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CLNICA- PDC 1
GENTICA
CLINICA
LIBROS
- Gentica
clnica
--
Victoria
Del
Castillo
- Gentica
en
medicina
--
Thompson
EVALUACIN
(Comunicacin
por
blackboard)
Presentacin
oral
10%
o Se
necesitan
mnimo
3
artculos
de
buena
fuente
(2009
)
Participacin
10%
o Se
pregunta
a
3
personas
en
cada
clase
Examen
parcial
(2)
20%
o Uno
finales
de
febrero
o Antes
de
semana
santa
Examen
final
40%
No
hay
cambios
de
fechas
para
entregas
y
exmenes
GENTICA MEDICA
Ciencia
que
estudia
la
variacin
biolgica
humana
y
su
relacin
con
la
salud
y
la
enfermedad
Ciencia
y
prctica
del
diagnostico,
prevencin
y
manejo
de
las
enfermedades
genticas
Se
refiere
a
cualquier
aplicacin
de
la
gentica
en
la
practica
mdica.
Y
abarca:
o Estudio
de
la
herencia
de
las
enfermedades
familiares
o Mecanismos
moleculares
de
la
enfermedad
o Dx
y
Tx
de
las
enfermedades
o Consejo
gentico
La
mayora
de
las
enfermedades
se
diagnostican
en
la
etapa
perinatal,
solo
pocas
son
en
la
etapa
adulta
(Huntington,
cncer,
lupus
etc.)
HISTORIA
PROYECTO
GENOMA
HUMANO
- Inicia
9
octubre
1990
- Duracin
15
aos
- Objetivo:
identificar
y
secuenciar
todos
los
genes
del
genoma
humano
El
futuro..
- La
informacin
del
PGH
permitir:
o Estudio
del
funcionamiento
de
la
mente
o Estudio
de
la
programacin
del
desarrollo
o Mejor
entendimiento
de
los
factores
genticos
de
las
patologas
multifactoriales
o Mejor
entendimiento
de
las
enfermedades
de
las
clulas
somticas
(cncer-
pero
tambin:
malformaciones
congnitas,
procesos
autoinmunes,
etc.)
- No
hay
que
permitir:
o Caer
en
el
reprudoccionismo
o
en
el
determinismo
gentico
o La
perdida
de
la
confidencialidad
y
privacidad
del
individuo
o El
complejo
gentico-comercial
Trastornos
multifactoriales
o Labio
y
paladar
hendido,
DM2
Trastornos
monognicos
(Herencia
clsica)
o Se
debe
a
una
mutacin
en
un
solo
gen
que
condiciona
la
patologa
o Acondroplasia,
fibrosis
qustica,
hemofilia
Trastornos
cromosmicos
o Son
alteraciones
en
el
nmero
de
cromosomas
o
en
su
estructura
o Sndromes
de
Down,
Sndrome
de
Turner
Herencia
no
clsica/no
tradicional
o Mitocondriales
o Expansin
de
tripletes
o DUP
o Impronta
RBOL
GENEALOGICO
Utilidad
- Ayuda
al
clnico
en
el
diagnostico
- Permite
identificar
patrones
de
herencia
y
calcular
riesgo
de
recurrencia
- Identifica
individuos
en
riesgo
- Excelente
forma
de
documentar
historia
medica
familiar
Al
dibujar
un
rbol
Empezar
por
la
persona
que
viene
a
consulta
Si
el
smbolo
esta
coloreado
esta
enfermo
Cuadrado
hombre
y
circulo
mujer
Lnea
paterna
del
lado
izquierdo
Nmeros
romanos
en
cada
fila
y
nmeros
arbigos
en
cada
figura
Rombo:
al
nacer
tiene
genitales
ambiguos
Una
lnea:
lnea
de
pareja
(no
matrimonio)
Doble
lnea:
matrimonio
consanguneo
Atravesados:
fallecieron,
se
recomienda
poner
la
edad
y
de
que
fallecieron
Lnea
para
abajo:
es
su
hijo
NOMENCLATURA RELACIONES
NOMENCLATURA DESCONOCIDA
DISMORFOLOGA
Disciplina
de
la
gentica
clnica
que
estudia
e
interpreta
los
patrones
estructurales
y
de
crecimiento
anmalos
(anomalas
morfolgicas)
en
el
ser
humano
Abordaje
del
paciente
dismorfolgico
El
desarrollo
embrionario
se
puede
dividir
en
3
etapas:
1. Periodo
preimplantario:
a. Si
el
dao
es
muy
grande
el
cigoto
se
aborta
b. Si
se
llega
a
implantar
es
que
el
cigoto
logro
sobrellevar
el
dao
2. Periodo
embrionario:
a. El
periodo
mas
importante.
De
organognesis.
b. De
la
semana
3
a
la
8
c. Al
final
de
este
periodo
las
principales
estructuras
son
reconocibles
d. Aqu
se
dan
la
mayora
de
las
malformaciones
3. Perodo
fetal
a. Es
la
ultima
etapa
b. Las
alteraciones
son
mas
de
crecimiento,
maduracin,
etc.
Como
evaluar?
Preguntar
cuando
fijo
la
mirada,
sostuvo
la
cabeza,
cuando
se
sent,
bipedestacin,
cuando
camino,
etc.
Exploracin
fsica:
o Completa
o Somatometra
o Discriminacin
entre
la
variedad
normal
y
anormal
o Interpretar
los
hallazgos
o Familiares
CLASIFICACION
DE
DEFECTOS
DE
ACUERDO
A
LA
IMPORTANCIA
MDICA:
DISMORFIAS
MENORES:
o Solo
tienen
repercusin
esttica,
no
ponen
en
riesgo
ni
la
funcin
ni
la
vida
pero
son
importantes
para
la
integracin
diagnostica
o Tambin
son
conocidos
como
variantes
morfognicas
o Pueden
ser
marcadores
de
un
efecto
pleitrpico
o Muchos
sndromes
se
identifican
por
mltiples
defectos
menores
o Incidencia
15%
de
la
poblacin
general
o Ej.
vula
bfida,
pabellones
auriculares
con
implantacin
baja,
puente
nasal
deprimido
Mas
de
3
dismorfias
menores:
riesgo
de
tener
una
dismorfia
mayor
en
el
90%
de
casos
DISMORFIAS
MAYORES:
o Afectan
la
funcin
o
ponen
en
riesgo
la
vida
del
individuo
o Incidencia:
2-3%
en
RN
vivos
se
puede
incrementar
hasta
6%
por
deteccin
posterior.
o Ejemplos:
LPH
Defectos
de
cierre
de
tubo
neural
Defectos
septales
del
corazn
Secuencia
malformativa:
o Mielomeningocele
espina
bfida
Dislocacin
de
cadera,
pie
equinovaro
Secuencia
deformativa:
o Robin
hipoplasia
mandibular
Glosoptosis
Paladar
hendido
Secuencia
disrruptiva:
o Ruptura
amnitica
bandas
amniticas
amputacin
de
miembros,
alteraciones
faciales
3. ASOCIACION:
Patrn
de
anomalas
mayores
mltiples,
que
se
presentan
juntas
con
una
frecuencia
mayor
a
la
esperada,
y
no
se
puede
establecer
una
causa
consistente.
Ej.
Asociacin
VACTER
(alteraciones
vertebrales,
anales,
cardiacas,
fistula
traqueo-esofgica,
renales)
Usualmente
se
definen
por
6-8
caractersticas
principales
No
es
necesario
que
se
presenten
todas
las
caractersticas
para
hacer
el
diagnostico
4. ESPECTRO:
Entidades
con
mltiples
anomalas
que
muestran
gran
variacin
clnica
por
la
posibilidad
de
afectar
todas
las
reas
del
organismo.
Varia
su
grado
de
expresividad
y
severidad.
(se
puede
tener
desde
una
manifestacin
mnima
hasta
una
francamente
amplia
de
la
enfermedad)
Ej.
Espectro
Facio-auriculo-vertebral
Ejemplo:
Labio
paladar
hendido:
o Dismorfia
mayor
o Malformacin
Polidactilia
o Dismorfia
menor
(depende
si
es
preaxial
o
postaxial)
o Malformacin
Defecto
terminal
transverso
de
mano
(amputacin)
o Dismorfia
mayor
o Disrupcin
Luxacin
congnita
de
cadera
o .
o Deformacin
Lesiones
por
bandas
amniticas
o Puede
ser
dismorfia
mayor
o
menor
o Disrupcin
Displasia
ectodrmica
o Displasia
Acondroplasia
o Displasia
sea
Cardiopata
o Malformacin
Pie
equino
varo
o Deformacin
Displasia
esqueltica
o Displasia
Indicaciones
de
Cariotipo:
1. Dos
o
mas
dismorfias
mayores
(2-
20%)
2. Problemas
de
crecimiento
y
desarrollo
3. Retraso
mental
con
o
sin
otra
malformacin
(1-3%)
4. Corroborar
cromosomopatas
5. Talla
baja
en
nias
con
o
sin
estigmas
de
Turner
6. Alteraciones
en
la
diferenciacin
sexual
7. Parejas
con
problemas
de
fertilidad
(1-10%)
8. Abortos
de
repeticin
9. Padres
jvenes
con
hijo
con
sndrome
de
Down
10. Neoplasias
Defectos
nicos
se
dividen
en
primarios
y
secundarios:
- Primarios
(algo
intrnseco
de
la
estructura
que
hace
que
no
se
forme
adecuadamente)
o Malformacin
Tiene
un
defecto
intrnseco
que
puede
dar
una
estructura
aberrante,
redundante
o
incompleta
(como
las
agenesias)
Hay
algo
malo
en
la
estructura
que
hace
que
no
se
forme
bien
o Displasia
Hay
algo
interno
en
la
estructura
celular
que
hace
que
la
organizacin
celular
sea
diferente,
como
en
las
displasias
seas
o
esquelticas
la
displasia
tiene
que
ver
con
la
organizacin
de
la
estructura
celular,
y
malformacin
con
un
defecto
en
la
formacin
de
esa
estructura
que
hace
que
falte,
sobre,
o
que
este
mal
hecha.
- Secundarios
(esas
estructuras
iban
a
formarse
bien
pero
hubo
algo
ajeno
a
ellas
que
hizo
que
no
se
formaran
bien)
o Deformacin
Es
una
alteracin
externa
que
no
depende
del
feto,
como
el
pie
equino
varo.
o Disrupcin
Destruye
la
estructura,
generalmente
por
eventos
vasculares
A
A
3
diferentes
genotipos
y
2
fenotipos
a
Aa
Aa
Los
genotipos
son
AA,
Aa,
aa
y
los
fenotipos
son
amarillo
y
verde
a
Aa
Aa
Cruzo
chicharos
puros:
uno
amarillo
y
uno
verde
(que
estn
en
estado
homocigoto)
y
vio
que
no
haba
chicharos
verdes,
volvi
a
cruzar
a
los
chicharos
hijos
y
vio
que
volva
a
aparecer
el
verde.
A
a
Para
que
el
verde
se
exprese
se
tiene
que
tener
homocigoto
recesivo
y
A
AA
Aa
para
que
se
exprese
el
amarillo
heterocigoto
a
Aa
aa
Se
dio
cuenta
que
existan
caracteres
dominantes
y
recesivos:
- Dominante:
todo
aquello
que
es
capaz
de
expresarse
independientemente
de
su
genotipo
(es
decir,
lo
amarillo
se
expresa
en
estado
heterocigoto
u
homocigoto)
- Recesivo:
solo
se
puede
expresar
en
estado
homocigoto.
En
la
meiosis
hay
una
divisin
del
material
gentico
para
solo
transmitir
la
mitad
del
material
gentico,
es
decir
solo
se
transmite
uno
de
los
pares
de
alelos.
Estos
experimentos
se
realizaron
con
un
solo
raso
cruzamiento
hibrido
F2
que
fenotpicamente
es
3:1,
genotpicamente
es
1:2:1,
por
lo
que
Mendel
dedujo:
Primera
ley
de
Mendel
Ley
de
la
segregacin
Los
dos
miembros
de
una
pareja
gnica
se
distribuyen
separadamente
entre
los
gametos
(se
segregan)
de
forma
que
la
mitad
de
los
gametos
llevan
un
miembro
de
la
pareja
y
la
otra
mitad
llevan
el
otro
miembro
de
la
pareja
Una
pareja
gnica
se
segrega
de
forma
igualitaria
entre
los
gametos.
Estos
experimentos
se
realizaron
con
un
solo
rasgo:
Cruzamiento
monohbrido
Cruzamiento
hibrido
Existen
muy
pocas
caractersticas
que
cosegregan
juntas,
por
ejemplo,
los
pelirrojos
segregan
el
color
de
pelo
con
las
pecas.
ENFERMEDADES
MONOGENICAS
Modelos
de
herencia
monognica:
Trastornos
monognicos
suelen
ser
de
edad
peditrica
Menos
10%
tras
la
pubertad
y
1%
al
final
periodo
reproductivo
Es
determinado
por
los
alelos
de
un
solo
locus
Se
caracterizan
por
modelos
de
transmisin
en
la
familia
Para
estudiar
los
cromosomas:
Cariotipo
Para
estudiar
un
gen:
PCR
Los
cambios
en
el
gen
que
condicionan
una
enfermedad
se
conocen
como
mutaciones,
los
cambios
que
no
dan
pero
dan
una
predisposicin
a
una
enfermedad
se
conocen
como
polimorfismos.
(Mutacin
es
un
cambio
patolgico,
polimorfismo
es
una
variante)
Existen
varios
tipos
de
mutaciones:
1. MUTACIONES
DE
SENTIDO
ERROR:
(cambio
en
una
letra)
Se
puede
producir
la
protena
pero
de
manera
diferente
y
eso
condiciona
una
patologa.
Mutacin
puntual
ATGCTAA
AAGCTAA
2. MUTACIONES
SIN
SENTIDO:
Introducen
un
codn
de
paro
(indican
en
donde
termina
la
protena),
si
se
incluye
antes
de
que
termine
ese
gen,
hace
que
no
se
acabe
de
sintetizar
la
protena
y
te
de
una
protena
trunca
3. INSERCIONES:
Producen
un
corrimiento
del
marco
de
lectura
(
se
va
leyendo
en
tripletes
y
estos
se
traducen
en
un
aa
especifico)
una
insercin
es
que
se
insertan
1,2
o
mas
nucletidos.
Esto
hace
que
se
den
aminocidos
diferentes
(es
decir
el
marco
de
lectura
se
corri
4. DELECIONES:
Producen
un
corrimiento
del
marco
de
lectura
(
se
va
leyendo
en
tripletes
y
estos
se
traducen
en
un
aa
especifico)
hay
perdida
de
uno
o
mas
pares
de
nucletidos
Homocigoto:
individuo
o
genotipo
con
par
de
alelos
idnticos
en
un
par
de
cromosomas
homlogos.
Ej.
AA
o
aa
Heterocigoto:
individuo
o
genotipo
donde
los
alelos
son
diferentes
en
un
par
de
cromosomas
homlogos.
Ej.
Aa
Alelo:
.
Dominante:
rasgo
que
se
manifiesta
en
estado
heterocigoto
u
homocigoto.
Ej.
AA
o
Aa
Recesivo:
rasgo
que
se
expresa
solo
en
estado
homocigoto.
Ej.
aa
Codominante:
la
expresin
de
cada
alelo,
que
se
encuentra
en
estado
heterocigoto,
puede
detectarse
en
presencia
de
otro.
Ej.
Grupo
sanguneo
ABO
(Es
la
capacidad
de
que
dos
caracteres
se
expresen
uno
independientemente
del
otro)
A
y
B
son
caracteres
dominantes,
son
capaces
de
expresarse
uno
en
presencia
del
otro.
O
es
la
ausencia
de
A
y
B.
Posibles
genotipos
de
una
paciente
que
es
grupo
A:
AA
AO
Posibles
genotipos
de
una
paciente
que
es
grupo
B:
BB
BO
Posibles
genotipos
de
una
paciente
que
es
grupo
AB:
AB
Posibles
genotipos
de
una
paciente
que
es
grupo
O:
OO
Trastornos
genticos
con
herencia
mendeliana
clsica:
Los
patrones
de
los
trastornos
monognicos
dependen
de
2
factores:
o Localizacin
cromosmica
del
locus
gnico:
Autosmico:
locus
o
alelo
localizado
en
un
autosoma
(cromosomas
1
a
22)
Ligado
al
x:
locus
o
alelo
localizado
en
cromosoma
x
o Si
el
fenotipo
es
dominante
o
recesivo
Dominante:
para
expresarse
pueden
estar
en
estado
homocigoto
o
heterocigoto
Recesivo:
solo
se
expresan
si
estn
en
estado
homocigoto
Hay
4
patrones
bsicos:
Autosmica
dominante
Autosmica
recesiva
Ligada
al
X
(dominante
y
recesiva)
Ligada
al
Y
(dominante
y
recesiva)
El
cromosoma
por
el
centrmero
se
divide
en
brazo
corto
(p)
y
brazo
largo
(q)
Ejemplo:
Como
se
clasifican
las
enfermedades
de
acuerdo
a
su
localizacin:
rbol
genealgico
Mltiples
generaciones
afectadas
Tanto
hombres
como
mujeres
pueden
estar
afectados
y
transmitir
la
enfermedad
Hay
transmisin
varn
a
varn
El
riesgo
de
que
tenga
hijos
afectados
en
cada
embarazo
es
del
50%
Mecanismo:
(Causas
por
las
que
una
mutacin,
en
un
gen
dominante,
causa
patologa)
HAPLOINSUFICIENCIA:
La
normalidad
fisiologa
requiere
de
mas
del
50%
del
producto
gnico
completamente
activo
para
evitar
la
enfermedad
(hay
genes
que
no
pueden
funcionar
solo
con
el
50%
de
la
informacin,
requieren
del
100%)
o Ej.
neurofibromatosis
(el
gen
se
llama
neurofibromina,
es
un
gen
tumor
supresor,
si
no
tengo
el
100%
de
ese
gen,
voy
a
tener
la
enfermedad)
EFECTO
DOMINANTE
NEGATIVO:
Protena
anmala
causa
fenotipo
anormal
que
interfiere
con
la
funcin
del
producto
del
alelo
normal
(Una
se
va
a
formar
mal
y
otra
bien,
la
que
esta
mal
va
a
interferir
en
la
que
esta
bien)
o Ej.
Osteognesis
imperfecta
Tiene
una
mutacin
en
la
colgena
1
que
sirve
para
darle
soporte
y
estructura
al
hueso,
al
tener
mal
la
cadena
de
colgena
se
fracturan
muy
fcil
Hay
2
genes
que
codifican
para
colgena
1,
uno
esta
mutado
y
otro
esta
normal,
al
producirse
el
mutado,
interfiere
con
la
funcin
del
que
se
produce
normal.
GANANCIA
DE
FUNCIN:
Hay
ganancia
de
la
funcin
del
gen.
o Ej.
Acondroplasia
[(gen
de
acondroplasia
codifica
para
un
receptor
que
se
encuentra
a
nivel
de
los
cartlagos
de
crecimiento,
su
funcin
es:
regulador
de
los
cartlagos
de
crecimiento
(llega
el
ligando,
se
pega
al
receptor
y
en
cuanto
se
activa
el
receptor,
se
cierran
los
cartlagos
de
crecimiento)],
la
mutacin
le
confiere
al
receptor
una
activacin
independiente
del
ligando.
Por
eso
los
pacientes
con
acondroplasia
tienen
un
cierre
prematuro
de
los
cartlagos
de
crecimiento.
La
mayora
de
los
casos
se
presentan
en
estado
heterocigoto
(solo
un
alelo
esta
mutado
y
el
otro
esta
normal),
existen
enfermedades
donde
puedo
tener
estados
homocigotos
para
la
mutacin.
Ej.
Pacientes
con
acondroplasia
que
se
casan
y
al
tener
hijos
tienen
una
probabilidad
diferente
de
herencia,
ya
no
es
50%
si
no
75%
y
con
una
probabilidad
que
uno
de
ellos
sea
homocigoto,
lo
que
hace
que
sea
mas
severa
la
enfermedad.
Huntington
es
la
nica
que
en
estado
homocigoto
no
empeora
una
mutacin
de
un
gen
que
les
da
cardiomiopata
hipertrfica,
esta
familia
del
100%
que
tienen
la
mutacin,
tienen
la
enfermedad.
Pero
existen
otras
familias
donde
a
pesar
de
tener
la
mutacin,
solo
el
25%
de
aquellos
que
tienen
la
mutacin,
presentan
la
patologa)
PENETRANCIA:
o Probabilidad
de
expresin
fenotpica
en
presencia
del
genotipo.
Fenmeno
de
todo
o
nada.
No
penetrancia
puede
simular
salto
de
generaciones.
o Probabilidad
de
que
un
gen
mutado
tenga
una
expresin
fenotpica
Penetrancia
dependiente
de
la
edad:
Si
tengo
la
mutacin,
voy
a
presentar
la
enfermedad,
pero
los
datos
van
a
ir
apareciendo
con
el
tiempo.
