Sunteți pe pagina 1din 115

Universita tea de Medicin i

Farmacie C a rol Davilla


Bucureti

Facultatea de Medicin General

LUCRARE DE DIPLOMA

Modificri biochimice n HTA


indus de sarcin - stres
oxidativ

Coordonator tiinific:
Asistent Universitar Dr. Corina GRIGORIU

Absolvent:
VDUVA Rodica Ctlina

Bucureti

1999

Multumesc
pe
aceast
cale
domnului Profesor Universitar Doctor
Petrache Vrtej si doamnei Asistent
Universitar Doctor Corina Grigoriu
pentru ntelegerea si ajutorul acordat
pe tot parcursul realizrii acestei
lucrri de diplom.

Modificri biochimice i
imunologice n HTA indus de
sarcin

Lucrare elaborat n Clinica de ObstericGinecologie a Spitalului Universitar Bucureti,


condus de Prof. Dr. Petrache Vrtej

CUPRINS
CUPRINS..............................................1
I. PARTEA GENERAL. INTRODUCERE......3
CAPITOLUL 1. Consideraii generale.......................4
1.1. Epidemiologie........................................................4
1.2. Clasificare general................................................5
1.3. Diagnosticul hipertensiunii induse de sarcin (HTAIS)
...........................................................................................6
CAPITOLUL 2. Modificrile aparatului cardiovascular
n sarcina normal....................................................12
CAPITOLUL 3. HTAIS - fiziopatologie.....................20
3.1. Modificri cardiovasculare.....................................25
3.2. Modificri hematologice........................................26
3.3. Modificri endocrine.............................................27
3.4. Modificri hidro-electrolitice..................................28
3.5. Rinichiul..............................................................29
3.6. Ficatul.................................................................30
3.7. Creierul...............................................................30
3.9. Patogenia suferinei fetale....................................31
CAPITOLUL 4. Modificrile biochimice n HTAIS
comparativ cu sarcina normal...................................37
4.1. Oxidul nitric.........................................................38
4.2. Agresiunea oxidanta n HTAIS...............................49
4.3. Aspecte generale biochimice plasmatice...............56
4.4. Aspecte biochimice urinare...................................61
4.5. Aspecte hematologice n HTAIS - preeclampsie......63
4.6. Ali markeri serici n HTAIS preeclampsie...............65
4.7. Imbalane chimice n HTAIS..................................67
CAPITOLUL 5. Modificrile imunologice n HTAIS
comparativ cu sarcina normal...................................70
5.1. Factorii imunologici in fiziopatologia HTAIS.............70
5.2.Aciunea elastazei derivat din neutrofile ...............71
5.3.Aciunea citokinelor i a moleculelor de adeziune
celular .............................................................................72
5.4. Aciunea radicalilor liberi de oxigen ......................73
5.5.Implicarea factorilor imuni n angiogeneza placentar
perturbat din preeclampsie ..............................................74
CAPITOLUL 6. Implicaiile modificrilor biochimice i
imunologice n conduita practic n HTAIS....................76

Tratamentul n preeclampsie (PreE).............................76


Tratamentul eclampsiei..............................................79
Consecinele pe termen lung ale eclampsiei.................86

II. PARTEA SPECIAL...........................87

A. Obiectivul lucrrii. Material i Metode.......................88


B. Studiul clinico-statistic al lotului...............................88
C. Studierea unor modificri biochimice la gravidele cu
HTAIS................................................................................97
D. Observaii clinice..................................................101
E. Discuii.................................................................106
F. Concluzii...............................................................108

BIBLIOGRAFIE...................................109

I. PARTEA GENERAL.
INTRODUCERE
Hipertensiunea prezent n timpul sarcinii reprezint o
problem important de patologie deoarece prin complicaiile pe
care le genereaz poate pune n pericol att viaa mamei ct i a
ftului, boala hiperteniv fiind rspunztoare pentru 20 % din
mortalitatea matern i 25 % din mortalitatea perinatal.
Sarcina poate induce hipertensiune la femeie normotensiv
sau poate agrava o hipertensiune deja existent. Hipertensiunea
indus sau agravat de sarcin poate fi acompaniat de edeme
generalizate i/sau de proteinurie. n lipsa tratamentului se pot
dezvolta accese convulsive, tonico-clonice.
Apariia hipertensiunii n ultimul trimestru de sarcin este una
din problemele obstetricale nesoluionate. n ciuda cercetrilor,
factorul declanator al acestui sindrom nu este pe deplin elucidat,
dar procesele fiziopatologice care produc i ntrein simptomele
acestei boli sunt din ce n ce mai bine nelese.
Tulburrile hipertensive ce complic evoluia sarcinii sunt
frecvente, reprezentnd, dup hemoragii i infecii, a treia cauz de
mortalitate matern. Se estimeaz c n lume aproximativ 50.000
femei mor n fiecare an de eclampsie (Duley 1992). Decesele
materne rmn o ameninare chiar i n SUA. Berg (1996) a raportat
18 % din 1450 decese materne n SUA, din 1987-1990 prin
complicaii ale sarcinii induse de HTA.
Decesele materne i perinatale datorate hipertensiunii induse
agravate de sarcin pot fi deseori prevenite; o atenie spotit
acordat ngrijirii prenatale i o abordare raional n condiiile
terapiei au determinat scderea important a ratei deceselor
materne - dup cum reiese din studiile realizate de Lehmann i
colaborattorii (1987), Rochat i colaboratorii (1988).
Depistarea precoce i tratamentul adecvat pot asigura
meninerea sarcinii i o evoluie satisfctoare, att pentru mam
ct i pentru ft.

CAPITOLUL 1.
Consideraii generale
1.1. Epidemiologie
Incidena HTA pe parcursul sarcinii variaz ntre 0,5 i 12 % din
totalul gravidelor (6 - 12 % din gravidele internate dup D.
Alessandrescu). Incidena eclampsiei este de 0,05 - 0,5 % de
nateri.
HTA indus de sarcin prezint o inciden mai mare la:
gravide primipare, mai ales la tinere. Raportul primipare multipare cu preeclampsie - eclampsie variaz ntre
1,5 - 6 / 1. HTA indus de sarcin afecteaz mai
frecvent multiparele. Femeile mai n vrst la care
incidena HTA cronice crete odat cu avansarea n
vrst au un risc mai mare ca sarcina s agraveze
HTA. Spellacy i colaboratorii (1986) raporteaz c
femeile peste 40 de ani nulipare au risc de dezvoltare a
HTA indus de sarcin i preeclampsie de 2-3 ori mai
mare comparativ cu cele ntre 25-30 ani.
Gravidele cu un nivel socio-economic sczut, subnutrite
prezentnd carene proteice i vitaminice n condiiile
unui aport alimentar de sare excesiv.
Gravidele care prezint hidramnios, sarcin multipl,
afeciuni vasculo-renale - gravidele ale cror
ascendene au prezentat pe parcursul sarcinilor
preeclampsie-eclampsie. Studiile efectuate asupra
surorilor, fiicelor, nepoatelor i nurorilor femeilor
eclamptice au relevat o transmitere ereditar marcat
a preeclampsiei-eclampsiei dup modelul genei unice
(cu o frecven de 0,25). Killpatrick (1989) susine c
exist o asociere ntre Ag HLA-DR4 i proteinuriehipertensiune.
Factorii rasiali - studiul efectuat asupra a 5600 nulipare la
Parkland Hospital a artat c au dezvoltat HTA indus
de sarcin 18 % dintre femeile albe, 20 % dintre
hispanice i 22 % dintre afro-americane. Dintre
acestea, jumtate au prezentat preeclampsie. n
studiul comparativ efectuat pe multipare, incidena
HTA a fost de 6,2 % la femeile albe, 6,6 % pentru

hispanice i 8,5 % pentru afro-americane. Rezultatele


reflect o inciden crescut a HTA la afro-americane.
Frecvena
preeclampsiei-eclampsiei pare s
fie
influenat i de factorii de mediu.
n general, eclampsia poate fi evitat actual, majoritatea
femeilor primind o ngrijire prenatal adecvat. Statisticile efectuate
la Parkland Hospital de Cunningham i Gant (1993) asupra
incidenei eclampsiei arat pentru anii 60-80 o rat de 1/700;
pentru 1983-1986 o rat de 1/1150, iar pentru 90-91 o rat de
1/2300 (i aceasta n condiiile n care a crescut numrul nuliparelor
internate).

1.2. Clasificare general


Toxemia gravidic este un termen arhaic utilizat pentru orice
sindrom hipertensiv nsoit de proteinurie sau edem dar i pentru o
gam variat de afeciuni (hepatice, hematologice) a acestei
afeciuni.
Prima clasificare a acestei afeciuni a fost realizat de ctre
Hughes n 1972. Au urmat clasificrile realizate de ACOG (1986) i
Cunningham i Gant (1983). Cunningham i Gant au propus
urmtoarea delimitare a tulburrilor hipertensive ce complic
sarcina:
1. Hipertensiunea indus de sarcin
Hipertensiune fr proteinurie sau edeme patologice
Preeclampsie
uoar
sever
Eclampsie
2. Hipertensiune asociat sarcinii (hipertensiune agravat de
sarcin)
Preeclampsie supraadugat
Eclampsie supraadugat
3. Hipertensiune cronic esenial ce precede sarcina i se
suprapune acesteia sau persist postapartum.
Grupul de lucru din cadrul Programului American privind HTA National High Blood Pressure Education Program (1990) recomand utilizarea clasificrii lui Hughes (1972) care include i
hipertensiunea tranzitorie. Aceast categorie corespunde HTAindus de sarcin sau proteinurie din clasificarea Cunnugham/Gant
i definit drept TA cresut n timpul sarcinii sau n decursul a 24 ore
postapartum fr alte semne de preeclampsie sau hipertensiune
arterial. Curent citat este i complexa clasificare OMS din 1987.

1.3. Diagnosticul hipertensiunii


induse de sarcin (HTAIS)
Diagnosticul hipertensiunii n sarcin trebuie stabilit ct mai
precoce nc din perioada preclinic pentru ca msurile terapeutice
s evite evoluia bolii. Ultimele cercetri au artat c preeclampsia
este un proces cronic ce se dezvolt cu mult nainte de apariia
simptomelor clinice.
Hipertensiunea indus de sarcin cuprinde:
1. hipertensiune izolat;
2. preeclampsie;
3. eclampsie.
Preeclampsia se caracterizeaz prin creteri patologice ale TA
asociate cu proteinurie sau edeme generalizate sau/i persistente.
Eclampsia este complicaia hipertensiunii induse de sarcin i a
preeclampsiei caracterizate prin accese convulsive fazice, tonicoclonice.
Hipertensiunea reprezint primul semn diagnostic n aceast
complex patologie indus de sarcin. Prin definiie ea se
diagnosticheaz atunci cnd valorile tensionale sistolic i diastolic
cresc cu peste 30, respectiv cu 15 mmHg fa de valorile
nregistrate nainte de sarcin, sau atunci cnd valorile tensionale
depesc 140/90 mmHg.
n ambele situaii, pentru diagnostic este necesar meninerea
valorilor patologice la dou msurri la interval de minimum 6 ore.
Atunci cnd la HTAIS se adaug i proteinuria, diagnosticul este
preeclampsie.

Preeclampsia
Proteinuria este considerat element esenial pentru
diagnosticul de PreE, lipsa ei punnd acest diagnostic sub un mare
semn de ntrebare. Proteiunria nseamn prezena n urina pe 24
ore a cel puin 0,3 g albumine sau a cel puin 0,5 g proteine, sau
valoarea de minim 0,1 g/dl pe o prob de urin, valoare ce persist
la o nou determinare dup cel puin 6 ore. O schimare important
de concepie s-a produs n ceea ce privete edemul. Considerat
mult timp ca element de baz n diagnosticul PreE (clasicul trepied
edem-HTA-proteinurie), edemul are astzi o importan redus.
Sunt acceptate ca semnificative diagnostic i prognostic doar
cazurile de edem generalizat dezvoltat brusc; gravida relateaz
creterea brutal n greutate (n ritm de peste 1 kg pe sptmn)
i atrage atenia asupra edemului facial i al minilor (semnul

inelului).
S-a constatat o degradare a severitii manifestrilor clinice
ale acestei patologii induse de sarcin: HTA indus de sarcin care
se complic prin apariia proteinuriei devenind PreE. Aceasta, la
rndul ei, poate fi moderat sau sever, culminnd cu forma clinic
cea mai grav - eclampsia.

Eclampsia (E)
n cazurile de HTAIS poate apare eclampsia caracterizat prin
convulsii ce pot apare nainte, n timpul sau dup natere. Cnd
apar dup 48 ore postpartum sunt consecina altor leziuni ale SNC.
Totui, eclampsia poate apare n special la primipare pn la 10 zile
postpartum. Apariia proteinuriei semnific un proces patogenic n
desfurare de mai mult timp, chiar de 4-5 luni de zile. Tot n
legtur cu severitatea bolii, ca i cu semnificaia proteinuriei,
Chesley (1985) a atras atenia asupra faptului c un numr
important de accese eclamptice (pn la 10 %) pot s apar
naintea apariiei proteinuriei.
Nu este obligatoriu ca afeciunea s evolueze parcurgnd
toate etapele de severitate. Sunt frecvente cazurile n care boala
debuteaz direct ntr-un stadiu grav. n orice caz, ns, proteinuria
are semnificaia cert de agravare a bolii hipertensive, fie ea indus
de sarcin sau preexistent sarcinii. Att fiziopatologic ct i
epidemiologic, HTA este elementul sine qua non al PreE.
Elementele clinice ce traduc severitatea acestei patologii
induse de sarcin sunt: cefaleea, durerea i tulburrile vizuale.
Cefaleea prezent n toate cazurile grave, de obicei frontal, dar i
occipital este rezistent la analgezicele uzuale. Cefaleea puternic,
aproape invariabil, precede prima convulsie eclamptic.
Durerea epigastric sau n hipocondrul drept este un alt semn
de alarm i ea poate auna convulsiile iminente. Substratul ei
poate fi hepatic (distensia capsulei Glissan, inclusiv prin hemoragie)
sau pancreatic. Alt semn clinic de agravare l constituie tulburrile
vizuale.
Departajarea rigid ntre formele moderate i cele severe de
preeclampsie trebuie evitat, o form aparent moderat putnd
progresa rapid spre forme severe.
Severitatea HTA indus de sarcin este evaluat prin
frecvena i intensitatea indicatorilor din tabelul 1.
Indicatori
Forma
Forma
uoar
sever
TA diastolic
< 100
> 110
mmHg
mmHg

Proteinurie
Cefalee
Tulburri vizuale
Dureri abdominale n cadranul
superior
Oligurie
Convulsii
Cretininemie
Trombocitopenie
Hiperbilirubinemie
Nivel enzime hepatice
ntrziere de cretere fetal
Edem pulmonar

+
-

>++
+
+
+

N
N
-

+
+
+
+
Evident
+

Diagnosticul HTA cronice


Diagnosticul HTA cronice este sugerat de urmtoarele:
HTA > 140 / 90 mmHg anterior sarcinii;
HTA detectat n primele 20 sptmni de gestaie
(exceptnd o boal trofoblastic gestaional);
HTA persistent mult timp dup natere.
Antecedente care ajut la susinerea diagnosticului sunt:
multiparitatea;
complicaia hipertensiv a sarcinilor anterioare.
Diagnosticul hipertensiunii cronice este dificil de realizat dac
gravida este vzut de la nceputul sarcinii pentru c TA scade n
trimestrul al doilea i nceputul celui de al treilea al sarcinii.
Cauzele de hipertensiune cronic cu posibil supraadugare a
preeclampsiei pot fi:
Boli hipertensive: HTA esenial, HTA renovascular,
coartaie de aort, feocromocitom, hiperaldosteronism
Boli renale i de tract urinar: glomerulonefrita acut i
cronic, insuficiena renal cronic, pielonefrita, lupus
eritematos, sclerodermie, rinichi polichistic, diabet.
HTA cronic n sarcin poate determina decompensarea
cardiac, accedente vasculare, afectarea creterii fetale i moarte
intrauterin. HTA cronic preexistent se agraveaz la gravide dup
sptmna 24 de gestaie. Asemntor HTA indus de sarcin
poate s fie nsoit de proteinurie sau edeme patologice
determinnd preeclampsie. Afectarea vascular subiacent
existant la unele gravide se datoreaz n mai mult de 90 % din
cazuri HTA eseniale.
Studiind biopsii renale de la gravide cu diagnostic clinic de
preeclampsie McCartney (1964) a descoperit glomerulonefrit
cronic la 20 % dintre primipare i la aproape 70 % dintre

multipare. Totui, studiile efectuate de Fischer (1969) nu confirm


prevalena nalt a leziunilor de glomerulonefrit cronic.
HTA cronic este o cauz de morbiditate conducnd n special
la deteriorarea timpurie a activitii cardiovasulare cu
decompensare cardiac, cu sau fr accidente vasculare cerebrale.
Se pot produce i leziuni renale; n general ns, la femeia tnr,
HTA se dezvolt ca urmare a unei afeciuni renale parenchimatoase
preexistente.
Ameninarea specific gravidelor cu HTA cronic o constituie
HTA asociat sarcinii dezvoltat n aproape 20 % din cazuri. Crete
de asemenea riscul dezlipirii de placant normal inserat precum i
cel de ntrziere a dezvoltrii fetale sau moarte intrauterin.

HTA asociat sarcinii


n sarcin, o HTA cronic preexistent se agraveaz la unele
femei n special dup sptmna 24. Poate fi nsoit de proteinurie
sau edeme patologice, situaie n care este folosit termenul de
preeclampsie supraadugat. Comparativ cu preeclampsia pur
deseori atacul tinde a fi foarte sever i accentuat n multe cazuri de
ntrziere a dezvoltrii fetale. Pentru diagnostic este necesar o
documentare asupra HTA cronic preexistent. HTA asociat
sarcinii este caracterizat de o cretere a TAD cu minim 15 mmHg
sau pentru TAS cu minim 30 mmHg. Preeclampsia este accentuat
de proteinurie sau/i edeme patologice.

Diagnostic precoce:
Femeile care vor dezvolta un sindrom de preeclampsie eclampsie pot fi depistate prin urmtoarele tehnici de screening:
1. Roll-over-test (testul Gant);
2. Testul la angiotensina II;
3. Alte metode.
1. Roll-over-test-ul se efectueaz n sptmnile 28-32 de
sacin. Gravida este n decubit lateral stng, se msoar TA
din 5 n 5 minute pn la stabilizarea valorilor dup care este
trecut n decubit dorsal i TA este msurat dup 1 minut i
dup 5 minute. Testul este pozitiv dac la trecerea n decubit
dorsal TA diastolic crete cu mai mult de 20 mmHg. Testul
este neinvaziv i uor de executat. Dup unii cercettori 75 %
din gravidele cu test pozitiv vor dezvolta HTA n ultimele dou
luni de sarcin, iar dintre cele cu test negativ numai 9 % vor

prezenta creteri patologice ale TA.


2. Testul la angiotensina II. Gravida normal dezvolt o stare
refractar la efectul presor al angioteninei pe cnd cea care
va dezvolta preeclampsie pierde aceast stare refractar din
sptmna 22, iar uneori chiar din sptmna 18. Pentru a
ridica TA diastolic cu 20 mmHg este nevoie de o perfuzie de
7,4 ng/kg/min de AII. La femeia gravid unde sarcina a decurs
normal testul este de 12-14 ng/kg/min AII, iar la femeia care
va dezvolta preeclampsie este mai puin de 8 ng/kg/min AII.
Nu este untest uzual; este invaziv i necesit timp i
supraveghere permanent.
3. Alte metode
Urmrirea TA pe parcursul sarcinii; comport risc de
instalare a HTA gravidele care nu prezint scderi ale
TA pe parcursul trimestrului al doilea de sarcin i
gravidele cu valori ale MAP de peste 85 mmHg.
MAP =

TAmax + 2 xTA min


3

MAP peste 85 mmHg i roll-over-test pozitiv sunt semne


de apariie a preeclampsiei n 95 % din cazuri.
Dozarea acidului uric n snge. Acidul uric scade n
trimestrul I, se menine sczut n trimestrul II crete
uor n trimestrul III fr a atinge valorile din afara
sarcinii. Creterea acidului uric precede apariia HTA i
are o semnificaie prognostic fatal. Valorile acidului
uric mai mari de 3,6 mg% nainte de sptmna 30 i
valori mai mari de 5,2 mg% dup sptmna 30 sunt
considerate patologice i cu prognistic defavorabil.
Reducerea calciuriei sub 12 mg/dl urin pe zi are valoare
predictiv.
Reducerea raportului Ca/Creatinin msurat n urina
gravidei.
Fibronectina - glicoproteina cu rol n adeziunea celular
prezent n esutul conjunctiv i membrana vascular,
dac prezint un nivel plasmatic crescut anun
preeclampsia.
Velocimetria Doppler se pare c nu prezint o valoare
predictiv deosebit i const n determinri Doppler n
arterele uteroplacentare n sptmna 18 i
sptmna 24 de gestaie.
Clearance-ul de sulfat de dehidroepiandrosteron constat
capacitatea placentar de a transforma prehormonii
materni n estrogeni. La gravidele care vor dezvolta
preeclampsie clearance-ul scade cu 4 sptmni
nainte de apariia semnelor clinice; la gravidele

normale crete linear n timpul sarcinii.

CAPITOLUL 2.
Modificrile aparatului
cardiovascular n
sarcina normal
Aceste modificri au fost studiate ndelung i au strnit
numeroase controverse. O astfel de modificare o reprezint debitul
cardiac crescut, care se reflect asupra frecvenei cardiace i
asupra volumului de ejecie sistolic. Volemia este crescut ca
urmare a reteniei de sodiu; bilanul sodat este pozitiv. Tensiunea
arterial este uor diminuat cu toate c exist o impotant
activare a sistemului renin-angiotensin i a aldosteronului. Acest
lucru nu este paradoxal, deoarece pereii vasculari ai gravidei devin
refractari la angiotensin, prin prezena n cantitate suficient a
vasodilatatoarelor de origine placentar, cum sunt prostaglandinde
E2 i 5-alfa-dihidroprogesteron.
La nceputul sarcinii se produce o invazie a arterelor spiralate
de ctre trofoblast, proces complet n sptmna 22; efectul este o
diminuare a rezistenei circulaiei utero-placentare.
Crete capacitatea inimii pe minut, atingnd maxim n
sptmna 32-34 cu o cretere de 1,5 l a masei sanguine. Aceste
fenomeneservesc intensificrii irigaiei uterului, rinichiului, pielii, ca
urmare a asigurrii cerinelor ftului. n prima jumtate a sarcinii TA,
mai ales cea diastolic scade, pentru a crete apoi pn la sfritul
sarcinii la valoarea avut naintea sarcinii. Presiunea venoas a
venei cave superioare nu se modific. Ca urmare a compresiunii
exercitate de uterul gravid pe vena cav inferioar i venele din
bazin, presiunea venoas crete n extremitile inferioare. Scade
diferena de O2 arterio-venoas.

Inima
Pulsul crete cu 15-20 bti pe minut n timpul sarcinii. n timp
ce diafragmul se ridic progresiv, cordul este deplasat n sus i
nainte concomitent fiind rotat n sens ventral, n ax longitudinal, iar
diametrul su transversal se mrete cu aproximativ 1 cm. Vrful
inimii este deplasat lateral fa de poziia normal. ocul apexian se
plaseaz n spaiul IV intercostal, n afara liniei medio-claviculare.

Dimensiunile mai mari ale cordului din sarcin, se datoresc unei


umpleri diastolice crescute. Existena acestor modificri este
influenat de mrimea i poziia uterului, de fora muchilor
abdominali i conformaia abdomenului i toracelui.
Katz i colaboratorii au studiat performana ventriculului stng
n timpul sarcinii i n perioada de luzie utiliznd ecocardiografia.
Modificrile volumului btaie este direct proporional cu volumul
de la sfritul diastolei i modific inotropismul miocardului n timpul
sarcinii normale. Frecvena pulsului crete n medie cu 15%, iar
debitul-btaie cu 10%. n travaliu, debitul btaie crete cu
aproximativ 30%, fr ca fracvena cardiac s creasc
suplimentar.
Sadaniantz i colaboratorii (1996) au raportat c aceste
modificri nu se cumuleaz n sarcinile ulterioare. La multipare
debitul cardiac este crescut pentru a crete efectul inotrop-Veille i
colaboratorii. Aceast cretere a ritmului cardiac i a inotropismului
reduce rezervele cardiovasculare.
n timpul sarcinii unele zgomote cardiace pot fi modificate.
Cutforth i Mac Donald au obinut fonocardiograma n diferite
sptmni ale sarcinii pentru 50 de femei i au observat
modificrile:
1. amplificarea dedublrii zgomotului I cardiac cu cretere
puternic a ambelor componente; nu apar modificri la
nivelul zgomotului II aortic i pulmonar; apare i zgomotul III.
2. murmurul sistolic la 90% din femeilegravide se intensific n
timpul inspiraiei la unele, sau n expiraie la altele i dispare
foarte repede dup natere;un murmur diastolic slab
tranzitor se ntlnete la 20% i un murmur continuu aparent
n reeaua vascular a pieptului la 10%. Normal sarcina nu
induce modificri caracteristice n EKG, deviaia axei electrice
la stnga este rezultatul modificrii poziiei inimii.
Clinic, pot apare sufluri sistolice funcionale, plasate la debutul
sau la mijlocul sistolei. Sunt prezente la multe din gravide. Apar la
jumtatea sarcinii i dispar n primele zile de luzie, aceasta le
difereniaz de suflurile organice. Se datoreaz probabil creterii
debiltului cardiac, modificrii configuraiei cordului i hemodiluiei.
Unele din sufluri provin de la vasele mamare.

