueden causar dao en el embrin
e incluso el aborto (por el aumento de prostaglandinas).
Se usa en Infecciones de las vas urinarias no complicadas (dosis
nica de 3 g para no hacer dao al beb) y lo de mayor importancia
es que es Seguro en embarazo por su hidrosolubilidad y muy baja
posibilidad de traspasar la barrera hematoplacentaria.
Los Aminoglicsidos hacen que el feto presente sordera y las
tetraciclinas manchan los dientes y retrasa el crecimiento seo; las
quinolonas tambin estn contraindicadas porque daan las
articulaciones, algunas cefalosporinas pueden ser utilizadas tambin
en embarazo.
Es importante que las fosfomicinas no se mezclen con anticidos o
alimentos que contengan calcio porque el producto se quela y se
evita su absorcin

Las Polimixinas es un grupo de agentes aislado de Bacillus polymyxa


(B1 y B2). Son molculas inespecficas anfipticas que interaccionan
con lpidos de membrana daando la membrana celular.
Tienen efecto sobre:

Gram-: Enterobacter, E. coli, Klebsiella, Salmonella, Pasteurella,


Bordetella y Shigella.
Tambin son sensibles la mayora de cepas de Pseudomona
aureuginosa y Acinetobacter

No tiene absorcin oral ni tpica por lo que la administracin debe ser


I.V.
Su Excrecin es por la va renal, lo que conlleva la necesidad de un
ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Y se usa en caso
de infecciones multiresistentes, solo si puede salvarle la vida al
paciente.

Inhibidores de la pared celularPor: Sergio Jimnez