Mtabolisme du cholestrol et des strodes

Plan

Introduction

1- Synthse du cholestrol
2- Bilan nergtique de la synthse du cholestrol
3- Rgulation de la synthse du cholestrol
4- Devenir du cholestrol
Estrification
Formation des acides et sels biliaires
Formation de la vitamine D
Synthse des hormones strodes (gonades et surrnales)
5- Anomalies du mtabolisme du cholestrol
Cours 1ire anne Pharmacie 2014-2015
Biochimie mtabolique
Pr Sanae Bouhsain

Conclusion

Introduction

Structure
Cholestrol: lipide neutre
C27
Noyau strode en C17
un groupement OH en 3 et
une double liaison en 5,6
Chaine aliphatique

Existe sous 2 formes :

Cholestrol libre (amphipatique)
Cholestrol estrifi (hydrophobe)

Rles du cholestrol
Structural:
constituant des membranes cellulaires
et de la couche externe des lipoprotines
plasmatiques

Mtabolique: prcurseur
Des acides biliaires dans le foie
Des hormones strodes dans les organes
strodognes (corticosurrnales, gonades, et
placenta)
De la vitamine D dans la peau
Acide gras longue chaine

Origines du cholestrol
Besoin quotidien de lorganisme: environ 1g
Apport exogne alimentaire (200mg/j)
viandes, foie, cervelle, produits laitiers, jaune
duf.

Production endogne (800mg/j)

principalement hpatique

Mtabolisme du cholestrol
Biosynthse
essentiellement hpatique mais galement intestinale.
Rgule par lapport alimentaire
Complexe, se droule dans diffrents compartiments intra
cellulaires (cytosol, RE)
Sites du mtabolisme:
Intestin: absorption sous forme de chylomicrons
Foie, Tissus priphriques
Lipoprotines
Elimination
pas de dgradation possible
recyclage via le foie
limination obligatoire par la bile : cholestrol et acides
biliaires

Substrats:
Actyl-CoA: glucides et acides gras
NADPH,H+ :

1- Synthse du cholestrol

voie des pentoses phosphate

navette citrate - malate - pyruvate

ATP: cycle de Krebs, CRM

tapes divises en 4 squences:

Condensation de 3 actyl-CoA, formation du
mvalonate ( 6C): 3xC2
Activation du mvalonate en isoprnes : C5
Condensation de 6 isoprnes actifs aboutissant au
squalne ( 30C): 6x C5
Cyclisation du squalne ( 30C) en lanostrol puis
transformation en cholestrol ( 27C)

 Raction1:
Condensation de 2 molcules dactyl-CoA
Formation dactoactyl-CoA
Enzyme: -ctothiolase cytosolique

Raction 2:

Squence 1:
Condensations et Formation du mvalonate 6C

(cytoplasme)

Condensation dune 3ime molcule dactylCoA et de lactoactyl-CoA

Formation de HMG-CoA
Enzyme: HMG-CoA synthase cytosolique

Raction3:
2 rductions successives du groupement
thioester de lHMG-CoA
Formation du mvalonate
Consommation 2 molcules NADPH,H+
Enzyme: HMG-CoA rductase cytosolique
tape limitante

Conversion du mevalonate en 2 unites isopreniques actives

Squence2:
Formation de lIsopentenyl-PP 5C

Raction 4

(cytoplasme)
Raction 5

Raction 6

 Raction 7:

Squence 3
Condensation des isoprnes actifs
Formation du squalne ( 30C)
(cytoplasme et rticulum endoplasmique)

Condensation tte queue

dun DMAPP et dun 3-IPPP
Formation du granyl
pyrophosphate
Enzyme: prnyl transfrase

Raction 8:
Condensation tte queue
du granyl pyrophosphate et
dun 3-IPPP
Formation du Farnsyl
pyrophosphate
Enzyme: prnyl transfrase

Raction 9:

