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Acta Pharmacologica Sinica (2013) 34: 600604 2013

CPS and SIMM All rights reserved 1671-4083/13
www.nature.com/aps

Perspective

Induccin teraputica
de autofagia para
modular la progresin
de trastornos
neurodegenerativos.
Warren E HOCHFELD, Shirley LEE, David C
RUBINSZTEIN

Department of Medical Genetics, University of Cambridge,

Cambridge Institute for Medical Research, University of
Cambridge, Cam-bridge, CB2 0XY, United Kingdom
Existe cada vez ms evidencia de que agregados de protenas mal
plegadas puedan tener un impacto en la funcin autofgica, sugiriendo
que esto pueda ser un mecanismo patolgico secundario en varios
trastornos. En este anlisis nos enfocamos en el papel de la autofagia
en cuatro grandes trastornos neurodegenerativos: enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y
esclerosis lateral amiotrfica.

Palabras clave: autofagia; enfermedades neurodegenerativas;

enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington;
Enfermedad de Parkinson ; esclerosis lateral amiotrfica; mTOR;
rapamicina; IP3; litio
Acta Pharmacologica Sinica (2013) 34: 600604; doi:
10.1038/aps.2012.189; published online 4 Feb 2013
objetos citoplsmicos, como
protenas
oligomricas,
Introduccin a la autofagia.
organelos
y
ribosomas,
Macroautofagia (a la que atrapando de esa manera al
llamaremos autofagia) es objeto
dentro
de
una
iniciada por la formacin de vescula
de
doble
una estructura en forma de membrana,
llamada
copa, de doble membrana autofagosoma.
Entonces,
(el
fagoforo)
en
el los
autofagosomas
son
citoplasma. El origen de transportados a lo largo de
esta estructura an es los
microtbulos
en
investigado,
pero direccin
al
centro
actualmente,
el
retculo organizador
de
endoplsmico, el aparato de microtbulos,
donde
Golgi, la mitocondria y la maduran por fusin con
membrana plasmtica son cuerpos multivesiculares y
propuestos de ser orgenes endosomas temprano y/o
potenciales (que puede no tardo antes de fusionarse
ser mutuamente exclusivo) con
los
lisosomas.
El
[1-3]
. Los bordes del fagoforo contenido del autofagosoma
se expanden y despus se es
degradado
por
las
cierran
para
encapsular hidrolasas lisosmicas y los

productos de degradacin
son
transportados
de
regreso al citoplasma para
su reciclaje.
Ha sido bien establecido
que la autofagia regula
funciones
biolgicas
importantes,
como
la
supervivencia
celular,
muerte
celular,
metabolismo
celular,
desarrollo, envejecimiento,
infeccin e inmunidad. A un
nivel
celular,
el
involucramiento
de
la
autofagia en los procesos
de muerte celular y la
supervivencia
celular
parece ser complejo. La
visualizacin
de
los
autofagosomas en clulas
moribundas

To whom
corresponde
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be
addressed.
E-mail
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m.ac.uk
Received 2012-11-09 Accepted
2012-12-20

ha llevado a ciertos grupos

a concluir que la autofagia
puede servir con una forma
no apopttica de muerte
[4]
celular
programada
.
Aunque las clulas pueden
manifestar
un
claro
aumento en el nmero
deautofagosomas
poco
antes o durante su muerte,
este fenmeno es a veces
debido a defectos en la
maduracin
de
autofagosomas
y
una
autofagia disminuida, en
lugar de aumentada[5, 6]. La
mayora de la evidencia
indica que la autofagia es
primariamente
un
mecanismo
de
supervivencia que uno de
muerte, y en el contexto de
desrdenes
neurodegenerativos,
un
consenso emergente es que
la induccin de autofagia es
una
respuesta
neuroprotectiva y que una
autofagia
defectuosa
promueve la enfermedad.
Malfuncionamiento de autofagia
y trastornos
neurodegenerativas.
Existe
cada
vez
ms
evidencia de que agregados
de protenas mal plegadas
puedan tener un impacto en
la
funcin
autofgica,
sugiriendo que esto pueda
ser
un
mecanismo
patolgico secundario en
varios trastornos. En este
anlisis nos enfocamos en
el papel de la autofagia en
cuatro grandes trastornos
neurodegenerativos:
enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Huntington,
enfermedad de Parkinson y
esclerosis
lateral
amiotrfica (ELA, ALS en
ingls).
Enfermedad de Huntington.
La
enfermedad
de
Huntington es un trastorno
autosmico
dominante
causada por la expansin de
repetidos de poliglutamina
en el extremo N-terminal
del gen de la huntingtina.
La protena mutante tiende
a formar agregados y

