Sunteți pe pagina 1din 127

Curs I

MEDICAMENTE PARENTERALE
Medicamente parenterale = preparate parenterale
Medicamentele parenterale reprezint o grup mare de forme farmaceutice sterile,
formate din soluii, suspensii, emulsii, pulberi sau comprimate, destinate a fi injectate sau
implantate n corpul uman sau animal, fiind deci administrate printr-un procedeu care
lezeaz esuturile.
Denumirea de parenteral provine din limba greac, din par n afar de, sau alturi
de i enteron - tubul digestiv sau intestinal.
Deci aceast denumire indic faptul c medicamentele parenterale sunt acele
preparate care se administreaz n organism, ocolind tubul digestiv sau de la cuvntul
parenthitenai - a injecta, deci aceast denumire se refer la modul de administrare.
Administrarea lor presupune lezarea temporar a esutului prin injectare

sau

implantare, deci obligatoriu ca preparatele s fie sterile (fr microorganisme vii sau
sporulate).
Se ntlnesc mai multe categorii de medicamente parenterale:
1.

preparate injectabile (F.R. X)

a) fluide lichide soluii;


suspensii;
emulsii.
b) solide pulberi;
mai rar comprimate.
c) seruri i vaccinuri, care sunt biopreparate obinute din specii microbiene vii sau omorte
i toxine microbiene modificate prin diverse procedee, condiionate steril, administrate prin
injectare pentru metode terapeutice bazate pe imunitate.
2. preparate perfuzabile preparate fluide perfuzabile sub form de soluii apoase
i mai rar emulsii U/A.

Spre deosebire de injecii, perfuziile se administreaz numai i.v., n cantiti mai


mari, cu ajutorul unui dispozitiv numit perfuzor, trebuind s ndeplineasc anumite condiii
n plus fa de injecii: absena pirogenilor i a conservanilor antimicrobieni.
3. implantele sunt preparate solide sub form de comprimate mici, subiri, unele
denumite pelete (dei peletele cuprind i granule). Au un diametru de 2-3 mm i se prepar
aseptic pentru a fi sterile; se introduc n esuturile organismului, de obicei s.c., printr-o
incizie. Substanele active se rezorb de obicei foarte lent, avnd o aciune prelungit, de
ordinul sptmnilor sau lunilor.
Medicamentele injectabile sunt prevzute n FR. X., sub denumirea de
INIECTABILIA sau pe romnete Preparate injectabile, cu o monografie de generaliti;
conform acestei monografii preparatele injectabile sunt: soluii, suspensii, emulsii, sterile
sau pulberi sterile care se dizolv sau suspend ntr-un vehicul steril nainte de folosire; sunt
repartizate n fiole sau flacoane i sunt administrate prin injectare.

ISTORIC
ncercri de injectare a unor medicamente la oameni sau la animale s-au fcut din
secolele XVII i XVIII; acestea au dus la accidente - secolul XVIII din necunoaterea
condiiilor de preparare i administrare, condiii care se aplic n mod curent n secolul XX.
Aceasta a fost posibil datorit a trei realizri din a doua jumtate a secolului al XIX-lea.
a) Conceperea acului de injecii i a seringii de ctre Charles Pravaz (chirurg francez) n
1853 (deci acul i seringa). n 1856 Alexander Wood, n Scoia, administreaz o
soluie de sulfat de atropin cu acest nou instrument;
b) Stanislaus Limousin (farmacist francez) care a conceput recipientele unidoz pentru
medicamentele injectabile sub form de fiole de sticl, de form sferic, care n
momentul de fa se prezint n 18 tipuri (forme);
c) Cea mai important fiind cercetrile de microbiologie a lui Louis Pasteur, n 1858,
care a permis aplicarea sterilizrii asupra medicamentelor injectabile. Robert Koch a
aplicat sterilizarea cu aer cald i cu vapori de ap, iar C. Chamberland a realizat

filtrul de porelan (care-i poart i numele), realiznd o sterilizare microbiologic


(filtrare bacterian) i eliminarea particulelor n suspensie (reine bacteriile).
S-au realizat flacoanele multidoz, n 1920, din care s se poat preleva treptat, s-a
perfecionat seringa, au fost puse n eviden substanele pirogene i metodele de
ndeprtare (1923 Florence Siebert).
n prezent, dup comprimate, medicamentele injectabile sunt cele mai rspndite i
utilizate forme farmaceutice.
Pentru prima oar sunt oficializate n Codexul francez n 1908; la noi apar n F.R. IV
din 1926, unde sunt menionate dou monografii serul fiziologic i serul gelatinos.
n ediiile urmtoare, numrul lor crete, fiind mbuntite condiiile de calitate.
n FR X apare monografia de generaliti INIECTABILIA i 35 de monografii, toate
fiind soluii i din ele 7 monografii sunt soluii cu substane radioactive.
ncepnd cu FR IX apare pentru prima dat monografie separat de perfuzii
Infundibilia, n care apar i exemple. Acestea se menin i n FR X.

AVANTAJELE UTILIZRII CII PARENTERALE


1. absorbia integral a medicamentelor administrate pe aceast cale. Prin injectare
absorbia medicamentelor se produce prin transferul direct al substanelor active n lichidele
de distribuie ale organismului, snge i fluidele esuturilor, ceea ce nu implic trecerea
medicamentului prin membrane, evitndu-se epiteliile gastro-instestinale sau pielea;
2. n funcie de calea de administrare i modul de formulare dispersarea substanei
active, se poate asigura fie o aciune rapid efectul fiind imediat dup administrarea i.v.,
uneori chiar instantanee, sau de ordinul minutelor la administrare i.m. sau s.c.,
3. se poate realiza o aciune ntrziat, de ordinul zilelor sau chiar al sptmnilor,
utiliznd un vehicul vscos nemiscibil cu apa (uleiuri vegetale) sau prin dispersarea
substanei active n vehicul (suspensii apoase sau uleioase care asigur o prelungire a
activitii substanelor active ncorporate);
4. se poate realiza o localizare a efectului terapeutic (anestezie local, radioopacifiere
local);
3

5. se pot evita efectele secundare asupra tubului digestiv (exemplu efectul constipant
al morfinei);
6. pot beneficia de efectele terapeutice bolnavii necooperani (aflai n com, cu
afeciuni psihice, sau atunci cnd calea oral este inabordabil i copii);
7. administrarea medicamentelor inactivate uor n contact cu sucurile digestive
(molecule mari, uor atacabile insulina, hormoni, antibiotice);
8. se nltur gustul, mirosul neplcut de la administrarea p.o.;
9. furnizeaz un mijloc de corectare a tulburrilor hidroelectrolitice grave cu
restabilirea volumului de lichid pierdut (accidente, intervenii chirurgicale);
10. posibilitatea alimentrii artificiale a organismului;
11. dexintoxicarea general a organismului prin accelerarea diurezei;
12. dializa peritoneal.
DEZAVANTAJELE CII PARENTERALE
- pentru administrare este necesar un instrumentar adecvat i personal competent;
- se administreaz numai prin lezarea esutului specific (apare i un efect dureros);
- exist riscul apariiei infeciilor, sensibilizrilor, cu apariia ocului mai ales cnd
exist sensibilitate pentru un anumit medicament (oc anafilactic la peniciline);
- necesit condiii speciale la preparare pentru asigurarea calitii (sterilitii).
CLASIFICARE
Medicamentele parenterale se pot clasific dup mai multe criterii:
1. dup gradul de dispersie:
- soluii;
- suspensii;
- emulsii;
- pulberi;
- comprimate.
2. dup natura vehiculului:
- soluii, suspensii, emulsii apoase;
- soluii, suspensii uleioase;
4

- soluii n amestecuri de solveni miscibili sau nemiscibili cu apa.


3. dup calea de administrare:
- intravenos (i.v.);
- intramuscular (i.m.);
- subcutanat (s.c.);
- intracardiac, etc.
4. dup cantitatea care se administreaz:
- preparate injectabile: n volume 1-20 ml;
- preparate perfuzabile: n volum de cel puin 100 ml, de regul 500 - 1000 ml:
perfuzii pentru copii (n volum de 20-200 ml), perfuzii concentrate (10 100
ml care se dilueaz de 10 ori cu soluii izotonice).
- splturi ale cavitilor: peste 1 000 ml.
5. dup compoziie conin:
- substane medicamentoase;
- electrolii;
-

preparate parenterale ce conin produse biologice (seruri i vaccinuri).

6. dup viteza de eliberare a substanei active:


- cu eliberare convenional imediat, minute sau secunde;
- cu aciune retard dept, ce o au suspensiile uleioase sau suspensiile
apoase;
- forme cu eliberare la int - lipozomi;
-

forme parenterale cu cedare controlat din grupa sistemelor terapeutice;


pompe perfuzoare implantate n organism, cednd controlat medicamentul.

7. dup aciunea terapeutic, preparate ce conin substane cu aciune:


- anestezic;
- hipnotic;
- vasodilatatoare,
- vasoconstrictoare.
BIOFARMACIA - BIOPDISPONIBILITATEA MEDICAMENTELOR
DIN PREPARATELE PARENTERALE
5

Proprietile biofarmaceutice sunt influenate n special de calea de administrare. Cele


mai frecvente ci de administrare sunt i.v., i.m., s.c..
1. calea intradermic injecia se face direct n piele, intracutanat, ntre derm i
epiderm, se administreaz volume mici 0,1- 0,2 ml datorit slabei vascularizri de la acest
nivel se ntlnete la seruri i la vaccinuri.
2. calea subcutanat hipodermic, sub piele n esuturile superficiale subcutanat
se administreaz volume mai mari pn la 1 ml. Nu se administreaz suspensii apoase sau
uleioase i nici pentru soluii vscoase, deoarece irit locul de aciune. Produsul injectat
formeaz un depozit de unde se absoarbe treptat.

Principalele ci de administrare a medicamentelor parenterale


3.

calea intramuscular folosit frecvent, prin ptrunderea acului n esutul

muscular, strbtnd pielea, esutul subcutanat i membranele care nconjur muchii. Se


administreaz 2-4 ml, maxim 10 ml. Se pot administra i suspensii apoase i uleioase
4. calea intravascular a). intraarterial;
b). intravenoas:
a). intraarterial pentru efect imediat n organe periferice, administrat sub presiune:
administrm un vasodilatator clorhidrat de tolazolin pentru a mbunti circulaia

periferic, cnd fluxul arterial este mpiedicat de spasm arterial, sau cnd se produce
gangren (deci aciune local).
b). intravenoas cea mai folosit, administrnd direct n fluxul sanguin, numai soluii, mai
rar emulsii U/A, n care mrimea particulelor fazei interne s nu depeasc 5m. volumul
administrat variaz de la 1 ml la 10-20 ml prin injectare i 500-1000 ml prin perfuzare.
Se administreaz volume mici, au efect rapid pentru administrarea de anestezice,
sau volume mari, folosite n priz nainte de operaie, pentru a nlocui fluidele pierdute sau
pentru hrnirea artificial, pentru asigurarea unei concentraii terapeutice nalte, mai mult
timp (exemplu perfuzia cu metronidazol).
5. calea intracardiac injectarea direct n muchiul inimii n stare de urgen
stop cardiac, stimulnd muchiul cardiac adrenalina, sulfatul de izoprenalin.
6. calea intraspinal care permite accesul medicamentului n interiorul sau n jurul
mduvei spinrii. Se administreaz numai soluii injectabile ntr-o singur doz, un volum de
pn la 20 ml. n funcie de modul de injectare:
intratecal sau intraspinal sau subarahnoidian n spaiul (mduva spinrii) dintre
arahnoid i dura mater (membrana interioar ce nconjoar mduva spinrii), ce
conine lichidul cefalorahidian, pentru anestezice sau antibiotice (administrarea
streptomicinei n meningita tuberculoas);
calea intraperidural n spaiul dintre dura mater i partea intern a vertebrelor.
Acest spaiu se ntinde de-a lungul mduvii spinrii la diverse nivele: toracic,
lombar, sacral.
injecii intratecale sau subarahnoidiene se fac n spaiul subarahnoidian aflat ntre
arahnoid i pia mater i care conine lichidul cerebrospinal. Calea intraspinal se
utilizeaz pentru anestezice spinale i pentru antibiotice (streptomicin) n
tratamentul meningitelor tuberculoase.
injeciile intracisternale se fac n magma cisternal ce se afl imediat sub mduv.
Aceast cale se folosete n special pentru nlocuirea lichidului cefalo-rahidian i
ocazional pentru tratamentul cu antibiotice sau pentru cercetarea circulaiei lichidului
cerebrospinal prin injectare de colorani.
injecii peridurale localizate ntre dura mater i partea intern a vertebrelor.

Pentru anestezia spinal, la realizarea acestei soluii densitatea soluiei administrate, n


raport cu densitatea lichidului cefalorahidian, de acest raport depinznd locul de
administrare lum n considerare ca factor de calitate, densitatea soluiei administrat pentru
a stabili poziia de injectare fa de lichidul cefalorahidian.
7. calea intraarticular intrabursal. Injecia se face n lichidul sinovial (lichid
care lubrefiaz articulaiile). Injeciile se fac n interiorul burselor, care sunt formaiuni
fibrocartilaginoase, inelare, aflate ntre prile mobile tendoane sau oase, fixndu-le mai
bine. Injectarea se face cu antiinflamatoare corticosteroizi.
Bursa aubacromial umr, clavicul.
Bursa oleocranon articulaia cotului.
8. calea intrasternal.
9. calea intrapleural.
10. calea intraperitoneal.
11. calea intracerebral, intraocular, intracisternal-intrasternal.

BIODISPONIBILITATEA PREPARATELOR ADMINISTRATE


PE ACESTE CI
Preparatele injectabile sunt folosite fie pentru aciunea lor rapid (absorbie rapid),
fie pentru aciune localizat la un anumit nivel.
Injectarea direct n circuitul sanguin asigur rspndirea rapid a substanei active n
organism, nainte ca ali factori, cum ar fi: legarea plasmatic i metabolismul s reduc din
concentraia terapeutic activ a medicamentului. La comprimate nainte de absorbie
intervine faza de desfacere.
Formularea unui medicament injectabil plus variaia locului de administrare pot afecta
biodisponibilitatea.
Pentru aciunea rapid sunt utilizate calea i.v. (inclusiv pentru ap i emulsii U/A), cea
mai rapid, calea intratecal, intracisternal, intracardiac.

Administrarea i.m. i s.c. duc la o rezorbie mai nceat i se poate obine o aciune
prelungit dac forma farmaceutic este de suspensie apoas sau o soluie sau suspensie n
vehicul uleios (cele apoase au o absorbie mai rapid).
Suspensiile apoase au rezorbie mai nceat, pentru c trebuie s intervin procesul de
dizolvare. Absorbia se face mai greu pentru c nainte de absorbie intervine faza de partiie
a substanelor din ulei (care este un solvent apolar) ctre faza polar reprezentat de mediul
fiziologic al organismului.
La suspensii uleioase aciunea este i mai ntrziat, fiind necesar faza de dizolvare
nainte de faza de partiie.
Pentru calea i.m. i s.c. viteza de absorbie poate fi influenat de vscozitatea
preparatului, de concentraia substanelor active, i de micrile pacientului. Absorbia poate
varia i cu masele musculare n care se face injectarea. Pe cale s.c. rezorbia este mai
nceat fiind mai puine vase sanguine la nivelul pielii.
pH-ul influeneaz absorbia, influennd gradul de ionizare al substanelor active,
fcndu-le apte pentru absorbie.
Polimorfismul substanelor active influeneaz viteza de absorbie polimorfii de
cloramfenicol sau novobiocin, cu ct sunt mai solubili, cu att influeneaz absorbia.
Mrimea particulelor - creterea mrimii micoreaz absorbia i duce la preparate
retard: insulina, procain-penicilina G, la care biodisponibilitatea crete dac scade mrimea
particulelor.
FORMULAREA PREPARATELOR INJECTABILE
Formularea preparatelor injectabile reprezint stabilirea compoziiei acestora. Prin
compoziie se nelege:
1) substanele active;
2) vehiculele solveni (este mai corect vehicul pentru c la suspensii nu avem
solveni);
3) substanele auxiliare (care uneori pot lipsi) substane tampon; izotonizani;
stabilizani chimici antioxidani, ageni de chelare sau complexare; conservani
antimicrobieni; ageni de stabilizare sau ngroare la suspensii; emulgatori la emulsii;
4) ambalajul recipientele, considerate la injecii tot materie prim (deci recipientele i
sistemele de nchidere).
9

Forma substanelor care se prelucreaz forma farmaceutic aleas n funcie de


calea de administrare i de solubilitatea substanelor active, de volumul de lichid ce poate fi
injectat, i de durata efectului de rspunsul terapeutic urmrit.
Substanele medicamentoase toate substanele utilizate la prepararea
medicamentelor injectabile. Acestea trebuie s ndeplineasc condiiile prevzute de
farmacopee i/sau de normele n vigoare, s fie de o puritate maxim din punct de vedere
chimic i microbiologic.
Pentru anumite substane medicamentoase F.R. prevede sorturi comerciale cu exigene
deosebite, care fie sunt nscrise n monografii separate, fie la monografia substanei
respective se menioneaz c trebuie s ndeplineasc anumite condiii: glucoza n
monografia creia se precizeaz c la soluiile injectabile glucoza s fie lipsit de impuriti
pirogene.
Substanele trebuie condiionate n recipiente i ambalaje care s asigure att
stabilitatea fizico-chimic, ct i evitarea impurificrii cu alte substane sau microorganisme.
Prezena unor impuriti ce n-au importan n administrarea per os creeaz dificultate la
prepararea soluiilor injectabile. Astfel sulfatul de magneziu, la administrarea peroral poate
conine urme de fier, dar n soluiile injectabile acestea pot duce la colorarea soluiei n
timpul sterilizrii la cald (este deci interzis prezena urmelor de fier).
Impuriti ce dau coloraii prin descompunerea substanelor active se pot ntlni la:
glucoz, acid ascorbic, P.A.S. Na, care la sterilizare se degradeaz i se coloreaz. Urmele
de oxalat de calciu din gluconatul de calciu dau precipitate n timpul sterilizrii.
Carbonatul disodic prezent peste o anumit limit n carbonatul acid de sodiu face ca
acesta s nu poat fi utilizat la perfuzii (prea alcalin).
Prezena impuritilor n preparatele opoterapice albuminele care acioneaz ca
sensibilizante, i pot flocula n timp.
Importana impuritilor biologice: microorganisme, fungi, levuri, virusuri sau
produsele lor de metabolizare (substane pirogene). F.R. X le numete impuriti pirogene i
prevede controlul lor.
Acid ascorbic;
Clorhidrat de dopamin soluie concentrat i diluat;
Glucoz;
10

Trinitrat de gliceril soluie concentrat i diluat;


Heparin sodic;
Hidroxiprogesteron caproat;
Piracetam;
Clorhidrat de procain.
Produsele chimice de sintez sunt obinute fr impuriti pirogene, n timp ce cele de
origine biologic antibiotice, glucoz, gluconat de calciu, heparina, aminoacizii, care se
preteaz la dezvoltarea microorganismelor, pot conine impuriti pirogene.
n special sunt impurificate cu substane pirogene cele care conin ap de cristalizare
(glucoza .1H2O), levulinat de calciu, gluconat de calciu .1H2O.
nainte de folosirea substanelor higroscopice sau delicvescente (cele care absorb ap
din atmosfer) se recomand uscarea acestora i pstrarea n condiii corespunztoare. Se
prefer utilizarea substanele anhidre pentru a asigura un dozaj corect, iar pentru a evita
subdozajul substanele higroscopice i delicvescente se usuc la etuv.
Ori de cte ori este posibil substanele medicamentoase trebuie s fie livrate n
cantiti mici, iar la preparare se recomand s fie folosit toat cantitatea din flacon.
Vehiculul sau solventul trebuie s fie inert din punct de vedere farmacologic, netoxic,
compatibil cu sngele, nesensibilizant, neiritant.
Trebuie s menin solubilitatea substanelor active n timp i stabilitatea din punct de
vedere chimic i fizic i s nu fie afectat de variaii de pH. S nu interacioneze cu aciunea
terapeutic a substanei active. Se impune o testare atent a lipsei de toxicitate, puritate i
lipsei de aciune farmacologic proprie nainte de folosire.
Apa este vehiculul ideal pentru cele mai multe medicamente injectabile. Este perfect
suportat de organism, are putere de dizolvare mare, dizolv un numr mare de substane
active, asigur o rezorbie i o aciune rapid a substanelor dizolvate i este economic
apa fiind cel mai economic solvent.
Conform F.R. X Apa distilat pentru preparate injectabile se obine din apa potabil
sau distilat, folosindu-se pentru distilare un distilator din sticl neutr, din cuar sau inox.
Se recomand o utilizare corect a distilatorului pe parcursul procesului de obinere a apei
distilate.
Colectarea i conservarea se face astfel nct s se previn orice fel de contaminare.
11

Conform F.R. X apa distilat pentru preparate injectabile trebuie s corespund


monografiei Aqua destillata ad iniectabilia. Aceast monografie conine n plus fa de
monografia Aqua destillata urmtoarele prevederi: aspect limpede, practic lipsit de
impuriti n suspensie, absena impuritilor pirogene. Un control al sterilitii este
obligatoriu la apa distilat utilizat la prepararea aseptic a unor soluii injectabile, la
dizolvarea pulberilor sterile pentru preparate injectabile, sau pentru diluarea preparatelor
concentrate pentru administrare parenteral.

Curs II
MATERII PRIME FOLOSITE LA PREPARAREA MEDICAMENTELOR INJECTABILE
Vehiculul: apa distilat pentru preparate injectabile
O condiie de calitate important este absena impuritilor pirogene.
Ce sunt aceste pirogene? Injectarea unui medicament cu impuriti pirogene produce diferite
rspunsuri fiziologice ca: eritem la locul de injectare; dureri musculare la picioare i dorsal; alterarea strii
generale, leucopenie i ridicarea temperaturii mult peste normal; (de unde i provine i numele de pirogene
- genereaz cldur).
Aceste fenomene sunt trectoare, ns la anumii pacieni, n stare critic, dau ocuri grave.
Pirogenele pot fi produse de: microorganisme, bacterii, ciuperci, chiar i virusuri. Sunt endotoxine
secretate de peretele celular.
Cele mai active provin de la bacterii gram negative. Sunt substane macromoleculare, cu greutate
molecular depind un milion, de natur lipidic. Aciunea lor este mrit de proteine i n special de
fraciunile polizaharidice care mresc solubilitatea fraciunii lipidice.
Sursele de pirogene din preparatele farmaceutice sunt numeroase:
-

de la solveni, cea mai important surs fiind apa;

unele substane active, n special cele cu ap de cristalizare, cele obinute prin biosintez;

unii adjuvani;

aparatura folosit la preparare;

- recipiente incorect pregtite i condiii de stocare necorespunztoare ntre preparare i sterilizare.