Debitul cardiac
n sarcin debitul cardiac crete cu 30 - 40%, de asemenea
cresc i travaliul inimii i viteza de circulaie a sngelui. Debitul
cardiac crete de la 5 l/min (media la negravide) la 6,5 - 8 l/min (cu

1,5 - 3 l/min). Creterea are loc n cea mai mare parte nc din
primele 10 sptmni de sarcin.
Dup expulzie, debitul cardiac crete cu 15%. Crete volumul
de ejecie sistolic n urma creterii ntoarcerii venoase imediat ce
are loc retracia uterului. Crete i masa sanguin circulant, prin
dispariia circulaiei uteroplacentare. n zilele urmtoare apa total
va scdea progresiv datorit diurezei crescute. n timpul primei
perioade a travaliului debitul cardiac crete moderat i n a 2-a
perioad a travaliului cu expulzia fetal este apreciabil mrit.
Majoritatea creterii debitului cardiac indus de sarcin este
pierdut n scurt timp dup natere.

Valorile hemodinamice pentru sarcin


avansat
Clark i colaboratorii au studiat sistemul cardiovascular
hemodinamic al gravidelor i au definit valorile hemodinamice
normale pentru sarcina avansat tabelul 5. Au studiat 10 femei
sntoase mutipare ntre sptmnile 35 - 38 de gestaie i
sptmnile 11 - 13 postpartum.

Presiunea arterial medie


(mmHg)
Presiunea n capilarul
pulmonar (mmHg)
Presiunea venoas central
(mmHg)
Pulsul (bti/min)
Debit cardiac (l/min)
Rezistena sistemului
vascular (dyne/sec/cm-5)
Rezistena vasular
pulmonar (dyne/sec/cm-5)
Presiunea coloid osmotic
(mmHg)
Indexul volumului btaie al
Vs (ventricul stng)
(g/m/m2)

S 35 - 38
Sarcin
90 6

S 11 - 13
Postpartum
86 8

Modificri
-

8 2

6 2

4 3

4 3

83 10
6,2 1
1210
266
78 22

71 10
4,3 0,9
1530 520

+ 17%
+ 43%
- 21%

119 47

- 34 %

18 1,5

20,8 1

- 14%

48 6

41 8

Sarcina avansat este asociat cu creterea pulsului,


volumului btaie i debitului cardiac. Rezistena sistemului vascular
i pulmonar, ambele scad semnificativ ca i persiunea coloi
osmotic. Presiunea n capilarul pulmonar i presiunea venoas
central nu sufer modificri apreciabile ntre sarcina avansat i

postpartum. Aceste investigaii au ajuns la concluzia c normal


sarcina avansat nu este asociat cu o funcie hiperdinamic a
vantriculului stng ci e determinat de curbele funcionale Starling.

Factorii care controleaz reactivitatea


vascular n sarcin
Gant i colaboratorii au condus studiile reactivitii vasculare
la angiotensin II n sarcin. Normal nuliparele rmn normotensive
pentru c sunt refractare la efectul presor indus de angiotensina II.
Devin hipertensive cnd nu mai sunt refractare. Aceast clar
divergen a receptivitii la angiotensina II cel mai probabil este
rezultatul modificrilor semnificative n varietatea fiziologic a
proceselor care servesc i controleaz reactivitatea vascular la
angiotensin II.

Renina, angiotensina II i volumul


plasmatic
August i colaboratorii (1995) au artat c n primul trimestru
al sarcinii stimularea sistemului renin-angiotensin are un rol
important n presiunea arterial.
Gant i colaboratorii i Cunnungham i colaboratorii au artat
c gravida normotensiv nu rspunde la efectul presor al
angiotensinei II dup administrarea 1000 ml NaCl; 500 ml dextran,
mas eritrocitar 950 ml ei are o variaie puternic a volumului
sanguin. Aceast cretere refractar la angiotensina II a femeii
gravide sntoase cel mai probabil este consecina refractrii
vasculare individuale la angiotensin II. Femeia destnat s fac
preeclampsie sau femeia deja cu reeclampsie are o cretere a
sensibilitii la angiotensina II care are ca rezultat alterarea
proprietilor refractare a peretelui vascular care este mai degrab
consecina modificrilor n volumul de snge sau la nivelul circulaiei
renin-angiotensin.

Prostaglandinele (PG)
Everett i colaboratorii au evaluat efectul prostaglandinei
inhibitor pe efecul pesor al angiotensinei II n mod normal la o
femeie nsrcinat dup sptmna 28.
Au demonstrat c dozele mari de indometacin i aspirin cresc
sensibilitatea vascular la angiotensina II i afirm c sinteza PG a
fost suprimat, astfel sensibilitatea sistemului vascular a ajuns s fie

egal cu cea a negravidelor. n unele esuturi aciunea


angiotensinei II este mediat de accelerarea fie a sintezei, fie a
eliberrii de PG sau a ambelor. La gravidele normale exist o
cretere a capacitii endoteliale de sintez a PG predominnd
sinteza PG vasodilatatoare.
Mecaniosmul exact prin care PG mediaz reactivitatea
vascular n timpul sarcinii este necunoscut, ns cteva observaii
sau posibilitatea elucidrii mecanismului implicat.
Goodman i colaboratorii raporteaz creterea concentraiei
PG vasodilatatoare n timpul sarcinii normale.
Adevrul este c stara refractar la angiontensina II n mod
obinuit observat n timpul sarcinii normale este mediat n parte
de aciunea PG care sunt produse sau degradate de endoteliul
arteriolar. Consecina efectului inhibitor al PG este inportant pentru
c moduleaz concentraia prostaciclinelor i tromboxanului care
are efect opus (Hauth i Cunnungham, 1995).

Progeteronul i metaboliii
n 1988 Walsh a lansat ipoteza conform creia creterea
concentraiei progesteronului poate inhiba producia de
prostaciclin bazndu-se pe observaia c n vitro la gravidele
preeclamptice crete producia placentar de progesteronul.
n mod normal, pierde starea refractar la angiotensina II, la
15-30 min dup eliminarea placentei n timpul naterii.
Administrarea intravenos a progesteronului nu restituie starea
refractar la angiotensina II femeii cu HTAIS, ns administrarea
metabolitului major al progesteronul 5-alfa-dihidroprogesteron o
restituie.
Mecanismul prin care aceti metabolii restituie starea
vascular refractar la femeia cu HTAIS este necunoscut.
Administrarea acestor steroizi la 5 femei cu sarcin normal a
redat sensibilitatea la angiotensina II (Everett i colaboratorii)

AMPc
Administrarea teofilinei la femeile nsrcinate cu sensibilitate
la angiotensina II i HTAIS a restabilit starea refractar vascular
caracteristic sarcinii normale (Everett i colaboratorii).
Acest
efect
al
teofilinei
este
rezultatul
inhibiiei
fosfodiesterazei, care e principalul reglator al acumulrii
intracelulare
a
nucleotidelor
ciclice.
Inhibarea
activitii
fosfodiesterazei determin acumularea AMPc n interiorul

vascularizaiei
muscular.

musculaturii

netede

promoveaz

relaxarea

Reducerea strii refractare la angiotensina II a fost raportat la


femeia normal i diferite animale dup administrarea unor ageni
care acioneaz ca blocanii canalelor de Ca2+ (Anderson, Hof,
Pasanisi i colaboratorii lor).

Endotelinele
Endotelinele sunt peptide cu 21 aa. Endotelina-1 este produs
n endoteliul celular i vascular al musculaturii netede i regleaz
tonusul vasomotor local care determin vasoconstricia (Levin,
1995).
Endotelina 2 i 3 este produs de rinichi i intestin. Endotelina
1 acioneaz ntr-un mod paraclin este cel mai important
vasoconstrictor identificat pn acum.
Sinteza ei este stimulat de angiotensina II, arginina,
vasopresina i trombina.
Endotelinele
modific
stimulrile
secreiei
peptidului
natriuretic atrial, aldosteronului i catecolaminelor. Reduc debitul
cardiac, renal, fluxul sanguin i filtratul glomerular. Endotelinele se
leag de receptorii endoteliali A i B i activeaz fosfolipaza C i
crete concentraia Ca2+ intracelular.
Are receptori endoteliali att n sarcin ct i n afara sarcinii la
nivelul miometrului. Aceti hormoni cu aciune paraclinic au fost de
asemenea identificai n lichidul amniotic, decidu i esutul
placantar (Kubota i colaboratorii 1992; Sagawa i colaboratorii,
1994).
Isara colaboratorii au raportat c imunoreactivitatea
endotelinei 1 din sngele venos matern nu prezint modificri
semnificative la femeia cu sarcin normal fa de femeia
nensrcinat. Concentraia hormonului n artera vena ombilical
sunt de 3 ori mai mari ca n sngele venos matern.
Aceste cercetri n prezent neclare au lansat urmtoarele
ipoteze:
1. nivelurile materne nu arat nite modificri semnificative
naintea sarcinii;
2. nivelurile materne cresc la trimestru i cu naterea;
3. nivelurile fetale crescute depesc nivelurile materne;
4. nivelurile neonatale depesc nivelurile fetale;
5. i rolul precis al endotelinei rmne definit pentru sarcin

inclusiv naterea normal, naterea nainte de termen,


preeclampsia i reglarea factorilor de cretere.

Circulaia
Postura femeii nsrcinate afecteaz presiunea arterial.
Presiunea arterial variaz n poziiile: ezut, decubit lateral sau
decubit dorsal. n mod uzual presiunea arterial descrete la un
nivel inferior pn la mijlocul sarcinii i crete dup aceea.
Presiunea diastolic descrete mai mult ca cea sistolic.
Presiunea venoas la nivelul cotului rmne neschimbat n
timpul sarcinii dar n decubit dorsal presiunea venoas femural
crete constant de la 8 cm H2O la nceputul sarcinii pn la 24 cm
H2O la termen.
Utiliznd izotopi radioactivi Wright i colaboratorii i alii au
demonstrat c fluxul sanguin la nivelul picioarelor este nrziat n
timpul sarcinii exceptnd poziia gravidei n decubit lateral. Aceast
tendin a stagnrii sngelui la nivelul extremitilor inferioare n
timpul ultimei pri a travaliului este atribuit ocluziei venelor
pelviene i venei cave inferioare datorit presiunii mrimii uterului.
Presiunea venoas revine la normal dac femeia nsrcinat st n
decubit lateral i imediat dup natere (McLennan).
ntrzierea fluxului de snge i creterea presiunii venoase la
nivelul extremitilor inferioare are o mare importan. Aceste
alterri contribuie la apariia fracvent a edemelor la gravida ce se
apropie de termen i la dezvoltarea varicelor venoase la nivelul
picioarelor i vulvei ca i a hemoroizilor.

Hipertensiunea din decubit dorsal


Presiunea arterial n marea circulaie scade uor. Presiunea
sistolic este puin interesant, n schimb presiunea arterial
diastolic scade n trimestrul II, n medie cu 15 mmHg. Dac TA este
msurat n timp ce gravida se afl n decubit dorsal, scderile TA
sunt prezente la 70 % din subiecte.
Decubitul dorsal face ca vena cav inferioar s fie
comprimat la bifurcaia sa, n ultimele lunide sarcin, de ctre
uterul gravid. ntoarcerea venoas diminueaz, fenomen
compensat n parte prin creterea rezistenei vasculare periferice.
Dac mecanismul compensator este indecvat, survine cderea
tensional cunoscut sub numele de "sindrom de ven cav
inferioar". La 10% din gravide aceasta este cauz de hipotensiune

arterial, sindromul hipotensiv din decubit dorsal (Kinsella i


Lohmann, 1994).
Cnd gravida este n decubit dorsal, presiunea n artera
uterin este inferioar presiunii din artera brahial.
Gant i colaboratorii au raportat c un numr apreciabil de
gravide destinate s dezvolte HTAIS au avut o cretere a presiunii
diastolice cu 20 mmHg cnd i-au schimbat poziia din decubit
lateral n decubit dorsal. Ei au numit aceasta "testul din decubit
dorsal".

Fluxul sanguin cutanat


Creterea fluxului sanguin cutanat, n sarcin, servete pentru
a risipi excesul de cldur generat de creterea metabolismului.

CAPITOLUL 3. HTAIS fiziopatologie


Cunoaterea mecanismelor fiziopatologice ale fenomenelor ce
determin sindromul preeclampsie - eclampsie a avut consecine n
diagnosticul precoce i n modificarea terapiei.
La baza fiziopatologiei preeclampsiei i eclampsiei st
vasospasmul - concept avansat pentru prima dat de Volhard
(1918), pe baza obsevaiilor directe asupra vaselor de calibru mic
din patul unghinal, fundul de ochi i conjunctiva bulbar care
prezint modificri histologice observate i n alte organe afectate.
Vasoconstricia contribuie la creterea TA. La extinerea
degradrii peretelui vascular contribuie i alterarea segmentelor
arteriolare dilatate cu cele contractate - integritatea endotelial
fiind compromis de ntinderea segmentelor dilatate.
Angiotensina II determin vasoconstricie prin aciune direct
asupra celulelor endoteliale. Aceste modificri de la nivelul pereilor
vasculari conduc la migrarea constituenilor inclusiv plachete i
fibrinogen printre celule endoteliale i la depozitarea lor
subendotelial.
Dotorit modificrilor vasculare i hipaxiei esuturilor apare
hemoragia, necroza i alte afectri ale organelor, observate n
formele severe de preeclampsie.

Rspunsul presor crescut


La gravidele normale se dezvolt o stare refractar vascular
la rspunsul presor al angiotensinei II i al catecolaminelor. n
preeclampsie starea refractar vascular dispare. Aceast cretere
a sensibilitii vasculare precede cu sptmni apariia clinic a
HTA indus de sarcin (Gant).
Testarea reactivitii la angiotensina II se realizeaz ntre
sptmnile 28 i 32. Gravidele care necesit peste 8 ng/kg/min
angiotensin II pentru a crete presiunea diastolic cu mai mult de
20 mmHg rmn normotensive pe toat perioada sarcinii. Cele care

necesit sub 8 ng/kg/min vor dezvolta ulterior HTA.


Dispariia strii refractare vasculare la angiotensina II se
datoreaz fie down-regolation, fie diminurii afinitii receptorilor
vesomusculari pentu angiotensina II, dar i a altor factori operativi.
De exemplu, secreia de aldosteron crete n tot cusul sarcinii fiind
modulat de efectele angiotensinei II n zona glomerular a
corticalei suprarenalei.
O serie de studii demonstreaz c modificarea rspunsului
presor se datoreaz diminurii strii refractare vasculare mediat
de prostaglandine sau substane prostaglandin-like secretate de
endoteliul vascular (Cunnungham). Starea
refractar la
angiotensina II este abolit de doze mari de inhibitori de
proastaglandoin: indometacin i aspirin.
n preeclampsie comparativ cu sarcina normal producia
placentar de prostaciclin este diminuat semnificativ i secreia
de TXA2 crete (Walsh, 1985).
Spitz i colaboratorii (1988) susin c administrarea zilnic a
81 mg de aspirin la viitoarele gravide hipertensive restituie starea
refractar la angiotensina II prin suprimarea sintezei de TXA2 n 75
% din cazuri.
n preeclampsie trombuxanul este crescut iar prostaciclina i
PGE2 sunt sczute, astfel rezultnd vasoconstricie i sensibilitate la
administrtarea de angiotensin II.
Terapia cu doze mici de aspirin blocheaz numai parial
producia de trombozan facilitnd aciunea vasodilatatoare a PGE2
i prostaciclinei. Cercettorii afirm c terapia cu doze mici de
aspirin a redus incidena preeclampsiei, ns observ i o cretere
a incidenei avortului placentar.
O alt cale de metabolizare a acidului arahidonic este calea
hipooxigenazei (activat i ea la femeile hipertensive). Pe aceast
cale se obine acid-15-HO-eicosatetraenoic (15-HETE) care inhib
producia prostaciclinei determinnd vasoconstricie.
La femeile care rmn sensibile la angiotensina II, dei li s-au
administrat doze mici de aspirin, se observ reducerea
semnificativ a tuturor calor 3 prostaglandine.
n preeclampsie scade vitamina E, oxid nitric i cresc peroxizii
lipidici care determin lezarea endotelului.
n preeclampsie / eclampsie s-a observat deteriorarea funciei
a numeroase organe i sisteme probabil datorit vasospasmului.
Pentru descriere au fost mprite n afeciuni materne i
afeciuni fetale, dar ele au loc de obicei simultan. Printre
consecinele materne determinate de HTA indus de sarcin se

numr modificri cardiovasculare, hematologice,


metabolice, renale, hepatice, cerebrale.

endocrine,

Cauza major a consecinelor fetale este diminuarea perfuziei


utero-placentare.

Factori vasoconstrictori:
>
renin
angiotensin
- aldosteron
> PGE2
>
factor
presor
placentar
> TxA2
angiotensina II
> catecolamine
Factori
de
reten
hidrosalin
<
filtrare
renal
endotelial
>aldosteron, doca

Factori vasodilatatori:
< PGE2
< PGI2
< bradichinin
< anticombin III
< angiotensinaz
< angiotensina II
Factori natriurici:
= sau <

Preeclampsie - eclampsie, ruperea echilibrului vasculo-renal

Fiziopatologia toxemiei gravidice


Angiospasm
Oligurie

Reducerea
circulaiei
uterine
Diminuarea
irigaiei
placentare
Tulburri de
dezvoltare
fetal

Ischemie -

Reducerea
circulaiei
renale

Contracur

Leziuni vasculare
placentare + Tulburri
ale metabolismului
placentei
Retenie

Moartea
ftului

Diminuarea
filtrrii
glomerulare

HTA

Modificri
vasculare
periferice

Edeme

hepatice
durere
epigastric
disfuncie
hepatic

retenie de
lichide

renale

cerebrale

alterarea
funciilor
glomerula
re

IRA

greuri
vrsturi
convulsii

proteiurie

3.1. Modificri cardiovasculare


Reprezentarea grafic a debitului cardiac n funcie de
presiunea venoas central, respectiv capilar pulmonar
nseamn obinerea unei curbe reprezentnd funcia cardiac a
ventriculului stng, respectiv drept. Din analiza acestor grafice se
observ c n cordul insuficient este necesar o presarcin crescut
sau o presiune de umplere crescut, pentru a se obine acelai
debit ca n cordul normal.
Presarcina poate fi crescut prin administrarea de soluie
cristaloid, coloidal sau snge i poate fi sczut prin
administrarea unui diuretic, a unei substane vasodilatatoare sau
prin flebotomie.
Ca i presarcina, postsarcina poate fi i ea modificat
terapeutic. Un nivel crescut al postsarcinii se poate realiza prin
stimulare alfa-adrenergic, iar scderea ei nseamn scaderea
rezistenei vasculare periferice. Aceasta poate fi realizat printr-o
multitudine de medicamente, de exemplu nitroprusiatul de sodiu
sau hidralazina.
n ceea ce privete modificrile hematodinamice, datele
comunicate se nscriu n limite foarte largi: de la modificri
cardiovasculare cu debit cardiac mare i rezisten vascular
sczut pn la debit cardiac sczut cu rezisten vascular
ridicat.
Printre explicaiile posibile ale acestor diferene ar fi pe de o
parte durata i severitatea afeciunii, iar pe de alt parte prezena
eventual a unie afeciuni cronice preexistente.
Hipertensiunea sistemic reprezint o cale de rspuns i
totodat, de adaptare a organismului la rezistena vascular
sistemic ridicat, caracteristic PreE. Aceast rezisten vascular
periferic crescut induce un deficit de irigaie tisular. Creterea
presiunii arteriale sistemice reprezint calea de asigurare a
perfuziei adecvate tisulare. Tot aici se nscrie i hemoconcentraia
indus de PreE. n PreE este absent creterea volumului sanguin
cu pn la 50% ntlnit la gravidele normotensive. Aceast
absen a expansionrii volumului sanguin este consecina
vasoconstriciei generalizate, la care se adaug creterea
permeabilitii vasculare. Scaderea volumului sanguin circulant este
o alt cauz de cretere a presiunii arteriale sistemice. Gravida cu
PreE are o sensibilitate extraordinar la pierderea de snge.
Sunt prost tolerate pierderile normale de snge cu ocazia
naterii pe cale vaginal sau prin operaie cezarian. De aceea,
reechilibrarea hidroelectrolitic la femeia cu PreE este obligatorie.

Volumul sanguin:
Eclampsie
Vsg (ml)
Variaie %
Hematocrit

3530
+ 16
40,5

n afara sarcinii
3035
38,2

Sarcina
normal
4425
+ 47
34,7

3.2. Modificri hematologice


Principalele modificri hematologice ntlnite n general n
PreE sunt:
1. Trombocitopenia.
2. Scderea unora dintre factorii plasmatici ai coagulrii.
3. Modificrile eritrocitare.
1. Trombocitopenia reprezint o caracteristic important i
extrem de grav n PreE. Considerm trombocitopenie franc
scderea plachetelor sub 100.000 / mm3. Cauza
trombocitopeniei n PreE nu este pe deplin cunoscut. Se
accept la ora actual c intervine aici consumul plachetelor
la nivelul leziunilor endoteliale, posibile consecine ale unor
procese imunologice. S-au comunicat creteri ale Ig legate la
suprafaa trombocitelor circulante. Aceasta ar sugera c n
HTAIS-PreE apar modificri de suprafa ale trombocitelor, n
urma unui proces autoimun.
2.

Dintre factorii coagulrii, anti-trombina III scade n


comparaie cu gravidele normotensive. n majoritatea
cazurilor fibrinogenul plasmatic rmne n limite normale,
timpul de protrombin este prelungit n 1/3 din cazuri, cauza
fiind considerat hepatic.
Fibronectina, o glicoprotein asociat cu membrana bazal
endotelial crete n PreE, ca i laminina. Aceast cretere
este considerat ca indicator al leziunilor de membran
bazal endotelial.
n PreE se nregistreaz o cretere a nivelului complexului Calfa-1 antitripsin spre deosebire de HTA cronic cu PreE
supraadugat.
Inhibitorul proteinei C se pare c este sczut de ctre
kalikrein, care la rndul ai este crescut n PreE ca o
consecin a activrii coagulrii intrinseci.

3. Eritrocitele

sunt distruse prin hemoliz, schizocitoz,

reticulocitoz, hemoglobinurie. Aceste modificri sunt


rezultatul trecerii eritrocitelor prin teritoriul vascular, periferic
capilar mult ngustat prin vasoconstricia caracteristic PreE.
Lumenul vascular mai este ngustat i prin depunerea de
plachete i fibrin pe leziunile endoteliale. Deci la nivelul
microcirculaiei se produce fragmentarea eritrocitelor.

3.3. Modificri endocrine


Nivelele plasmatice ale reninei, AT II, aldosteronului sunt
crescute n timpul sarcinii. n HTA indus de sarcin se constat
diminuarea nivelelor plasmatice ale acestui sistem pn la valorile
nregistrate la femeile care nu sunt nsrcinate. Datorit reteniei de
Na i/sau HTA secreia de renin de la nivelul aparatului
juxtaglomerular este sczut. Diminu consecutiv conversia
angiotensiogenului i a AT I rezultnd o scdere a secreiei de
aldosteron.
Alt mineralocorticoid important este dezoxicorticosteronul
(DOC) al crui nivel plasmatic crete foarte mult n al treilea
trimestru de sarcin, dar nu prin amplificarea secreiei suprarenalei.
Tratamentul cu dexametazon reduce secreia de corticotropin
dar nu scade nivelul plasmatic DOC. Progesteronul plasmatic este
convertit n DOC n esuturi nonadrenale, deci nesupuse controlului
AT II. Aceast conversie neinfluenat de retenia de sodiu sau
valorile tensionale mari ar putea avea unrol n partogeneza sau
perpetuarea preeclampsiei. Freciunea de progesteron plasmatic
convertit la DOC variaz de la individ la individ. Sinteza DOC din
progesteron la feneile nclinate s dezvolte preecalmpsie (diabetice,
sarcini multiple, hidrops fetal, mola hidratiform) ar putea fi foarte
mare. Totui, Parker (1980) n urma dozrilor hormonale efectuate
pe tot parcursul sarcinii nu a identificat concentraii plasmatice ale
DOC mai mari la primigravidela ce au dezvoltat preeclampsie fa
de cele normotensive. Winkel i colaboratorii au raportat ulterior o
conversie a progesteronului n DOC semnificativ crescut la femeile
care au dezvoltat HTA indus de sarcin. Se pare c la gravida cu
HTA, DOC s aib i un efect local fiind produs i metabolizat la
nivelul rinichiului astfel nct concentraia plasmatic s nu varieze.
Oliguria apare ca urmare a intensificrii activitii hormonului
antidiuretic care are ns nivele normale sczute. Inconstant, s-au
gsit niveluri plasmatice crescute de gonadotropin corionic i
niveluri reduse de hormonlactogen placentar. n cazurile de
preeclampsies-au indetificat necroze la nivelul hipofizei i
suprarenalelor.
Un alt hormon vasoactiv care favorizeaz excreia apei i

sodiului probabil prin inhibarea sistemului renin-AT-aldosteron i a


vasopresinei este peptidul natriuretic atrial eliberat prin distensia
peretelui atrial sub aciunea presiunii exercitate de expansiunea
volumului sanguin. La gravidele cu preeclampsie s-a gsit un nivel
ridicat al peptidului. Thomson, n 1987, rapoirteaz creterea
secreiei de HNA i n sarcinile normale; creterile determinate de
expansiounea volemic au drept rezultat creteri comparabile ale
debitului cardiac i reduceri ale rezistenei vasculare perifericeatt
la gravidele normotensive ct i la cele cu preeclampsie. Asfel, se
poate explica reducerea rezistenei vasculare periferice consecutiv
expansiunii volemice la femeile cu preeclampsie. Un alt factor a
crui concentraie este urmrit n sarcin este factorul natriureic
oubain-like care are un nivel mrit n HTA esenial. Datorit
reaciilor ncruciate cu anumii anticorpi antidigoxinici compusul a
fost denumit substan imunoreactiv digoxin-like. Acest factor
inhib Na+-K+-ATP-aza crescnd Na intracelular prin inhibarea
schimburilor Na-Ca n creterile concentraiei Ca intracelular i
scade gradientul electrochimic al Na. Aceste dou mecanisme
determin creterea rezistenei vasculare periferice.
Concentraia plasmatic a factorului natriuretic oubain-like
crete progresiv la gravida normal, la cea cu HTA i cel mai mult n
preeclampsie. Concentraia plasmatic se accemtueaz cu evoluia
sarcinii, dar valorile plasmatice nu difer la gravidele normale, fa
de cele care vor dezvolta HTA indus de sarcin; crete semnificativ
n asrcinile multiple (Jakobi, 1989).