varias inclusiones extra

nucleares en los casos de
aparicin tpica en los
adultos. (En la ms rara
aparicin
juvenil,
inclusiones
pueden
formarse en el ncleo). Las
primeras pistas acerca de
la habilidad de la autofagia
para
influenciar
la
acumulacin y toxicidad de
protenas
citoplsmicas
que tienden a formar
agregados asociadas con
neurodegeneracin fueron
hechas
en
modelos
basados en clulas de la
enfermedad
de
Huntington, que mostr
que la inhibicin qumica
de la autofagia disminua
la liquidacin de estas
protenas y aumentaba su
toxicidad, mientras que la
inducin de tal aumentaba
la degradacin de estas
protenas
y
daba
proteccin.
Interesantemente,
la
protena mutada tiene una
alta dependencia en la
autofagia
para
su
liquidacin, mientras el
recambio de protenas de
tipo
silvestre
es
difcilmente afectado por
la
autofagia.
Este
fenmeno puede deberse
al hecho que las formas
oligomricas de la protena
mutante no son accesibles
al proteosoma, y por eso
necesitan ser degradadas
por va autofgica. Por otra
parte, las protenas de tipo
silvestre son eliminadas
con gran efectividad y
rpidamente por la va de
ubiquitina-proteosoma.
Enfermedad de Alzheimer.
El anlisis postmortem de
cerebros con Alzheimer
revele
estructuras
anormales que consiste de
placas amiloide y de redes
de
neurofibrilla
compuestas de agregados
hiperfosforilados
de
la
protena tau en el interior
de
la
clula.
Varios
defectos genticos han
sido identificados como

causante de raras formas

familiares
de
Alzheimer,
como mutaciones en la
protena
precursora
de
amiloide (APP) y presenilina
(PSEN) 1[9, 10]. Dentro de las
neuronas, autofagosomas y
endosomas
parecen
ser
formados en procesos y
transportados
hacia
los
lisosomas ubicados en la
regin perinuclear del cuerpo
celular. Una caracterstica
prominente del Alzheimer es
la
acumulacin
de
autofagosomas,
muchos
conteniendo
pptido
amiloide. Ha sido propuesto
que defectos en el transporte
retrgrado, y su consecuente
afectacin
el
transporte
vesicular en neuronas con
distrofia, especialmente en
aquellas
con
redes
de
neurofibrilla puede contribuir
a un transporte defectuoso
de
autofagosomas
a
lisosomas. An no se sabe
cuando ocurre este proceso
en el curso del trastorno.
Enfermedad de Parkinson.
La enfermedad de Parkinson
es caracterizada por una
degeneracin selectiva en la
sustancia
negra
y
la
presencia
de
inclusiones
citoplsmicas compuestas de
agregados de -sinuclena,
conocidos como cuerpos de
Lewy. Sobreexpresin de la
-sinuclena de tipo silvestre
es suficiente para causar la
enfermedad de Parkinson
humana, ya que esto ocurre
en
familias
que
tienen
duplicaciones de este locus[12,
13]
. Exceso de -sinuclena
afecta la autofagia en clulas
de mamferos y ratones
transgnicos. Inversamente,
una reduccin en los niveles
de -sinuclena aumenta la
autofagia en clulas y en
ratones [14 ,15]. Experimentos
con inhibidores y activadores
de autofagia confirman que
la
-sinuclena
de
tipo
silvestre es degradada por
esta va [16, 17] y que en una
-sinuclena de un ratn
transgnico, la introduccin
de un lentivirus codificante
de Beclin-1 que induce
autofagia
aminora
la

patologa
sinptica
y
dendrtica adems que
disminuye la acumulacin
de -sinuclena en el
sistema lmbico [18].