Ej.
neurofibromatosis
1
Penetrancia
del
100%
(penetrancia
completa):
Si
tengo
la
mutacin
voy
a
presentar
la
enfermedad.
[Especfica
de
h.
Autosmica
dominante]
Penetrancia
reducida:
A
pesar
de
que
tienen
la
mutacin,
puede
ser
que
no
presenten
la
enfermedad.
Ej.
ectrodactilia
(penetrancia
del
70%)
(manos
de
cangrejo)
NO
PENETRANCIA
o (Tiene
que
ver
con
la
penetrancia
reducida)
o A
pesar
de
tener
la
mutacin
no
manifiestan
la
enfermedad
Ej.
Poliposis
adenomatosa
familiar
(APC)
tiene
una
penetrancia
de
30%
o Excepcin
a
la
regla:
parecera
que
hay
salto
de
generacin
ANTICIPACIN
o Manifestaciones
del
alelo
mutante
aumentan
en
severidad
y
se
presentan
a
menor
edad
conforme
pasan
de
generacin
en
generacin
(distrofia
miotnica,
x
frgil,
Huntington,
ataxias
espinocerebelares)
o [Especfica
de
expansin
de
tripletes]
o La
capacidad
de
una
enfermedad
de
presentarse
en
siguientes
generaciones
a
menor
edad
y
con
mayor
severidad
PLEITROPISMO
o Cuando
un
gen
produce
efectos
fenotpicos
diversos
como
afeccin
de
varios
sistemas
u
rganos
y
aparicin
de
diferentes
signos
y
sntomas
o Ej.
Esclerosis
tuberosa
o Tengo
una
mutacin
en
un
gen
que
me
condiciona
efectos
en
diversos
rganos
y
sistemas
Fenotipo
aparece
en
cada
generacin
y
cada
persona
afectada
tiene
un
progenitor
afectado
(excepciones-
de
novo,
no
penetrancia
o
expresividad
variable)
Cualquier
hijo
de
un
progenitor
afectado
tiene
un
riesgo
de
50%
de
heredar
el
rasgo
si
el
otro
progenitor
es
no
afectado
Miembros
de
familia
con
fenotipo
normal
no
transmiten
el
fenotipo
a
sus
hijos
(excepciones)
Varones
y
mujeres=
probabilidad
de
transmitir
fenotipo
a
sus
hijos
de
ambos
sexos
Proporcin
significativa
de
casos
aislados
por
mutaciones
de
novo
Excepciones
a
la
regla:
No
penetrancia
(salto
de
generacin,
no
penetro
en
ese
individuo
pero
si
transmiti
la
informacin
por
lo
que
su
hijo
se
enfermo)
Mutaciones
de
novo
o Hay
enfermedades
dominantes
pero
que
no
se
van
a
heredar
porque
son
tan
fuertes
que
las
personas
no
se
llegan
a
reproducir
(Ej.
Displasia
tanatofrica-
tiene
heterogeneidad
clnica
con
acondroplasia)
Mosaico
germinal
o 2
o
mas
lneas
celulares
genticamente
distintas
o Hay
individuos
que
presentan
la
mutacin
solo
a
nivel
gonadal
(no
a
nivel
somtico),
entonces
al
tener
hijos
pueden
estar
afectados
porque
estn
heredando
la
mutacin)
Penetrancia
incompleta
BASES GENETICAS:
Gen FGFR3
Locus 4p16.3
80-90% mutaciones d e novo en el gen FGFR3 (Muchos se asocian a edad paterna avanzada)
Mutacin
con
ganancia
de
funcin
(le
confiere
al
receptor
un
actividad
independiente
del
ligando):
Produce
actividad
inhibitoria
constante
del
receptor
sobre
el
cartlago
de
crecimiento
RR
de
padres
sanos
con
un
hijo
afectado
de
que
tengan
otro
hijo
afectado:
menor
al
1%
(no
es
0%
porque
hay
riesgo
de
mosaico
germinal)
Talla baja desproporcionada (SS/SI >1): el segmento superior es mucho mas grande que el segmento inferior
Acortamiento rizomlico (Las extremidades se dividen en regin: rizomlica, mesomlica y acromlica de proximal a distal)
Macrocefalia
relativa
(desproporcin
crneo-cara):
Mas
cabezones
comparado
con
el
cuerpo,
es
relativa
porque
el
cuerpo
es
mas
chico,
la
cabeza
esta
de
tamao
normal.
Frente prominente
Hipoplasia medio facial: Aplanamiento del cigomtico- les proporciona problemas respiratorios
Trax estrecho
Dedos
cortos-
en
tridente:
La
primera
falange
es
mas
chica
y
mas
gorda,
por
lo
que
no
pueden
juntar
los
dedos.
CRITERIOS
R ADIOLOGICOS:
Base de crneo y foramen oval pequeo: forma en cerradura antigua (puede generar compresin medular a nivel central)
Acetbulos planos
Metfisis
ensanchadas
Pedir
TAC
de
base
de
crneo,
serie
sea,
no
se
pide
estudio
molecular
(mutacin
en
el
gen)
Prenatal
si
pido
estudio
molecular
para
ver
que
no
sea
tanatofrica
y
aunque
se
parece
mucho
SEGUIMIENTO
Cada 6 meses
Peso
y
talla:
o Graficar
en
tablas
especiales
o 130
cm-
hombres
y
125
cm-
mujeres
o Aumento
en
prevalencia
de
obesidad
(13-44%
de
adultos)
orientacin
nutricional
o Terapia
con
GH
(talla
final
sin
incremento
significativo)
o Alargamiento
y
osteotoma-
riesgo
quirrgico,
doloroso,
incremento
hasta
30
cm
Neurolgicamente:
o Constriccin
cervico-medular
(de
bebs)
o Hiperlordosis:
compresin
medular
lumbar
(en
la
edad
adulta)
NEUROFIBROMATOSIS
BASES GENETICAS
1 en 3500
Gen NF1: Neurofibromina. Estimula hidrlisis de GTP unida a RAS (seales de crecimiento y antiapoptosis). Regulador negativo.
Autosmica dominante
Expresividad variable
Pleiotropismo
Mas de 6 manchas caf con leche: mas de 0.5 cm prepuberales y mas 1.5 cm despus de la pubertad
Lesin
sea:
o Displasia
del
ala
del
esfenoides
o Alteraciones
tibiales
con
o
sin
pseudoartrosis
Pubertad precoz
LEOPARD
(Lentigines,
ECG,
hipertelorismo,
estenosis
Pulmonar,
genitales
Anormales,
Retraso
en
crecimiento,
hipoacusia
neurosensorial)
Noonan
McCune Albrigth
Maffucci
NEM
2B
rbol
genealgico
Transmisin
horizontal
Ambos
sexos
afectados
Mayor
frecuencia
de
consanguinidad
Por
lo
general
ambos
padres
sanos
con
riesgo
de
recurrencia
de
25%
CONSANGUINIDAD:
o Condicin
en
la
que
dos
personas
comparten
un
ancestro
en
comn.
o La
probabilidad
de
que
dos
miembros
de
una
pareja
sean
portadores
del
mismo
alelo
mutado
se
incrementa
si
pertenecen
a
la
misma
familia
o Cada
individuo
tiene
en
su
genoma
de
8
a
10
alelos
mutados
en
forma
heterocigota
o Grados
de
consanguinidad:
Primer
grado:
Comparten
50%
de
la
informacin
gentica.
o Padres,
hijos
y
hermanos
Segundo
grado:
Comparten
25%
de
los
genes
o Abuelo-nieto,
to-sobrino,
medios
hermanos,
dobles
primos
hermanos
Tercer
grado:
Comparten
12.5%
de
la
informacin
gentica
o Primos
hermanos
A
Partir
del
5
grado
ya
se
equipara
a
la
poblacin
en
general
(primos
terceros)
o Es
mas
comn
encontrar
consanguinidad
en
patologas
muy
raras
o Riesgo
emprico
de
descendencia
afectada
(bitos,
malformaciones
congnitas,
muerte
perinatal)
de
primos
hermanos
3-5%
(vs.
2-3%
de
la
poblacin
en
general)
La
probabilidad
es
muy
baja
pero
si
ya
tienes
un
hijo
enfermo
entonces
el
riesgo
ya
es
del
25%
de
que
el
prximo
tambin
salga
enfermo
Aumenta
el
riesgo
para:
autosmica
recesiva
y
multifactorial
o Primos
terceros
o
mas
el
riesgo
no
se
considera
genticamente
definitivo
Individuo
que
tiene
dos
alelos
diferentes
anormales
en
un
locus
particular
(generalmente
en
trastornos
autosmicos
recesivos)
ENDOGAMIA:
o Grupos
que
se
separaron
por
barreras
geogrficas,
religiosas
o
lingsticas
o Pueden
tener
un
riesgo
tan
alto
como
el
de
primos
hermanos
de
unirse
a
otro
heterocigoto
para
alguna
patologa
recesiva
Judos
Ashkenazi:
3%
frecuencia
de
portadores
para
Tay-Sachs
PSEUDODOMINANCIA:
Uno
de
los
padres
esta
afectado
y
el
otro
es
portador
por
lo
que
el
riesgo
de
que
el
hijo
salga
afectado
es
del
50%
FIBROSIS QUSTICA
BASES GENETICAS:
Autosmica recesiva
1:1500
Gen GFTR
Locus 7q31
Causa:
o 10-80%
delecion
o <
30%
mutaciones
de
novo
MANIFESTACIONES
CLINICAS:
Congestin pulmonar
Infecciones recurrentes
Pancreatitis
leo meconial
Kinesiterapia respiratoria
Antibiticos
BASES GENETICAS:
Autosmica recesiva
Delecin del exn 7 u 8 del Gen SMN1 (que codifica la protena SMN, de la supervivencia motora)
Locus 5q11.2-13.3
Mutaciones
de
novo
2%
CRITERIOS
CLINICOS:
Hipotona extrema
Arreflexia
Si hay compromiso de los msculos faciales se le puede observar al nio con una expresin de alerta
Fasciculaciones
de
los
msculos
de
la
lengua
temblor
de
la
lengua
(no
es
patognomnico
pero
si
es
muy
caracterstico)
Disfagia
Ausencia
de
sostn
ceflico
Posicin
de
extremidades
en
ancas
de
rana
DIAGNOSTICO:
Antecedentes familiares
Estudio molecular para analizar el gen SNM1. Es la primera opcin para evitar invadir al paciente. Si sale positivo ya no se hace mas
Electromiografa
o Da
donde
esta
el
problema:
neuropata,
si
es
de
la
placa
neuromuscular
o
si
es
miopata.
Alimentacin parenteral
Nutricin
Ortopedia
(en
la
tipo
I
no
vale
la
pena
porque
no
se
van
a
poder
sentar,
en
las
otras
si)
PRONOSTICO:
-
Mayor
mortalidad:
tipo
I.
Fallecen
antes
de
los
2
aos
de
vida
-
Mejor
pronstico:
tipo
III.
Pueden
legar
a
la
edad
adulta
-
La
situacin
que
modifica
el
pronostico
son
las
copias
de
SMN2
que
aunque
tiene
una
actividad
funcional
solo
del
5%
a
mayor
-
numero
de
copias
se
protege
mas
a
las
neuronas
Mas
de
2
copias
empieza
a
mejorar
el
pronstico.
Tipo
I
tiene
1
o
2
copias
(se
manifiesta
a
los
0-6
meses
y
viven
<2@)
,
Tipo
II
tiene
3
copias
(se
manifiesta
a
los
7-18
meses,
llegan
a
edad
adulta)
,
Tipo
3
tiene
3
o
4
copias
(se
manifiesta
a
>18
meses,
llegan
a
edad
adulta)
y
Tipo
IV
tiene
4
o
mas
copias
(se
manifiesta
a
los
10-30
@,
llegan
a
edad
adulta).
SMN2:
es
un
pseudogen
(idntico
en
secuencia)
de
SMN1.
Son
idnticos
en
secuencia
pero
hay
una
alteracin
que
hace
que
el
pseudogen
no
funcione
igual
que
el
gen.
SNM2
solo
tiene
el
5%
de
actividad
funcional
de
SMN1.
Si
tengo
dos
SMN2
y
no
tengo
ningn
SMN1
no
funciona.
Pero
los
pacientes
que
tienen
mejor
pronostico
(como
la
tipo
II
o
tipo
III)
es
que
tienen
mas
copias
de
SMN2.
Los
cromosomas
homlogos
como
se
reconocen:
reconocen
secuencias
homlogos,
son
idnticas
entre
los
dos
y
son
capaces
de
combinarse.
En
las
mujeres
si
recombinan
porque
son
iguales,
pero
los
hombres:
Tienen
regiones
pseudoanatmicas
(que
estn
en
la
parte
distal
de
cada
brazo)
se
comportan
como
autosomas,
son
iguales
en
mujeres
y
hombres
por
lo
que
esas
partes
si
se
pueden
recombinar,
y
lo
dems
ya
se
queda
de
cada
uno.
Genotipos
Hombres
XH/Y
Xh/Y
Mujeres
XH/XH
XH/Xh
Xh/Xh
Fenotipos
Sano
Afectado
Homocigoto
sano
Heterocigoto
sano
o
afectado
Homocigoto
afectado
BASES GENETICAS:
Ligada al X recesiva
Locus: Xp21.2
Incidencia 1:3300
Debilidad muscular
Atrofia gastrocnemios
Signo de Gowder: prueba positiva, cuando se paran tiene que abrir su rea de sustentacin e ir escalando su propio cuerpo
Miocardiopatias
dilatadas
DIAGNOSTICO:
PCR
Biopsia
muscular
MANEJO
Y/O
TRATAMIENTO
Ejercicio de rehabilitacin
Esteroides
BASES GENETICAS:
Incidencia: 1:10,000
Locus Xq28
Dominante ligada al X
Penetrancia 100%
Expresividad
variable
CRITERIOS
CLINICOS:
Etapa
1:
o 6-18
meses
o Hipotona
y
desinters
en
el
juego
Etapa
2:
o Primero
a
tercer
ao
de
vida
o Se
confunde
con
el
autismo
Etapa
3
o 2
a
10
ao
de
vida
o convulsiones
severas
o Retraso
mental
severo
o Lavado
d e
manos
Etapa
4:
o 10
aos
en
adelante
o Sobrevida
de
45
aos
o Escoliosis,
debilidad
muscular,
rigidez
y
mejoran
el
contacto
ocular
Las
nias
que
logran
aprender
a
caminar
lo
mantienen
pero
si
no
aprendieron
ya
nunca
lo
harn.
Permetro
ceflico
al
nacimiento
es
normal
y
despus
empieza
a
haber
una
desaceleracin
del
crecimiento
Detencin
del
crecimiento
del
permetro
ceflico
Periodo
pseudotoxico:
entran
al
hospital
con
fiebre
y
una
vez
que
salen
ya
pierden
todo
contacto
con
el
mundo
Manifestaciones
clnicas:
-
Hipotona
-
Perdida
de
inters
-
Detencin
del
crecimiento
del
permetro
ceflico
-
Autismo
-
Lavado
de
manos
-
Manos
y
pies
pequeas
y
fras
(porque
pierden
el
control
de
la
temperatura)
-
Bloqueos
en
el
corazn
-
Alteracin
del
ciclo
sueo-vigilia
-
Moria:
risas
inmotivadas
-
Gritos
de
dolor
sin
estimulo
externo
TRATAMIENTO:
No existe cura
Por ser mutacin de novo el riesgo de tener otra hija afectada es del 1%
Sndrome
de
Angelman
HERENCIA
NO
CLSICA
La
mayora
de
las
enfermedades
genticas
tienen
un
patrn
tpico
de
herencia,
existe
otro
grupo
de
enfermedades,
las
cuales
de
fondo
siguen
un
patrn
de
herencia
mendeliano,
pero
sus
mecanismos
moleculares
son
diferentes.
TIPOS:
- Disomia
uniparental
- Impronta
- Expansin
de
tripletes
- Mitocondriales
- Mosaicismo
- Sndrome
de
genes
contiguos
MEIOSIS
Consiste
en
dos
divisiones
consecutivas
en
las
cuales
la
replicacin
solo
ocurre
una
vez
Produccin
de
clulas
genticamente
distintas
Meiosis
I:
divisin
reductora
del
numero
de
cromosomas
homlogos
Meiosis:
sin
replicacin
previa,
solo
ocurre
la
divisin
de
las
cromatides
hermanas
MITOSIS
Y
MEIOSIS
Diferencia
entre
mitosis
y
meiosis:
mitosis
me
da
dos
clulas
idnticas
y
meiosis
me
da
cuatro
clulas
haploides
En
el
ciclo
celular
la
mayor
parte
de
las
clulas
estn
en
G0
y
entran
a
G1
donde
prepara
al
DNA
verifica
que
el
D NA
este
bien
(que
no
tenga
mutaciones)
y
pasa
a
la
fase
de
Sntesis
donde
se
duplica
el
material
gentico
(de
tener
cromosomas
sencillos
pasan
a
cromosomas
bivalentes
con
cromatides
hermanas)
si
el
DNA
no
esta
bien
y
no
se
puede
duplicar:
1.
Se
repara
para
volver
a
entrar
a
sntesis
2.
Si
no
se
logra
reparar
se
va
a
apoptosis
mediante
P53.
La
siguiente
fase
es
G2,
en
esta
se
vuelve
a
checar
que
este
bien
el
material
gentico.
Las
siguientes
fases
ya
son
las
de
divisiones
(mitosis
y
meiosis).
En
todo
este
tiempo
el
DNA
esta
descondensado,
solo
se
pueden
ver
cromosomas
en
la
fase
de
divisin
en
metafase
Fases
mitosis
y
meiosis:
o Profase
se
condensan
o Metafase
se
alinean
en
el
ecuador
o Anafase
se
separan
o Telofase
se
dividen
las
clulas
En
mitosis
solo
hay
una,
cuando
se
habla
de
meiosis
se
habla
de
meiosis
I
y
II
Meiosis
I:
profase,
metafase,
anafase
y
telofase.
Aqu
el
material
gentico
viene
duplicado
La
profase
I
de
meiosis
I
tiene
4
fases:
(Esto
solo
pasa
en
gametognesis)
o Leptoteno
se
empieza
a
condensar
el
material
gentico
o Cigoteno
los
cromosomas
homlogos
se
aparean
(Cada
cromosoma
esta
bivalente)
o Paquiteno
recombinacin
gentica
(si
no
hay
los
dos
cromosomas
se
pueden
ir
a
la
misma
clula)
o Diploteno
quedan
los
quiasmas
donde
se
que
hubo
recombinacin
En
la
primera
meiosis
se
separan
los
cromosomas
homlogos
(las
clulas
de
46
cromosomas
pasan
a
ser
de
23)
Meiosis
II:
ya
solo
hay
divisin
sin
sntesis
previa
y
en
la
profase
II
ya
no
hay
recombinacin.
En
esta
lo
que
se
separan
son
las
cromtides
hermanas
(son
idnticas)
La
edad
paterna
avanzada
se
asocia
a
mutaciones
de
novo
y
la
edad
materna
avanzada
mayor
riesgo
de
no
disyuncin
o Las
mujeres
nacen
con
los
ovocitos
detenidos
en
profase
I
donde
se
da
la
recombinacin.
En
cada
ovulacin
se
ovulan
en
meiosis
II
y
esta
no
termina
hasta
que
no
se
fecunda.
La
clula
pierde
la
capacidad
de
recombinacin
y
por
eso
los
dos
cromosomas
se
pueden
ir
a
la
misma
clula.
(Hay
mayor
riesgo
de
no
disyuncin
cromosmica
porque
el
ovulo
pasa
mas
tiempo
detenido
en
profase
I)
o Los
hombres
nacen
con
espermatogonias,
empiezan
meiosis
hasta
la
pubertad,
y
cada
vez
que
generan
espermatozoides
la
espermatogonia
entra
en
meiosis,
el
numero
de
replicaciones
que
tienen
los
hombres
una
vez
que
entran
en
la
edad
reproductiva
es
mucho
mayor.
La
probabilidad
de
que
un
hombre
en
las
espermatogoinas
tenga
un
error
de
transcripcin
en
el
momento
de
sntesis
es
mayor.
Por
eso
a
edad
paterna
avanzada
el
riesgo
de
que
en
la
sntesis
no
haya
reparacin
del
error
aumenta
con
la
edad
hay
una
disminucin
de
la
capacidad
de
reparar
los
daos
a
nivel
del
DNA)
DISOMIA
UNIPARENTAL
Importancia
de
que
23
cromosomas
sean
del
padre
y
23
de
la
madre:
- Mola
completa:
enfermedad
de
la
placenta,
la
placenta
tiene
46
cromosomas
XX,
no
hay
formacin
del
embrin
porque
un
ovulo
vaco
fue
fecundado
por
dos
espermatozoides
o
por
un
espermatozoide
diploide.
Es
importante
que
cada
quien
de
la
mitad
porque
hay
genes
que
solo
se
expresan
si
vienen
del
papa
y
genes
que
solo
se
expresan
si
vienen
de
la
mama.
