Sunteți pe pagina 1din 22

35

Curs 3

REACII ADVERSE ALE MEDICAMENTELOR

1 INTRODUCERE
n limitele dozelor terapeutice, multe medicamente pot produce efecte
nedorite. Efectele care se produc n mod normal prin administrarea unei doze
terapeutice i care difer de efectul farmacodinamic principal se numesc efecte
secundare. Efectele secundare pot fi benefice sau dezavantajoase. Efectele secundare
dezavantajoase se numesc efecte adverse.
Reaciile adverse ale medicamentelor pot pune, uneori, n pericol viaa
bolnavului. n cursul ultimelor decenii, apariia unui numr mare de medicamente
pentru uzul terapeutic, precum i nregistrarea unor evenimente dramatice date de
efectele adverse ale unor medicamente, cum ar fi talidomida, au antrenat dezvoltarea
i perfecionarea unor structuri de supraveghere a efectelor nedorite ale
medicamentelor. Activitatea acestor structuri de supraveghere a relaiilor de
cauzalitate probabil ntre medicament i reaciile adverse aprute se numete
farmacovigilena. Ca urmare a dezvoltrii i perfecionrii acestui tip de activitate au
rezultat un numr semnificativ de retrageri de medicamente din terapie:

talidomida sedativ-hipnotic teratogen


perhexilina antiaritmic neuro/hepatotoxic
terfenadina antihistaminic hepatotoxic
cisaprid prokinetic proaritmic, induce torsada vrfurilor, etc
viox antiinflamator proagregant

Reaciile adverse pot s apar chiar i la medicamente aa zise banale


utilizate de un numr mare de persoane, considerate n general ca fiind fr nocivitate:
vitamine, minerale, etc. Momentul n care apare reacia advers n raport cu
administrarea medicamentului variaz. Aceasta poate apare imediat, cum este cazul
reaciei alergice, sau la distan (luni, ani), ca n cazul efectelor cancerigene,
mutagene, sau teratogene.
Exist o serie de factori predispozani care determin o frecven crescut a
apariiei efectelor adverse ale medicamentelor: polipragmazia, automedicaia
empiric, imaturitatea enzimatic (copii) sau reducerea activitii enzimatice
(vrstnici), stri patologice preexistente sau coexistente administrrii medicamentelor
(afeciuni renale, digestive, hepato-biliare, cardiovasculare, defecte ale unor ci

36

Curs 5 -Farmacologie clinic


Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru
Lector: conf.dr. Elena Albu

metabolice), prezenta unor factori toxici: alcool, tutun, noxe din mediu, malnutriie,
reactivitate i sensibilitate particular la un medicament (enzimopatii genetice sau
dobndite), medicamente expirate ca termen sau pstrate n condiii
necorespunztoare.
2 CLASIFICAREA REACIILOR ADVERSE
Este dificil a se face o clasificare a reaciilor adverse datorit complexitii
mecanismelor de producere, a incidenei i gravitii variabile i incidenei diferite a
aparatelor implicate. De aceea, reaciile adverse se pot discuta i clasifica n funcie de
diverse criterii:
dup criteriul predictibilitii: reacii adverse ateptate i reacii
adverse neateptate
dup mecanismul prin care se realizeaz efectul advers
dup sediul tulburrilor provocate: reacii adverse la nivelul
aparatului cardio-vascular, tractului gastrointestinal, etc.
dup structura chimic a medicamentelor care le produc: reacii
adverse ale derivailor acidului salicilic, reacii adverse ale derivailor
fenacetinei, etc
dup aciunea farmacologic a medicamentelor: reacii adverse ale
anestezicelor generale, reacii adverse ale anestezicelor locale, etc.
Nu sunt considerate efecte adverse reaciile nedorite ce rezult ca urmare a
depirii dozelor terapeutice de medicament, a cror consecin clinic este grav
putnd pune n pericol chiar viaa pacientului. Acestea se numesc intoxicaii acute i
reprezint obiectul Toxicologiei.
a) Criteriul predictibilitii
a.1) Reacii adverse ateptate (reacii secundare)
Acest tip de reacii adverse apar la doze uzuale i rezult ca o consecin a
efectului farmacodinamic, altul dect cel principal, al medicamentului (uscciunea
mucoaselor dat de anticolinergice, tremorul dat de antipsihotice, sedarea dat de
antihistaminice H1). Apar la majoritatea subiecilor ce primesc medicamentul. Dac se
cunosc bine mecanismele de aciune ale medicamentelor se pot prevedea efectele
adverse, i se poate informa pacientul pentru a-i crete compliana la tratament. n
general, sunt reacii neplcute pe care pacientul le reclam. Acestea se mai pot denumi
efecte secundare sau reacii nedorite farmacologic.
a.2) Reacii adverse neateptate

Curs 5 - Reacii adverse ale medicamentelor

37

Reaciile adverse neateptate apar la doze uzuale, nu sunt atribuite unui


mecanism farmacodinamic cunoscut al moleculei de medicament. Apariia lor este
imprevizibil, numai la un numr restrns de pacieni (reacii alergice la peniciline,
anemii hemolitice, etc.) i, n general, sunt reacii nocive.
O clasificare a reaciilor adverse, util n clinic, se poate face dup asocierea
mai multor criterii:

natura calitativ sau cantitativ a reaciei adverse


relaia doz-efect
gravitatea consecinelor clinice
implicarea direct a unui organ vital
prezena unor cauze genetice
reproductibilitatea experimental
relaia cu apariia unor maladii noi sau creterea incidenei unor
maladii cunoscute

Din acest punct de vedere, reaciile adverse se pot clasifica n:


Reaciile adverse de tip A (toxicitatea renal a aminoglicozidelor, constipaia
la morfin, sedarea dup antihistaminice H1, hipotensiunea dup antihipertensive):
sunt reacii anormale cantitativ (aciune farmacologic principal
excesiv sau aciune farmacologic secundar)
au o inciden mai mare de 1%
exist o relaie direct doz-efect
consecinele clinice sunt rezultatul aciunii directe asupra unui organ
sunt reproductibile experimental
sunt predictibile farmacologic
au o inciden sczut a mortalitii
conduita terapeutic este reducerea dozelor
Reacii adverse de tip B (reacii imunoalergice, idiosincratice, intolerane
metabolice):

sunt reacii anormale calitativ


au o inciden mai mic de 1%
nu au legtur direct doz-efect
sunt determinate genetic
nu sunt reproductibile experimental
sunt nepredictibile farmacologic
au o inciden crescut a mortalitii
conduita terapeutic este oprirea medicaiei

Reacii adverse de tip C (creterea incidenei cancerului hepatic dup


utilizarea ndelungat a contraceptivelor orale):