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601

Esclerosis lateral amiotrfica

(ELA/ALS)
La ELA es un trastorno
neurodegenerativo que
tiene un inicio en la
adultez e involucra una
muerte
selectiva
de
neuronas motoras en el
cerebro y la mdula
[19]
espinal
.
Dao
mitocondrial
e
inclusiones de protenas
anormales, como los
cuerpos de Lewy [20],
inclusiones de Skein [21],
e inclusiones de Bunina
[22]
,
son
rasgos
patolgicos
caractersticos de la ELA.
Esta enfermedad puede
ser
causada
por
mutaciones
en
diferentes
genes.
Mutaciones en DCTN1,
que codifica para p150,
una
subunidad
de
dinactina
han
sido
implicadas
con
ELA
familiar [23]. Ya el aparato
de
la
dinena
es
requerido
para
el
transporte
de
autofagosomas
a los
lisosomas, esto puede
explicar la acumulacin
de
protenas
con
tendencia
a
formar
agregados en esta forma
del trastorno [24, 25].
La mutacin en un
ESCRT (endosomal sorting
complexes required for
transport, complejos de
clasificacin
endosomal
requeridos
para
transporte) tambin causa
ELA. Clulas escasas en
ESCRT tienen inhibida la
degradacin
autofgica,
debido a la afectacin en
la
fusin
de
autofagosomas
y
lisosomas, causando la
acumulacin
de
agregados marcados con
ubiquitina [26]. Esto puede
explicar una parte de la
patologa en paciente con
ELA; que tienen una
mutacin
en
este
complejo. Otra protena
mutada
es
la
VCP
(valosin-containing

protein,
protena
contenedora
de
valosina), que tambin
parece
regular
la
degradacin
de
[27]
autofagosomas
.
Modelos mutantes de
VCP
acumulan
autofagosomas
que
fallan en maduran a
autolisosomas [28].

Es probable que una

disminucin en el flujo
autofgico contribuir
a la progresin de este
trastorno
por
la
aumentacin de la
acumulacin
de
protenas que forman
agregados,
mitocondrias
disfuncionales
y
aumentando
la
susceptibilidad a la
muerte celular.

Implicaciones teraputicas
para la sobreregulacin de
la autofagia.
Como
muchos
trastornos
son
causados
por
protenas que tienden
a formar agregados
asociadas con una
mutacin
con
ganancias de funcin,
una
estrategia
teraputica
viable
puede estar en reducir
la
acumulacin
de
protena txica en el
citoplasma.
Ciertamente,
promover
la
eliminacin
de
protenas que tienden
a formar agregados
por
una
induccin
farmacolgica de la
autofagia ha probado
ser un mecanimso til
para
proteger
en
contra de los efectos
txicos
de
estas
protenas en un rango
de modelos de clulas
y animales [7, 29, 30].

Enfocando la va dependiente
de mTOR .
Induccin qumica de
la autofagia protege
las clulas contra los

efectos
txicos
de
protenas que tienden a
formar
agregados,
asociadas
con
neurodegeneracin
al
promover su eliminacin
[7]
y tambin al reducir
la
susceptibilidad
de
activacin de la caspasa
y apoptosis [31]. El primer
medicamento conocido
usado en humanos que
fue identificado como
inductor de la autofagia
fue la rapamicina, que
ya
estaba
siendo
utilizado clnicamente en
otras indicaciones. En
clulas de mamferos,
rapamicina
inhibe
la
actividad de cinasas del
mTOR
formando
un
complejo
con
la
inmunofilina
FK506
protena de unin de 12
kDa (FKBP12) que se une
e inactiva al mTOR
llevando
a
la
sobreregulacin de la
autofagia [29, 32, 33].
El
tratamiento
con
rapamicina aumenta la
degradacin
de
fragmentos mutantes de
huntingtina,
reduce
la
formacin de agregados y
protege contra toxicidad
en la clula, Drosophila y
modelos en ratones de la
enfermedad
de
Huntington [29, 31, 34]. En
modelos
de
clula,
rapamicina promueve la
eliminacin
de
otras
protenas
citoplsmicas
con tendencia a formar
agregados, asociadas a
enfermedad,
incluidas
ciertas protenas mutadas
asociadas
con
ataxias
espinocerebelosas, formas
mutantes de -sinuclena
implicadas en Parkinson y
tau mutante responsable
de
demencia
frontotemporal [29, 35, 36]. Es
probable que la autofagia
regula la degradacin de
especies solubles en SDS
de estas protenas y que
la formacin de agregados
grandes visibles en el
microscopio
ptico
es
influenciada
por
la
autofagia degradando los
ms
pequeos
precursores de agregado.
En modelos de Drosophila
de estos trastornos, los

beneficios
de
la
rapamicina parecen ser
dependientes
de
la
propia autofagia, ya
que el medicamento no
tuvo
efecto
en
la
toxicidad
proteinopatolgica
en
moscas
expresando
estas
protenas
mutantes cuando la
actividad de diferentes
genes
de
autofagia

[29, 37, 38]

