Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
ORIGEN
EVANGELINA GONZLEZ
*Mdico Pediatra
Correspondencia: gonzalezevangelina3@gmail.com
1- Introduccin
En los ltimos aos mltiples estudios han intentado
explicar la relacin que existe entre las alteraciones
durante el crecimiento fetal y el desarrollo de enfermedades crnicas no transmisibles (ECNT): la obesidad, ligada a una constelacin de patologas como
diabetes mellitus tipo 2, dislipemia, hipertensin arterial, enfermedad cardiovascular. En conjunto o por
separado, determinan en algn momento de su evolucin una disminucin de la expectativa de vida con un
incremento de la morbimortalidad adems del impacto socioeconmico.
La obesidad y el sndrome metablico en un individuo
se deben pensar como la resultante de la interaccin
de influencias ambientales y genticas. El sndrome
metablico debe ser considerado desde etapas tempranas del desarrollo.1
Desde dcadas pasadas, distintos grupos de trabajo
han formulado hiptesis tendientes a explicar las
adaptaciones del hombre con determinados genotipos a los cambios alimentarios y estilos de vida que se
suceden con el paso del tiempo; desde pocas de
cazador-recolector hasta nuestros das.
Actualmente se conocen nuevos factores que interactan con la expresin de genes in tero y establecen
patrones fisiolgicos y estructurales relacionados con
la supervivencia del individuo. Estmulos o agresiones
en etapas tempranas de la vida originan consecuencias permanentes en el individuo y en generaciones
futuras, esto es algo establecido en el campo de la biologa del desarrollo y se denomina programacin o
imprinting. La nutricin puede inducir a efectos permanentes en el metabolismo, crecimiento, neurodesarrollo y procesos patolgicos: sndrome metablico y
obesidad.2
Uno de los mecanismos intervinientes en el desarrollo
y la programacin del sndrome metablico se debe a
cambios epigenticos.
2- Hiptesis de Barker
Observaciones epidemiolgicas y plasticidad del
desarrollo
Diversos estudios parecen indicar que una nutricin
deficiente durante diferentes perodos del embarazo
tiene consecuencias en el largo plazo para el producto
de la gestacin, en la forma de enfermedades cardiovasculares.
El investigador britnico David Barker en 1980, formul una hiptesis que relacionaba la incidencia de
determinadas enfermedades del adulto: diabetes
mellitus, hipertensin, dislipemias, muerte por enfermedad coronaria, con el ambiente intratero.
El postulado original sostena que "la nutricin, la
salud y el desarrollo deficientes en nias y mujeres
jvenes constituyen una causa de elevada prevalencia
de mortalidad cardiovascular en la generacin
siguiente". Posteriormente el concepto fue ampliado
adjudicndose un origen prenatal y se aplic a otras
enfermedades crnicas tales como diabetes, enfermedades pulmonares, alteraciones del desarrollo cognitivo y cncer.3
La restriccin del crecimiento intratero y el pequeo
tamao al nacer, se han identificado como un marcador de nutricin negativo. El efecto en el corto plazo
permite la supervivencia del feto, mientras que en el
largo plazo predispone a enfermedades de la edad
adulta.4
En el libro Mothers, babies and heath in later life,
Barker plantea que la nutricin intratero y la exposicin a infecciones luego del nacimiento determinan la
susceptibilidad de enfermar en la edad adulta.5
Para comprender la susceptibilidad a las enfermedades, desarroll la idea de la plasticidad del desarrollo:
el concepto describe la capacidad de un genotipo
para producir ms de una alternativa estructural o
fisiolgica como respuesta a las necesidades ambientales y, a su vez, dependiendo de ellas.
303
ACTUALIZACIN EN NUTRICIN
VOL 11 - N 4 - DICIEMBRE 2010
ACTUALIZACIONES MONOGRFICAS
ORIGEN
EVANGELINA GONZLEZ
Continuando con las observaciones, se agregan al cuadro clnico caractersticas tanto genotpicas como
fenotpicas.13 El primer elemento que se identifica en
el esquema es la malnutricin materna junto con otros
factores intervinientes deletreos. Dentro del tero,
debido a la presencia de un ambiente subptimo para
el desarrollo, se lleva a cabo la programacin metablica, que genera desnutricin fetal e induce mecanismos adaptativos fisiolgicos y metablicos, priorizando la entrega de energa a rganos vitales como el
cerebro. El pncreas sufre una disminucin progresiva
de la masa de las clulas beta, una alteracin en la funcin, y anormalidades en la vasculatura y en la inervacin de la glndula. Adems, se identifican alteraciones en el msculo esqueltico, el hgado, en el tejido
adiposo, del sistema neuroendocrino, y del sistema
renal. Durante la edad adulta se agregan otros factores
como la presencia de hipertensin arterial, obesidad,
alteraciones de la funcin heptica, insulinoresistencia de grados variables, que desencadenan el sndrome metablico".14
Neel, en 1962 plantea la hiptesis conocida como: el
genotipo ahorrador o atesorador, para explicar en
algn punto la etiologa de la diabetes (an no haba
sido definida la diferencia entre diabetes tipo I y tipo II)
y de la obesidad desde una perspectiva de la biologa
evolutiva.