38

Curs 5 -Farmacologie clinic


Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru
Lector: conf.dr. Elena Albu

inducerea de noi maladii


modificarea incidenei unor maladii dup utilizarea ndelungat a unui
medicament
b) Criteriul mecanismului de producere:
1. Reacii adverse de tip toxic
2. Reaciile adverse de tip idiosincratic
3. Reaciile adverse de tip alergic
b.1) Reaciile adverse de tip toxic sunt similare cu cele din supradozare. Sunt
efecte adverse caracterizate prin tulburri funcionale sau morfologice nedorite ce apar
la unii pacieni tratai cu aceeai doz de medicament, pe aceeai cale de administrare.
Aceste efecte pot avea intensitate diferit de la un individ la altul i pot varia ca form
clinic: de la forme uoare la forme grave. Tulburrile funcionale sau morfologice pot
s se manifeste la orice tip de esut sau organ.
Exist o serie de factori ce pot determina apariia sau nu a efectelor adverse de
tip toxic. Un factor foarte important este reactivitatea individual. Un exemplu este
cel al antibioticelor din clasa aminoglicozide care, la doze mari, pot produce surditate
la orice persoan. La aceeai doz, surditatea se poate produce sau nu la membrii unui
grup de pacieni n funcie de sensibilitatea individual, determinat genetic. Dac, n
schimb, se administreaz doze mai mari dect limita terapeutic atunci toi pacienii
fac surditate.
Frecvena apariiei efectului advers, precum i intensitatea lui variaz de la
individ la individ n funcie de particularitile sale constituionale. Tolerana este
individualizat fa de efectele toxice n general, aceeai persoan putnd prezenta
sensibilitate excesiv fa de unele medicamente i sensibilitate redus fa de altele.
Parial, aceasta s-ar datora deosebirilor individuale n desfurarea etapelor
farmacocinetice.
Un alt factor determinant al apariiei efectelor adverse de tip toxic l reprezint
interaciunile medicamentoase de ordin farmacocinetic sau farmacodinamic.
Competiia a dou medicamente pentru aceleai proteine de transport poate
duce la o cretere a fraciei libere a unui medicament cu indice terapeutic mic,
respectiv creterea toxicitii acestuia. De exemplu, asocierea anticoagulantelor orale
cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) duce la creterea fraciei libere a
anticoagulantelor orale prin deplasarea lor de pe proteinele plasmatice de transport de
ctre AINS i, respectiv, creterea riscului de sngerri fatale.
n cazul asocierii inhibitorilor enzimatici ai metabolizrii hepatice ai
medicamentelor, cum ar fi alcoolul etilic, are loc o cretere a toxicitii
medicamentelor administrate la doze uzuale. Pe de alt parte, asocierea de inductori
enzimatici ai metabolizrii hepatice poate induce o cretere a concentraiei de
metabolii activi a pro-medicamentelor, respectiv apariia de efecte toxice.

Curs 5 - Reacii adverse ale medicamentelor

39

Starea sistemelor enzimatice implicate n biotransformarea medicamentelor


este un factor important al variabilitii farmacocinetice sau farmacodinamice.
Imaturitatea sistemelor enzimatice sau afectarea lor cantitativ sau calitativ de ctre o
serie de boli crete riscul efectelor toxice a medicamentelor. La nou-nscut, activitatea
glucuroniltranferazei hepatice este nc foarte redus, glucuronoconjugarea bilirubinei
i a medicamentelor se face numai n mic msur. Numai puin bilirubin se elimin
prin cile biliare, bilirubina liber este crescut n plasm i provoac icterul fiziologic
al nou nscuilor. O parte din bilirubina circulant este legat de proteinele plasmatice,
iar medicamentele cu afinitate pentru acelai situs (de ex. sulfonamidele) o deplaseaz,
crescnd i mai mult concentraia plasmatic a pigmentului nelegat, care ptrunde n
creier, n special n nucleii bazali (icter nuclear). Ptrunderea n nucleii bazali este
facilitat de mielinizarea incomplet. Bilirubina este un puternic toxic pentru SNC,
icterul nuclear se poate solda cu moartea sugarului sau leziuni corticale irecuperabile.
Integritatea anatomic sau funcional a principalelor organe implicate n
procesul de epurare a medicamentelor reprezint un alt factor important ce
condiioneaz apariia efectelor adverse de tip toxic. Pe de-o parte ficatul, ca principal
organ al biotransformrii medicamentelor i, pe de alt parte, rinichiul ca principal
organ de excreie a medicamentelor, pot crete riscul efectelor toxice al
medicamentelor n cazul reducerii parametrilor lor funcionali.
Indicele terapeutic poate influena toxicitatea medicamentelor. Medicamente
foarte active, cu indice terapeutic mic, pot prezenta un risc crescut de apariie a
efectelor adverse de tip toxic. Oricare din situaiile prezentate mai sus (competiie la
proteina de transport plasmatic, asocieri medicamentoase cu potenial aditiv, asociere
de inhibitori ai metabolizrii hepatice) pot crete concentraia plasmatic a
medicamentelor cu indice terapeutic mic, crescndu-le toxicitatea.
Toxicitatea medicamentelor se poate rsfrnge i asupra aparatului genetic al
celulei inducnd efecte dismorfogene/teratogene sau mutagene. Utilizarea ndelungat
a unor medicamente sau substane chimice poate induce transformarea canceroas a
unor celule sau dezvoltarea unor cancere deja iniiate.
Efectele mutagene sunt reacii de tip toxic ce apar ca urmare a modificrilor
de ctre medicamente a materialului genetic din celula animal, cu transmiterea
mesajului genetic alterat la o nou generaie, exprimat printr-un fenotip anormal. Dac
mutaiile au caracter recesiv, ele se pot manifesta abia peste mai multe generaii, cnd
ntmplarea face s se ntlneasc doi gamei heterozigoi n raport cu aceeai alel
recesiv.
O parte dintre mutaii sunt reparate i lanurile ADN readuse la forma iniial
de ctre mecanisme reparatoare celulare. Agenii mutageni sunt reprezentai de:
alkilanii i antimetaboliii folosii n terapia cancerului, nitriii anorganici utilizai
pentru conservarea crnii, alcoolul etilic i nicotina (aciunea mutagen demonstrat
experimental), etc.

40

Curs 5 -Farmacologie clinic


Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru
Lector: conf.dr. Elena Albu

Efectele dismorfogene/teratogene sunt reacii de tip toxic care induc defecte


congenitale ca urmare a aciunii medicamentelor asupra produsului de concepie
(embrionului).
Agenii care pot produce anomalii n cursul dezvoltrii prenatale sunt: carena
unor factori de nutriie (vitamine), radiaiile ionizante, unele virusuri (v. rubeolei),
ageni chimici. n majoritatea cazurilor, anomaliile congenitale produse nu se transmit
ereditar, celulele germinale fiind numai rareori lezate. Deoarece dezvoltarea
embrionar se poate face pe baza unui program complicat n care fiecare etap
presupune realizarea integral a etapei precedente, iar dezvoltarea n paralel a multiple
esuturi i organe presupune respectarea corelaiilor nscrise n programul genetic,
simple ntrzieri, chiar de scurt durat, determinate n dezvoltarea unei structuri
anatomice de un teratogen chimic, produce o defazare ce nu mai poate fi recuperat i
copilul se nate cu anomalie congenital.
Efectul teratogen vizeaz substanele ce acioneaz asupra produsului de
concepie, la doze ce nu altereaz funcionarea placentei i nu produc efecte toxice la
mam.
Malformaiile congenitale se definesc ca defecte morfologice prezente la
natere. Ele pot fi vizibile la exterior, pot fi la nivelul unor organe interne sau pot fi
microscopice. Factorii care le pot determina (care cuprind i unele medicamente) se
numesc factori dismorfogeni. Denumirea de agent teratogen se folosete numai
pentru acei ageni chimici care produc defecte anatomice majore, cum ar fi:
deschizturi palatale, focomelie, anencefalie etc. Factorii care produc defecte minore
structurale sau funcionale sunt denumii ca ageni dismorfogeni. Agenii
dismorfogeni/teratogeni chimici sunt reprezentai de: citostatice, hormoni sexuali
(androgeni, estrogeni, progesteron), talidomida, debendox, barbiturice, fenitoina,
vitamina D n exces, alcoolul (alcoolism cronic),etc.
La aceste medicamente, unii autori adaug: acidul acetilsalicilic, preparatele
de fier, anestezice generale inhalate, glucocorticosteroizi, mineralocorticoizi,
tetracicline, derivaii de sulfoniluree, cotrimoxazol, agenii antitiroidieni.
Reducerea riscului teratogen al unor medicamente se poate realiza prin
reducerea utilizrii acestora la femeia nsrcinat (la medicamentele cu risc) sau chiar
interdicia administrrii lor (la medicamentele cu contraindicaie absolut).
Factorii cancerigeni sunt reprezentai de: radiaiile ionizante, unele virusuri,
ageni chimici hidrocarburi policiclice 3,4-benzpiren, amine aromatice oaminonaftol, 2-naftixidroxilamina, colorani azoici dimetilaminoazolbenzen,
nitrozaminele, uretanul, alkilante etc.
Cancerul (neoplazia) este o proliferare celular nengrdit i metastazant a
unor celule somatice ce au suferit transformri caracteristice numite de tip malign,
proliferare ce nu mai poate fi controlat de mecanisme ce limiteaz creterea i
diviziunea n esuturi difereniate.