Si
solo
hay
aporte
paterno
nada
mas
se
ve
la
placenta-
el
hombre
da
el
trofoblasto
(placenta)
y
la
mujer
el
embrioblasto
(embrin).
La
mola
completa
genera
coriocarcinoma.
- Mola
parcial:
placenta
con
desarrollo
fetal
parcial.
Cariotipo:
46
cromosomas
,
ovulo
haploide
fecundado
o
por
dos
espermatozoides
haploides
o
por
un
espermatozoide
diploide.
Hay
una
triploidia,
pero
mas
cantidad
del
parcial.
Subtipos
de
DUP:
HETERODISOMA:
Cuando
las
secuencias
de
ambos
homlogos
del
progenitor
se
encuentran
presentes
(heredo
los
2
cromosomas
homlogos
del
mismo
padre).
Error
en
meiosis
I.
ISODISOMA:
Cuando
dos
secuencias
idnticas
de
un
homologo
de
un
progenitor
se
encuentra
presente
en
ambos
cromosomas.
(heredo
la
copia
idntica
cromtides
hermanas).
Error
en
meiosis
II.
3
mecanismos
por
los
cuales
se
pueden
heredar
los
cromosomas
del
mismo
padre:
Rescate
trismico:
un
esperma
aporta
23
cromosomas
y
la
mujer
por
algn
motivo
aporta
24
(puede
ser
por
edad
materna
avanzada).
(Normalmente
es
trisoma
unipartental
materna)
o Ej.
Trisoma
21.
En
la
fecundacin
hay
47
cromosomas
(3
cromosomas
21)
el
cuerpo
hace
rescate
trismico
-
tiende
a
eliminar
el
cromosoma
21
extra.
Si
se
elimina
uno
de
los
cromosomas
de
la
mama
entonces
no
hay
problema,
pero
si
elimina
el
del
papa
y
se
queda
los
2
de
la
mama=
hay
una
disomia
uniparental
del
cromosoma
21
materno
Implicacin
por
monosomia:
el
esperma
tiene
23
y
a
la
mama
le
falta
1
(solo
tiene
22).
A
nivel
del
cigoto
hay
una
copia.
Ej.
El
cromosoma
X.
La
madre
no
lo
aporta
y
el
del
padre
tiene
una
mutacin
Cuando
hay
una
isodisoma
uniparental
del
cromosoma
X
(quiere
decir
que
uno
se
duplica
y
es
idntico),
entonces
es
una
mujer
con
una
patologa
recesiva
ligada
al
X.
Complementacin
gametica:
dos
errores
que
coinciden.
Esperma
que
viene
nulisomico
para
el
cromosoma
21
y
la
materna
viene
una
disomia
21
y
a
la
hora
que
se
fecundan
se
complementan.
Pero
se
tiene
una
disomia
uniparental
materna
de
ese
cromosoma.
-
-
-
Las
disomas
pueden
no
dar
patologas.
Es
importante
saber
de
que
cromosoma
se
esta
hablando
y
si
es
paterna
o
materna.
Sndrome
DUP
Angelman
DUP
p15
Prader-Willi
DUP
m15
Beckwith-Wiedemann
DUP
p11
Silver-Russel
DUP
m7
PRADER WILLI
BASES GENETICAS:
Locus: 15q11-q13
Expresividad variable
3
mecanismos:
o Microdelecion
paterna
65-80%
o DUP
m15
20-25%
o Defecto
de
impronta
1-3%
CRITERIOS
CLINICOS:
Primera
etapa:
o Hipotona
(que
se
recupera),
poca
fuerza
de
succin,
retraso
en
el
desarrollo
motriz,
hipogonadismo,
criptorquidea
(en
hombres),
hipoplasia
de
los
labios
menores
(mujeres),
infertilidad,
problemas
dentales,
CI
medio,
deficiencia
de
GH
(h.
Crecimiento)
Segunda
etapa:
o Comen
compulsivamente=
obesidad,
Conducta
y
problemas
emocionales,
TOC
Insuficiencia suprarrenal
Dimetro
bifrontal
estrecho,
dolicocefalia,
manos
pequeas,
comisuras
de
los
labios
hacia
abajo,
puente
nasal
estrecho,
labio
inferior
prominente,
obesidad
central
DIAGNOSTICO:
Estudio de metilacin
FISH
TRATAMIENTO
Terapia GH
BASES GENETICAS:
1:30 000
Causas
o Delecin
materna
del
Cromosoma
15q11-q13
(La
que
mas
afecta
al
nio)
60-85%
UBE3A
mama
lo
hereda
prendido
y
papa
apagado,
si
no
esta
el
de
la
madre
entonces
hay
angelman
o DUP
paterna
1%
o Defectos
en
la
impronta
6%
o Mutacin
en
el
gen
UBE3A
5%
o No
se
sabe
20%
Autosmica
Heterogeneidad
clnica
CRITERIOS
CLINICOS:
Consistentes
o Retraso
mental
o Alteraciones
del
lenguaje
o Marcha
atxica
y
aleteo
de
manos
o Risueos
Frecuentes:
o Microcefalia
o Convulsiones
Asociados
o Dientes
separados
o Salivacin
excesiva
o Prdida
de
sueo
DIAGNSTICO
FISH
o Es
sobre
cromosomas
o Se
usa
para
deleciones
o Solo
dice
si
hay
o
no
una
regin
presente
(se
debe
de
tener
2)
Terapia gnica
Anticonvulsivantes
IMPRONTA
La
impronta
genmica
es
un
mecanismo
epigentico
(no
se
altera
la
secuencia
del
DNA
si
no
que
hay
algo
encima
del
DNA
que
puede
hacer
que
se
modifique
la
expresin
y
entonces
puedan
apagarlos)
mediante
el
cual
se
regula
la
expresin
de
algunos
genes,
manifestndose
preferente
o
exclusivamente
dependiendo
de
su
origen
paterno
o
materno.
o Los
hombres
heredan
ciertos
genes
prendidos
y
ciertos
genes
improntados,
lo
mismo
para
las
mujeres.
Se
compensan:
lo
que
la
mama
hereda
improntado
el
papa
lo
hereda
prendido
y
viceversa.
Gen
apagado
o
silenciado
de
manera
normal
para
la
regulacin
gnica
Solo
requieren
de
expresin
uniparental,
es
decir,
tengo
los
dos
pero
solo
uno
funciona
y
eso
es
normal.
Angelman
y
Prader-Willi
SRNP
p
UBE3A
p
Angelman:
SRNP
p
UBE3A
p
SRNP
m
UBE3A
m
15q11-q13
Prendido
Improntado
SRNP
m
UBE3A
m
Prader Willi:
SRNP
p
UBE3A
p
SRNP
m
UBE3A
m
Ciclo
de
la
impronta:
La
impronta
se
establece
durante
la
gametognesis
(meiosis)
(a
nivel
de
las
clulas
somticas
as
se
quedan
pero
a
nivel
de
gametos
se
debe
borrar
la
impronta
y
restablecerla)
Las
clulas
somticas
no
lo
modifican
Consta
de
tres
fases:
o Borrado
o Establecimiento
o Mantenimiento
(en
clulas
somticas)
*
La
mujer
tiene
impronta
de
IGF2
y
los
hombres
tienen
impronta
de
H19
Regin
Hipermetilada
no
se
pega
factor
de
transcripcin
BECKWITH WIEDEMANN
BASES GENETICAS:
1: 13700
Locus: 11p15.5
Expresividad variable
Penetrancia incompleta
Onfalocele
Macrosomia
Hernia umbilical
Tumor de Wilms
Pliegues en la oreja
No hay RM
Fenotipo se va atenuando
Macroglosia
Hepatoblastoma
DIAGNOSTICO:
Principalmente
clnico
TRATAMIENTO
Oncolgico
Quirrgico
BASES GENETICAS:
Heterogeneidad
gentica:
La
mayora
son
mutaciones
de
novo,
pero
tambin
puede
ser
herencia
autosmica
dominante
o
recesiva
Talla b aja
Asimetra corporal
Cliniodactilia
Cara triangular
Sindactilia
Esclerticas azules
Macrocefalia
relativa
Tienen
acidosis
tubular
renal
METODOS
DE
DIAGNOSTICO
Exploracin fsica
Estudio
molecular
TRATAMIENTO
Orientacin nutricional
Los nios mayores y los adultos no muestran rasgos tpicos tan claramente como los bebes o los nios pequeos
La inteligencia puede ser normal, aunque el paciente puede tener una dificultad de aprendizaje
Pueden
tener
un
problema
con
el
habla
por
tener
la
mandbula
pequea
(los
nios
chiquitos
tienen
voz
muy
aguda)
Gastrosquisis:
Falta
de
cierre
de
la
pared
abdominal,
aqu
no
salen
hacia
el
cordn
umbilical
si
no
a
la
cavidad
amnitica,
generalmente
del
lado
derecho:
tienen
el
cordn
desplazado
y
las
vsceras
hacia
fuera.
Las
vsceras
sufren
necrosis
al
estar
en
contacto
con
el
liquido
amnitico.
Se
da
con
madres
jvenes.
Onfalocele:
En
organognesis
hay
una
migracion
de
las
vsceras
al
cordn
umbilical
para
que
giren
y
se
vuelven
a
meter,
cuando
hay
una
falta
del
regreso
de
esas
vsceras
a
la
cavidad
abdominal
es
onfalocele.
Las
vsceras
estn
cubiertas
por
una
membrana.
Es
mas
benigno
a
nivel
quirrgico
pero
tiende
a
asociarse
a
sndromes:
SBW
y
trisoma
18
Estudio
de
metilacin:
usan
enzimas
de
restriccin
que
cortan
al
DNA
dependiendo
del
sitio
de
metilacin
La
hipometilacin
da
Silver
Russell
porque
como
la
regin
esta
hipometilada
se
puede
pegar
el
factor
de
transcripcin
entonces
la
seal
rebota
y
se
expresa
H19
o SR
puede
ser
por
DUPm7/11
o
por
hipometilacin
en
el
gen
paterno
EXPANSION
DE
MICROSATLITES
Se cambio el nombre de expansin de tripletes a expansin de microsatlites porque puede tener mas de 3
letras
Distrofia
miotnica
tipo
2
se
debe
a
la
expansin
de
un
tetra
nucletido
Ataxia
espinocerebelosa
tipo
10:
pentanucletido
CARACTERSTICAS:
Mutaciones
dinmica:
inestables
y
tienden
a
expandir
de
una
generacin
a
la
siguiente.
Esto
condiciona
la
anticipacin.
o Ej.
En
X
frgil
un
individuo
normal
tiene
de
6-50
repetidos
de
CGG.
Entre
50
y
200
repeticiones
se
conoce
como
premutacin,
esta
persona
no
tiene
X
frgil
pero
va
a
tener
riesgo
de
que
los
hijos
si
lo
presenten.
Se
requieren
mas
de
200
repetidos
de
CGG
para
tener
el
sndrome
se
metila
y
se
inactiva
el
gen.
Inestabilidad
somtica
y
germinal
Anticipacin:
enfermedades
que
de
generacin
en
generacin
se
presenta
de
forma
mas
severa
y
a
menor
edad
El
origen
parental
puede
influir
en
el
fenmeno
de
anticipacin
o Las
amplificaciones
son
dependientes
del
sexo:
hay
enfermedades
con
anticipacin
materna
y
otras
con
anticipacin
paterna
o Ej.
En
X
frgil
la
anticipacin
es
materna,
en
Huntington
la
anticipacin
es
paterna)
MECANISMO:
- Error
durante
la
replicacin
- Formacin
de
estructuras
secundarias
- Recombinacin
no
homologa
CLASIFICACIN:
(basada
en
la
localizacin)
1. Expansin
de
tripletes
en
secuencias
no
codificantes
2. Expansin
de
tripletes
en
exones
(en
las
regiones
codificantes)
a. Fragmentos
de
poliglutamina
Enfermedades
de
poliglutamina
b. Fragmentos
de
alanina
Un
gen
esta
formado
por
exones
(codifican),
intrones
(no
codifican),
promotor
(no
codifica
para
nada
pero
da
la
seal
para
que
el
gen
se
transcriba:
5
y
3
no
traducible)
MECANISMOS:
- Perdida
de
la
funcin
del
gen
que
contiene
el
repetido
- Ganancia
de
la
funcin
debido
a
que
la
protena
tiene
un
expandido
de
poliglutaminas
o
-
-
Ej.
Huntington:
el
amplificado
CAG
codifica
para
poliglutamina,
hace
que
en
Huntingtina
(gen
que
codifica
para
la
enfermedad)
se
genere
una
cola
de
poliglutaminas
que
hace
que
se
genere
un
residuo
toxico
que
no
se
puede
degradar
por
el
complejo
de
proteosoma
y
se
va
teniendo
un
acumulo
de
Huntingtina
con
una
cola
muy
larga
de
poliglutaminas
que
se
acumulan
en
las
neuronas.
Ganancia
de
funcin
por
que
el
RNA
contiene
un
tracto
expandido
de
CUG
toxico
que
puede
alterar
el
splicing
alternativo
de
otros
genes
Ganancia
de
funcin
por
que
la
protena
tiene
tractos
expandidos
de
alaninas
En
las
regiones
no
codificantes:
generalmente
las
expansiones
son
muy
grandes.
Tienen
un
gran
espectro
fenotpico.
Los
repetidos
en
estas
regiones
pueden
variar
mucho.
Ej.
En
X
frgil
es
CGG,
en
ataxia
de
Friedreich
GAA.
En
las
regiones
codificantes
las
expansiones
son
mas
chicas.
Todas
son
neurolgicas.
DESORDENES
DE
EXPANSIN
TRIPLETES
NO
CODIFICADORES
Larga
y
variable
expansin
que
produce
disfuncin
o
degeneracin
en
mltiples
tejidos
Manifestacin
fenotpica
es
variable
La
expansin
de
tripletes
puede
variar
en
las
siguientes
subclases
(CGG,
GCC,
GAA,
CTG
y
CAG)
La
fisiopatologa
en
cada
enfermedad
depender
de
las
consecuencias
de
la
perdida
o
ganancia
de
funcin
-
Las
regiones
no
codificantes
son
los
promotores
5
y
3
no
traducibles,
y
los
intrones.
Ej.
ATAXIA
DE
FRIEDREICH
o Es
una
enfermedad
Autosmica
Recesiva,
y
por
lo
tanto
la
nica
por
expansin
de
microsatlites
que
no
muestra
anticipacin
Si
se
puede
tener
portadores
asintomticos
el
riesgo
de
tener
hijos
afectados
es
del
25%
o Se
caracteriza
por
Ataxia,
disartria,
disminucin
de
los
reflejos,
cardiomiopata
hipertrfica
y
diabetes
o Degeneracin
evidente
de
la
medula
espinal,
ganglios
de
la
raz
dorsal
y
del
sistema
sensitivo
perifrico
o Causada
por
una
larga
expansin
intrnica
de
GAA
en
el
gen
FXN
(Frataxina)
9q13
(1/85
portadores)
El
gen
tiene
un
metabolismo
a
nivel
de
la
mitocondria
(Lo
que
se
afecta
es
SNC,
musculo,
pncreas,
odio
los
rganos
que
utilizan
mas
energa)
o Produce
una
alteracin
en
la
homeostasis
del
sulfuro
de
hierro
a
nivel
mitocondrial
con
la
sucesiva
disfuncin,
produccin
de
radicales
libres,
estrs
oxidativo
y
degeneracin
celular.
o Rango
de
expansin:
Normal:
5-33
Premutacin:
34-65
Baja
penetrancia
(Regin
gris):
44-66
Mutacin.
Penetrancia
completa:
66-700
DESORDENES
DE
EXPANSIN
TRIPLETES
EN
EXONES.
ENFERMEDADES
DE
POLIGLUTAMINA
Muchas
estn
en
el
exn
1
o
2
Presentan
una
expansin
que
es
mucho
menor
en
tamao
y
variacin
Las
protenas
que
tiene
mutacin
solo
tienen
en
comn
el
fragmento
de
poliglutamina
y
es
probable
que
compartan
la
misma
patognesis
Las
8
enfermedades
se
caracterizan
por
una
disfuncin
neuronal
progresiva
que
tpicamente
inicia
a
mediana
edad
y
resulta
en
una
grave
neurodegeneracin
Existe
depsito
de
protenas
txicas
Ej.
HUNTINGTON
Anticipacin
paterna
Los
repetidos
son
de
6-35,
por
arriba
de
40
ya
se
tiene
la
enfermedad.
o Un
px
que
tiene
121
repetidos
tiene
Huntington
infantil,
este
al
igual
que
al
juvenil
se
manifiesta
de
forma
diferente
al
del
adulto.
El
repetido
normal
va
de
9-26
Hay
repetidos
intermedios
que
van
de
27-35
(no
tienen
la
patologa
pero
tienen
riesgo
de
crecer)
Baja
penetrancia:
36-39
(no
se
sabe
si
va
a
presentar
la
enfermedad
pero
tiene
una
probabilidad)
Penetrancia
completa:
40-49
>50
Huntington
juvenil
DESORDENES
DE
EXPANSIN
TRIPLETES
EN
EXONES.
FRAGMENTOS
DE
ALANINA
X FRGIL
BASES GENETICAS:
Gen
FMR1
o Protena
FMRP
o Expansin
de
tripletes
CGG
en
la
regin
5
no
traducible
Premutacin: 50-200
Sndrome de tremor/ataxia
Mutacin: >200
Locus: Xq27.3
Ligado al X
Incidencia:
o H
1:4000
o M
1:6000
Anticipacin
Penetrancia
reducida
CRITERIOS
CLINICOS:
Macrocefalia
Frente amplia
Paladar ojival
Hiperlaxitud articular
Otitis de repeticin
Hiperactividad
Aleteo
de
manos
DIAGNSTICO:
Estado de metilacin
Secuenciacion
Multidisciplinario
PRONOSTICO
-
Depende
del
grado
de
retraso
y
de
la
deteccin
temprana
BASES GENETICAS:
Gen HTT o HD
Protena huntingtina
Locus: 4p16.3
Autosmica dominante
Anticipacin
paterna
CRITERIOS
CLINICOS:
Dependientes
Deterioro
paulatino
y
la
velocidad
de
evolucin
depende
de
la
manera
en
que
los
medicamentos
actuen
Muerte
por:
neumona
por
aspiracion
DIAGNSTICO
Historia familiar
Clnica
No hay profilcticos
HERENCIA
MITOCONDRIAL
Adems
del
DNA
genmico,
tenemos
el
DNA
mitocondrial
(mtDNA)
que
es
esencial
para
la
respiracin
celular.
A
diferencia
de
las
cadenas
de
DNA
nuclear,
que
solo
tienen
un
set
de
DNA
por
clula,
las
cadenas
de
DNA
mitocondrial
son
muchas
por
mitocondria
y
muchas
por
clula.
Para
lo
que
funciona
el
mtDNA
es
para
producir
protenas
RNAt
y
RNAm
que
estn
vinculados
con
el
proceso
de
respiracin
celular.
Aunque
tambin
hay
protenas
que
estn
en
el
mtDNA
que
provienen
del
DNA
nuclear.
Caractersticas:
Molcula
circular
de
16.569
pb
de
doble
cadena
de
DNA
Codifica
para
37
genes:
2
rRNA,
22
tRNA,
13
polipptidos
Codifica
para
13
polipptidos
esenciales
en
el
metabolismo
aerbico,
el
resto
codificados
por
nDNA
No
tiene
intrones
todo
el
DNA
es
codificante
(es
un
DNA
muy
susceptible
a
mutaciones)
Enfermedades
mitocondriales:
tienen
que
ver
con
defectos
en
la
cadena
respiratoria
mitocondrial
(y
en
las
vas
metablicas
para
generar
ATP)
nica
va
metablica
en
la
clula
regulada
por
genoma
mitocondrial
(mDNA)
y
genoma
nuclear
(nDNA)
Mitocondria
utiliza
2
tipos
de
protenas:
unas
que
ella
produce
a
travs
de
su
DNA
mitocondrial
y
otras
que
importa
a
travs
del
citoplasma
que
las
produce
el
DNA
nuclear.
Clasificacin:
Patologas
debidas
a
mutaciones
de
mDNA
o Siguen
un
patrn
de
herencia
distinto
Patologas
debidas
a
mutaciones
en
nDNA
siguen
reglas
de
herencia
mendeliana
o Siguen
un
tipo
de
herencia
autosmico
recesiva
o Ej.
Ataxia
de
Friedreich
es
una
patologa
que
afecta
la
mitocondria
pero
la
mutacin
no
esta
a
nivel
del
DNAmt-
se
comporta
como
recesiva
HOMOPLASMIA:
Cada
clula
humana
1000
a
100000
copias
de
mDNA.