Distrugerea acestor impuriti, odat prezente n preparatele injectabile, este dificil, fiind termostabile. Nu

12

pot fi ndeprtate prin sterilizare obinuit, sunt solubile n ap i nu sunt afectate de bactericidele
obinuite.
Pirogenele sunt nevolatile i teoretic ar trebui ndeprtate din ap printr-o distilare corect condus.
Exist posibilitatea antrenrii de ctre vapori a unor picturi mici de ap care trec n condensat fr
a fi supuse vaporizrii, atunci cnd apa care a fost supus distilrii este pirogen.
Acest fenomen este numit primaj i este favorizat de o fierbere turbulent, de inexistena
obstacolelor n calea vaporilor de ap, care s opreasc picturile sau utilizarea unei ape brute cu o
duritate mare.
Trebuie s se controleze calitatea apei brute, iar la o duritate prea mare aceasta trebuie deionizat,
cu schimbtori de ioni sau chiar prin distilare, pentru c la o concentraie mare de sruri se proiecteaz apa
n exterior (se favorizeaz primajul).
Alt factor important este reprezentat de construcia aparatului de distilat, care trebuie s aib un
vaporator suficient de mare, pentru ca vaporii s fie produi cu vitez redus, evitnd fierberea violent i
micornd posibilitatea de antrenare a picturilor de ap.
Suprafaa de condensare a vaporilor este astfel proiectat nct s suprime antrenarea picturilor,
colectnd i returnnd picturile mai grele, care conin ap.
Este util instalarea unui deflegmator (obstacol) la ieirea vaporilor, pe care s se condenseze
picturile de ap.
Asepsia la locul de preparare i modul de colectare au un rol foarte important n asigurarea
calitii apei distilate pentru preparate injectabile. Spaiul este sterilizat cu U.V., colectarea apei se face n
recipiente sterilizate n prealabil i care sunt nchise etan dup umplere.
Apa distilat care este pstrat timp ndelungat dup recoltare, fr precauii speciale de
conservare, se contamineaz, fiind mediu prielnic pentru microorganisme.
Dac apa distilat nu este folosit n interval de 4 ore de la distilare, se poate steriliza cu cldur
sau U.V. pstrnd-o corespunztor. Dac apa distilat proaspt colectat se pstreaz n flacoane ermetic
nchise la o temperatur de 8-100C poate fi conserv 24 de ore.
Este preferat apa bidistilat, care se obine prin redistilarea apei distilate n prezen de KMnO4
n mediu alcalin sau K2Cr2O7 n mediu acid. Substanele organice din ap sunt oxidate i transformate n
produi stabili neantrenabili prin distilare.
Alte impuriti: ionii metalici. Apa distilat trebuie s se prepare n distilatoare de sticl (de
borosilicat), de cuar sau metale speciale, acoperite cu staniu sau oel inoxidabil special cu proporii diferite
de crom, nichel, cobalt.
Distilarea nu elimin gazele dizolvate n ap, n special CO 2. n unele cazuri aceste gaze pot
afecta stabilitatea soluiilor injectabile care conin barbiturice, sulfamide, aminofilin, solubile numai n
mediu alcalin; la dizolvarea lor n ap distilat cu H 2CO3 sau CO2 poate precipita acidul respectiv sau
teofilina.

13

n alte cazuri oxigenul din ap poate afecta substanele sensibile la oxidare: feniramina,
clorfeniramina, promazina, clorpromazina, acidul ascorbic, fenilefrina.
Eliminarea acestor gaze se realizeaz prin fierberea apei distilate timp de 10 minute nainte de
utilizare i rcirea ei n vas acoperit (pentru a evita redizolvarea lor), iar pentru cantiti mari, prin
barbotarea n ap distilat de azot pur care elimin gazele dizolvate.
Apa distilat nu poate fi folosit n cazul:
-

substanelor active sensibile la hidroliz, mai ales n timpul sterilizrii formndu-se produi
mai puin activi, ineri sau toxici;

slabei solubiliti n ap a unor substane active, cnd se impune folosirea altor solveni.

Alte vehicule prevzute F.R. X. i folosite la prepararea soluiilor injectabile sunt uleiul de floarea
soarelui i ali solveni neapoi miscibili sau nemiscibili cu apa.
Selectarea solventului se efectueaz n funcie de capacitatea sa de dizolvare sau solubilizare, de
polaritate, miscibilitatea cu apa, de vscozitate, stabilitate, toxicitate i aciune fiziologic proprie.
Unii solveni sunt nemiscibili cu apa: uleiuri vegetale, esteri organici; alii sunt miscibili cu apa n
orice proporie i sunt utilizai n amestec cu aceasta.
Aceast solubilitate sau miscibilitate cu apa, influeneaz deosebit difuziunea medicamentelor
injectabile i viteza lor de aciune.
Vscozitatea unor solveni: uleiuri vegetale, unii polimeri cu mas molecular mare PEG-uri, face
medicamentul injectabil mai dureros la administrare i ntrzie cedarea substanelor active. Sunt avantajoi
la preparatele cu aciune ntrziat.
Stabilitatea solvenilor neapoi sunt mai greu invadai de microorganisme.
Din punct de vedere chimic solvenii neapoi sunt mai puin reactivi, toxicitatea pentru produii de
sintez trebuie verificat absena produilor secundari toxici. Cea mai important este aciunea fiziologic
proprie. Nici un alt solvent, n afar de ap, nu rspunde n totalitate urmtoarelor condiii:
-

lips de toxicitate;

tolerabilitate perfect;

rezorbie bun;

lipsa de aciune fiziologic proprie.

Majoritatea solvenilor nu sunt folosii singuri ci n asociere cu apa.

Solveni neapoi miscibili cu apa

14

Alcoolul etilic este folosit numai atunci cnd alte metode de preparare sunt impracticabile. Nu se
folosete singur ci asociat n proporii mici cu apa i ali solveni miscibili cu apa, uurnd dizolvarea
urmtoarelor substane active: digoxina, ergotamina, fenitoina.
Dezavantaje:
-

aciune fiziologic proprie;

senzaie de durere;

deteriorarea esuturilor la folosirea neatent.

Deoarece n concentraii mari precipit proteinele, nu se folosesc soluii concentrate; se recomand


ca nainte de administrare s fie diluat injecie de melfalan cu alcool de 95 c, se dilueaz la administrare cu
ap sau soluie de clorur de sodiu.
Esterii alcoolului etilic - acetat de etil sau lactat de etil. Au aceleai proprieti cu alcoolul.
Dintre polioli: 1-3 i 1-2 propan-diolul, cei mai folosii propilenglicolul cel mai puin toxic; n
proporie de 40% propilenglicol, alturi de 10% alcool etilic i ap tamponat, sau soluie tamponat la pH
7, obinndu-se o soluie injectabil de digoxin, administrat fr diluare (soluia de digoxin administrat
fr diluare) (soluia de digoxin preparat cu alcool de 70c care se administreaz i.v. dup diluare).
Propilenglicolul singur este folosit ca solvent pentru o soluie stabil de fenobarbital 10% (F.R. X.).
Se poate steriliza la 1000C fr descompunere.
Este relativ netoxic, fiind rapid metabolizat i eliminat. La administrarea i.m. sau s.c. cauzeaz
iritaii severe la locul de administrare, de aceea se asociaz cu anestezice alcool benzilic.
PEG fluizi utilizai n asociere cu ali solveni hidrofili, pentru a micora viteza de hidroliz a
derivailor barbiturici, cloramfenicolului, rezerpinei.
Sunt netoxici, dar pot da formaldehid la sterilizare.
Glicerina este folosit mai rar, mrind capacitatea de dizolvare a apei, administrndu-se numai i.m.
Nu trebuie o proporie mai marede 30%, proporia optim fiind de 5%, cea mai bine suportat i mai
stabil, fiind folosit pentru glicozidele din Bulbus Scilla.
Glicofurolul este eter al polietilenglicolului cu alcoolul tetrahidrofurfurilic. Nu este toxic, n
amestec cu apa 10% pn la 40%. Folosit la prepararea soluiilor injectabile cu anestezice: novocaina,
xilina sau cloramfenicol.
Alcoolul benzilic este miscibil cu apa i uleiurile vegetale (solveni apolari). Mrete coeficienul de
solubilitate al unor substane n ap i n uleiuri, asigurnd o bun stabilitate; este antiseptic, cu aciune
anestezic proprie. Folosit pentru soluii injectabile de moruat de sodiu, cu aciune sclerozant.
Solveni nemiscibili cu apa

15

Uleiuri vegetale i esteri sau eteri (deci de sintez) oleat de etil, miristat de izopropil, benzoat de
benzil.
Uleiurile vegetale sunt uleiuri fixe uleiul de floarea soarelui, cel mai folosit. Conform FR X se
folosete uleiul neutralizat cu indice de aciditate foarte mic i sterilizat la etuv, la 140-160 0C timp de 3 sau
2 ore.
Alegerea vehiculului neapos, nemiscibil cu apa se face cnd substana activ este solubil numai n
ulei, insolubil n ap, sau cnd se urmrete o vitez de rezorbie mai mic aciune prelungit.
Soluiile uleioase se rezorb mai greu dect soluiile apoase, iar suspensiile uleioase au cea mai mic
vitez de rezorbie; aciunea este cea mai lent.
Se administreaz numai i.m. cu mare atenie, pentru c la absorbie incomplet dau flegmoane.
Administrate s.c. dau iritaii locale, iar i.v. dau embolii pulmonare. Se mai folosesc: uleiul de arahide,
msline, migdale, soia, germeni de porumb, ulei de ricin care este mai vscos, se rezoarbe uor i este
bine tolerat.
Uleiurile nu sunt medii de dezvoltare a microorganismelor, dar pot conine totui ageni
antimicrobieni.
Nu trebuie s conin: ulei de parafin, parafin, peroxizi (care determin rncezirea), acizi sau alte
impuriti.
Oleatul de etil este cel mai folosit, fiind mai puin vscos ca uleiul. Este administrat mai uor, mai ales
iarna, dar micoreaz efectul retard, se poate oxida uor; trebuie folosit un oleat de etil lipsit de peroxizi.
Folosit pentru soluia injectabil cu vitamina A, vitamina D, progesteron.
Dei mai puin suportai ca apa, pentru substanele insolubile n ap, se prefer soluii uleioase, n loc
de suspensii apoase, pentru c se realizeaz mai uor dozajul exact, rezorbie mai regulat i stabilitate mai
mare.
Substanele auxiliare
Aditivi sau adjuvani.
Sunt substane folosite pentru mbuntirea sau meninerea calitii medicamentelor injectabile.
Asigurarea tolerabilitii, stabilitii fizico-chimice i microbiologice a preparatelor injectabile se
realizeaz utiliznd substane cu rol de:
-

solubilizani;

izotonizani;

corectori de pH;

stabilizani chimici;

conservani;

ageni de suspensie;

16

emulgatori, etc.

Solubilizanii sunt acele substane care mresc coeficientul de solubilitate: benzoatul de sodiu din
soluiile injectabile de cafein i benzoat de sodiu, levulinatul de calciu din soluia injectabil de gluconat de
calciu.
Izotonizanii aduc soluia injectabil la o presiune osmotic egal cu a serului sanguin, mrind astfel
tolerabilitatea preparatelor, respectiv starea de confort a pacientului. Cei mai folosii sunt clorura de sodiu
i glucoza.
Corectorii de pH se folosesc pentru corectarea pH-ului i sunt substane fiziologic compatibile cu
calea de administrare ct i cu substanele active i solvenii i au o capacitate de tamponare suficient, n
zona de pH ce trebuie respectat. Se folosesc acid acetic, acid citric, acid lactic, acid tartric, acid fosforic,
asociai cu srurile alcaline respective astfel: acid acetic/acetat de sodiu, acid citric/citrat de sodiu, fosfat
disodic/fosfat monosodic.
Sistemele tampon evit degradarea chimic a unor substane active la un anumit pH.
Sistemul tampon trebuie s aib capacitate de tamponare ct mai redus pentru a nu influena
sistemele tampon ale organismului, n momentul administrrii.
Stabilizanii chimici sunt n principal:
1. antioxidani substane cu potenial redox mai mic dect al substanei sensibile la oxidare;
2. ageni chelani care complexeaz urmele de metale grele;
3. substane sinergice care poteneaz aciunea antioxidanilor sau agenilor chelani; substanele
sinergice sunt acizi cu multe grupri OH;
4. gazele inerte N2 sau CO2 ce nlocuiesc oxigenul dizolvat n soluie i pe cel din spaiul de deasupra
soluiei din recipient.
Conservanii sunt substanele care opresc dezvoltarea microorganismelor din preparatele injectabile.
Termenul de conservant nu-i limitat, referindu-se la orice substan care ntrzie sau mpiedic
degradarea fizic, chimic sau biologic a unui preparat (deci intr i corectorii de pH i stabilizanii
chimici). Mai corect ca denumirea conservanilor sau conservanilor antimicrobieni

s fie ageni

antimicrobieni, care se administreaz n preparatele condiionate n recipiente multidoze (care pot fi


invadai cu microorganisme la prelevri repetate) sau la preparate ce nu pot fi sterilizate la cald (au
substane termolabile).
Formele farmaceutice ce nu permit sterilizarea sunt reprezentate de suspensii i emulsii.
Nu sunt lipsii de aciune proprie, pot fi toxici i conform Farmacopeei, nu se adaug ageni
antimicrobieni n cazul preparatelor injectabile ce se administreaz n volume mai mari de 10 ml, indiferent
de calea de administrare, fiind interzii la preparatele administrate intracisternal, peridural, intrarahidian,
intracardiac, intraocular indiferent de volumul administrat.

17

Agenii de suspensie utilizai de obicei sunt macromolecule de semisintez: metilceluluza,


carboximetilceluloza sodic sau stearatul de aluminiu, ca agent de gelificare tixotrop, alturi de umectani
de tipul polisorbailor sau span-urilor.
Macromoleculele mresc vscozitatea iar umectanii favorizeaz umectarea pulberilor hidrofobe.
Emulgatorii se folosesc pentru obinerea emulsilor injectabile de tip U/A: lecitina sintetic,
fosfatidele din soia, fraciunea fosfolipidic din glbenuul de ou, plus substanele tensioactive polisorbai
sau pluronici (amestec de polimeri ai oxidului de etilen cu oxid de propilen).

Recipiente i sisteme de nchidere


Nu intr n formularea propriu-zis. Recipientele sunt materii auxiliare de prim importan, dup
unii reprezint o parte integrant a formulrii preparatelor injectabile, deci sunt considerate o component,
deoarece nu exist un recipient care s nu afecteze coninutul, mai ales dac este un lichid apos.
n majoritatea cazurilor soluiile fiind sterilizate la cald, recipientele pot suferi influene importante
datorit cedrii n soluia injectabil a unor substane solubile sau de particule insolubile, din materialul din
care sunt fabricate.
La alegerea lui se va ine seama de compoziia materialului, recipientului, compoziia preparatului ce
se condiioneaz i de tratamentul la care preparatul injectabil este supus pentru sterilizare.
Alegerea se face i n funcie de volumul ce trebuie condiionat, de modul de administrare i de
posibilitile de fabricaie.
Cerinele ideale ale recipientelor pentru preparate injectabile:
-

s nu afecteze coninutul;

s suporte temperaturile i presiunile mari din timpul sterilizrii;

s protejeze medicamentele de factorii externi: lumin, umiditate, aer, etc;

s permit examinarea coninutului, detectnd schimbrile ce-l fac inutilizabil;

s fie destul de ieftin, pentru a fi nlturat dup folosire, sau uor de curat n cazul
reutilizri (la flacoane).

Cele mai importante recipiente: fiolele, flacoanele de sticl i recipientele de material plastic.
Fiolele sunt recipiente de sticl, cu perei subiri, de form cilindric, sau mai rar alte forme,
terminate cu o prelungire la unul sau ambele capete, care se nchid prin topire i sudare. Sunt ermetic
nchise, coninnd o singur doz, avnd capacitatea de 0,5 50 ml (cea mai folosit este cilindru cu
fundul plat).

18

Tipuri de fiole
Au gtuitura ce limiteaz
impurificarea i este i locul de
tiere al fiolei fiole de tip A.
Fiole de tip B au fundul
rotund,

pentru

suspensiilor

condiionarea

injectabile,

fundul

rotund uureaz aspirarea cu acul


de sering.
Fiole tip C, cu 2 prelungiri,
deschise la ambele capete, pentru
preparate buvabile (vitamina D, vitamina A + D).
Capacitatea. Fiolele standardizate de 1 ml, 2 ml, 5 ml, 10 ml i 20 ml mai rar de 50 ml.
Capacitatea nominal se refer la volumul de lichid ce va fi administrat. Volumul real este ceva mai
mare, pentru c au loc pierderi la aspirare n sering (1 ml = 1,1 ml).
Recipiente multidoz sunt flacoane de sticl mici prevzute cu dop de cauciuc (a), care este fixat
ermetic (sertizare) cu ajutorul unei capsule metalice de aluminiu (b). Au o capacitate de 1 20 ml, foarte
rar chiar 50 ml. Se folosesc pentru condiionarea pulberilor liofilizate, comprimatelor pentru soluii sau
suspensii injectabile, care se prepar ex-tempore i a preparatelor injectabile multidoze sub form de
soluii.

Flacoane multidoze pentru


preparatele injectabile
1,2 flacon tip antibiotic;
3 tub multidoze (insulin);
4 flacon multidoze 50 ml;
Materia prim pentru
fiole este sticla, care din
punct de vedere chimic este

19

format dintr-un amestec complex de silicai sau borosilicai de sodiu, potasiu, calciu, aluminiu, complex
sau alte metale.
Este amorf, obinut din rcirea amestecului topit de substane anorganice.
Din SiO2 cu cantiti variabile din ali oxizi.
Funcie de rezistena hidrolitic pe care o prezint, sticla se clasific n patru grupe:
1. tipul I: sticla neutr sau boro-silicat, cu rezisten hidrolitic nalt;
2. tipul II: sticla silico-sodico-calcic tratat la suprafa cu rezisten hidrolitic nalt;
3. tipul III: sticla silico-sodico-calcic obinuit cu rezisten hidrolitic moderat;
4. tipul IV: sticla silico-sodico-calcic obinuit cu rezisten hidrolitic joas.
Pentru medicamentele parenterale se pot utiliza numai primele trei tipuri de sticl difereniat:
-

pentru fiole - tipul I - nu cedeaz ioni n soluiile apoase (conine acid boric, silicat de aluminiu, borai
de aluminiu, calciu, magneziu). Are un coeficient de dilataie termic mic. Poate fi utilizat i pentru
flacoanele de perfuzii care pot fi recuperate i supuse mai multor sterilizri prin autoclavare;

pentru flacoanele de soluii perfuzabile - care nu sunt destinate a fi recuperate, se indic sticla tipul II
tratat la suprafa;

sticla sodo-calcic de tipul III, cu rezisten hidrolitic moderat se utilizeaz numai pentru divizarea i
condiionarea pulberilor destinate a fi injectate dup dizolvarea ex-tempore;
Reeaua structurii de baz a sticlei format dintr-un tetraedru al SiO 2, cnd avem i anhidrid boric,

oxidul de bor, intr n aceast reea alturi de SiO2, ceilali oxizi nu posed aceast calitate, ei fiind legai
foarte slab n interstiiile reelei, deci au un anumit grad de libertate de micare, ce le permite s migreze.
Oxizii migratori pot trece n soluie, n timpul sterilizrii la cald aceasta ducnd la creterea pH-ului
cu efect nefavorabil asupra stabilitii unor substane active.
Pentru a evita migrarea ionilor alcalini se recomand sticla special: sticla de tip I sau sticla de
borosilicat, neutr n toat masa, care cedeaz o mic proporie de alcalii la sterilizare i sticla tip II sau
sticla ordinar sodo-calcic cu oxid de sodiu i oxid de calciu, dar tratat la suprafa.
Pentru aceasta flacoanele de sticl sunt supuse n interior unui tratamentspecial cu anhidrid
sulfuroas, care transform ionii alcalini de la suprafa n sulfai solubili, eliminai la splri repetate cu ap
distilat. Rmne astfel la suprafa un strat de de SiO2 fr ioni alcalini.
Putem nlocui anhidrida sulfuroas cu sulfat de amoniu pulbere.
Sticla neutr (borosilicat, tip I) poate suferi un tratament termic agresiv, fr s cedeze alcalinitate;
are cantiti mici de oxizi de sodiu i calciu, are rezisten chimic mare i coeficient termic de expansiune
sczut.
Dezavantaje: este scump, se prelucreaz greu, are pre de cost ridicat.
Sticla sodo-calcic tratat se topete la o temperatur mai mic.
Dezavantaje: un tratament termic agresiv la sterilizare poate altera stratul superficial neutralizat; nu
se poate folosi dect o singur dat.

20

Sticla tip III sau ordinar, netratat, sodo-calcic este folosit numai pentru condiionarea
preparatelor cu lichide complet anhidre ca vehicul, sau pentru condiionarea substanelor solide, anhidre, n
flacoane unidoz care se dizolv sau se suspend nainte de utilizare antibiotice (n absena apei ionii nu
migreaz).
Curs III
CONTROLUL CALITII FIOLELOR
Se urmrete: culoarea, transparena, impuritile, rezistena la sterilizare i stabilitatea chimic.
La stabilitatea chimic, cea mai important prob este rezistena la hidroliz (numit i neutralitatea sticlei pentru
fiole sau determinarea alcalinitii cedat de fiol).
Rezistena la hidroliz (rezistena hidrolitic) = alcalinitatea cedat de sticl, reprezint conform Farmacopeei
Europene, rezistena sticlei la cedarea substanelor minerale solubile n ap, n condiii determinate de contactul ntre
suprafaa interioar a recipientelor i apa proaspt distilat i se msoar prin alcalinitatea existent n soluia apoas, dup
nclzire n anumite condiii.
Probele de determinare cantitativ a alcalinitii sunt de dou feluri:
a)

asupra fiolelor i flacoanelor ntregi, cnd se determin alcalinitatea superficial cedat de sticl (conform F.E. III Determinarea rezistenei hidrolitice de suprafa);

b) asupra pulberii de sticl obinut prin mrunirea recipientelor, determinndu-se alcalinitatea total cedat de sticl,
putndu-se face distincie ntre recipientele fabricate din sticl tip I (neutr n interior) i cele de sticl tip II sau sodocalcic tratat (conform F.E. III - Determinarea rezistenei hidrolitice pe sticl pulverizat) .
c)

Determinarea rezistenei hidrolitice de suprafa pe recipient prelucrat. Diferena const n faptul c recipientele se
spal cu un amestec de acid fluorhidric (R) i acid clorhidric (R), apoi se continu similar punctului 1.
Farmacopeea Internaional indic numrul de fiole i flacoane n funcie de dimensiunea, condiiile de tratament

termic la care sunt supuse recipientele umplute cu ap distilat proaspt, supuse nclzirii la autoclav la 121 0C i presiunea
de 1 atmosfer, un anumit timp, mod de nclzire; dup rcire se dau indicaii privind cantitatea de lichid ce se folosete
pentru determinarea alcalinitii.
Se determin cu HCl 0,01 mol/l n prezena indicatorului rou de metil.
Pentru prima variant (cnd se determin alcalinitatea superficial) n farmacopee exist un tabel cu limitele
maxime admise de HCl folosite pentru titrarea care variaz n funcie de mrimea flacoanelor (pn la 3 ml, mai mare dect
3 i mai mic dect 30, mai mare de 30 ml).
Pentru varianta a doua (determinarea alcalinitii cedat de sticla pulverizat) se indic numrul de flacoane luate n
studiu, gradul de mrunire, cantitatea de pulbere supus extraciei cu ap distilat la autoclav; cantitatea de lichid titrat cu
HCl 0,01N.
Se face n paralel o prob martor, pentru determinarea alcalinitii apei distilate.
Exist diferenieri ntre limitele admise pentru sticla de tip I (cantitatea de HCl mult mai mic cel mult 2,0 ml) i
sticla de tip II (sodo-calcic tratat, cel mult 17,0 ml acid clorhidric 0,1 mol/l) i sticla de tip III (cel mult 30,0 ml acid
clorhidric 0,1 mol/l). La tipul II de sticl limitele admise sunt de 10 ori mai mari fa de tipul I.
Metode calitative colorimetrice folosind ca indicatori: soluia de albastru de bromtimol i soluia de fenolftalein.
Se aduce soluie n fiole, se nchid apoi se supun unui tratament termic, dup care se controleaz coninutul. Nu se
admit modificri ale coloraiei (cel mult o fiol).
Fia tehnic de calitate d indicaii privind calitatea. n FR V aveam monografia de fiole numite Ampule.