3.4. Modificri hidro-electrolitice


La femeile cu preeclampsie sever i eclampsie volumul
extracelular este expansionat mai mult dect n sarcina normal.
Edemele sunt evidente dei, paradoxal, nivelul de aldosteron este
inferior celui considerat crescut din sarcina normal. Concentraia
electrolitic nu difer semnificativ fa de gravidele normale cu
excepia celor tratate cu diuretic, restricie de Na n diet sau la
care s-au administrat soluii saturate de oxitocin. Prezena sau
absena edemului nu reprezint un criteriu de agravare sau de
prognostic mai bun n sarcinile complicate de preeclampsie sau
eclampsie.
n urma convulsiilor eclamptice concentraia de bicarbonat
este mai redus datorit acidozei lactice i a pierderilor respiratorii
compensatorii de CO2. Intensitatea acidozei este corelat cu
producia de acid lactic, rata metabolizrii sale i cea de eliminare a
CO2.

3.5. Rinichiul
ntr-o sarcin normalfluxul sanguin normal i rata filtrrii
glomerulare cresc ntr-o msur apreciabil. n HTA indus, perfuzia
renal i filtrarea glomerular sunt reduse la valori sub normalul
valorilor de la femei care nu sunt nsrcinate ca urmare a bolilor
severe. n formele medii concentraiile plasmatice ale creatininei,
ureei, rar au valori superioare valorilor normale nonggravidice.
Concentraia plasmatic a acidului uric este crescut n special n
formele severe de preeclampsie. Creterea concentraiei
plasmatice de acid uric este prevalent, depind modificri ale
filtrrii glomerulare i clearance al creatininei ce nsoesc
preeclampsia. Totui, dozarea concentraiei plasmatice de acid uric
are o valoare practic redus pentru diagnostic, conduit i
prognostic. Valorile plasmatice de acid uric pot fi influenate de
administrarea de diuretice tiazidice.
Reducerea ratei de filtrare glomerular este rezultatul
micoririi volumului plasmatic, asfel creatinina plasmatic este rar
sub nivelul normal al femeilor care nu sunt nsrcinate. n unele
cazuri de preeclampsie sever, implicarea renal este profund i
creatinina plasmatic poate crete de 2 - 3 ori fa de nivelul normal
nongravidic. Dup cum spune Pitchard (1994) acest lucru se
datoreaz schimburilor renale inreinseci cauzate de vasospasmul
sever n condiiile n care perfuzia renal total nu poate fi redus.
Lee (1987) a raportat presiuni normale de umplere ventricular la 7
femei cu PE sever i oligurie; astfel, n explicarea oliguriei a fost
implicat vasospasmul intrarenal. n majoritatea cazurilor
caoncenttraia urinar de sodiu crete anormal, ceea ce sugereaz
o etiologie renal intrinsec, dar osmolaritatea urinar, raportul
creatininei din urina i plasma i excreia fracionat a Na constituie
argumente i pentru implicarea unui mecanism prerenal. Terapia
fluid i.v. intensiv nu este indicat pentru femeile cu oligurie.
Ulterior, pentru acelai grup de gravide cu PE i oligurie la
administrarea de dopamin se constat: vasodilataie renal,
creterea debitului urinar, a excreiei freacionate de Na i a
clearance-ului apei.
Preeclampsia este asociat cu scderea excreiei urinare de
calciu prin creterea reabsorbiei tubulare. Acest mecanism
ncearc s explice diminuarea excreiei de calciu la gravidele
hipertensive i la cele care vor dezvolta ulterior hipertensiune.
Dup natere, n absena bolii renovasculare cronice de baz,
vindecarea leziunilor renale este complet dac nu s-a dezvoltat o
necroz cortical renal (leziune ireversibil, din fericire, rar).

3.6. Ficatul
n formele severe de preeclampsie exist alterri ale testelor
hepatice funcionale i ale integritii hepatice. Hiperbilirubinemia
sever nu se asociaz frecvent cu preeclampsia. Nivelul ridicat al
fosfatazei alcaline serice se datoreaz fosfatazei alcaline
termostabile de origine placentar.
Necroza hemoragic peripotal de la periferia lobului hepatic,
identificat frecvent la autopsie i considerat leziune caracterisic
eclampsiei este cel mai probabil motiv de cretere a nivelului seric al
enzimelor hepatice. In vivo, astfel de leziuni ntinse sunt rar
identificate. Frecvent, creterea seric a enzimelor hepatice este
nsoit de trombocitopenie.
Hemoragia provocat de neccroza peripotal poate determina
ruptura hepatic sau se poate extinde sub capsula hepatic
formnd un hematom subcelular, toate acestea exprimndu-se
clinic prin dureri n cadranul abdoinal superior. Intervenia
chirurgical nu este necesar n toate cazurile, dar unele necesit
transfuzii sanguine. Hemoragia subcapsular se poate extinde
determinnd ntr-o ultim etap ruptura capsulei cu hemoragie
intraabdominal, de obicei fatal n lipsa unei intervenii
chirurgicale prompte.
Rata mortalitii este de aproximativ 30 %. Este de remarcat
c supravieuirea unei astfel de paciente s-a asigurat i prin
transfuzii de snge i componente.

3.7. Creierul
Fluxul sanguin cerebral, consumul de oxigen i rezistena
vascular nu sunt alterate la femeile cu preeclampsie, eclampsie
sau HTA esenial, dar exist posibilitatea hipoperfuziei cerebrale
focale sau chiar a hiperperfuziei.
Anomaliile elecroencefalografice nespecifice pot fi de obicei
evideniate la scurt timp dup convulsiile eclamptice. Dup cum
afirm Sibai, 2/3 din gravidele cu eclampsie prezint anomalii
electroencefalografice la 48 de ore dup un atac convulsiv,
jumtate din aceste anomalii persistnd i dup o sptmn, ns
la trei luni majoritatea erau normale.
S-a descris i o inciden crescut a modificrilor EEG la rudele
gravidelor cu eclampsie, fapt sugestiv pentru implicarea
predispoziiei ereditare la convulsii.
Leziunile cerebrale principale observate post-mortem sunt

edemul, hiperemia, anemia focal, tromboza i hemoragia de


diverse forme (de la peteie la sngerare masiv). Din 110 cazuri
fatale de eclampsie examinate, n 39 s-a nregistrat hemoragie
cerebral. Leziunile cerebrale hemoragice mici au fost observate n
85 % sin 47 de femei decedate prin insuficien cardio-respiratorie.
Dac creierul este examinat la o or dup natere nu se observ
edemul cerebral; se descriu depuneri fibrinoide n pereii vaselor
cerebrale, care uneori par constituite de mai mult timp, judecnd
dup r spunsul leucocitar i dup granulele de hemosiderin
nglobate n macrofage. Aceste leziuni ar putea fi punctul de plecare
al simptomelor neurologice prodromale i al manifestrilor
convulsive.

Cecitatea
Modificrile vizuale sunt frecvente n formele severe de
preeclampsie, cecitatea aprnd fie izolat, fie nsoind atacurile
convulsive. Unele femei cu grade variate de amauroz prezint la
RMN i TC o hiperdensitate a lobului occipital. n multe cazuri
prognosticuleste bun, vederea revenind n decurs de cteva ore
pn la o sptmn.

Coma
Este rar ntlnit n eclampsie ct i n formele severe de
preeclampsie. Totui prognosticul pentru aceste femei este bun. n
acest caz la TC s-a observat edem cerebral extins. Coma nu se
instaleaz n urma extensiei leziunilor ischemice i a leziunilor
hemoragice pentru c la pacientele eclamptice, dar necomatoase sa identificat edeme cerebrale minime. Fenomenul apare ca urmare
a depirii capacitii de autoreglare a circulaiei cerebrale
confruntat cu o hipertensiune sever i cu apariia unui edem
generalizat.
Alt cauz de com este hemoragia provocat de ruptura
intracerebral
a
unor
anevrisme
sau
a
comunicrilor
arteriovenoase. Shehan i Lynch au identificat la 6 din 76 femei cu
eclampsie fatal hemoragie maasiv la nivelul substanei albe ce a
cauzat coma i decesul; au relatat i o cretere a ratei mortalitii
prin sngerare la nivelul ganglionilor bazali sau punii. Aceste leziuni
au un prognostic mai rezervat fa de cel al comelor survenite prin
edem cerebral.

3.9. Patogenia suferinei fetale


Suferina fetal este o stare

patologic consecutiv unor

cauze diverse ce acioneaz n ultim instan printr-un mecanism


patologic comun: reducerea sub un nivel critic a oxigenrii
esuturilor ftului.
n lipsa unor msuri obstetricale eficace, consecinele sunt fie
moartea intrapartum, fie naterea unui ft ocat, sau cu sechele de
gravitate variabil, n special neuropsihice.
n raport cu circumstanele de apariie, suferina fetal poate
fi:

previzibil n sarcina patologic, boli materne coexistente cu sarcina i alte boli proprii strii de
gestaie;
posibil pe parcursul travaliilor distocice, distocii
mecanice;
descoperit ntmpltor, n cadrul examenelor periodice
profilactice, dar mai ales n travaliu.

Suferina fetal ntlnit de obicei pe parcursul sarcinii este


cronic, cu evoluie lent i progresiv; ea se traduce de obicei
printr-o ntrziere de cretere intrauterin. Suferina fetal cronic
se poate complica cu o suferin acut, urmat de moartea ftului
in utero, n absena tratamentului corespunztor.

Cauzele suferinei fetale


Suferina fetal este ntlnit n urmtoarele circumstane
patologice:
a. materne;
1.afeciuni cardio-vasculare - HTA, vasculopatii decompensate,
cord pulmonar cronic;
2.afeciuni renale cronice: glomerulonefrite sau pielonefrite, n
mod deosebit cele care se nsoesc de HTA;
3.insuficiena respiratorie acut sau cronic;
4.anemii severe;
5.boli infecioase cronice: sifilisul, prin patologia plcentar
secundar, tuberculoza complicat cu restricii pulmonare
severe.
b. boli proprii strii de gestaie
1.disgravidia de ultim trimestru, n mai mic msur fi=orma
edematoas i mai ales formele bi i plurisimptomatice;
2.izoimunizarea grav.
c. patologia placentar

Plecnd de la principiul Fick, reducerea schimburilor fetale


poate avea loc prin reducerea suprafeei de schimb sau ngroarea
ei. Suprafaa membranei de schimb a fost evaluat la 15 mp, dar se
observ o reducere a ei n toxemie, dapire de termen i HTA
matern. n acest ultim caz Aherne i Dunhill au gsit o valoare de
7,7 mp.
Alte cauze ce pot nsoi alterarea permeabilitii placentare
sunt:

necroz fibrinoid a vilozitilor, mai ales n diabet i


toxemie;
proliferarea anormal a citotrofoblastului n sarcina
depit;
reducerea numrului de vili la nivelul crora se fac
schimburile materno-fetale;
apariia de noduli sinciiali n sarcina depit avnd
semnificaia unei senescene placentare;
anomalii la nivelul vaselor utero-plcentare ce apar mai
ales n HTA, diabet, arterosceltoz, ngroarea mediei,
hiperplazia i proliferarea celulelor endoteliale din
trunchiurile vilozitare. Cnd aceste modificri
determin o obstrucie a unei artere utero-placentare,
ea determin un infarct plcentar cu suferin fetal
cronic consecutiv dau ruptura unui vas determinnd
formarea unui hematom utero-placentar (hematom
decidual bazal sau decolarea prematur a placentei)
determinnd suferina fetal supraacut sau chiar
moartea fetal;

d. patologia de cordon (noduri adevrate, torsiune exagerat,


cordon scurt anatomic);
e.patologie fetal.
Fetopatii compatibile cu viaa intrauterin ce compromit doar
parial unele funcii vitale ale ftului.
Alterarea schimburilor gazoase i a transferului de principii
alimentare poate fi privit din punct de vedere cantitativ i n acest
sens este decisiv n inducerea efectelor fetale i calitativ, aspect
definitoriu pentru instalarea suferinei fetale sau hipotrofiei.
Compromiterea schimburilor respiratorii induce suferina fatal, n
timp ce malnutriia ftului prin diminuarea de lung durat a
aportului energetic, mineral i vitaminic induce hipotrofia.

Patogenia suferinei fetale


Suferina fetal survine n urma compromiterii pariale sau
totale a transportului oxigenului de la pulmonul matern la ft, ntr-o

anumitetap a sa. Sunt definitive astfel trei modaliti principale


de inducere a hipoxiei fetale:
a. prin hipoxie hipoxemic (anoxic) sngele fetal este
insuficient oxigenat, datorit fluxului utero-placentar ca o
consecin direct a hipoxemiei materne sau prin patologie
vascular placentar secundar disgravidiei de ultim
trimestru, HTA, afeciunilor renalecronice, sarcini prelungite.
Tot aici sunt nglobate cauzele materne ce implic o
perturbare grav a hematozei pulmonare, reducerea masei
sanguine circulante (de diverse etiologii) i/sau a
concentraiei hemoglobinei.
b. prin hipoxie circulatorie datorat unui obstacol localizat la
nivelul cordonului ombilical ce ntrerupe circulaia maternofetal.
c. prin hipoxie anemic. Apare n anemiile severe ale ftului
produse prin hemoliz intens (izoimunizare de sarcin,
toxice hemolitice care au traversat bariera placentar) sau n
cazul spolierii sanguine n urma smulgerii cordonului, ruperii
unui vas praevia, unele cazuri de placent praevia n care au
fost lezate nsi vilozitile coriale.

Clinica suferinei fetale


n timpul sarcinii, clinica suferinei fetale este n mod deosebit
srac. Se observ o dinamic insuficient a ratei de cretere a
uterului gestant i diminuarea micrilor active fetale.
Semnele clinice ale suferinei fetale n timpul travaliului sunt
urmtoarele trei:
a. culoarea verde a lichidului amniotic, care semnalizeaz
existena suferinei fetale, fr a preciza dac aceasta este
actual sau nu;
b. modificarea frecvenei, ritmicitii intensitii zgomotelor
cardiace fetale, tahicardie (peste 160 bti/min), bradicardie
(sub 120 bti/min), bradiaritmie i asurzirea lor. Tahicardia
apare ca prim manifestare patologic, n timp ce
bradiaritmia i aurzirea zgomotelor certific suferin
avansat;
c. apariia unor micri fetale dezordonate convulsive sunt
semne tardive i inconstante.
Pe parcursul travaliului, suferina fetal mbrac dou forme
distincte: a unei suferine fetale cronice, care este agravat sau
devine manifest cu ocazia instalrii dinamicii uterine de travaliu
sau a unei suferine fetale acute aprut ntr-un moment al

travaliului al o gravid a crei sarcin a evoluat pn atunci n


parametrii normali.
Suferina fetal este ntlnit n aproximativ 16% din totalul
travaliilor.

Diagnosticul paraclinic al suferinei


fetale
Hipotrofia fetal va fi identificat i cuantificat cu ajutorul
ecografiei.
Anomaliile de ritm cardiac (anomaliile de oscilaii, anomaliile
de frecvan, variaiile episodice ale ritmului) sunt detectate i
studiate prin: electrocardiografie, fonocerdiogram, ultrasonografie
Doppler.
Studiul activitii motorii a ftului: micri fetale globale,
micri respiratorii, micri oculare.
Teste biologice - determinarea hormonilor secretai de
placent sau de ft.
Velocimetria Doppler - este o metod de vizualizare neivaziv
a fluxului sanguin. n vasele sanguine cu diametru constant, valorile
relative ale volumului i vitezei fluxului sunt identice. Aparatura
folosit pentru aceste determinri poate msura i frecvena
cardiac a ftului.
Efectul Doppler const n modificarea funciei undei acustice
sau a ultrasunetului i apare cnd distana dintre transductorului
emitor i cel receptor se modific.
Utiliznd velocimetria undelor arteliale obinute prin efectul
Doppler, rezistena vascular poate fi calculat prin compararea
undei sistolice i a celei diastolice. O rezisten crescut nseamn o
velocimetrie sczut n diastol i este folosit pentru estimarea
scderii fluxului sanguin n cazul studiat.
Indicele de rezistivitate se calculeaz dup formula:
(S-D)/S
n care:
S = velocimetria n sistol
D = velocimetria n diastol.
Referitor la indicele Pourcelot, a fost pus n eviden n HTAIDS i preeclampsie nsoite de hipotrofii fetale, o cretere a
acestuia n arterele ombilicale i o scdere a lui n aorta fetal.
Fisher i Trudenger (1985) au descris o cretere a indicelui sisto-

diastolic n artera uterin la femeile cu preeclampsie. Un examen


ecografic complet poate calcula volumul fluxului sanguin la un
moment dat prin artera studiat.
Suferina fetal este deci o consecin a hipertensiunii
arteriale induse de sarcin, care trebuie prevenit, iar odat
instalat supravegherea atent va trebui s permit terminarea
sarcinii cu un prognostic fetal i matern ct mai bun.

CAPITOLUL 4.
Modificrile
biochimice n HTAIS
comparativ cu sarcina
normal
Preeclampsia a rmas una dintre cele mai importante
probleme nerezolvate ale sarcinii umane, n primul rnd datorit
implicaiilor n morbiditatea perinatal. Nu este cunoscut nc
etiologia afeciunii, i implicit, nu exist un tratament etiologic.
n ultimul deceniu s-au propus mai multe teorii etiopatogenice
ale hipertensiunii induse de sarcin; ceea ce este dificil de stabilit
este care dintre multiplele modificri detectate sunt cauze ale
afeciunii i care efectele ei.
Una dintre ipoteze (Redman, 1993) considera preeclampsia ca
o afeciune placentar n doi timpi: n primul timp se instaleaz un
defect al arterelor spiralate materne, care va duce la hipoperfuzie
placentar, iar n al doilea timp apar efecte toxice ale sinciiotrofoblastului, exercitate pe celulele endoteliale.
Ali autori (Hubel, 1989; Walsh, 1994) insist asupra
imbalanei dintre peroxizii lipidici i factorii antioxidani (teoria
peroxidrii lipidice). Peroxizii lipidici i radicali liberi de oxigen sunt
compui cu reactivitate mare i extrem de agresivi. Activitatea
antioxidativ net pare a fi mult redus n preeclampsie. Urmare a
stressului oxidativ, este probabil implicat i caectina-TNF-,
secretat de ctre placenta hipoperfuzat (Stark 1993) considera
hipertensiunea indus de sarcin ca o boal cauzat de o disfuncie
mitocondrial genetic, mediat de TNF-.
Defectele metabolismului lipidic au fost de asemenea
luate n discuie (Sattar,1996). Concentraiile serice ale acizilor grai
liberi i lipoproteinelor bogate n trigliceride sunt crescute n HTAIS.
Deficitul eliberrii de prostaciclin i imbalana raportului
tromboxan A2-prostaciclina pare a fi, la rndul lui, un factor etiologic
(Walsh,1985; Fitzgerald,1987).
Cele mai multe teorii converg n acest moment spre acordarea

unui rolcheie n etiopatogenia afeciunii agresrii endoteliale.


Factorii agresori sunt situai nc n domeniul ipotezelor, iar dintre
candidaii posibili enumerm: citokinele proinflamatorii (TNF-,
interleukina 6) peroxizii lipidici.

4.1. Oxidul nitric


Aceast mic molecul, de la a crei descoperire ca mediator
a vasodilataiei (endotheliumdependent relaxing factor-ERDF) a
trecut aproape un deceniu (Furchgott, Zawadzki, 1980) este astzi
considerat mediatorulcheie (fiziologic i fiziopatologic) al multor
procese biologice incluznd funcia vascular, neurologic i imun.
Oxidul nitric (NO) este sintetizat de o familie de enzime NOsintetaze, care convertesc aminoacidul L-arginina n citrulina i NO.
Reacia mai are nevoie de NADPH i oxigen i decurge n dou
etape :
L-arginin + O2 + NADPHN-OH-L-arginin + NADP+ + H2O
N-OH-L-arginin+O2+0.5NADPHL-citrulin+NO+0.5NADP+
+H2O
S-au descris trei izoforme ale NO-sintetazei: endotelial (tip III)
neuronal (tip II) i inductibil (tip I). NO-sintetaza endotelial i cea
neuronal produc rapid, dar tranzitor cantiti mici de NO (n condiii
bazale). NO produs la nivel endotelial este cel mai important
vasodilatator. NO produs la nivelul SNC i SNP pare a avea rol n
neurotransmisie. NO-sintetaza inductibil de la nivelul macrofagelor
este stimulat de citokine i endotoxin i produce cantiti mari i
pe perioade ndelungate de NO, ntr-o manier calciu-independent.
Rolul acestui NO pare a fi mai ales n controlarea procesului
inflamator acut i cronic .
NO penetreaz rapid musculatura neted (vascular,
gastro-intestinal, a cilor respiratorii, uterin, vezical, etc),
activeaz guanilat-ciclaza i crete concentraia intracelular de
GMP ciclic, ceea ce duce la vasodilataie.

Implicaiile oxidului nitric n HTAIS

1.NO I IMPLANTAIA
2.STUDII PE MODELE ANIMALE
3.NO I HEMODINAMICA RENAL
4.NO I PERFUZIA PLACENTAR
5.DONORII DE NO N HTAIS
6.IMPLICAII CLINICE ALE NO N HTAIS
7.ROLUL NO N OXIGENAREA TISULAR - INTERACIUNEA NO
CU SPECII DE OXIGEN I CU IONII METALICI
8.INTERRELAIA NOPROSTAGLANDINE
9.CORELAII CU ALTE ROLURI ALE NO N SARCINA NORMAL I
PATOLOGIC

1. NO i implantaia
Cteva studii experimentale s-au axat pe investigarea unui
posibil rol al NO n procesul implantaiei, avnd n vedere c, n
definitiv, HTAIS poate fi considerat o boal a implantaiei.
Procesul implantaiei este dependent de interaciunea
trofoblastelor cu celulele deciduale (endometriale), pe parcursul
unei perioade bine definite (fereastra de implantare). Celulele
deciduale sunt considerate a avea un rol-cheie n controlarea
invaziei trofoblastice. Invazia trofoblastic, care implic modificri
dinamice n interaciunile celulcelul i celulmatrix, poate fi
considerat o reacie inflamatorie. Progesteronul joac la rndul lui
un rol important n pregtirea endometrului pentru nidaie i n
toate stadiile acesteia. Teoriile moderne accentueaz importana
moleculelor de adeziune (integrine ) n acest proces complex.
Administrarea de inhibitori de NO n sarcina precoce a dus la
reducerea numrului i greutii situsurilor de implantaie la
obolan.
Administrarea
concomitent
a
unui
produs
antiprogesteronic a dus la limitarea semnificativ a implantrii, la
necroza celulelor deciduale i a embrionilor.
Aceste date indic faptul c NO este important n susinerea i
meninerea procesului decidualizrii, jucnd un rol esential i n
implantare. De asemenea, este de menionat cooperarea cu
progesteronul n timpul implanatiei .

2. Studii pe modele animale


In decursul vremii s-au cutat modele experimentale animale
potrivite pentru studiul HTAIS. S-a ncercat reducerea pe cale

chirurgical a perfuziei placentare, reducerea aportului alimentar,


sau administarea de diferite medicamente. Cu toate c numrul
studiilor este semnificativ, nu este universal acceptat un model
animal fidel, i mai ales nu s-a identificat utilitatea vreunui model n
studierea strategiilor terapeutice.
HTAIS poate fi indus la oaie prin post alimentar de 72 ore. Se
induce HTA matern i hipoxie fetal, natere prematur i moarte
matern ca urmare a convulsiilor eclamptice. In mod asemntor,
dup post alimentar sau alimentaie inadecvat sau n mod
spontan, poate apare toxemia gravidic la cobai, spre sfritul
sarcinii. Nu se tie ns dac aceste modificri sunt similare cu cele
din preeclampsia de la specia uman, deoarece nu exist studii
sistematice privind tensiunea arterial i celelalte simptome ale
preeclampsiei la aceste specii. Stri similare preeclampsiei pot
apare n mod natural la primate i exist un studiu asupra
preeclampsiei induse chirurgical prin stricturarea aortei la babuini.
Trebuie menionat c n nici unul din cazuri nu s-a reprodus cu
precizie ntreaga triad a preeclampsiei.
La obolan, administrarea de inhibitori ai sintezei NO conduce
la creterea semnificativ a tensiunii arteriale, proteinurie, i retard
de cretere intrauterin, fr afectarea duratei sarcinii.
Cobaii difer de obolani n ceea ce privete implantaia
(implantaie interstiial cu extensie invaziv a trofoblastului
extravilos) i placentaia (placenta hemomonocoriala), iar durata
sarcinii este mai lung. Din aceste puncte de vedere, cobaii par a fi
un model experimental potrivit pentru studierea efectului cronic al
inhibitorilor NO-sintetazei. Administrarea acestor substante duce la
aparitia HTA, a proteinuriei i retardului de cretere intrauterin,
fr a influena durata sarcinii, la doze mai mici decit cele folosite la
obolan. Aceste constatri sugereaz sensibilitatea mai mare a
cobailor la inhibarea sintezei de NO .

