Annexectomie

prophylactique:
Quand, comment
17 Avril 2014
Dr Philippe Rauch,
Dr La Leufflen,

Introduction

!
!

Gntique:
Gntique:

Risqu
Risque
39% p
39% po
11% p
11% po

Cancer de lovaire - Origine hrditaire 10%:

BRCA 1/ BRCA 2

Syndrome HNPCC / Lynch

Mutatio
Mutatio
23% av
23% av
4% ent
4% entr

Risque de cancer de lovaire estim:

36 63 % BRCA1
10 27 % BRCA 2

1,4% dans la population gnrale

Test BRCA pour u

Domchek et al J Natl Compr Netw 2006, Sogaard et al Obstet Gynecol
ScanBRCA
2006
Test
pour un

Sauf tumeurs borderline,

Sauf tumeurs borderline,
pas de dpistage efficace prcoce (CA 125/ Echographie pelvienne)
Woodward et al BJOC 20072
www.icl-lorraine.fr

Recommandations professionnelles
franaises Inca 2009
BRCA 1/ BRCA 2
Annexectomies bilatrales (Grade B)
Gnralement aprs 40 ans
Consultation psychologue/ dlais de rflexion

Syndrome HNPCC/ Lynch

Hystrectomie avec annexectomie prophylactique option aprs projet

parental

3
www.icl-lorraine.fr

Introduction
Chez les patientes BRCA, dcouverte dun cancer occulte:
2 4,4 % des cas
Kauff et al. N Engl J Med 2002,
Finch et al Gynecol Oncol 2007, Rebbeck et al N Engl J Med 2002

Jusqu 40 % lsions prcancreuses

Folkins et al. Gynecol Oncol, 2009

Frquence inhabituelle au niveau tubaire

Souvent un stade prcoce

4
www.icl-lorraine.fr

Bnfices attendus
Rduction du risque aprs annexectomie bilatrale, BRCA:
Risque de cancer de lovaire:
Diminu 75 96%
Risque rsiduel: 3 5 % (Finch et al. JAMA, 2006, Domchek et al. JAMA 2010)

Risque de cancer du sein:

Diminu 50% environ
Gain plus important si geste ralis prcocement

OR 0,41 avant 40 ans

OR 0,7 si effectu aprs 50 ans (Eisen et al. J Clin Oncol 2005)

Avantage en survie globale: 60 70 % (Domchek et al. JAMA 2010)

5
www.icl-lorraine.fr

Morbidit et Effets secondaires

Morbidit opratoire
1,3 % complication per-op et 3,1 % post-op Kenkhuis 2010

Effets secondaires lis la mnopause secondaire

Impact sur la
qualit de vie
30% des patientes ne souhaitant plus de grossesse refusent la

castration ovarienne
Cohorte franaise GENEPSO Choix de lannexectomie:
62% des + de 40 ans atcd cancer sein
55% des + de 40 ans sans atcd cancer sein

Existe-t-il une alternative lannexectomie bilatrale?

www.icl-lorraine.fr

Nouveaux concepts de cancrognse

ovarienne
Impact sur la chirurgie prophylactique ?

7
www.icl-lorraine.fr

Donnes anatomopathologiques
Type histologique chez les BRCA1/BRCA2

75 % Sreux de haut grade (type II de la classification de Ming-Shih et

Kurman AM J Pathol 2004), Bell 2009

Progression rapide

Dcouverte des stades avancs

(stade III ou IV)

Chimiosensible mais rcidives frquentes

Intrt accru pour la prvention et lidentification des lsions

prcurseurs
8
www.icl-lorraine.fr

examination (SEE-FIM protocol (Meideros 2006)

4-17% of HGSC and 57-100% are located at the
fimbria (Powell 2005, Meideros 2006, Kindelberger
2007)

BRCA
1/
BRCA
2
modle
dtude
Tubal abnormalities share genetic features with high grade
serous carcinomas (Crum 2008)
!