Curs 5 - Reacii adverse ale medicamentelor

41

Cancerizarea poate fi urmarea unei mutaii somatice, deoarece agenii


mutageni au i aciune cancerigen, tot astfel dup cum multe substane cancerigene
au i aciune mutagen. Cancerigenele pot avea i aciune teratogen.
n legtur cu mecanismul de aciune al substanelor cancerigene exist mai
multe ipoteze: legarea covalent la ADN, alchilarea sau arilarea constituienilor
celulari, deleii cromozomiale. n momentul cancerizrii, celula nceteaz s mai
fabrice unele dintre proteinele pe care le producea normal, de aici, apare ipoteza c
unele cancerigene ar aciona prin mpiedicarea funciei sau producerii moleculelor cu
rol de represor i derepresor ai transcripiei codului genetic.
Locul de aciune al substanelor cancerigene este diferit: la locul de aplicare al
substanelor, pe piele (ex.: producerea de epitelioame la aplicare pe piele i de
sarcoame la injectarea subcutanat), pe anumite organe sau sisteme, indiferent de
calea de administrare (ex.: 3 metil-colantrenul amestecat n dieta obolanilor, produce
cancer mamar).
Tumorile pot fi produse de cancerigenul administrat sau de metaboliii lui.
Diferenele de specie i ras n susceptibilitatea la unele cancerigene sunt datorate
capacitii diferite de metabolizare, inactivare i eliminare. Un alt factor l constituie
constituia genetic: unele forme de cancer apar mai frecvent n anumite familii: la
gemenii monozigoi se ntlnesc mai frecvent cancerul de acelai tip, dect la ceilali
frai.
Hormonii necesari troficitii unui organ pot stimula i creterea tumorilor
organului respectiv (ex.: testosteronul stimuleaz cancerul de prostat), o stimulare
hormonal prelungit poate duce la cancerizarea organului int (ex.: stimularea
prelungit a tiroidei prin hormonul tireotrop).
n cancerul indus chimic se deosebesc dou faze:
a) iniierea o modificare celular ireversibil, necesar, dar nu
suficient pentru a produce cancerul (unele substane cum ar fi,
uretanul, produc numai iniierea)
b) promovarea substanele promotoare singure nu produc cancer, dar l
produc acolo unde iniierea a fost efectuat n prealabil (ex.: uleiul de
croton)
Exist hidrocarburi cancerigene ce produc att iniierea, ct i promovarea.
b.2) Reacii adverse de tip idiosincratic
Idiosincrazia const n declanarea unor reacii adverse neobinuite diferite
din punct de vedere calitativ sau cantitativ de efectele produse de medicamente la
populaia general. Cel mai frecvent, reaciile de tip idiosincratic sunt datorate unor
anomalii morfologice i funcionale ale unor proteine structurale, de transport,
receptori sau enzime (enzimopatii). Aceste particulariti sunt determinate genetic, cel
mai frecvent, sunt dependente de ras. Enzimopatiile pot fi manifeste sau sunt latente.
Administrarea unor medicamente poate releva prezena acestor anomalii enzimatice.

42

Curs 5 -Farmacologie clinic


Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru
Lector: conf.dr. Elena Albu

Oricare din procesele la care sunt supuse medicamentele, de la ptrunderea lor


n organism pn la cuplarea cu inta terapeutic, pot fi potenial influenate de variaii
genetice cu semnificaie clinic.
Variaiile genetice pot fi grupate n dou categorii:
- variabilitate farmacocinetic, ce se refer la diferenele privind
absorbia, rata de metabolizare i eliminare a medicamentului i a
cataboliilor si; acest tip de variabilitate genetic va influena relaia
doz/concentraie plasmatic, sau doz/concentraie tisular, respectiv, va
influena indirect relaia doz/rspuns terapeutic.
- variabilitate farmacodinamic, ce include polimorfismele proteinelor
implicate n transportul medicamentelor n celul i ale proteinelor int
(receptori, enzime), influennd direct relaia doz/efect
n funcie de efectul nou produs de medicament, calitativ sau cantitativ,
efectele idiosincratice se pot clasifica n:
b.2.1) Efecte anormal de lungi ale medicamentelor
Succinilcolina este un relaxant muscular folosit n chirurgie, cu efect de foarte
scurt durat, inactivat rapid, prin hidroliz, sub aciunea enzimei butirilcolinesteraz
(pseudocolinesteraza din plasm i ficat). Un numr foarte mic de bolnavi nu-i revin
din curarizare dect dup cteva ore, n condiiile unei asistri a respiraiei n acest
interval. La acetia, enzima este atipic i are o afinitate de peste 100 ori mai mic
pentru succinilcolin dect enzima normal. Transmiterea anomaliei este de tip
autosomal recesiv. Acest tip de anomalie genetic vizeaz faza I de metabolizare a
medicamentelor, reacia de hidroliz. Cele mai importante enzime implicate n faza I
de metabolizare a medicamentelor sunt cele din superfamilia citocromului P450
(CYP). Dintre acestea CYP2D6 prezint un polimorfism genetic ce influeneaz
metabolizarea multor medicamente.
b.2.2) Scderea/creterea efectului medicamentului la doze terapeutice uzuale
Un alt exemplu de variaie genetic este cel care vizeaz faza II de
metabolizare a medicamentelor. Unele medicamente, cum ar izoniazida, hidralazina,
procainamida, sunt metabolizate prin N-acetilare de ctre N-acetiltransferaz.
Anomaliile genetice ale acestei enzime vor determina variaii n viteza de
metabolizare a acestor medicamente cu consecine clinice. Populaia general se
mparte, din acest punct de vedere, n acetilatori leni i acetilatori rapizi. Consecina
clinic const n efecte toxice la prima categorie de populaie sau ineficien
terapeutic la cea de a doua categorie (n caz de subdozare). Pacienii acetilatori leni
cu tuberculoz au o concentraie plasmatic crescut a isoniazidei la terapia standard,