La predisposicin para padecer diabetes podra surgir
de variaciones genticas las cuales tendran ciertas
ventajas para la supervivencia del hombre en pocas
de hambrunas pero que ms tarde, ante situaciones
de abundancia, se transformara en una desventaja.
Con el paso del tiempo el hombre se fue adaptando al
medio ambiente y fue evolucionando y elaborando
estrategias de supervivencia desde la poca de cazador y recolector hasta la actualidad. El metabolismo
"atesorador" o ahorrador le posibilit sobrevivir en
ambientes hostiles, con perodos de hambrunas que
alternaban con periodos de abundancia. La secuencia
de eventos le permita atesorar reservas calricas
como grasa para superar los perodos de escasez o
falta crtica de alimentos.16
El hombre moderno recibe el alimento de forma regular por lo que su metabolismo de caractersticas atesoradoras genera una tendencia a la obesidad, resistencia a la insulina, e intolerancia a la glucosa.17
Segn Neel los mecanismos involucrados eran un rpido incremento de la insulina despus de comidas
abundantes que minimizaba la hiperglicemia y la glucosuria postprandial y permita el depsito de energa.
El genotipo diabtico es, para emplear un trmino
coloquial pero expresivo, un genotipo ahorrador en el
sentido de ser excepcionalmente eficiente en la utilizacin de la comida( Neel, 1962) 18
305
ACTUALIZACIN EN NUTRICIN
VOL 11 - N 4 - DICIEMBRE 2010
ACTUALIZACIONES MONOGRFICAS
Esquema extrado del artculo Mechanisms by which poor early growth programs type-2 diabetes, obesity and metabolic syndrome.D.S.
Fernandez-Twin, S.E. Ozanne.2006.Representacin del Fenotipo Ahorrador, programacin de los efectos debidos a un desarrollo subptimo
intratero y el subsecuente desarrollo del sndrome metablico. (Pg. 235).15
4-Sndrome metablico:
A partir de 1988 Reaven, describe el sndrome metablico (SM) como una forma de identificar a las personas
con alto riesgo de enfermedad cardiovascular y se propone que la obesidad es indispensable para el diagnstico. Desde el punto de vista evolutivo, el hombre
desarroll un genotipo ahorrador que asegura los
cambios metablicos necesarios para acumular glucgeno muscular y trilglicridos en el tejido adiposo
durante los perodos de escasez. En este sentido, la
evolucin del Homo-Sapiens desde la era paleoltica
hasta nuestros das muestra que en el paleoltico, para
conseguir alimentos, el hombre necesitaba realizar
una enorme actividad fsica diaria, a diferencia de la
poca actual, cuando el progreso tecnolgico y la
industrializacin permiten almacenar alimentos y
tenerlos a mano para su preparacin y consumo. Este
cambio de estilo de vida provoc varios efectos: el
consumo de una dieta baja en fibra diettica y rica en
306
grasas y alimentos refinados; una disminucin del ejercicio fsico y un aumento en el peso corporal, todos
ellos moduladores muy importantes de la secrecin de
insulina.
El Sndrome metablico se caracteriza por la presencia
simultnea de factores de riesgo: obesidad, hipertrigliceridemia, hiperglucemia e hipercolesterolemia entre
otros para desarrollar Enfermedad Cardiovascular
(ECV). Cuando forman parte del sndrome metablico,
estas patologas comparten algunos rasgos etiopatognicos comunes como la obesidad visceral y la aparicin de resistencia a la insulina.19
Hay discrepancias y estn en permanente discusin los
criterios y niveles de corte para definirlo, a continuacin se citan dos ellos.