Tubal
ligation protectsexhaustif
against endometrioid
chantillonnage
and low
grade serous
carcinomas (Cibula
Protocole
SEE-FIM:
2011) Sectioning and Extensively Examining

FIMbria end
Howthe
correlate
with the ovarian theory ?
ovulation + menstruation => oxydative stress: the
coupes
fines de 2-3mm
de(Vercellini
la trompe
incessant
menstruation
concept
2011)
which
the fimbria
as well !
(demay
toutaffect
le trajet
tubaire)
Hormonal contraception
" Coagulates
the cervical et
mucus
reducted
risk of ascending
Lee
et Meideros
al.=>Am
J Surg
Patholinfection
2006

Serial sections 2-3mm => 10-15 tapes/adnexa

For each block: 1 ribbon of 6-7 slides

Staining HPS + IHC using p53 and Ki 67 antibodies

p53 signature : > 75% marked nuclei in 12

adjacent cells

Ki 67: nuclear marking > 2x as much as adjacent

areas

" Reduces tubal movements

Immunohistochimie:
P53, MIB-1, Ki67

Taux de dtection des carcinomes tubaires occultes + 17%

9

Chne et al. Bull Cancer 2013, Rabban et al. Am J Surj Pathol 2009, Leblanc SFCO 2013
www.icl-lorraine.fr

description a t rapporte par ltude de Gusberg et Deligdish en 1984 [10] : ces deux auteurs avaient examin les
pices dannexectomie prophylactique de trois jumelles
monozygotes dont lune tait porteuse dun cancer invasif de lovaire (un adnocarcinome endomtriode, et deux
adnocarcinomes papillaires sreux de grade II et III).
Dans les trois cas, les ovaires taient macroscopiquement
normaux. En revanche, lanalyse microscopique rvlait
diverses anomalies cytologiques et architecturales (papillomatose de surface, kystes dinclusion, pliomorphisme
nuclaire, pseudostratification pithliale, et invaginations
pithliales) qualifies de dysplasie pithliale ovarienne
(Fig. 1) par analogie aux autres lsions prcancreuses du
tractus gnital [9].
Dautres auteurs ont ensuite confirm la prsence de
ces anomalies dysplasiques sur des sries dovariectomie
prophylactique pour mutation BRCA [69]. Le fait que
ces ovaires pouvaient voluer vers le cancer en labsence
dovariectomie prophylactique a fait alors considrer la dysplasie pithliale de lovaire comme la lsion prcancreuse
du cancer de lovaire.
Des lsions dysplasiques similaires ont galement t
mises en vidence au niveau de lovaire non tumoral et
controlatral un cancer unilatral [11,12]. Comme le cancer de lovaire est volontiers bilatral dans plus de 50 %
des cas, la dysplasie ovarienne semblait bel et bien tre
la lsion prcancreuse. De mme, des anomalies dysplasiques taient mises en vidence sur des zones dallure saine
adjacentes un cancer de lovaire avec un profil histopathologique comparable aux lsions dysplasiques retrouves sur
les ovaires risque gntique [13,14].
Ces anomalies dysplasiques ont par la suite t
confirmes lchelon morphomtrique (dtermination
informatise du degr de stratification et de la perte de
polarit nuclaire), caryomtrique (analyse quantitative du

des pices dannexectomies prophylactiques pour mutation

BRCA avec une frquence inhabituelle (de 4 17 %) sigeant au niveau de la partie distale des trompes (de 57
100 % des cas) et dnommes carcinomes tubaires sreux
intrapithliaux (STIC, Fig. 2) [1824]. Leur dfinition
histopathologique repose sur lassociation de stratification pithliale, atypies nuclaires avec augmentation du
ratio nuclo-cytoplasmique, perte de la polarit nuclaire,
pliomorphisme nuclaire et perte des cils. Au niveau
immuno-histochimique, on retrouve une surexpression de
p53 dans plus de 80 % des cas sur au moins 12 cellules secrtoires conscutives (dnomme signature molculaire p53,
Fig. 3) et un index de prolifration lev (surexpression

BRCA 1/ BRCA 2 modle dtude

Carcinognse sreuse tubo-ovarienne

SCOUT: secretory cell outgrowths

STIL: Lsions tubaires intrapithliales

sreuses
surexpression p53, Ki67 faible
peu ou pas instabilit gntique

STIC ou TIC: carcinome sreux tubaire

intrapithlial:
anomalies nucleocystoplasmiques + marques,
p53 et Ki67 levs, instabilit gntique
importante

Figure 2 Carcinome sreux tubaire intraepithelial (STIC),

HES 100.
Serous tubal intraepithelial carcinoma STIC, HES 100.