Curs 5 - Reacii adverse ale medicamentelor

43

i dezvolt o neuropatie periferic toxic. De asemenea, acetilatorii leni expui la


arilamine cancerigene (benzidina) au o inciden crescut a cancerului de vezic.
b.2.3) Creterea sensibilitii la ageni farmacologici
Unele hemoglobine difer de cele normale prin substituirea unui aminoacid cu
altul sau prin faptul c au patru lanuri beta, n loc de dou alfa i dou beta. Aceste
anomalii sunt determinate genetic. Eritrocitele respective au via mai scurt i se
lizeaz foarte uor n contact cu medicamentele methemoglobinizante. Doze
terapeutice de sulfamid, de ex. pot provoca anemie hemolitic.
b.2.4) Scderea sensibilitii la ageni farmacologici
Unii pacieni prezint o rezisten constituional la anticoagulante
cumarinice. Activarea moleculelor de protrombin i a factorilor VII, IX, X ai
coagulrii se face printr-o reacie de carboxilare a rezidurilor de glutamat din structura
acestora. Reacia de carboxilare este cuplat cu dezactivarea oxidativ a vitaminei K.
Revenirea la forma activ redus a vitaminei K se face printr-o reacie catalizat de
vitamin K epoxireductaza. Anticoagulatele cumarinice blocheaz aceast enzim i,
astfel, blocheaz -carboxilarea factorilor de coagulare amintii, ceea ce i face inactivi
din punct de vedere biologic. Pacienii cu mutaii genetice ale acestei enzime prezint
rezisten la anticoagulante cumarinice, necesitnd doze de 20 ori mai mari dect
persoanele normale. Transmiterea este autosomal dominant.
b.2.5) Apariia unor efecte calitativ noi
Exist o anomalie a eritrocitelor transmis prin cromozomul X, constnd ntrun deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenaz (G-6PDH). G-6PDH particip la
meninerea glutationului n form redus n concentraii normale n eritrocite. Rolul
glutationului redus este de a menine integritatea membranei eritrocitare i a fierului n
stare bivalent din hemoglobin. Prin autooxidare, glutationul protejeaz alte structuri
susceptibile la aciunea oxidant a peroxizilor sau radicalilor liberi rezultai din
metabolismul intermediar sau a biotransformrii medicamentelor. La persoanele cu
deficit de G-6PDH exist o scdere a concentraiei glutationului redus ce duce la
scderea rezistenei membranei eritrocitare fa de medicamente oxidante (antibiotice
sulfonamidice, antimalarice ca primaquina, sulfone antileproase ca dapsona, acidul
acetilsalicilic, cloramfenicol, precum i ingestia unei legume numite Vicia Fava) i, n
consecin, hemoliz. Medicamentele oxidante nu provoac hemoliz la omul normal.
La pacienii cu deficit n UDP-glucuroniltransferaz administrarea de
medicamente ce sunt metabolizate prin glucuronoconjugare (sulfamide,
corticosteroizi) va determina o competiie pentru enzima metabolizatoare deficitar cu
reducerea conjugrii bilirubinei i acumularea acesteia. Bilirubina neconjugat este
liposolubil i difuzeaz prin membrane traversnd bariera hemato-encefalic

44

Curs 5 -Farmacologie clinic


Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru
Lector: conf.dr. Elena Albu

acumulndu-se n celulele nervoase din nucleii bazali, producnd icter nuclear,


exercitnd efecte toxice neuronale.
Un alt exemplu l reprezint anomaliile genetice n sinteza hemului. n acest
caz, sunt provocate porfirinemii acute, uneori mortale, de ctre medicamente care nu
determin aceste simptome la omul normal: barbiturice, cloroquin, sulfamide,
aminofenazon, etc. Defectul primar este reprezentat de ctre deficiena n
porfobilinogendezaminaz care transform porfobilinogenul ntr-un precursor al
hemului. Administrarea unor compui chimici (medicamente) vor induce creterea
sintezei de citocrom P450 hepatic (protein ce conine hem) i prin aceasta scade
nivelul celular al hemului care prin mecanism feed-back va declana sinteza de
porfobilinogen. Acesta nu va putea fi ns metabolizat, se acumuleaz i determin
disfuncii neurologice. Anomalia se transmite autosomal dominant.
Deficiena de NADP-methemoglobin-reductaz determin la persoanele
care primesc medicamente oxidante (nitrii, nitrai, sulfamide, antimalarice) creterea
nivelelor de methemoglobin de 30-40 ori peste valorile normale.
Deficiena n alcool-dehidrogenaz (frecvent la populaia oriental)
conduce la intoleran cu congestia feei i tulburri circulatorii importante.
Mutaii ale genei ce codific proteinele care formeaz canalul de eliminare a
ionului de calciu din celul vor avea drept consecin acumularea excesiv de calciu
intracelular dup administrarea de anestezice generale inhalatorii, cum ar fi halotanul,
sau de miorelaxante, de tipul succinilcolinei, clinic manifestat prin hipertermie
malign, spasme musculare, i chiar exitus. Anomalia are transmitere dominantautosomal.
b.3) Reacii adverse de tip alergic
Reaciile adverse de tip alergic pot fi considerate ca fiind o intoleran
dobndit n timpul vieii fa de anumite medicamente. Apariia lor implic
mecanisme imunologice. Acestea presupun, ntr-o prim etap, antrenarea formrii de
anticorpi de ctre moleculele de medicament, singure sau legate de alte molecule
proteice. ntr-o etap ulterioar, la un nou contact al organismului cu molecula de
medicament, se declaneaz reacia antigen-anticorp complement dependent, urmat
de eliberarea de mediatori celulari, cum ar fi histamina, serotonina (reacii de tip I),
citoliza celulelor int (reacia de tip II i III) sau eliberarea de citokine proinflamatoare din limfocitele T sensibilizate (reacia de tip IV). n cazul acestor reacii
nu exist relaie doz-efect. Factorii favorizani ai reaciilor alergice pot fi dependeni
att de medicament (potenial antigenic) ct i de organism (reactivitatea individual
diferit, calea de administrare)
Reaciile alergice de tip anafilactic (tip I) - sunt reacii alergice acute
imediate, mediate de IgE. Medicamentul cupleaz la IgE de pe suprafaa mastocitelor

Curs 5 - Reacii adverse ale medicamentelor

45

sau bazofilelor, determinnd eliberarea de mediatori preformai i stocai n granulele


citoplasmatice (histamina, kinine, proteaze) sau mediatori nou sintetizai din
membrana celular activat (prostaglandine, leucotriene). Clinic se manifest prin:
ocul anafilactic, urticaria, angioedem.
Medicamentele care pot produce reacii alergice de tip I sunt: penicilina,
streptomicina, neomicina, gentamicina, kanamicina, eritromicina, lincosamine,
novobiocina, insulina, hormonul de cretere, barbiturice, compui cu arsen, mercur,
neuroleptice, hidantoine, compui cu iod, compui cu brom, antitiroidiene de sintez,
sulfamide, etc.
Reaciile alergice de tip citotoxic (tip II) sunt reacii imunologice
complement dependente i implic participarea unor anticorpi de tipul IgG sau IgM.
Anticorpii se fixeaz pe celulele circulante ale sngelui. Antigenul, molecula de
medicament, va cupla la anticorpul fixat pe celul, activeaz sistemul complement i
determin liza celular
Medicamentele care pot produce reacii alergice de tip II sunt: dihidralazina,
procainamida, clorpromazina, betablocante, fenitioinul, izoniazida, D-penicilamina
care produc sindroame autoimune de tip lupus eritematos sistemic; metil-dopa, levodopa, acidul mefenamic care produc anemie hemolitic autoimun; trimetadiona, Dpenicilamina determin miastenie; chinidina determin purpur trombocitopenic.
Reaciile alergice prin complexe imune circulante (tip III) sunt reacii la
medicamente care se datoresc formrii de complexe imune ntre molecula antigenic
i anticorpii circulai (IgG, IgM). Aceste complexe imune, solubile, se fixeaz pe
vasele mici i n membranele bazale activnd complementul determinnd fenomene
inflamatorii la nivelul esutului unde s-au fixat.
Clinic reaciile alergice de tip III se manifest prin vasculite multisistemice
complement dependente. Sindromul Stevens Johnson este cea mai sever form de
manifestare clinic a reaciilor imunologice de tip III i include: eritem multiform,
artrite, nefrite, leziuni ale SNC i miocardite. Acest sindrom este cel mai frecvent
determinat de sulfamide. Substanele care pot determina reacii imunologice de tip III
sunt: sulfamidele, penicilinele, tiouracilul, anticonvulsivantele i iodurile.
Reaciile alergice mediate celular (tip IV) sunt reacii alergice ntrziate,
mediate celular. Se datoresc interveniei limfocitelor T sensibilizate, care elibereaz
limfokine pro-inflamatorii. Cel mai frecvent, apar n timpul administrrii locale a
medicamentelor (dermatite de contact).
Medicamentele care pot da reacii alergice de tip IV sunt: neomicina,
gentamicina, barbituricele, penicilinele, sulfamidele, izoniazida.
Deoarece manifestrile clinice alergice pot fi acute, cu risc major vital, se
impun o serie de msuri profilactice care s limiteze apariia lor:
menionarea n antecedentele personale ale pacientului a
manifestrilor alergice la un medicament sau clas de medicamente;