21

Stabilitatea chimic a sticlei pentru fiole se apreciaz i prin cedarea ionilor de Ca 2+, Pb2+, Zn2+, prin sterilizarea
termic a fiolelor umplute cu soluie NaCl 9 pentru Pb2+, sau cu soluie de Na2HPO4 1% pentru Ca2+.
Rezistena la sterilizare, apreciat pe un numr determinat de fiole umplute cu soluie de NaCl 9, nchise i
sterilizate la autoclav la 1200C timp de 30 de minute.
Dup 30 de minute cnd temperatura atinge 65 0C se scot i se introduc n soluie de albastru de metilen 0,10, la
temperatura de 15-200C, se scot i se examineaz; nu se admite colorarea soluiei n interior, cal mult una din cele 30 de fiole
poate s se coloreze n albastru datorit spargerii sau fisurrii la sterilizare.
Proba se face i n industrie folosind rodamin, proba respectiv fiind folosit la controlul nchiderii fiolelor.
Fiolele se prepar:
-

prin tragere din tuburi de sticl cnd se obin recipiente cu peretele subire, uniformi ca grosime;

mai rar prin turnare cnd se obin recipiente cu perei mai groi, uniforme ca form dar cu grosime mai neuniform.
Flacoanele de sticl unele cu dimensiuni mici de 5-10 ml i altele cu dimensiuni mai mari, peste 150 ml, 250 ml,

500 i 1000 ml sunt folosite pentru condiionarea soluiilor perfuzabile.


Flacoanele mici, pot fi flacoane multidoze sau flacoane cu pulberi sterile (flacoane cu antibiotice). Au form de
butelie astupate cu dopuri de cauciuc, etaneizate cu un inel garnitur de aluminiu, sau capsul de protecie tot din
aluminiu.
n cazul flacoanelor multidoze acestea conin soluii injectabile administrate n mai multe doze. Acest mod de
condiionare permite prelevarea treptat a dozelor din soluie cu ajutorul acului de sering, ce ptrunde prin dopul de
cauciuc, soluie fiind aspirat.
Deci se face o economie de flacoane (fiecare flacon coninnd mai multe doze) dar este mai mare riscul de
contaminare. n astfel de flacoane se introduce conservant cu rol bactericid.
Pulberile sterile pot fi anhidre sau liofilizate (deshidratate prin congelare produse opoterapice), exemplu
nitroprusiatul de sodiu folosit n hipertensiune. La folosire se introduce solventul care poate fi apa distilat sau serul
fiziologic.
Aceste preparate sunt stabile, solventul se introduce uor, putndu-se folosi i sticla sodo-calcic netratat (nu
cedeaz alcalinitatea pentru c dup dizolvare se folosete imediat).
Flacoane mari pentru condiionarea preparatelor parenterale ce conin: snge conservat (flacoane tip snge);
substitueni de snge sau alte soluii perfuzabile. Sunt confecionate din sticl de tip I sau sodo-calcic tratat, cu dop de
cauciuc, peste care se aplic o garnitur de aluminiu.
Recipiente de materiale plastice, pentru condiionarea soluiilor perfuzabile, n cantiti mari. Nu se sparg, sunt mai
uoare, mai ieftine ca flacoanele din sticl, n schimb sunt mai puin transparente, nepermind vizualizarea coninutului
(observarea modificrilor din soluie).
Cele mai folosite sunt polietilena cu densitate mare, clorura de polivinil, cruia i se adaug plasticizani,
polipropilena cu rezisten termic mai mare.
Pot fi sterilizate la autoclav; alte macromolecule nu pot fi sterilizate dect pe cale chimic, cu oxid de etilen,
folosindu-se pentru preparate pe cale aseptic.
Materiile plastice sunt n general permeabile pentru vaporii de ap i pentru aer gaze. Pentru un material plastic
nou, folosit pentru recipiente, Farmacopeea Britanic recomand o examinare atent, urmrindu-se schimbrile
organoleptice, fizice i chimice ale coninutului, datorate permeabilitii materiilor plastice, modificrilor de pH survenite,
efectului luminii asupra soluiilor injectabile; se vor determina eventualele substane extrase din materialele plastice, n
soluie (inocuitatea i compatibilitatea lor cu coninutul); absorbia unor substane active sau adjuvani - bactericide, de ctre
materiile prime plastice (diazepamul poate fi absorbit de clorura de polivinil).
Materiile plastice sunt indicate pentru confecionarea seringilor cu o singur ntrebuinare, mult mai ieftine,
putndu-se arunca.

22

Sistemele de nchidere a flacoanelor dopuri de cauciuc sau din material plastic, fixate cu armturi metalice.
Cauciucul care prin elasticitatea lui asigur etaneitatea recipientului (cu condiia s fie un cauciuc de calitate).
Cauciucul face parte din clasa elastomerilor o macromolecul cu constituie i proprieti mecanice apropiate de
materiile plastice.
Se folosete fie cauciucul natural, fie substituentul su sintetic care este cauciuc butilic format din izobutilen
copolimerizat cu cteva procente de izopren (cel natural este format din poliizopren).
Cauciucul este supus unui tratament de vulcanizare la temperatur nalt, n prezena sulfului, cnd se formeaz
legturi constituite din puni de sulf ntre lanurile polimerice (mecanism insuficient cunoscut). Are loc n prezena
acceleratorilor de vulcanizare: sulf i oxid de zinc (activatori i acceleratori ai vulcanizrii).
Se adaug i materiale de umplutur: antioxidani, lubrefiani, ageni de colorare i nmuiere. Unele din aceste
componente pot fi cedate n soluie.

Condiii de calitate ale dopurilor de cauciuc utilizate


la nchiderea flacoanelor
1.

s asigure etaneitatea, mpiedicnd ptrunderea aerului oxigenului i dioxidului de carbon, a vaporilor de ap i


contaminarea microbian.

2.

s nu-i modifice calitile fizico-mecanice prin sterilizare la autoclav, s fie termorezistente, s u mbtrneasc.

3.

s permit ptrunderea uoar a acului de sering fr a se desprinde fragmente din dop, impurificnd soluia, cu
consecinele nefaste la administrare.

4.

s fie suficient de elastice pentru a se obtura orificiul lsat la scoaterea acului, evitndu-se contaminarea microbian
(la flacoanele multidoz).

5.

s fie compatibile cu solvenii.

6.

s nu cedeze din constituenii lor n preparate se poate silicona partea care vine n contact cu soluia.

7.

s nu absoarb din coninutul soluiei substane active sau auxiliare (n special conservani).
Dopurile de cauciuc se in n soluii mai concentrate de conservani (concentraia dubl fa de concentraia din

soluie). Dac n soluie avem nitrat de fenil mercuric inem dopurile ntr-o soluie de nitrat de fenil mercuric n
concentraie dubl fa de cea din soluie; sau clorocrezol, etc.
Poate avea loc pierderea unor substane din soluie, fiind adsorbite n dop. Pentru a evita aceste pierderi se pot
acoperi dopurile prin parafinare (fiind mai puin permeabile). Se poate micora suprafaa exterioar a dopului sau prin
mrirea grosimii dopului.
Cnd flacoanele conin soluii uleioase, nchiderea lor se face cu dopuri de cauciuc rezistente la ulei.
Condiii de calitate legate de formularea i prepararea
soluiilor injectabile
Nu se poate face distincie ntre ele.
Fiind forme farmaceutice ce ajung n organism prin lezarea barierelor protective (pielea i mucoasele)
preparatele injectabile trebuie s rspund la o serie de exigene deosebite privind:
a)

izotonia reprezint cerina soluiilor injectabile de a avea aceeai presiune osmotic cu serul sanguin (sau ct mai
apropiat de a acestuia);

b) izohidria un pH apropiat de cel al serului sanguin;


c)

claritatea absena particulelor insolubile;

d) sterilitatea absena microorganismelor vegetative sau sporulate;


e)

absena impuritilor pirogene.

23

Unele din aceste caracteristici - sterilitate i claritate sunt condiii obligatorii pentru toate soluiile injectabile.
Izotonia, izohidria i absena pirogenelor sunt de dorit dar nu sunt totdeauna obligatorii.
Absena pirogenelor este obligatorie pentru preparatele care se administreaz n volume mari, peste 5 ml; nu se
verific absena lor la toate preparatele injectabile.
IZOTONIA
Soluiile injectabile care intr n contact cu lichidele tisulare dup administrare, trebuie s aib pe ct posibil aceeai
presiune osmotic cu aceste lichide, pentru a fi compatibile cu eritrocitele din snge, a fi bine tolerate nedureroase i
rezorbabile.
Presiunea osmotic este una dintre cele patru proprieti coligative ale soluiilor, cea mai important din punct de
vedere farmaceutic (acela care depind de numrul de ioni sau molecule dizolvate ntr-un anumit volum de soluie, deci depind
de concentraia molar).
Compoziia serul sanguin i confer o anumit valoare a proprietilor coligative, deci i a presiunii osmotice (greu
de apreciat i de msurat) aproape egal cu presiunea osmotic a soluiei de clorur de sodiu 9 g.
Prin administrarea unei soluii n organism apar o seri de modificri n metabolismul apei i electroliilor,
manifestate prin fenomenul de osmoz, n care intervine presiunea osmotic.

Influena soluiilor cu presiuni osmotice diferite asupra


globulelor roii
Procesul de osmoz se refer la difuziunea spontan a solventului din soluia cu concentraia mai mic, n soluia cu
concentraia mai mare printr-o membran semipermeabil ce separ cele dou soluii, permeabil numai pentru solvent cu
intenia de a se egaliza concentraia dintre cele dou compartimente.
Importana pe care o are presiunea osmotic n biologia celular, membranele biologice comportndu-se ca
membrane semipermeabile, schimbnd constituenii cu mediul extern.
Izotonia soluiilor administrate parenteral sau n contact direct cu mucoasele (oftalmice, pentru splarea cavitilor
interne) s se realizeze de cte ori este posibil.
Condiia de izotonie este important n cazul soluiilor injectabile administrate intravascular.
Apar termeni izoosmotic i izotonic. Considerndu-se c soluiile izoosmotice (cu aceeai presiune osmotic cu serul
sanguin i secreia lacrimal) sunt i izotonice totui membranele biologice nu funcioneaz totdeauna ca membrane
semipermeabile, permind ptrunderea unor particule de substan dizolvat deci sunt permeabile pentru ap i pentru unele
din substanele dizolvate. n acest caz trebuie s se fac distincie ntre izoosmotic i izotonic.
n sens biologic o soluie este izotonic cu serul sanguin atunci cnd nu modific dimensiunea i forma eritrocitelor.
Practic izotonizare se realizeaz prin aducerea soluiei la o concentraie n particule dizolvate, egal cu cea a
sngelui.

24

Soluiile care au aceeai concentraie molar, la o temperatur constant, aceeai presiune osmotic i acelai punct
de congelare sunt considerate izotonice.
Soluiile mai diluate, au o presiune osmotic mai mic dect a serului sanguin, sunt soluii hipotone, hipotonice, cele
care sunt mai concentrate sunt hipertone, hipertonice.
Importana izotoniei se demonstreaz urmrind comportarea globulelor roii n soluia de NaCl 9. n soluia de
NaCl 9, hematiile nu se modific deci rmn intacte; plasate ns ntr-o soluie de NaCl 4 vor suferi o mrire de volum
turgescena hipotonic, pentru a se crea un echilibru, apa din soluie ptrunde n interiorul hematiilor; n final hematiile
plesnesc, hemoglobina iese n exterior fenomenul de hemoliz.
Dac hematiile sunt plasate ntr-o soluie hiperton 50 de clorur de sodiu; hematiile se aplatizeaz, se sbrcesc,
se creneleaz, apa intern trece n exteriorul hematiei, acest fenomen numit plasmoliz (iese n afar numai lichidul din
interior).
Aceste fenomene nu sunt de dorit, recomandndu-se ca soluiile hipotone s se izotonizeze, obligatoriu pentru
soluiile administrate i.v. n volume mari; conform FR X izotonizarea este obligatorie pentru soluiile hipotone administrate
n volume de 5 ml sau mai mari.
La soluiile hipertone nu putem interveni pentru a le izotoniza.
Uneori concentraii izotonice sunt i izoosmotice.
De cele mai multe ori aceste concentraii sunt diferite.
Substane la care cele dou concentraii sunt egale: NaCl 9, sorbitol 5,5, lactat de sodiu 18.
Alte substane se comport diferit: clorura de amoniu traverseaz membrana hematiilor.
Soluia altor substane nu exercit nici un fel de presiune osmotic: soluia de uree, de aminofilin, de fenobarbital
sodic (indiferent de concentraie).
Substanele care au o presiune osmotic inferioar la concentraia izotonic calculat teoretic: glucoza care teoretic
este izoosmotic cu serul sanguin la 5%, practic este izotonic la 10%.
Substane care acioneaz asupra permeabilitii membranelor hematiilor hemolitice sau precipit proteinele
plasmatice.
Izoosmoza difereniat de izotonie (nealterarea hematiilor).
Determinarea concentraiei izoosmotice a unei soluii prin msurarea direct a presiunii osmotice este greu de
realizat, de aceea presiunea osmotic se evalueaz indirect prin determinarea scderii punctului de congelare, care este o
proprietate coligativ a soluiei. Se admite c punctul de congelare al plasmei i cel al soluiei de NaCl 9 este egal cu
0,520C (t = -0,520).
innd seama de faptul c apa are constanta crioscopic -1,86 0 (scderea punctului de congelare al apei, atunci cnd
conine o molecul gram de substan neionizat n 1000 ml soluie).
O soluie molar scade punctul de congelare al apei cu 1,86.
Cu aceste dou valori se determin fraciunea molar din 1000 ml soluie izotonic cu serul sanguin 1 mol gram
scade punctul de congelare 1,86
X 0,52

0,52
0,279
1,86

reprezint numrul de osmoli


fraciunea de molecul din orice substan dizolvat n 1000 ml ap care are aceeai presiune osmotic cu serul
sanguin.
La glucoz 0,279 x 180 = 50,2 concentraia izoosmotic a glucozei.
Pentru substanele care disociaz intervine coeficientul de disociere, pentru soluiile foarte diluate, poate fi egal cu
numrul de ioni n care poate disocia substana (practic disocierea nu-iu total, deci i este mai mic dect numrul de ioni).
i = 1,5 pentru substane ce disociaz n doi ioni

25

0,279 58,45
0,882% 0,9%
1,5

deci i = 1,5 nu cu 2

alt mod de determinare a concentraiei izotonice se bazeaz pe formule ce cuprind coeficienii de disociere stabilite
de De Vries.
Metoda de calcul oficializat de farmacopee, stabilit pe baza observaiilor efectuate asupra comportrii soluiilor
injectabile cu presiune osmotic diferit fa de globulele roii. O soluie cu 41,544% glucoz este izoosmotic cu serul
sanguin (concentraia molar a acestei soluii se obine mprind

40,544
0,2308 fraciunea dintr-un mol care
180

dizolvat n 1000 ml d o soluie izoosmotic dintr-o substan ce nu disociaz).


La substanele care disociaz apar coeficienii de disociere:
n doi ioni = 1,5
n trei ioni = 2
n patru ioni = 2,5.
Formula pentru a determina cantitatea de NaCl: c =

0,2308 58,45
9% o
1,5

Aceast formul este mai exact (0,2308 se apropie de 0,279)


Trebuie izotonizat o soluie hipoton i trebuie stabilit cantitatea de izotonizant.
Toate aceste metode determin concentraia izoosmotic. Cnd izoosmoza nu este egal cu izotonia pentru
determinarea concentraiei izotonice se folosesc metode biologice:
1.

METODA HEMOLITIC soluia de studiat se amestec cu snge uman defibrinat, dup amestecarea cu perle de
sticl, este centrifugat i se msoar culoarea lichidului supernatant cu un colorimetru. Culoarea este mai mult sau
mai puin intens n funcie de gradul de hemoliz produs de soluia hipoton. Se face o scar etalon cu acest snge
tratat n aceleai condiii cu concentraii hipotone diferite de clorur de sodiu.

2.

METODA HEMATOCRITULUI const n determinarea volumului de globule roii n condiii determinate.


Globulele roii se separ de snge = bulion sau piure de globule roii, se ia un anumit volum i se aduce n 2
eprubete, aducnd la acelai volum. ntr-o eprubet este plasat plasm uman; n cealalt este 1 ml soluie de
studiat. Dup un timp de contact se msoar volumul ocupat de hematii. Dac volumul este mai mare dect din
eprubeta cu plasm soluia este hipoton. Dac volumul este mai mic soluia este hiperton. Sunt izotonice NaCl
9, glucoza 100.
Importana izotoniei la administrarea i.v.
Volume mari de soluii hipotone duc la hemoliz, iar la ntregul organism invadarea de ap, anemie hemolitic, icter

hemolitic, anemii, edeme, convulsii.


Administrarea i.v. de soluii hipertone n volume mari d hiperglicemie, deshidratare celular, diurez osmotic,
pierderea apei i a electroliilor cu deshidratare general, com.
Uneori folosim soluii hipertone i.v. deoarece pentru soluiile izotonice ar fi nevoie de cantiti prea mari de ap. Se
prefer soluiile hipertone administrate i.v. lent ntr-o ven cu debit mare, fluxul sanguin diminund concentraia.
La administrarea intrarahidian, soluiile trebuie s fie izotonice pentru c lichidul cefalorahidian se afl n cantitate
mic (160 ml), nu poate dilua i are o circulaie (vitez) lent.
Pentru administrarea i.m. soluia apoas trebuie s fie or hiperton realiznd o exoosmoz crete rezorbia.
Administrarea s.c. necesit volume mici i soluiile pot fi hipo- sau hipertone, deoarece administrate n esutul gras
nu dau senzaii nedorite.

26

Intracutanate n volume foarte mici 0,1-0,2 ml pentru diagnostic (se introduc toxine pentru a vedea rspunsul).
Prin inflamaia produs se vede rspunsul organismului, de aceea soluia trebuie s fie izoton, pentru ca inflamaia s fie
determinat de substana test, nu de hipo- sau de hipertonicitate.

Curs IV
Condiiile de calitate a preparatelor injectabile
Izohidria
Izohidria ajustarea pH-ului soluiilor injectabile. Izohidria nu se realizeaz dect n anumite cazuri. Deci se
urmrete administrarea soluiei injectabile, la acelai pH cu secreiile din organism. Acestea (sngele, limfa lichidul
cefalorahidian) au un pH slab alcalin 7,35 7,45.
pH-ul are importan n formularea i prepararea medicamentelor injectabile, deoarece el condiioneaz tolerarea de
ctre organism i n special de ctre hematii a preparatelor injectabile, precum i stabilitatea i deci conservarea i uneori
activitatea preparatelor injectabile.
pH-ul ideal 7,35 7,45 adesea nu este compatibil cu stabilitatea unor substane active (exemplu soluia injectabil de
epinefrin, stabil la un pH 3,5 4; soluia de acid ascorbic la pH 5 6; unii alcaloizi baz precipit dac pH-ul scade sub 7).
Adesea tolerana i stabilitatea unui produs variaz cu pH-ul i aceste dou caliti nu sunt totdeauna maxime la
acelai pH.
Deoarece uneori, administrarea la neutralitate micoreaz stabilitatea, se recurge la un compromis, alegnd un pH
nu prea greu de tolerat i care s asigure totodat o stabilitate acceptabil.
Tolerana organismului la variaia de pH este n funcie de prezena sau absena unei substane tampon la formulare.
Prin studiu s-a stabilit c esuturile organismului (n special sngele) posed o capacitate de tamponare, ce face ca
ele s suporte relativ bine preparate injectabile netamponate cu pH variind ntre 4 i 10. la extreme, respectiv la pH = 4 i pH
= 10, durerea este lejer i trectoare. La soluiile tamponate reaciile sunt diferite; soluiile injectabile tamponate la un pH
nefiziologic sunt mai puin tolerate dect soluiile netamponate la acelai pH.
S-a demonstrat prin experimentri pe animale stabilirea pragului durerii, pentru soluii tamponate i netamponate.
esuturile care au putere de tamponare aduc mai rapid la neutralitate soluiile injectabile netamponate. Dac soluia este
tamponat cele dou sisteme tampon (al soluiei i al esuturilor) intr n competiie i restabilirea neutralitii se face mai
lent, durerea este mai durabil, existnd riscul de lezare a esuturilor.

27

Dac stabilitatea substanelor active cere pH nefiziologic, este preferabil s nu se foloseasc sisteme tampon, ci s se
ajusteze pH-ul cu un acid sau cu o baz (soluia injectabil de adrenalin cu acid tartric sau acid clorhidric; soluia de
atropin cu acid clorhidric). Dac soluia trebuie tamponat, pentru c substana este foarte sensibil i zona de pH de
maxim stabilitate este ngust, se tamponeaz cu un sistem tampon cu slab putere de tamponare i care s acioneze n
concentraii mici.
Cnd nu se pot folosi sisteme tampon, substana activ este condiionat sub form de pulbere steril, n flacoane
unidoz, urmnd s se disperseze n momentul folosirii, n ap sau soluii izotonice neutre (NaCl).
n cazul soluiilor perfuzabile se evit folosirea tampoanelor.
Cel mai utilizat sistem tampon este NaH 2PO4/ Na2HPO4 n diverse proporii, ce tamponeaz la valori de pH ntre 5,4
8; capacitatea de tamponare este maxim la pH 6,8.
Alte sisteme tampon: acid citric/citrat de sodiu, acid acetic/acetat de sodiu, NaHCO 3/Na2CO3.
n alegerea tamponului se ine seama de compatibilitatea cu ali constitueni ai soluiei.
Administrarea i.m. de cantiti mici cu pH slab acid sau slab alcalin, nu prezint probleme pentru c pH-ul este
reglat de sistemele tampon din lichidul interstiial. Dac se administreaz cantiti mai mari apar: senzaie de durere,
proteinele de la locul de injectare coaguleaz, formndu-se o pung ce mpiedic rezorbia.
Organismul suport mai greu soluiile alcaline.
F.R. X. prevede ca pH-ul preparatelor injectabile s aib o valoarea care s asigure stabilitatea substanelor active.

Sterilitatea preparatelor injectabile


Este o condiie de calitate, absolut obligatorie, pentru toate preparatele parenterale. Starea steril este definit de
absena complet a microorganismelor vii. Este o stare efemer i nu este posibil dect n cazul unor msuri speciale de
producie.
La prepararea produselor sterile nu este suficient sterilizarea final a preparatelor injectabile ci sterilitatea se
asigur printr-o serie de msuri care se iau pe tot parcursul procesului de producie:
a.

Selecionarea materiei prime cu un coninut sczut n contaminani microbieni, deci stabilirea unor limite de
contaminare la care trebuie s rspund toate componentele;

b.

Prepararea trebuie fcut de un personal calificat, cu responsabilitatea corespunztoare, n condiii controlate i


monitorizate, cu atenie, pentru a evita contaminarea la preparare;

c.

Selecionarea unei metode de sterilizare corespunztoare, bazat pe cunoaterea tipului de microorganisme, a


rezistenei lor i a numrului probabil de contaminani pe unitatea de produs (deci ncrctura produsului);

d.

Metoda de sterilizare s nu aib aciune destructiv asupra preparatului injectabil i a recipientului;

e.

Existena unui control intern al procesului de sterilizare (chiar n timpul sterilizrii) i teste de sterilitate asupra
produsului injectabil;

f.

Pstrarea corect i folosirea corect a produsului, pentru a preveni contaminarea;

g.

Obligativitatea ca la prepararea medicamentelor injectabile, toate operaiile s se efectueze ntr-un ciclu continuu.

Operaia de sterilizare care st la baza obinerii produselor sterile reprezint distrugerea sau ndeprtarea
micoorganismelor vii, n forme vegetative sau sporulate. Medicamentele sterilizate trebuie s corespund testului de sterilitate
din F.R. X.
Medicamentele injectabile sunt sterilizate dup condiionare cu excepia cazurilor cnd produsul, datorit naturii
sale, nu poate fi supus sterilizrii. Preparatele trebuie realizate n condiii i prin metode astfel concepute, nct s evite orice
contaminare microbian, dup ce n prealabil recipientele, sistemele de nchidere i componentele au fost supuse unei
sterilizri corespunztoare procedeul de preparare aseptic.