EN
sanos
mayora
de
estas
molculas
idnticas
o Cuando
a
clula
tiene
una
corporacin
de
mitocondrias
homogneas
(todas
las
mitocondrias-
todos
sus
DNA
son
iguales)
HETEROPLASMIA:
Cuando
se
tiene
una
poblacin
mitocondrial
con
DNA
normal
y
DNA
mutado
Se
puede
tener
homoplasmia
para
el
DNA
mitocondrial
normal
o
puede
ser
homoplasmico
para
el
DNA
mitocondrial
mutado
(homoplasmico
para
la
mutacin
mitocondrial-
todas
las
mitocondrias
de
todo
el
cuerpo,
es
decir,
todo
el
DNAmt
tiene
la
mutacin)
(si
se
dice
que
es
heteroplasmico,
forzosamente
se
tiene
que
decir
el
porcentaje,
Ej.
Es
70%
heteroplasmico
para
la
mutacin-
el
otro
30%
es
normal)
Las
mitocondrias
se
dividen
por
fisin:
se
multiplican
y
se
dividen
a
la
mitad
por
lo
que
quedan
dos
mitocondrias
iguales
y
la
divisin
de
organelos
en
las
clulas
hijas
es
al
azar
por
eso
se
puede
tener
4
gametos
con
poblacin
mitocondrial
completamente
diferente
Para
presentar
una
patologa
mitocondrial
debe
de
pasar
un
umbral
carga
mayor
a
60-70%
para
defecto
en
cadena
respiratoria
mitocondrial.
Expresividad
clnica
nivel
de
heteroplasmia
(Se
debe
tener
un
70%
del
DNAmt
mutado
para
poder
cruzar
el
umbral
y
manifestar
la
enfermedad)
(maternal
inheritance)
(ovariy-sperm-
paternal
mitocondria
destroyed
after
fertilization-
cell
divisin
in
developing
embryo)
Caractersticas
de
herencia:
Solo
los
vulos
transmiten
sus
mitocondrias-
herencia
materna
o Nunca
hay
transmisin
varn
a
varn
Se
transmiten
a
travs
de
la
lnea
materna
Hombres
y
mujeres
afectados
Expresividad
variable:
homoplasmia
vs
heteroplasmia
Ej.
En
Neuropata
ptica
de
Leber
la
mayora
de
los
px
son
homoplsmicos
para
la
mutacin
(todas
las
mitocondrias
tienen
la
mutacin),
pero
la
penetrancia
de
la
mutacin
es
reducida
(solo
el
50%
de
los
hombres
van
a
manifestar
la
enfermedad
y
solo
el
10%
de
las
mujeres),
a
pesar
de
ser
homoplsmicos
Sospecha
clnica:
Px
con
mltiples
rganos
afectados
y
casi
todos
tienen
que
ver
con
actividad
mitocondrial
muy
activa:
- SNC
- Corazn
- Msculo
- Odo
- Glndulas
endocrinas
BASES GENETICAS:
1:45000
Simultaneo 25%
Secuenciacin
de
los
genes
del
complejo
1
del
mtDNA
para
encontrar
mutaciones
primarias
o
secundarias
MANEJO
Y/O
TRATAMIENTO
MOSAICO
MOSAICO:
Presencia
en
un
individuo
o
tejido
de
dos
o
mas
lneas
celulares
que
difieren
genticamente
pero
que
provienen
de
un
solo
cigoto.
(Forzosamente
viene
del
mismo
individuo)
QUIMERISMO:
(Quimera)
2
lneas
celulares
genticamente
distintas
que
estn
en
un
mismo
individuo
pero
que
provienen
de
dos
cigotos
distintos.
Transfusin
intrauterina
entre
gemelos
dicigoticos
(fusin
de
cigotos).
Ej.
Un
cigoto
XX
y
otro
cigoto
XY,
se
fusionan,
en
la
toma
de
sangre
habr
clulas
que
son
47
XX
y
otras
que
son
47
XY
MICROQUIMERISMO:
Intercambio
celular
entre
madre
y
feto,
Trasplantes,
transfusiones,
etc.
Mosaico
por
diferentes
tipos
de
mutaciones:
- Mosaico
cromosmico
o Ej.
Nio
con
Down
en
mosaico:
no
todas
sus
clulas
tienen
3
cromosomas
21
- Mosaico
por
mutaciones
monognicas
o Ej.
Neurofibromatosis
segmentaria-
solo
algunas
clulas
del
cuerpo
tienen
la
mutacin
(las
manchas
caf
con
leche
solo
estn
en
una
regin)
- Expansin
de
tripletes
o Las
expansiones
de
tripletes
son
inestables-
puede
tener
diferente
expansin
en
diferentes
partes
del
cuerpo
Ejemplos
de
mosaico:
Cncer,
Inactivacin
del
X
(las
mujeres
somos
un
mosaico
porque
tenemos
2
lneas
celulares
genticamente
distintas,
unas
tienen
el
X
paterno
inactivo
y
otras
clulas
el
X
materno)
El
impacto
del
mosaico
(el
grado
de
mosaico)
depende
de:
- El
momento
en
que
se
da
el
cambio
o Cuando
la
alteracin
viene
a
partir
de
los
gametos
o
de
la
formacin
temprana
del
cigoto,
el
grado
de
cigoto
ser
mayor
que
si
la
alteracin
cromosmica,
mutacin
o
expansin
de
tripletes
se
adquiere
despus.
3
tipos
de
mosaico:
prenatal:
- Mosaico
generalizado
(mosaico
confinada
tanto
a
placenta
como
al
embrin)
- Mosaico
confinado
al
embrin
- Mosaico
confinado
a
la
placenta
SX McCUNE-ALBRIGHT
BASES GENETICAS:
Locus 20q13.1
1: 100,000
Ganancia de funcin
Displasia fibrosa: fracturas recurrentes, radiografas, gammagrama oseo, TC, RM, ecografa y biopsia
Hiperfuncin
endocrina
autnoma:
niveles
de
gonadotropinas
y
hormonas
sexuales,
QS,
EGO,
exmenes
de
fx
tiroidea,
niveles
de
hormona
adrenocorticotropica
TRATAMIENTO
Quirrgico
Tiroidectoma
Adrenalectoma
PRONOSTICO
-
Vara
de
acuerdo
con
las
manifestaciones
del
sndrome
-
Estos
px
tienen
mayor
incidencia
de
Ca
mama
y
osteosarcoma
ASESORAMIENTO
GENTICO
No
hay
transmisin
vertical
Dx
diferencial:
Neurofibromatosis
(en
esta
las
manchas
son
mas
pequeas
y
los
bordes
son
regulares,
tambin
el
4%
tiene
pubertad
precoz)
BASES GENETICAS:
Gen AKT1
Locus 14q32.33
1:1,000,000
No es posible heredarse
Mutaciones
de
novo
MANIFESTACIONES
CLINICOS:
Sobrecrecimiento cerebriforme
Macrodactilia
Anormalidades vertebrales
Escoliosis
Exostosis
Sntomas
a
los
2@
DIAGNOSTICO
Clnico:
o Aparicin
de
tejido
cerebriforme
o Crecimiento
asimtrico
o Tejido
adiposo
anormal
o Malformacin
vascular
o Fenotipo
facial:
Cara alargada
Ptosis palpebral
Molecular
o PCR
o Western
Blot
COMPLICACIONES
Propensas a cncer
Embolia pulmonar
Quistes
Sangrado
MANEJO
Y
TRATAMIENTO
-
No
tiene
cura
-
El
tratamiento
es
paliativo
y
suele
consistir
en
la
reseccin
de
los
tumores
deformantes
o
la
amputacin
de
miembros
exageradamente
desarrollados.
-
Interconsulta:
ortopedia,
neumlogo,
dermatlogo.
PRONOSTICO
Hibrido
entre
alteraciones
cromosmicas
y
enfermedades
monognicas
porque
en
estas
enfermedades
se
pierden
regiones
grandes
de
los
cromosomas
y
se
pierden
varios
genes
Desrdenes
causados
por
anormalidades
cromosmicas
(deleciones
y
duplicaciones),
en
los
cuales
cada
uno
de
los
genes
involucrados
contribuyen
al
fenotipo
de
forma
independiente.
Generalmente
son
regiones
flanqueadas
por
LCRs
(Low
copy
repeats)
regiones
altamente
repetitivas
que
se
encuentran
distribuidas
a
lo
largo
del
genoma.
Meiosis
puede
ocurrir
una
mala
alineacin.
En
la
recombinacin
los
cromosomas
se
tienen
que
alinear
perfectamente
bien.
(No
puede
haber
un
desfase
en
el
alineamiento
de
los
cromosomas
porque
si
eso
ocurre
puede
haber
perdidas
o
ganancias
de
informacin)
Una
de
las
regiones
que
los
hace
aparearse
(son
reconocibles
entre
los
dos
cromosomas)
son
los
LCR:
son
regiones
que
se
encuentran
flanqueando
generalmente
regiones
ricas
en
genes
y
que
se
tienen
que
alinear
perfectamente
bien
.
La
mayora
son
espordicos.
Hay
un
accidente
de
recombinacin
el
riesgo
de
que
vuelvan
a
tener
otra
hijo
con
esa
patologa
es
realmente
baja
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
WILLIAMS:
Talla
baja
Hipercalcemia
idioptica
Estenosis
supra
valvular
artica
RM
moderado
(se
compara
con
Down)
Amigables
Voz
ronca
El
en
mas
importante
es
el
de
la
elastina:
ELN,
por
eso
tienen
estenosis
y
la
voz
ronca
Otro
gen
importante
LMK1:
vinculado
con
el
desarrollo
a
nivel
del
lenguaje
Locus:
delecin
de
1.5
Mb
del
cromosoma
7q11.23
Estudio:
FISH
Espordico:
Se
pierde
la
regin
de
forma
accidental
en
una
clula
paterna
o
materna
(en
meiosis)
o 75%
es
por
delecin
o 25%
de
los
papas
tiene
una
inversin
de
la
regin
o Los
padres
tienen
una
inversin.
Si
los
papas
tienen
una
inversin
entonces
el
riesgo
de
tener
otro
hijo
con
Williams
ya
no
es
tan
bajo
porque
tienen
un
rearreglo
cromosmico
que
hace
que
sus
cromosomas
no
se
alinean
de
manera
adecuada
durante
gametognesis.
-
-
-
-
-
-
-
-
El
riesgo
de
heredar
de
los
padres
es
mnimo
porque
fue
un
accidente.
El
riesgo
de
el
afectado
de
tener
un
hijo
afectado
es:
50%
de
heredar
el
cromosoma
que
esta
bien
y
50%
de
heredar
el
cromosoma
con
la
delecin.
SNDROME VELOCARDIOFACIAL
BASES GENETICAS:
1:4000 RN
Autosmica
dominante
o Los
padres
sanos
que
tienen
un
hijo
con
este
sndrome
normalmente
es
un
accidente,
pero
ese
nio
con
el
sndrome
tiene
un
cromosoma
22
ntegro
y
el
otro
con
una
delecin
entonces
si
este
se
reproduce
tiene
50%
de
heredar
el
cromosoma
que
esta
bien
y
50%
de
heredar
el
de
la
delecin
Locus: 22q11.2
Alteracin de la migracin embrionaria de las clulas de la cresta neural a las estructuras en desarrollo del cuello
90%
de
los
pacientes
con
microdelecion
carecen
de
la
misma
regin
de
3
mb
(millones
de
pares
de
bases)
que
contienen
aproximadamente
35
genes
Sndrome
de
delecin
22q11:
Sndrome
D i
George,
Velocardofacial
y
Sndrome
de
Shpritzen
Clulas
de
la
cresta
neural:
Formacin
de
la
regin
craneofacial
-
Formacin
de
almohadillas
endocardicas
conotruncales
-
Separan
el
infundbulo
del
corazn
hacia
los
canales
pulmonar
y
artico
-
Aportan
el
mesnquima
al
que
migra
el
endodermo
desde
las
bolsas
farngeas
-
TBX1:
codifica
la
protena
para
la
TBOX
en
la
transcripcin
que
ayuda
a
la
diferenciacin
del
mesnquima
y
del
endodermo
-
COMT:
enzima
que
ayuda
a
la
degradacin
de
las
catecolaminas.
Al
estar
deletado
va
a
haber
hendidura
palatina
o
PH
CRITERIOS
CLINICOS:
Anomalas palatales
Microcefalia
Hipoplasia tmica
Hipocalcemia
Dimorfia facial
CATCH
22
o C:
cardiac
malformations
o A:
abnormal
face
o T:
thymic
hypoplasia
o C:
cleft
palate
o H:
h ipocalcemia
Radiografa
Ecocardiografa
Exmenes inmunolgicos
FISH
Se
basa
en:
o Historia
clnica
del
paciente
o Edad
o Estado
general
de
salud
o Progreso
de
la
enfermedad
Cardilogo
Fonoaudilogo
Gastroenterlogo
Inmunlogo
PRONOSTICO
-
No
hay
tratamiento
pero
los
problemas
de
salud
pueden
ser
tratados
-
Con
el
correcto
seguimiento
medico
estos
pacientes
pueden
llegar
a
la
edad
adulta
BASES GENETICAS:
Locus: 17p13.3
Haploinsuficiencia
Periodo
prenatal:
o Polihidramnios
o Retraso
en
el
crecimiento
intrauterino
o Movimientos
fetales
disminuidos
Periodo
posnatal:
o Hipotonia
o Epilepsia
o Retraso
psicomotor
o Retraso
mental
severo
o Malformaciones
cardiacas
o Malformaciones
renales
o Trastornos
alimentarios
Fenotipo:
o Microcefalea
o Ensanchamiento
bitemporal
o Puente
nasal
deprimido
o Criptorquidia
o Clinodactilia
o Frente
prominente
o Micrognatia
DIAGNOSTICO
Tomografa
RM
Cariotipo
FISH
En
los
estudios
de
imagen
se
encuentra:
hipoplasia
del
cuerpo
calloso,
atrofia
del
cerbelo,
agiria,
adelgazamiento
cortical
y
calcificaciones
en
la
lnea
media
cerebral.
MANEJO
Y
TRATAMIENTO
-
Tratamiento
sintomtico
-
Antiepilpticos
-
Evitar
complicaciones
o Desnutricion
y
neumona
por
aspiracin
Sonda
nasogstrica
PRONOSTICO
Mutaciones de novo
20% de los pacientes con miller dicker uno de los padres es portador de una traslocacion recproca
HERENCIA
MULTIFACTORIAL
En
multifactorial
2
grandes
grupos
se
deben
de
juntar
para
dar
una
enfermedad:
ambientales
y
genticos
(pero
no
mutaciones,
si
no
polimorfismos)
Polimorfismo:
Las
mutaciones
te
dan
una
consecuencia
patolgica,
los
polimorfismos
no
dan
forzosamente
una
consecuencia
patolgica
y
se
consideran
variantes
que
pueden
ser
normales
en
la
poblacin.
Para
considerar
que
es
un
polimorfismo
y
no
una
mutacin
tiene
que
estar
presente
en
el
1%
de
la
poblacin
y
los
pacientes
no
tienen
una
enfermedad
directamente
relacionada
con
ese
gen.
Hay
una
suma
de
genes
que
si
tienen
ciertas
variantes
o
polimorfismos
que
dan
predisposicin
a
una
enfermedad
mas
los
factores
ambientales
entonces
desencadena
la
enfermedad.
(Ej.
Diabetes.
No
basta
con
que
sea
sedentario,
obeso,
etc.,
tambin
se
necesita
la
parte
gentica.)
Herencia
polignica:
cuando
se
habla
de
ciertos
rasgos
donde
la
suma
de
muchos
genes
estn
involucrados
(Ej.
Huellas
dactilares)
PRINCIPIOS:
- Rasgos
cuya
variacin
se
debe
a
la
combinacin
del
efecto
de
mltiples
genes
- Adems
existen
factores
ambientales
que
modifican
el
rasgo
- 2
factores:
genticos
+
ambientales
Factores
genticos
involucrados
en
el
paladar
hendido:
ambientales
y
genticos,
no
se
puede
decir
que
no
hay
genticos
HERENCIA
MULTIFACTORIAL:
Caractersticas
biolgicas
o
padecimientos
que
resultan
del
efecto
de
mltiples
genes
y
factores
ambientales,
cada
uno
con
un
efecto
pequeo
aditivo.
(Siempre
se
toma
en
cuenta
a
la
poblacin)
Rasgos:
- Discontinuos:
DM,
LPH
(No
se
puede
establecer
una
continuidad:
esta
o
no
presente)
- Continuos:
talla,
peso,
inteligencia,
IQ.
(Se
puede
establecer
una
grafica-
continuidad)
HEREDABILIDAD:
Cuando
se
saca
una
tasa
de
heredabilidad.
Si
es
muy
cercana
al
1
significa
que
prcticamente
todo
el
rasgo
esta
determinado
por
lo
gentico,
cuando
esta
cercano
al
.5
significa
que
es
mitad
gentica
y
mitad
ambiental
y
cuando
es
cercana
al
cero
significa
que
prcticamente
todo
el
rasgo
es
generado
por
el
ambiente.
(Ej.
Enfermedades
infecciosas
son
cercanas
al
cero,
dependen
casi
100%
del
ambiente)
RASGOS
CONTINUOS:
- Gran
cantidad
de
rasgos
cuantitativos
son
multifactoriales
- Tienden
a
seguir
una
distribucin
en
campana
En
extremo
izquierdo
estn
las
personas
que
tienen
muy
baja
probabilidad
de
tener
la
enfermedad,
en
medio
que
se
tiene
cierta
probabilidad
pero
no
la
enfermedad
y
en
el
otro
extremo
los
que
tienen
una
alta
probabilidad.
Una
vez
que
se
atraviesa
el
umbral
estn
los
que
tienen
alta
probabilidad
que
si
estn
afectados.
ESTENOSIS
PILORICA
o Defecto
congnito
o Mas
comn
en
hombres
o Hombres
1:100
o Mujeres
1:1000
Otras
enfermedades
que
tienen
predisposicin
por
sexo:
Enfermedades
reumticas:
Lupus
mas
frecuente
en
mujeres.
Siempre
que
se
habla
de
multifactorial
es
importante
saber
si
existe
una
predisposicin
por
sexo.
Es
importante
saber
en
quien
es
mas
frecuente
porque
para
efectos
del
asesoramiento
y
efectos
de
riesgo
de
recurrencia
de
los
padres,
no
es
lo
mismo
tener
un
hijo
con
estenosis
pilrica
a
tener
una
hija.
Si
tienen
una
hija
con
EP,
el
riesgo
de
tener
un
siguiente
embarazo
otro
hijo
con
estenosis
pilrica
aumenta
mucho.
Estenosis
Pilrica:
- Si
el
afectado
(caso
ndice)
es
un
hombre,
el
riesgo
para
que
en
otros
embarazos
se
presente
la
misma
patologa:
o Si
son
hombres:
RR
3.8%
o Si
son
mujeres:
2.7%
o Baja
porque
es
menos
frecuente
en
mujeres
- Si
el
afectado
es
mujer,
el
riesgo
para
que
en
otros
embarazos
se
presente
la
misma
patologa:
o Si
son
hombres:
10%
(porque
fue
una
mujer
la
que
lo
paso
entonces
la
curva
se
desplaza
a
la
derecha)
o Si
son
mujeres:
8%
RIESGO
DE
RECURRENCIA
Y
PATRONES
DE
TRANSMISIN
Basado
en
riesgos
empricos
(observacionales)
Datos
obtenidos
de
observaciones
directas
Pueden
cambiar
de
una
poblacin
a
otra
Riesgo
de
recurrencia
son
especficos
para
cada
poblacin
En
su
mayora
3-5%
CRITERIOS:
1. Riesgo
de
recurrencia
(RR)
es
mayor
si
esta
afectado
mas
de
un
miembro
de
la
familia
2. Si
la
expresin
de
la
enfermedad
en
el
probando
es
ms
grave,
el
RR
es
mayor
a. LPH
unilateral
y
bilateral.
b. Defecto
de
cierre
de
tubo
neural:
no
es
lo
mismo
tener
mielomeningocele
a
tener
anencefalia
o
craneoraquistisis
c. El
riesgo
aumenta
de
acuerdo
a
la
severidad
de
la
patologa
3. El
RR
es
mayor
si
el
probando
pertenece
al
sexo
que
se
afecta
con
menor
frecuencia
a. En
EP
si
la
mujer
es
la
que
tiene
la
afectacin,
entonces
el
riesgo
de
tener
un
hijo
afectado
es
mucho
mayor
porque
no
es
muy
frecuente
que
una
mujer
tenga
estenosis
pilrica.
4. El
RR
suele
disminuir
con
rapidez
en
los
familiares
con
menor
grado
de
parentesco.
a. El
riesgo
disminuye
cuando
la
persona
que
esta
afectada
es
lejana
en
parentesco
(si
importa
si
son
familiares
de
primero,
segundo
o
tercer
grado.
Simula
una
autosmica
dominante
y
no
penetrancia
pero
es
multifactorial.
MULTIFACTORIAL
VS
MONOGNICA
1. Los
riesgos
de
las
enfermedades
monognicas
no
se
modifican
de
acuerdo
con
el
numero
de
familiares
afectados
2. El
RR
es
independiente
de
la
prevalencia
poblacional
3. Heterogeneidad
de
locus:
mutacin
en
un
solo
gen
que
produce
la
enfermedad
a. En
multifactorial
no
aplica
heterogeneidad
de
locus.