46

Curs 5 -Farmacologie clinic


Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru
Lector: conf.dr. Elena Albu

evitarea aplicrii pe tegumente sau mucoase a medicamentelor cu risc


mare de antigenitate;
administrarea sub supraveghere medical a medicamentelor cu
potenial alergizant ridicat;
terapie de desensibilizare la cei depistai.
Odat aprute manifestrile alergice la un medicament se impune ntreruperea
medicaiei i aplicarea terapiei specifice antialergice de urgen.
c) Criteriul localizrii are n vedere semiologia de organ sau aparat a
reaciilor adverse la medicamente. Uneori manifestrile clinice determinate de
reaciilor adverse mbrac tabloul unor adevrate maladii care ngrijoreaz pacientul i
induc confuzie de diagnostic etiologic. Cunoaterea exact a reaciilor adverse induse
de medicamente are important din punct de vedere practic, deoarece scutete att
bolnavul de anxieti i suferin, ct i medicul de explorri suplimentare.
ntreruperea administrrii medicamentului cauzal este, uneori, singurul remediu. n
activitatea de informare a pacientului este antrenat att medicul ct si farmacistul i
personalul mediu care vine n contact cu pacientul.
c1) Reacii adverse la nivelul aparatului digestiv:
disfagia nsoit sau nu de pirozis, regurgitaii acide sau, mai rar, de
acalazie i spasme esofagiene, se datorete contactului direct i efectului
iritant al medicamentului sau al excipientului (din componena capsulei);
efectele pot fi limitate recomandnd bolnavului s bea mult ap i s evite
decubitul dorsal imediat dup administrarea medicamentului;
candidoz esofagian apare dup administrarea de antibiotice cu
spectrul larg sau imunosupresive (corticosteroizi, chimioterapice
anticanceroase);
tulburri de motilitate se pot manifesta prin reflux esofagian, spasm
piloric i apar la medicamentele ce acioneaz pe musculatura neted
digestiv: anticolinergice, antagoniti ai canalelor de calciu;
dureri epigastrice apar mai frecvent la pacienii cu afeciuni digestive
preexistente (ulcer gastro-duodenal, reflux gastro-esofagian, candidoze
digestive, litiaz biliar, boli de colon, pancreatite, etc) care au primit
medicamente din categoria antiinflamatoare nesteroidiene, corticosteroizi;
clinic durerea poate fi singurul simptom, tranzitor, sau se pot aduga
greurile, vrsturile, intolerana digestiv, i chiar hemoragiile;
biliar

poate
fi
favorizat
de
medicamentele
litiaza
hipocolesterolemiante (cu excepia inhibitorilor HMG-CoA sintetazei),

Curs 5 - Reacii adverse ale medicamentelor

47

estrogeni, colestiramin; clinic pacientul prezint dureri colicative


declanate de migrarea minicalculilor;
constipaia poate fi consecina medicamentelor care reduc motilitatea
tractului digestiv: opiacee, anticolinergice, blocani 2, antidepresive
triciclice, neuroleptice, sedative, anestezice generale, colestiramina,
preparatele de fier, hidroxidul de aluminiu, carbonatul de calciu, etc;
diareea se ntlnete dup administrarea de medicamente ce stimuleaz
motilitatea tractului gastro-intestinal cum ar fi metoclopramidul,
domperidonul, eritromicina, neurosimpatolitice sau utilizarea excesiv de
purgative iritante; un caz particular este diareea aprut dup administrarea
de antibiotice cu spectru larg i se datorete afectrii echilibrului florei
intestinale (ex: colit pseudo-membranoas prin proliferarea excesiv de
Clostridium difficile secundar administrrii de lincomicin, clindamicin);
sindrom de malabsorbie dup administrarea de neomicin ca urmare a
inhibrii unor enzime digestive i precipitrii srurilor biliare;
c2) Reacii adverse la nivelul aparatului respirator:
bronhospasm apare dup administrarea de medicamente ce stimuleaz
direct contracia musculaturii netede bronice (-blocante neselective,
parasimpaticomimetice) sau care faciliteaz eliberarea de mediatori din
granulele mastocitare (aspirina i alte AINS, opioizi, curarizante);
tusea este un efect de clas ntlnit la inhibitorii enzimei de conversie ai
angiotensinei i de datorete inhibrii degradrii bradikininei;
fibroz pulmonar - apare frecvent la pacienii tratai cu bleomicin;
sindromul Loeffler (eozinofilia pulmonar) a fost semnalat dup
administrarea unor sulfamide chimioterapice, nitrofurantoin, metotrexat;
limfadenopatia mediastinal - apare dup administrarea sistemic de
fenilbutazon;
c3) Reacii adverse neurologice i musculare
neuropatii periferice se manifest sub form de nevrite acute sau
subacute dup administrarea de izoniazid, cisplatin, vincristin, litiu,
metronidazol, disulfiram, sruri de aur, amiodaron; n caz de supradozaj
sau insuficien renal, mai pot apare fenomene de polinevrit i la alte
medicamente cum ar fi fenitoina, amitriptilina, D-penicilamina, colchicina,
dapsona, podofilotoxina, vitamina B6;