28

Termenul de asepsie vine de la cuvintele greceti: a fr, septic infecie; reprezint un ansamblu de msuri
utilizate pentru a evita orice aport exogen de microorganisme i virusuri, n organismul viu, mediu inert sau preparat
medicamentos.
Realizat prin metode fizico-chimice i prin precauiile ce se iau pentru a evita ptrunderea microorganismelor. Este
o metod profilactic.
Antisepsia dezinfecia (anti contra, septic - infecie) urmrete distrugerea germenilor patogeni, cu substane
chimice sau ageni fizici. Este o metod curativ.
Termenul de conservare se refer la msurile ce se iau pentru pstrarea unor preparate. n sens restrns, urmrete
limitarea aciunii microorganismelor, prin pstrarea medicamentelor n anumite condiii (n sens larg termenul de conservare
se refer la pstrarea tuturor calitilor).
Nu exist o metod absolut de sterilizare, pentru soluiile injectabile i de aceea se nlocuiete termenul de
sterilizare cu ali termeni. Astfel F. Helvetic folosete termenul de tratament antimicrobian care se aplic n funcie de
exigenele cerute produselor finite i n funcie de proprietile fizico-chimice ale preparatului.
n F.R. X. sunt prevzute urmtoarele metode de sterilizare:
-

Sterilizarea cu vapori de ap sub presiune;

Sterilizarea prin cldur uscat;

Sterilizarea prin filtrare;

Sterilizarea cu gaze.

n afara acestor metode se mai practic prepararea pe cale aseptic a medicamentelor ce nu pot fi sterilizate n
recipientul final.
Uneori sterilizarea prin filtrare i prepararea pe cale aseptic se asociaz cu folosirea de conservani antimicrobieni.
Agenii de conservare nu sunt adugai la preparatele cu volume mai mari de 10 ml, indiferent de calea de
administrare i n preparatele administrate intracardiac, intraocular, intracisternal i peridural indiferent de volum.
Se pot folosi i alte metode de sterilizare omologate.
Succesul acestei operaii depinde de natura microorganismelor i de rezistena lor la agenii de sterilizare.
Metodele de sterilizare se clasific dup mai multe criterii:
1) O prim clasificare n:
-

metode fizice;

metode chimice;

metoda de preparare aseptic.

2) Alt clasificare:
-

metoda de sterilizare prin cldur;

metoda de sterilizare prin filtrare;

metoda de sterilizare cu radiaii ionizante;

metoda de sterilizare cu gaze.

3) O a treia clasificare este n procedee care utilizeaz:


-

energie crescut procesul de sterilizare prin cldura umed i procedeul de sterilizare prin
cldura uscat, cu ajutorul radiaiilor;

procedee chimice utiliznd gaze bactericide, ndeprtarea fizico-mecanic a microorganismelor


prin filtrare.

Sterilizarea cu vapori de ap sub presiune i prin cldur uscat sunt cele mai eficiente metode i se aplic de cte
ori este posibil.
Sterilizarea cu vapori de ap sub presiune se realizeaz n autoclav. Sterilizarea prin cldur uscat se face n etuve,
cuptoare Pasteur sau sterilizatoare tip pupinel.

29

Sensibilitatea microorganismelor la un tratament termic este n funcie de specia microbian i forma n care se
gsete (vegetativ sau sporulat), de durata tratamentului, de temperatura de sterilizare i de mediul n care se afl
microorganismele, de numrul de germeni prezeni n preparate nainte de sterilizare.
Sensibilitatea microorganismelor la cldur este diferit; pentru a aprecia eficacitatea unei metode de sterilizare
trebuie s lum ca etalon o specie microbian rezistent la cldur. Se utilizeaz ca indicator biologic spori de germeni
nepatogeni; astfel sporii de Bacillus sterothermophillus pentru cldura umed i spori de Bacillus subtilis pentru cldura
uscat. Cea mai mare parte a bacteriilor sunt distruse n forma vegetativ, la o temperatur de 60 0C n 5 pn la 60 minute
dac sunt n mediu apos; sporii au nevoie de temperaturi mult mai nalte.
Urmrindu-se i rezistena unei suspensii de microorganisme la un tratament termic, se observ o alterare progresiv
a germenilor vii, de ctre cldur.
n condiiile date se distruge o parte din germenii prezeni, alii pstrndu-i nealterate proprietile
de reproducere. Se observ c numrul de germeni care supravieuiesc, variaz n sens invers, cu durata
tratamen tului dup o relaie logaritmica; apare o curb exponenial, care teoretic tinde spre punctul zero,
fr s ating ns, acest punct.
Concluzii: riscul de supravieuire a microorganismelor dup un trata ment termic dat, este cu att
mai mic, cu ct exist un numr mai mic de ger meni, n preparatul supus sterilizrii (ncrctura
microbiologic mic, la nceput).
Teoretic nu este posibil s se ajung la sterilizare absolut. n prac tic se estimeaz c procedeul de
sterilizare i precauiile ce se iau, tre buie astfel concepute, nct probabilitatea de a avea o unitate de produs
nesteril, dup sterilizare s fie inferioar cifrei de l0 -6.
Diferena ntre sterilizarea n mediu umed unde distrugerea microorga nismelor la temperatur
ridicat, se bazeaz pe oxidarea ct i pe coagularea proteinelor (cldur plus umiditate).
n mediu uscat unde temperatura ridicat, acioneaz n special prin oxidare.
Cldura umed cere temperatur i timp de sterilizare, cu valori mult mai mici.
n ultima vreme au aprut numeroase perfecionri ale autoclavului clasic.
Autoclavul clasic este vertical; cele industriale sunt orizontale, cu deschi deri laterale, pentru a
permite ncrcarea i descrcarea uoar a materialului dup platforme speciale.
nchiderea este realizat cu un volant, care acioneaz bare radiare, avnd un dispozitiv de securitate,
ce mpiedic deschiderea autoclavului sub presiu ne. Au dou deschideri pentru siguran i funcionare.
Eficiena sterilizrii este condiionat de evacuarea aerului. Sunt prevzute cu dispozitive de vid,
pentru eliminarea aerului.
Vaporii de ap sunt furnizai de un generator exterior i introdui n autoclav dup filtrare.
Omogenizarea temperaturii este accelerat cu un ventilator.
Pentru a se grbi rcirea, sunt prevzute cu un dispozitiv, ce intro duce un curent de aer rece, dup
timpul de sterilizare. Este necesar o rcire mai rapid n special pentru soluii cu substane termolabile, care
se descompun.
Pentru a se evita scderea prea brusc a presiunii, unele aparate func ioneaz cu aer comprimat,
evitndu-se spargerea recipientelor (dispozitiv de compresiune).
Aparate prevzute cu sistem de programare, ce asigur succesiunea operaiunilor - nregistrator de presiune i de
temperatur, prin al cror grafic se poate urmri dac fiecare lot a fost supus ciclului complet de sterilizare conform
programului.
Diagramele de sterilizare pstrate n dosarul fiecrui lot. Sterilizarea cu vapori sub presiune utilizat pentru
soluiile apoase, pansamente i produse omologate. Timpul de sterilizat variaz cu temperatura - cel puin 15 minute pentru

30

temperatura de 1210C, i cel puin 30 minute la 115 0C i presiunea de 1/2 atmosfer. Se admit i alte condiii de temperatur
i timp a cror eficien a fost dovedit.
Pansamentele chirurgicale se sterilizeaz la 134 0 -138 0 C la presiunea de 2 atmosfere, timp de 5 minute, fiind
condiionate n recipiente, ce asigur penetrarea vaporilor de ap.
Articolele de sticl, porelan, metal la 121 0C - 1240C timp de 20 de minute. Durata minim trebuie msurat din
momentul realizrii condiiilor prevzute de sterilizare.
Ca s fie corect, n timpul sterilizrii temperatura s poat fi msurat cu o precizie de + 20C, iar presiunea de +
0,l atmosfere. Temperatura trebuie msurat n partea cea mai rece a autoclavului, deci n partea de jos, aproape de tubul de
evacuare a aerului - tubul de purjare. Trebuie s se msoare n mai multe locuri, uneori cu recipiente de control (cupluri sau
sonde termoelectrice).
n lipsa acestor sonde, se folosesc tuburi de control, mici, din sticl, nchise ermetic, cu o substan chimic solid pulbere, cu urme de colorant miscibil; plasate n diverse pri ale autoclavului.
Cnd temperatura este superioar (punctului de topire) al substanei, aceasta se topete i se coloreaz uniform
(chiar dac se solidific la deschiderea autoclavului); astfel: beta naftolul are p.t. 110 0C, antipirina cu p.t. 1140C, acidul
benzoic cu p.t. 1210C, sau fenacetina cu p.t. 135 0C. Dar n acest fel nu se indic dect temperatura maxim atins, dar nu i
durata ct ea a fost maxim.
Se mai folosesc benzi adezive, lipite pe obiectele de sterilizat i a cror coloraie variaz cu temperatura i timpul de
sterilizare. Eficacitatea sterilizrii este controlat prin inocularea probelor-test cu germeni termorezisteni Bacillus
stearotermophillus, autoclavul trebuie ncrcat n acelai fel.
F.R. X. nu prevede alte metode de sterilizare, n F.R. IX. erau prevzute: sterilizarea prin nclzire repetat
(Tindalizarea sau sterilizarea fracionat) i fierberea la 100 0C timp de 60 minute = dar nu sunt sigure.
Pentru mai mult siguran, tindalizarea poate fi asociat cu filtrarea sterilizant sau prepararea pe cale
aseptic.
Se poate realiza i pri n fierbere pe baie de apa sau introducerea recipientelor n autoclav, cruia i
se menine deschis robinetul de vapori: sterilizarea cu vapori flueni.
Farmacopeea Britanic prevede pentru cazuri speciale sterilizarea la 100 0 C, dar asociindu- se cu
un agent antimicrobian (bactericid)

clorocrezolul 0,2%, acetat sau borat de fenil mercur 0,002%. n

aceste cazuri, trebuie s inem seama de recomandrile din F.R. X: nu se admite adaosul conservanilor
antimicrobieni n cazul preparatelor injectabile care sunt folosite ntr-un volum mai mare de l0 ml, indiferent de modul
de administrare i n cazul soluiilor care se administreaz intracisternal , iintracardiac, int rarahi dian,
int raocular, peridural indiferent de modul de administ rare.
Sterilizarea cu cldur uscat se realizeaz n etuve nclzite electric i con struite astfel nct
s asigure o temperatur constant i uniform n tot spaiul de sterilizare. Pentru a permite transferul
cldurii, este realizat o circulaie forat, materialul supus sterilizrii s aib o suprafa ct mai mic,
s se fac o ncrcare a etuvei, care s permit circulaia optim a aerului cald (deci nu trebuie s fie prea
ncrcat pentru a avea spaii pentru circulaia cldurii).
nai nte de ncrcare, etuva poate fi prenclzit pn aproape de temperatura cerut, pentru a
micora timpul eficient de nclzi re. Durata de sterilizare este variabil i destul de mare, comparativ cu
sterilizarea cu vapori de ap: 160 0 C 3ore; 170 0 C -1 or; 180 0 C 30 minute.
Sunt admise i alte condiii de timp i temperatur eficiente cel puin i prevzute n monografii.
La etuv, pentru produsele rezistente la cldur i produse neapoase = pulberi, produse uleioase,
materiale de laborator din sticl sau porelan, in strumentar medical fr sudur sau Sn (se topesc).
Produsele care sunt supuse sterilizrii trebuiesc ambalate n prealabil, evitndu- se contaminarea
ulterioa r, dup sterilizare.

31

Etuve mai perfecionate au dou deschideri, evitndu- se confundarea materialului ce intr i iese.
n industrie se ntl nesc i cuptoare tunel = tunele de uscare i sterilizare, care permit ste rilizarea continu, pentru fiolele i flacoanele folosite pentru condiio narea aseptic, deci ele trebuie s
ias din tunel, ntr-un spaiu aseptic.
Flambarea este un procedeu rudimentar (care nu-i prevzut n nici o farmacopee) i este folosit
n farmacie, pentru obiecte neinflamabile i sta bile la temperaturi nalte. Se trec obiectele prin flacr
(spatule metalice) sau se umecteaz obiectul cu alcool, se apri nde i se incinereaz microorganismele de la
suprafa. Se folosete pentru mojare i pistile.
Dezavantaj = microorganismele omorte rmn la suprafaa obiectu lui i pot fi surse de pirogene.

Curs V
STERILIZAREA PRIN FILTRARE
Sterilizarea prin filtrare, numit filtrare sterilizant reprezint o metod de eliminare a germenilor
microbieni, prin trecerea fluidului de sterilizat, printr-un material poros, cu pori foarte fini, sub influena
unei diferene de presiune.
n domeniul farmaceutic, filtrarea sterilizant se aplic:
-

soluiilor apoase, n special cu substane termolabile;

pentru sterilizarea aerului necesar n spaiile n care se prepar aseptic medicamentul (n boxele
sterile).

Sterilizarea prin filtrare, difer de celelalte tipuri de sterilizare, pentru c microorganismele nu sunt
distruse, ci ndeprtate fizic.
Reinerea microorganismelor are loc prin fenomenul:
-

de strecurare cernere (pur mecanic), prin care sunt reinute microorganismele cu dimensiuni
mai mari dect porii filtrului;

prin adsorbie - reinerea particulelor n interiorul canaliculelor filtrului, cnd intervin fenomene
ca: tensiune superficial, capilaritate, adeziune, sarcini electrice (deci fenomene fizico-chimice).

Prin aceste fenomene, sunt ndeprtate i particule mai mici dect dimensiunea porilor, se face i o
clarificare a soluiei.
Eficacitatea sterilizant a filtrrii = adsorbia este influenat de caracteristicile soluiei: pH; fora
ionic, polaritate, prezenta substanelor tensioactive ce intr n competiie cu particulele de adsorbit.
Pentru eficien, porii filtrelor trebuie s fie foarte mici, dar n acest caz traversarea filtrului de
soluie se face ncet. Pentru reducerea timpului de filtrare se aplic filtrarea sub presiune (exercitat
deasupra soluiei), sau filtrarea n vid (n vasul de culegere) - deci folosind presiune pozitiv sau
negativ.
Tipuri de filtre sterilizante

32

1. Filtrele ceramice: de porelan poros, caolin sau kieselgur sunt cele mai vechi. Au o form
cilindric i sunt numite bujii filtrante. Au fost concepute de Chamberland, Pasteur, Berkefeld i sunt
cunoscute sub numele inventatorilor.
Filtrarea se face de la exterior spre interior folosind vid; sau din interior spre exterior,folosind
presiune.
Bujiurile filtrante au dimensiunea porilor: 0,6 - 3,5 m, i reinerea microorganismelor se face
prin adsorbie.
Dup folosire, trebuiesc curate i regenerate prin calcinare. Aceste filtre nu rein
microorganismele, fiind folosite mai mult pentru prefiltrare - clarificare, urmat de filtrare sterilizant, cu
filtre cu pori mult mai mici.
2. Filtre de sticla sinterizat (fritat), se obin prin sudarea la

topire a particulelor de sticl

neutr, deci sunt constituite dintr-o reea poroas rigid. Au form de discuri, care se aplic pe plnii de
forme i dimensiuni corespunztoare.
Porii filtrelor variaz ca dimensiune. Denumirile comerciale sunt: Schott, Jena i sunt notate cu
diverse litere nsoite de cifre: G0 - G7, M, F.
Pentru filtrarea sterilizant se folosete filtrul G5, cu dimensiunea porilor de 1,5 m.
Dezavantajele acestor filtre: sunt subiri, fragile, scumpe. Filtrul G5 pentru a nu se sparge se aeaz
deasupra filtrului G3 (deci sub placa de G5 se aeaz filtrul G3, care are dimensiunea porilor 15-40 m) i
se numete filtrul G 5/3.
Avantajul acestor filtre const n faptul c au o mare inerie chimic; filtrarea se face sub vid.
Curirea lor se face prin tratament chimic cu un amestec de H2SO4/KNO3.
3. Filtre de azbest i celuloz - filtre Seitz. Sunt p l c i aglomerate, absorbante, obinute prin
comprimare din azbest i celuloz. Au porozitate mic de 1 m sau mai puin. Au o mare suprafa
specific, au putere adsorbant, plcile sau discurile sunt fixate pe un suport plnie cu fund mobil, din
oe1 inoxidabil. Filtrarea se realizeaz cu ajutorul vidului. Denumirea comercial: EK, EKS I, EKS II,
care indic mrimea porilor.
Dezavantaj - pot ceda din fibrele de azbest n soluia filtrat; au aciune cancerigen.
4. Filtrele cu membran sunt cele mai utilizate sisteme de filtrare. Sunt adevratele filtre
sterilizante, constituite pe baz de esteri ai celulozei (acetat sau nitrat) asociai cu polimeri sintetici clorura de polivinil; naylon; clorur de poliviliden.
Se prezint sub form de discuri, subiri; sunt foarte scumpe, fiind alctuite dintr-o pelicul foarte
fin de film, care prezint pori cilindrici sau rectangulari, perpendiculari pe suprafa i dimensiuni egale.
Fiecare cm2 conine milioane de pori ce ocup aproximativ 80% din volumul total al membranei (au
randament de filtrare foarte mare). Au o gam larg de porozitate, de 14 - 0,022 m.
Pentru filtrarea sterilizant s fie de 0,22 m.
Grosimea membranei este de 150 m (deci foarte subiri).
33

Aceste filtre pot fi sterilizate la autoclav la 120 0C timp de 30 minute. Se aplic pe suporturi
rezistente fie din metal, sau din sticl sinterizat sau material plastic. Pentru a se evita colmatarea se face o
prefiltrare, prin filtru cu pori de dimensiuni mai mari. Aceste membrane acioneaz n special prin cernere,
avnd porozitate mare (numrul de pori foarte mare) viteza de filtrare este mare, iar tendina de adsorbie
este minim; deci pericolul ca microorganismele reinute s se dezvolte n interiorul filtrului este minim.
Denumirea comercial este - Filtre Millipore, filtre Sartorius, filtre Szigmondi, filtre Gelman.
Filtrarea sterilizant se face sub vid.
Nu influeneaz soluia - nu cedeaz particule i au o mare varietate de poroziti.
Asupra lor se efectueaz un control pentru a studia porozitatea i debitul de filtrare. Se poate
verifica eficacitatea filtrrii cu o suspensie de microorganisme, dup nsmnare pe medii de cultur
corespunztoare.

Mecanismul de filtrare sterilizant prin


reinerea la suprafaa filtrului a
microorganismelor cu dimensiuni mai
mari dect porii .

Sering cu filtru Millex (Millipore)


adaptat cu ac hipodermic

Filtrarea sterilizant este asociat cu nfiolarea aseptic a soluiei n fiole sau flacoane, n paralel
sterilizate. Pentru a asigura asepsia, tot materialul trebuie n prealabil sterilizat, se recomand ca soluia
supus sterilizrii s fie srac n microorganisme, materiale prime s fie pe ct posibil sterile sau ct mai
puin contaminate). Se asociaz cu adaos de bacteriostatic. Trebuie s se asigure un debit regulat de
filtrare, evitndu-se suprapresiunea i o durata mare de filtrare.
Proprietile sterilizante trebuiesc controlate pe toat durata filtrrii. Filtrele reutilizabile trebuiesc
controlate, pentru c n timp, porozitatea se poate modifica.
STERILIZAREA CU GAZE

34

Este o sterilizare chimic; prevzut n F.R. X., aplicabil materialului n condiii bine determinate
de temperatur, durat, umiditate i concentraie n gaz sterilizant. Nu exist un gaz sterilizant, care s aib
proprieti sterilizante optime adic s distrug rapid toate microorganismele i s fie lipsit de toxicitate,
pentru cel ce-1 manipuleaz.
Oxidul de etilen este cel mai folosit; utilizat pentru sterilizarea materialelor medico-chirurgicale
care nu suport sterilizare la autoclav, din mase plastice sau unele cauciucuri.Ca i radiaiile ionizante,
oxidul de etilen este folosit pentru sterilizarea produselor i articolelor introduse n ambalajul definitiv;
pentru sterilizarea soluiilor perfuzabile condiionate n saci sau recipiente din material plastic.
Manipularea lui este periculoas, necesit un personal calificat.
Proprieti: este un gaz cu punct de fierbere l0,70C i punct de ngheare p.c. = 1110C; este un gaz
dens (=1,52) foarte solubil n ap i solveni organici. D amestecuri explozive, cu multe gaze; astfel n
amestec cu aerul, n proporie de 3-83% d amestec exploziv. Pentru a diminua caracterul exploziv, se
amestec cu CO2 sau freon.
Oxidul de etilen acioneaz asupra microorganismelor prin alchilare, cele mai reacionabile grupe
fiind: - SH, - OH, - COOH, - NH2. aceste grupe pot fi nlocuite cu grupri hidroxietil, interfernd
activitatea metabolic a microorganismelor.
Rezistena sporilor fa de oxidul de etilen este cu puin mai mare dect a formelor vegetative (de
maxim 5 ori mai rezistente).
Eficacitatea sterilizrii cu oxid de etilen, depinde de factori mai uor sau mai greu de controlat:
numrul i natura germenilor de distrus, concentraia n gaz, temperatura la care are loc sterilizarea, 60 0C
fiind temperatura optim, durata tratamentului, natura materialului de sterilizat, presiunea parial n incint
i umiditatea atmosferic (randamentul maxim de sterilizare, la umiditate relativ 28-33% n incinta de
sterilizare).
Foarte important este eliminarea gazului din materialul sterilizat. Uurina n cazul ndeprtrii
oxidului de etilen rezidual, depinde de natura materialului de sterilizat. Se elimin rapid din articole din
bumbac esturi, mai greu din polietilen, greu din policlorura de vinil, siliconi sau cauciucuri.
Desorbia la temperatur ordinar dureaz zile ntregi, depind uneori 15 zile. Pentru a grbi
desorbia se folosete aciunea conjugat a cldurii cu vidul.
Alte dezavantaje - pericol de explozie; materialul manipulat imediat dup sterilizare, fr precauii,
d dermatite; poate da produi toxici, astfel mpreun cu Cl2 d etilenclorhidrina, urmele de oxid de etilen
din material n contact cu esuturile, determin modificri ca hemoliza.
Pentru pulberi precauii deosebite.
Aparatele sunt dispozitive cu nchidere etan, rezistente la presiune cu sisteme de vid i valve ce
realizeaz introducerea gazului aflat n butelii, n stare lichid, introdus n incint, prin aceste valve.
Eficacitatea sterilizrii se testeaz cu culturi de bacterii Bacilus stearotarmophilus sau Bacilus
subtillis, introduse n aparat.

35

Dac microorganismele sunt acoperite cu substane cristalizate, nu sunt omorte, pentru c oxidul
de etilen nu are putere de penetrare prin cristale.
Formaldehida n stare pur, se afl n stare gazoas la temperatura camerei, avnd p.f. = 19 0C.
Are proprietatea de a polimeriza rapid la o temperatur sub 80 0C pentru a forma o mas solid alb
paraformaldehida. Pentru sterilizare se poate folosi fie ca paraformaldehid nclzit la temperatura de
560C, soluie apoas 37% - formalina, care are i 10% metanol pentru a preveni polimerizarea.
Este o molecula foarte reactiv, ca i oxidul de etilen, existnd o mic diferen ntre
sensibilitatea formelor vegetative i a sporilor. Este bactericid de suprafa, nu are putere de penetrare.
Cnd se absoarbe n interior este greu de ndeprtat. Este foarte reactiv n mediu umed folosit numai pentru sterilizarea materialelor mari i a aparatului. Sterilizarea se face n anumite condiii de concentraie de
gaz, pe unitate de suprafa, umiditate, timp de contact. Dup sterilizare, ncperile s se ventileze cu aer
sterilizat, ndeprtnd formaldehida, care este foarte iritant, toxic, atacnd ochii, nasul i traheea.
Acioneaz asupra microorganismelor ca agent mutagenic i agent de alchilare.

Proteina NH + CH O
2
2

Proteina NH CH OH
2
metilolamina

3. Propiolactona are putere mic de penetrare, acioneaz asupra unui numr mare de germeni,
mai puin fa de spori; necesit o umiditate crescut, este cancerigen pentru animale. Folosit pentru
sterilizarea vaccinului antirabic, sau sterilizarea esuturilor pentru gaze.
4. Oxidul de propilen este inflamabil i se asociaz cu CO 2 sau freon. Acelai mecanism de
aciune cu oxidul de etilen, are putere de penetrare mai mic, mai puin eficace.
Avantaj - prin descompunere formeaz propilenglicolul, n timp ce oxidul de etilen conduce la
etilenglicol sau etilenclorhidrina (care sunt toxice).
5. Bromura de metil - ca dezinfectant n atmosfer umed (umiditate mai sczut) cu putere
mare de penetrare, dar aciunea bactericid inferioar celorlalte gaze.