La
suma
de
muchos
polimorfismos
en
muchos
genes
me
dan
predisposicin
para
una
patologa
EFECTO
GENTICO
VS
AMBIENTAL
Estudios
en
gemelos
o Compartan
rasgos:
concordancia
o MZ
(monocigotos)
para
rasgos
totalmente
influenciados
por
los
genes
debern
ser
100%
concordantes
o DZ
(dicigotos)
la
concordancia
ser
tan
solo
del
50%
Tablas
de
heredabilidad:
LPH
.6
heredabilidad
.4
ambiental
DM
>1
heredabilidad
EJEMPLOS:
Malformaciones
congnitas:
- El
2%
de
los
RN
tienen
una
malformacin
o Es
la
2
casusa
de
muerte
perinatal
en
el
pas
o Estn
implicadas
en
el
80%
de
los
abortos
del
1
trimestre
- La
mayora
son
de
etiologa
multifactorial
o Si
se
ve
una
malformacin
multifactorial
es
aislada.
Si
no
es
aislada
se
tiene
que
pensar
en
algo
sindromtico
(monognico
o
herencia
no
clsica)
o La
mayora
de
los
casos
de
LPH,
defecto
de
cierre:
tanto
genticos
como
multifactoriales.
RR
varia
1-5%
o Generalmente
cuando
hay
un
bebe
con
una
malformacin
multifactorial
y
no
hay
antecedentes
en
la
familia,
el
riesgo
que
se
le
da
es
del
3-5%
o Dependiendo
si
hay
mas
hijos
o
si
es
hombre
o
mujer,
se
aumenta
el
riesgo
Se
han
identificado
algunos
genes
implicados
as
como
agentes
ambientales,
pero
en
su
gran
mayora
son
de
etiologa
desconocida
Prevalencia
de
malformaciones
congnitas
por
cada
mil
nacimientos:
- LPH:
1.0
- Pie
Equino
varo
(PEV):
1.0
- Cardiopatas
congnitas:
4.0-8.0
- Hidrocefalia:
0.5-2.5
- Estenosis
pilrica:
3.0
- Defectos
de
cierre
de
tubo
neural
(DCTN):
1.0-3.0
- Paladar
Hendido
aislado:
0.4
DEFECTOS
DE
CIERRE
DE
TUBO
NEURAL
o 1-3:
1000
o Cierre
de
tubo
neural
4SDG
(da
21-27)
o Diferentes
puntos
de
cierre:
Dependiendo
del
punto
que
no
se
cerro
ah
se
ve
el
defecto
o Anencefalia:
no
es
compatible
con
la
vida
o Mielomeningocele:
(Espina
bfida)
Es
el
defecto
mas
frecuente.
Es
el
resultado
de
una
falta
de
fusin
de
la
regin
caudal
del
tubo
neural.
Es
mas
frecuente
en
mujeres
y
el
75%
se
asocia
a
hidrocefalia.
mas
comn
lumbar.
Pero
puede
estar
en
otro
nivel
Si
se
deja
avanzar
hay
una
secuencia
malformativa:
va
a
hacer
pie
equino
varo
y
si
sigue
aumenta
la
presin
y
hay
hidrocefalia.
Lo
que
desencadeno
el
mielomeningocele
no
tiene
nada
que
ver
con
Pie
equino
varo
y
hidrocefalia
o Encefalocele:
parietal,
temporal,
etc.
Mas
comn
occipital.
o Craneoraquistisis:
no
se
cierra
nada
o Si
se
ve
con
otras
malformaciones
es
un
sndrome
pero
si
se
ve
sola
es
un
defecto
multifactorial
o FACTORES
AMBIENTALES:
Embarazo
con
la
misma
pareja
y
ya
tener
un
hijo
afectado
(se
suman
los
factores
genticos)
50-70%
de
Defectos
de
tubo
neural
pueden
disminuir
con
la
implementacin
de
acido
flico
Si
tomo
acido
flico
se
reduce
hasta
un
70%
el
riesgo
de
tener
un
bebe
con
DCTN
DM
incrementa
el
riesgo
hasta
10
veces,
relacionado
con
las
glucemias
del
primer
trimestre
Sobre
todo
pre
gestacional
(DM
tipo
2)
es
la
mas
teratognica
Riesgo
con
antiepilpticos
es
del
1-2%
Antiepilpticos
Hipertermia
materna si
una
mujer
tuvo
fiebre
durante
el
embarazo
que
excedi
1
durante
ms
de
24
hrs
tiene
riesgo
(previo
a
cierre
de
tubo
neural)
Factores
ambientales
de
hipertermia
maligna:
saunas
y
cocinar
con
anafres
cido
flico:
Tres
meses
antes
y
tres
meses
durante
del
embarazo
400
g
al
da
(microgramos)
-
Para
asesorar
herencia
multifactorial
siempre
se
debe
de
saber
cuantos
afectados
hay
LUXACION
CONGENITA
DE
CADERA
(DISPLASIA
ACETABULAR
DE
CADERA)
o Deformacin
(tiene
que
ver
con
mecanismos
intrnsecos
a
la
estructura)
o Frecuencia:
1-4/1000
o Predominio
sexo
femenino:
6-7:1
(mas
frecuente
en
mujeres)
o Concordancia
en
gemelos
MC
40-50%
o Concordancia
en
gemelos
DC:
3-5%
o FACTORES
AMBIENTALES:
Paridad
materna:
primigesta,
gestacin
mltiple
Fuerzas
intrauterinas
Sexo
Posicin
pre
y
postnatal:
Presentacin
podlica
deforma
al
acetbulo
Hormonas:
progesterona-
tiene
un
efecto
sobre
la
laxitud
de
las
articulaciones
Configuracin
del
acetbulo
Laxitud
ligamentaria
-
RR
(riesgo
de
recurrencia)
incrementa
de
acuerdo
al
sexo
del
individuo
afectado
y
el
nmero
de
hijos
afectados
Conclusiones:
- No
existe
un
patrn
distintivo
de
herencia
en
el
rbol
genealgico
de
las
familias
afectadas
- Los
trastornos
multifactoriales
con
mayor
componente
gentico
suelen
iniciarse
a
edades
mas
tempranas
- Cuando
existe
bilateralidad
tienden
a
existir
una
mayor
asociacin
familiar
ALTERACIONES
CROMSOMICAS
Citogentica:
estudio
del
material
gentico
a
nivel
celular.
Permite
ver
un
cariotipo.
Todo
el
material
gentico
se
encuentra
dentro
del
ncleo
de
cada
clula
en
46
cromosomas.
23
cromosomas
son
de
origen
materno
y
23
cromosomas
son
de
origen
paterno.
Niveles
de
condensacin
del
DNA:
La
clula
se
encuentra
en
estado
de
interfase
(DNA
completamente
descondensado)
a
menos
que
entre
a
ciclo
celular.
El
DNA
se
enrolla
en
un
octmero
de
protenas
llamadas
histonas
(el
octmero
esta
formado
por
histona
H2A,
H2B,
H3
y
H4)
y
forma
un
cilindro,
las
histonas
H1
conectan
nucleosomas
para
enrollar
el
DNA
y
se
forman
fibras
de
30
nm
que
se
enrollan
sobre
protenas
llamadas
scaff.
Los
grados
de
condensacin
de
la
cromatina
varan
a
lo
largo
del
ciclo
celular.
Los
cromosomas
solo
se
ven
en
mitosis,
en
metafase
es
donde
estn
alineados.
Ciclo
celular:
es
posible
visualizar
a
los
cromosomas
si
se
bloquea
el
ciclo
celular
en
metafase
y
se
realizan
tcnicas
de
tincin
de
las
bandas
cromosmicas.
Al
hacer
un
estudio
citogentico
se
debe
usar
un
tejido
con
clulas
nucleadas,
el
tejido
mas
accesible
es
la
sangre
donde
se
usan
los
glbulos
blancos
que
se
estimulan
con
fitohemaglutinina
que
provoca
que
los
glbulos
blancos
entren
en
ciclo
celular
y
cuando
estn
en
metafase
se
les
inyecta
colchicina
que
rompe
los
micro
tbulos
para
que
los
cromosomas
no
puedan
viajar
a
los
polos
y
se
detiene
la
metafase.
Despus
se
mete
solucin
hipotnica
en
la
muestra
para
que
reviente
los
ncleos
y
con
eso
ya
se
pueden
ver
los
cromosomas
al
microscopio.
Los
cromosomas
se
reconocen
por
el
tamao,
la
posicin
del
centrmero
y
el
patrn
de
bandas.
Cariotipo
tarda
aproximadamente
3
semanas.
Normalmente
se
leen
25
metafases
pero
si
se
sospecha
de
un
mosaico
se
debe
de
hacer
100
metafase
y
para
diagnosticarlo
debe
de
haber
3
clulas
alteradas
en
100
metafases.
Patrn
de
bandas
Los
patrones
de
banda
permite
ver
inversiones.
Se
pueden
distinguir:
Bandas
G
(son
las
mas
comunes),
Bandas
R
(son
reversas
a
las
bandas
G),
Bandas
Q,
Bandas
C
(permiten
ver
la
heterocromatina:
Marcan
los
centrmeros),
Bandas
NOR
(permite
ver
los
satlites
de
los
cromosomas
acrocntricos).
Bandas
a
color
painting.
Se
usa
mucho
en
cncer
(porque
hay
muchas
translocaciones,
inversiones
etc.)
Aberraciones
cromosmicas:
Alteraciones
cromosmicas
que
son
visibles
bajo
el
microscopio
Alteraciones
que
involucran
4
Mb
Triploidia
Poliploidas
Tetraploidia
Numricas
Trisoma
Aneuploidas
Monosoma
Recproca
Alteraciones
cromosmicas
Translocacin
Robertsoniana
Balanceadas
Insercin
Pericntrica
Inversin
Paracntrica
Estructurales
Deleciones
No
balanceadas
Duplicacin
Isocromosomas
Anillo
ALTERACIONES
NUMRICAS
Organizacin
numrica
-
Genoma
diploide
(clulas
somticas)
46
cromosomas
-
Genoma
Haploide
(clulas
germinales)
23
cromosomas
-
Autosomas
22
pares
-
Cromosomas
sexuales
1
par
Las
alteraciones
numricas
se
dividen
en
2:
1. POLIPLOIDAS
Set
completos
extras
del
genoma
haploide
- Triploidas-
abortos
y
molas
(solo
se
ve
mola
parcial
en
donde
el
doble
complemento
es
paterno)
- Tetraplodias-
megacariocitos
Hay
1,
2
o
mas
sets
haploides
extras
SNDROME
DE
DOWN
BASES
GENETICAS:
Trisoma 21 47,XX,+21
1:175
Aneuploidia
o
Trisoma
cromosoma
21
por
la
no
disyuncin
en
Meiosis
I
o
95%
se
debe
a
no
disyuncin
materna
(3
cromosomas
21
en
todas
las
clulas)
o
5%
son
Mosaico
Translocacin
(un
3er
cromosoma
21
pegado
a
otro:
mas
frecuente
la
translocacin
robertsoniana
14-21,
un
cromosoma
14
tiene
un
21
pegado.
-
si
tiene
una
translocacin
robertsoniana
21-21
el
RR
de
tener
hijo
con
D own
es
de
100%)
2
cromosomas
21
pero
uno
tiene
la
regin
critica
para
Down
duplicado
(en
esta
regin
estn
todos
los
genes
que
si
se
tiene
triplicado
dan
las
manifestaciones
genotpicas
para
D own)
Talla baja
Discinecias orofaciales
A
nivel
abdominal
o
Diastasis
de
rectos
o
Hernia
umbilical
Extremidades
o
Laxitud
ligamentaria
o
Manos
anchas
con
braquidactilia;
y
clinodactilia
del
5
dedo
o
Pliegues
palmares
transversos
o
pliegue
simiano/de
simio
(solo
el
40%
lo
tienen-
es
una
dismorfia
menor.
No
es
patognomnico)
o
En
pies
separacin
y
surco
plantar
entre
1
y
2
dedo
(diastasis
signo
de
la
sandalia)-
muy
frecuente
de
cromosomopatas
o
Piel
aspecto
marmorceo,
spera
en
palmas
y
plantas
Gastrointestinal
o
Pncreas
anular
(rodea
al
duodeno)
o
Enfermedad
de
Hirshprung
(obstruccin
del
intestino
grueso
por
movimiento
muscular
impropio
en
el
intestino)
Hipotiroidismo (40%) hipotiroidismo congnito. Se debe revisar al nacimiento: pedir pruebas de funcin tiroidea.
Anomalas
congnitas:
o
Cataratas
o
Fistula
traqueo
esofgica,
estenosis
pilrica,
atresia
duodenal,
megalocolon
aganglionar
y
ano
imperforado
o
Cardiopata
congnita
interconsulta
a
un
cardilogo
(canal
atrioventricular
y
comunicacin
interventricular)
DIAGNOSTICO
Prenatal: amnioscentesis
Postnatal:
cariotipo
MANEJO
Y
TRATAMIENTO
-
Complicaciones:
o
50%
demencia
por
Alzheimer
o
Disfuncin
valvular
o
Leucemia
aguda
transitoria.
Reaccin
leucemoide,
(aumento
leucocitos
transitorio)
tienen
18
veces
mas
riesgo
de
tener
leucemia
mieloide
crnica.
Pedir
biometra
hemtica
si
durante
el
primer
mes
tiene
una
reaccin
leucemoide
el
riesgo
aumenta
muchsimo
despus
o
Oftalmolgicas:
cataratas,
estrabismo,
defectos
de
refraccin
o
Neoplasias,
Hipoacusia,
Apnea
del
sueo
y
Enfermedad
periodontal
-
No
hay
cura
-
Terapia
de
rehabilitacin
-
Vigilancia
semestral
-
Dieta
(por
tendencia
a
obesidad)
PRONOSTICO
BASES GENETICAS:
Trisoma 18
1:6000
Aneuploidia
o 95%
no
disyuncin
materna-
no
se
hereda
o 5%
mosaico
o 3%
translocaciones
o Polimorfismo
MTHFR
Nacimiento postermino
Microcefalia
Dolicocefalia
Fontanelas amplias
Mano y pie trisomica: d ificultad para abrir el p uo, Sobre posicin de dedos (2 sobre 3er d edo y 5 sobre 4)
Onfalocele
Rin en herradura (mas frecuente en este que en 13) y poliquisitcos (si presenta pero es mas frecuente en la 13)
Cardiopata congenita
Pncreas ectpico
Atresia anal
Espina bfida
Hidrocefalea
Cutis marmorata
FISH
QF-PCR
Ultrasonido
Amniocentesis
Cordocentesis
Biopsia
de
tejido
placentario
(de
acuerdo
a
la
edad
gestacional
y
a
las
caractersticas
individuales
de
cada
caso)
MANEJO
Y
TRATAMIENTO
-
Infecciones
respiratorias
de
repeticin-
fisioterapia
respiratoria
-
Deformidades
articulares:
tratamiento
postural
-
Escoliosis:
flexibilizar
raquis
-
Limitacin
psicomotora
profunda
PRONOSTICO
SNDROME DE PATAU
BASES GENETICAS:
Trisomia 13
1: 12000
Aneuploidia
Tipos
de
trisoma
o 75%
no
disyuncin
meiotica
o 20%
translocacin
o 5%
mosaico
MANIFESTACIONES
CLINICAS:
Microcefalia
Cuello corto
Comunicacin interauricular
Criptorquidia
Mamilas hipoplasicas
Prenatal:
o Ecografa
fetal
o Amniocentesis
o Biopsia
de
vellosidades
corionicas
(a
partir
de
la
semana
13
a
15)
Postnatal:
o Evaluacin
clnica
o Identificacin
de
los
signos
fsicos
caractersticos
o Anlisis
cromosmico
MANEJO
Y
TRATAMIENTO
-
Sintomtico
-
En
la
infancia:
Cuidados
de
apoyo
y
asesoramiento,
terapia
ocupacional
y/o
terapia
fsica
-
En
la
niez:
evaluacin
psicomtrica,
apoyo
a
la
discapacidad
del
desarrollo,
planificacin
de
la
educacin
a
largo
plazo
(si
sobreviven)
PRONOSTICO
RR:
o Cariotipo
regular:
no
es
problema
de
los
papas
o Cariotipo
de
los
papas
normal:
ya
tienen
un
hijo
con
trisoma
13.
Riesgo
de
1%
(1:100).
Se
va
ajustando
con
la
edad.
o Si
es
por
translocacin
(paterna
5%)
(materna
10%)
BASES GENETICAS:
1 : 2,500 3,000
Causas:
o 50%
Monosoma
:
45
X
o 30%
mosaico
o 20%
anormalidades
cromosmicas:
Isocromosoma
Xq
Haploinsuficiencia
parcial
o
completa
de
la
inactivacin
del
gen
ligado
al
X,
en
la
regin
pseudoautosmica
1
(al
termino
del
brazo
p),
o
en
cualquier
otra
parte
del
cromosoma
La
presencia
completa
o
fragmentaria
del
cromosoma
Y,
en
algunas
o
en
todas
las
clulas
MANIFESTACIONES
CLINICAS:
Talla b aja
Cuello
alado
(porque
tienen
defectos
de
los
vasos
linfticos:
mal
manejo
de
lquidos
por
lo
que
hay
extravasacin
de
lquidos
o Manos
y
pies
hinchados:
linfedema
Amenorrea primaria
Ojos almendrados
Problemas
endcrinos:
o Disgenesia
gonadal
o Pubertad
tarda
o Amenorrea
o Infertilidad
Enfermedades
autoinmunes:
Sx
de
Graves,
Tiroiditis
de
Hashimoto,
Enfermedad
celiaca,
DM,
alopecia,
vitligo,
artritis
reumatoide
juvenil.
Hipotiroidismo autoinmune
Hipogonadismo
hipergonadotropico
(falla
a
nivel
ovrico-
porque
solo
tienen
estras
gonadales)
(FSH
y
LH
muy
altas)
DIAGNOSTICO
Cariotipo
Concentraciones hCG, estriol no conjugado, alfa feto protena en tamizaje de suero materno
Ecocardiografa
Ultrasonido
renal
MANEJO
Y
TRATAMIENTO
-
Hormona
del
crecimiento
-
Terapia
de
reemplazo
hormonal
-
Ejercicio,
dieta
equilibrada,
vitamina
D
y
calcio
-
Terapia
psicolgica
PRONOSTICO
Predisposicin a la obesidad
Riesgo
de
sufrir:
fracturas
frecuentes,
DM
2,
osteoporosis,
cirrosis
heptica,
cncer
de
colon
y
recto
ASESORAMIENTO
GENTICO
SNDROME DE KLINEFELTER
BASES GENETICAS:
.
MANIFESTACIONES
CLINICAS:
Prepuberal
y
puberal:
o Trastornos
del
desarrollo
neurolgico
(no
RM
pero
dificultad
en
lenguaje
y
aprendizaje)
o Testculos
pequeos
y
firmes
o Criptorquidea
o Ginecomastia
o Pene
pequeo
o Varicocele
Adultez:
o Testculos
pequeos
y
firmes
(no
hay
produccin
espermtica
ni
de
hormonas)
o Infertilidad
o Ginecomastia
(mas
propensos
a
desarrollar
cncer
de
mama)
o Disfuncin
erctil
o Lbido
reducida
o Varicocele
o Trastornos
del
desarrollo
neurolgico
Talla alta, brazos largos, d istribucin de la grasa ginecoide, vello pbico disminuido (con distribucin ginecoide)
Hipogonadismo
hipergonadotropico
DIAGNOSTICO
En adolescentes prepuberales es difcil porque las manifestaciones clinicas pueden no estar presentes
Infertilidad, talla alta, ginecomastia, testculos pequeos, azoospermia, hombros estrechos, caderas anchas, escaso vello corporal
Reemplazo
de
testosterona
resulta
en
un
aumento
de
la
masculinidad
(mejora
distribucin
de
la
grasa),
fuerza,
libido,
la
densidad
mineral
sea
y
vello
corporal.
ASESORAMIENTO
GENTICO
ALTERACIONES
ESTRUCTURALES
Existe
una
ruptura
en
uno
de
los
cromosomas,
un
reordenamiento
de
el
material
que
se
rompi
y
se
acomodo
de
forma
diferente.
Se
pueden
tener
2
tipos
de
resultados:
1.
Balanceados:
- Si
el
set
de
cromosomas
tiene
el
complemento
normal
de
material
cromosmico
- Se
tiene
toda
la
informacin
pero
reacomodada
- Tipos:
o Translocacin
Reciproca
Robertsoniana
o Insercin
o Inversin
Pericntrica
Paracntrica
2.
No
balanceados
- Si
existe
material
adicional
o
faltante
- Tipos:
o Delecin
o Anillo
o Duplicacin
o Isocromosomas
1.
BALANCEADOS:
A. Translocacin:
a. Reciprocas
Implica
un
intercambio
de
fragmentos
entre
cromosomas
homlogos
o
no
homlogos,
pero
generalmente
son
no
homlogos
(Ej.