48

Curs 5 -Farmacologie clinic


Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru
Lector: conf.dr. Elena Albu

vertijul vestibular este un efect advers care apare ca urmare a mai


multor mecanisme: hipoperfuzie vestibular (betablocante, nitriti,
calciublocante, tonicardiace, fenfluramina, cimetidina), toxicitate nervoas
(aminoglicozide, diuretice de ans, vancomicina, ageni alkilani,
analgezice opioide, salicilai);
convulsiile/fasciculaii/mioclonii pot apare dup supradozarea sau
asocierea unor medicamente sau, cel mai frecvent, dup ntreruperea
brusc a administrrii unor medicamente; mecanismul apariiei
contraciilor musculaturii striate dup administrarea de medicamente este
fie toxicitatea neuronal (doze ridicate de peniciline de sintez, polimixine,
gentamicin, metotrexat, actinomicin), fie scderea pragului convulsiv
prin alterarea fluxului ionic transmembranar (litiu, antidepresive triciclice,
fenitoin),
hiperexcitabilitate
neuromuscular
(hipoglicemiante,
anticolinesterazice, colinomimetice) sau defrenarea activitii unor neuroni
excitatori prin sevraj medicamentos (benzodiazepine, barbiturice,
meprobamat);
hipertermia malign - reacie advers grav care apare la pacieni cu
anomalii genetice a canalului de ieire a calciului din celul, i care apare
dup administrarea de anestezice generale volatile (halotanul),
miorelaxante
(suxametonium), antidepresive triciclice, inhibitori de
monoaminooxidaz; clinic se caracterizeaz prin hiperpirexie, acidoz
metabolic, rigiditate muscular, mioglobinurie. Tratamentul const n
administrarea intravenoas de Dantrolen;
miotonii apar dup tratamente cu curarizante, betablocante, blocani ai
canalelor de calciu;
pseudoparkinsonismul medicamentos manifestat prin rigiditate,
akinezie, bradikinezie, apare dup administrarea de medicamente ce
blocheaz receptorii dopaminergici centrali (neuroleptice, antidepresive, metildopa, metoclopramid); corectarea simptomelor extrapiramidale se
face cu anticolinergice centrale.
tremorul - apare frecvent dup tratamentul cu litiu, valproat de sodiu,
antidepresive triciclice, teofilin, simpaticomimetice;
diskineziile constau n micri anormale ce apar dup tratamentul cu
neuroleptice
c4) Reacii adverse la nivelul aparatului cardiovascular:
hipotensiunea arterial apare dup administrarea de medicamente ce
interfer cu receptorii implicai n reglarea tonusului musculaturii netede

Curs 5 - Reacii adverse ale medicamentelor

49

vasculare (receptori colinergici, adrenergici, histaminergici) sau cu


canalele
ionice:
antihipertensive,
neuroleptice
fenotiazinice,
colinomimetice, antidepresive triciclice, derivai nitrai, derivai
chinidinici; hipotensiunea poate fi permanent sau ortostatic;
hipertensiunea arterial - poate fi secundar administrrii unor
medicamente care cresc retenia de ap i sodiu (estroprogestative,
corticosteroizii, AINS), sau care contracareaz efectul farmacodinamic al
unor antihipertensive (simpaticomimetice, anticolinergice);
aritmii cardiace - cele mai frecvente aritmii apar dup medicaia
antiaritmic, cardiotonic (flecainida, disopiramida, digitalice, verapamil,
diltiazem, amiodarona, sotalol, bepridil); tulburri de conducere sinoatriale, atrio-ventriculare sau intraventriculare pot fi induse de
betablocante, blocani ai canalelor de calciu, digitalice, antracicline;
ischemie miocardic poate fi indus de medicamente care scad fluxul
coronarian (vasodilatatoare, antihipertensive), induc spasme coronariene
(alcaloizii de ergot), cresc riscul tromboemboliilor coronariene
(contraceptive orale);
toxicitate miocardic direct - poate fi indus de
anticanceroas, reaciile de hipersensibilitate la antibiotice;

medicaia

efect inotrop negativ poate fi indus prin accentuarea mecanismelor


fiziologice inotrop negative (betablocante, inhibitori de calciu,
antiaritmice) sau prin toxicitate direct a fibrei miocardice (antracicline,
ciclofosfamid, interferonii); aceste medicamente pot agrava o insuficien
cardiaca preexistent sau pot releva o disfuncie miocardic latent.
c5) Reacii adverse hepatice pot fi secundare efectului toxic direct al
medicamentului asupra hepatocitului sau prin reacii imunologice sau idiosincratice la
pacieni cu particulariti constituionale:
sindroame citolitice cu creteri importante ale transaminazelor (TGP,
TGO) i chiar necroz celular apar dup chimioterapice anticanceroase,
paracetamol, izoniazid, fenilbutazon, eritromicin;
sindroame colestatice - icterice (cu creteri ale bilirubinemiei) sau
nonicterice (cu creteri numai ale fosfatazei alcaline sau
gamaglutamiltranspeptidazei) apar dup rifampicin, sulfamide,
estroprogestativi, steroizi anabolizani;
fibroz hepatic dup metotrexat
steatoz hepatic - dup tetracicline

50

Curs 5 -Farmacologie clinic


Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru
Lector: conf.dr. Elena Albu

c6) Reacii adverse renale se datoresc pe de o parte hipoperfuziei prerenale


sau intrarenale pe care le pot induce o serie de medicamente iar pe de alt parte,
efectului toxic direct glomerular, tubular sau interstiial al unor medicamente.
Consecina clinic este insuficiena renal funcional (dup diuretice, AINS,
inhibitori ai enzimei de conversie) sau organic (dup aminoglicozide, chimioterapice
anticanceroase ciclofosfamida, hipersensibilitate imunologic la peniciline,
sulfamide).
c7) Reacii adverse cutanate la medicamente au diverse mecanisme de
apariie. Unul dintre acestea, i cel mai frecvent incriminat, este mecanismul
imunologic prin reacie alergic de tip I sau IV. Mecanismele neimunologice implic
toxicitatea celular direct a medicamentelor sau metaboliilor lor. Efectele adverse
cutanate sunt difereniate pe criterii semiologice, dup tipul de leziune cutanat pe
care o determin medicamentul incriminat.
urticariile sunt leziuni cutanate papulare edematoase determinate de
mediatorii mastocitari eliberai de medicamente prin mecanisme
imunologice (reacii anafilactice) sau non-imunologice. Leziunea cutanat
este expresia vizibil a unor fenomene alergice ce pot fi extinse i la alte
esuturi din organism sau sistemic (angioedemul, ocul anafilactic);
substanele care adesea sunt incriminate sunt: penicilinele, substanele
iodate de contrast, vaccinuri, seruri, anestezice generale, sulfamide,
opiacee, etc.)
erupiile maculopapulare sunt leziuni de dimensiuni mici,
asemntoare cu exantemul din bolile infecioase eruptive, rujeola,
scarlatina, mononucleoza infecioas, cu care pun probleme de diagnostic
diferenial i care apar n cteva ore sau zile de la administrarea unor
medicamente cum ar fi: AINS, barbituricele, fenitoina, sulfamidele,
allopurinolul, inhibitorii de enzim de conversie a angiotensinei;
eritrodermiile sunt leziuni induse de medicamente ce se caracterizeaz
prin eritem generalizat cu infiltrare inflamatorie cutanat. Se nsoesc
uneori cu febra, adenopatii; pot fi induse de: salazopirina, sulfamidele,
srurile de aur, penicilinele, fenitoina, carbamazepina;
fotosensibilizarea este o reacie advers ce apare dup expunerea la
lumina solar concomitent cu administrarea unui medicament. Leziunea
poate fi urmarea absorbiei energiei luminoase sau unei reacii fotoalergice.
Fotosensibilizare pot da: diureticele tiazidice, chinolonele, amiodarona,
tetraciclinele, griseofulvina, sulfamidele, etc.
pigmentare cutanat - se ntlnete dup administrarea de: antimalarice
de sintez, betacaroten, mepacrina, clofazimona, estrogeni.