STERILIZAREA CU RADIAII
Sterilizarea cu radiaii nu este prevzut de F.R. X. aceste metode se mai cunosc sub denumirea
de sterilizare la rece.
Se folosesc:
1) radiaii de natur electromagnetic (U.V., I.R., raze gamma);
2) radiaii corpusculare electronice (particulele sau electroni cu energie nalt).
3) unde elastice (ultrasunete)
Radiaiile U.V. sunt bactericide la = 240 - 280 nm, ns au putere de penetrare foarte slab la
aceast lungime de und, realiznd o sterilizare de suprafa.
36

Se folosesc pentru sterilizarea aerului (blocuri i boxe sterile, sli de operaii) i uneori pentru
meninerea sterilitii apei proaspt distilate, n strat subire, pentru a ptrunde radiaiile.
Favorizeaz formarea de legturi ntre bazele pirimidinice adiacente din molecula acizilor
nucleici, formndu-se dimeri care distrug microorganismele.
Cnd acioneaz asupra aerului i a obiectelor contaminate nu trebuie s existe obstacole ntre
sursa de radiaii i germenii distrui, deoarece radiaiile U.V. acioneaz prin iradiere direct.
Deoarece pot provoca accidente foarte grave (conjunctivite, eriteme foarte grave) personalul
care lucreaz n aceste condiii trebuie s poarte echipament de protecie, s-i protejeze ochii cu lentile
fumurii.
Sterilizarea prin radiaii ionizante, numit i radiosterilizare folosete radiaiile gamma sau beta
negative.
Razele gamma sunt unde electromagnetice (sau fotoni gamma), care provin din izotopi
radioactivi (Co60,Cs137). Cele emise de Cs au energie de emisie mai sczut dect Co 6o, ns n ambele
cazuri se iau precauii de protejare a mediului i operatorului. Camera de iradiere izolat, izotopul sub
forma de pelete, este inclus n tuburi din otel inoxidabil, inut sub ap.
Oficializat pentru materiale chirurgicale de unic folosin, articole de pansament, sutur,
seringi, ace, seturi de perfuzii, sonde, aparate pentru dializ.
Radiaii corpusculare provin din acceleratorii de electroni i sunt accelerate la energie foarte
nalt, au capacitate de penetrare i acioneaz cu o vitez mai mare dect radiaiile.
Se iau aceleai precauii a condiiilor de sterilizare: deci numai n centre specializate supuse unor
norme speciale.
Radiaiile acioneaz asupra microorganismelor n 2 moduri:
a) fie direct asupra acizilor nucleici pe care i inactiveaz;
b) fie indirect prin trecerea prin ap, producnd ionizarea apei, formndu-se radicali liberi i
peroxizi ce acioneaz asupra microorganismelor ca agent de oxidare sau reducere.
Rezistenta microorganismelor la radiaii crete prin ngheare, dar se micoreaz sensibilitatea
radicalilor liberi ce nu ajung la microorganisme.
Unele grupe au aciune protectiv asupra microorganismelor, astfel grupul sulfhidril interacioneaz
cu radicalii liberi.
Pentru sigurana sterilizrii n fiecare cutie se introduc indicatori de iradiere, ce probeaz trecerea
radiaiilor prin produsul supus sterilizrii.
Indicator este o bucat (band) de clorur de vinil cu puin heliantin; policlorura de vinil
elibereaz puin HCl i face ca heliantina s vireze n rou.
Se mai pot utiliza i indicatori biologici Bacillus pumilus sau Bacillus sphaericus.

37

Sterilizarea prin radiaii I.R. se aplic n cazul fiolelor de sticl i seringilor. Efectul depinde de
proprietile optice ale materialelor supuse sterilizrii, de mrimea fiolelor, de stratul de aer dintre sursa de
I.R. i materiale.
CONDIIONAREA ASEPTIC A
MEDICAMENTELOR
Condiionarea aseptic a medicamentelor are loc n blocurile sterile. Se utilizeaz acest procedeu,
n ncperi speciale cu o asepsie ct mai riguros posibil, pentru produsele ce nu pot fi sterilizate n
recipientul de condiionare final.
Spaiul sterilizat, are diverse dimensiuni:
vitrin - box steril;
un spaiu ce nconjoar o main de umplut i nchis fiole;
o sal ntreag - bloc steril.
Dificultile depind de dimensiunea spaiului. n boxele sterile toate operaiile sunt comandate din
exterior, n timp ce n slile sterilizate operatorul ptrunde n interior, astfel cel care lucreaz devine surs
de infectare. La aerul sterilizat, s in seama de condiiile de confort ale operatorului.
Condiiile care trebuie ndeplinite n aceste spaii sterile sunt n funcie de produsele ce se fabric.
Condiiile sunt mai puin riguroase la condiionarea unor pulberi, a unor medicamente care nu sunt mediu
de dezvoltare a microorganismelor, i mai riguroase dac se nfioleaz o soluie apoas dintr-un produs
opoterapic.
Cele mai importante surse de contaminare:
a) atmosfera, ca atare nu este suport pentru microorganisme, dar poate fi contaminat cu particule
cu diveri germeni;
b) operatorul: din pielea, prul sau cile respiratorii ale acestuia;
c) materiile prime: dac acestea provin din surse naturale infestate fie cu microorganisme, saprofii,
drojdii, ciuperci (materii prime de origine vegetal) sau germeni patogeni sub form de spori (la cele de
origine animal). Cele de sintez sunt lipsite de microorganisme, dac se prepar corect i se pstreaz
corespunztor.
d). solvenii - apa este sursa de contaminare cu bacterii gram (-) pseudomonas.
e). materiile de ambalaj i sistemele de nchidere necorespunztoare.
Echipamentul de lucru incorect conceput; surse de praf, pe suprafeele instalaiilor, se depun
particule ncrcate cu germeni patogeni.
O importan deosebit o are sterilizarea aerului prin filtrare sterilizant, cu filtre cu pori de
dimensiuni mici, care rein i microorganismele mai mici de 1 m.
ncrcarea cu microorganisme a aerului - exist o flor saprofit nepatogen i o flor accidental,
de germeni patogeni. Mai periculoi sunt germenii patogeni existeni n stare de spori: streptococi,

38

stafilococi, bacili Koch, Escherichia, virusuri; acetia se gsesc mai ales n apropierea oamenilor, iar n aer
nu supravieuiesc mult.
Aceti germeni sunt transportai de particule solide - praf; cele cu dimensiuni mici, plutesc mai mult
in aer. Un alt sistem transportor este reprezentat de picturile din mucoasele nazale i faringiene ale
oamenilor, de diverse dimensiuni, cele mari sedimenteaz rapid; cele mici, n atmosfer uscat se
deshidrateaz, transformndu-se n mici nuclee seci, care se depun lent i conin germeni patogeni.
De aici reiese necesitatea sterilizrii aerului, nainte de a fi introdus n camer. Sterilizarea este
precedat de o prefiltrare care oprete praful i o mare parte din microorganisme i se mpiedic
colmatarea. Prefiltrarea poate fi umed sau uscat.
Filtrele sterilizante sunt confecionate din: hrtie, celuloz, membrane de celuloz sau vat de
sticl.
Aerul sterilizat prin filtrare este climatizat (temperatur i umiditate) i supus radiaiilor U.V..

Introducerea i circulaia aerului


1. Curgerea convenional - turbulent, cnd aerul filtrat este pompat n camer, pentru a
produce o presiune pozitiv. Are o curgere turbulent, cur

i ndeprteaz particulele ce se depun.

2. Curgerea laminar. n instalaiile de aer, se mic n camera aseptica n linii paralele, fr a


produce vrtejuri.
Utilizate filtrele absolute - HEPA (Haute Efficacite pour les particoles de lAine).
Confecionate din fibre legate cu rezine sau liani acrilici; iniial din celuloz sau azbest. Azbestul
nlocuit cu fibre de sticl, Filtre Hepa din sticl, sunt plci pliante n form de armonic, incluse n peretele
prin care ptrunde aerul.
Curs VI
SPAII STERILE
ncperile sterile se pot clasifica:

Clasice, avnd flux convenional al aerului;

ncperi cu flux laminar al aerului.


Cele clasice pot fi: 1). vitrine sterile;
2).
ncperi sau blocuri sterile.
1. vitrinele sterile au forme

diferite; sunt de dimensiuni mici i sunt


nchise etan, iar operatorul se afl n
exterior. Operaiile se realizeaz fie cu
ajutorul unor mnui etane fixate n
perete, n care se introduc minile, fie

39

cu ajutorul unui mecanism, cu comenzile din exterior. Vitrinele de sticl au perei din sticl, observndu-se ce se petrece n
interior; au una sau mai multe ui batante, surse de aer filtrat i lmpi cu U.V.. Vitrinele cu perei supli, gonflabile i
transparente sunt denumite bule sterile.
Vitrin steril sau izolator

2. slile sau blocurile sterile au construcie mai complex, operatorul trebuind s intre n interiorul acestora, deci el
devind o surs de contaminare permanent. Este necesar s se asigure condiii de climatizare favorabile desfurrii
procesului de producie.
n ncperea steril trebuie s se asigure ptrunderea aerului prefiltrat, apoi climatizat, filtrat printr-un filtru
sterilizant i iradiat cu raze U.V.. La ieirea din incint exist un ventilator cu care se face recircularea aerului. Intrarea n
incinta de sterilizare se face prin ui batante (cele glisante nu pot fi curate n toate punctele). n ncperea steril, la
mijlocul ei, poate fi instalat i o box steril, n care s ptrund aer prefiltrat, climatizat i filtrat, diferit de cel din incinta
ncperii; boxa este prevzut cu o lamp de U.V..
nainte de a intra n ncperea steril, exist cel puin dou ncperi, denumite S.A.S. (sas-uri):
1.

o ncpere n care se realizeaz o prelucrare a materialului;

2.

o alta de pregtire a personalului.


Intrarea n S.A.S. se face dintr-un culoar. nainte de nceperea lucrului, trebuie asigurat sterilizarea materialului, a

spaiului i a ustensilelor cu vapori de formol (operaie care se realizeaz n pauza de lucru).


Materialul cu volum mic: recipientele de condiionare, pulberile solide, sunt sterilizate n afara blocului steril i vin
n ambalaje mari care nu sunt sterile n exterior. Deci este necesar ca aceste materiale s fie introduse n SAS-ul de materiale,
care poate fi un sterilizator cu dubl deschidere, una ctre exterior prin care introducem materialul i alta ctre camera
steril.
Uneori este suficient prezena lmpilor de U.V. pentru materialele solide, flacoane.
Lichidele, solvenii i unele soluii, sunt introduse n incinta steril n dou moduri:
a) sterilizate n afar i furnizate n recipiente ermetic nchise, lsate mai nti n S.A.S.-ul de materiale;
b) aduse direct n incinta steril prin conducte de canalizare (apa distilat). Conductele au la locul de deschidere un
filtru sterilizant, care este util pentru sterilizarea unor gaze (azot i dioxid de carbon) necesare n prepararea unor soluii
sensibile la aciunea oxigenului.
Personalul este ales cu grij, este bine instruit i sntos. Acesta se dezbrac n S.A.S.-ul pentru personal i primete
un halat de protecie steril, bonet, mnui sterilizate, nclminte steril i o masc steril, iar pentru protecie de U.V.
ochelari fumurii.
n unele sli serile, operatorul poart costum de scafandru, deci respir prin tub, deci nu mai este nevoie de
climatizarea aerului i nici pericol de contaminare de la operator.
Mai eficiente sunt ncperile cu flux laminar, traversate de un aer care se deplaseaz uniform, n linii paralele.
Sunt denumite camere sau sli albe sterile, pentru c sunt lipsite complet de particule n suspensie, eliminate prin
micri laminare ale aerului. Cele mai eficiente cnd fluxul de aer este vertical. Exist i flux de aer orizontal, precum i cu
micare mixt vertical din plafon ctre podea. Plafonul din filtre HEPA; iar podeaua dintr-o gril dublat de o podea
poroas, care poate fi un prefiltru, n cazul reciclrii aerului.
La fluxul vertical, aerul deplasndu-se de sus n jos, antreneaz particule, care datorit gravitaiei se depun. Acesta
este foarte costisitor. Mai frecvent este fluxul orizontal, n care aerul circul de la un perete poros HEPA, la peretele opus.
Particulele i microorganismele circul i se depun pe suprafee paralele cu fluxul de aer. Acest spaiu trebuie curat
din timp n timp.

40

Se ntlnesc i ncperi mixte, n care micarea laminar este de la perete la sol sau de la plafon la perete. Micrile
sunt paralele.
Folosit n ncperile sterile demontabile, ce pot fi instalate ca acoperi deasupra mainilor de umplut i nchis fiole,
care trebuie s funcioneze n spaiu steril. Aerul trebuie de asemenea condiionat (temperatur i umiditate).
Spaiile sterile trebuie supuse unui control minuios al sterilizrii (un control microbiologic) constnd n plasarea de
culturi sterile, aduse apoi n etuv i observndu-se dac s-au dezvoltat culturile, apreciindu-se asepsia sau lipsa de asepsie.
La fluxul laminare controlul se face cu anemometru, iar capacitatea de reinere a impuritilor cu aparate de
numrare a particulelor.
A doua categorie de preparate parenterale este reprezentat de cele care dup condiionare (umplerea i nchiderea
fiolelor sau flacoanelor) sunt supuse sterilizrii. Acestea sunt realizate n industrie n cantiti mari, n spaii speciale, foarte
curate, dar nu sterile, cu un grad de contaminare microbian minim. Aceste preparate se realizeaz i n farmaciile de spital
n blocul steril, unde se realizeaz perfuzii.
Compartimentele unei secii de preparare a produselor sterile:
1. compartimentul de recepie i depozitare al materiilor prime: substane active, recipieni de condiionare,
ambalaje. Are mai multe ncperi, care trebuie s corespund condiiilor de calitate cerute de FR.
2. compartimentul de curire, rezervat operaiilor de splare a fiolelor i flacoanelor, precum i a dispozitivelor de
nchidere i ustensilelor. Acest compartiment prevzut cu spltoare de capacitate mare,din inox; cu instalaii cu jeturi
puternice de ap i sistem de evacuare a apelor de splare.
3. compartimentul de preparare, unde se face dizolvarea, completarea la volum, filtrarea; n alt ncpere se face
umplerea recipientelor i nchiderea lor. Exigena de curenie este mult mai ridicat dect n compartimentul de curire.
4. compartimentul de sterilizare, n care se afl autoclave mari, perfecionate cu sistem de control, funcionnd cu
vapori de ap supranclzii furnizai de un generator amplasat n alt cldire.
5. compartimentul de control organoleptic pentru aspectul claritatea soluiei.
6. compartimentul de finisare, n care se face tampilarea fiolelor sau aplicarea de etichete i ambalarea fiolelor n
cutii de carton operaie numit i condiionare secundar.
7. compartimentul de carantin sau de depozitare i expediie care este necesar n unitile mari n care stau pn
primesc certificatul de calitate, urmrindu-se n special pirogenitatea.
Toate compartimentele trebuie s corespund normelor tehnico-sanitare; proiectate astfel nct trebuie s evite
contaminarea.
Fazele principale de lucru la prepararea soluiilor injectabile

1.

pregtirea fiolelor i flacoanelor;

2.

prepararea soluiilor injectabile;

aceste dou faze se fac concomitent

urmtoarele faze se succed:


3.

umplerea i nchiderea fiolelor, numit i nfiolare sau condiionare primar;

4.

sterilizarea soluiilor nfiolate;

5.

controlul nchiderii fiolelor;

6.

controlul vizual al coninutului;

7.

condiionarea final, care se refer la ambalare sau nti signarea fiolelor i apoi ambalarea.

Se efectueaz un control final precum i controale pe tot parcursul procesului de fabricaie.


Pregtirea fiolelor
Fiolele pot veni nchise sau deschise la vrf.

41

Pentru cele nchise prima operaie este cea de tiere, care se face n mic cu pile de carborund sau oel, iar n mare cu
cuite cu lam circular cu randament mare.
Fiolele trebuie tiate la acelai nivel, fr zimi; se pot produce particule fine de sticl, care datorit vidului, sunt
aspirate n interior, fiind greu de ndeprtat.
Fiolele care vin cu gtul deschis trebuie splate: n industrie se face cu ajutorul suprapresiunii sau vidului
a). splarea cu suprapresiune se face cu maini automate, fiolele dispuse n casete ptrate sunt introduse n main
care realizeaz splarea n mai multe faze, printr-un proces continuu.
Casetele sunt fixate cu brae pe masa rotatoare a mainii, cu mai multe conducte de alimentare, prin care vine sub
presiune, la nceput:
-

ap rece,

se face o suflare cu aer,

urmeaz apoi splarea cu ap distilat cald,

suflare cu aer,

splare cu ap recirculat,

splare cu ap distilat filtrat.


Apa i aerul vin prin nite ace i sunt introduse sub presiune n interiorul fiolelor.
Dup ultima splare casetele cu fiole sunt depuse pe o band transportoare i introduse ntr-un tunel de uscare care

face i sterilizarea fiolelor.


Acest tunel are o temperatur crescnd de la 150 0C pn la 2700-3000C. timpul este de 15-20 minute.
b). splarea cu ajutorul vidului. Fiolele sunt aezate n casete, cu gura n jos; fiecare caset este introdus n alt
caset, cu ap distilat cu care se face splarea.
Prin realizarea vidului i apoi a presiunii atmosferice fiolele se umplu cu ap; operaia se repet de mai multe ori,
realiznd splarea, dar nu este prea eficient, pentru c fundul fiolei nu-i splat. Pentru aceasta se folosesc ultrasunetele, care
agit apa din interiorul fiolei. La fel se spal i flacoanele.
Dopurile de cauciuc sunt splate prin agitare cu soluie de detergent, cltite apoi cu mai multe jeturi de ap comun,
apoi cu ap distilat i se fierb apoi cteva minute n ap distilat.
Dup sterilizare dopurile trebuie meninute ntr-o soluie de conservant, cu concentraie dubl, dect cea existent n
soluia injectabil final evitndu-se riscul ca n timpul condiionrii dopul s rein din conservantul soluiei.
Capsulele metalice din aluminiu, se spal cu ap, apoi se fierb o or n ap distilat i se usuc la etuv.
Signarea sau inscripionarea se poate face i nainte de umplere, pentru a se evita confuziile dar trebuie folosit un tu
de calitate care s reziste la sterilizare.
Signarea se face automat, imprimnd pe peretele fiolei:
-

denumirea preparatului;

concentraia soluiei;

coninutul n volum (uneori);

numrul arjei;

modul de administrare;

marca fabricii productoare;

termenul de valabilitate.
Se folosete cerneal litografic cu diverse culori n funcie de produs i de calea de administrare.

Rou - pentru medicamente foarte active i toxice (Separanda i Venena);

Albastru - pentru medicamente administrate obinuit, i.m. i s.c.;

Verde - pentru medicamente administrate strict i.v.;

Negru pentru produse veterinare.

42

Pentru fiolele colorate se folosete cerneal alb sau galben pentru vizualizare. Se menin n casete i se menin la 1802000C pentru fixarea cernelii.
Prepararea soluiilor injectabile
Se realizeaz prin dizolvarea substanelor active, eventual a substanelor auxiliare (cntrite mai nti) n ap
distilat sau n solventul respectiv, n ordinea indicat n fia de fabricaie, care ine seama de solubilitatea acestora.
Dizolvarea se face la rece sau la cald, ntr-un volum mai mic de solvent, innd seama i de solubilitate; dup dizolvare se
aduce la volumul final cu restul de solvent (preparare m/V)
Se completeaz la volum pentru c administrarea se face tot la volum. Uneori completarea se face la greutate innd
seama de raportul mas/volum (densitate). Completarea la greutate se face la soluiile care se prepar la cald.
Filtrarea, prin materiale filtrante, cu filtre poroase (sticl) sau membrane filtrante. Se face fie sub presiune fie sub
vid pentru volume mari. Se poate face cu aer sub presiune sau pentru soluii cu substane uor oxidabile se face cu dioxid de
carbon sau azot.
Prepararea i filtrarea se face n vase mari de sticl neutr sau de oel inoxidabil, la cald folosindu-se vase cu manta
pentru nclzire i ventile de admisie i evacuarea soluiei.
Dup filtrare, care se face n circuit nchis, soluia se nchide n recipiente etane i este dus n ncperea de
umplere i nchidere a fiolelor.
Repartizarea n fiole
Folosete dou metode:
1.

umplerea unitar, aplicat att la fiole ct i la flacoane;

2.

umplerea colectiv, numai pentru fiole, cu ajutorul vidului.

1.n industrie se folosesc maini care fac umplerea i nchiderea fiolelor.


Fiolele uscate i sterilizate, trecute pe o band transportoare i introduse ntr-un buncr de alimentare aranjate n
grupe de cte trei n celule de material plastic i plasate n lanul transportor care le aduce n dreptul acelor prin care vine
soluia, apoi aduse n dreptul acului voltaic, care realizeaz nchiderea.
La main este adus i soluia filtrat, condiionat n flacoane mari, sub presiune, care au i un filtru pentru ultima
filtrare a soluiei.
Deci soluia adaptat la main, ntr-o sering dozatoare din sticl, material plastic sau inox, care acioneaz ca o
pomp aspiratoare-respingtoare, dintr-un piston cu un anumit spaiu. Vasul vine n legtur cu un ac, se face vid, soluia
fiind aspirat (un anumit volum) n acest spaiu, apoi prin mpingerea pistonului i crend presiune, lichidul deschide clapeta
i prin ac ajunge n fiol. Se scoate acul, fiola se deplaseaz, pistonul coboar, crend vid, altminteri pictura de lichid
rmne pe ac, se nchide clapeta.
Se fac cte trei umpleri.
Umplerea unitar a fiolelor
Pentru cele sensibile la oxidare, exist trei ace
prin care se introduc: gaz inert (azot sau dioxid de
carbon); apoi se introduce soluia injectabil (la alte
instalaii se fac concomitent).

43

Dup umplere, urmeaz nchiderea


cu arc voltaic i cu un cletior vrful topit
este ncins; apoi sunt transportate i sunt
incluse n casete pentru sterilizare.
Fiolele trebuie s aib deschidere
larg, pentru a putea introduce acul ce aduce
soluia.

nchiderea fiolelor
2. Umplerea colectiv, bazat pe principiu asemntor splrii. Aduce fiolele cu gura n jos n casolete, cu soluii; cu
ajutorul vidului se umplu fiolele cu soluie. Pentru a elimina picturile care rmn pe gtul fiolei, le rsturnm i le supunem
vidului, obligatoriu splarea gtului cu vapori sau jet de ap filtrat.
Fiolele trebuie s aib aceeai dimensiune pentru o umplere uniform, gtul ct mai subire pentru a uura
nchiderea ce se face cu sufltor.
n cadrul umplerii unitare a flacoanelor, nchiderea se poate face fie manual fie automat.
Sterilizarea se face n autoclave de nalt capacitate. Dup sterilizare trebuie fcut imediat controlul nchiderii
fiolelor, aducnd fiolele calde ntr-o baie cu soluie de colorant: albastru de metilen, iar pentru soluii cu substane care se
oxideaz se folosete fluoresceina.
Fiolele scoase din baie, se spal i se ndeprteaz cele colorate.
Controlul vizual al coninutului, obligatoriu pentru toate fiolele, se realizeaz n compartiment special, de personal
selectat i antrenat n acest scop. Metoda este descris n FR X: se analizeaz soluia dup cteva rsturnri succesive n faa
unui ecran. Aceast metod este subiectiv. Se pot folosi alte metode mai perfecionate, prin examinarea la microscop sau
contor de particule sau trecerea soluiei prin dreptul unor celule fotoelectrice, ce detecteaz impuritile; se poate folosi i
lumina polarizat.
Signarea sau inscripionarea fiolelor se face la fel ca pentru fiolele goale; aplicarea etichetelor se face numai la
sfrit.
Ambalarea sau condiionarea secundar, n cutii de carton, care au i rolul de a prezenta produsul la beneficiar.
Cutiile de carton au diferite mrimi, n interior fiind prevzute cu jgheaburi n form de U, compartimente ondulate sau
sistem de grtar, n care plasm fiolele i le protejm de spargere. n cutie se introduce o fi de control, n care sunt trecute:

numrul arjei,

data fabricaiei, numrul operatorului,

termenul de expirare.

n cutie se introduce prospectul i o pil de oel pentru tiere.