Entre
1
y
2,
5
y
x,
4
y
20,
etc.)
Si
yo
tengo
una
translocacin
el
problema
no
es
para
mi
si
no
cuando
tenga
hijos
Frecuencia
de
portadores
1:1,000
Hijo
tiene
46
cromosomas
b. Robertsonianas
Forzosamente
los
dos
cromosomas
involucrados
son
acrocntricos
(13,
14,
15,
21
y
22)
En
esta
no
hay
intercambio
de
fragmentos
pero
hay
una
fusin
de
dos
cromosomas
acrocntricos
Es
la
translocacin
mas
frecuente
en
sndrome
de
Down
A
una
persona
portadora
con
una
translocacin
14,
21
se
van
a
contar
45
cromosomas:
45,
XX
t
(14,21)
El
padre
portador
de
la
translocacin
robertsoniana
tiene
un
cariotipo
de
45
por
el
reacomodo
(si
lo
tiene
pero
esta
pegado
a
otro)
1. Heredar
14
normal
y
21
normal=
hijo
sano
que
no
es
portador
de
la
translocacin.
2. Heredar
el
cromosoma
con
la
translocacin
(el
14
y
21
pegados)
=
hijo
portador
de
una
translocacin
(45
XY
o
XX)
pero
no
va
a
tener
manifestaciones
fenotpicas.
3. Heredar
el
14
normal
mas
el
cromosoma
con
la
translocacin
(14
y
21
pegados)
=
hijo
con
trisoma
14
Aborto
4. Heredar
solo
el
21
=
hijo
con
monosoma
14
Aborto
5. Heredar
el
21
normal
y
el
otro
cromosoma
translocado
(14
y
21
pegados)
=
hijo
con
trisoma
21:
Sndrome
de
Down
46
XX,
t(14;21)
+
21.
El
nico
que
se
ve
es
el
de
trisoma
21,
los
dems
se
abortan.
6. Heredar
solo
el
14
=
hijo
con
monosoma
del
21
Aborto
Solo
existe
una
situacin
en
la
que
el
riesgo
de
recurrencia
de
100%:
cuando
hay
u na
translocacin
21-21
=
o
todos
los
hijos
nacen
con
Down,
o
todos
los
hijos
se
abortan
(porque
estn
fusionados
y
no
se
separan)
Tringulos
invertidos
pegados:
45,
XX,
t
(21;21)
Tringulos
21
separados:
46
XX
SNDROME DE CRI-DU-CHAT
BASES GENETICAS:
Delecin 5p
1:20 mil
3% mosaico
3% translocaciones de novo
2%
anillos
MANIFESTACIONES
CLINICAS:
Retraso mental
Crecimiento lento
Hipotona
El fenotipo va cambiando
Microcefalia
DIAGNOSTICO
PCR
FISH
MANEJO
Y
TRATAMIENTO
-
Multidisciplinario
PRONOSTICO
.Si
hay
un
hijo
con
una
delecin
se
hace
cariotipo
para
ver
si
es
de
novo,
el
riesgo
de
que
vuelva
a
pasar
es
prcticamente
nulo.
Dx
diferencial:
4p
menos
BASES
GENETICAS:
Microdelecion
distal
del
brazo
corto
del
cromosoma
4
.Delecin
4p16.3
Heterogeneidad
clnica
Regiones
criticas:
WHSC1
(se
asocia
con
las
caractersticas
faciales
y
el
retraso
del
desarrollo)
WHSC2
(contienen
a
los
genes),
o LETM1
(crisis
convulsivas)
,
MSX1
(define
las
alteraciones
bucales)
75%
de
novo
o 80%
por
perdida
de
la
regin
paterna
13%
translocacin
cromosmica
parental
12%
otras
causas
anillo
o
m osaico
1:20
000,
predomina
en
m ujeres
2:1
MANIFESTACIONES
C LINICAS:
Polihidramnios
Arteria
umbilical
nica
Malformacin
cardiaca
Hernia
diafragmtica
Deformidad
calcneo
valgus
Facial:
casco
de
guerrero/en
yelmo
griego
glabela
prominente,
nariz
ancha
,
Cejas
arqueadas
Retraso
en
el
crecimiento
(pre
y/o
postnatal)
Hipotona
Poca
m asa
m uscular
Malformaciones
en
SNC
Convulsiones
El
desarrollo
en
estos
pacientes:
convulsionan,
no
controlan
esfnteres,
muy
pocos
logran
caminar,
retraso
severo,
no
dicen
palabras
completas.
DIAGNOSTICO
FISH
Cariotipo
Microarreglos
MANEJO
Y
TRATAMIENTO
- Multidisciplinario
PRONOSTICO
Depende
del
tamao
de
la
delecin.
Un
tercio
llegan
a
la
edad
adulta
ASESORAMIENTO
GENTICO
.
Dx
diferencial:
5
p
menos
Las
mujeres
no
tienen
suficiente
cantidad
de
FIM
por
lo
tanto
no
bloquean
el
desarrollo
del
conducto
de
Muller
por
lo
que
las
mujeres
tienen
trompas,
tero
y
tercio
superior
de
vagina.
Al
no
producir
testosterona
fetalmente
los
conductos
de
Wolf
involucionan
Una
vez
que
se
establece
el
sexo
cromosmico,
se
establece
el
sexo
gonadal
y
gracias
esto
y
a
la
produccin
o
no
de
ciertas
hormonas,
como
es
la
testosterona
y
el
FIM,
se
van
a
diferenciar
inicialmente
los
genitales
internos.
Sexo
fenotpico:
A. Sexo
fenotpico
Masculino
- Genitales
internos
- FIM:
regresin
de
los
conductos
mullerianos
(8-12
SDG)
y
descenso
testicular
- Testosterona:
estimulada
por
hGC
permite
la
diferenciacin
de
wolfianos.
- Genitales
externos
- Dihidrotestosterona
(DHT):
producto
del
metabolismo
de
testosterona
por
la
enzima
5-alfa-reductasa:
1. Tubrculo
genital
pene
y
uretra
abierta
en
la
punta
2. Pliegues
genitales
porcin
membranosa
de
la
uretra
3. Pliegues
labioescrotales
escroto
4. Seno
urogenital
prstata
y
verum
montanum
*CGRP:
cierre
proceso
vaginal
Solo
los
testculos
descienden,
gnadas
palpables
indica
la
presencia
de
SRY
El
descenso
testicular
implica
FIM,
presencia
de
dos
gnadas
palpables
implica
ausencia
de
remanentes
Mullerianos
Presencia
de
tero
puede
sugerir
la
inapropiada
accin
del
FIM
antes
de
la
semana
12
B. Sexo
fenotpico
Femenino
- Genitales
internos
- Ausencia
FIM:
tero,
trompas
de
Falopio
y
tercio
superior
de
vagina
- Ausencia
de
testosterona:
involucin
de
los
conductos
Wolffianos
- Genitales
externos
- Ausencia
de
testosterona:
DHT
1. Tubrculo
genital
cltoris
y
la
salida
de
la
uretra
en
la
base
2. Pliegues
labioescrotales
labios
mayores
y
menores
3. Seno
urogenital
porcin
inferior
de
la
vagina
Virilizacion
externa
se
debe
al
efecto
andrognico
La
proporcin
de
virilizacion
predice
el
desarrollo
de
la
porcin
vaginal
inferior
Todos
los
embriones
tienen
conductos
de
Wolf
y
de
Muller
y
tienen
la
capacidad
de
involucionar
o
hacer
que
proliferen
uno
de
los
dos.
=
En
los
hombres,
los
genitales
internos,
por
un
lado
se
produce
FIM
en
las
clulas
de
Sertoli
que
produce
inhibicin
de
los
Mullerianos
por
eso
los
hombres
no
tienen
trompas,
tero
ni
tercio
superior
de
vagina.
Y
la
testosterona
que
se
produce
a
partir
de
las
clulas
de
Leydig
son
capaces
de
diferenciar
a
los
wolfianos
para
que
estos
generen
el
epiddimo,
los
vasos
deferentes
y
las
vesculas
seminales.
Tanto
hombres
como
mujeres
tenemos
los
mismos
genitales
externos.
Testosterona
se
convierte
en
DHT
por
5-alfa
reductasa,
la
DHT
tiene
un
factor
virilizante
muy
potente
que
se
encarga
de
virilizar
los
genitales
externos
=
En
la
mujer,
al
ser
XX
no
tiene
SRY
se
va
hacia
ovario
donde
no
hay
testosterona
ni
FIM,
si
no
hay
FIM
los
conductos
de
Muller
evolucionan
hacia
tero,
trompas
y
1/3
superior
de
vagina,
al
no
tener
testosterona
no
hay
wolfianos
y
no
la
podemos
convertir
en
DHT
que
es
el
factor
virilizante
mas
importante,
entonces
los
genitales
externos
se
hacen
femeninos.
3.
Alteraciones
del
sexo
fenotpico:
Cuando
el
sexo
fenotpico
no
corresponde
con
el
sexo
gonadal
ni
con
el
sexo
cromosmico,
pero
el
sexo
gonadal
si
corresponde
al
sexo
cromosmico,
se
le
llama
pseudohermafroditismo.
El
cuerpo
paso
bien
lo
cromosmico,
logro
diferenciar
bien
hacia
gnada
pero
el
problema
fue
de
gnada
hacia
abajo.
Pseudohermafroditismo
masculino
- Pacientes
con
complemento
cromosmico
46
XY,
desarrollo
testicular
bilateral
y
fenotipo
femenino
(ambiguo)
- Causa:
o Anormalidades
en
la
produccin
de
testosterona
(No
tienen
clulas
de
Leydig)
Autosmica
Recesiva.
Receptor
LH/hGC
2p21
Al
no
producir
testosterona
no
tienen
Wolfianos,
no
tienen
DHT
por
lo
tanto
no
va
a
haber
ni
genitales
masculinos
internos
(wolfianos)
ni
virilizacion
de
los
externos=
Fenotpicamente
son
mujeres.
No
tienen
mullerianos
porque
el
defecto
esta
solo
en
las
clulas
de
Leydig,
las
de
Sertoli
estn
bien
=
no
hay
tero
ni
trompas
ni
1/3
superior
de
vagina,
lo
que
tienen
es
un
fondo
de
saco
ciego.
Poco
comn
Fenotipo
variable
Por
lo
general
tienen
fenotipo
femenino
Criptorquidia
En
mujeres
no
se
manifiesta
la
patologa
porque
no
tienen
clulas
de
Leydig
Abordaje:
prueba
de
estimulacin.
Inyectar
al
paciente
hGC
y
despus
de
dos
das
se
mide
testosterona,
DHT
y
crecimiento
del
falo.
En
un
hombre
normal
elevara
la
hCG
Leydig
DHT
Falo
DHT
Falo
hCG
T
DHT
Falo
Receptor
o Anormalidades
en
la
FIM
y
receptor
Persistencia
de
conductos
mullerianos
Mutacin
en
AMH
Fenotipo
externo
masculino
Criptorquidia
uni
o
bilateral
Infrtiles
por
aplasia
del
epiddimo
y
degeneracin
de
las
clulas
germinales
por
la
criptorquidia
AR.
Asintomtica
en
mujeres
Insensibilidad
AMH
(receptor)
o Ingestin
materna
de
estrgenos
y
progestgenos
Pseudohermafroditismo
femenino
- Pacientes
46
XX
que
tienen
ovarios
pero
para
que
exista
una
alteracin
en
el
sexo
fenotpico
tiene
que
ocurrir
virilizacion,
esto
pasa
si
se
producen
excesivamente
andrgenos
- Hiperplasia
suprarrenal
congnita
(HSC)
o Causa
mas
comn
de
ambigedad
de
genitales
o Urgencia
medica
o AR
o Cromosoma
6
p21
o Adems
de
ser
una
causa
de
desorden
de
la
diferenciacin
sexual
es
una
urgencia
medica
o Se
considera
tambin
como
un
error
innato
del
metabolismo
o Hay
muchas
enzimas
involucradas
pero
la
mas
comn
es
la
21
alfa
hidroxilasa:
o Deficiencia
de
21
alfa
hidroxilasa
Afeccin
en
a
va
metablica
del
colesterol.
El
colesterol
produce
principalmente
cortisol,
aldosterona
y
hormonas
sexuales
(principalmente
testosterona
y
DHT)
Representa
el
90-95%
de
todos
los
casos
Existen
3
tipos:
Forma
clsica
o Perdedora
de
sal
(75%)
forma
severa
No
tienen
aldosterona,
no
tienen
cortisol
y
adems
virilizan
Mutacin:
delecin
o
sin
sentido
No
hay
actividad
enzimtica
Afeccin
en
glucocorticoides
y
mineralocorticoides
Aldosterona
regula
homeostasis
del
NA
Ausencia:
hipovolemia
e
hiperreninemia
Hiperkalemia
o Virilizante
simple
(25%)
Forma
no
clsica
4.
Formas
no
clasificadas
de
diferenciacin
sexual
anormal
Hipospadias
- XY
- Varones
en
los
que
la
uretra
no
abri
en
la
punta
del
pene.
- Mientras
mas
hacia
la
base
se
tienen
que
buscar
otras
patologas
sindromaticas
que
lo
expliquen.
- La
DTH
es
la
encargada
de
que
la
uretra
este
abierta
en
la
punta
- Clasificacin:
o Anteriores
50%
o Medias
30%
o Posteriores
20%
PRESENTACION
CLNICA
AGUDA
- En
el
periodo
neonatal
o Datos
clnicos
inespecficos:
dificultad
respiratoria,
hipotona,
succin
dbil,
vomito,
diarrea,
deshidratacin,
letargia
y
crisis
convulsivas,
intoxicacin.
Datos
de
alarma
- Deterioro
neurolgico:
(Succin
dbil
y
rechazo
al
alimento)
- Crisis
convulsivas
sin
patrn
especfico
- Olores
caractersticos
o Olor
a
jarabe
de
maple:
enfermedad
de
orina
de
jarabe
de
maple
o Ratn
mojado:
fenilcetonuria
o Manzana:
cetosis
o Pescado:
trimetilaminuria
- Manifestaciones
hepticas
o Hepatomegalia
con
hipoglucemia
y
crisis
convulsivas
o Insuficiencia
heptica
o Ictericia
colestasica
con
detencin
de
crecimiento
o Galactosemia:
hepatomegalia,
ictericia.
- Manifestaciones
cardiacas
o Cardiomiopata
hipertrfica:
enfermedad
de
Pompe
PRESENTACIN
CLNICA
TARDIA
- Ocurre
en
1/3
de
pacientes
con
EIM
- Intervalo
asintomtico
de
1
ao
o
mas
- Factores
desencadenantes:
infecciones,
virales,
fiebre,
estreimiento
severo
o
ingesta
excesiva
- Presentacin
aguda
o
crnica
de
ataxia
,
vomito
y
acidosis
metablica
Datos
de
alarma
- Malformaciones
congnitas
o Mayora
de
EIM
no
presenta
malformaciones
o Pacientes
con
defectos
por
acumulacin
de
molculas
complejas
muestran
cambios
histolgicos
antes
de
nacer
Galactosemia:
cataratas
congnitas
o Se
asocian
a
defectos
de
la
produccin
o
utilizacin
de
energa
Deficiencia
de
deshidrogenasa
pirvica
hipoplasia
mediofacial
+
quistes
renales
Smith-Lemli-
Optiz
dismorfias
faciales,
microcefalia,
ptosis,
narinas
antevertidas,
epicanto,
polidactilia,
reversin
sexual
(fenotpicamente
femeninos)
Laboratorio:
- A
todo
paciente
se
le
debe
pedir
3
tipos
de
muestra:
o Sangre/suero
o Orina
o Sangre
en
papel
filtro
(tomar
previo
a
medidas
teraputicas)
- Resumen
clnico
detallado
- Determinar
medicamentos
y
dieta
que
recibe
al
momento
de
la
recoleccin
TAMIZ
Prueba
que
se
aplica
a
toda
la
poblacin
(todos
los
neonatos).
Nunca
da
un
diagnostico,
se
necesita
una
prueba
diagnostica
para
confirmar.
Tamiz
neonatal:
Prueba
de
deteccin
en
poblacin
abierta
o Recoleccin
de
sangre
en
papel
filtro
o Solo
detecta
hipotiroidismo
congnito.
Tamiz
ampliado:
o Detecta
mas
de
40
enfermedades
o Fenilcetonuria,
FQ,
HSC,
Galactosemia
o Solo
se
le
hace
a
los
que
lo
pueden
pagar
ya
que
es
caro.
Tamiz
metablico/
perfil
metablico:
o Pruebas
cualitativas
(dicen
que
es
lo
que
tiene
aumentado,
no
cuanto)
y
cuantitativas
encaminadas
a
descubrir
un
EIM
o Prueba
dirigida
a
pacientes
en
los
que
ya
se
sospecha
un
EIM
El
tamiz
neonatal
y
el
tamiz
ampliado
se
hacen
a
la
poblacin
abierta
El
perfil
metablico
es
una
prueba
diagnstica,
se
aplica
a
personas
que
se
sospecha
que
puede
tener
un
EIM.
Tratamiento
general
de
los
EIM
(3):
1. Medidas
de
apoyo
vital
o Medidas
de
apoyo
ventilatorio,
circulatorio
o Hidratacin
garantizar
detoxificacion
renal
2. Medidas
especificas
o Nutricin
o Dilisis
peritoneal
o Hemodilisis
y
hemofiltracin
continua
o Estimulacin
del
metabolismo
o Terapia
con
vitaminas
3. Tratamiento
crnico
o Dieta
modificada
de
por
vida
Eliminar
o
restringir
al
mximo
los
nutrimentos
dainos
para
cada
patologa
o Remplazo
enzimtico
Sustitucin
de
la
enzima
ausente
(difcil
de
producir,
tiene
vida
media
corta
y
dificultad
para
alcanzar
el
sitio
especifico
de
accin)
Tratamiento
de
rutina
en
la
enfermedad
de
Gaucher
Es
un
error
congnito
del
metabolismo
causado
por
la
incapacidad
d e
producir
fenilalanina
hidroxilasa
(PAH).
Clasificacin
(depende
de
el
tipo
de
mutacin):
Classic,
Moderate,
Mild,
Mild
hyperphenylalaninemia
BASES
GENETICAS:
Autosmica
recesiva
1:
10,000
Gen:
PAH
(produce
la
fenilalanina
hidroxilasa,
la
cual
ayuda
a
metabolizar
tirosina
a
p arir
de
fenilalanina)
12q22-q24.1
Mas
d e
500
mutaciones
diferentes
han
sido
identificadas
en
pacientes
con
PKU
MANIFESTACIONES
CLINICAS:
Bajo
peso
al
nacer
Nacimiento
pre
trmino
Microcefalia
Olor
a
ratn
o
moho
en
la
orina,
sudor
y
piel
Disminucin
d e
pigmentacin
en
p iel
y
pelo
Crisis
convulsivas
Eczema
Retraso
mental
severo
Problemas
en
la
conducta
Cambios
estructurales
en
el
cerebro
Osteopenia
DIAGNOSTICO
Tamizaje
Si
sale
positivo
el
tamizaje
se
hace
prueba
de
orina
y
sangre
para
confirmar
el
diagnostico
Se
puede
confirmar
con
una
espectrometra
en
tndem
MANEJO
Y
TRATAMIENTO
- Dieta
baja
en
fenilalanina
(no
pueden
lcteos,
carne)
Dieta
b asada
en
verduras,
frutas
y
granos.
- Mantener
niveles
de
fenilalanina
entre
4
y
10
mg/dl
- Administrar
BH4
para
ayudar
con
la
metabolizacin
de
la
fenilalanina
PRONOSTICO
Depende
de
cuando
se
detecta
Si
el
paciente
sigue
la
dieta
y
tratamiento
es
bueno
Si
se
retrasa
el
tratamiento
o
no
se
da,
se
presenta
dao
cerebral
y
otras..