Curs 5 - Reacii adverse ale medicamentelor

51

alopecie/hirsutism/hipertricoz sunt anomalii ce apar dup


administrarea de chimioterapice anticanceroase, antitiroidiene de sintez
(alopecie),
fenitoin,
minoxidil
(hipertricoz),
androgeni,
glucocorticosteroizi (hirsutism).

erupii buloase sunt leziuni circumscrise, reliefate, cu coninut


lichidian, cu dimensiuni mari; au fost descrise diferite forme clinice:
sindromul Stevens-Johnson apare frecvent dup sulfamide,
barbiturice, betalactamice i AINS, sindromul Lyell este o form
foarte sever de dermatit buloas, cu evoluie spre descuamare
masiv a tegumentului cptnd aspectul unei arsuri extinse, cauzat
de sulfamide antibacteriene, barbiturice.
c8) Reacii adverse hematologice
neutropenia i agranulocitoza - reprezint anomalii ale numrului de
polimorfonucleare (PMN), respectiv, neutropenia reprezint scderi ale
PMN sub 1500/mmc, iar agranulocitoza (neutropenie sever) reprezint
scderi ale PMN este sub 500/mmc. Semnele clinice apar n cazul
agranulocitozei i se manifest prin febr, ulceraii i infecii ale
mucoaselor bucofaringiene i rectale, abcese, stare general alterat..
Neutropeniile induse de medicamente se instaleaz brutal, sunt reversibile
la ntreruperea medicaiei i sunt izolate. Neutropeniile induse de
medicamente se ntlnesc de regul n cazul citotoxicelor antitumorale,
antivirale. Sunt menionate i cazuri de neutropenii induse de:
antidepresive, derivai pirazolonici, antitiroidiene de sintez, sulfamide,
antiinflamatoare
nesteroidiene,
penicilamin.
Agranulocitoza
medicamentoas este un diagnostic de excludere. Trebuiesc eliminate toate
cauzele posibile de neutropenie sever: infecioase, intoxicaii, boli de
colagen
trombocitopenia reprezint scderea numrului de trombocite sub
100.000/mmc. Cel mai frecvent trombocitopenia indus de medicamente
are mecanism alergic i se ntlnete n foarte puine cazuri, mai ales dup
utilizarea benzatinpenicilinei.
eozinofilia reprezint creterea numrului de eozinofile peste 450/mmc.
Hipereozinofiliile(peste 1500/mmc) medicamentoase pot fi induse de
aspirin, sulfonamide, nitofurantoin i au un mecanism alergic de
producere.
anemia hemolitic este o manifestare hematologic care se
caracterizeaz prin liza hematiilor indus de medicamente i are diverse
mecanisme de producere: imunologice i non-imunologice. Anemia

52

Curs 5 -Farmacologie clinic


Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru
Lector: conf.dr. Elena Albu

hemolitic cu anticorpi anti-eritrocitari (autoimun) este mai rar indus de


medicamente, cel mai frecvent este idiopatic. Cu toate acestea, orice
medicament suspectat a fi o cauz de hemoliz se ntrerupe, urmnd ca
regresia hemolizei s fie urmrit pe o perioad mai lung. Anemia
hemolitic cu anticorpi anti-medicament se ntlnete n cazul:
rifampicinei, antibioticelor beta-lactamice, chinin, tolbutamid,
ibuprofenului, fenilbutazon, acidul mefenamic, metil-dopa, levo-dopa.
Complexele anticorp anti-medicament medicament se fixeaz pe hematii
(martori inoceni) producnd liza acestora prin activarea complementului
seric. La pacienii cu deficit de G-6-PDH hemoliza este indus de
medicamente oxidante cum ar fi primachina, nitrofurantoin, sulfonamide,
acid nalidixic, furazolidon, doxorubicin, etc. Un alt mecanism de
hemoliz indus de medicamente este cel al micro-angiopatiei trombotice
induse de chimioterapice anticanceroase (mitomicina, cisplatin, citarabina,
daunorubicina, lomustina), contraceptive orale, metronidazol, ciclosporina.
d) Criteriul clasei farmacologice
d1) Efecte secundare specifice tratamentului cu chimioterapice antibacteriene
Din microorganismele omorte prin chimioterapie se elibereaz toxine ce
produc efecte sistemice, care se ncadreaz n reacia Herxheimer. De aceea, atunci
cnd este de ateptat o reacie Herxheimer intens, terapia trebuie nceput cu doze
mici (de ex. doze mici de cloramfenicol n febra tifoid, doze mici de penicilin G n
sifilis, doze mici de tuberculostatice n TBC).
Tratamentul infeciilor cu antibiotice cu spectrul larg (de ex. tetraciclinele)
provoac deseori o modificare a florei microbiene din tubul digestiv, arborele
respirator, vagin, tegumente etc. Consecina o constituie frecventa apariie a micozelor
i a suprainfeciilor, ntre care cele cu stafilococ rezisteni la antibiotice.
d2) Efecte secundare specifice medicamentelor cu aciune pe sistemul
nervos central
Obinuina
Obinuina la un medicament este o scdere a rspunsului farmacologic la
administrarea repetat a medicamentului respectiv, pentru meninerea constant a
efectului fiind necesar urcarea progresiv a dozei.
Cauzele obinuinei pot fi:
modificarea n farmacocinetica medicamentului (de ex. o metabolizare
mai rapid, prin inducie enzimatic)

Curs 5 - Reacii adverse ale medicamentelor

53

scderea numrului de receptori sau trecerea lor dintr-o form activ ntruna inactiv (de ex. scderea numrului de receptori la insulin n
hiperinsulinism)
reacii homeostatice ce antagonizeaz efectul unui medicament (de ex.
reglarea secreiei hormonilor tiroidieni prin nivelul concentraiilor
plasmatice ale acestuia
mecanisme necunoscute
Obinuina se poate produce inegal pentru diferite efecte ale unei substane.
De exemplu, la opiacee obinuina se poate produce pentru majoritatea efectelor, dar
nu pentru efectul intestinal, constipaia, indiferent de durata administrrii. Tahifilaxia
este o obinuin ce se caracterizeaz prin dispariia efectului farmacologic dup
administrarea repetat a dozelor unui medicament, continuarea administrrii lui
rmnnd fr rspuns. Mecanismele implicate pot fi:
depleia depozitelor de mediatori ntr-un ritm mai rapid dect cel de
refacere (ex. tahifilaxia la efedrin)
depolarizarea membranelor excitabile (dozele cresctoare progresive de
acetilcolin dau stimulare tot mai puternic a structurilor sensibile, dar
peste o anumit doz, aciunea dispare i stimularea nu se mai produce,
orict s-ar mri doza; motivul este meninerea membranelor celulelor
reactive n stare de depolarizare continu)
mecanism necunoscut (ex. n tahifilaxia la histamin, nitrii)
Dependena
Euforia este o stare subiectiv plcut, n care individul se simte satisfcut sub
aspect fizic i psihic de propria sa persoan i netulburat sau deplin satisfcut de tot
ceea ce l nconjoar. Orice medicament utilizat n terapie care exercit efecte pe
sistemul nervos central manifestate prin senzaie de bun stare psihic i fizic sau
creterea acestei senzaii pn la atingerea strii de euforie pot induce dependen.
n instalarea unei stri de dependen, se deosebesc dou etape: instalarea
dependenei psihice, urmat de instalarea dependenei fizice.
Dependena psihic se caracterizeaz printr-o senzaie puternic, cu caracter
irezistibil, de a se procura o substan euforizant cu scopul de a se ndeprta o stare
psihic de proast dispoziie rezultat la ntreruperea administrrii acelei substane. n
aceast etap a patogeniei dependenei nu exist o tendin (sau este limitat) de
cretere a dozelor. Manifestrile clinice sunt exclusiv de ordin psihic, astfel nct,
ntreruperea administrrii substanei respective se poate face pe durate variabile fr s
existe suferine de ordin somatic. Din punct de vedere social, efectele nocive vizeaz
numai persoana consumatoare, rareori se comit acte antisociale (n cazul substanelor
halucinogene: heroina, LSD). Cele mai frecvente cazuri de dependen psihic se
ntlnesc la tutun, cafea sau alte buturi care conin cafein.