ORIGEN
EVANGELINA GONZLEZ
ACTUALIZACIN EN NUTRICIN
VOL 11 - N 4 - DICIEMBRE 2010
ACTUALIZACIONES MONOGRFICAS
ORIGEN
EVANGELINA GONZLEZ
ACTUALIZACIN EN NUTRICIN
VOL 11 - N 4 - DICIEMBRE 2010
ACTUALIZACIONES MONOGRFICAS
como la superxido dismutasa y la glutatin peroxidasa. Posee su propio DNA, el DNA mitocondrial
(mtDNA), que es mucho ms vulnerable al dao que
el DNA nuclear, pues no est protegido por histonas
y no posee los mecanismos de reparacin que se
encuentran en el ncleo. Los estados de hiperglicemia o de aumento en los niveles de cidos grasos circulantes, elevan la produccin de radicales libres, disminuyen la formacin de nuevas mitocondrias (biognesis mitocondrial) y generan disfuncin mitocondrial. Estos radicales pueden producir tambin daos
directos en el mtDNA. Asimismo, las clulas beta pancreticas con menor cantidad de mtDNA liberan
menos insulina y hay menos mtDNA en el msculo
de personas con diabetes. Tambin, se ha visto una
correlacin inversa entre la cantidad de mtDNA y los
componentes del sndrome metablico (hipertensin arterial, glucosa elevada en ayunas y circunferencia cintura-cadera). Se propone que la disminucin en la biognesis mitocondrial conduce a la acumulacin intracelular de lpidos, debido a la disminucin en la fosforilacin oxidativa, lo cual altera la
seal a la insulina y se origina resistencia a esta hormona. La disfuncin mitocondrial puede ser otro de
los factores que relacionan la desnutricin fetal con
alteraciones vasculares y del metabolismo de la glucosa. Sin embargo, se requieren ms estudios particularmente en seres humanos, para entender el detalle de los mecanismos involucrados.
-Participacin de las adipoquininas: En la vida postnatal, la leptina (que regula el consumo y el gasto
energtico a largo plazo) y la adiponectina (con propiedades antiinflamatorias y adems eleva la sensibilidad a la insulina), se secretan en el tejido adiposo y
en la placenta. Durante la gestacin, la leptina,
aumenta de modo progresivo hasta duplicarse alrededor de la semana 14 y permanece alta hasta el
parto. Este aumento no altera el consumo energtico
materno, por lo que se considera al embarazo como
un estado de resistencia hipotalmica a la leptina. En
el feto, acta como un factor de crecimiento desde la
etapa embrionaria y se incrementa abruptamente
entre las semanas 32-34 para coincidir con la expansin del tejido adiposo fetal. Se ha observado que la
hipoxia placentaria produce hiperleptinemia materna, lo que puede inducir tambin estrs oxidativo
(EO), disminucin de la biodisponibilidad del NO y a
disfuncin endotelial. Se ha observado hiperleptinemia en el sndrome metablico, obesidad, enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus. La adiponectina, se incrementa de modo gradual hasta la semana 14 y disminuye despus del parto a un nivel similar al encontrado antes del embarazo. Se ha observado que el EO y la hipoxia disminuyen la expresin de
esta hormona en el adipocito pero se desconoce su
ORIGEN
EVANGELINA GONZLEZ
ACTUALIZACIN EN NUTRICIN
VOL 11 - N 4 - DICIEMBRE 2010
que las ADN metiltransferasas catalizan la transferencia de un grupo metilo desde la S-adenosil-metionina
hasta sitios especficos del genoma. El resultado de
esta reaccin es la metilacin del ADN generalmente
en residuos de CpG y en S-adenosilhomocistena. Por
lo tanto, el epigenotipo se puede alterar durante el
desarrollo o tras el nacimiento debido a algn fallo en
los mecanismos intrnsecos o influencias ambientales,
las cuales producen alteraciones en el fenotipo.
Estudios en gemelos han mostrado que aquellos que
han vivido separados presentan ms diferencias en los
patrones de metilacin y acetilacin. De aqu se deduce que por lo menos una parte de esas variaciones se
deben a factores ambientales. A pesar de esta complejidad, normalmente estos patrones se mantienen
durante el desarrollo embrionario, el crecimiento, y la
vida adulta.
La induccin de cambios epigenticos por la alimentacin es posible tambin en otras etapas del desarrollo.
Se ha encontrado mayor supervivencia y menor riesgo
de diabetes mellitus en los nietos de abuelos paternos
que sufrieron escasez de alimentos en el perodo de
crecimiento lento previo a la pubertad. En este perodo emerge el primer pool viable de espermatocitos y
comienza la reprogramacin del imprinting en determinados genes. Curiosamente, el gen del factor de crecimiento similar a la insulina tipo IGF-2 se expresa nicamente en el alelo paterno en la mayora de los tejidos durante el desarrollo fetal y tras el nacimiento. Al
igual que IGF-2 involucrado en el desarrollo placentario y en el control de nutrientes al feto, otros genes
sellados o imprinted genes, se expresan en placenta y
regulan la demanda fetal de nutrientes y participan en
reas del cerebro como el hipotlamo, involucrado en
el control del apetito y homeostasis energtica. Las
variaciones epigenticas en respuesta a nutrientes en
estos genes es probable que hayan desempeado un
papel importante en la evolucin.