3. NO i hemodinamica renal
In sarcina uman, rata de filtrare glomerular crete cu 50%80% peste valorile din afara sarcinii. Aceste modificri apar la scurt
timp dup concepie i persist pe toata durata sarcinii (Sturgiss ,
1994). In contrast cu gravidele normotensive, la cele preeclamptice
se constat scderi n hemodinamica renal (30-50% fa de
sarcina normal), iar ocazional ele pot prezenta grade diferite de
insuficiena renal.
Studii experimentale pe animale au artat c inhibarea
produciei de NO duce la proteinurie, iar blocarea cronic a sintezei
de NO duce la alterri morfologice i functionale glomerulare.

NO pare a juca un rol important n reglarea hemodinamicii


renale i n afara sarcinii (deficiente n producia de NO duc la
creterea rezistenei vasculare intrarenale, scderea fluxului
vascular
renal
hipertensiune
sistemic,
proteinurie,
glomeruloscleroz i afectare tubulo-interstitial (Tikkanen ,1995).
Toate aceste argumente indic NO ca fiind responsabil pentru
adaptarea renal n sarcin, efect care ar putea fi deficitar n HTAIS.

4. NO i perfuzia placentar
Placenta pare a fi o surs important de NO n sarcin. Studii
imunohistochimice au identificat prezena NO-sintetazei active,
calciu- i calmodulin-dependente att n sinciiotrofoblastul uman, ct
i n arborele vilozitar placentar (Conrad, 1993; Myatt, 1993). NO
sintetaza endotelial este exprimat n stratul trofoblastic al
placentei umane normale la termen (Buttery, 1994). NO produs de
placenta pare a avea implicaii n meninerea strii de linite
uterin pe parcursul gestaiei, acionnd paracrin la nivel
miometrial n reglarea fluxului vscular uterin i placentar i n
controlul invaziei trofoblastice.
Studiile experimentale efectuate_au urmrit efectele
administrrii de inhibitori ai NO-sintetazei. Autorii (Chwalisz,
Garfield, 1997) au obinut ntrzieri de cretere intrauterin. Ei
sugereaz ca n urma inhibrii cronice a eliberrii de NO din vasele
placentare, rezult vasoconstricie, reducerea fluxului sangiun
uterin i placentar, care duc indirect la retard de cretere
intrauterin. Gradul de retard fetal obinut n mod experimental
(aproximativ 20% ) este echivalent celui observat la nou-nscuii
din sarcini umane cu preeclampsie (Roberts ,1994 ) .
S-a ncercat studierea relaiei ntre invazia trofoblastic i
modificrile vasculare prin prisma aciunii NO. S-a constatat c
dilatarea fiziologic a arterelor utero-placentare nu este o
consecin a distruciei tunicii medii, ci mai degrab un efect al NO,
la nivelul trofoblastelor care invadeaz spaiul periarterial. Astfel,
NO produs de trofoblastele extraviloase pare a fi un factorcheie n
reglarea perfuziei placentare.

5. Donorii de NO n HTAIS
Pornind de la constatrile c NO este factorul principal
responsabil de reglarea perfuziei placentare n sarcina uman, se
contureaz din ce n ce mai clar faptul c adaptarea matern n
sarcin este n relaie cu producia endogen de NO. Acest
mecanism pare a fi deficient n HTAIS i retardul de cretere

intrauterin. Relaxarea vascular endotelial-dependent


este
afectat la gravidele preeclamptice, n timp ce cea endotelialindependent este normal (McCarthy, 1993). In ceea ce privete
concentraiile plasmatice i urinare de nitrii i GMPciclic, rezultatele
comunicate n literatur sunt contradictorii. Seligman (1994) i
Davidge (1996) constat scderi ale acestor concentraii, n timp ce
Brown (1995) i Silver (1996) le infirm. Rezultatele acestor studii
sunt totui dificil de interpretat, deoarece ele au fost efectuate spre
sfritul sarcinii, sau chiar la termen, cnd placenta i esuturile
vasculare ncep s produc mai puin NO, ca urmare a pregtirilor
pentru travaliu i natere. Pe de alt parte, o cretere a
concentraiilor nitriilor i GMPciclic, mai ales n teritoriul fetal, pot
reprezenta o ncercare tardiv de compensare a deficitului
circulator n placenta preeclamptic sau pot indica o scdere a
sensibilitii guanilat-ciclazei la NO n preeclampsie.
Ca studii clinice, s-a ncercat ameliorarea perfuziei placentare
prin administrare de donori de NOnitroglicerin.
La gravidele normotensive, administrarea sublingual de
nitroglicerin (300 micrograme) a redus semnificativ rezistena
placentar fr a modifica tensiunea arterial medie (Giles, 1992).
La femei cu risc crescut de preeclampsie (cu incizura postsistolic
i rezistena crescut n arterele uterine) , administrarea
intravenoas de nitroglicerin (10 i 20 micrograme /minut) a
mbuntit semnificativ perfuzia placentar, fr alterri
semnificative ale frecvenei cardiace sau tensiunii arteriale
sistemice (Ramsay, 1994). Pe de alt parte, infuzia de prostaciclin
(PGI2), 150 nanograme /minut, a dus la scderea tensiunii arteriale
materne, fr o mbuntaire semnificativ a perfuziei placentare.
Administrarea nitroglicerinei n perfuzie intravenoas, ncepnd
cu 0,25 micrograme/kgc/minut, cu cretere progresiv a dozei pn
la obinerea unei TA diastolice de 100 mmHg, a condus la
mbuntairea semnificativ a perfuziei placentare i la scderea TA
materne, la un lot de gravide cu preeclampsie sever.
Dup administrarea unui alt donor de NOS-nitrozoglutation, la
gravide cu preeclampsie sever, s-a obinut normalizarea valorilor
tensionale, reducerea activrii plachetare materne i creterea
indicilor velocimetrici distolici uterini (Lees, 1996). Autorii remarc
faptul c S-nitrozo-glutationul este un donor de NO specific
plachetelor, care ar putea fi folosit n cazurile cu preeclampsie
sever i n sindromul HELLP.
Toate aceste studii confirm constatrile c la gravida
preeclamptic, NO crete fluxurile circulatorii uterine i ombilicale,
reducnd i TA matern, n timp ce n sarcina normotensiv cresc
perfuzia placentar, fr a modifica TA matern. Aceste efecte

contrasteaz cu cele ale PGI2, care acioneaz predominent pe


vasele din periferie, care cresc perfuzia placentar prin furt
vascular, dup scderea TA.

6. Implicaiile clinice ale NO n HTAIS


Exist din ce n ce mai multe dovezi c adaptrile fiziologice
ale sistemului cardio-vascular n sarcin (creterea volumului
sanguin, cresterea debitului cardiac, scderea rezistenei vasculare
periferice) se nsoesc de creterea produciei endogene de NO
(Nathan, 1995; Weiner, 1994), precum i de creterea
responsivitii musculaturii netede vasculare la NO (Nelson, 1995).
Atenuarea rspunsului presor n sarcina pare a fi cel puin parial
mediat de ctre NO (Molnar,1992). La rndul su, un rol important
revine progesteronului, care pare a susine aciunile mediate de i
prin NO. Este posibil ca progesteronul s stimuleze sistemele
efectoare GMPciclicdependente de la nivel vascular n aceeai
manier ca la nivel uterin. De asemenea este posibil ca
progesteronul s activeze un mecanism alternativ, care s
contracareze efectele agenilor care scad eliberarea de NO n
esutul vascular. Se consider c efectul hipotensiv al
progesteronului
se
datoreaz
i
activitii
sale
antimineralocorticoide (progesteronul se leag de receptorul
mineralocorticoid, exercitndu-i activitatea antagonist. innd cont
de aceste consideraii se propune (Chwalisz, Garfield, 1997) dubla
aciune a progesteronului asupra TA: antagonizarea aciunii
aldosteronului la nivel renal i aciunea direct asupra vaselor.
Progesteronul poate afecta n mod direct tonusul vascular prin
sechestrarea calciului intracelular sau prin aciunea pe celula
muscular neted.
Mai rar, preeclampsia sever, eclampsia i/sau sindromul
HELLP pot debuta postpartum sau HTAIS i funcia renal se pot
agrava dup nastere. Aceast preeclampsie postpartum ar putea fi
interpretat ca o pierdere a funciilor compensatorii exercitate de
ctre progesteron asupra hemodinamicii sistemice i renale.
n 1994, Chwalisz i Garfield au propus un model integrat al
preeclampsiei, pe care l-au modificat n urma noilor rezultate n
1997 Invazia trofoblastica deficitar la nivelul arteriolelor spiralate
pare a fi evenimentul iniial n preeclampsie, datorndu-se fie unei
decidualizri anormale, fie hipoxiei uterine. Celulele trofoblastice
par a fi responsabile de producia de NO i prostaciclina n placenta
normal, avnd ca scop dilatarea arteriolelor spiralate i creterea
aportului sanguin. Scderea fie a productiei, fie a aciunii NO n
celulele trofoblastice extraplacentare este probabil un evenimentcheie n patogeneza preeclampsiei i a retardului de cretere

intrauterin. Preeclampsia poate fi rezultatul unei rezerve


insuficiente de progesteron sau a deficitului de aciune al
progesteronului n timpul placentaiei. Deficitul de NO i/sau
producia insuficiena de prostaciclin n celulele trofoblastice
invazive poate precipit vasoconstricia arteriolelor spiralate i
ischemia placentar. Aceasta, la rndul ei, poate duce la eliberarea
de ctre placent a unui set de factori toxici nc nu bine definii
(TNF, peroxizi lipidici, etc) i/sau endoteline, care pot fi responsabili
de disfuncia endotelial generalizat i de un deficit (secundar) de
NO n vasele periferice, ducnd la o cretere generalizat a tonusului
vascular i la creterea consecutiv a TA. Scderea produciei
endoteliale de NO poate fi asociat cu creterea activrii cascadei
coagulrii, urmat de depunerea de fibrin i de scderea
metaloproteinazelor n patul uteroplacentar i n celelalte vase.
Aceste modificri probabil vor duce la o scdere a fluxului uteroplacentar, la apariia ntrzierii de cretere intrauterin, putnd
precipita i afectarea rinichiului, SNC, ficatului, pancreasului, etc .
Studii recente indic interaciunea NO cu ciclo-oxigenazele
COX 1 i 2, cu stimularea secreiei de prostaglandine, mecanisme
bine definite n inflamaia acut i cronic. Deficitul de NO poate fi
responsabil de nivelele mai sczute de prostaciclin din
preeclampsie.
Cercetrile converg spre ipoteza c preeclampsia, ntrzierea
de cretere intrauterin, precum i bolile cardiovasculare ale
adultului au o verig etiologic comundeficitul de NO. Este posibil
ca aceste boli s aib o origine genetic comun: o exprimare
aberant a NOsintetazei endoteliale.
Ca implicaie practic direct, se cerceteaz n prezent
utilitatea administrrii de donori de NO, att pentru prevenia, ct i
pentru tratarea HTAIS i retardului de cretere intruterin. Aplicarea
de plasturi transdermici cu nitroglicerin pare a avea un efect
terapeutic bun, cu efecte adverse minime (Cacciatore, 1998). De
asemenea, se sugereaz combinarea administrrii de donori de NO
cu progesteron, care ar crete efectele terapeutice.

7. Rolul NO n oxigenarea tisular


interaciunea NO cu diferite forme de oxigen
i cu ionii metalici
Consideraii generale
Molecula de NO nu este ncrcat electric i este format dintr
un atom de azot (numr atomic 7) i un atom de oxigen (numr

atomic 8). Astfel, sunt evidente dou proprieti chimice ale NO,
care vor influena aciunea sa biologic : existena unui numr total
impar de electroni (15) i diferena de numai un electron fa de
molecula de oxigen. Moleculele de tipul NO, ca i superoxidul O2-,
care conin numere impare de electroni se numesc paramagnetice,
deoarece ele sunt influenate de aciunea unui cmp magnetic (din
cauza numrului impar de electroni). n moleculele diamagnetice
(care conin un numr par de electroni), toi electronii sunt grupai
n perechi pe orbitali, astfel nct cmpul magnetic potenial al
fiecrui electron este anulat de perechea sa. Exist ns i molecule
cu numr par de electroni care pot fi paramagnetice (atunci cnd doi
sau mai muli electroni se gsesc singuri, nemperechiai, pe orbitali
diferii.
Cea mai important proprietate chimic a NO n sistemele
biologice este paramagnetismul. Aceasta, deoarece electronii
nemperechiai sunt inevitabil instabili. Exist dou moduri n care
electronul fr pereche din molecula de NO poate deveni mai stabil,
i anume reacionind cu o alt molecul care conine un electron
fr pereche. NO reacioneaz cu alte componente celulare care
sunt la rndul lor paramagnetice. Aceste componente cu
semnificaie biologic mare sunt:
1.oxigenul (Ford ,1993 )
2.radicalii lipidici (Rubbo ,1994 )
3.superoxidul (Beckman ,1996 ) .
1. Ca urmare a reaciei NO cu oxigenul, se formeaz molecula de
dioxid de azot, care intervine n reacia de nitrozare, cu
formarea nitrozaminelor cu potential carcinogenetic (Bartsch,
1992) i a nitrozotiolilor, cu rol n semnalizarea biologic
(Stamler, 1994). Aceste reacii au ns o vitez redus .
4 NO + O2 + 2 H2O 4 NO2- + 4 H+
2.Reacia NO cu radicalii lipidici este o descoperire recent
formndu-se nite produi nc nu bine definii (Rubbo, 1994).
Rezultatul acestei reacii, care are loc rapid, este ntreruperea
reaciilor n lan lipidice, cu inhibarea peroxidrii lipidice.
3.Reacia NO cu ionul superoxid, de asemenea de vitez mare,
este cunoscut de peste un deceniu (Blough, 1985). Produsul
acestei reacii este peroxinitritul :
NO + O2- ONOO-

Cu toate c peroxinitritul nu este un radical , el are o


reactivitate ridicat , fiind capabil s intre in diferite reacii ,
inclusiv s participe la oxidarea sulfhidrililor si lipidelor ,
precum si la nitrarea gruprilor tirozinice ale proteinelor
.Peroxinitritul poate reaciona rapid cu dioxidul de carbon ,
rezultnd anionul nitrozoperoxicarbonat , care este posibil s
fie mediatorul critic al leziunilor oxidative ce rezult din
reacia NO-superoxid (Uppu, 1996) .Inc nu sunt bine
clarificate reaciile protectoare de cele agresive , dar se
consider de majoritatea specialitilor c molecula de NO
este capabil s salubrizeze mediul biologic de superoxid .

Reacia NO cu ionii metalici


Cuplndu-se cu un ion de metal tranziional , molecula
de NO are o alt posibilitate de a deveni mai stabil ,conform
unor reguli si legi de mecanic cuantic .Dintre ionii metalici
prezeni la nivel celular , fierul este cel mai prevalent ,el
avnd funcii eseniale , mai ales in reaciile de oxido
reducere (Neilland ,1991). Fierul se gsete sub dou forme
n celule : fierul hemic si cel non-hemic .
a. Reacia NO cu fierul hemic
Proteinele care conin gruparea hem: hemoglobina,
mioglobina, citocromul P450 si citocromoxidaza sunt astfel
constituite inct s reacioneze specific cu oxigenul .Datorit
similitudinii structurale cu O2 ,NO prezint o reactivitate
crescut fa de aceste proteine .Este interesant de
reamintit faptul c ,datorit acestor abiliti de reacie, NO a
fost folosit n secolul trecut ca surogat de oxigen pentru a
demonstra funciile acestor proteine tansportatoare sau
metabolizatoare de oxigen (Hermann, 1865), fr a se face
ns legatura cu ideea c, la rndul su, molecula de NO ar
putea avea roluri fiziologice .
Cnd NO ntlnete molecula de hemoglobina n forma
sa redus, deoxi- i n absena oxigenului, se leag de
atomul feric din hem ntr-un mod similar oxigenului,
rezultnd nitrozilhemoglobina. Constanta de asociere este de
5 20 ori mai mare dect n cazul oxigenului , n schimb cea
de disociere este mult mai mic. Dac se adaug oxigen, se
formeaz rapid nitrat i methemoglobin. n acelai mod,
dac se adaug NO la oxihemoglobin, se formeaz nitrat i
methemoglobin. Reaciile sunt evident similare pentru

mioglobin. Proteinele oxidate sunt apoi re-reduse de ctre


methemoglobin- i metmioglobin-, reductaze. Cantiti
importante de nitrozilhemoglobin circulant au fost
identificate n prezena inflamaiei sau dup administrare de
donori de oxigen.
n alt ordine de idei, se cunotea efectul vasodilatator
endotelial al NO exercitat prin intermediul guanilatciclazei.
S-a demonstrat c pentru aceast stimulare este nevoie de
aciunea NO la nivelul gruprii hem. (Traylor, 1992).
b)Reacia NO cu fierul non-hemic
O int important a reaciilor NO o reprezint
proteinele ce conin fier i sulf, care sunt n principal
transportatoare de electroni, intervenind n lanurile de
transport mitocondriale. Alte inte intracelulare de aciune
ale NO sunt : aconitaza, ferrochelataza, precum i
lipooxigenaza, metaloproteinazele, feritina.
Rezultatele diferitelor studii indic posibile efecte ale
aciunii NO asupra oxigenrii tisulare. Este posibil ca, pe
lng eliberarea crescut de oxigen, datorat vasodilataiei
locale, concentraiile crescute de NO s inhibe n mod
reversibil consumul de oxigen n esutul din jurul vasului
dilata , extinznd astfel difuziunea la distan a oxigenului n
esut. Acest mod de aciune este diferit de cel care apare n
inflamaia cronic, unde efectele pe mitocondrii sunt
ireversibile Pe de alt parte, prezena fierului intracelular
reprezint un posibil mecanism de autoprotecie celular
fa de aciunea toxic a NO.

Concluzii
Este posibil ca n prezena unei cantiti suficiente de NO,
acesta va reaciona virtual cu orice int potenial care conine
fier, cu toate c ntinderea i finalitatea reaciei vor fi dependente
att de starea de oxidare a fierului, ct i de mediul n care are loc
reacia. Exist dovezi c multe din reaciile biologice ale NO cu
enzime care conin fier sunt de fapt datorate unor ali produi,
rezultai n urma unor reacii nc vag definite ale NO n mediul
biologic. Exist de asemenea presupuneri c, pe lng reaciile care
au loc imediat dup expunerea la NO, celulele ar fi capabile de a se
sensibiliza pentru viitoare expuneri la acesta, iar cel puin o parte
din acest tip de rspuns implic interaciuni fier NO.

8. Interrelaia NO prostaglandine
Implicarea NO n inflamaia acut i cronic este cunoscut, la
fel cum cunoscut este i rolul important al prostaglandinelor.
Existena unei interrelaii ntre NO i prostaglandine a fost
descoperit relativ recent, observnduse capacitatea NO de a
activa ciclooxigenaza. S-a demonstrat astfel de ce inhibitorii NOsintetazei au un att de marcat efect antiinflamator.
Exist cteva similitudini ntre cile de sintez, aciune i
reglare a activitii ntre NO si prostaglandine. Vom prezenta n
continuare amnunte privind metabolismul prostaglandinelor.
Ciclooxigenaza este enzima care convertete acidul arahidonic
n prostaglandine (PG, prostaciclin (PGI2) i tromboxan (TXA2).
S-au identificat dou forme de ciclooxigenaz : COX1 i COX2
Forma constitutiv (COX1) este prezent n esuturi ca stomac,
intestin, rinichi, n care PG joac un rol citoprotectiv pentru
meninerea funciilor normale (Wu, 1995). n procesele inflamatorii,
forma inductibil a ciclooxigenazei (COX2) este exprimat n multe
celule, inclusiv n fibroblati i macrofage, fiind responsabil de
eliberarea unei cantiti mari de PG la locul inflamaiei (Masferrer,
1992).
Sinteza de COX2 este declanat de aceleai citokine care
induc i NOsintetaza inductibil, ceea ce poate explica de ce i-NOS
i COX2 se regsesc ca exprimare n diferite entiti patologice.
Inducerea iNOS i COX2 este blocat de antiinflamatoarele cu
poten ridicat derivaii steroizi, iar acesta poate fi mecanismul
lor de aciune. Multe dintre substanele de tip agonist al NO
elibereaz simultan mediatori de tip PGE2 si PGI2. Exemple n acest
sens sunt : bradikinina (Vane, 1990), interleukina-1 (Salvemini,
1990; Wu, 1995). n diferite condiii patologice, NO si PG acioneaz
n cooperare i sinergistic. Funcia plachetar este inhibat de NO
prin creterea GMPciclic i de PGI2 prin creterea AMPciclic. n
acelai mod are loc reglarea tonusului vascular. Aciunea comun
poate fi att n cadrul unui rspuns fiziologic, ct i n cadrul unuia
patologic.
O alt interaciune posibil ntre cile NOS i COX este la nivel
enzimatic. Cele mai multe efecte ale NO sunt consecina
interaciunii sale cu fierul sau cu enzime care conin fier. COX
conine n centrul su activ o grupare hem. Salvemini (1993) a
demonstrat c NO regleaz formarea PG prin activarea direct a
COX. n acest fel, NO amplific semnificativ rspunsul inflamator .

Implicaii clinice
Studii in vitro si in vivo (Salvemini, 1996) arat c eliberarea
de NO din donori de NO cu utilizare n clinica uman, duc la
activarea COX1 n celulele endoteliale, cu eliberare consecutiv de
PGI2, un vasodilatator potent i un antiagregant plachetar. Efectul
antiagegant plachetar i vasodilatator al donorilor de NO se produce
n dou etape : activarea direct de ctre NO a guanilatciclazei
solubile, cu creterea GMPciclic, i apoi activarea de ctre NO a
COX1 din celulele endoteliale, cu eliberarea de PGI2 i creterea
AMPciclic. Eliberarea att a NO, ct i a PGI2 explic aciunea
vasodilatatoare i antitrombotic a donorilor de NO.
Aceste descoperiri atrag atenia asupra posibilitii ca
modificrile induse de inhibitorii de NO-sintetaz
(creterea
agregabilitii plachetare, vasoconstricia i creterea TA sistemice)
s nu fie doar rezultatul reducerii NO endogen, ci i a produilor
COX cu efect antiagregant i vasodilatator.

9. Corelaii cu alte roluri ale NO n sarcina


normal i patologic
Studii clinice indic prezena unui sistem L-argininNO
GMPciclic la nivel uterin i cervical. NO menine starea de linite
uterin pe parcursul sarcinii; scderea produciei de NO n
apropierea termenului sau n cadrul unui travaliu prematur pare a
avea rol n declanarea travaliului. Creterea sintezei de NO la nivel
cervical are rol n pregtirea, nmuierea colului n vederea naterii.
Aceste constatri au implicaii clinice n travaliul prematur,
precum i n situaiile n care ar fi necesar declanarea travaliului.

4.2. Agresiunea oxidanta n HTAIS


Ultimele cercetri privind modificrile biochimice n HTAIS
preeclampsie converg spre definirea unei imbalane ntre stressul
oxidativ i aprarea antioxidant a organismului matern (Walsh,
1997).

4.2.1. Stressul oxidativ - peroxizii lipidici

i radicalii liberi de oxigen


Peroxizii lipidici iau natere n urma interaciunii dintre acizii
grai polinesaturati i radicalii liberi.
Radicalii liberi sunt definii ca acei compui care au unul sau
mai muli electroni nemperechiai, fiind astfel molecule deosebit de
reactive. Simbolic, ei se noteaz cu un singur punct . .
Dublele legturi ale acizilor grai polinesaturai au o
susceptibilitate crescut la a reaciona, a fi oxidai de ctre radicalii
liberi de oxigen. Acizii grai polinesaturai se gsesc n cantiti mari
la nivelul membranelor celulare i n lipoproteinele circulante,
acestea fiind deci susceptibile la oxidare peroxidare lipidic
(Sutherland, 1982).
Sursele de superoxid sunt numeroase. n celulele aerobe, ionul
superoxid se produce la nivel mitocondrial, din lanul de transport al
electronilor i al citocromului P450. Enzimele oxidative
xantinoxidaza pot genera concentraii semnificative de superoxid
i peroxid de hidrogen. Prin activarea NADPH-oxidazei, neutrofilele
stimulate produc radicali de oxigen. Din metabolismul acidului
arahidonic, att pe calea lipooxigenazei, ct i pe cea a
ciclooxigenazei, sunt generai radicali de oxigen, cu meniunea c
pe cea de-a doua cale producia este de 1000 ori mai mare.
Superoxidul este de cele mai multe ori primul radical liber
produs. El nsui nu este att de reactiv, dar n prezena metalelor
tranzitonale precum fierul (Fe++, Fe+++), superoxidul poate reaciona
direct cu peroxidul de hidrogen i peroxizii lipidici, producnd radicali
hidroxil i alcoxil. De asemenea, peroxizii lipidici i peroxidul de
hidrogen sunt destul de stabili ca atare, dar n prezena metalelor
tranziionale formeaz ageni oxidani capabili s iniieze lanul de
reacie al peroxidrii lipidice Odata peroxidarea lipidic iniiat, ea
se autopropag, continund pn ce intervine un antioxidant, care o
ntrerupe.

4.2.2. Factorii antioxidani


Factorii antioxidani se opun aciunii toxice a peroxizilor lipidici
i radicalilor de oxigen, limitnd i formarea de peroxizi lipidici.
Antioxidanii
provin
fie
din
surse/sintez
endogen
(superoxiddismutaza, catalaza, glutationperoxidaza), fie din aport
exogen, alimentar (vitamina E, C, -caroten). Antioxidanii se gsesc
la toate nivelele organismului n celule, membrane celulare,
lipoproteine, lichide extracelulare.