54

Curs 5 -Farmacologie clinic


Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru
Lector: conf.dr. Elena Albu

Dependena fizic este o consecin a administrrii cronice sau periodice a


unei substane euforizante. Dependena fizic se caracterizeaz prin nevoia irezistibil,
necontrolabil, de a se continua administrarea unei substane euforizante, motiv pentru
care persoana implicat folosete orice mijloc, uneori chiar acte antisociale, de a-i
procura substana respectiv. n aceast etap a dependenei exist o tendin de
cretere a dozelor. Oprirea sau scderea brusc a consumului substanei euforizante
respective produce reacii somatice, uneori suficient de puternice pentru a provoca
moartea dependentului.
Prezena simultan a dependenei fizice i a celei psihice se numete addicie.
Alcoolul etilic provoac cele mai frecvente addicii. Alte substane cu aciune asupra
sistemului nervos central care pot provoca addicie sunt: eterul, meprobamatul,
barbituricele, paraldehida, cloraldehida, opiaceele.
Deoarece, ntre starea de dependen psihic i fizic exist trepte
intermediare i, uneori, delimitatrea celor dou stri este greu de fcut, Organizaia
Mondial a Sntii (OMS) a introdus noiunea mai cuprinztoare de
farmacodependen. Conform definiiei OMS, farmacodependena este starea
psihic, cteodat i fizic, care rezult din consumarea unui agent farmacologic i
este caracterizat prin reacii de comportare sau altele n care exist totdeauna nevoia
compulsiv de a consuma un agent farmacologic n mod continuu sau periodic, n
scopul de a-i simi efectele psihice i, cteodat, spre a suprima starea de indispoziie
consecutiv abstinenei. Obinuina poate coexista sau nu. O persoan poate fi sub
dependena mai multor droguri.
Bazele biologice ale dependenei sunt legate de activitatea sistemului
dopaminergic i serotoninergic de la nivelul ariei ventrale tegmentale, nucleului
accumbens i cortexului prefrontal. Alte structuri anatomice implicate n patogenia
dependenei sunt urmtorii nuclei subcorticali: globus pallidus, amigdala, locus
ceruleus, nucleul rafeului. n cele mai multe din cazurile de abuz de medicamente are
loc o eliberare crescut de dopamin la nivelul acestor structuri anatomice. Receptorii
dopaminergici D2 sunt implicai n comportamentul de procurare a substanei
farmacodependente facilitnd eliberarea de dopamin n nucleul accumbens.
Receptorii dopaminergici D1 pot aceentua acest rspuns de eliberare de dopamin.
Nucleul accumbens este implicat i n compartimentul motivaional sexual i
alimentar.
Ali neurotransmitori implicai n producerea fenomenului de dependen
sunt 5-hidroxitriptamina (5HT, serotonina) i glutamatul.
3 FARMACOVIGILENA
Prin farmacovigilen se nelege totalitatea activitilor de detectare,
evaluare, validare si prevenire a reaciilor adverse la produsele medicamentose.

Curs 5 - Reacii adverse ale medicamentelor

55

Activitatea de farmacovigilen are ca scop detectarea precoce a reaciilor


adverse i a interaciunilor produselor medicamentoase, monitorizarea frecvenei
reaciilor adverse cunoscute, identificarea factorilor de risc i a mecanismelor
fundamentale ale reaciilor adverse, estimarea aspectelor cantitative privind factorii de
risc, analiza i difuzarea informaiilor necesare prescrierii corecte i reglementrii
circulaiei produselor medicamentose, utilizarea raional i n siguran a produselor
medicamentoase, evaluarea i comunicarea raportului risc/beneficiu pentru toate
produsele medicamentoase pe pia.
Supravegherea reaciilor adverse se face folosind:

studii prospective controlate


studii retrospective controlate
statistici n dinamica
studii necontrolate

n Romnia cea mai des folosit metod este cea a raportrii spontane.
Aceasta prezint o serie de avantaje cum ar fi: o arie larg de acoperire (practic
ntreaga populaie), supravegheaz totalitatea medicamentelor folosite la momentul
respective, nu interfer cu alegerea liber a medicamentului fa de un anumit
medicament, are un cost sczut, este fiabil (metod care genereaz cele mai multe
semnale i ipoteze i care arat cu cea mai mare probabilitate reaciile adverse rare sau
ntlnite la medicamentele rar folosite), stimuleaz cercetarea n domeniu n mod intit
Datele obinute prin raportare spontan, de la o companie farmaceutic sau din
alte surse sunt prelucrate i reprezint o surs de evaluare a problemelor de
farmacovigilen din teritoriu care atrag dup sine msuri de control i de limitare a
reaciilor adverse. Pentru acesta se emit o serie de proceduri care privesc comunicarea
i evaluarea problemelor de farmacovigilen.
Diferitele ri nu agreeaz aceiai termeni i concepte privind definirea bolilor
iatrogene. Din acest motiv OMS a publicat o serie de terminologii care sunt cel mai
frecvent folosite. Din 1968 s-a nfiinat un Centru Internaional de Farmacovigilen ce
funcioneaz ca centru pilot de cercetri pentru studiul reaciilor adverse la nivel
internaional i pentru stabilirea metodologiei de raportare a cazurilor de ctre rile
care au un centru de colectare a datelor. La nivelul rilor s-au nfiinat Centre
Naionale i Regionale de Farmacovigilen, cele din urm funcioneaz pe lng
Serviciile de farmacologie Clinic sau de Toxicologie.
Principii generale ale sistemului de raportare spontan:
medicii i deintorii de autorizaie de punere pe pia (DAPP) raporteaz

la Agenia Naional a Medicamentului (ANM) o reacie advers


suspectata n legtur cu unul sau mai multe produse medicamentoase, pe o
cale aprobata (scrisa sau electronica)

56

Curs 5 -Farmacologie clinic


Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru
Lector: conf.dr. Elena Albu
rapoartele sunt colectate, validate i stocate de Centrul Naional de

Farmacovigilen (CNFV), reaciile adverse grave fiind tratate n regim de


maxim prioritate
rapoartele de caz sunt accesibile Ageniei Europene de Evaluare a

Produselor Medicamentoase (EMEA), autoritilor competente din alte


state ale UE precum si DAPP
CNFV asigur confidenialitatea i securitatea datelor, referitoare la

identitatea medicului sau pacientului, dac acestea au fost incluse in


raport
Bibliografie selectiv
[1] Covic M. Genetic medical, Editura Polirom, Iai, 2004.
[2] Dumitrescu S., Bobulescu V., Mungiu O.C., Curs de farmacologie, Litografia UMF
Iai, 1980.
[3] Goodman Gilman A., The pharmacological Basis of Therapeutics, Eleven edition,
McGraw-Hill, New York, 2006.
[4] Katzung B.G., Basic&Clinical Pharmacology, Nineth edition, Lange Medical
Book/McGraw-Hill. New York, 2004.
[5] Oniga O., Ionescu C., Reacii adversei interaciuni medicamentoase, Editura
Medical Universitar Iuliu Haieganu , Cluj Napoca, 2004.
[6] Ritter J.M., Lewis L.D., Mant T.G.K., A textbook of clinical pharmacology, Fourth
edition, Oxford University Press Inc., New York, 1999.
[7] Voicu V.A. Toxicologie Clinic, Editura Albatros, Bucureti, 1997.