Pe cutie se menioneaz:

denumirea produsului,

modul de administrare,

marca productorului,

termenul de valabilitate.

Controlul produsului finit

44

1. aspect: limpede, lipsit de particule n suspensie.


Claritatea condiie esenial a acestor preparate. Se face conform FR X. eventualele impuriti pot proveni din:
-

recipiente care n-au fost bine splate;

filtre ca las scame (azbest sau celuloz);

sistemele de nchidere;

aer la umplerea i nchiderea fiolelor;

i se pot forma prin cristalizarea unor componente din soluie sau datorit alcalinitii cedate de sticl.
Este greu de realizat i exist o anumit toleran n ceea ce privete mrimea particulelor.
Accidentele datorate acestor particule sunt foarte rare, totui prezint un risc i deci prezena lor trebuie redus la
minim.
2. culoarea conform FR X cu etaloane de culoare.
3. pH-ul control fizic, poteniometric.
4. variantele de volum, care depind de volum i de densitate. Volumul de soluie din fiol este mai mare dect volumul
declarat.
5. determinarea cantitativ.
6. controlul impuritilor pirogene prob specific pentru soluiile injectabile care se administreaz n volum de 20 ml
sau mai mare, o singur dat i pentru preparate suspectate de pirogenitate, datorit naturii materiilor prime: opoterapice,
glucoz, gluconat de calciu.
Testul de pirogenitate urmrete creterea temperaturii la iepuri dup administrarea unui medicament bnuit de a fi
impurificat cu pirogene.
Temperatura animalului nu trebuie s creasc cu mai mult de 0,6 0C. (FR X)
Un alt test urmrete numrul de globule albe, dup injectare la iepuri. Leucopenia de la 11.000 la 4.000/ml denot
pirogenitatea soluiei.
n prezent se nlocuiete testul pe iepuri cu testul Limulus, folosind un lizat de celule sanguine de la un crab numit
Limulus poliphemus.
Extractul de Limulus se tulbur n prezena impuritilor pirogene.
Se pune pe o lamel o pictur de extract i una de soluie de testat. Acest test nu-i sigur fiindc nu reacioneaz la
toate categoriile de impuriti pirogene.
Sterilitatea trebuie controlat la toate preparatele injectabile dup normele oficinale de la controlul sterilitii.
Conform capitolului 2.9.5. din Farmacopeea European ediia a II-a i Addendum 2001, Farmacopeea Romn
ediia a X-a prevede n Supliment 2001 n timpul fabricrii, condiionrii, depozitrii i distribuirii preparatelor farmaceutice
trebuie luate msuri adecvate pentru asigurarea calitii microbiologice a produselor. Din acest punct de vedere preparatele
farmaceutice se mpart pe 4 categorii, dup cum urmeaz:
Categoria 1 preparate obligatoriu sterile conform monografiei formei farmaceutice respective i alte preparate
etichetate sterile;
Categoria 2 preparate pentru aplicare local sau pentru administrare pe cale respiratorie, cu excepia preparatelor
obligatoriu sterile i a dispozitivelor transdermice.
Categoria 3 preparate pentru administrare pe cale oral sau rectal i anumite preparate pentru administrare pe
cale oral care conin materii prime de origine natural (animal, vegetal, mineral) atunci nd nu se poate efectua o
pretratare antimicrobian.
Categoria 4 medicamente pe baz de plante compuse exclusiv din unul sau mai multe produse vegetale (ntregi,
fragmentate sau pulverizate).
Sunt prevzute i urmtoarele determinri:

45

- uniformitatea masei preparatelor prezentate n doze unitare se realizeaz pe 20 de recipiente individuale; n


cazul pulberilor pentru uz parenteral cu masa medie peste 40 mg se admite o abatere procentual fa de masa medie de 10%.
Dac masa medie este mai mic sau egal cu 40 mg nu se determin uniformitatea masei ci uniformitatea coninutului
preparatelor.
- uniformitatea coninutului preparatelor prezentate n doze unitare preparatul este corespunztor atunci cnd
coninutul individual n substan activ al fiecrui recipient individual este cuprins ntre 85 115% din coninutul mediu.
- volumul extractibil se aplic preparatelor injectabile i perfuzabile. Se realizeaz difereniat pentru recipiente
unidoz (cu volumul nominal mai mic de 5 ml i recipiente cu volumul nominal mai mare sau egal cu 5 ml), cartue i
seringi preumplute i preparate perfuzabile. n cazul preparatelor injectabile se utilizeaz 6 recipiente, din care 5 pentru
determinare i unul pentru splarea acului i seringii utilizate.
- contaminarea cu particule vizibile este reprezentat de particule strine, nedizolvabile i mobile, altele dect
bulele de aer prezente involuntar n
aceste soluii. Se realizeaz prin
detectare vizual;
Aparat pentru determinarea
particulelor vizibile
dup

ndeprtarea

agitarea

etichetelor

recipientului

evitnd

formarea bulelor se observ 5 s n


faa panoului alb i apoi n faa
panoului negru.
-

contaminarea

cu

particule: metode microscopic. Este


reprezentat de particule strine,
nedizolvabile i mobile, altele dect
bulele de aer prezente involuntar n
aceste preparate. Se utilizeaz un sistem de filtrare n vid, din oel inoxidabil sau din sticl care conine o membran filtrant
cu gril milimetric, de porozitate i culoare adecvat, un microscop binocular cu obiectiv cromatic de grosisment 10.

Curs VII
ALTE PREPARATE INJECTABILE

1. PRODUSELE USCATE sunt condiionate sub form de pulbere sau liofilizat, care se
dizolv sau se disperseaz n vehicul n momentul administrrii.
Sunt, n general, preparate unidoz, utilizate pentru condiionarea unor antibiotice,
derivai arsenicali, hormoni hipofizari, nitroprusiat de sodiu. Sunt deci substane care nu
sunt stabile n mediu apos.

46

Realizarea acestor preparate se face n industrie, folosind linii de condiionare


aseptic, automatizate, reducndu-se la minim intervenia uman, deci riscul de
contaminare.
O astfel de linie tehnologic, are urmtoarea schem de funcionare:
Splarea i sterilizarea flacoanelor i sistemelor de nchidere;
Aprovizionarea mainii cu pulbere steril;
Umplerea flacoanelor i nchiderea lor;
Sertizarea sigilarea cu capsul de aluminiu;
Marcarea i ambalarea.
Toate operaiile s se fac n spaiu steril.
Preparatele liofilizate se obin prin operaia de liofilizare, sau mai corect, criodesicare
- criosublimare: reprezint deshidratarea la temperatur i presiune sczut. Deci se permite
o uscare menajat i conservarea unor produse sensibile, precum opoterapicele, serul,
plasma i substanele instabile sub form de soluie.
Aceast operaie const n congelarea preparatului la temperatur joas, urmat de
sublimarea gheii formate, sub vid, urmat de nclzirea la 20-60 0C, formndu-se o pudr
fin, o mas spongioas, = liofilizat.
n fond denumirea de liofilizare se refer la calitatea produselor care se obin,
acestea fiind avide de ap.
Aceast metod este costisitoare, fiind necesare automate de criodesicare, n condiii
aseptice, sau crend dispozitive n care produsele sunt condiionate sub form de soluie, n
flacoane sterile, care nu se nchid complet, deci dopul nu este nchis complet, permind
nghearea soluiei i sublimarea gheii. Dup eliminarea complet a apei, flacoanele de
nchid complet sub vid, are loc apoi sertizarea, tot sub vid.
2. FIOLELE SERINGI reprezint un alt tip de preparate unidoz sau fiolele
autoinjectabile. Sunt fiole speciale, care permit i administrarea soluiei.
Sunt confecionate din material plastic, pistonul nemaifiind necesar, rolul acestuia
fiind ndeplinit de presiunea exercitat asupra pereilor fiolei sau din sticl, n acest caz fiind
prevzute cu piston, cu capul de cauciuc.

47

Sunt prevzute cu ac ataat de la nceput sau livrat separat. Sunt sterile, condiionate
n ambalaje care asigur sterilitatea pn n momentul folosirii.
3. CARTUELE INJECTABILE sunt tot recipiente unidoz, constituite dintr-un
tub de sticl, nchis cu cauciuc la ambele capete + unul ctre acul port-cartu, la cellalt
capt, cauciucul reprezint capul unui piston care prin nurubare preseaz soluia din cartu
n acul de sering.
Cartuele injectabile sunt folosite n stomatologie, au volum mic, de 1 ml, prezentnd
avantajul unei administrri uoare (nu mai trebuie spart fiola, aspirat n sering).
4. EMULSII INJECTABILE - Sunt folosite foarte rar, ele fiind emulsii U/A, deci
sisteme disperse heterogene, formate dintr-o faz extern lichid i una intern tot lichid.
Faza intern este faza uleioas.
Emulsiile injectabile folosite pentru administrarea i.v. a unor substane lipofile. Se
impune realizarea unei dispersii ct mai fine i omogene a picturilor de ulei, dimensiunea
picturilor de ulei fiind sub 1 m; dac au dimensiuni mai mari pot obtura vasele cu
diametru mai mic.
Asigurarea stabilitii fizice prin folosirea unor ageni de stabilitate, compatibili cu
administrarea parenteral (i.v.). ca emulgatori: lecitina, gelatina, M.C. sau albumina din ser.
Stabilitatea se poate realiza asociindu-i tween 80 sau pluronici.
Asigurarea sterilitii se impune, componentele fiind medii prielnice pentru
dezvoltarea microorganismelor. Cldura poate duce la coalescena picturilor de ulei,
emulsia desfcndu-se. Nu se poate face filtrarea bacterian, deci trebuie s se prepare
aseptic. Pentru unele produse este posibil sterilizarea la 121 0C timp de 18 minute. Aceste
preparate au aspectul laptelui. Ex. de emulsii injectabile: emulsia injectabil de vitamina Kfitomenadio din F. Britanic, ca agent de emulsionare se flosete lecitina.
Emulsii parenterale folosite ca perfuzii.
Grsimi emulsionate n ap, emulsiile utilizate ca furnizori de energie perfuzii.
Emulsiile injectabile i perfuziile nu au aciune prelungit.

48

5. MEDICAMENTE INJECTABILE CU ACIUNE RETARD dept,


formndu-se un depozit din care substana activ este cedat lent.
n cazul preparatelor farmaceutice cu eliberare convenional, debutul aciunii ncepe
la cteva secunde sau minute, de la administrare.
Formele farmaceutice parenterale retard sau dept sunt forme farmaceutice cu
eliberare modificat, viteza de cedare este schimbat n funcie de formulare.
Formele retard au ca obiectiv o prelungire a duratei de absorbie a substanelor
active.
Conin o cantitate de substan superioar fa de formele clasice i sunt concepute
pentru prelungirea duratei de aciune, modificarea i diminuarea frecvenei administrrii, sau
diminuarea efectelor secundare nedorite.
n general, aceste preparate administrate parenteral, pe cale extravasal, i.m. i uneori
s.c., pentru acele preparate ce conin substane hidrosolubile neiritante = insulina.
Dezavantaje = posibilitatea de sensibilizare la locul de aciune; o cedare neuniform,
cu supradozri, sau apariia de efecte toxice nedorite; determinate de calea de administrare;
compoziie = formulare i farmacocinetica substanelor.
Irigarea locului are rol important asupra biodisponibilitii acestor preparate, fiind
cedate mai repede dintr-un esut muscular dect dintr-unul gras, cu irigare sczut.
Clasificarea acestor preparate, dependent de forma galenic:
1) Suspensii de substane active greu solubile n vehicule apoase = suspensii apoase.
2) Soluii de substane active n vehicule hidrofile sau lipofile care produc
ntrzierea difuzrii n esuturi.
3) Suspensii de substane greu solubile n vehicule care ntrzie cedarea = suspensii
uleioase.
4) Implantele.
Viteza de cedare descrete de la 1 la 4, deci crete aciunea prelungit.
1) Suspensiile apoase injectabile se obin prin:
metode chimice: formarea unui compus greu solubil, n condiii tehnice precise
nedivulgate de productor = secret de fabricaie;

49

procedee fizice = pulverizarea substanelor insolubile, la dimensiuni de m =


micronizarea substanelor n mediu umed sau uscat, diametrul acestor particule
fiind de 0,l 10 m, pentru unele particule putnd ajunge la 80 m.
Mrimea particulelor influeneaz foarte mult viteza de rezorbie. Substanele
suspendate trebuie s fie complet insolubile n ap, pentru a evita creterea cristalelor. Se
pot aduga substane tampon, ageni de suspensie clasici, respectiv umectani tensioactivi
din grupa polisorbailor sau umectanti anioni activi = dioctilsulfosuccinat de sodiu i coloizi
protectori macromolecule (derivai de celuloz: M.C, C.M.C. sodic, A.P.V., P.E.G.).
Sterilizarea prin cldur a suspensiilor injectabile determin creterea cristalelor i
modificarea coloidului protector = depolimerizarea moleculelor, micornd vscozitatea.
Filtrarea sterilizant nu este aplicabil, deci prepararea se va face aseptic, cu
componente n prealabil sterilizate, produsul realizat fiind repartizat n recipiente sterile,
nchise ermetic.
Coninutul n substana activ:

concentraia poate varia ntre 0,5-5 g%, uneori

depind 5g%; n aceste cazuri apar greuti la administrare, pentru c vscozitatea crete,
administrarea devenind mai dificil.
Pulberile sterile ce se suspend n vehicul n momentul administrrii.

Controlul suspensiilor apoase i uleioase


control organoleptic: suspensiile injectabile, dup agitare 1-2minute

trebuie s

prezinte un aspect omogen, fr reziduuri pe fundul sau gtul fiolei sau flaconului;
determinarea mrimii particulelor se face prin proba de pasaj: suspensia omogenizat
prin agitare se aspir n ntregime ntr-o sering adecvat, apoi se evacueaz n jet
continuu, ntr-un recipient, prin acul de seringa numrul 16, (cu un anumit diametru
interior); particulele trebuie s aib diametru mai mic dect diametrul acului.
Dup un repaus de 15 minute se repet operaia. Produsul este corespunztor, dac la
cele doua ncercri toat cantitatea de suspensie a trecut n jet continuu.
50

Suspensiile uleioase trebuiesc nclzite la 370C, nainte de administrare fiind mai


vscoase.
Pulberile insolubile care se suspend n momentul folosirii, trebuiesc mai nti agitate,
apoi suspendate.
Dac n monografie este dat mrimea particulelor, aceasta se controleaz la microscop.
Cele mai utilizate: suspensia cu derivai insolubili din insulina si A.C.T.H. Aciunea
acestor preparate este n general de 12-36 ore; influenat de mrimea particulelor.
2) soluii de substane active n vehicule hidrofile sunt folosite, soluii de
macromolecule, care au vscozitate mrit; i au posibilitatea formrii de compleci ntre
macromolecul i substana dizolvat. Acestea duc la micorarea vitezei de difuziune a
substanelor active din depozitul de la locul de injectare. Ritmul de cedare influenat de
mrimea moleculelor i de concentraia macromoleculelor, de caracterul ionogen al
substanelor active i al substanelor auxiliare i valoarea de pH.
Astfel, pentru heparin, utilizm C.M.C. sodic, pentru procain i insulin =
P.V.P.;pentru A.C.T.H. gelatina i C.M.C. sodic.
3) Soluii de substane active n solveni lipofili - soluii uleioase de hormoni
steroidici i esteri ai acestor hormoni, care acioneaz numai prin scindare (prodrogruri).
Se utilizeaz asocieri de diveri esteri ai acestor hormoni; ca solvent se utilizeaz un
ulei vegetal sau oleat de etil (produs de sintez).
4) Suspensii uleioase i suspensii n geluri lipofile sau hidrofile au aciunea cea
mai lent.
Deci combinarea unei substane greu solubile cu un vehicul ce ntrzie procesul de
absorbie, d o cedare deosebit de lent.
Pentru a mri vscozitatea suspensiilor uleioase se adaug 2% stearat de aluminiu
care formeaz un gel tixotrop. Uleiul n care s-a adugat stearatul de aluminiu se nclzete
la

1300C,

se

rcete,

formndu-se

gelul

tixotrop.

Exemplu

suspensia

de

benzil-procain-penicilin.
5) Implantele sunt microcomprimate, mici, subiri, introduse s.c. prin incizie.
Substanele sunt cedate foarte lent uneori chiar luni de zile. Sunt folosite mai ales pentru
administrarea hormonilor.

51

Se folosesc excipieni nedegradabili, de exemplu polimeri ai derivailor de silicon,


care se amestec cu substanele active, apoi tot amestecul este adus n capsule gelatinoase,
implantate sub piele. Ca dezavantaj: aceti excipieni, dup cedare, trebuiesc scoi.
Acetia au fost nlocuii cu excipieni obinui din polimerii acidului lactic, care sunt
biodegradabili, i se elimin dezavantajul ntlnit la excipienii nedegradabili (acela de
scoatere de la locul administrrii dup ncetarea efectului terapeutic).
PERFUZII - PREPARATE PERFUZABILE
INFUNDIBILIA
Sunt medicamente parenterale lichide, care conin electrolii, substane energetice,
substane reconstituante, nlocuitori de plasm i uneori substane medicamentoase, care se
administreaz i.v. n cantiti mari, pictura cu pictur (goutt a goutt).
Sunt administrate pentru a completa lichidele pierdute de organism; pentru a efectua
o alimentare parenteral cnd nu este posibil utilizarea cii digestive i uneori pentru a
administra medicamente a cror vitez de eliminare este mai mare i necesit realizarea unei
concentraii constante n snge, pe toat durata tratamentului.
F.R. X le definete ca soluii sau emulsii U/A, izotonice, sterile i apirogene, care se
administreaz i.v, n volume de 100 ml sau mai mari, cu un dispozitiv de perfuzare.
Tot n aceast clas, sunt incluse i lichidele pentru dializ peritoneal i hemodializ,
care au o administrare deosebit.
nlocuirea cii digestive cu administrarea i.v. a medicamentelor necesit o foarte mare
atenie timp mai lung, prezentnd i numeroase pericole.
De aceea perfuzia este un mijloc temporar de tratament, pentru readucerea

rapid

a pacientului la starea normal, dup care administrm medicamentul pe calea obinuit.


Administrarea perfuziei se face numai cteva zile i numai n cazuri excepionale, sptmni
sau luni.
Administrarea de perfuzii numit i administrare i.v. de urgen.

Avantajele administrrii de perfuzii:


52

a) conduce la un efect sistemic direct i asigur nivelul sanguin dorit, fiind mai
bine tolerat ca alte forme farmaceutice.
b) dau posibilitatea administrrii unei game largi de substane i de volume mult
mai mari de lichid dect prin cile obinuite de administrare.
c) pot fi folosite i ca vehicule pentru dizolvarea unor substane medicamentoase
sau amestecarea de soluii injectabile de substane active, ce se administreaz
concomitent cu perfuzia, evitndu-se iritarea provocat de alt mod de
administrare.
d) permit administrarea i.v. att a substanelor macronutritive = glucide, lipide
protide i a celor micronutritive = electrolii i vitamine.
e) cnd organismul nu se poate alimenta normal, necesarul nutritiv este suplinit de
calea parenteral; la cei n stare de incontien, nsoit de vom, cnd
medicamentele sunt administrate numai sub form de perfuzii.
n ultimul timp, ponderea preparatelor perfuzabile a crescut foarte mult, ele
reprezentnd 40% din totalul formelor farmaceutice utilizate n spitale.
Administrarea i.v. poate fi uneori un dezavantaj: astfel prima doz de penicilin nu se
administreaz i.v. evitndu-se reaciile alergice, sau ocul anafilactic (ce poate duce uneori
la moarte).
Se administreaz i.v. de la prima doz, numai n situaii disperate.
Dezavantajele trebuie prevenite cu precauie.
La pacienii cu ateroscleroz grav, administrarea de perfuzii duce la hipertensiune,
aritmii cardiace i insuficien cardiac. Prin administrare de volume mari de lichid i.v. pot
aprea:
hipertensiune pulmonar, edeme pulmonare;
reacii pirogene (febr);
reacii neurogene = nroirea pielii, mncrime, tahicardie, slbiciune i
senzaii subiective, care dispar la administrarea unui sedativ.
Dau reacii alergice: urticarie sau edeme; greuti n respiraie, dureri precordiale sau
cianoz.
Tromboflebita poate fi cauzat fie mecanic, de acul (cateterul), introdus n ven, sau
de iritarea chimic sau bacterian. Mai frecvent, la administrarea perfuziei de glucoz,
53

datorit pH-ului, iritarea chimic este sczut (prin tamponarea pH-ului, este foarte puin
diminuat) i prin adaos de heparin sau hidrocortizon n lichidele perfuzate.
Prin injectare contaminarea se produce datorit modului de administrare, a soluiei
care se administreaz, locului de injectare, insuficient dezinfectat, sau personalului.
Gravitatea const n faptul c microorganismele vin direct n circuitul sanguin,
determinnd septicemii, mbolnviri cu virusul hepatitei, infecii fungice i mai nou SIDA.
Distrugerea integritii recipientului, dopurile care nu sunt noi, au orificii pe unde
ptrund microorganismele.
Pericolul contaminrii, la introducerea n perfuzie de alte soluii injectabile = cocteil
hepatic; sau din aerul utilizat pentru a mri presiunea, dac acesta n-a fost n prealabil
sterilizat.
Embolismul este datorat aerului introdus prin perfuzie ce determin o complicaie
dramatic. Se produce, cnd perfuziile sunt fcute n venele centrale din recipient rigid, care
necesit introducerea de aer pentru curgerea soluiei sau la pacient hipovolemic cnd
cateterul cate inserat n poziia semiculcat sau culcat, cnd presiunea negativ rezultat n
vas, poate introduce un volum de aer fie la introducerea cateterului n ven; sau atunci cnd
setul de perfuzare se poate desprinde numit accident de cateter.
Accidentele provocate de impuritile insolubile sunt foarte rare, perfuziile fiind
controlate vizual i ndeprtate cele necorespunztoare.
Filtrele de celuloz pot da natere la granuloame; iar particulele insolubile la edem
pulmonar.
Contaminarea chimic a preparatelor ambalate n material plastic, plasticizanii
materialelor plastice pot fi cedai n soluie i sunt periculoi pentru bolnavii ce primesc
perfuzii pe termen lung sau transfuzii masive (ex: di doi etilhexilftalatul = plasticizant al
P.V.P.)
Pe lng aceste riscuri, exist i dezavantaje legate de modul de preparare (fabricarea
i condiionarea fiind costisitoare) de timpul lung de administrare.
Administrarea trebuie fcut raional, cu conlucrarea tuturor factorilor de rspundere;
stabilindu-se debitul i absorbia apei din organism; s se sesizeze edemele periferice,
funcionabilitatea cardiac i pulmonar, dozarea zaharului n urin.
Perfuziile utilizate n special n urmtoarele dou cazuri.
54

1. n terapia de nlocuire. Pierderea brusc a lichidului organismului necesit nlocuirea


rapid, realizat numai pe cale i.v.; n hemoragii; pentru lichidele pierdute n stare de vom;
diaree prelungit; obstrucii intestinale; maladia Adison; sau n faze de redresare a
insuficienei renale acute: pentru nlocuirea apei extracelulare pierdut n diabetul insipid,
transpiraie excesiv, com prelungit. Se administreaz perfuzia de NaCl 9 plus potasiu
sau soluia perfuzabi1 de glucoz, pentru apa extracelular.
2. n tratamentul de meninere, care furnizeaz i asigur prin administrarea i.v. toate
necesitile pacientului n ce privete lichidele, electroliii, substanele energetice, n cazul
cnd absorbia lichidelor pe cale oral este inutilizabil, datorit peritonitei, chirurgiei
abdominale, infeciei sistemice grave.
Utilizarea perfuziilor este esenial, pentru tratarea unor stri clinice, chiar cnd nu apar
modificri evidente ale echilibrului hidroelectrolitic (exemplu: este necesar o perfuzie n
cazul unor aritmii serioase dup infarct, dar n acest caz trebuiesc puse n balan avantajele
i pericolele).
Formularea perfuziilor: sunt aceleai probleme ca la medicamentele injectabile. Se
respect aceleai condiii inerente unei forme farmaceutice sterile, administrate parenteral:
s fie sterile i apirogene; lipsite de particule n suspensie; izotonice; izohidrice, i s
asigure stabilitatea chimic.
Coninutul n substana activ se exprim n uniti de mas pentru 1000 ml
soluie, n milimoli pe 1000 ml soluie (mmoli/l), n miliechivaleni pe 1000 ml soluie
(mEq/l). Coninutul n substane energetice se exprim uneori n calorii (cal).
Materiile prime trebuie s ndeplineasc aceleai condiii de calitate ca pentru soluiile
injectabile. Prepararea se face n spaii special amenajate, numite blocuri sterile, sau n
spaii n care condiiile de igien sunt mai pretenioase, evitndu-se la minimum
contaminarea.
Sunt probleme particulare legate de volumul mare de soluii, se prepar n spitale, dar i
n industrie. Trebuiesc folosite recipiente mari pentru preparare; facilitile la dizolvare,
filtrarea, condiionarea, sterilizarea i ambalarea.
Operaiile se succed continuu, fr ntreruperi.
Condiionarea realizat fie n flacoane din sticl fie n recipiente din material plastic;
rigide sau suple.
55

Recipientele sunt confecionate din:


1. sticl neutr = borosilicat = sau tip I, acestea putnd fi folosite de mai multe ori;
2. sticl sodo-calcic neutralizat la suprafa, tip II, flacoane care nu se refolosesc,
pentru c n timpul sterilizrii, cedeaz alcalinitatea.
Flacoanele au capacitate mare, au pereii groi i sunt gradate n sens invers, de jos n
sus, la folosire se rstoarn i se urmrete volumul de lichid administrat.
Pentru a mri rezistena hidrolitic se siliconeaz n interior, cu dimetilsilicon, sub
form de soluie cloroformic la 3000C timp de 3o minute, cnd are loc hidrofobizarea
crescnd i rezistena.
Recipientele din material plastic: saci, pungi sau flacoane suple, semirigide sau
rigide, de 125-2000 ml.
Sunt recipiente unidoz, ceea ce rmne nefolosit se arunc, aruncndu-se de
asemenea i recipientele din material plastic i dopurile de cauciuc sau plastic. mpreun cu
recipientele se elibereaz i setul de administrare.