ASESORAMIENTO
GENTICO
Asesorar
a
los
padres
Si
la
mama
tiene
fenilcetonuria
puede
causar
d ao
teratogenico
en
el
bebe,
no
necesariamente
va
a
heredar
la
enfermedad
p ero
si
pueden
presentar:
retaso
en
el
desarrollo,
microcefalia,
retraso
mental,
enfermedades
cardiacas
congnitas
GALACTOSEMIA
BASES
GENETICAS:
Deficiencia
en
galactosa-1-fosfato-uridil-transferasa
Acmulo
de
galactitol
y
otros
metabolitos
Autosmica
recesiva
Genes:
GALT
(9p13),
GALK
(17q24),
GALE
(1p36)
Heterogeneidad
de
locus
Mutacin:
Q188R,
IVS
2
2A
>
G
y
N314D
Variantes:
Clsica,
Duarte,
Los
ngeles,
Indiana
y
Rennes
o Duarte
y
Los
ngeles
no
dan
patologa
o Indiana
y
Rennes
son
las
variantes
graves
Frecuencia
1
:
40
mil
a
80
mil
RNV
MANIFESTACIONES
CLINICAS:
Forma
clsica:
o Sntomas
poco
tiempo
despus
del
nacimiento
o Vmito
en
p royectil
severo
(los
diagnostican
mal
como
hiperplasia
p ilrica)
o Prdida
d e
peso
o Deshidratacin
o Ictericia
o Hepatomegalia
Cirrosis
o Cataratas
:
por
acumulacin
de
galactitol
en
el
cristalino
o Retraso
mental
Forma
tarda
(sin
tratamiento)
o Sobreviven
con
dao
heptico
y
retraso
mental
y
cataratas
DIAGNOSTICO
Prueba
de
Beutler:
detecta
concentraciones
normales
de
galactosa
en
sangre
(perfil
metablico
cualitativo)
Espectrometra
de
masas
y
enfoque
isoelctrico
(dx
prenatal)
Excrecin
de
galactitol
en
orina
MANEJO
Y
TRATAMIENTO
- Suspender
la
administracin
de
leche
y
derivados
- Dieta
PRONOSTICO
Depende
de
cuando
se
detecta
Progresin
rpida
sin
tratamiento
con
consecuencias
fatales
Vigilar
n eurodesarrollo
para
identificar
alteraciones
en
el
lenguaje,
memoria
y
pensamiento
ASESORAMIENTO
GENTICO
Pareja
con
un
hijo
afectado
tienen
un
riesgo
de
25%
de
tener
otro
hijo
afectado
Mujeres
(sin
importar
tratamiento):
falla
ovrica
prematura
(puede
tener
h ijos
pero
rpido)
BASES
GENETICAS:
Autosmica
recesiva
Enfermedad
mas
frecuente
por
deposito
lisosomal
Gen
GBA
1q21
Gran
variabilidad
fenotpica
Mas
comn
en
judos
Askenazi
Deficiencia
de
glucocerebrosidasa
MANIFESTACIONES
CLINICAS:
Anemia,
trombocitopenia
y
pancitopenia
Por
la
afeccin
de
medula
sea
son
susceptibles
a:
neoplasias
(enfermedades
linfoproliferativas)
Manifestaciones
seas:
crisis
de
dolor
muy
severas
Clasificacin:
o Tipo
I:
tienen
afeccin
en
todo
menos
en
SNC
(no
neuropatica)
o Tipo
II:
neuropatica
aguda
infantil,
hidrops
fetal,
bebe
colodin
(muerte
antes
de
los
dos
@)
o Tipo
III:
neuropatica
subaguda
crnica,
sntomas
neurolgicos
d e
manifestacin
tarda
(llegan
a
20-40
@)
Tienen
datos
neuropaticos
pero
son
subagudos.
Sintomatologa
se
d ebe
al
acmulo
de
cerebrsidos
en
macrfagos
del
hgado,
bazo,
mdula
sea
y
otros
rganos
Hepatomegalia
Esplenomegalia
Hidrops
fetal
Sin
epidermis:
Beb
colodin
Opistotonos
DIAGNOSTICO
Clnico
Biopsia
d e
MO
y
bazo
Comprobar
GBA
en
clulas
sanguneas
MANEJO
Y
TRATAMIENTO
- Terapia
de
remplazo
enzimtico
solo
al
tipo
1
porque
no
atraviesa
BHE
- Esplenectoma
- Trasplante
M O
PRONOSTICO
Depende
del
tipo
d e
mutacin
MUCOPOLISACARIDOSIS
Son
EIM
secundarios
a
defectos
enzimticos
que
producen
un
acumulo
lisosomal
de
diversos
tipos
de
glucosaminoglucanos
BASES GENETICAS:
Autosmica
Recesiva
o Excepto
Hunter
ligada
al
X
Mucopolisacaridos
infiltran
todo
(piel,
mucosas,
corazn,
hueso,
articulaciones,
SNC,
cornea,
etc.)
MANIFESTACIONES
CLINICAS:
Debe confirmarse al demostrar defecto enzimtico en leucocitos aislados, cultivo de fibroblastos de piel o de suero
Puede
realizarse
diagnostico
prenatal
con
material
obtenido
por
amniocentesis
o
vellosidades
corionicas
MANEJO
Y
TRATAMIENTO
-
Trasplante
de
M O
con
resultados
parciales
-
Tratamiento
con
reemplazo
enzimtico:
I
y
II
TIPOS
MPS
I:
HURLER
o AR
o Retraso
mental
muy
severo
o Manifestaciones
a
los
6
meses
(la
mas
temprana)
o Talla
baja
o Valvulopatas
o Compromiso
pulmonar
(trax
en
campana)
o Hernias
umbilicales,
inguinales
o Mano
en
garra
o Mueren
a
los
10
@
sin
tratamiento
MPS
II:
HUNTER
o Ligada
al
X,
solo
en
hombres
o No
opacidad
corneal
o Afectacin
cardiolgica
o Empiezan
2-4@
o Son
agresivos
o Mueren
a
los
15@
o Talla
baja
MPS
III:
SAN
FILIPO
o Afeccin
es
mas
neurolgica
o Talla
no
se
afecta
tanto
o Es
la
mas
difcil
de
diagnosticar
porque
no
son
tan
toscos
MPS
IV:
MORQUIO
o Predomina
alteracin
esqueltica
(escoliosis
severa)
o No
tiene
alteracin
neurolgica
MPS
VI:
MAROTEAUX-LAMY
o Talla
baja,
mano
en
garra
o Deformidades
en
torax
y
columna
o Valvulopatas
cardiacas
o RM
estable
MPS
VII:SLY
o Hidrops
o Hernias
inguinales
muy
prominentes
o Si
puede
tener
manifestaciones
prenatales
TAMIZ
PRENATAL
TAMIZ:
Es
un
proceso
que
se
encarga
de
examinar
a
toda
la
poblacin
a
toda
mujer
embarazada.
Empleando
marcadores
especficos
que
permiten
seleccionar
a
la
poblacin
con
un
riesgo
alto
para
una
determinada
patologa
El
tamizaje
es
un
concepto
poblacional
y
las
pruebas
diagnosticas
se
aplican
a
un
grupo
en
particular
(diagnstico
prenatal)
Los
marcadores
empleados
deben
de
identificar
una
gran
proporcin
de
la
poblacin
afectada
con
un
mnimo
margen
de
error.
Deben
de
ofrecer
un
75%
de
tasa
de
deteccin
con
un
5%
de
tasa
de
falsos
positivos
Deben
de
ser
seguidos
por
una
prueba
diagnostica
y
manejo
Diagnostico
prenatal:
cuando
ya
haya
un
factor
de
riesgo
importante,
se
aplican
a
un
grupo
en
particular.
Indicaciones
de
diagnstico
prenatal:
- Edad
materna
avanzada
- Prdida
gestacional
recurrente
- Antecedentes
familiares
- Riesgo
incrementado
en
ciertos
grupos
poblacionales
- Hallazgos
ultrasonograficos
anormales
(tamiz
positivo)
- Resultados
de
marcadores
bioqumicos
anormales
(tamiz
positivo)
- Exposicin
a
teratgenos
PRIMER
TRIMESTRE
1. ULTRASONOGRAFA
a. Translucencia
nucal
fetal
(TN)
Acmulo
de
lquido
en
el
tejido
subcutneo
en
la
regin
posterior
del
cuello
la
cual
puede
visualizarse
por
ultrasonido
entre
la
11-14
SDG.
A
mayor
grosor
mayor
riesgo
TD
del
69-75%
para
aneuploidas
Se
asocia
con
otras
alteraciones
como
cardiopatas,
hernia
diafragmtica
y
otros
desordenes
monognicos
b. Hueso
nasal
No
es
visible
entre
11-13
SDG
en
60-70%
de
los
fetos
con
trisoma
21
y
2-5%
de
fetos
cromosmicamente
anormales
c. Anomala
en
la
onda
de
velocidad
de
flujo
del
ductus
venoso
Se
observa
en
el
80%
de
los
fetos
con
trisoma
21
y
en
el
5%
de
los
fetos
con
cariotipo
normal
d. Arteria
umbilical
nica
e. Otros
Onfalocele,
megavejiga.
La
prevalencia
de
estos
hallazgos
es
mayor
en
fetos
con
anomalas
cromosmicas
2. MARCADORES
BIOQUMICOS
Se
utilizan
durante
la
11-14
SDG
a. Gonadotropina
corionica
humana
(-hcG)
El
nivel
de
-hcG
en
sangre
materna
disminuye
a
medida
que
progresa
el
embarazo
de
manera
normal.
Esta
aumentada
en
trisoma
21
b. PAPP
(protena
plasmtica
A)
El
nivel
de
PAPP
generalmente
aumentan
con
la
gestacin.
9-10
SDG
Esta
disminua
en
trisoma
21
3. BIOPSIA
DE
VELLOSIDADES
CORIALES
Permite
hacer
cariotipo
y
FISH
Pruebas
moleculares
para
enfermedades
monognicas
Se
realiza
entre
10-12
SDG
(11-13.6)
Riesgo
1:100
de
aborto
(sangrado,
generar
trabajo
de
parto)
Se
ha
asociado
con
reduccin
de
miembros
Tiene
1-2%
de
falsos
positivos
(por
mosaico
confinado
a
la
placenta)
Limitaciones
del
tamiz
de
primer
trimestre:
- El
empleo
de
TN
como
marcador:
debe
de
realizarse
por
profesionales
experimentados
y
acreditados.
No
ofrecer
de
manera
aislado
excepto
cuando
se
trate
de
un
embarazo
mltiple
- La
disponibilidad
de
las
vellosidades
coriales
SEGUNDO
TRIMESTRE
Procedimientos
no
invasivos:
1. TRIPLE
MARCADOR
BIOQUMICO
Sirve
para
detectar
defectos
de
tubo
neural,
pared
abdominal,
disfuncin
placentaria.
o Estriol
no
conjugado
o hCG
Mola
parcial
(paterna)
Complemento
diploide
(materno)
Limitaciones:
en
embarazos
gemelares
no
se
usan
marcadores
bioqumicos
porque
pueden
salir
alterados
por
la
presencia
de
componentes
placentarios
en
la
sangre
materna.
3. ULTRASONIDO
ESTRUCTURAL
Debe
ofrecer
a
toda
mujer
entre
la
18-20
SDG
Alteraciones
estructurales
(DCTN)
Foco
ecognico
intracardiaco
Puede
emplearse
para
modificar
el
riesgo
Alteraciones
a
considerar:
- Grosor
del
pliegue
bucal
- Ventriculomegalia
leve
(si
es
simtrica
no
es
TORCH)
- Quiste
de
plexo
coroideo
(trisoma
18)
- Pielectasia
moderada
- Arteria
umbilical
nica
- Medicin
corta
del
fmur
y
humero
Procedimientos
invasivos:
4. AMNIOCENTESIS
Se
realiza
despus
de
la
15
SDG
Se
sacan
20
ml
de
liquido
amnitico,
se
cultiva
y
se
hace
el
cariotipo
Riesgo
1:200
5. CORDOCENTESIS
Generalmente
se
realiza
despus
de
la
18
SDG
Prdida
fetal
1-2%
Diagnostica:
oligohidramnios,
anemia
hemoltica,
toxoplasmosis.
Uso
teraputico:
transfusin
Otros:
6. DETECCIN
DE
DNA
FETAL
LIBRE
EN
SANGRE
MATERNA
PERIFRICA:
Amplifica
y
cuantifica
fragmentos
libres
tanto
de
madre
como
de
feto.
Determina
la
presencia
de
SRY
en
el
plasma
de
mujeres
embarazadas
en
un
feto
masculino
.
Clulas
fetales
vs.
cfDNA
mucha
cantidad
pero
libre,
fragmentado,
a
partir
de
clulas
que
sufren
apoptosis
del
feto,
se
liberan
a
la
circulacin
materna,
principal
fuente
es
la
placenta,
el
porcentaje
es
10%,
vida
media
de
16.3
minutos
en
circulacin
materna,
rpidamente
es
eliminado
despus
del
parto.
(Para
que
sea
valido
debe
reportar
>14%
de
DNA
fetal)
Indicaciones:
Si
una
mujer
tiene
riesgo
de
>3000
en
tamizaje=
se
manda
cfDNA
(el
resultado
puede
ser
de
riesgo
bajo,
alto
o
sin
resultado)
Aplicaciones
:
- Patologa
ligada
al
X
- Wiskott-Aldrich
- Deteccin
de
grupo
RhD
(para
ver
si
tiene
que
vacunar
a
madres
ya
que
el
40%
de
las
mujeres
tienen
hijos
con
Rh
negativo
y
son
vacunadas
innecesariamente)
- Deteccin
de
mutaciones
monognicas
(sobre
todo
de
parte
del
padre)
- Deteccin
de
enfermedades
mendelianas
(autosmicas
dominantes)
- Complicaciones
no
genticas
- Tamizaje
exacto
para
trisoma
13,
18
y
21
- Determina
el
sexo
fetal
de
manera
temprana
(desde
la
9
SDG)
Complicaciones:
En
pacientes
obesas
la
fraccin
fetal
de
DNA
libre
disminuye
mucho.
TERATOLOGA
TERATOLOGA:
Es
una
rama
de
la
medicina
que
estudia
la
contribucin
ambiental
al
crecimiento
y
desarrollo
prenatal
anormal.
EFECTOS
TERATOGNICOS:
Son
anomalas
congnitas
estructurales,
alteraciones
del
crecimiento
y
dficits
funcionales
como
anormalidades
conductuales
y
cognitivas.
TERATGENO:
Todo
agente
ambiental
que
te
puede
dar
una
repercusin
morfolgica
y/o
funcional
en
el
feto.
El
riesgo
de
los
teratgenos
depende
de:
- La
edad
gestacional
en
el
momento
de
la
exposicin
- La
vulnerabilidad
de
los
diferentes
tejidos
frente
al
teratgeno
- Nivel
de
exposicin
durante
el
embarazo
Caractersticas
de
la
exposicin
Teratognica:
1. Agente:
Naturaleza
del
agente
(fsico,
qumico,
biolgico
o
enfermedad
materna)
o
o
o
o
Periodo
preimplantatorio:
no
es
muy
grave
ya
que
si
el
dao
fue
muy
fuerte,
no
se
va
a
implantar,
si
se
implanta
es
que
logro
sobrellevar
la
agresin.
Ley
del
todo
o
nada
4. Otros
factores
Susceptibilidad
gentica
materna/fetal
Los efectos teratognicos ocurren solo cuando la dosis excede cierto umbral
-
-
-
Ciertos
agentes
pueden
ser
seguros
para
el
producto
pero
en
dosis
txicas
para
la
madre
resultan
teratognicos.
Exposicin
crnica
implica
mayor
riesgo
que
una
exposicin
nica
La
va
de
exposicin
del
agente
es
importante
porque
repercute
en
la
absorcin
(local
o
sistmica),
metabolismo
y
eliminacin.
Un factor critico es la etapa del desarrollo intrauterino en la que ocurre la exposicin al teratgeno
-
-
-
Diagnostico
del
efecto
teratognico:
- Clnico:
la
historia
clnica
(antecedentes
perinatales)
y
la
exploracin
fsica
lo
sugieren
- Confirmacin
por
laboratorio
(no
es
posible
siempre)
o Agentes
infecciosos
- Diagnostico
por
exclusin
Categoras:
1. AGENTES
INFECCIOSOS
Una
infeccin
prenatal
del
producto
puede
ocasionarle
la
muerte,
RCIU,
defectos
congnitos,
retraso
mental
y
premadurez.
a. TORCH
Mecanismo
de
dao:
Invasin
directa
o El
agente
infeccioso
pasa
barrera
fetoplacentaria,
llega
a
cerebro
y
causa
el
dao.
o SNC
microcefalia,
calcificaciones
Cerebrales,
RM,
convulsiones,
parlisis
alteraciones
auditivas
y
visuales
Extensin
del
dao
o Nervio
ptico
y
el
nervio
auditivo
estn
en
continuidad
con
el
cerebro.
o SNC
ojos:
coreorretinitis,
catarata,
microftalmia
Consecuencia
de
dao
primario
o Al
haber
alteraciones
en
SNC
pueden
haber
alteraciones
esquelticas
=
deformacin
secundaria
al
efecto
cerebral.
(Para
que
se
desarrolle
bien
un
bebe
neuromuscularmente,
se
tiene
que
mover
y
para
que
se
mueva
debe
haber
integridad
del
SNC)
o SNC
musculo
esqueltico:
contracturas
y
deformidad
por
la
falta
de
movimiento.
(Artrogriposis:
contracturas
congnitas
en
mltiples
articulaciones)
Reaccin
del
organismo
(inflamacin)
o El
cuerpo
al
tener
una
infeccin
entra
en
un
estado
inflamatorio
y
eso
causa
dao
a
diferentes
rganos.
o Sepsis:
neumonitis,
hepatitis
con
hepatoesplenomegalia
e
ictericia,
alteraciones
de
la
coagulacin
(purpura,
etc.)
*En
TORCH
el
efecto
primario
es
a
nivel
del
SNC
INFECCIN
VIRAL
CMV
Herpes
Rubeola
Varicela
Zoster
BACTERIAS
EFECTO
Corioretinitis,
sordera,
calcificaciones
periventriculares
y
microcefalia
Microcefalia
y
microftalmia
Sordera,
cataratas
y
cariopatia
(Triada),
retinitis
y
defectos
cardiacos
Microcefalia,
corioretinitis
y
defectos
de
piel
PARASITOS
Toxoplasma
Hidrocefalia,
calcificaciones
cerebrales
periventriculares
y
diseminadas,
microcefalia,
cataratas,
corioretinitis
y
sordera
b. SIFILIS
2
tipos:
Sfilis
congnita
temprana
o hidrops,
hepatoesplenomegalia,
anemia,
rinitis,
vesculas,
purpura,
meningitis
y
corioretininits
Sfilis
congnita
tarda
o (tambin
se
da
en
el
embarazo
pero
se
presenta
mas
tarde)
o Dientes
de
Hutchinson,
queratitis
intersticial,
hipoacusia,
nariz
en
silla
de
montar,
cicatrices
faciales,
RM
2.
AGENTES
FSICOS
a. RADIACIONES
IONIZANTES
Defectos
teratognicos
- Retraso
en
el
crecimiento
prenatal,
dao
al
SNC
(microcefalia)
y
defectos
oculares
- Exposicin
SDG
0
a
17
(retrasar
estudios
no
urgentes)-
exposicin
mas
critica
3-17
SDG
- Solo
hay
riesgo
de
anormalidades
significativas
durante
el
primer
trimestre
La
radiacin
ionizante
(Rayos
X)
esta
compuesta
por
protones
capaces
de
daar
el
ADN
y
generar
radicales
libres
La
dosis
mxima
acumulada
de
radiacin
en
un
feto
durante
el
embarazo
es
de
5
rads.
Una
sola
dosis
no
es
amenaza
Procedimientos
diagnsticos
deben
realizarse
cuando
la
madre
este
en
peligro
y
solo
cuando
estos
brinden
informacin
substancial
para
su
tratamiento
Cuantos
rads
genera
cada
estudio
Importante:
-
Advertir
riesgos
-
Preguntar
posibilidad
de
embarazo
-
Resonancia
magntica:
no
se
han
documentado
efectos
adversos,
pero
no
se
usa
en
1er
trimestre
-
Buscar
otras
opciones
diagnosticas
b.
-
-
CALOR
Fuente:
fiebre
(1.5
sobre
la
temperatura
basal
por
mas
de
24
horas),
baos
de
vapor
o
tina
La
hipertermia
puede
ser
Teratognica
si
ocurre
durante
la
etapa
crtica
del
desarrollo
del
tubo
neural
La
fiebre
se
relaciona
con
infeccin,
stas
y
sus
tratamiento
tambin
puede
causar
teratognesis
En
algunos
estudios
se
ha
visto
incremento
en
la
incidencia
de
defectos
de
tubo
neural
cuando
hay
fiebre
al
momento
del
cierre
Casos
anecdticos
de
Sx
Moebius,
errores
de
migracin
neuronal,
artrogriposis
neurogenica
(2
o
3
trimestre)
Sx
Moebius:
Hipominia
facial
(no
tienen
expresin
facial),
estrabismo
porque
el
calor
causa
parlisis
en
los
nervios
faciales
y
oculares.
2
teratgenos:
Calor
y
t
(Zoapatle)
que
se
usa
para
abortar,
si
no
lo
logra
se
da
este
sndrome.
Otro
teratgeno
asociado:
medicamento
misoprostosl
que
hay
gente
que
tambin
lo
usa
para
abortar
3. AGENTES
QUIMICOS
a. FRMACOS:
- Hasta
el
2%
de
los
recin
nacidos
nacen
con
una
malformacin
- Los
frmacos
tienen
una
implicacin
importante
dentro
de
la
etiologa
de
las
malformaciones
1. TALIDOMIDA
Usada
ampliamente
en
Europa
entre
1958
y
1962
como
sedante
y
antihemtico
En
1961
se
asocio
a
reduccin
severa
de
miembros
en
bebes
cuyas
madres
haban
consumido
este
medicamento
durante
el
primer
trimestre
del
embarazo.