Dtection prcoce et cancer de lovaire

SCOUT

???

Figure 4 Squence
Serous carcinogenic

Figure 3 Carcinome sreux tubaire intraepithelial (STIC) et

signature molculaire p53.
Serous tubal intraepithelial carcinoma STIC and p53 signature.

10

du marqueur Ki67 entre 40 % 70 %). Linstabilit gntique

serait importante comme le souligne la forte positivit de
!H2AX (7090 %), marqueur de cassures doubles brins de
lADN [25,26]. Ces lsions cancreuses occultes, par le pass
sous-estimes, ont pu tre objectives grce lanalyse histopathologique exhaustive et mticuleuse des trompes en
insistant sur le pavillon tubaire : le protocole rcemment

Folkins et al. Gynecol Oncol 2008, Chene et al. J Obstet Gynecolwww.icl-lorraine.fr

Reprod 2012

identiques du p53) a
coces tubaires : ces
une expansion clona
Plusieurs sries
(sans mutation BRC
maires (sans mutat
prsence de STIC a
mesure (30 50 % d
Il semble donc
(dysplasie) et tubair
en vidence. La que
non rsolue : qui de
giquement le prem
ovaires doivent enco
Sil existe des l

Carcinognse du cancer de lovaire

Deux thories:
1.

Invagination4/16/07
et incorporation
de lpithlium de surface ovarien dans le cortex au cours
8:35 AM Page 40
des phnomnes de rparation aprs ovulation. Mtaplasie Mullrienne - dysplasie cancer:
Origine tubaire: transition cellule normale vers le cancer.

MMRF March 07 Book.qxd

2.

STIL

Instabilit gntique
H2AX

p53
Ki67

11

et the
al. molecular
Clin Med
Res,of 2007,
Intwww.icl-lorraine.fr
J Gynecol
2009
Figure 4. This proposed model Crum
integrates
models
ovarian Salvador
cancer with et
the al.,
fimbrial
model
of serous
carcinogenesis, further taking into account cell of origin and pattern of spread.18,50,53,55 The pathway on the right originates in the
ovarian epithelial inclusions, giving rise to most Type I neoplasms (and less commonly, serous carcinomas) by step-wise mutations,

 60-100% of BRCA+ pts with 4-38% of

invasive carcinomas
and 30-60% of non selected pelvic serous
carcinomas Arguments pour une
Chene G et al

origine tubaire

Are all serous pelvic carcinom

Are all serous pelvic carcinomas
from tubal origin ?
from tubal origin ?

Muts
BRCA

Carcinomatoses

! STICs are present in

60-100% of BRCA+ pts with 4-38%of 60-100% of BRCA+
invasive carcinomas
invasive carcinomas

STICs are present in

and 30-60% of non selected pelvic serous

and 30-60% of non s
carcinomas
Chene G et al

carcinomas

Chene G et

12
www.icl-lorraine.fr

Arguments pour une origine tubaire

1. Continuit lsionnelle immunophnotypique et molculaire entre STIL, STIC et
carcinome sreux de haut grade.
Salvador et al., Int J Gynecol 2009

2. Cancer occulte tubaire: 57 100% des cas

Crum et al. Clin Med Res, 2007

3. 33 61 % cancers sreux de lovaire ou pritonaux associs cancer

tubaire prcoce.
Klindelberger et al. Am J Surg Pathol 2007

Arguments pour une origine tubaire dans les cancers chez les
patientes mutes BRCA 1 / 2
13
www.icl-lorraine.fr

Salpingectomie/ fimbriectomie alternative ?

Avantages:

Prvenir le cancer tubaire (site primitif de la plupart des cancers de lovaire

chez patientes mutes BRCA 1/ BRCA 2)

Limiter la morbidit lie la mnopause prcoce induite

Evaluer le pelvis et le pritoine de manire prcoce par coelioscopie

14

Bilateral Adnexectomy

www.icl-lorraine.fr

Leblanc et al.
Bilateral
Radical Fimbriectomy

Salpingectomie/ fimbriectomie alternative ?