Curs VIII

CONTROLUL CALITII PERFUZIILOR


Se face urmrind aceiai parametrii ca pentru preparatele injectabile.
Conform FR.X. se urmrete:
1. Aspectul soluiile perfuzabile trebuie s fie lichide limpezi lipsit de particule n
suspensie. Proba se face n aceleai condiii ca la soluiile injectabile, pe 10 flacoane; dac
soluia perfuzabil este condiionat n recipiente din material plastic, aceasta trebuie
transvazat n flacoane din sticl.
56

Pentru aspectul emulsiilor perfuzabile, FR.X. este mai puin pretenioas,

acestea

trebuind s aib un aspect omogen, dup agitare, i s nu prezinte nici o tendin de


separare a fazelor. Diametrul picturilor de ulei determinat la microscop, s nu depeasc 5
m.
2. culoarea; pH-ul; uniformitatea volumului, impuritile pirogene, sterilitatea i
coninutul n substanele active.
Conservarea se face n recipiente nchise etan, cele din farmacie putnd fi conservate
24 de ore, pn la 30 zile, iar cele industriale au o perioad de conservare de 1-2 ani; uneori
fiind necesar verificarea lor, nainte de folosire.

Principalele tipuri de perfuzii folosite n terapeutic


1). Perfuzii cu electrolii, destinate corectrii tulburrilor survenite n balana
hidroelectrolitic a organismului i/sau pentru restabilirea echilibrului acido-bazic. De
obicei aceste dou dezechilibre se asociaz.
2). Perfuzii cu substane energetice - perfuzii cu hidrai de carbon i cu lipide;
hidraii de carbon se asociaz i cu alcool (fructoz + alcool etilic).
3). Perfuzii folosite n metabolismul reconstituant cele cu aminoacizi sau
hidrolizate de proteine (care conin tot aminoacizi).
4). Perfuzii de soluii coloidale nlocuitoare de plasm.
5). Perfuzii medicamentoase.
6). Soluii pentru dializ peritoneal i hemodializ sunt soluii cu electrolii,
plus substane energetice, plus antibiotice i au un mod diferit de administrare:
intracorporal sau extracorporal bazndu-se pe schimbul osmotic prin membran
semipermeabil.

57

1) PERFUZIILE CU ELECTROLII sunt folosite pentru meninerea echilibrului


hidro-electrolitic al organismului la bolnavii operai pentru nlocuirea apei i electroliilor
din unele maladii; pentru compensarea dezechilibrului acido-bazic i tratamentului ocului
cauzat de perturbri hemodinamice.
Dereglrile n balana hidro-electrolitic sunt datorate pierderile mari de ap i
electrolii, sau aportul insuficient al acestora i se produc n stri patologice nsoite de febr
i transpiraie, vomismente, diaree, pierderi de snge, arsuri, sau n urma tratamentului cu
unele perfuzii.
n strile normale, printr-un sistem complex de reglare organismul reine apa i
electroliii necesari, i elimin surplusul prin mecanismul numit homeostazie (deriv de la
cuvintele = homoios = asemntor i stais = stare).
Homeostazia apei i electroliilor, reglat de unele glande: hipofiza, suprarenala,
paratiroida, precum i impulsurile nervoase de la diverse nivele ale S.N.C.
Un rol important l au: rinichiul, plmnii i pielea.
Apa din organism este repartizat n dou mari compartimente: apa celular i apa
extracelular.
Cea extracelular este:
apa interstiial;
apa intravazal.
Apa celular reprezint cea mai mare proporie; la brbai reprezentnd 40% din
greutatea total a corpului, iar la femei 30%.
Apa interstiial reprezint 15%, iar cea intravazal 5%.
Compoziia lichidelor organismului, n fiecare compartiment apar diferene; deosebirea
cea mai mare n compoziia electroliilor dintre lichidul interstiial i cel intracelular. n
lichidul interstiial predomin ionul de sodiu, n cel intracelular ionul de potasiu. Ca anioni
avem: n lichidul interstiial Cl- i HCO3-, n cel intracelular PO42- i proteine.
Deosebirea dintre lichidul intracelular i cel intravazal const n concentraia n proteine,
fiind mai mare n plasm.
Lichidele organismului au aceeai concentraie n constitueni osmotic activi; lichidele
intra i extracelulare sunt separate prin peretele celular i vascular care acioneaz ca

58

membrane semipermeabile, migrarea lichidului fcndu-se dintr-un spaiu n cellalt, pe


baza legilor osmozei.
Exist o restricie n difuzarea liber a solvenilor, apa difuznd liber prin toate
membranele.
Serul sanguin are un anumit numr de cationi, i anioni ionograma serului sanguin,
exprimai n mEq/1 sau m.vol/1 de plasm.
Serul sanguin conine 302-304 mEq anioni i cationi/1.
Necesarul zilnic de ap asigurat prin aportul alimentar i oxidrile celulare, existnd un
echilibru, ntre apa primit i cea eliminat. Cnd pierderile depesc cantitatea de ap
primit (cam 2-2,5 l zilnic); aceste pierderi corectate n starea normal prin alimentaie, n
cea patologic pe cale parenteral.
Pierderi mari de lichide produse de: vrsturi, diaree grav, transpiraie excesiv, arsuri.
Toate acestea nu schimb numai volumul, ci i compoziia lichidului extracelular.
Pierderile de Na+, cu scderea concentraiei sale n lichidul extracelular produc n
general o migrare de ap ctre celule; invers, ncrcarea cu Na+ cu creterea concentraiei
sale n lichidul extracelular produce migrarea apei din spaiul intracelular ctre cel
extracelular; pot fi antrenai i K+ - eliminai n final prin urin.
Pierderile de Na+ i K+ dau perturbri grave i trebuiesc compensate n special pierderile
de K+ = care particip la excitaia musculaturii inimii i la procesele anabolizante ale
acizilor aminai.
La administrarea perfuziilor cu electrolii s se in seama de raportul cationi/anioni, din
snge = ionograma serului sanguin.
n tratamentul de corecie, cnd lipsesc numai anumii ioni, trebuie s cunoatem
elementele deficitare, cu care s preparm perfuzia respectiv.
Soluia perfuzabil de NaCl 9, NaCl + KCl; NaCl compus -Ringer; Ringer lactat =
i n starea de acidoz; NaCl + KCl + NH4Cl.
2. PERFUZII UTILIZATE N RESTABILIREA ECHILIBRULUI
ACIDO-BAZIC; pierderile de electrolii aduc modificri n echilibrul acido-bazic. pH-ul
lichidului extracelular determinat de concentraiile acizilor i bazelor din sistemele tampon.
n strile normale pH-ul este de 7,35-7,45.
59

Un pH mai mate de 7,45 conduce la alcaloz.


Un pH mai mic de 7,35 conduce la acidoz.
Limitele compatibile cu viaa 6,90 - 7,95.
Dereglrile acestui echilibru se produc datorit, variaiei raportului componentelor
sistemului

H2CO3/NaHCO3

care

este

principalul

sistem

tampon

al

lichidului

extracelular(1/2o). Acest sistem nu are capacitate prea mare de tamponare, este foarte
eficient n reglarea pH-ului ntruct concentraia n baz sau acid poate fi repede modificat
de activitatea plmnului, rinichiului.
Acidoza respiratorie se produce cnd apare un efect de eliminare pulmonar a CO2 prin
leziune organic = emfizem pulmonar sau prin constricia bronhiolelor.
Cnd crete concentraia de H2CO3 n lichidul extracelular i scade pH-ul, rinichiul
intervine prin rezorbia unei cantiti mrite, de NaHCO3 dect cea obinuit.
Alcaloza respiratorie se produce cnd exist o hiperventilaie pulmonar CO2
eliminat mai repede i mai mult, presiunea CO2 alveolar scade, scade concentraia H2CO3 n
snge, pH-ul crete, rinichiul rspunde prin creterea excreiei de NaHCO3.
Alcaloza produs prin vrsturi, se pierd cantiti mari de suc gastric, scade
concentraia n Cl-, ca urmare cationii de Na+ disponibili sunt neutralizai de H2CO3 pH-ul
crete - NaHCO3.
Alcaloza poate fi i rezultatul supradozrii cu soluii alcalinizante sau ca urmare a
transfuziei cu cantiti mari de snge conservat cu citrat de Na.
n acidoza sau alcaloza metabolic, compensarea se face parial prin modificarea
minut-volumului respirator (n acidoz crete, n alcaloz scade) sau datorit funciei
homeostatice a rinichiului.
n caz de tulburri grave se recurge la perfuzii, fie alcalinizante fie acidifiante. Aceste
perfuzii combat dezechilibrul acido-bazic i dereglrile balanei hidrice ale organismului.
n alcaloz:
forma uoar, se administreaz sol. NaCl 9 cu un supliment de K+ (sub
form de KCl);
n formele severe se administreaz soluii acidifiante, pe cale oral, cu KCl,
NaCl, CaCl2, MgCl2, plus soluii perfuzabile de clorhidrat de arginin 1-8%

60

uneori asociat cu acid malic i sorbitol sau se administreaz soluia


perfuzabil de clorhidrat de lizinin.
Mai puin indicat este soluia perfuzabil de NH4Cl 8,3%; prin metabolizarea
NH4- rmne Cl-.
Dezavantaj, are aciune hemolitic, d fenomene cerebrale, contraindicat n
insuficiena hepatic.
La acidoza metabolic, prin pierderea secreiei alcaline intestinale, fistule biliare,
diabet, oc, arsuri, intoxicaii cu somnifere; se administreaz soluii perfuzabile de NaHCO3
1,3%; lactat de sodiu, acetat de Na, THAM - n cazul cnd este contraindicat aportul de
Na+.
3. PERFUZII CU SUBSTANE ENERGETICE = reprezint un tratament
temporar, pn la restabilirea pacientului, care este apoi alimentat pe cale normal, timp de
cteva zile, mai rar cteva sptmni.
Normal, necesarul energetic mediu al unui adult de 70 Kg este de 2500 calorii la o
munc obinuit. Variaz, n funcie de sex, vrst, greutate corporal, efortul depus i
starea fiziologic.
n stri patologice, necesarul energetic crete: intervenie chirurgical, arsuri grave, la
mai mult de 4000 calorii pe zi; creterea temperaturii corpului cu un grad, mrete acest
necesar cu 12%.
Ca substane energetice, dintre monozaharide: glucoza, fructoza, hexoli rezultai prin
reducerea glucozei = sorbitol i manitol; alcool etilic i uleiuri vegetale sub form de emulsii
U/A.
Toate substanele energetice se oxideaz elibernd energie, dup natura substanelor
energetice avem:
glucide = 4,1 calorii;
alcool etilic = 7,1 calorii;
lipide = 9,3 calorii.
Nu toate se consum integral, difereniindu-se i prin viteza de transformare n
organism.

61

1. Glucoza = soluia perfuzabil 5% i 10% considerate izoosmotice,


comportndu-se ca soluii izoosmotice fa de eritrocite.
Ridic probleme legate de stabilitate i contaminare cu substane pirogene (de
asemenea cnd glucoza nu-i asimilat, sau contraindicat).
2. Perfuzia de fructoz 5,4%, 10%

i 40%. Are un pH mai acid

(pH=4) se

transform mai rapid ca glucoza n ficat fiind metabolizate independent de insulin n ficat.
La diabetici se administreaz cu pruden pentru c
o parte se poate transforma n glucoz. Fructoza se asociaz cu insulina (n forme grave).
Are aciune hepatoprotectoare, este bine suportat de btrni, neproducnd tromboze, chiar
la folosire ndelungat. Se asociaz cu alcool etilic, furniznd prompt, o cantitate mai mare
de energie.
Combustia alcoolului este condiionat de prezena acidului piruvic 4-5%, plus
fructoza.
3. Perfuzia cu alcool se administreaz lent, pentru a se metaboliza evitndu-se riscul
apariiei n snge a unei concentraii de peste 0,8%.
4. Soluia perfuzabil de sorbitol 5% izoosmotic, l0% i 4o% hipertonice (nu se
metabolizeaz total, se pierde 10-15%).
Soluia de 40% folosit n osmoterapie pentru eliminarea excesului de Na+ i Cl-. Nu
sunt afectai K+
Prin osmodiurez se elimin cantiti mari de uree; se administreaz n edeme
pulmonare, edem encefalic i glaucom.
Bine suportat i de diabetici, n ficat se transform n fructoz, este rapid folosit, efect
detoxifiant, independent de insulin, se menine mai mult timp n circulaia sanguin,
trecnd mai ncet prin membrane biologice ca glucoza.
5. Soluia perfuzabil de manitol 5%, 10% i 20%. Soluia 5% numit soluie Fleig
este izoosmotic. Este o substan calorigen, dar este folosit i pentru diurez osmotic
(10% i 20%), recomandat n edeme (retenii hidrosaline) i insuficien renal acut.
6. Perfuzii cu lipide

ca surs major de energie dau o cantitate dubl de energie);

sau compensarea carenei n lipide a organismului. Sunt emulsii U/A, emulgatori naturali,
purificai = lecitine purificate i parial hidrogenate, obinute din soia sau glbenu de ou i
ageni de umectare (pluronic E 68) sau polisorbai.
62

Faza gras ulei din semine de bumbac, soia, sesam.


Faza extern = apa, care trebuie s fie izotonic folosind glucoz, sorbitol, xilitol sau
glicerin.
Izotonizarea previne hemoliza produs de substanele tensioactive (stabilizanii
emulsiei).
Diametrul picturilor 0,5 1 m este dimensiunea sistemelor transport ale grsimilor
din snge.
Pericolul coalescenei picturilor i formarea de picturi mai mari, care dau
tromboz.
Vscozitatea trebuie s aib o anumit valoare; s fie stabile la temperaturi cuprinse
ntre 4 - 250C; prin adugarea unui volum egal de alcool sau soluie de NaCl nu trebuie s
se modifice stabilitatea.
Folosit n arsuri extinse i leziuni grave, subnutriie grav, tolerat i de nou nscui i
sugari.
Contraindicate n maladii cronice ale ficatului, splinei, atereseleroz avansat, stare
de oc, sindrom nevrotic.
Se administreaz lent = 10 picturi/minut, sau 500 ml emulsie perfuzabil
administrat n 6 ore. Pentru a accelera transportul grsimilor din snge se poate asocia
heparina.
Apar reacii secundare nedorite, imediat sau n timp.
Prepararea emulsiilor perfuzabile ridic probleme de sterilitate, realizndu-se o
preparare aseptic, uneori se pot steriliza la 1210C, timp de 15-18 minute.
4. PERFUZII FOLOSITE IN METABOLISMUL RECONSTITUANT. Dac
lipidele i hidraii de carbon sunt folosite pentru metabolismul energetic al organismului,
proteinele sunt utilizate de organism n metabolismul reconstituant - metabolismul de
refacere, proces continuu prin care celulele i esuturile se rennoiesc permanent, pe calea
alimentaiei, prin proteine n stri normale. Cnd acest lucru nu este posibil, se utilizeaz pe
cale parenteral, soluii de aminoacizi, n proporii corespunztoare necesitilor fiziologice.

63

a. Terapia parenteral cu aminoacizi are la baz aminoacizii, reprezentnd compuii


finali ai digestiei proteinelor care dup rezorbie particip la refacerea celulelor
organismului (refacerea proteinelor).
Dintre aminoacizi (n numr de 22), 8 sunt aminoacizi eseniali, care nu pot fi
sintetizai de organism i sunt primii prin alimentaie: leucina, izoleucina, valina, lizina,
fenilalamima, metionina, treonina, triptofanul.
Doi aminoacizi semieseniali = arginina i histidina, pot fi sintetizai de organism.
Perfuzii cu aminoacizi, pe baza hidrolizatelor de proteine plasmatice bovine sau
hidrolizai de casein - obinute prin hidroliz enzimatic. Aceste hidrolizate conin toi
aminoacizii din proteinele originale i o mic cantitate de peptide.
b. Hidrolizatele acide provin prin hidroliza acid a fibrinei purificate sau hidroliza
acid a caseinei;
Aceast hidroliz acid dei conduce la distrugerea unor aminoacizi, lizina i
triptofanul, prezint avantajul c conine o cantitate mai mic de peptide dect cele obinute
pe cale enzimatic.
c. Perfuzii cu aminoacizi puri sintetici, n diverse proporii, care nu mai conin
peptide. Avantajul acestora const n faptul c nu dau efecte secundare i accidente
antigenice, datorate resturilor peptidice; se realizeaz perfuzii mai concentrate, ad. mai
rapid, se poate modifica i varia compoziia.
Aminoacizii asociai n perfuzii cu vitamine, substane energetice - sorbitol, i sruri
minerale, pentru meninerea echilibrului electrolitic.
Utilizai n tulburri grave cu caracter hipoproteinic, dup operaii mari, arsuri ntinse,
stri grave de denutriie.
Sunt contraindicai n afeciuni grave hepatice sau renale. Preparate n condiii
aseptice, fiind medii prielnice pentru microorganisme.
5. PERFUZII CU NLOCUITORI DE PLASM

= soluii coloidale

compensatoare de volum plasmatic.


Cel mai bun substituent al sngelui este nsui sngele uman, dar furnizarea sngelui
este dificil (trebuie s inem seama de grupa sanguin corespunztoare); se poate infecta
organismul cu boli, de la donator, costul este prea mare.
64

Aceste soluii coloidale sunt menite s menin, lichidul administrat i.v. ct mai mult
vreme, n circuitul vascular. Nu pot ndeplini funciile biologice ale sngelui, nu sunt
substitueni ai sngelui, ci nlocuiesc numai volumul de lichid pierdut.
Sunt soluii coloidale cu proprieti fizico-chimice ale plasmei cu aceeai aciune
coloid osmotic, mpiedic ieirea apei din vasele sanguine sau pierderea prin rinichi.
Plasmaespander denumit

astfel, pentru c dup administrarea i.v. a acestor

preparate, creterea volumului de lichid intravazal, este mai mare dect cantitatea perfuzat,
fcndu-se apel la plasma rmas n capilare.
Numai dextranii corespund acestei definiii, dar s-a extins i la celelalte soluii.
Trebuie s aib aceeai presiune osmotic, cu plasma, o vscozitate asemntoare cu
a sngelui, s se menin n circulaie 12-24h; s nu se elimine sau s nu se metabolizeze
prea repede; s nu se depun n esuturi, i s nu aib aciune duntoare asupra lor; s nu
fie toxice, alergenice; s nu conin impuriti pirogene. S nu determine coagularea
sngelui; s fie sterilizabile i conservabile, s rmn lichide n domeniu mare de
temperatur, s nu nghee la 0oC.
Se folosesc: soluii de dextrani, plasm = soluie de proteine plasmatice pasteurizate;
fie ser nativ = soluie de albumin; soluii coloidale de gelatin modificat, soluii de gum
arabic, soluie de alginat de sodiu; soluie de P.V.P.; mai rar soluii de cristaloizi = soluii
cu electrolii.
Dextranul 40 are aciune antitrombotic i previne agregarea hematiilor.
Folosite pentru prevenirea i tratamentul ocului hipovolemic, cnd sunt edeme,
pentru restabilirea circulaiei nainte i dup, operaii. Asociate cu electrolii sau glucoz.
Se pot steriliza la 1200C 20 de minute, sunt stabile pn la 10 ani, substana uscat
avnd stabilitate nelimitat.
Viteza de perfuzare a acestor soluii este de 50-80 picturi/minut la prima necesitate
se perfuzeaz mai rapid 500 ml n 15 minute.
6. SOLUII PERFUZABILE MEDICAMENTOASE - folosite cnd substanele
active au vitez mare de eliminare, i trebuiesc s se asigure o concentraie terapeutic
constant, pe un timp ndelungat = att ct este necesar pentru efectul farmacodinamic.
Administrarea parenteral este mai bine tolerat dect calea oral (amidazina.)
65

Administrate ca atare sau asociate cu perfuzii de electrolii sau substane energetice,


prin aducere n setul de perfuzare, utiliznd manonul pentru perfuzare exterioar.
Exemplu perfuzii cu tuberculostatice, unele antibiotice, antitricomonozice i
antilambliazici (perfuzia cu Metronidazol i Tinidazol).
Perfuzia de uree este diuretic puternic, n concentraie hiperosmotic 30%, asociat
cu glucoz, fructoz sau clorur de sodiu, ca decompresiv intracranian n edeme cerebrale.
7. SOLUII PENTRU DIALIZ, PERITONEAL I HEMODIALIZ.
Soluiile pentru dializ peritoneal sunt soluii de electrolii izotonice i izoionice cu
plasma sanguin, sterile i apirogene, utilizate pentru dezintoxicarea organismului, de obicei
n spitalele care n-au rinichi artificiali.
Prin peritoneu (semipermeabil) bine irigat, cu o suprafa de 2 m2, se realizeaz prin
osmoz, un schimb de substane, de la concentraie mai mare la concentraie mai mic,
pn la echilibrarea concentraiei n cele dou compartimente.
Se introduce soluia n cavitatea abdominal folosind dou catetere, unul pentru
intrare, altul pentru evacuarea soluiei; sau introducerea intermitent a soluiei prin acelai
cateter, prin care se elimin.
Prin peritoneu, difuzeaz ap, electrolii, urce, substane rezultate din metabolism,
substane toxice, ce trebuiesc eliminate.
Se introduc 2 l soluie la 370C i se las 1/2 or, apoi este ndeprtat. Operaia se
repet la 6 sau 12 ore cu o soluie proaspt = debarasm organismul de substane toxice.
Se elimin i excesul de ap, folosind o soluie hiperosmotic, (dubl osmolaritate fa de
cea obinuit).
Conin electrolii, glucoz, sorbitol, lactat de sodiu = pentru acidoz, antibiotice =
tetraciclin (pentru combaterea infeciilor), ce nu traverseaz membrana peritoneal.
Se prepar soluii concentrate, care se dilueaz la ntrebuinare. n caz de
hiperkalemie se scade cantitatea de K+.
Concentraia n electrolii g/l; g sau mg din ioni/l, mEq/1.
Soluiile pentru hemodializ au aceeai compoziie numite i soluii pentru rinichi
artificiali. Folosite n insuficiena renal grav, intoxicaii cu somnifere, sau cnd epurm
sngele de elemente toxice.
66

Aparatul are o membran semipermeabil, de o parte aducem soluia de electrolii, cu


coninut asemntor plasmei (300-400 mosmoli/l), n cealalt parte este adus extracorporal
sngele bolnavului; prin membran se produc schimburi.
Trebuie folosite 150-300 1itri 1ichid pentru o hemodializ de 6ore. Se fac soluii
concentrate care se dilueaz la folosire.
Hemodializa se face extracorporal.