Antioxidanii plasmatici
Forma principal de aprare antioxidativ a plasmei umane
este reprezentat de legarea ionilor metalelor tranziionale (cupru,
fier), n forme care s nu stimuleze aciunea radicalilor liberi .
Aceast legare este realizat de antioxidani de tipul
transferinei, lactoferinei, ceruloplasminei, albuminei, acidului uric,
haptoglobinelor i hemopexinei. Hemoglobina elibereaz fierul,
expunndu-l peroxizilor i accelernd peroxidarea. Haptoglobinele i
hemopexina se leag de hemoglobin i hemul eliberat n plasm,
reducnd stimularea peroxidrii lipidice. n condiii normale, ionii de
fier i cupru nu se gsesc practic liberi n plasm sau la nivel celular
.
Vitamina C (acidul ascorbic), acidul uric i albumina realizeaz
o protecie antioxidant suplimentar la nivel plasmatic prin
deterjarea radicalilor hidrosolubili. Cel mai important factor
antioxidant i primul care intervine este vitamina C, care dealtfel
esta primul factor antioxidant care se consum.Vitamina C este
important i pentru c poate recircula radicalul vitaminei E, atunci
cnd vitamina E este oxidat.
Vitamina E ( tocoferol) deterjeaz radicalii peroxil liposolubili.
Este cel mai important antioxidant liposolubil din plasma uman. Ea
poate ntrerupe lanul peroxidrii lipidice, legndu-se de radicalii
peroxil i alcoxil.Vitamina E se gsete la nivelul lipoproteinelor
plasmatice i este important n protejarea acestora fat de
peroxidarea lipidic .Vitamina E este localizat n nveliul extern al
lipoproteinelor plasmatice cu densitate mic (LDL), fiind cel mai
important factor de control al peroxidrii LDL.O agresiune oxidativ
puternic i peroxidarea lipidic pot duce la o reducere a
concentraiei vitaminelor E i C .

Oxidanii intracelulari
Superoxiddismutaza (SOD) este enzima
antioxidant
intracelular major care inactiveaz ionul superoxid .Ea poate
reduce radicalul superoxid la peroxid de hidrogen i oxigen. Enzima
este prezent n dou forme: forma Cu Zn (citoplasmatic ) i
forma Mn (mitocondrial ) .
Catalaza reacioneaz rapid cu peroxidul de hidrogen produs
intracelular .Catalaza colaboreaz cu SOD, convertind peroxidul de
hidrogen format de aceasta n ap i oxigen .

Glutation-peroxidaza
seleniu-dependent
inactiveaz
peroxidul de hidrogen,inactivnd de asemenea i peroxizii lipidici
.Glutationperoxidaza folosete glutationul drept donor de hidrogen .
Peroxidul de hidrogen este convertit n ap, iar peroxizii lipidici n
ap i alcooli ai acizilor grai, relativ inofensivi .
Vitamina E i exercit rolul protectiv n plasm, mpotriva
peroxidrii lipidice, dar protejeaz n aceeai msur i celulele.
Fiind liposolubil, ea poate aciona ca antioxidant la nivelul
membranelor celulare, inhibnd peroxidarea lipidic .

4.2.3. Stressul oxidativ n sarcina


normal
n timpul sarcinii are loc o cretere a stressului oxidativ i a
peroxidrii lipidice (Wang, 1990). Gravidele au ns i o cretere
corespunztoare a activitii antioxidante, compensator. Numeroi
antioxidani, printre care vitamina E, ceruloplasmina, tiolii
eritrocitari i activitatea antioxidant net (capacitatea de legare a
fierului) sunt crescute n sngele gravidelor normale, comparativ cu
negravidele . Cu creterea n vrst a sarcinii, concentraia unor
antioxidani crete progresiv,iar cea a fierului descrete. Rezult o
predominan a activitii antioxidante fa de peroxidare odat cu
progresiunea sarcinii ctre termen .
La nivel placentar pe parcursul sarcinii, cresc concentraiile
enzimelor antioxidante superoxiddismutaza i catalaza, n timp ce
scad concentraiile peroxizilor lipidici .
Astfel, n sarcina normal, stressul oxidativ este compensat
suficient printr-o cretere a activitii antioxidante (Davidge, 1992) .

4.2.4. Stressul oxidativ n sarcina


complicat de preeclampsie
n sarcina preeclamptic se observ o imbalan ntre
creterea pe de o parte a peroxidrii lipidice i lipsa compensrii
acesteia printr-o activitate antioxidant corespunztoare. Agenii
antioxidani nu sunt suficient de mult crescui pentru a putea
contrabalansa creterea stressului oxidativ i a peroxidrii lipidice.
Mai mult, nivelele plasmatice ale peroxizilor lipidici i nivelele
tisulare placentare i rata produciei de peroxizi lipidici crete n
preeclampsie peste nivelele din sarcina normal. De asemenea,

concentraia fierului seric crete la preeclamptice (Walsh, 1996).


n sarcina preeclamptic scad nivelele plasmatice ale
vitaminelor E, A si C, ale carotenului, glutationului i activitatea
antioxidant net (capacitatea de legare a fierului) .n circulaia
matern se observ o scdere a activitii SOD eritrocitare i
leucocitare, iar n placent exist o scdere substanial a
nivelurilor tisulare de vitamina E i a activitii SOD i
glutationperoxidazei .
n acest fel scderea capacitii antioxidante pune gravida cu
preeclampsie n imposibilitatea de a se apra de agresiunea
oxidant .
Dupa cum am mai artat, fierul ionic este crescut n plasma
gravidelor preeclamptice. Aceasta se explic prin scderea
capacitii plasmei de legare a fierului i a eliberrilor crescute de
fier din hemoglobin, proces stimulat de peroxizi.
Scderea activitii SOD este important din cel puin dou
motive. Deficitul n activitatea SOD duce la ineficien n
dezactivarea ionului superoxid, care este generat n mod continuu
de numeroase surse din organism, concentraiile superoxidului
crescnd progresiv. Superoxidul n exces i fierul ionic crescut
accentueaz stressul i peroxidarea lipidic.
Al doilea motiv pentru care este important scderea
activitii SOD este interaciunea sa cu oxidul nitric (NO). NO i SOD
intr n competiie pentru ionul superoxid. Dac exist un deficit n
activitatea SOD, NO va reaciona cu superoxidul, formnd
peroxinitritul (ONOO-), un puternic agent oxidant, capabil de
iniierea peroxidrii lipidice. Astfel, pe lng faptul c va fi deficitar
aciunea vasodilatatoare a NO, se produce un puternic agent
oxidant (Radi, 1999).
Una din sursele majore de stress oxidativ o reprezint
activarea leucocitar. n preeclampsie exist o activare a
neutrofilelor i a monocitelor. Neutrofilele activate genereaz ionul
superoxid prin activarea NADPH oxidazei. De asemenea,
neutrofilele activate produc citokine, ca TNF- i interleukina6. TNF stimuleaz aderarea neutrofilelor la endoteliu. VCAM- 1 este
crescut n ser, indicnd aderarea leucocitelor la endoteliu. Atunci
cnd se produce aderarea neutrofilelor activate la endoteliu, se
produc lezri locale i disfuncionaliti celulare, cu peroxidare
lipidic la nivelul membranei celulare. Acest mecanism ar putea
explica disfuncia endotelial generalizat din preeclampsie
(Tsukimori,1993).
Una dintre consecinele stressului oxidativ i a peroxidrii
lipidice pe membranele celulelor endoteliale este creterea

permeabilitii pentru proteine; aceasta poate duce la proteinurie i


edeme, dou dintre caracteristicile preeclampsiei .

4.2.5. Rolul placentei in iniierea activrii


leucocitare i a stressului oxidativ
matern
Modul n care se secret peroxizii lipidici reflect un mecanism
de activare leucocitar n preeclampsie. Producia de peroxizi lipidici
este mai mare la preeclamptice dect la gravidele normotensive. n
placent, sursa major de peroxizi lipidici este reprezentat de
celulele trofoblastice scldate de sngele matern. Placenta
elibereaz peroxizii lipidici n circulaia matern. n acest fel,
leucocitele care circul n spaiul intervilos sunt expuse nivelurilor
crescute de peroxizi lipidici secretai de celulele trofoblastice.
Peroxizii lipidici produc o activare de lung durat a leucocitelor,
ceea ce va duce la creterea concentraiilor de peroxizi lipidici n
circulaie. Unii dintre peroxizi pot ptrunde n circulaia matern
direct ca acizi grai oxidai i apoi legai de proteine. Ambele
mecanisme duc la creterea nivelelor de peroxizi lipidici n circulaia
matern .

4.2.6. Fenomene caracteristice


preeclampsiei ce pot fi explicate prin
creterea stressului oxidativ
Toate gravidele preeclamptice au, prin definiie, hipertensiune,
proteinurie i eventual edeme. Caracteristice mai sunt i o
responsivitate crescut la agenii presori, imbalana tromboxan /
prostaciclin, disfuncia endotelial generalizat, activarea
leucocitar, producerea n cantiti crescute de citokine
proinflamatorii, creterea agregabilitii plachetare i scderea
fluxului uteroplacentar.

Imbalana tromboxan / prostaciclin


Peroxizii lipidici sunt stimulatori puternici ai ciclooxigenazei,
putnd stimula producerea crescut de tromboxan.
Prostaciclina este de asemenea un produs al aciunii
ciclooxigenazei, dar peroxizii lipidici inhiba enzima necesara sintezei
prostaciclinei, prostaciclinsintetaza.

Hipertensiunea
Peroxizii lipidici stimuleaza productia de tromboxan, un
vasoconstrictor puternic si inhiba prostaciclina, un vasodilatator
eficient. In acelasi timp, peroxizii lipidici cresc responsivitatea
vaselor la ali ageni vasoconstrictori, prin creterea influxului de
calciu. Acestea ar putea duce la o vasoconstricie generalizat n
circulaia sistemic, rezultnd hipertensiunea.

Proteinuria i edemele
Stressul oxidativ i peroxidarea lipidic a membranelor
celulare modific permeabilitatea ionic i pentru proteine.
Creterea permeabilitii celulelor endoteliale pentru proteine n
circulaia sistemic poate duce la instalarea edemelor, iar creterea
permeabilitii celulelor endoteliale n glomeruli poate duce la
apariia proteinuriei.

Anomalii n mecanismele coagulrii


Stressul oxidativ i peroxidarea lipidic cresc sinteza de
tromboxan, care la rndul ei stimuleaz agregarea plachetar i
aderarea plachetelor la celulele endoteliale. Peroxizii lipidici cresc
generarea de trombin i scad nivelele de antitrombin III,
accelernd formarea trombusului.

Activarea leucocitar
Peroxidarea lipidic conduce la o activare de lung durat a
leucocitelor, care genereaz superoxid i peroxid de hidrogen. n
serul gravidelor preeclamptice este de asemenea crescut nivelul
TNF i a IL-6, citokine inflamatorii, produi ai activrii leucocitare.

Disfuncia endotelial generalizat


Aderarea leucocitelor activate la celulele endoteliale
genereaz un stress oxidativ pe scar larg, n ntreaga circulaie
matern. Acesta se manifest prin peroxidare lipidic a
membranelor celulare i disfuncie endotelial. Creterea nivelului
VCAM-1 este o dovad n acest sens.

Scderea fluxului utero placentar


Stressul oxidativ duce la imbalana tromboxan / prostaciclin,
care duce la rndul ei la vasoconstricie generalizat, inclusiv n
teritoriul uteroplacentar. Se explic astfel i retardul de cretere
intrauterin asociat frecvent preeclampsiei.

4.3. Aspecte generale biochimice


plasmatice
4.3.1. Elementele iptezei lipidice
(raportul trigliceride - albumine)
n sarcin, n mod normal, apar modificri ale metabolismului
lipidic, n sensul unei hiperlipidemii marcate.
Gravidele care dezvolt preeclampsie, prezint suplimentar o
cretere a trigliceridelor, comparativ cu gravidele normotensive. De
asemenea, s-a dovedit creterea activitii lipolitice a serului
gravidelor preeclamptice.
Studii recente atest c, pe de o parte, stimularea activitii
lipolitice a serului, ct i cresterea raportului dintre acizii grai liberi
n celulele endoteliale, unde ulterior acetia sunt asterificai i
transformai n trigliceride. S-a conturat astfel ipoteza lipidic n
HTAIS prin aceea c acizii grai liberi, ct i alte lipide sau
componente enzimatice ale serului gravidelor preeclamptice pot fi
mediatori ai inducerii disfunciei endoteliale.
Valorile normale ale trigliceridelor n sarcin sunt de 250
mg/dl, iar valorile albuminei plasmatice de 3 g/dl. Raportul
trigliceride/albumine este de 0,083. Creterea valorii acestui raport

peste 0,083 poate fi considerat patologic (explicat fiind prin


cretrerea trigliceridelor peste 250 mg/dl, scderea albuminei sub 3
g/dl sau asocierea lor) (Vrtej, Anca - i colaboratorii 1995).

Trigliceride ser
Albumine ser
Raport TGL/Alb.

Gravida
normal
250 mg/dl
3 gr/dl
0,083

Tabelul I "Ipoteza lipidic"


HTAIS
P.E.
276,3 mg/dl
2,74 g/dl
0,100

386 mg/dl
2,46 g/dl
0,157

4.3.2. Azotul plasmatic (acidul uric,


ureea, creatinina)
n urma modificrilor hemodinamice care survin n cursul
graviditii, hemodinamica renal i concentraia sanguin, ca i
excreia unor substane, sunt modificate, ceea ce conduce la
nuanri n evaluarea funciei renale (ZOSIN, 1987).
n sarcina nirmal, fluxul sanguin renal i rata filtrrii
glomerulare, cresc peste nivelurile considerate normale n afara
sarcinii. Astfel, Clearance-ul creatininei crete cu 25 - 50% fa de
femeia negravid, creatinina plasmatic este de 0,5 mg %, ureea
de 20 mg %, iar uricemia are valoare de pn la 3 - 4 mg %. Valorile
considerate ca normale n cursul sarcinii trebuie interpretate cu
pruden, deoarece pot reprezenta un indicator al unei alterri
funcionale renale.
Odat cu dezvoltarea HTAIS, perfuzia renal i rata filtrrii
glomerulare se reduc variabil, avnd drept cauz vasoconstricia
generalizat, hipovolemia i leziunile intrarenale.
Leziunea specific HTAIS este endotelizoa glomerular, care
const n depunerea de material osmofil ntre membrana capilar i
celulele endoteliale.
Endotelioza st la baza hiperpermeabilitii glomerulare la
proteine(cu manifestarea ei - proteinuria) i un grad de insuficien
renal (creterea acidului uric peste 6 mg %, a ureei peste 40 mg
%, a creatininei peste 0,7 mg %).
n cazurile uoare de preeclampsie, creatinina i ureea
plasmatic sunt rar crescute. La gravidele cu forme clinice mai
severe, concentraia plasmatic a acidului uric este n mod tipic
crescut. Aceast cretere este n primul rnd consecina
clearance-ului renal sczut al acidului uric i secreiei tubulare

reduse (CUNNINGHAM, 1993).


Creterea acidului uric este premergtoare apariiei
hipertensiunii arteriale (RERMANN, 1978, MOUTQUIN, 1982). Se
consider c aparin grupei de risc de dezvoltare a HTAIS gravidele
care nregistreaz creteri ale acidului uric deasupra valorii din afara
sarcinii (acidul uric scade n trimestrul I, se menine sczut n
trimestrul II i crete uor pe parcursul trimestrului III, fr a atinge
nivelul din afara sarcinii (CRIAN, 1995).
Uricemiei materne i se atribuie i o semnificaie prognostic
fetal. Sunt considerate valori patologice i cu prognostic fetal
defavorabil valorile acidului uric de peste 3,6 mg % nainte de
sptmna 30 a gestaiei i valorile de peste 5,2 mg %, dup
sptmna 30.
Recent, MANY (1996) face o corelaie interesant ntre
hiperuricemie i activitatea antinoxidazei n preeclampsie. Se tie c
n condiii de hipoxie, de scdere a perfuziei tisulare, crete
predominant
activitatea
antinoxidazei
n
defavoarea
antidehidrogenazei. Ambele degradeaz purinele n acid uric,
diferena constnd n producerea de ioni superoxid (radical liber) de
ctre xantinoxidaz.
Ionii superoxid intervin n agresionarea membranei celulare
(inclusiv a celei endoteliale). Cunoscndu-se ns i faptul c
placenta este unul din puinele organe unde nu exist activitate nici
a xantinoxidazei, nici a xantindehidrogenazei, Many presupune c
acestea provin prin transfer fie din alte organe, fie de la ft:
Tabelul II: Modificrile compuilor azotai plasmatici
Plasm
Preeclampsie
Forme clinice severe
uoar-moderat
Acid uric
Normal / moderat crescut Crescut > 6 mg %
Uree
Normal
Crescut / normal > 40 mg
%
Creatinin Normal
Crescut > 0,7 mg %

4.3.3. Fierul i feritinina plasmatic


DAAS i colaboratorii (1994), precum i MELLO i colaboratorii
(1996) gsesc valori crescute ale fierului ceric la gravidele cu HTAIS,
valori care nu se coreleaz ns cu severitatea afeciunii.
Un studiu efectuat n India (RAMAN, 1992) arat c nivelurile

feritininei erau crescute semnificativ att n HTAIS, ct i n


eclampsie, comparativ cu grupul de control (gravidele sntoase)
cu aceeai vrst gestaional). n acelai studiu, fierul seric era
doar uor crescut n HTAIS i semnificativ crescut n eclampsie.
Aceasta a dus la concluzia c determinarea feritinemiei n HTAIS i
eclampsie nu reflect statusul nutriional feric. Lipsa modificrilor
semnificative ale enzimelor hepatice i ale hemoconcentraiei n
HTAIS arat c alterarea hemodinamicii i a funciei hepatice joac
doar un rol minor n hiperferitinemie.
Un posibil rol se atribuie izoferitininei placentare, eliberat ca
rezultat al afectrii teritoriului placentar, n special ca marker mai
fidel al modificrilor imunologice.

4.3.4. Electroliii plasmatici


Diferite studii publicate atest modificri ale concentraiei
ionilor serici, care sunt considerate a nu avea relaie direct cu
HTAIS, dar care atest "dezordinea" electrolitic prezent n cadrul
afeciunii.
Astfel, n formele uoare - medii, Na+ plasmatic poate fi normal
sau uor sczut, fiind semnificativ sczut n formele severe, n timp
ce K+ i Cl- sunt normale n prima situaie, i sczute n cea de-a
doua.
Modificrile calciului seric sunt n continuare subiect de analiz
i controvers, se consider c valorile calciului total seric scad n
HTAIS, n timp ce calciul ionic seric s-ar menine la valori normale.
O evoluie paralel cu cea a calciului o au Mg++ i fosforul
anorganic (scad n ser precum i n urin).
Tabelul III: Electroliii plasmatici.
Plasm
Preeclampsie
uoar-moderat
+
Na
Normal / sczut
+
K
Normal
Cl
Normal
Ca total
Normal
++
Mg
Normal

Forme clinice severe


Sczut
Sczut / normal
Sczut / normal
Normal
Sczut

4.3.5. Modificri biochimice n cadrul


sindromului HELLP
n cursul timpului, clinicienii au constatat diferitele grade de
gravitate ale hipertensiunii induse de sarcin i preeclampsie, pe
care au ncercat s le cuantifice prin martori biochimici sau
hematologici.
Prichard a fost primul care a menionat trombocitopenia i
hemoliza n preeclampsia sever (1954) WIENSTEIN (1982), a
conturat un nou sindrom obstetrical - sindromul HELLP, obsevnd n
cazurile grave de preeclampsie prezena hemolizei (hemolysis - H),
enzimelor hepatice crescute (elevated liver enzymes EL) i a
tromocitopeniei (low platelets - LP).
Astzi nu exist o unanim recunoatere de ctre colile
obstetricale a acestui sindrom. Indiferent ns de ce parte s-ar afla
specialitii nu pot contesta existena unor cazuri severe de
preeclampsie cu semne clinice i biologice de afectare hepatic
i/sau de discrazie sanguin, exprimate prin modificri biochimice i
hematologice.
Criteriile biochimice de diagnostic ale simptomului HELLP sunt:
1. semnele biochimice ale hemolizei:
a. nivelul crescut al bilirubinei totale (peste 1,2 mg% n
special prin creterea fraciunii indirecte) - criteriu
diagnostic;
b. nivelul crescut al lactiv dehidrogenazei (izoenzimele
LDH2 i n msur mai mic de LDH1);
2. semnele biochimice ale afectrii hepatice - sunt reprezentate
de creterea enzimelor hepatice (AST, ALT, LDH)(Vidaeff,
1996).
Aspartat aminotransferaza (AST) este transminaza
eliberat predominant n circulaia periferic n cadrul
sindromului HELLP. Nivelul AST>72 ui/l reprezint un criteriu
diagnostic. Aceast cretere selectiv a AST fa de ALT (cel
puTin n fazele iniiale) ajut n diagnosticul diferenial cu
alte afeciuni ale parenchimului hepatic (cu excepia
hepatostearozei acute gravidice, hepatitelor autoimune i a
hepatitelor alcoolice, unde AST predomin de asemenea).
Lacticdehidrogenoza (izoenzima LDH5) reflect, la

rndul ei, disfuncia hepatic. Nivelul crescut peste 600 ui/l


reprezint criteriul diagnostic.
AST peste 2000 ui/l i LDH peste 3000 ui/l reprezint
indicatori de maxim gravitate (prognostic infaust).
3. alte modificri biochimice (care nu constituie criterii
diagnostic) sunt:
a. hiponatremia sever;
b. hipoglicemia (valori sub 70 mg/dl), reflectnd
scderea glicogenolizei hepatice i fiind o modificare
tardiv.

Tabelul IV: Sindromul HELLP - modificri biochimice (criterii


diagnostice).
Hemoliz
Bilirubina total
> 1,2 mg %
Afectarea hepatic:
Aspartat
> 72 ui/l
aminotransferaza
Lacticdehidrogenaza > 600 ui/l
(5)

4.4. Aspecte biochimice urinare


Chiar dac nu este propriu-zis un marker biochimic,
menionm ca modificare imporatnt oliguria, care apare mai
frecvent n formele medii i severe ale afeciunii, se datoreaz
hipovolemiei i scderii ratei de filtrare glomerulare. Monitorizarea
debitului urinar este esenial n conduit.

Proteinuria
Reprezint unul din elementele de diagnostic ale
preeclampsiei. Poate fi surprins concomitent cu valorile crescute
ale tensiunii arteriale sau le poate succede.
Avnd ca origine endotelioza glomerular este o proteimurie
mixt - se elimin, ca i n alte glomerulopatii majoritatea
proteinelor cu greutate molecular mare: albumina, hemoglobina,
globuline, transferina.
Sunt considerate patologice valori ale proteinuriei de peste 0,3

- 0,5 g/24 h.
n sedimentul urinar nu apar elemente nefritice sau nefrotice,
cu excepia formelor severe n care apar cilinrii hialini.
n funcie de valorile tensiunii arteriale i ale proteinuriei,
schematic s-au descris urmtoarele forme clinice ale preeclampsiei.
Tabelul V.
Forma clinic
1. uoar
2. medie
3. sever

TA
140 / 90
160 / 100
180 / 120

Proteinurie
0,3 - 1 g/24h
1 - 5 g/24h
> 5 g/24h

Electroliii urinari
Eliminrile urinare de Na+, K+, Cl- sunt sczute n formele
medii - severe de preeclampsie.

Azotul urinar
n formele severe de preeclampsie, apar
eliminrilor urinare de acid uric, creatinin, uree.

scderi

ale

Urobilinogenul
Este absent n formele uoare de preeclampsie, fiind crescut n
formele severe.

Calciuria, raportul calciurie/creatininurie


S-a dovedit c la gravida cu HTAIS manifest, ca i la cea
asimptomatic, dar care va dezvolta ulterior HTAIS, calciuria scade
(AUGUST, 1992, SANCHEZ i RAMOS, 1991).
Aceast diminuare este consecutiv dezechilibrrii balanei de
calciu, asociat scderii aportului alimentar, alterrii absorbiei
calciului sau disfunciei renale la nivel glomerular i al reabsorbiei
tubulare (FRENKEL, 1991). TAUFIELD (1987) asociaz preeclampiei
scderea excreiei urinare de calciu prin creterea reabsorbiei
urinare, consecutiv scderii volumului plasmatic.
Vrtej, Anca i colaboratorii (1995) studiaz valoarea
predictiv pentru HTAIS a raportului urinar calciu/creatinin n
trimestrul II de sarcin. Valorile de referin au fost pentru calciurie
10-12 mg/dl, iar pentru cretinurie de 100-180 mg/dl. Gravidele care
vor dezvolta n timp HTAIS, ca i cele care au HTAIS, prezint n mod
caracteristic un raport urinar calciu-creatinin sub 0,080.
Tabelul VI. Modificri biochimice urinare (modificri dup LUCA

V (1989)
Urin
volum / 24h
proteinurie / 24h
sensitate
Na* / 24h
K* / 24h
Cl- / 24h
Ca+ / 24h
acid uric / 24h
creatinin / 24h
mobilinogen

Preeclampsie
uoar-medie
Normal / sczut
Normal / moderat
sczut
Normal
Sczut
Sczut
Sczut
Sczut
Normal
Normal
Normal

Forma clinic
sczut
Sczut
Crescut
Crescut
Sczut
Sczut
Sczut
Sczut
Sczut
Sczut
Crescut

4.5. Aspecte hematologice n


HTAIS - preeclampsie
Aspecte hematologice n formele clinice uoare
1. Hipovolemia poate duce la uoare manifestri ale
hemoconcentraiei (creteri uoare ale hemoglobinei,
hematocitului).
2. Nu apar modificri n formele clinice severe.