Mais :

La squence carcinognique tubaire nest probablement pas exclusive

chez les patientes BRCA 1 / BRCA2

Ncessit dtudes complmentaires connatre la proportion de cancer de

lovaire dorigine tubaire

Pas de prvention du risque de cancer du sein chez les patientes non

mastectomises

Risque de report de projet dannexectomie la mnopause ?

Ncessit de maintenir une surveillance troite

Morbidit non connue de la squence salpingectomie puis ovariectomie

15
www.icl-lorraine.fr

Salpingectomie/ fimbriectomie alternative ?

Non recommande actuellement dans la prvention du

cancer de lovaire chez les patientes mutes BRCA 1 / 2

16

www.icl-lorraine.fr

Quand?
Etude EMBRACE
N. Mavaddat,

J Natl Cancer Inst; 2013

17

www.icl-lorraine.fr

Mavaddat et al JNCI 2013, March 1-11

Quand?

18

www.icl-lorraine.fr

Quand?

Incidence cumule de cancer du sein (

Mutation BRCA1

) et de lovaire ( )
Mutation BRCA2

IC = 65% (IC95%: 51-75)

IC = 39% (IC95%: 22-51)

IC = 45% (IC95%: 33-54)

19
IC = 11% (IC95%: 4,1-18)

www.icl-lorraine.fr

RECOMMANDATIONS
Quand?
Femmes porteuses dune mutation BRCA1/2
Lannexectomie bilatrale est recommande (Grade B). Il nexiste ce jour aucune autre
prvention. Lge de lintervention se discute gnralement aprs 40 ans avec la patiente, en
concertation avec le chirurgien et loncognticien impliqus dans la prise en charge de la
patiente (accord professionnel). Il est modul en fonction de la demande de la patiente et du
gne en cause (accord professionnel). Une consultation avec un psychologue doit
systmatiquement tre propose la patiente (accord professionnel). On veillera ce quune
priode de rflexion pour la patiente soit respecte.
Recommandations Inca 2009
En attendant que lannexectomie soit ralise, une contraception orale (hors contreindication) doit tre discute (accord professionnel).
La voie laparoscopique est recommande (Grade A).
En cas dantcdent dovariectomie bilatrale, la salpingectomie complmentaire ne doit
tre discute quau cas pas cas (accord professionnel).
20
www.icl-lorraine.fr

Lexploration du pritoine doit tre systmatique et complte (accord professionnel). En

Conclusion
La prvention la plus efficace du risque de cancer de lovaire :
Annexectomie bilatrale
partir de 40 ans
Idalement aprs projet parental

Discussion en RCP

Diminution du risque:
Cancer de lovaire: 75 96%
Cancer du sein: 50%
Cancer du sein controlatral

Avantage en survie globale: 60 70 %

21
www.icl-lorraine.fr

Conclusion: et demain?
Chez les patientes refusant la castration ovarienne mais ne
souhaitant plus de grossesse (pas de recommandations)
Salpingectomie/ Fimbriectomie bilatrale
Puis ultrieurement ovariectomie bilatrale
Bnfice-risque ncessite dtre valu
Dans le cadre dessais:

PHRC E. Leblanc Protocole FIMBRIECTOMIE-1106

Pas de rduction du risque de cancer du sein

22

www.icl-lorraine.fr

Dimension psychologique
Choix personnel de la patiente
Risque peru, vulnrabilit
Accompagnement psychologique avant / aprs le geste
Discussion singulire avec la patiente, le chirurgien, loncognticien, le
psychologue

23

www.icl-lorraine.fr

Take home message

Chez les patientes mutes BRCA 1 BRCA 2:
Annexectomie bilatrale - intervention de rfrence
Pas lieu de proposer une surveillance gyncologique
particulire aprs annexectomie bilatrale

En cas de refus de lintervention: surveillance clinique,

chographique et CA 125

Chez les patientes non mutes

Le Collge de Gyncologie Oncologique du Canada recommande
actuellement la salpingectomie bilatrale systmatiquement en cas
dhystrectomie ou de strilisation tubaire

24

www.icl-lorraine.fr

 Merci de votre attention.

25

www.icl-lorraine.fr