Entendiendo la regulacin epigenmica como una
adaptacin al entorno, es por tanto imprescindible la
preservacin del epigenoma a lo largo de la vida. La
influencia de la alimentacin en este sentido no se
limita a las acciones directas de los nutrientes presentes en los alimentos (colina, acido flico, vitamina B6,
vitamina B12) sobre la conservacin de los patrones
de metilacin epigenticos. Existen otros componentes que pueden ser capaces de producir alteraciones
en al metilacin del ADN, como por ejemplo, aditivos,
pesticidas, txicos de distinto origen.
Sin embargo, tanto por influencias medioambientales
como por fenmenos estocsticos, con el paso del
tiempo se acumulan alteraciones que implican modificaciones en el fenotipo. En caso de aparecer patrones
aberrantes en la regulacin epigentica, no slo es
posible que estos se mantengan a lo largo de la vida
312
ACTUALIZACIONES MONOGRFICAS
ORIGEN
EVANGELINA GONZLEZ
313
ACTUALIZACIN EN NUTRICIN
VOL 11 - N 4 - DICIEMBRE 2010
ACTUALIZACIONES MONOGRFICAS
Bibliografa
1- Silveira Rodrguez Manuela Beln y col.
Nutrigenmica, obesidad y salud pblica Revista
Espaola de Salud Pblica. Septiembre-Octubre,
2007.Vol.81, nm. 005, pag. 476.
2- Martnez de Villarreal Laura E. Programacin fetal de
enfermedades expresadas en la edad adulta. Medicina
Universitaria.2008, Abril-Junio. Vol. 10, nm.39.
3- Wilson J. The Barker hiptesis. Ananalysis. The
Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and
Gynaecology 1999; 39(1):1-7
4- Martnez de Villarreal Laura E. Programacin fetal de
enfermedades expresadas en la
edad adulta. Medicina Universitaria.2008. Vol. 10,
nm.39.
5- Durn Pablo. Nutricin temprana y enfermedades en
la edad adulta: acerca de la Hiptesis de Barker.
Archivos Argentinos de Pediatra.2004.Vol.102.Pag.
26-27.
6- I. Labayen - L. A Moreno. Programacin perinatal de la
composicin
corporal.
Rev.
Espaola
de
Obesidad.2006- 4 (6 ). Pag.328-337.
7- Peter D. Gluckman, M.D, D. S.c, Mark A. Hanson, D.
Phil., Cyrus Cooper. Effect of in utero and early life conditions on adult Ealth and disease. New England
Journal Medicine. 2008. Vol. 359, 61- 73.
8- J. M. Moreno Villares, M .J. Galliano Segovia. La programacin metablica: cmo influye la alimentacin
en el perodo de lactante en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular del adulto. Revista de Nutricin
Clnica en medicina. Dic. 2008. Vol 3, num.3.Pag. 109-121.
9- Durn Pablo. Nutricin temprana y enfermedades en
la edad adulta: acerca de la hiptesis de Barker.
Archivos Argentinos de Pediatra.2004.Vol. 102.
10- D.J. Barker, C.N. Hales .Type 2 (non-insulin-dependent)
diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidaemia
(syndrome X): relation to reduced fetal
growth.Diabetologa.1993.Vol. 36.Pag 62-67.
11- Wilson J.. The Barker hypothesis. An analysis. The
Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and
Gynaecology .1999 ;39(1):1-7.
Belen
Silveira
Rodrguez
y
12- Manuela
col..Nutrigenmica, obesidad y salud pblica. Revista
Espaola de Salud Pblica. Septiembre-Octubre,
2007.Vol.81, nm. 005.Pag.481
13- S.Setia, M.Sridhar.Changes in.Changes in GH / IGF-1
Axis
in
Intrauterine
Growth
Retardation:
Consequences of fetal programming?. Horm. Metab.
Res.2009,vol. 41.pag 794-795.
14- C. Nicholas Hales and David Barker. The thrifty phenotype. British medicall Bulletin.2001. Vol. 60. pag.5-13
15- D.S. Fernandez-Twinn, S.E. Ozanne. Mechanisms by
which poor early growth programs type-2 diabetes,
obesity and the metabolic syndrome Physiology and
behavior.2006.Vol.88.pag.235
16- Robert S Lindsay, Peter H Bennet. Type 2 diabetes, the
thrifty phenotype-an overview. British Medicall
Bulletin.2001.Vol.60:21-32.
17- H. King, G. Roglic. Diabetes and the thrifty genotype:
Commentary. Bulletin of the World Health
Organization.1999.pag. 692-693.
314