Condensation tte tte de 2 farnsyl pyrophosphate

Formation du squalne
Consomme un NADPH,H+
Enzyme: squalne synthase (lumire du rticulum
endoplasmique)

 Ractions de Cyclisation du squalne en lanostrol 30C:

Prsence de NADPH,H+ et oxygne molculaire
Squalne- oxygnase et squalne cyclase

Squence 4:
cyclisation du Squalne en lanostrol et
transformation du lanostrol en cholestrol
(lumire rticulum endoplasmique lisse)

Ractions de transformation du lanostrol en 7-dhydrocholesttol 27C:

Rcapitulatif de la synthse du cholestrol

liminer 3 groupements mthyl (CH3)

Dplacer la double liaison en 5-6
Saturer la chaine latrale

Conversion du 7-dhydro-cholestrol en cholestrol par la 7dhydro-cholestrol-rductase

4- Bilan nergtique de synthse du cholestrol

18 Acetyl CoA + 18 ATP+ 13 NADPH+ O2

cholesterol + 9 CO2 + 13 NADP + 18 ADP + 18Pi

Rgulation court terme: hpatique

HMG-CoA rductase: Enzyme cl

5- Rgulation de la synthse du cholestrol

Rgulation covalente
Forme dphosphoryle, active:
active par linsuline

Forme phosphoryle inactive:

inactive par le glucagon

Rgulation allostrique:
rtroinhibition
- Mvalonate
- Cholestrol

Rgulation long terme: au niveau priphrique

6- Devenir du cholestrol

6.1 Estrification du cholestrol

ACAT

L.C.A.T

6.2- Transformation du cholestrol en acides biliaires

Les acides biliaires:

Forme dlimination du
cholestrol
Autres fonctions biologiques
spcifiques:
Principaux constituants de la bile
mulsifient les lipides
alimentaires dans lintestin

Site: hpatique
Cycle entrohpatique:
rabsorption des acides et sels
biliaires

Synthse des acides biliaires: 4 ractions

Raction 1: Raction limitante

Hydroxylation du cholestrol
Formation du 7 hydroxycholestrol
Prsence O2 et NADPH,H+
Enzyme: 7 hydroxylase

Points communs des acides biliaires primaires:

saturation double liaison entre C5 et C6
Raccourcissement chaine latrale de 3 atomes de C
avec un groupe carboxyle en C24
Groupe hydroxyl en 3 et non plus au 3

Point diffrent: prsence groupe hydroxyle en

12 pour lacide cholique

Raction 2 (2a et 2b):Formation acides biliaires

primaires
acide cholique et acide chnodesoxycholique
Enzyme: 12 hydroxylase

 Raction 3 (3a et 3b):

Conjuguaison des acides biliaires primaires avec
Glycocolle et Taurine
Drivs conjugus excrts dans la bile et transforms en
sels biliaires (pH alcalin de la bile)

Raction 4(4a et 4b):

Dconjuguaison des sels biliaires

Formation des acides biliaires primaires
7 dshydroxylation
Formation des acides biliaires secondaires :

Rgulation de la synthse des acides biliaires

Rgulation de la cholestrol7-hydroxylase
Inhibition par les acides biliaires (cycle
entrohpatique)
Activation par le cholestrol

Acide dsoxycholique
Acide chnodsoxycholique

6.3 - Formation des hormones strodes: strodognse

(au niveau des gonades et surrnales)

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6.4 Formation de la vitamine D

partir du 7-dhydrocholestrol (pro- vitamine D3)
+++

+++

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6- Anomalies du mtabolisme du cholestrol

Hypercholestrolmie
Premire cause de mortalit et de morbidit des pays
mode de vie de type occidental
Participe la gense de lathrosclerose :
atteintes crbrales : Accident Vasculaire Crbral ischmique
atteintes coronariennes : Infarctus Du Myocarde
atteintes priphriques : Artrite des Membres Infrieurs,

Constituant des calculs biliaires

Prvention ++++, traitement

12

Conclusion

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