Aspecte hematologice n formele clinice severe


1. Hemoglobinemia i hematocritul sunt crescute datorit
hemoconcentraiei.
2. Trombocitele scad (trombocitopenia reprezint un factor de
gravitate).
3. Modificarea parametrilor coagulrii (timp de protrombin
crescut, fibrinogen iniial crescut, apoi sczut, produi de
degrazare ai fibrinei crescui).
Tabelul VII. Modificri hematologice n cadrul HTAIS PE.
Plasm
PE
forme clinice
uoare - medii
severe
Hemoglobin
Normal / crescut
crescut
Hematocrit
Normal / crescut
crescut

Trombocite

Normal / uor sczut

sczut

Aspecte hematologice n sindromul HELLP


1. Trombocitopenia sub 100.000/mm3 reprezint un criteriu
diagnostic pentru sindromul HELLP.
2. Hemoliza:
3. pe frotiul periferic se noteaz prezena schizocitelor i
a policromaziei.
4. cu toate c exist un grad de anemie hemolitic
microangiopatic n cadrul sindromului, majoritatea
gravidelor nu prezint anemie marcat. Modificrile
hematocitelor sunt greu de evaluat datorit
hemoconcentraiei.
Tabelul VIII. Aspecte hematologice n sindromul HELLP
Hemoglobin
: crescut
Hematocrit
: crescut
Trombocite
< 100.000 / mm3
Frotiu periferic
: hemoliz

4.6. Ali markeri serici n HTAIS


preeclampsie
4.6.1. Markeri ai afectrii celulei
endoteliale
Fibronectina
Fibronectina este o glicoprotein heterogen care contribuie la
constituirea "legturilor" dintre celule i matricea extracelular. n
cazul deteriorrii integritii endoteliului, fibronectina este prezent
n cantiti crescute n ser.
La gravidele cu preeclampsie se nregistreaz valori mai mari
(780 mg/l) comparativ cu gravidele sntoase (450 mg/l). YAO
(1995) consider c nivelul fibronectinei crete progresic cu evoluia
bolii, fiind un posibil indicator de severitate.
Un studiu american (MAGANN - 1995) consider fibronectina
un factor predictiv important pentru preeclampsie, mai ales ca
diagnostic diferenial cu hipertensiunea arterial cronic.

Factorul vascular de cretere endotelial


S-au determinat valori crescute la pacientele cu preeclampsie
(BAKER,1995), considerndu-se c probabil ar avea un rol n
activitatea celulei endoteliale.

Endotelina
S-a constatat (ZHANG, 1994) c att endotelina plasmatic,
ct i factorul netriuretic atrial cresc n HTAIS, fiind corelate direct,
ceea ce a dus la cutarea rolului lor n patogeneza afeciunii.
Nivelul endotelinei plasmatice crete la gravidele preeclatice
la valori peste 22,6 pmol/l.
Nivelul ei se coreleaz pozitiv cu creterea acidului uric, i
negativ cu clearance-ul creatininei, ceea ce ar sugera contribuia
endotelinei la vasoconstricia renal din preeclampsie.

Gamaglutamiltransfeaza (GGT)
Aceast enzim este eliberat din endoteliul lezat. CHURCHILL
gsete nivele semnificative crescute ale GGT la femeile cu HTAIS

(22,5 ui/l) fa de normotensive (10,5 ui/l).

Hiperhomocisteinemia i homocisteinuria
Este cunsocut c homocisteina lezeaz celulele endoteliale.
DEKKER
(1995)
constat
o
inciden
crescut
hiperhomocisteinemiei
i
homocisteinuriei
la
gravidele
preeclamptice. Aceast perturbare poate fi corectat prin
administrarea de vitamine B6 i acid folic.

4.6.2. Oxidul nitric


Oxidul nitric este o substan puternic vasodilatatoare produs
din L - arginin i eliberat de endoteliul uman. Scderea sa este
considerat a avea implicaii n HTAIS (SELIEGMAN, 1994).
MOLNAR (1994) a demonstrat c blocarea prelungit a
sintezei oxidului nitric la obolanca gravid produce un sindrom
foarte asemntor preeclampsiei i ntrziere de cretere
intrauterin.
De asemenea, s-au determinat concentraiile crescute de
inhibitori ai oxid nitric-sintetazei la gravide cu HTAIS, precum i
concentraii crescute la inhibitori ai oxidului nitric-dimetilarginina
(FICKLING, 1993) la gravidele preeclamptice comparativ cu cele
normotensive.

4.6.3. Markeri ai predominanei


agenilor oxidani n HTAIS - PE
MAGDY (1994) pornete de la faptul c principiile nutritive
antioxidante intr n reacie cu radicalii liberi oxidani, protejnd
membranele celulare mpotriva peroxidrii lipidice mediate de
radicalii liberi; astfel, utilizarea lor crescut duce la scderea
concentraiei lor plasmatice.
n HTAIS medie, scad n primul rnd antioxidanii hidrosolubili
(acidul ascorbic redus), iar n preeclampsia sever i antioxidanii
hiposolubili (-tocoferol i -caroten), acetia putnd fi considerai
adevrate sisteme tampon n homeostazia oxidant.
Aceste determinri consolideaz ipoteza imbalanei ntre

peroxidarea lipidic i aprarea


consecutiv a endoteliului.

antioxidant,

cu

lezarea

Tabelul IX. Ali markeri serici n HTAIS - preeclampsie


I. Markeri ai afectrii celulei endoteliale
1. Fibronectina (> 780 mg/dl)
2. Factorul vascular de cretere
endotelial
3. Endotelina (> 22,6 pmol/l)
4. Gamaglutamiltransferaza (> 22,5
ui/l)
5. Hiperhomocisteinemia
II. Oxidul nitric
III. Agenii antioxidani
1. Acidul ascorbic redus (< 0,29
mg/dl)
2. -Tocoferol (< 7,7 mg/l)
3. -caroten (<23,5 mg/dl
Au existat n timp ncercri de sistematizare a datelor
biochimice, pentru crearea unor modele predictive n preeclamspie.
Unul dintre cele mai complexe este cel prezentat de G. Mello, E.
Paretti i F. Mecacci (1996). Acetia, analiznd periodic, la gravidele
cu risc de a dezvolta HTAIS, markerii biochimici (acid uric,
creatinin, uree, proteine totale, feritinin, fier) i hematologici
(hematii, hemoglobin, hematocrit) realizeaz un model de tip
rspuns calitativ, capabil s prezic n sptmna 20 de sarcin
evoluia n aproximativ 93% din cazuri.

4.7. Imbalane chimice n HTAIS


Imbalana tromboxan-prostaciclin
Dezechilibrul tromboxan (TxA2)-prostaciclin (PgI) a fost unul
dintre primele dezechilibre descrise n HTAIS.
Dup cum se tie, tromboxanul este un vasoconstrictor
puternic, care acioneaz att n circulaia sistemic, ct i n cea
placentar. De asemenea, stimuleaz agregarea plachetar i
contractilitatea uterin. Prostaciclina este un vasodilatator potent,

inhib agregarea plachetar i contractilitatea uterin.


n sarcina normal, producia de prostaciclin este crescut,
dar n sarcina cu HTAIS este favorizat aciunea tromboxanului.
Astfel se pot explica unele din manifestrile bolii: hipertensiunea,
agregarea plachetar, scderea fluxului uteroplacentar (WALSH,
1985).

Imbalana stress oxidativ (- peroxizi


lipidici) - ageni antioxidani
Peroxizii lipidici se formeaz n urma reaciei acizilorgrai
polinesaturai cu radicalii liberi (de ex. ionul superoxid). Antioxidanii
se opun aciunii toxice a peroxizilor lipidici i radicalilor de oxigen. Ei
provin fie din sinteze endogene (superoxiddismutaza, catalaza,
glutatinoperoxidaza), fie din aport alimentar (de ex. vitamina E,
vitamina C, -caroten). Antioxidanii se gsesc pretutindeni n
organism, n celulele (membranele celulare) i n fluidele
extracelulare.
n sarcina normal, se produce o cretere a stressului oxidativ
i a peroxidrii lipidice comparativ cu femeia negravid, dar
totodat crete i protecia antioxidant.
n sarcinile cu HTAIS, nu se produce o cretere suficient a
antioxidanilor, care s poat stopa aciunea stressului oxidativ, a
peroxidrii lipidice. De fapt, nivelele circulante materne ale
peroxizilor lipidici i concentraiile placentare ale acestora cresc mai
mult dect n sarcina normal.
De asemenea, creterea sideremiei se coreleaz cu acest
dezechilibru oxidare-antioxidare.
Nivelele vitaminei C, E i A, glutationului, precum i activitatea
antioxidant net (capacitatea de legare a fierului) sunt sub valorile
normale. De asemenea, activitatea superoxiddismutazei eritrocitare
i leucocitare sunt sczute (n circulaia matern). La nivelul
placentar, exist o scdere substanial a nivelelor tisulare ale
vitaminei E i activitilor superoxiddismutazei i glutation
peroxidazei.
Creterea feritininei se explic prin scderea capacitii de
lezare a fierului. Metalele tranziionel, cum este fierul (Fe+
+
, Fe+++) reacioneaz cu superoxidul, hidrogenperoxidul i
peroxizi lipidici, producnd radicali liberi puternic oxidani,
care duc la leziuni oxidative i iniiaz peroxidarea lipidic.
Deficiena
activitii
superixiddismutazei
are
dou
semnificaii la gravidele preeclamptice. Pe de o parte, nu
se produce inactivarea corespunztoare a ionului
superoxid, iar pe de alt parte exist o interrelaie cu

oxidul nitric. Oxidul nitric intr n competiie cu


superoxiddismutaza pentru superoxid; n cazul deficienei
acesteia din urm, oxidul nitric se leag mai mult de ionul
superoxid, formnd peroxinitritul. Astfel, activitatea
vasodilatatoare a oxidului nitric nu se mai manifest, ci
dimpotriv, se produce un agent oxidant puternic.
Activarea leucocitar. Peroxizii lipidici produc o activare de
lung durat a leucocitelor, ceea ce duce la generarea de
superoxid i hidrogen peroxid. Leucocitele activate (de ex.
neutrofilele), produc citokine (ca I1-6, TNF) care sunt
crescute n plasma gravidelor preeclamptice.
Leucocitele activateader de celulele endoteliale ale ntregii
circulaii materne, determinndun stress oxidativ generalizat (prin
peroxidarelipidic a membranelor celulare) i disfuncii celulare.
Molecula de aderen la celula vascular (VCAM-1) este crescut n
circulaia gravidelor preeclamptice. Astfel se explic leziunile
endoteliale generalizate din HTAIS.

CAPITOLUL 5.
Modificrile
imunologice n HTAIS
comparativ cu sarcina
normal
5.1. Factorii imunologici in
fiziopatologia HTAIS
Studii epidemiologice sugereaz n mod evident existena unei
neadaptri sau maladaptri n HTAIS (Redman, 1991).
HTAIS -preeclampsia reprezint o afeciune caracteristic
primigestelor. O sarcin anterioar normal se asociaz cu o
inciden mult sczut a preeclampsiei, chiar i un avort n
antecedente oferind o oarecare protecie fa de preeclampsie.
Efectul protector al multiparitii dispare odat cu schimbarea
partenerului, astfel nct unii autori consider HTAIS ca fiind mai
degrab o boal a primipaternitii dect a
primigraviditii
(Robillard, 1994). n mod analog cu paternitatea modificat,
inseminarea artificial cu sperm de donator i donarea de ovocite
se asociaz cu o dublare a incidenei HTAIS. Utilizarea
contraceptivelor de tip barier se asociaz de asemenea cu o
inciden crescut a bolii. Durata coabitrii sexuale neprotejate
pn la concepie este invers corelat cu incidena HTAIS; asfel,
contactul repetat al mucoaselor tractului genital feminin cu sperma
pare a oferi o protecie, cel puin parial, mpotriva apariiei
afeciunii (Clark, 1994).
Numeroase studii reflect o implicare a fenomenelor
imunologice n preeclampsie: modificri ale produciei de anticorpi,
depuneri de complement n pereii arteriolelor spiralate i n
placent, reducerea numrului de limfocite T- helper, creterea
activitii unor citokine. Cu toate acestea, depunerile de
imunoglobuline, complexe imune, complement i fibrin n vasele

deciduale pot fi mai degrab efectul i nu cauza ocluziilor


vasculare ; rezultate analoge obinute n esutul corionic vilozitar
par a fi rezultatul ischemiei placentare. Depunerile de IgM, IgG i
complement n glomeruli nu reprezint o dovad a patogenezei
imunologice a acestor leziuni glomerulare. Rezult de aici c in mod
cert, n preeclampsie exist manifestri imunopatologice, dar relaia
cauz efect nu este inc bine stabilit (Dekker, 1997).
Maladaptarea imun ofer o explicare logic a invaziei
trofoblastice endovasculare deficitare n preeclampsie. S-a
demonstrat c la nivelul trofoblastului invaziv, n preeclampsie,
exist o reducere a reziduurilor de galactoz 1-3 galactoz, i de
asemenea sunt prezeni n cantitate crescut anticorpii anti
galactoz. Putem concluziona c reziduurile de galactoz 1-3
galactoz pot fi considerate markeri ai capacitii invazive
trofoblastice, iar legarea anticorpilor antigalactoz la trofoblast
poate contribui la limitarea invaziei trofoblastice, participnd astfel la
controlul imunologic al implantaiei (Christiane, 1992).
Comparativ cu loturile de gravide prezentnd evoluie normal
a sarcinii, la femei cu pre-eclampsie sau eclampsie s-au notat
variaii, mai mult sau mai puin constante, ale titrului seric de
imunoglobuline.
Dac valorile pentru IgA serice sunt comparabile cu cele de la
loturile martor, n general se consider c HTAIS se asociaz cu
scderi ale nivelului seric de IgA i IgD.
Pentru IgM, exist informaii diverse, n sensul valorilor
nemodificate sau al reducerii nivelului lor seric n pre-eclampsie. n
unele situaii de HTAIS form sever, n special cu crize de tip
eclamptic, s-au notat creteri brute ale titrului de IgE, artnd
instalarea unei stri de hipersensibilitate imediat de tip I (atopic).
S-a constatat scderea numrului de limfocite B totale,
limfocite T totale, creterea, fluctuant n timp, a proporiei de
limfocite T "supresoare".
Exist cteva elemente care sugereaz legatura dintre
neadaptarea imun i disfuncia endotelial generalizat,
caracteristic preeclampsiei, i anume: aciunea elastazei derivate
din neutrofile, aciunea citokinelor i a moleculelor de adeziune,
precum i cea a radicalilor liberi de oxigen.

5.2.Aciunea elastazei derivat


din neutrofile
S-a demonstrat existena activrii neutrofilelor la nivel

decidual n preeclampsie. Neutrofilele activate elibereaz coninutul


granulocitar elastaza i alte proteaze toxice, care pot distruge
integritatea celulelor endoteliale, a membranelor bazale vasculare
i a matricii subendoteliale. Nivelele plasmatice ale elastazei din
neutrofile sunt mai ridicate la preeclamptice dect la gravidele
normotensive i se coreleaz cu nivelele ridicate ale endotelinei1
i a factorului von Willebrand; aceste observaii vin n sprijinul
ipotezei c elastaza este implicat n modificarea funcionalitii
celulei endoteliale. Numrul neutrofilelor elastazo pozitive de la
nivel decidual este semnificativ mai ridicat n preeclampsie dect la
sarcinile normale, corelndu-se i cu nivelele plasmatice ale acidului
uric.
Exist experimente care demonstreaz n mod elegant faptul
c un factor seric acioneaz att la nivel endotelial, ct i la nivelul
neutrofilelor (Tsukimori, 1997). Acest factor seric produce leziuni la
nivel endotelial si crete producia de ioni superoxid a neutrofilelor.
Expunerea la acest factor nu numai c suprim proliferarea
celulelor endoteliale, dar blocheaz i producia de prostaciclin a
acestora ca urmare a aciunii altor stimuli. Acest factor seric
modific funcia celulelor endoteliale, iar replicarea mai lent i
blocarea produciei de prostaciclin pot fi legate de dezvoltarea in
vivo a preeclampsiei.

5.3.Aciunea citokinelor i a
moleculelor de adeziune celular
Citokinele
Numeroase studii au artat c n preeclampsie exist nivele
ridicate de TNF- i interleukin1 (IL-1), cu toate c exist nc
unele controverse cu privire la asocierea cu retardul de cretere
intrauterin. Cel mai bun marker pentru evaluarea activitii TNF-
pare a fi nivelul receptorilor solubili de TNF- (avnd n vedere c
TNF are un timp de njumtire scurt i posibila interferen a
dozrii sale plasmatice cu nivelele de receptori solubili).
Sursa produciei crescute de TNF- n preeclampsie pot fi
monocitele deciduale i neutrofilele. Un mecanism alternativ este
reprezentat de posibili factori eliberai de placenta care stimuleaz
producerea de TNF- de ctre monocite/neutrofile, ceea ce va duce
la disfuncionaliti endoteliale. Producerea direct de ctre placent
a TNF- poate juca un rol, din moment ce sinciiotrofoblastul
placentei normale conine ARNm al TNF- (Vince, 1995).
Concentraiile crescute ale IL-6 sunt n concordan cu alte

manifestri ale preeclampsiei. IL-6 induce un rspuns de faz acut.


Preeclampsia se nsoete de anumite semne de tip rspuns de faz
acut, cu toate c febra lipsete.
Celulele CD4+T (celulele T citotoxice ) i celulele NK sunt
activate n preeclampsie. Celulele T tip Th1 produc IL-2, IFN i
TNF-, iar aceste citokine stimuleaz mitogeneza i citotoxicitatea
celulelor T i NK. Exist tot mai multe dovezi care sugereaz
implicarea celulelor T activate i a celulelor NK n afectarea
endotelial i trofoblastic asociate preeclampsiei.

Moleculele de adeziune celular


Urmare a activrii celulelor endoteliale disfuncionale, acestea
produc proteine de suprafaa celular, care mediaz aderena
celulelor inflamatorii. Acest proces de inducie este mediat de
citokinele produse de celulele inflamatorii si de ctre celulele
endoteliale activate. Au fost identificate cteva dintre aa-numitele
molecule de adeziune leucociteendoteliu : E-selectina, VCAM-1 i
ICAM-1.ICAM-1 i VCAM1 au o distribuie tisular larg, n timp ce
E-selectina este exprimat numai de ctre celulele endoteliale.
Preeclampsia se asociaz cu niveluri serice crescute de VCAM-1
solubil, E-selectina i ICAM-1, aceste creteri prnd a se produce
relativ precoce. Nivelele crescute ale antagonitilor receptorilor IL1i IL-6, care arat creterea concentraiilor de IL-1 n preeclampsie,
se coreleaz direct cu concentraiile crescute de VCAM-1.
Creterile concentraiilor moleculelor de adeziune solubile
reflect expresia crescut a acestora pe celulele endoteliale,
explicnd, cel puin parial, activarea leucocitar din preeclampsie
(Zhou, 1993 i 1997).

5.4. Aciunea radicalilor liberi de


oxigen
Maladaptarea imun i activarea consecutiv a leucocitelor
reprezint una din principalele surse de radicali liberi de oxigen n
preeclampsie. Suplimentar, leucocitele activate pot, prin
producerea de citokine, s converteasc ireversibil xantindehidrogenaza
endotelial
n
xantin-oxidaza,
determinnd
eliberarea de la nivel endotelial de radicali liberi de oxigen (Walsh,
1994).

5.5.Implicarea factorilor imuni n


angiogeneza placentar
perturbat din preeclampsie
Ftul este o semiallogref, deoarece jumtate din antigenele
sale de histocompatibilitate sunt de provenien patern. Din acest
punct de vedere sarcina pare un paradox imunologic, timp de nou
luni ftul fiind expus sistemului imun matern. Este evident c n
acest timp acioneaz mecanisme imune specifice, care asigur
dezvoltarea n deplin siguran imunologic a ftului. Se acord o
importan deosebit conceptului de imunotropism, care presupune
c limfocitele i macrofagele
materne recunosc antigenele
placentare i secret anumite citokine care regleaz creterea i
diferenierea trofoblastelor. Modern se consider ca o perturbare a
acestor mecanisme poate duce la alterri ale funciei placentare,
cum ar fi preeclampsia, retardul de cretere intrauterin.
IL-2 este una dintre citokinele importante n veriga activrii
leucocitare. Ea este secretat n cea mai mare msur de celulele T
stimulate de antigen i determin creterea reactivitii
alloantigenice prin creterea citotoxicitii celulare. Studiile au
dovedit n mod cert prezena IL-2 n decidu la preeclamptice (Saito,
1997). Acest lucru indic activarea imun matern de la nivel
decidual. n mod specific, IL-2 eliberat la acest nivel stimuleaz
limfocitele deciduale, crescndu-le citotoxicitatea. Se poate emite
urmtoarea ipotez : urmare a citotoxicitii limfocitelor deciduale,
acestea pot ataca trofoblastele producnd o reacie inflamatorie la
nivel placentar, care ar putea sta la baza producerii preeclampsiei.
Numeroi autori insist asupra rolului important pe care l are
migrarea deficitar a trofoblastelor n esutul decidual n prima
jumtate a sarcinii ca factor etiologic al preeclampsiei. Presupunnd
c n migrarea trofoblastelor este implicat o secreie inadecvat de
citokine, creterea nivelurilor de citokine n sarcina precoce, nainte
de apariia semnelor clinice de preeclampsie, capt astfel sens
(Fujii, 1997).
De asemenea, alterri ale secreiei factorilor angiogenici de
tipul factorului de cretere fibroblastic i a factorului vascular
endotelial de cretere pot duce la formarea unui sistem vascular
placentar defectuos. Eliberarea de substante vasoactive n aceste
condiii nefavorabile ar putea de asemenea, constitui factori
etiopatogenici.

CAPITOLUL 6.
Implicaiile
modificrilor
biochimice i
imunologice n
conduita practic n
HTAIS
Pentru intervenia terapeutic este esenial cunoaterea
precis a vrstei ftului (data ultimei menstruaii, diagnosticul
ecografic, msurtori ale pelvisului, ale circumferinei i nlimii
uterine, precum i a strii ftului (btile cordului fetal, dimensiunile
fetale de moment, ritmul de cretere, bilanul lichidului amniotic,
prezentaia - n ultima parte a sarcinii, activitatea fetal).
Tratamentul ambulator este permis doar dac valorile TA nu
depesc 140 / 90 mmHg (deci fr proteinurie), n toate celelalte
cazuri este indicat internarea n spital.
Frecvena investigaiilor este dictat de severitatea bolii:
ananmeza detaliat, msurarea zilnic a curbei ponderale, TA,
laborator (examen complet de urin la internare, apoi proteinurie la
2 zile, glicemie, uree, creatinina, acid uric, trigliceride, albumine
totale, transaminoze, amilaze, coagulogram, imunogram).

Tratamentul n preeclampsie
(PreE)
Obiectivele tratamentului PreE sunt:
1. terminarea sarcinii cu minim de traume materne sau fetale;
2. naterea unui copil cu bun dezvoltare ulterioar;

3. restabilirea complet a sntii mamei.

Regimul igieno-dietetic
Repaosul la pat este foarte important. La multe gravide
hipertensive, repaosul la pat determin singur normalizarea TA i
resorbia edemelor. Se recomand ca dieta s fie normocaloric sau
hiperproteic cnd nu exist insuficien renal. Aportul de Na va fi
restrns n cazul edemelor generalizate. Meninerea unui echilibru
hidric este necesar pentru a preveni intoxicaia cu ap sau
deshidratarea, edemul pulmonar sau hiponatremia. n formele
uoare i medii, aportul de lichide i electrolii nu ridic probleme
deosebite. n formele severe administrarea de lichide trebuie
condus de balana lichidian. Dac gravida nu este deshidratat
administrarea se apreciaz dup diurez la care se adaug 1000 ml
(n insuficiena renal nu trebuie s treac de 500 ml).
Administrarea parenteral de lichide n cantiti mari mrete riscul
de edem pulmonar sau cerebral. Administrarea de electrolii este
condus n funcie de ionogram.

Terapia medicamentoas
Tratamentul hipopresor este justificat pentru: prevenirea
hemoragiilor intracerebrale materne, a insuficienei ventriculare
stngi, profilaxia accidentelor eclamptice.
Pentru ft, rolul benefic al hipotensoarelor este discutabil.
Reducerea drastic a TA are un efect nefavorabil asupra circulaiei
uteroplacentare.
Administrarea hipotensoarelor va fi fcut n raport cu valorile
TA. n sarcin sunt utilizate urmtoarele hipotensoare:
Metildopa: se recomand n HTA asociat cu sarcina.
Rspunsul se instaleaz lent i are efect prelungit (2 - 8
cpr/zi). Drogul acioneaz att central ct i periferic:
central prin stimularea receptorilor -adrenergici, iar
periferic prin inhibiia dopa-decarboxilazei.
Reaciile secundare sunt: letargie, depresie, retenie de
sodiu, constipaie. Nu au fost semnalate efecte adverse
fetale.
Hidralazina: acioneaz pe musculatura neted
vascular
producnd
vasodilataie,
reducerea
rezistenei periferice, creterea frecvenei i debitului
cardiac, creterea fluxului renal probabil uterin. Se
administreaz oral 100 - 200 mg / 24h de 2 - 3 ori sau
intravenos n bolus.