Mas
de
10,000
bebes
nacieron
afectados
Periodo
critico
20-35
das
post
concepcin
Alteraciones:
Focomelia
(agenesia
de
las
cuatro
extremidades),
microftalmia,
LPH,
anomalas
en
odos.
FARMACOS
Y
CATEGORIAS
FDA
Categora
A:
evaluados
y
considerados
seguros
en
dosis
prescritas.
No
hay
riesgo
en
humanos
o
animales.
o cido
flico
y
vitaminas
(vitamina
B6).
Categora
B:
se
han
usado
mucho
tiempo
y
no
parecen
causar
defectos
congnitos
graves.
En
animales
no
hay
riesgo
pero
en
humanos
no
se
conoce.
o Algunos
antibiticos
(ampicilina),
paracetamol,
ranitidina,
acetaminofn,
aspartame,
famotidina,
prednisona,
insulina,
ibuprofeno
primer
trimestre
de
embarazo.
Categora
C:
medicamentos
con
una
mayor
probabilidad
de
causar
problemas
para
la
madre
o
el
feto.
O
cuyos
estudios
de
seguridad
no
han
concluido
aun.
Dao
en
animales,
no
demostrado
en
humanos.
Suelen
contener
advertencias
que
indican
que
deben
ser
usados
solo
si
los
beneficios
de
tomarlos
superan
los
riesgos.
o Fluconazol,
ciprofloxacina,
algunos
antidepresivos.
Categora
D:
riesgos
evidentes
para
el
feto,
pero
uno
aceptable
en
enfermedades
graves.
o El
litio,
la
fenitoina,
quimioteraputicos.
Categora
X:
se
ha
demostrado
que
causan
defectos
congnitos
y
nunca
deben
ser
tomados
durante
el
embarazo.
o Retinoides
(racutan),
talidomida,
dietilestilbestrol.
Anticonvulsivantes:
(fascies
caractersticas)
2. HIDANTOINA:
Daos
en
5-10%
de
los
bebes
expuestos
o Afecciones:
Hipertelorismo,
Hipoplasia
medio
facial,
RCIU
(retraso
en
el
crecimiento
intrauterino),
Hipoplasia
ungueal
(sobre
todo
del
5
dedo)
y
de
falanges,
LPH,
Cardiopatas.
3. VALPROATO
Epicanto
e
hipoplasia
medio
facial,
Narinas
antevertidas,
Filtrum
largo,
Labio
superior
delgado,
DCTN
1-
2%
(por
eso
se
debe
aumentar
la
dosis
de
acido
flico),
hipoplasia
renal,
polidactila,
hipoacusia
4. CARBAMACEPINA
DCTN
5. FENOBARBITAL
PH,
Cardiopatas:
(CIV/CIA,
Tetraloga
de
Fallot)
Tetraloga
de
Fallot
y
LPH:
velocardiofacial
Artrogiposis
en
las
manos
se
llama
camptodactilia
b. ALCOHOL
Causa
previsible
Hijos
de
mujeres
con
consumo
constante
y
en
grandes
cantidades
Amplio
espectro
de
defectos
(no
afectados
hasta
sndrome
alcohol-fetal
AFS)
La
frecuencia
y
severidad
dependen
de
la
dosis
Exposicin
en
1er
trimestre
asociada
a
dismorfias
faciales
2
y
3
trimestres:
falla
en
crecimiento
Cerebro
vulnerable
en
cualquier
trimestre
Niveles
de
alcohol
en
sangre
>150
mg/dl
Sndrome
de
alcohol
fetal
Exposicin
leve
a
moderada
(15
ml
por
da
a
1
bebida
por
semana)
alteraciones
en
crecimiento
y
conductas
anormales
Patogenia:
Mecanismo
teratogenico
no
entendido
Genera
neurotoxicidad
Etanol
induce
apoptosis
Genotipo
SNDROME
ALCOHOL-FETAL
(FAS)
10
:
1000
Criterios
dx:
1) Con
exposicin
confirmada
o A:
exposicin
de
riesgo
confirmada
o B:
Facies
caracterstica
o C:
Retraso
en
el
crecimiento
intrauterino
o D:
Dao
al
SNC:
microcefalia,
dao
estructura,
anomalas
neurolgicas
2) Sin
exposicin
confirmada
o Pero
con
todos
los
datos
clnicos
o B,
C,
D
como
en
1
3) FAS
parcial
con
exposicin
confirmada
o A
y
B
algunos
componentes
del
patrn
caracterstico,
cualquiera
de
C,
D
y
E
o Datos
clnicos
que
te
hacen
sospechar
o E:
patrn
cognitivo
conductual
Fascies
caracterstica
Fisuras
palpebrales
cortas
Hipertelorismo
Narinas
antevertidas
Filtrum
largo
y
plano,
labio
superior
muy
delgado
(lip-philtrum
guide)
Hipoplasia
medio
facial
Pueden
tener:
cardiopata,
LPH
Adems
de
la
cara
caracterstica:
Evaluacin
neurolgica:
o Agenesia
cuerpo
calloso
o Hipoplasia
cerebelo
Ojo
o Ptosis
o Fisuras
palpebrales
cortas
o Microftalmia
o Blefarofimosis
(tienen
parcialmente
unidos
los
parpados)
o Hipoplasia
del
nervio
ptico
o Visin
Audicin:
o Sordera
mixta
y
enis
de
odo
medio.
90%
tienen
hipoacusia:
sensorial,
mixta..
Corazn
o 50%
tienen
cardiopata
Pruebas
diagnosticas
No
hay
indicadores
bioqumicos
que
confirmen
SAF
El
etanol
se
esterifica
con
cidos
grasos
y
se
acumula
en
el
meconio
de
los
bebes
expuestos
a
grandes
cantidades
de
alcohol
en
el
primer
trimestre
Dx
diferencial
a. DFH
b. Fenobarbital
c. Valproato
d. Sx
Dubowitz
e. Sx
Noonan
(Aut
Dom,
principal
diagnostico
diferencial
de
Turner-
hombres
y
mujeres
afectadas,
ptosis
,
hipertelorismo,
cardiopata,
cuello
alado,
criptorquidia)
f. Retraso
mental
ligado
al
X
g. Aneuploidias
cromosmicas
a. DIABETES MELLITUS
Qu
pasa
con
los
bebes?
Dx
diferencial:
Bebe
macrosomico
que
hace
hipoglucemia
al
nacimiento:
Beckwith
Wiedeman
Principales
efectos
teratogenicos:
SNC:
DCTN,
Mielomeningocele,
Encefalocele,
Anencefalia.
Cardiovascular:
TGV,
CIV,
CIA,
Hipoplasia
corazn
izquierdo,
Estenosis
aortica,
Coartacin
aortica
Ojo:
Microftalmia,
Anoftalmia
Musculoesqueltico:
Anomalas
espinales,
Sndrome
de
regresin
caudal
(sirenomelia-
fusin
de
las
piernas)
Los
mas
comunes:
Cardiopatas,
DCTN,
Agenesia
renal
Defectos
en
metabolismo:
Policitemia
abastecimiento
de
hierro
(puede
ser
txico)
se
distribuye
y
se
acumula
en
corazn,
riones,
etc.
Cuando
nacen
estn
descompensados.
Secuelas:
RPM,
RM,
convulsiones
Manejo
prenatal:
o
El
control
de
la
glucemia
es
lo
mas
importante
para
evitar
las
malformaciones.
o USG
y
niveles
de
AFP
Manejo
perinatal:
o Cesrea
o Reanimacin
neonatal
avanzada
o Glu,
Ca,
mg,
Hto,
bilirrubinas,
ferritina,
plaquetas
CNCER
Todo
el
cncer
es
gentico,
pero
algunos
tienen
mayor
carga
que
otros
George
Orwell
Es
una
enfermedad
gentica
de
las
clulas
somticas
y
una
pequea
proporcin
hereda
a
travs
de
mutaciones
germinales
una
gran
predisposicin
que
hace
que
se
comporten
como
enfermedades
mendelianas.
Multifactorial:
Todo
cncer
es
gentico
hasta
en
los
que
el
factor
ambiental
es
muy
potente.
Gentico:
Ej.
Sx
Bloom,
tienen
m utaciones
en
genes
de
reparacin
del
DNA.
La
diferencia
entre
gentico
se
heredan,
en
el
otro
la
mutacin
se
adquiri.
3.
GENES
SUPRESORES
DE
TUMORES
- Grupo
de
genes
que
se
encarga
de
regular
el
crecimiento
celular,
cuidan
la
integridad
del
genoma
(se
encargan
de
reparar
el
DNA),
si
no
esta
integra
la
clula
inducen
apoptosis
- Para
que
deje
de
funcionar
debe
perder
su
funcin
(al
contrario
del
protooncogn
que
tiene
ganancia
de
funcin)
Retinoblastoma
o Cncer
de
retina
infantil
(embrionarios)
o Antes
de
los
5
@
1. Esporadico:
no
hereditario
Generalmente
se
espera
despus
de
los
2
aos,
es
unilateral
y
unifocal
El
riesgo
de
presentar
otros
tumores
es
prcticamente
nulo
2. Familiar
hereditario
Generalmente
se
espera
antes
de
los
2
aos,
es
bilateral
y
multifocal
Hay
riesgo
de
otro
tipo
de
tumores
como
osteosarcoma
Se
hereda
de
forma
autosmica
dominante
(RR
de
heredar
la
mutacin
50%)
o La
penetrancia
no
es
del
100%
(por
la
teora
del
segundo
golpe):
penetrancia
reducida
(80%)
La
diferencia
entre
el
espordico
y
el
hereditario
radica
en
que
momento
se
adquiri
la
mutacin.
En
el
cncer
espordico:
El
bebe
nace
con
las
dos
copias
de
Rb
integras
y
por
alguna
situacin
(dao
en
una
clula
de
la
retina
especfico)
sufri
una
primera
mutacin
en
un
gen
Rb
pero
el
otro
se
mantiene
ntegro
y
por
la
teora
del
segundo
golpe
perdi
la
otra
copia
y
por
eso
se
desarrollo
retinoblastoma.
En
el
cncer
hereditario
el
individuo
ya
heredo
la
mutacin
en
una
de
sus
copias
por
lo
tanto
la
probabilidad
de
sufrir
un
segundo
golpe
es
mayor.
Probabilidad
de
heredar
la
mutacin:
50%
1
ley
para
desarrollar
cncer:
mutacin
en
los
dos
alelos
La
expresin
del
cncer
es
recesiva
Casi
todos
los
cnceres
tienen
el
mismo
fundamento:
se
heredan
de
forma
autosmica
dominante
pero
tienen
una
penetrancia
reducida
del
80%
Rb1
El
gen
Rb
se
encarga
de
mantener
atrapado
a
E2F
(factor
de
crecimiento)
para
mantener
a
las
clulas
en
G1
Una
vez
que
la
clula
recibe
la
seal
de
que
tiene
que
duplicarse,
entra
a
G1,
si
se
detecta
que
el
DNA
esta
ntegro,
Rb
se
fosforila
y
libera
a
E2F
para
que
se
lleve
a
cabo
la
transcripcin/sntesis
de
DNA.
En
retinoblastoma
si
no
funciona
bien
RB,
E2F
esta
libre
todo
el
tiempo
por
lo
que
el
DNA
se
esta
transcribiendo
todo
el
tiempo.
VPH
fosforila
a
Rb
y
hace
que
E2F
este
funcionando
todo
el
tiempo
TP53
Gen
mas
frecuentemente
mutado
relacionado
a
cncer
Es
capaz
de
enviar
a
una
clula
que
no
pudo
repararse
a
apoptosis
Puede
estar
mutado
de
forma
espordica:
o 20-25%
de
las
pacientes
de
Ca
mama
espordico
tienen
mutaciones
en
P53
o 50%
vejiga
colon
y
pulmn
(son
espordicos,
en
el
resto
de
su
cuerpo
p53
esta
perfecto)
Sndrome
Li
Fraumeni
- Tienen
una
copia
mutada
en
todo
su
cuerpo
de
p53
- Autosmico
dominante
- Susceptibilidad
a
diferentes
tipos
de
cncer
a
temprana
edad
(antes
45
aos):
Sarcomas,
Ca
mama,
Carcinoma
adrenal,
SNC,
Leucemias.
- En
todas
las
enfermedades
hay
expresividad
variable.
- Mutacin
puntual
- Si
tengo
la
mutacin
de
p53,
la
probabilidad
de
heredarlo
es
de
50%
y
la
probabilidad
de
manifestar
cncer
es
de
80%
GENETICA
Y
CNCER
- 5%
de
ca
mama
y
colon
son
hereditarios
- La
mayora
son
espordicos
Cncer
colorectal
Generalmente
ocurre
despus
de
los
50@
Cncer
multi
etapas:
Inicia
con
una
primera
mutacin
por
ejemplo
en
APC
y
genera
una
hiperproliferacin
del
epitelio
que
despus
se
vuelve
adenoma
despus
plipo
y
de
ah
cncer.
Las
mutaciones
fueron
in
situ,
es
decir,
el
resto
de
las
clulas
no
tienen
la
mutacin
Poliposis
adenomatosa
familiar
- 1%
cncer
de
colon
- Ya
tienen
de
base
una
mutacin
en
APC
(que
estn
en
todas
las
clulas
de
su
cuerpo)
- Se
manifiesta
de
forma
inicial
con
plipos
(Al
hacer
colonoscopia
deben
tener
mas
de
100
plipos
en
el
colon)
- Inician
con
colonoscopia
a
los
12
aos
y
a
los
25
aos
debe
de
hacerse
una
colectoma
total
- 90%
desarrollaran
cncer
Cncer
de
colon
no
poliposico:
HNPCC
- Pocos
plipos
- Localizado
del
lado
derecho
del
colon
- 40
@
- Autosmico
dominante
- Asociado
a
mutaciones
en
genes
de
reparacin
de
DNA:
MSH
(penetrancia
80%)
- Lynch
Tipo
I:
solo
esta
presente
cncer
de
colon.
- Lynch
Tipo
II:
esta
asociado
a
cncer
de
endometrio,
tracto
urinario,
ovario,
gstrico,
intestinal
y
hepatobiliar.
- Criterios
de
msterdam:
- Mas
de
tres
familiares
afectados
(uno
en
primer
grado)
Cncer
de
mama
Cncer
hereditario
se
caracteriza
por:
o La
presencia
de
mutaciones
asociadas
a
una
alta
probabilidad
de
desarrollar
cncer
o Transmisin
vertical
(autosmica
dominante)
o Asociacin
a
otros
tumores
o Edad
temprana
de
presentacin
10%
de
los
cncer
de
mama
son
hereditarios
Factores
de
riesgo:
o Varios
familiares
afectados
(por
lo
menos
una
en
primer
grado)
o Menores
de
50@
aos
o Bilateral
o Asociado
a
cncer
de
ovario
Establecimiento
del
diagnostico:
1. Historia
familiar
2. Capacidad
de
estudiar
genes
asociados:
(BRCA1,
BRCA2,
PTEN,
TP53,
CDH1)
3. Capacidad
de
manejo
y
asesoramiento
oportuno
Identificar
a
personas
en
riesgo:
o Muchos
familiares
1er
y
2
grado
o Ca.
Relacionados
o Dos
o
mas
con
el
mismo
tipo
de
cncer
o Edad
temprana
o Bilaterales
o Sincrnicos
o
sucesivos
o Tumores
en
dos
o
mas
rganos
o
Sndromes
de
cncer
de
mama
hereditarios
- Mutaciones
germinales
- BRCA1
y
BRCA
2
- Gran
penetrancia
(mama
80%,
- P53:
S.
Li
Fraumeni
ovario
60%)
- PTEN:
S.
Crowden
- Edad
temprana
de
presentacin
- CDH1
- Patrn
de
herencia
autosmico
dominante
- Expresividad
variable
La
aparicin
de
cncer
de
mama
es
de
1:3000-
1:8000
dependiendo
de
la
poblacin.
En
judos
Askenazi
es
1:40
BRCA
1
y
BRCA
2
Cncer
de
mama
hereditario
se
asocia
a
mutaciones
en
estos
genes
en
80-90%
A
dominante
y
tiene
una
alta
penetrancia
o BRCA1
Penetrancia
de
80%
mama
Penetrancia
de
60%
ovarios
o BRCA
2
80%
ca
mama
6%
para
cncer
de
mama
y
prstata
en
el
varn
Se
relaciona
a
pncreas
y
melanoma
Hallazgos
frecuentes
en
cncer
hereditario
o Tripe
marcador
negativo
(28%)
mal
pronostico
o Aparicin
promedio
de
40
aos
o Riesgo
incrementa
para
melanoma
y
cncer
de
ovario
Conclusiones:
50%
de
heredar
la
mutacin
Tienen
probabilidad
de
desarrollar
otro
tipo
de
cncer
Detecciones
y
tratamientos
profilcticos
PAF:
APC
datos
en
retina/colonoscopia
anual
y
colectoma
antes
de
los
25
aos
Mama:
mamografa
anual
/USG/
Ca
125
HNPPC:
colonoscopia
FARMACOGENTICA
Diferencias
individuales
de
respuesta
a
los
frmacos,
generalmente
son
determinadas
genticamente.
FARMACOGENTICA:
Trmino
que
se
emplea
para
describir
la
influencia
de
los
genes
sobre
la
eficacia
y
los
efectos
adversos
de
los
frmacos
(Vogel
1959).
Estudio
de
las
variantes
y
polimorfismos
que
se
..
en
las
enzimas.
FARMACOGENMICA:
Describe
la
interaccin
entre
los
frmacos
y
el
genoma
Las
reacciones
adversas
son
una
causa
importante
de
morbi-mortalidad
(en
EU
mas
de
2
millones
de
pacientes
son
hospitalizados
y
100,000
fallecen
por
esta
causa).
El
genoma
influye
sobre
los
frmacos
al
menos
de
tres
formas:
1. Farmacocintica:
va
de
administracin,
conversin
a
sustancia
activa
y
eliminacin
2. Farmacodinamia:
interaccin
del
medicamento
con
su
clula
blanco
3. Medicamentos
paliativos:
no
actan
directamente
sobre
la
causa
de
la
enfermedad,
pero
mitigan
la
enfermedad
Variaciones
gentica:
N-ACETIL
TRANSFERASA:
IONIZADA
Tratamiento
para
la
tuberculosis
Se
absorbe
rpidamente
en
el
intestino,
alcanzando
niveles
altos
en
sangre
y
disminuyen
poco
a
poco
mientras
el
medicamento
se
va
inactivando
y
excretando
o Inactivadores
rpidos:
descenso
rpido
o Inactivadores
lentos:
descenso
lento
Son
homocigotos
para
una
variante
recesiva
de
la
enzima
que
genera
una
actividad
mas
baja
(NAT2)
Vara
de
poblacin
en
poblacin:
en
EU
50%
de
la
poblacin
a
diferencia
de
los
japoneses
quienes
la
mayora
son
inactivadores
rpidos
La
N-Acetiltransferasa
ionizada
puede
causar
efectos
adversos
como
polineuritis,
Lupus
like
o
dao
heptico.
Los
inactivadores
lentos
tienen
mayor
riesgo
de
presentar
efectos
adversos.
Otros
medicamentos
antihipertensivos:
hidralacina.
SENSIBILIDAD
A
SUCCINILCOLINA
Sirve
para
inducir
parlisis
muscular
antes
de
la
anestesia,
por
lo
tanto
se
emplea
durante
las
cirugas
Generalmente
produce
apnea
solo
2-3
min
y
despus
la
respiracin
regresa
espontneamente
1
de
cada
2000
pacientes
el
periodo
de
apnea
dura
hasta
una
hora
o
mas
Puede
corregirse
mediante
transfusiones
Pseudocolinesterasa
tiene
un
actividad
mas
lenta:
A.
Recesiva
Gen
(CHE1):
se
estudia
en
familiares
de
pacientes
en
lso
que
se
ha
identificado
la
alteracin.
GLUCOSA
6-FOSFATO
DESHIDROGENASA
Ligada
al
X
recesiva
Cumarinicos
- Warfarina:
anticoagulante
- Metabolizados
por
citocromo
P450
- CYP2C9
dos
variante
- Disminucin
en
el
metabolismo:
menos
dosis
por
riesgo
de
sangrado
HIPERTERMIA
MALIGNA
Es
una
rara
complicacin
de
la
anestesia
Rigidez
muscular
e
incremento
de
la
temperatura
durante
la
anestesia
Generalmente
ocurre
con
el
Halotono
Rpidamente
tratada
o
los
pacientes
fallecen
Autosmica
dominante
1:10,000
Diagnstico
requiere
de
una
biopsia
de
msculos
Genticamente
heterognea
TIOPURIN-METILTRANSFERASA
Tiopurinas.
6
meraptopurina
Tratamiento
de
leucemia,
enfermedades
autoinmunes
y
trasplantes
Efectos
adversos:
leucopenia
severa
y
dao
heptico
Gen:
TPMT
Metilacin
de
las
Tiopurinas
para
su
eliminacin
Estudio
molecular
antes
de
dar
el
medicamento