.
Consistente
con
los
datos obtenidos de la
Drosophila, el anlogo
de la rapamicina reduce
los niveles, tanto de la
huntigtina mutante y de
ataxina-3, adems de
aminorar la toxicidad en
modelos de ratones con
Huntington
y
ataxia
espinocerebelosa tipo 3,
respectivamente [39, 40].

estaba reducida

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602

Figura 1. Una representacin esquemtica de autofagia, mostrando

las etapas afectadas en trastornos neurodegenerativos selectos. En
condiciones de inanicin, o deprivacin de factor de crecimiento, la
autofagia es estimulada por el blanco de la rapamicina en mamferos
(inhibicin de mTOR). La autofagia comienza con la formacin de una
estructura de doble membrana en forma de copa, llamada fagoforo.
Esto es seguido por una elongacin de la membrana y fusin para
formar un autofagosoma completo, encapsulando protenas mutantes
y/o que tienden a formar agregados como un exceso de alfasinuclena del citoplasma. Autofagosomas son entonces,
transportados a lo largo de microtbulos por dneinas motoras hacia
los lisosomas, donde ocurre la fusin autofagosoma-lisosoma,
generando un autofagolisosoma. Exceso de alfa-sinuclena
interrumpe la iniciacin autofgica en el Parkinson (PD). En la
esclerosis lateral amiotrfica (ALS/ELA), mutaciones en el complejo
de dinena/dinactina inhibe el transporte de autofagosomas a los
lisosomas. Fusin ineficiente de autofagosomas y lisosomas y
defectos en la acidificacin de lisosomas contribuye a la patognesis
en algunas formas de la enfermedad de Alzheimer (AD).

Enfocando a la va
independiente de mTOR.
La desventaja de enfocarse
en el TOR es que disminuye
el
control
de
varios
procesos celular, incluidos,
la represin de biognesis
de ribosomas y traduccin
de protenas [29, 41]. Estos

procesos
probablemente
contribuyan
a
las
complicaciones vistas con
su uso a largo plazo. En
consecuencia, ha habido
una serie de estudios para
identificar
nuevos
compuestos
para
la
sobreregulacin
de
autofagia
con
el

subsecuente
descubrimiento
independiente
rapamicina [42].

de

vas
de

Por ejemplo, el litio, un

medicamento usado para
estabilizar el humor usado
por tratamiento a largo plazo
de
desrdenes
afectivos
facilita la degradacin de
huntingtina
mutante
en
clulas con Huntingtion y en
modelos de Drosopgila al
reducir
niveles
IP3
y
reduciendo
las
protenas
asociadas
a
mutacin,
agregacin y toxicidad [43].
Consistente con el papel de
IP3 en autofagia, inhibicin
farmacolgica de la IP3R por
xesto-spongina B tambin
[44]
induce
autofagia
.
Adicionalmente,
valproato
sdico y carbamazepina, que
inhiben sntesis de inositol y
de esa manera reducen los
niveles
de
IP3,
tambin
reducen la agregacin de
huntingtina mutante y su
toxicidad en modelos de
clulas con Huntington y
protegen
contra
neurodegeneracin
en
modelos de Drosophila con
[43,
45,
46]
Huntington
.
Rilmenidina, un antagnico
de los receptores 1 de
imidazolina
aumenta
la
eliminacin de huntingtina
mutante y reduce toxicidad
en modelos de ratones con
Huntington [30].

Ya que este medicamento

es un agente hipertensivo,
centralmente activos con
efectos
secundarios
mnimos, actualmente se
est probando en pacientes
con Huntington.

Perspectivas futuras.

Para muchos trastornos, la

sobreregulacin
de
autofagia es un objetivo
teraputico
prometedor.
Combinando el concimiento
de
los
mecanismos
potenciales del compromiso
de
autofagia
en
proteinopatas
neurodegenerativas con el
conocimiento de un rango
de vas sealizadoras y
medicamentos disponibles
para controlar la autofagia
puede
aumentar
el
desarrollo
de
terapias
ptimas.

Acknowledgements

La DCR is financiada por

una Wellcome Trust Principal
Fellowship,
a
Wellcome
Trust/MRC Strategic Grant
on Alzheimers dis-ease, the
Tau Consortium, y the
Biomedical Research Unit in
Dementia at Addenbrookes
Hospital.
Estamos
agradecidos con la HMs
Government
of
Brunei
Darussalam (SHFL), The
Oppen-heimer
Memorial
Trust,
The
Cambridge
Commonwealth Trust and
The
Higher
Education
Funding Council for England
(WEH).

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