Betablocantele: neselective (propranolol, timolol,


nadolol) i beta1 selective (atenolol, labetalol,
metoprolol). Sunt utilizate n special n HTA izolat sunt
eficiente i bine tolerate i cu efect minim fetal.
Blocheaz beta-receptorii adrenergici cu diminuarea
debitului cardiac, consumului de oxigen i rezistenei
periferice; blocheaz baroreceptorii carotidieni i
producerea de nonadrenalin i au aciune direct
asupra centrilor vasomotori i cardioregulatori
cerebrali. Prezint posibil efect de inducere a activitii
contractile.
Sunt contraindicate n sindromul Raynaud i astm bronic
datorit vasoconstriciei i bronhoconstriciei pe care le
produc.
Efectele secundare sunt: insomnie, depresie, comare,
halucinaii, disfuncie neurologic. Sunt posibile i efecte
fetale adverse: hipoglicemie neonatal tranzitorie,
bradicardie, depresie respiratorie i discutabil ntrziere
de cretere intrauterin. De aici rezult necesitatea
folosirii juducioase n sarcin.
Clonidina: acioneaz la nivel central prin stimulare adrenergic. Efecte adverse sunt: hipotensiune
postural, retenie de sodiu, cris hipertensiv la
oprirea brutal. Nu sunt date certe de afectare fetal.
Phippard (1991) a realizat un studiu n care a comparat
efectele asocierii clonidin + hidralazin cu cele ale
simplei spitalizri la 52 nulipare cu HTA indus timpuriu
n trimestrul III. Nu s-au ntregistrat mori perinatale; n
grupul tratat s-a reuit o bun stpnire a valorilor TA;
proteinuria a fost prezent doar n grupul martor. Aici au
fost constatate i incidente crescute pentru nateri
premature, respectiv tulburri respiratorii. S-a ajuns la
concluzia c terapia medicamentoas a putut preveni
progresiunea bolii, reuin astfel un declin al incidenei
naterilor premature.
Nifedipina i ceilali inhibitori ai canalelor Ca2+ sunt din
ce n ce mai larg folosii. Rezervele iniiale au fost
legate de insuficienele date privind efectele fetale. Dar
cu trecerea timpului crete numrul comunicrilor care
atest lipsa efectelor adverse fetale. Acest lucru,
corelat cu uoara manevrare a drogului, ca i efectul
su relativ blnd, nu brutal, explic utilizarea tot mai
larg a acestor antihipertensive.
Prazosinul are aciune vasodilatatoare periferic, crete

fluxul sanguin renal, volumul plasmatic, scade acidul


uric, crete clearance-ul de creatinin i poate fi utilizat
asociat cu un betablocant.
Diazoxidul se utilizeaz n accese acute i severe de
HTA; scade brutal TA (suferin fetal, moarte
intrauterin) i produce hiperglicemie att la mam,
ct i la ft.
Nitroprusiatul de Na scade progresiv valorile TA, ns
cianidul (metabolismul su) este toxic pentru ft.
Rezepina are numeroase efecte adverse (produce
obstrucie nazal la ft).

O meniune special pentru Inhibitorii


Enzimei de Conversie
n legtur cu aceti compui s-au relatat multiple efecte
adverse fetale, fatale: moarte fetal, oligohidramnios, anemie
neonatal, insuficien renal, ntrziere de cretere intrauterin,
persisten de canal arterial.

Tratamentul eclampsiei
Obiectivele tratamentului eclampsiei sunt:
Combaterea convulsiilor;
Corecia hipoxiei i acidozei;
Controlul TA;
Naterea dup combaterea convulsiilor.

Elementele unui plan specific de


conduit terapeutic
1. Controlul convulsiilor cu sulfat de magneziu;
2. Scderea TA prin administrarea intermitent de hidralazin,
cnd presiunea diastolic este peste 110 mmHg;
3. Rezerva - evitarea agenilor diuretici i hiperosmotici;
4. Limitarea administrrii intravenoase de fluid (n funcie de
fluidul pierdut);
5. Naterea.

Controlul convulsiilor cu sulfat de magneziu


Sulfatul de magneziu are un rol aparte n terapia PreE. De
aceea necesit o prezentare special. n plus, nc nu este general
acceptat, cel mai probabil datorit nanelegerii mecanismului su
de aciune.
MgSO4 se folosete pentru prevenirea i combaterea
convulsiilor generate de eclampsie, fr s produc depresia SNC al
mamei sau ftului. Nu se administreaz pentru tratarea HTA. Dup
administrare, convulsiilese opresc, iar repetarea dozei la 1 - 2 ore
readuce starea de contien i orientarea temporo-spaial,
probabil printr-o aciune specific anticonvulsiv la nivelul cortexului
cerebral.

Schema de administrare
Doza de ncrcare este:
4g i.v. n bolus n ritm ce nu depete 1 g/min; iar I.M. se
administreaz 10g, cte 5 g n fiecare fes, profund. Dac dup 15
minute convulsiile persist se mai admninistreaz 2g i.v. lent, n
ritm de 1g/min. Doza de ntreinere este de 1 g/min, n
administrarea de 4g I.M. la 4 ore sau 2g I.M. la 2 ore (autorii
americani recomand 5g I.M. la 4 ore). nainte de fiecare
administrare trebuie s ne asigurm c:
reflexul patelar este prezent;
respiraia nu este deprimat;
debitul urinar n cele 4 ore a depit 100 ml.
De principiu se oprete administrarea MgSO4 la 24 ore post
partum.
Nivelul seric eficace al Mg se situeaz ntre 4 i 7 mEg/l. La
aceste valori dispar convulsiile. La nivele peste 8 mEg/l dispare
reflexul patelar, iar peste 12 mEg/l este deprimat respiraia.
Atenie la eventuala insuficien renal, n care caz este necesar
reducerea dozei de ntreinere: se recomand scderea ei la 2 - 2,5
g/l; cel mai bine este s se dozeze periodic Mg plasmatic.
n orice caz, examenul clinic neurologic minim este extrem de
preios. n legtur cu calea de administrare s-a constatat c este
mai avantajoas calea I.M. fa de i.v. ntruct nivelele serice
obinute sunt mai mari dect cele din perfuzia continu, deoarece
administrarea parenteral este aproape total apurat prin excreie
renal.
n caz de deprimare se administreaz 1 g calciu gluconic i.v.

dup ce a fost oprit administrarea MgSO4.


n cazurile severe este necesar intubaia oro-traheal.
n ceea ce privete efectul toxic direct miocardic al Mg, acesta
este practic absent chiar la doze foarte mari, de peste 12 mEg/l.
Foarte important este faptul c, la aceste concentraii mari
plasmatice, cnd este deprimat respiraia, nu este deprimat
sensoriul, atta timp ct se asigur ventilaia mecanic.
Mg se elimin renal: filtrat glomerular i resorbit tubular.
Administrarea concomitent de oxitocin, care are efect
antidiuretic, nu modific magnezimia.
Efectele cardiovasculare ale administrrii MgSO4 sunt:
scderea moderat a rezistenei vasculare sistematice, deci i
a presiunii arteriale, cu creterea moderat consecutiv a debitului
cardiac, fr deprimare miocardic. Scderea rezistenei vasculare
uterine duce la creterea fluxului uterin sanguin cu circa 20%.
Se cunoate c ionul de Mg se depune reversibil n esutul
osos de suprafa. Multiple studii demonstreaz scderea de ctre
Mg a tensiunii bazale a peretelui vascular (scderea concentraiei
de Mg ducnd la creterea tensiunii vasculare).
S-a observat, de asemenea, c absena Mg poteneaz
rspunsul contractil al vaselor la vasoconstricie bradikinin,
angiotensina II, serotonin, PGF2.
Mai mult, n culturi de esuturi, creterea concentraiei de Mg
crete sinteza de prostaciclin n endoteliul vascular, efect direct
dependent de doza de Mg. Creterea Mg stimuleaz aciunea
specific a endoteliului de a inhiba agregarea trombocitelor.
S-a reproat MgSO4 c prin efectul pe placa neuro-muscular
nu ar face dect s ascund convulsiile, adic s mpiedice
exteriorizarea lor; deci Mg nu ar avea i efect central. Interesant de
semnalat este opinia lui Donaldson (1986, 1989), precum i a altor
neurologi care inexplicabil consider sulfatul de Mg "un
medicament nefast", cu aciune anticonvulsiv periferic i
temporar. Medicamentul ar fi activ doar n concentraiile
paralizante: "o femeie cu eclampsie astfel tratat este aparent
linitit - continund interior s fie zguduit de convulsii". Ulterior, sa demonstrat c ionul de Mg2+ acioneaz la nivel central, unde se
fixeaz n lumenul canalului de Ca2+ i blocheaz conducerea Ca2+.
n ceea ce privete efectul fetal se tie c ionii de Mg
traverseaz placenta imediat dup administrarea parenteral i se
stabilete rapid un echilibru materno-fetal.
Administrarea i.v. a unei doze unice masive de sulfat de
magneziu poate determina, n mod variabil i tranzitoriu, ncetinirea

ritmului cardiac fetal (Pritchard, 1979).


Noul nscut poate fi depresat doar la nivewluri severe ale
hipermagneziemiei, existente n momentul naterii. Nici
administrarea I.M. a sulfatului de magneziu, nici regimul
standardizat prezentat anterior, nu au determinat efecte adverse,
periculoase pentru nou-nscut.

Terminarea sarcinii
n preeclapmsia cever tactica de temporizare a naterii poate
constitui o impruden, boala nsi genernd moartea ftului.
Pentru un prematur ansele de supravieuire sunt mai mari, dac
este ngrijit ntr-o unitate de terapie intensiv, dect dac continu
dezvoltarea "in utero".
Introducerea n anii 1950 a regimului de tratament cu sulfat
de magneziu menionat anterior a generat o creere a interesului
pentru problematica eclampsiei. Tratamentul a permis, de
asemenea, evitarea riscurilor materne prin natere cezarian, cu
finalitatea sarcinii pe cale vaginal. Modalitatea s-a extins rapid fiind
uneori realizat i n circumstane n care, pentru buna stare a
ftului, ar fi mai potrivit cezariana.
n scurt timp au fost formulate i concluziile acestor noi
experiene:
deseori travaliul decurge spontan sau poate fi indus cu
succes, chiar la distan de termen i fr a expune
ftul unor riscuri prea mari;
prin naterea pe cale vaginal s-a redus incidena, dar i
gravitatea proceselor morbide din luzie.
Din statisticile furnizate de Cunningham i Pritchard (1984),
aproape 75% din 209 paciente cu eclampsie antepartum au nsut
pe cale vaginal. Travaliul nu este afectat de tratamentul cu sulfat
de Mg (Stallworth i colaboratorii, 987).

Analgezia i anestezia
Administrarea concomitent de meperidin n asociere cu
prometazina este folosit pentru a evita disconfortul de travaliu i
postoperator (cezarian). n cazul PE severe i E anestezia local se
folosete pentru o matere vaginal ct mai rapid. Anestezia
general cu tiopental, succinilcolina, protoxid de azot i oxigen este
folosit pentru naterile prin cezarian i n cele cu forceps. La
gravidele cu PE sever anesteziate general, intbate traheal i
extubate s-au nregistrat manifestri severe tranzitorii de HTA.
Acest rspuns hipertensiv poate fi prevenit prin administrarea i.v. a
5 mg hidralazin imediat naintea inducerii anesteziei. Ali medici

previn acest rsouns cu Labetolol al crui rspuns hipopresor pare a


fi produs prin diminuarea debitului cardiac i nu prin modificri de
rezisten vascular periferic. Dei concentraia plasmatic este
redus cu apriximativ 20% se afirm c perfuzia placentar nu se
modific semnificativ. Tot pentru prevenirea rspunsului hipertensiv
a fost folosit i nifedipina (sublingual). Aceasta nu reduce brutal
fluxul sanguin uterin i nici nu modific frecvena cardiac la
gravidele hipertensive. Totui, administrarea concomitent de
nifedipin i sulfat de magneziu poate determina o hipotensiune
foarte grav (Weismann i colaboratorii, 1988). De aceea
hidralazina rmne medicamentul de prim alegere pentru
profilaxia HTA din timpul intubrii traheale. Sunt de asemenea
eficiente labetalolul sau nitroglicerina.
n trecut, anestezia regional era evitat la gravidele cu PE/E
deoarece prin blocada splahnic de poate produce o hipotensiune
sever - pentru corecie se administreaz ageni presori sau volume
mari de lichide administrate i.v. n multe centre analgezia regional
este utilizat pentru diminuarea vasospasmului i reducerea
presiunii sanguine. Nu exist dubii c anestezia lombar epidural
scade rezistena vascular periferic i presiunea sanguin. Totui,
datorit vasodilataiei apare hipovolemia cu scderea periculoas a
perfuziei utero-placentare. Pentru a menine debitul cardiac cu
riscul inducerii unui edem cerebral sau pulmonar se administraz
un volum variabil de soluii cristaloide nainte sau odat cu injecia
epidural.
ncercrile de refacere ale presiunii sanguine prin
administrarea de vasopresori trebuie abordate cu precauie dat
fiind extrema sensibilitate a pacientelor la aciunea acestora.
Montan i Ingemarsson (1989) au raportat c analgezia epidural la
femeile cu HTA indus de sarcin cu PE i HTA cronic se asociaz
n cursul travaliului cu un risc de trei ori mai mare de suferin fetal
comparativ cu pacientele normotensive. n plus, asocierea
analgeziei epidurale cu medicaia antihipertensiv (n special
betablocanii) are drept rezultat, n 50% din cazuri, pierderea
variabilitii frecvenei cardiace.

Ali ageni terapeutici


Dei foarte utilizat n combaterea convulsiilor de diferite
etiologii, tratamentul cu Diazepam nu s-a dovedit eficient n
eclampsie. Cunningham i Gant (1993) au constatat un caz de stop
respirator la o pacient hipertensiv cu convulsii postpartum creia
i s-au administrat n mod repetat doze de diazepam pentru oprirea
convulsiilor n scopul efecturii unei CT.

Morfina, precum i majoritatea sedativelor poate realiza


controlul convulsiilor din eclampsie doar n doze mari la care
gravida devine incontient. O asemenea depresie generalizat a
SNC indus la mam, dar i la ft, trebuie evitat.
n tratamentul eclampsiei i preeclampsiei severe au fost
utilizate i diverse formule de coktail litic. Totui, aceste amestecuri
sunt greu tolerate dac se prelungete tratamentul.
Glucocorticoizii au fost administrai la gravidele hipertensive
la termen pentru a ncerca intensificarea maturizrii plmnului
fetal. n studiul efectuat cu betametazon s-a observat o diminuare
a incidenei tulburrilor respiratorii crescnd deci rata de
supravieuire a nou-nscuilor, supravieuirea perinatal fiind de
86%. Utilizarea glucocorticoizilor implic riscuri materno-fetale. n
cazuri de preeclampsie sever, la care se impune terminarea
sarcinii, s-a constatat c tulburrile respiratorii i diatezele
hemoragice sunt rare, chiar i pentru prematuri.
Folosirea anticoagulantelor i antiagregantelor este
controversat, dei coagularea intravascular este implicat n
patogenia preeclampsiei. Acestea pot favoriza apariia hemoragiilor
cerebrale.

Post partum
Dup natere valorile TA se amelioreaz rapid, dar uneori HTA
se poate agrava tranzitoriu. Eclampsia se poate dezvolta n primele
24 de ore postpartum i uneori tardiv la 10 zile postpartum.
Cu excepia unor nivele periuloase persistente ale TA n cursul
luziei nu sunt indicate medicamente antihipertensive.
Cnd HTA persist peste dou sptmni de la natere, se
administreaz diuretic tiazidic sau betablocante care sunt extrem
de active i economice. n cazuri severe se pot administra blocani
ai canalelor de Ca2+: Verapamil 80 mg x 3/zi p.o. Medicaia trebuie
condus astfel nct s nu produc hipertensiune marcat
simptomatic la aceste femei, cci HTA indus de sarcin se remite
spontan (tipic n decursul primelor sptmni postpartum).
Persistena HTA peste acest interval produce modificri
vasculare cronice. Se impune deci urmrirea atent a luziei pentru
a stabili un tratament antihipertensiv de durat.

Evitarea diureticelor i a agenilor hiperosmotici


Diureticele pot compromite perfuzia placentar prin efectul
imediat de reducere a volumului intravascular care deja este

diminuat la gravidele preeclamptice/eclamptice, comparativ cu cele


normale. De aceea nu se folosesc ca antihipertensive pentru a nu
accentua contextul patologic, nociv pentru mam i ft (Zondervan
i colaboratorii, 1988).
n aproape toate cazurile de preeclampsie sever i eclampsie,
dup natere, apare spontan diureza cu debut de obicei n primele
24 ore reuind ca n urmtoarele 3-4 zile s elimine excesul de lichid
din compartimentul interstiial.
Administrarea de ageni hiperosmotici implic riscul unui
masiv aflux lichidian n compartimentul intravascular, cu
redistribuirea consecutiv a acestui volum i constituirea de edeme
la nivelul organelor vitale - plmni, creier. La acestea contribuie n
mod direct chiar agentul osmotic activ, ce prsete capilarele,
acumulndu-se la nivel pulmonar sau cerebral. Dar cel mai
important argument mpotriva utilizrii lor l constituie lipsa unor
efecte real benefice.
Utilizarea furosemidului sau a medicamentelor similare
rmne rezervat combaterii unui edem pulmonar acut instalat.

Terapia de hidratare
Soluia Ringer lactat, cu 5% dextroz este utilizat curent,
ritmul administrrii fiind de 60 pn la maxim 125 ml/or, cu
excepia situaiilor n care s-au nregistrat pierderi masive de lichide
prin vom, diaree, transpiraii sau, cel mai probabil, sngerarea
excesiv n cursul naterii.
Oliguria obinuit n preeclampsia sever sau n eclampsie, ar
putea tenta iniiativa unei viguroase terapii de hidratare. Se
pstreaz, totui, un regim moderat de administrare a fluidelor,
datorit dezechilibrului tipic existent ntre compartimentele
lichidiene, la femeia preeclamptic. Introducerea unui volum
crescut de lichide ar accentua extravazarea, fornd astfel
instalarea edemelor la nivel pulmonar i cerebral.

Edemul pulmonar (EP)


Gravidele cu preeclampsie/eclampsie dezvolt EP cel mai
frecvent postpartum. Aspirarea coninutului gastric n urma
convulsiilor sau a anesteziei se exclude ca mecanism de producere.
Instalarea EP impune digitalizarea rapid i administrarea de
furosemid i.v.
Majoritatea pacientelor prezint insuficien cardiac. Unele

modificri ale sarcinii amplificate de preeclampsie/eclampsie


favorizeaz apariia EP. La gravidele normale la termen, presiunea
oncotic plasmatic scade datorit scderii albuminei serice; n
preeclampsie, presiunea oncotic scade i mai mult, n schimb
presiunea oncotic extravascular crete, ceea ce favorizeaz
extravazarea capilar.

Consecinele pe termen lung ale


eclampsiei
n general, n cazul copiilor ale cror mame au dezvoltat
preeclampsie, prognosticul este bun, dac acetia nu au prezentat
la natere hipoxie sau acidoz. Exist un deficit al creterii,
manifestat pn la vrsta de 1 an i jumtate la copii nscui
prematur din mame cu preeclampsie (Martikainen, 1989). n plus, la
copii de 6 ani ai femeilor cu preeclampsie s-a constatat o valoare
mai ridicat a TA diastolice (Palti i Rotschild, 1989).
PE i E reprezint disfuncii vasculare acute (vasospasm
arteriolar) care dac se menin mai multe sptmni vor antrena
prin hipoxie HTA permanent ce poate fi mpiedicat de o natere
ntr-un interval de 3 sptmni de la accesul PE.

II. PARTEA SPECIAL

Motto:
"Viata este o flacr care se
stinge ntotdeauna, dar recapt
scnteie ori de cte ori se naste un
copil".
(G. B. Shaw)

A. Obiectivul lucrrii. Material i


Metode
Lucrarea de fa i propune evaluarea
biochimice n HTA indus de sarcin - stres oxidativ.

modificrilor

Etapa iniial a acestui studiu prospectiv a constat n


determinarea cantitativ a unor modificri biochimice n sngele
gravidelor cu HTA indus de sarcin internate n Clinica de
Obstetric i Ginecologie a Spitalului Universitar Bucureti n
perioada 05.10.1998-05.07.1999.
Ultima etap a continuat urmrirea finalizrii sarcinii lor.
Datele sunt reale i au fost consemnate din: Registrul de
nateri, Registrul de intervenii obstetricale, Foile de observaie ale
mamelor i nou-nscuilor.
Determinrile cantitative a unor modificri biochimice au fost
efectuate n cadrul Catedrei de Biochimie UMF Carol Davila.

B. Studiul clinico-statistic al
lotului
Paciente
n constituirea grupului supus investigaiei au fost alese
pacientele cu HTA indus de sarcin care cu ocazia internrii n
spital, fie erau la termen, fie nu au mai putut continua sarcina pn
la termen i au nscut.
Au fost alese 40 de paciente.

Structura pe grupe de vrst


2 gravide sub 20 ani (5%);
5 gravide ntre 20-24 ani (12,5%);
10 gravide ntre 25-29 ani (25%);
13 gravide ntre 30-34 ani (32,5%);

10 gravide peste 35 ani (25%).

Vrstele extreme ntre 19 i 38 ani.


peste 35
25%

20 ani
5%

20 ani

20-24 ani
13%

20-24 ani
25-29 ani
30-34 ani
peste 35

25-29 ani
25%
30-34 ani
32%

Motivele internrii
Simptomul principal invocat: contracii uterine dureroase
(CUD).
12 cazuri CUD i HTAIS (30%);
10 cazuri CUD (25%);
9 cazuri CUD i MRS (22,5%);
4 cazuri Metroragii abundente (10%);
3 cazuri Preeclampsie (7,5%);
2 cazuri HTA preexistent (5%).
10

Motivele internarii

9
CUD si MRS
23%

8
7

Metroragii
abundente
10%

CUD si HTAIS

Preeclampsie
8%

4
3
2
1

12

CUD
CUD si MRS

Metroragii abundente
HTA preexistentaPreeclampsie
5%
HTA preexistenta

CUD
25%

0
CUD

CUD
siHTAIS
MRS
CUD si
29%

Metroragii
abundente

n momentul constituirii lotului structura dup criteriul paritii


era:
primipar 30 cazuri (75%);
secundipar 7 cazuri (17,5%);

teripar 3 cazuri (7,5%).


Se observ un raport n favoarea primiparelor 3:1.

30
20

30

10
Nr. gravide
0

7
primipara

secundipara

tertipara

grad paritate

paciente cu
grad de paritate
2

paciente cu
grad de paritate
1

paciente cu
grad paritate 3
74%

Dup criteriul gestaiei:


I G 15 cazuri (37,5%);
II G 14 cazuri (35%);
III G 6 cazuri (15%);
peste III G 5 cazuri (12,5%).

15
10

15

14

5
Nr. gravide0

6
IG

II G

III G

5
peste III G

S1

grad gestatie

III G
15%

peste III G
13%

IG
37%
IG
II G
III G
peste III G

II G
35%

37.5
25

2.5

2.5

2.5

2.5

2P4G

2P7G

3P5G

3P9G

7.5

2P3G

2P2G

2.5
1P7G

7.5
2.5
1P4G

1P3G

7.5

1P2G

40
35
30
25
20
15
10
5
0

1P1G

Nr. gravide

n funcie de gradul de gestaie i paritate:

Grad de gestatie si de paritate

Din anamnez am cutat s aflu:


pentru multipare, evoluia sarcinilor anterioare, dac au
fost complicate sau nu de tulburri hipertensive, creteri
ponderale excesive, alte afeciuni;
afeciuni ale gravidei:
2 paciente cu incompatibilitate 0I/AII;
4 paciente au avut cerclaj.
antecedente personale patologice:
1 pacient cu uter cicatriceal;
2 paciente cu HTA esenial;
1 pacient cu cardiopatie ischemic cronoc;
1 pacient operat pentru hernie de disc L4-L5,
postoperator cu paralizie de nerv sciatic popliten
extern stng;
1 pacient cu anexectomie dreapt;
2 paciente cu salpingectomie stng;
valori ale HTA anterioare sarcinii;

informaii asupra sarcinii actuale:


data ultimei menstruaii;
data perceperii primelor micri fetale;
vrsta gestaional de luare n eviden a sarcinii;
curba ponderal;
incindentele sarcinii.
n funcie de greutatea dobndit n timpul sarcinii:
Nr. paciente

30

30
20

10

10
0
12,5-15 Kg

> 15 Kg

Nr. Kg dobandite in
sarcina

> 15 Kg
25%
12,5-15 Kg
> 15 Kg
12,5-15 Kg
75%

Dup grupa de snge:


0I 20 paciente (50%);
A II 10 paciente (25%);
B III 8 paciente (20%);
AB IV 2 paciente (5%).
B III
20%

AB IV
5%
0I
A II
0I
50%

A II
25%

B III
AB IV

n funcie de TA la internare:
Forma clinic
TA sistolic i
diastolic
uoar
140/90 mmHg
medie
160/100 mmHg
sever
180/110 mmHg

Nr. paciente
22
15
3

severa
8%

usoara
medie
medie
38%

severa
usoara
54%

Hemoglobin
Nr. paciente
hemoglobina
scazuta
25%

Sczut
<13 g%
30

Valori normale
13 g% - 15 g%
10
hemoblobina normala
hemoglobina scazuta

hemoblobina
normala
75%

Bilirubin total

Val. Normale
0 - 1 mg/dl
37

Nr. paciente

Crescut
> 1 mg/dl
3

bilirubina
crescuta
8%
bilirubina crescuta
bilirubina normala

bilirubina
normala
92%

Toate cele 40 paciente au avut nivelul TGO i TGP n limite


normale.
Glicemie
Sczut
Val. normale
Crescut
< 65 mg%
65 - 110 mg%
> 110 mg%
Nr. paciente
5
30
5
glicemie
crescuta
13%

glicemie
scazuta
13%
glicemie scazuta
glicemie normala
glicemie crescuta
glicemie
normala
74%

Creatinin seric
Nr. paciente

val. normale
1,3 - 6 mg/dl
37

Crescute
> 6 mg/dl
3
creatinina
crescuta
8%

creatinina
normala
92%

Na+

creatinina crescuta
creatinina normala

Sczut

Val. normale

Crescut

plasm

< 137 mmol/l

Nr. paciente

18

137 - 145
mmol/l
17

Na+ plasmatic
crescut
12.5%

> 145 mmol/l


5

Na+ plasmatic
scazut
45.0%
Na+ plasmatic scazut
Na+ plasmatic normal
Na+ plasmatic crescut

Na+ plasmatic
normal
42.5%

Toate cele 40 de paciente au avut K+ plasmatic n valori


normale.
2 paciente au avut fibrinogenul (valori normale 200-400
mg/dl) de 586 mg/dl, respectiv 534 mg/dl.
n funcie de sptmna de sarcin n care au nscut:

Nr. gravide

25.0%
22.5%
20.0%
20.0%

20.0%
15.0%

12.5%12.5%

10.0%
5.0%

7.5%

2.5%2.5%

0.0%
S33 S35
S36 S37
S38 S39
S40 S41
Saptamani de sarcina

S1

n funcie de calea de natere:


30
Nr. paciente

30
25
20
15
10
5
0

10

Operatie cezariana
Spontan
Calea de nastere

Spontan
25%

Operatie cezariana
Spontan
Operatie
cezariana
75%

n funcie de greutatea la natere a nou-nscuilor:


(Greutatea medie a nou-nscuilor = 2.600 gr).

Nr. nounascuti

30

24
16

20
10
0

< 3000 gr

>3000 gr

Greutate la nastere

< 3000 gr
40%

< 3000 gr
>3000 gr

>3000 gr
60%

nr. nou-nascuti

n funcie de scorul Apgar avut la natere:


20
17

15

11

10

3
2

0
<7

10

Apgar

9
27%

10
5%

<7
8%

7
18%

<7
7
8
9
10

8
42%

C. Studierea unor modificri


biochimice la gravidele cu
HTAIS
Speciile reactive ale oxigenului pot fi iniiatorii reaciilor n
lan ale radicalilor liberi ce duc la distrugeri oxidative ale stratului
lipidic biomembranar i ale altor structuri de la diferite nivele
subcelulare (Chance i colab. 1979).
Creterea peroxidrii lipidice poate fi favorizat de diverse
stri patologice cum ar fi HTAIS.
n sarcina preeclamptic se observ o imbalan ntre
creterea pe de o parte a peroxidrii lipidice i lipsa compensrii
acesteia printr-o activitate antioxidant corespunztoare. Agenii
antioxidani nu sunt suficient de mult crescui pentru a putea
contrabalansa creterea stressului oxidativ i a peroxidrii lipidice.
Mai mult, nivelele plasmatice ale peroxizilor lipidici i nivelele
tisulare placentare i rata produciei de peroxizi lipidici crete n
preeclampsie peste nivelele din sarcina normal (Walsh, 1996).
Din lotul de 40 gravide cu HTAIS pe care am efectuat studiul
clinic-statistic am ales 20 n mod aleator. Aceste 20 gravide cu
HTAIS au format lotul de studiu pentru statusul oxidativ. Lotul
martor a fost reprezentat de 20 gravide normotensive.
Structura pe grupe de vrst a fost identic pentru lotul
martor i lotul de studiu i este urmtoarea:
5 gravide ntre 20 - 24 ani (25%);
5 gravide ntre 25 - 29 ani (25%);
5 gravide ntre 30 - 34 ani (25%);
5 gravide peste 35 ani (25%).

peste 35 ani
25%

intre 20-24 ani


25%
intre 20-24 ani
intre 25-29 ani
intre 30-34 ani
peste 35 ani
intre 25-29 ani
25%

intre 30-34 ani


25%

n funcie de trigliceride:
280

280
270
260

250

250

250

240
230

230
lot martor

lot studiu

n funcie de colesterol:
270
260

250

240

250

220
200
180

180
lot martor

lot studiu

Recoltrile de snge s-au efectuat dimineaa, pe nemncate


folosind heparina ca anticoagulant, n una din zilele ce au urmat
internrii.
Parametrii biochimici urmrii pentru evaluarea stresului
oxidativ au cuprins:
peroxizii lipidici;
ceruloplasmina;

gruprile sulfhidril libere;


iar determinarea lor cantitativ a fost efectuat n cadrul Catedrei
de Biochimie UMF Carol Davila.
Stresul oxidativ a fost abordat prin dou componente:
factorii peroxidani: peroxizii lipidici au fost determinai prin
reacia cu acidul tiobarbituric descris de Duthie i colab.
(prin metoda Carbonneau). Peroxizii lipidici sunt exprimai
n moli malonildialdehid/l.
antioxidanii investigai au fost:
ceruloplasmina a crei activitate a fost determinat
prin metoda Schosinsky i Lehman, folosind ca
substrat o- diasidine HCl, exprimai n UI/l;
gruprile sulfhidril proteice au fost determinate prin
metoda Ellman modificat de ctre Albini, exprimate
n moli/l.
Au fost urmrii urmtorii indici (dup Olinescu R., Infomedica
11/1997, pag. 40-44):
Raportul Antioxidanilor (AO)
AO =

grupari
AO proteice
ceruloplas mina (Cp)

Stres oxidativ (SO)


SO =

peroxizi

lipidici
AO

(PxL)

Formula stresului oxidativ utilizat a fost urmtoarea:


SO =

PxL Cp
SH

Variaiile parametrilor biochimici ce definesc SO n funcie de


vrst, la lotul martor:
4
3.5

valori

3
2.5

SO

PxL

1.5

AO=SH/Cp

1
0.5
0
20 ani

30 ani
Categorii de varsta

40 ani

Evaluarea stresului oxidativ la pacientele din lotul de studiu:


Paciente cu
SO
PxL
AO
HTAIS
1
0.53
2.05
3.86
2
0.58
2.16
3.72
3
0.81
2.43
3.00
4
0.82
2.56
3.12
5
0.67
2.48
3.70
6
0.72
2.53
3.51
7
0.83
2.71
3.26
8
0.68
2.49
3.62
9
0.59
2.07
3.52
10
0.75
2.62
3.49
11
0.58
2.10
3.63
12
0.88
2.72
3.09
13
0.75
2.69
3.58
14
0.70
2.58
3.65
15
0.71
2.51
3.50
16
0.82
2.66
3.24
17
0.57
2.31
3.43
18
0.67
2.45
3.65
19
0.77
2.72
3.53
20
0.64
2.32
3.64
Se observ:
SO variabil (0.53 - 0.88);
PxL variabil (2.05 - 2.72)
AO variabil (3.00 - 3.86).
PxL cresc cu 33% n special la gravidele ntre 30 - 40 ani.
Valorile parametrilor biochimici ce definesc SO n funcie de
vrst, la lotul de studiu:
4

valori

SO

PxL
AO=SH/Cp

1
0
20 ani

30 ani
Categorii de varsta

40 ani

D. Observaii clinice
Pacienta 1
C.I., 22 ani, cstorit, student, condiii socio-economice
bune.
IGIP-Gr Sg A II Rh+, alergic la beta lactamine.
Prima internare n clinic n S30 cu sarcin gemelar, feii vii n
prezentaie cranian pentru CUD, TA=150/100 mmHg, pentru care
urmeaz tratament cu papaverin, scobutil, nifedipin i la nevoie
MgSO4.
Analize:
Hb = 9 g/dl; Ht=28%; TGO=36UI/l; TGP=21UI/l; Creatinina
seric=0,73 mg/dl; uree=13 mg/dl; Glicemie=186 mg/dl; Na=133
mmol/l; K=3,6 mmol/l; PT=11,6"; Activitate protrombinic=115%;
INR=0,92; APTT=27,2"; Leucocite=8900/mm3; Rt=4%; Neutrofile
nesegmentate=5%; Eozinofile=1%; Bazofile=0%; Limfocite=16%;
Monocite=4%;
BT=0,19
mg/dl;
BD=0
mg/dl;
3
Eritrocite=2.730.000/mm ; Trombocite=430.000/mm3 FAN-; celule
lupice absente; glicorahie=44 mg/dl; Clorurahie=139,8 mmol/l, SO
= 0.53, AO = 3.86.
Rmne internat n spital 47 de zile urmnd tratamentul
Papaverin, Scobutil, Partusisten cp III, Nifedipin cp II, Glubifer dj
IV.
Se decide operaie cezarian semento-transversal pentru
sarcin general cu suferin fetal acut. Se extrage primul ft
masculin cu G=1450 grame i al doilea ft masculin cu G=1050
grame care decedeaz prin boala hemoragic a nou-nscutului
(hemoragie pulmonar, hemoragie intracranian).
Extracie intraoperatorie a planectei de aspect macroscopic
normal 500 grame, postoperator, evoluie favorabil, cu scderea
TA.

Pacienta 2
C.E., 38 ani, cstorit, condiii socio-economice bune.
VII G, I P-Gr. Sg. 0I Rh+, incompatibilitate 0I/AII.
Se interneaz n clinic n S39 cu ft viu n prezentaie
cranian pentru CUD i TA=160/105 mmHg.
Sub tratament cu MgSO4 fiole II i Nifedipin tb 1 n 6 ore TA
devine 140/100 mmHg.
Analize:
Hb=13,2
g/dl;
Ht=40%;
Glicemie=71
mg/dl;
3
Leucocite=16.000/mm ;
Eritrocite=4.430.000/mm3;
Trombocite=227.000/mm3; TGO=28 UI/l; TGP=21 UI/l; Na=134
mmol/l; K=5 mmol/l; PT=11,5"; Activitate protrombinic=117%;
INR=0,91; APTT=22", SO = 0.77, AO = 3.53.
Se indic operaie cezarian segmento-transversal pentru
suferin fetal cronic.
Se extrage din prezentaie cranian OIS ft feminin, G=3000
grame, Apgar=9.
Extracie intraoperatorie a placentei de aspect macroscopic
normal, 400 grame, post operator evoluie favorabil, cu
normalizarea valorilor TA.

Pacienta 3
G.M., 33 ani, asistent medical, fumtoare (20/zi).
III G, I P-Gr. Sg. BIII Rh+.
Se interneaz n clinic n S33 pentru CUD, HTA indus de
sarcin.
Valori TA: 170/100 mmHg.
Edeme faciale i la nivelul extremitilor membrelor.
Analize:
Hb=8,4
/dl;
Ht=26%;
Rt=1,6%;
anizocromie;
3
Trombocite=260.000/mm ;
TQ=15";
TH=115";
activitate
protrombinic 83%; retracie cheag plasmatic 60%, monomeri
fibrin abseni, SO = 0.67, AO = 3.65.
Echo: ft viu, unic, BCF prezente, BDP=80 mm, placent
anterioar dreapt, ngroat i vacuolizat, LA normal.
Se instituie tratament antihipertensiv cu Dopegyt i Nifedipin
i se externeaz cu recomandrile: repaus n decubit lateral stg,
diet hiposodat.
Revine la clinic n S37, cu sindrom edematos facial i la
nivelul extremitilor; valori TA=160/100 mmHg.
Se practic operaie cezarian segmento-transversal, se
extrage ft viu, feminin G=1600 grame, Apgar=7.
Extracie intraoperatorie a placentei: neted, cu zone de
infarct albe, G=350 grame.

Pacienta 4
D.E., 36 ani, cstorit, condiii socio-economice bune.
VII G, II P-Gr. Sg. AII RhSe interneaz n clinic n S39 cu ftul viu n prezentaie
cranian
pentru
CUD,
avnd
TA=160/90
mmHg,
cu
incompatibilitate Rh fr izoimunizare.
Evoluia sarcinii: cerclaj pe 4-IX-1998 cnd data probabil a
naterii era pe 30-I-1999 i tratament cu hipopresol pentru HTA
indus de sarcin.
Analize:
Hb=12 g/dl; Ht=38%; Glicemie=59 mg%; Uree=18 mg%;
Creatinina seric=0,6 mg%; TGO=18 UI/l; TGP=15 UI/l;
Colesterol=314 mg/dl; Bilirubina total=0,33 mg/dl; Bilirubuna
direct=0,03 mg/dl; PT=11,6"; Activitate protrombinic=115%;
INR=0,92; APTT=21,3", SO = 0.75, AO = 3.58.
Urmeaz tratament cu Scobutil cp II, Hipopresol cp II, Nifedipin
cp I.
Se decide operaie cezarian segmento-transversal pentru
suferin fetal cronic.
Se extrage ft viu de sex masculin cu G=3700 grame,
Apgar=8.
Extracie intraoperatorie a placentei de aspect macroscopic
normal, 500 grame, post operator evoluie favorabil, cu
normalizarea valorilor TA.

Pacienta 5
D.C., 21 ani, necstorit, condiii socio-economice precare.
I G, I P-Gr. Sg. AII Rh+.
Prima internare n clinic n S20 de sarcin pentru incontinen
cervico-istmic, se practic cerclaj.
Din S33 apar creteri de TA=140/100 mmHg.
Analize:
Hb=11,6 g/dl; Ht=35%; glicemie=70 mg/dl; Uree=35 mg%;
Creatinin seric=0,7 mg%, SO = 0.57, AO = 3.43.
n S39 revine n clinic cu diagnosticul Preeclampsie, I G I P, ft
viu, prezentare cranian OISA, CUD.
Valori TA=150/100 mmHg.
Naterea se delaneaz spontan, ft viu, sex masculin,
G=2400 grame, Apgar=10, placent macroscopic normal, 450
grame, postpartum TA scade spontan.

E. Discuii
Datele obinute confirm parial rezultatele altor studii
privind corelarea care exist chiar i n intervale relativ scurte ale
variaiei ntre HTAIS i metabolismul lipidic.
Totui, investigarea stresului oxidativ n cazul gravidelor cu
HTAIS s-a justificat prin ncercarea de a stabili o dependen ntre
variaia diferitelor componente ale metabolismului lipidic i valorile
stresului oxidativ.
Aceast ipotez nu a fost confirmat de studiul de fa.
Design-ul studiului nu ne-a permis s determinm momentul
semnificativ n care se nregistreaz descreterea sau renceperea
creterii valorilor diferitelor componente ale stresului oxidativ.
Pentru aceasta este necesar o monitorizare permanent a
gravidelor cu HTAIS.
n cazul n care stresul oxidativ nregistreaz variaii extrem
de mari la HTAIS, utilizarea clinic a determinrii acestor parametri
este ndoielnic.
Interpretarea datelor noastre trebuie fcut totui i sub
rezerva modului de determinare.
Un alt element care las o umbr de ndoial l-a reprezentat
handicapul imposibilitii efecturii analizelor imediat dup
recoltare.
Subiectul abordat, stresul oxidativ, considerm c merit a fi
studiat cu mai mult atenie i n viitor, cteva aspecte rmnnd
nc nelmurite de nici o comunicare (cel puin din materialul
investigat de noi).
Este stresul un parametru suficient de semnificativ pentru
HTAIS sau este doar o reflectare a totalitii fenomenelor
biochimice ce se desfoar n organism, un indicator al strii de
bine?
Este stresul oxidativ un fenomen patologic per se care
justific tratamentele antioxidante?
Este stresul oxidativ un parametru dinamic cruia
sensibilitatea tehnicilor de care dispunem ne mpiedic nc s-i
gsim adevrata semnificaie?
La toate aceste ntrebri am ncercat s descoperim un posibil

rspuns, care ar fi fost posibil dac am fi gsit corelarea de la care


am plecat.

F. Concluzii
Pentru abordarea corect a preeclampsiei, clinicienii au
ncercat o recunoatere percoce a afeciunilor i prevenirea
evoluiei ctre eclampsie ssau alte complicaii posibil letale. n
lumina cunotinelor actuale, noi considerm c aceast
afeciuneare ca element central afectarea celulei endoteliale.
Interaciuneala acest nivel a factorilor vasoactivi, declanarea
procesului coagulrii i interferena cu tot ceea ce nseamn
teritoriul microcirculaiei determin afectarea multiplelor organe i
sisteme. Diagnosticul preeclampsiei se arat a fi dificil n prezena
manifestrilor clinice atipice. De aceea, n absena (nc) a unor
teste predictive general acceptate, considerm c markerii
biochimici pe care i-am prezentat pot contribui la realizarea unei
conduite corecte n aceast afeciune.
Studiul clinico-statistic al lotului de 40 gravide cu HTAIS
artat:

un raport n favoarea primiparelor 3:1;


50 % din paciente aveau grup de snge 0I;
majoritatea pacientelor au nscut ntre S38 - S41;
un raport de 3:1 favoarea operaiei cezariene fa de
naterea spontan;
greutatea medie a nou-nscuilor 2.600 grame.
Studiul intitulat Modificri biochimice n HTA indus de
sarcin - stres oxidativ a urmrit stabilirea unei corelaii ntre
variaia diferitelor componente ale metabolismului lipidic i valorile
stresului oxidativ.
Cele 20 de paciente cu HTAIS au avut SO variabil, PxL variabil,
PxL crescu cu 30% n special la gravidele ntre 30 - 40 ani.
Utilitatea clinic a acestor parametri rmne ndoielnic.

BIBLIOGRAFIE
1. ANCR VIRGILIU, IONESCU CRNGU
EDITURA NAIONAL, BUCURETI, 1997

OBSTETRIC,

2. CRIAN, N. - OBSTETRICA (manual) - Ed. Metropol 1995


3. CUNNINGHAM F.G. - WILLIAMS OBTETRICS - 19-th Edition
1993
4. DASS-S DMAU, C.I., DASH. S - SIGNIFICANCE OF SERUM
IRON LEVELS AS A BIOCHEMICAL, MARKER IN P.I.H. INT.J.OB-GYN - 1994
5. DEKKER, GA e.o. - UNDERLYNG DISORDERS ASSOCIATED
WITH
SEVERE
EARLY-ONSET
PREECLAMPSIAINAM.J.OBSTET-GYNECOL-OCT. 1995
6. VAN DAM - P.A., DISSEMINATED INTRAVASCULAR
COAGULATION AND THE HELLP SYNDROM IN SEVERE
PREECLAMPSIA - OBSTETR. GYNECOLOG. - 1989
7. VAN DEN ELZEN H.J. - CALCIUM METABOLISM, CALCIUM
SUPLEMENTATION AND HYPERTENSIVE DISORDERS OF
PREGNANCY - IN EUROPEAN JOURNAL OF OBST. GYNEC.
REPROD. BIOLOGY, MARCH 1995
8. GOODLIN, R.C.: PREECLAMPSIA - AM. J. OB-GYN 48;
117,1976
9. GOODLIN, R.C.: PREECLAMPSIA AS THE GREAT IMPOSTOR AM. J. OB. GYN. 164: 1577, 1991
10. GRELLA, P.V. - EARLY MARKERS OF ENDOTHELIAL DAMAGE
AND INTRAVASCULAR COAGULATION IN PREGNANCY
INDUCED HYPERTENSION (TIMIOARA, 1996)
11. LOCKWOOD, C.J., PETERES, J.H., INCREASED PLASMA
LEVELS OF EDI CELLULAR FIBRONECTIN PRECEDE THE
CLINICAL SINGS OF PREECLAMPSIA AM.J.OB-GYN-162,
358-362, 1990
12. LUCA, V. - DIAGNOSTIC I CONDUIT N SARCINA CU RISC
CRESCUT - ED. MED., BUCURETI, 1989
13. MATTEO R., PROVERBIO T., CORDOVA K., PROVERBIO F.,
MARIN R. - PREECLAMPSIA, LIPID PEROXIDATION, AND
CALCIUM ADENOSINE TRIPHOSPHATASE ACTIVITY OF REG
BLOOD CELL GHOSTS, AMERICAN JOURNAL OF
OBSTETRICS & GYNECOLOGY, 178(2):402-8, 1998 FEB.
14. MEGANN,

E.J.,

MARTIN,

JN.JR-COLABORATORY

DATA

EVALUATION OF HYPERTENSIVE GRAVIAS OBSTET. AND


GYNECOLOG. SURVEJ. - FEB. 1995 5D2), 138-UI
15. MAGDY, S.C. E.O. - PREECLAMPSIA AND ANTIOXIDANT
NUTRIMENTS IN WOMEN WITH PREECLAMPSIA - AM. J.
OBS. GYN.- JULY 1994
16. MANY, A., HIBEL, C.A.; ROBERTS, J.M. - HYPERURICEMIA
AND XANTHINE OXIDASE IN PREECLAMPSIA - AM. J. OBTR.
GYNECOL. - JAN. 1996
17. MASSE, J., FOREST, J.C., - A PROSPECTIVE STUDY OF
SERERAL POTENTIAL BIOLOGIC MARKERS FOR EARLY
PREDICTION OF THE DEVELOPMENT OF PREECLAMPSIA AM. J. OB. GYN. 1993, 24 (4)
18. MAYMON, R., BAHARI, C., MOROZ, C., - PLACENTAL
ISOFERRITIN - A NEW SERUM MARKER IN TOXEMIA OF
PREGNANCY - AM. J. OB. GYN. - 1989, 160 (3)
19. MELLO G., PARETTIE, MECACCI F. - LONGITUDINAL
CHANGES
IN
MATERNAL
BIOCHEMICAL
AND
HEMATOLOGIC MARKERS FOR THE EARLY DETECTION OF
WOMEN AT UIGH RISK OF PREGNANCY GYNEC.,
ENDOCRINOLOGY, BARCELONA 1996
20. MOLNAR M.E.O. - PROLONGED BLOCKADE OF NITRICOXID
SYNTHESIS IN GRAVID RATS PRODUCES SUSTAINED
HYPERTENSION, PROTEINURIA, TROMBOCYTOPENIA AND
INTRAUTERINE GROWTH RETARDATION IN AMJ. OB - GYN.
MAY 1994
21. OLINESCU R. - INFOMEDICA, 11/1997
22. PRITCHARD J.A. - INTRAVASCULAR HEMOLYSIS, THROMBOCYTOPENIA AND OTHER HEMATOLOGIC ABNORMALITIES
ASSOCIATED WITH SEVER TOXEMIA OF PREGNANCY - N.
ENGL. J. MED., 250:89, 1954
23. RAMAN L., PAWASHE A.B. - HYPERFERRITINEMIA IN PREGNANCY - INDUCED HYPERTENSION AND ECLAMPSIA JOURNAL OF POST GRADUATE MEDICINE (INDIA) APR. JUN.
- 1982, 38(2), P. 65-7
24. ROBERTS J.H. - CLINICAL AND BIOCHIMICAL EVIDENCE OF
ENDOTHELIAL CELL DYSFUNCTION IN THE PREGNANCY
SYNDROME PREECLAMPSIA - AM. J. HYPERTENS. - 4:700-8,
1991
25. SALEH A.A. - BOTTOMS, SIF - HAEMOSTASIS AND
DIAGNOSIS OF PREECLAMPSIA - TROMBOSIS RESEARCH
(USA) - JULY 1994, 75(2) P 163-7
26. SELIGMAN S.P. - e.o. - THE ROLE OF NITRIC OXIDE IN THE

PATHOGENESIS OF PREECLAMPSIA - AM. J. OB. GYN. JAN.


1994
27. SCHNEIDER ARTHUR S., M.D. SZANTO PHILIP A. PATHOLOGY, 1992, HARWAL PUBLISHING
28. VIDAEFF A.C., BARSS U.A. - HEPATIC INVOLVMENT IN
PREECLAMPSIA. 29-th INTERNATIONAL CONGRESS ON
PATHOPHYSIOLOGY OF PREGNANCY - TIMIOARA, MAY
1996
29. VRTEJ P., ANCA AL. - THE PLACE OF CALCIURIACREATINURIA RATIO THE EARLY DIAGNOSIS OF
PREGNANCY
INCLUDED
HYPERTENSION
IN
THE
PATHOGENESIS OF PREECLAMPSIA, TIMIIARA, 1996
30. VRTEJ P., ANCA AL., VASILIUC C. - THE LIPIDIC HYPOTHESIS
IN
THE
PREGNANCY
INCLUDED
HYPERTENSION
PRELIMINARY RESULTS, TIMIOARA, 1996
31. VRTEJ P. (sub redacia) - OBSTETRICA FIZIOLOGIC - ED.
ALL BUCURETI, 1996
32. VOICULESCU
CONSTANTIN,
TRIL
CONSTANTIN,
BDULESCU FLORINEL - IMUNOLOGIA SARCINII NORMALE
I PATOLOGICE - ED. ACADEMIEI ROMNE, BUCURETI,
1993
33. WALSH SW. - PREECLAMPSIA: AN IMBALANCE IN
PLACENTAL
PROSTACYCLIN
AND
THROMBOXANE
PRODUCTION. AM. J. O. G. 1985, 152:335
34. WALSH SW. - THE ROLE OF OXIDATIVE STRESS AND
ANTIOXIDANTS IN PREECLAMPSIA - CONTEMPORARY OG
1997 42-5
35. WEINSTEIN L. - SINDROME OF HEMOLYSIS, ELEVATED
LIVER ENZYMES AND LOW PLATELET COUNT - AM. J. OB.
GYN. 1982
36. YAO Z. W. - MEASUREMENT OF PLASMA FIBRONECTIN
CONCENTRATION IN NORMAL PREGNANCY AND P.I.H.
CLINICAL SIGNIFICANCE - IN CHINA REVUE OF. OBST. GYN., OCT. 1994
37. ZHANG SH. - PLASMA ENDOTHELIN IN PATIENTS WITH
P.I.H. AND ITS CORELATION WITH ATRIAL NATRIURETIC
PEPTIDE IN CHINESE REVUE OF GYNECOLOGY, NOV. 1994