Curs IX
PREPARATE OFTALMICE
Principala form farmaceutic administrat pe cale ocular o reprezint picturile
pentru ochi. n FR. X sunt ntlnite cu denumirea Oculoguttae sau Collyria; n literatura de
specialitate apare i denumirea de Oculostilae.
Sunt soluii sau suspensii apoase sau uleioase, coninnd una mai multe substane
active i fiind destinate a fi instilate n ochi pentru tratamentul sau diagnosticarea bolilor
acestui organ.
Colirele fac parte din categoria preparatelor oftalmice, care sunt forme farmaceutice
sterile diverse, folosite pentru tratamentul sau diagnosticarea ochiului bolnav sau lezat.
Preparatele oftalmice utilizate n general pentru aciune local, fie superficial, fie n
profunzimea globului ocular, i se aplic fie pe mucoasa conjuctival deci n sacul
conjunctival, pe cornee, pe pleoape sau pe gene, n scop medicamentos sau de diagnostic.
Preparatele pentru diagnostic sunt folosite frecvent pentru a uura examinarea de
medicul oftalmolog; mai mult sau mai puin a pupilei, sau fac ochiul sensibil la atingere.
Preparate oficinale sunt i loiunile pentru ochi, prevzute de FR X, numite bi
oculare = Oculobalneea, care sunt soluii apoase, sterile, izotonice i izohidrice folosite
pentru splarea mbierea ochiului, avnd o concentraie mai mic de substane active i
se prepar n cantitate de cel puin 50g.
67

Preparate sau soluii pentru lentile de contact sunt soluii apoase sterile, folosite
pentru curirea,dezinfectarea, pstrarea i umectarea lentilelor de contact.
Unguentele oftalmice sunt preparate semisolide, omogene, sterile, cu una sau mai
multe substane active n baza de unguent, i se aplic n sacul conjuctival sau pe marginea
pleoapelor.
Mai rar folosite:
- Spray oftalmic = aerosol dozat, administrat pe ochi;
- Pulberi oftalmice - sunt substane solide ce se aplic prin insuflare cu tuburi
speciale, utilizate n medicina veterinar;
- Creioane oftalmice = preparate solide, mici cilindri, utilizate pentru cauterizare pe
bat de azotat de argint;
- Comprimate oftalmice - comprimate care se aplic pe mucoasa ocular, n sacul
conjuctival.
- Inserte oftalmice - preparate oftalmice solide, sub form de lamele, ovale, subiri i
transparente sau sub form de discuri sau cilindri sau preparate semisolide = geluri
sau filme pe baz de polimeri naturali sau sintetici, impregnate cu substane active,
care dup introducere n sacul cojunctival, sunt cedate lent, acionnd local sau
general.
Istoricul colirelor - medicamentele pentru ochi sunt folosite din cele mai vechi
timpuri, fiind nscrise n papirusuri egiptene, menionate de Hipocrat i Galenus.
Numele vine de la cuvntul Kollirion, pentru c iniial colirele aveau aspectul
unor mici bastonae formate din material plastic sau clei; Kolla clei, conda - coad; sau de
la cuvntul Kollao = a aglutina. Primele colire erau sub form de past, obinute prin
aglutinare sau Kohl = stibin = minereu utilizat n antichitate pentru colorarea n negru a
genelor, sau a da ochilor o strlucire mai mare. n F.R. apare pentru prima dat n ediia a
III-a la partea de farmacie veterinar, fiind menionate trei colire:
- colirul cu sulfat de atropin;
- colirul cu azotat de argint;
- un colir opiaceu
n F.R. IV apare monografia intitulat Collyrum adstringens luteum (ZnSO4.)

68

n F.R. V apare monografia de generaliti Collyria i colirele: Collyrum


adstringens luteum i Collzrum argentum natrici, colirul cu AgNO3.
n F.R. VI i F.R.VII se pstreaz denumirea de colire.
n F.R.VIII preparatele oftalmice sunt numite Solutiones ophtalmicae.
Din F.R. IX aceste produse numite Oculoguttae, iar aceast farmacopee
prevede ase exemple.
Se pstreaz denumirea de Oculoguttae i n F.R. X, iar numrul lor fiind micorat
(la numai 3) fr s li se diminueze importana.

STRUCTURA OCHIULUI. GLOBUL OCULAR I ANEXELE

69

1 conjunctiva; 2 umoarea apoas; 3 cristalin; 4 pupil; 5 iris; 6 cornee;


7 pleoape; 8 sclerotica; 9 coroida; 10 retina; 11 nerv optic; 12 umoarea sticloas
Globul ocular are form sferic, puin turtit, alctuit din trei membrane suprapuse
sau 3 tunici.
1) Tunica extern alctuit de cornee, continuat cu sclerotica.
2) Tunica medie = uvela sau coroida; corpul ciliar i irisul.
3) Tunica intern = retina
Anexe globului ocular sau organele auxiliare sunt reprezentate de: sprncene,
pleoape i gene, conjunctiva i aparatul lacrimal.
Picturile administrate vin n contact cu conjunctiva i cu corneea.
Conjunctiva este o membran subire, transparent, mucoas, care formeaz
jonciunea dintre pleoape i cornee, acoperind att partea anterioar a globului ocular ct i
partea intern a pleoapelor; jonciunea celor dou constituind fundul de sac conjunctival.
Conjunctiva este o membran bogat vascularizat, este locul principal unde are
loc absorbia medicamentelor administrate. La iritare se nroete datorit dilatrii vaselor
de snge, inflamaia conjunctivei este numit conjunctivit.
1. Corneea este un esut transparent care formeaz partea anterioar a tunicii
externe a ochiului.
Nu este vascularizat, dar este puternic inervat terminaiile nervoase, ciliare, ce
reprezint calea senzitiv a reflexului corneean.
Bogata inervaie o fac foarte sensibil - esutul cel mai sensibil la durere din
organism.
Afeciunile corneei numite cheratite.
Corneea este format din 3 straturi:
a) exterior, este un epiteliu foarte fin i foarte fragil, de natur lipofil;
b) parenchimul = stroma, care este hidrofil;
c) la interior endoteliu, care este lipofil.
Corneea se continu cu selerotica, o membran fibroas, opac, alb cu vase de
snge i terminaii nervoase, plasat sub conjuctiv, n partea anterioar ntrerupt i
continuat de cornee.

70

2. Tunica medie = coroida, n partea anterioar continuat de corpul ciliar i apoi de


iris. Irisul are n mijloc un orificiu numit pupil.
Tunica intern sau retina nervoas a ochiului este peste coroid, apoi retina ciliar i
retina iriana.
Mediile refrigerente ale globului ocular sunt:
1. corneea; 2. umoarea apoas din camera anterioar i posterioar; 3. cristalinul i
corpul vitros din spatele cristalinului.
Dintre organele anexe, mai ales aparatul lacrimal, influeneaz biodisponibilitatea
glanda lacrimal situat n unghiul extern al orbitei, n partea superioar.
Secret lacrimile ce umezesc continuu suprafaa corneei i se scurg prin canalele
lacrimale n sacul lacrimal i de aici prin canalul naso-lacrimal n fosa nazal.
Cum se apr ochiul de iritaii i inflamaii?
Ochiul normal protejat de iritaii i

inflamaii prin mecanisme variate: genele

previn ptrunderea n ochi a particulelor mici de praf, reflexul de clipire este iniiat cnd un
corp strin are tendina de a ptrunde n ochi.
Ochiul este splat continuu de fluidul lacrimal ce conine lizozim, o enzim
antibacterian..
Cnd ochiul este infectat, inflamat sau lezat, integritatea stratului superficial extern al
ochiului este distrus, mecanismele normale de aprare nu mai funcioneaz, agenii
patogeni ptrund n esuturile

profunde ale globului ocular. Dac esuturile nu sunt

vascularizate rezistena la infecii este mic, se produc ulceraii care favorizeaz


ptrunderea agenilor patogeni n profunzime.
Picturile de ochi administrate pe un ochi bolnav (cnd mecanismele de aprare
normale nu funcioneaz), trebuie s fie sterile, evitnd riscul de infectare. Mucoasele
inflamate se pot ulcera.
Sensibilitatea mucoaselor externe ale conjunctivei i corneei crete foarte mult cnd
esuturile sunt inflamate. Pe lng senzaia de jen, iritarea ochiului stimuleaz producerea
de lacrimi, la administrarea picturilor, exist tendina splrii lor de fluxul lacrimal,
micornd timpul de contact al preparatului cu ochiul, deci micornd efectul terapeutic
dorit.

71

Pentru a prelungi timpul de contact preparatele administrate trebuie s fie ct mai


uor suportate de ochi, deci reduse la minimum cauzele de iritare.
Pentru preparatele oftalmice superficiale (la nivelul conjunctivei) prelungirea timpului
de contact se realizeaz prin formularea unor preparate care s ndeplineasc caracteristicile
de calitate; la soluii: s fie lipsite de particule n suspensie, izoosmotice cu secreia
lacrimala; izohidrice (pH-ul), s aib

viscozitate mrit, s fie sterile; la suspensii:

diametrul particulelor s nu depeasc 25 m, din care cel mult 10% pot avea diametrul
de cel mult 50 m; s aib form sferic = omogene ca form. Astfel ele sunt uor
suportate, tendina de lcrimare diminuat, timpul de contact mrit.
Se folosesc: antiseptice, anestezice, antiinflamatoare.
Medicamentele destinate s acioneze local, dar la nivelul tunicii medii = corp ciliar
i iris, trebuie s ajung ntr-o concentraie terapeutic n umoarea apoas strbtnd
corneea; n afar de timpul de contact, biodisponibilitatea = atingerea concentraiei
terapeutic active influenat de gradul de ionizare al substanei active i de coeficientul de
partaj lipide/ap.
Gradul

de

ionizare

influeneaz

penetraia

prin cornee

(nevascularizat).

Permeabilitatea corneii este foarte selectiv i influenat de diveri factori.


Penetraia este mrit cnd ea este lezat (dar poate fi i un defect).
Pentru a strbate corneea, este necesar ca moleculele de substane active s existe n
soluie att n form lipofil, ct i n form hidrofil, deci s fie amfifil.
Acizii slabi i bazele slabe, care la pH-ul fiziologic = 7,4, exist n soluie ntr-un
echilibru ntre forma ionizat hidrofil i cea neionizat lipofil, vor avea capacitate de a
ptrunde mai uor prin cornee: sulfat de atropin sau azotat de pilocarpin. Exist i sub
form de sruri ionizate, iar la creterea pH-ului dau alcaloizi baz - form neionizat.
Aceste substane trec prin cornee dac lacrimile au capacitatea de a tampona soluia
la pH =7,4; nu vor ptrunde dac au fost preparate cu un sistem tampon la pH acid = se
opune tamponului din ochi.
Substanele care exist numai n form ionizat = fluoresceina sodic

nu pot

ptrunde prin epiteliu cornean.


Coeficientul de partaj = formele sau derivaii unei substane ce sunt mai lipofile vor
strbate mai uor corneea, deci sunt mai active dipivalil-adrenalina (care este un prodrog)
72

mai lipofil ca adrenalina baz, strbate mai uor corneea, producnd un efect terapeutic cu o
concentraie mult mai mic n soluie (0,l% pentru dipivaliladrenalina, fa de 2% pentru
adrenalin).
Dac se urmrete aciune de suprafa, a substanelor cu aciune antiseptic sau
anestezic, preparatele trebuie s fie bine formulate, deoarece orict de slab este
penetrarea prin cornee, de multe ori ptrunde o cantitate de substan activ suficient
pentru a avea efectul terapeutic (preparatele administrate sunt soluii mai concentrate).
Un rol important l are pH-ul, la penetrarea prin cornee, care influeneaz i tolerana.
Penetrarea prin cornee este influenat i de concentraia substanelor n soluie = deci
tonicitatea, dar depinde i de natura substanelor active.
Exist i anumite excepii, astfel:
1. la novocain rezorbia se face mai bine din soluii hipotone, care producnd
iritarea corneei, mresc permeabilitatea ei;
2. la conservani;
Dar este valabil i reversul, adic soluii hipotone produc iritarea cu creterea
secreiei lacrimale, care dilueaz preparatul i l antreneaz n fosa nazala deci spal
soluia.
Penetraia prin cornee influenat i de activitatea de suprafa a substanelor active
i de prezena unor adjuvani cu proprieti tensioactive.
Dup formulare i mod de folosire pot fi unidoz i multidoze.
Unidoz = ce se administreaz n doz unic = pentru o singur folosin, aplicate pe
ochiul lezat accidental sau pentru intervenii chirurgicale. Sterilitatea acestor preparate este
asigurat cu una din metodele de la sterilizarea preparatelor injectabile, cldur umed sau
filtrare; nu se admite adugarea conservanilor.
Colirele multidoze folosite la un tratament prelungit, sterilizarea se asigur de obicei
prin adaus de conservani.

Avantajele i dezavantajele preparatelor oftalmice


Avantaje:
73

- prin administrarea pe cale oftalmic se realizeaz tratamentul zonei oculare i se


adreseaz n special conjunctivei, corneei, tunicii medii anterioare (iris i corp ciliar) i
aparatului lacrimal, regiuni ale ochiului care pot fi sediul unor infecii sau care au fost
lezate, deci aplicaia local este obligatorie;
- terapia localizat realizeaz o aciune rapid i direct, cu concentraii mici de
medicament. Se realizeaz concentraii terapeutice mult mai ridicate prin aplicare local n
esuturile respective; aceast concentraie crescut n umoarea apoas este favorizat de
sistemul larg de spaii limfatice ce comunic ntre ele i permit absorbia rapid a
substanelor medicamentoase.
Concentraia local nu se poate obine pe cale sistemic datorit barierei
hematoocular ce se opune traversrii de ctre moleculele de substan medicamentoas.
Se pot folosi diverse forme: soluii, suspensii, unguente, aerosoli, comprimate.
Calea oftalmic permite o administrare uoar, rapid, netraumatizant, nedureroas,
cu pictor, direct n sacul conjunctival, prin micarea pleoapelor rspndite pe toat
suprafaa i cu unguente oftalmice = antiinfecioase cu antibiotice i splturi oftalmice cu
efecte antiinflamatoare, calmante, astringente, antiseptice.
Dezavantaje:
- formularea, prepararea, condiionarea, i administrarea colirelor, necesit exigente
crescute, datorate specificului strict local al leziunilor oculare, sensibilitatea crescut a
mucoaselor oculare, care se accentueaz n perioada de tratament i importanei organului
vzului.
Soluiile oftalmice, n special cele apoase sunt medii prielnice de dezvoltare a
microorganismelor, putndu-se produce infecii.
Aplicnd o soluie necorespunztoare se pot produce: microtraumatisme declannd
sistemul de aprare; senzaie de durere, fotofobie, hipertermie, edeme ale conjunctivei.
Durata scurt de staionare a soluiilor n ochi = cteva minute.
Unele colire sunt iritante datorit substanelor active, exemplu cel cu idoxuridin
(folosit ca antiviral).

74

FORMULAREA PICTURILOR PENTRU OCHI


Soluii sau suspensii apoase, unele substane active instabile n soluii apoase, fiind
formulate sub form de picturi uleioase, alteori substana activ se condiioneaz sub
form de pulbere uscat prin liofilizare, steril, ntr-un recipient, iar separat n alt recipient
vehiculul sterilizat se elibereaz o soluie apoas cu conservant, sau ali stabilizani, cum ar
fi un sistem tampon. La administrare urmeaz s dizolvm sau s dispersm substana n
vehiculul respectiv. Exemplu colirul cu iodur de ecostigmin - colirul cu iodur de
ecotiopat utilizat n glaucom.
Substanele active sub form de comprimate, dizolvate n solvent la administrare
Exemplu Catalin utilizat n cataract.
Soluiile trebuie s fie limpezi, neutre, cu presiune osmotic asemntoare lacrimilor,
i mai ales sterile.

Factorii de care depinde tolerana soluiilor oftalmice


Deoarece ochiul este un organ foarte sensibil, la administrarea soluiilor oftalmice se
produc fenomene iritative de scurt durat. Prin formularea soluiilor oftalmice este de dorit
s se obin preparate cu toleran acceptabil, care influeneaz foarte mult efectul
terapeutic.
Este de dorit ca soluiile oftalmice s aib caracteristici apropiate de ale secreiei
lacrimale, punctul crioscopic al lichidului lacrimal = - 0,52 0C, pH-ul = 7,4, umoarea apoas
avnd indice de refracie 1,337.
Este greu s obinem soluii oftalmice cu aceste caracteristici, pentru c trebuie s
asigurm i stabilitatea substanelor active care uneori nu este favorizat de aceste condiii
(pH-ul secreiei lacrimale).

75

Substanele active i cele auxiliare pot cauza reacii de sensibilizare - reacii


alergizante, pentru anestezice locale sau la preparate cu ioduri, sulfamide, antibiotice sau
corticosteroizi.
Unele medicamente au aciune iritant proprie, exemplu clorhidrat de tetracain,
sruri de zinc, compui cuaternari de amoniu, n concentraii mari, absorbindu-se prin
cornee, n concentraie mai mare dect cea necesar i ducnd la apariia efectelor iritative.
Substanele tensioactive mresc permeabilitatea, producnd iritare i leziuni
superficiale, prin denaturarea proteinelor din cornee. Soluiile uleioase sunt mai bine
tolerate, nefiind iritante, permind un contact mai prelungit cu mucoasa ocular.
Materiile prime: substane active, substane auxiliare, solveni.
Substanele active de natur diferit antiinfecioase, antibiotice, chimioterapice,
antifungice, antivirale; antiinflamatoare (steroidiene, nesteroidiene), anestezice locale,
cicatrizante, miotice i antiglaucomatoase, midriatice i cicloplegice (epinefrina, fenilefrina),
sedative; ioduri; vitamine pentru combaterea cataractelor; substane pentru diagnostic;
lacrimi artificiale pentru ochiul uscat = soluii de macromolecule plus electrolii.
Toate substanele active trebuie s corespund condiiilor de calitate, n primul rnd
puritatea.
Vehicule: apa distilat, proaspt fiart i rcit, apa pentru preparate injectabile,
uleiul de floarea soarelui neutralizat i sterilizat; i alte uleiuri de arahide, msline, sesam.
Ca adjuvani se folosesc substane cu diverse roluri: izotonizani, corectori de pH
(substane sau sisteme tampon) solubilizani, stabilizante chimice, ageni de mrire a
vscozitii soluiilor; ageni antimicrobieni = conservani. Aceste substane auxiliare s
prezinte compatibilitate fizic, chimic, i terapeutic cu substanele active i cu ali
adjuvani din formul, compatibilitate cu recipientul de condiionare, stabilitate la
sterilizare, lipsite de toxicitate i aciune iritant, a esutului ocular, eficiente pe toat durata
termenului de valabilitate = de folosire a colirului.
Dintre factorii ce influeneaz tolerabilitea i biodisponibilitatea picrilor de ochi.
Absena impuritilor din soluiile oftalmice i limitarea diametrului particulelor
insolubile din suspensii.
Soluiile pentru picturi de ochi, s fie practic lipsite de particule vizibile cu ochiul
liber, filtrarea fcndu-se pn la obinerea de soluii perfect limpede. Pentru suspensii, FR.
76

X preconizeaz examinarea la microscop a unei anumite cantiti suspensie, 90% din


particule s nu depeasc 25 m i numai 10% pot avea pn la cel mult 50 m.
Izotonia, mai corect spus izoosmoza, pentru c la colire nu avem de a face cu snge,
deci nu avem n vedere comportarea fa de globulele roii.
Deci colirele trebuie s aib o presiune osmotic egal sau ct mai apropiat de
lichidul lacrimal, acesta avnd aceeai presiune osmotic cu sngele, i cu soluia de NaCl
9.
Scderea punctului de congelare - 0,520C.
Ochiul poate tolera soluii mai diluate sau mai concentrate ca cele izoosmotice;
limitele de tolerabilitate fiind ale unei soluii de NaCl 0,6-2%; dup alii limitele sunt mai
restrnse, ntre 0,5-1,5% sau 0,7-1,4 g%.
La ochiul normal sunt mai uor suportate soluiile hipertone dect cele hipotone.
La ochiul inflamat, recomandabil ca picturile de ochi s fie formulate aa nct
izoosmoza s fie ct mai apropiat de a secreiei lacrimale.
Soluiile puternic hipotone dau temporar edeme ale corneii, scznd vederea; soluiile
puternic hipertone dau dureri datorit incapacitii lacrimilor de a dilua rapid soluia,
aducnd-o la valori suportate.
Dac lichidul lacrimal este deficitar, tolerana este mai mic.
Conform F.R. X soluiile hipotone se izotonizeaz; cnd substana activ este sub 1g
% soluia izotonic se realizeaz dizolvnd substana activ ntr-o soluie izotonic steri1;
cnd substana activ depete 1g% soluia se izotonizeaz adugnd o substan
izotonizant, ntr-o cantitate calculat dup formula din FR X de la preparatele parenterale.
Ca izotonizant se folosete NaCl, componenta normal a secreiei lacrimale, iar n
caz de incompatibilitate folosim NaNO3, KNO3, acid boric (pentru substane stabile n
mediu acid) glucoza, sau amestecuri tampon care corecteaz att izoosmoza ct i pH-ul.
Stabilirea cantitii de izotonizant, se poate face cu tabele care prevd scderea
punctului crioscopic, care folosesc echivalentul n clorur de sodiu sau diverse nomograme.
Soluiile coloidale nu se izotonizeaz.
Curs 10
Preparate oftalmice - condiii de calitate
77

Dintre condiiile de calitate sau problemele ridicate de formularea i prepararea


picturilor pentru ochi, cea mai important este izohidria - reglarea pH-ului picturilor
oftalmice.
Prin corectarea pH-ului se asigur tolerana picturilor oftalmice, deci
biodisponibilitatea, dar trebuie s se in seama i de stabilitatea substanelor active. Orice
substan n soluie are o stabilitate maxim la un anumit pH sau ntr-un domeniu de pH.
Aceasta se asigur cu substane sau sisteme tampon.
Nu totdeauna stabilitatea este maxim la pH-ul la care tolerabilitatea este optim;
trebuie fcut un compromis ntre stabilitate i tolerabilitate.
Lacrimile au suficient capacitate de tamponare a substanelor instilate n cantiti
mici, n sacul conjunctival; n general se pot administra soluii cu pH ntre 5 - 10,5, fr a
produce jen sau disconfort la aplicare.
Limitele de pH acceptate sunt foarte diferite, astfel Farmacopeea Austriac admite
un pH ntre 5 - 8,5, Farmacopeea Francez ntre 6,4 - 7,8, iar Farmacopeea Elveian
admite o valoarea ntre 6,7 - 8,7.
n general, soluiile care au n compoziia lor un sistem tampon, la pH acid sau alcalin
i soluiile netamponate, dar foarte acide (tartrat de adrenalin, pilocarpin HCl) sunt mai
greu suportate, dnd senzaia de lcrimare. Trebuiesc adugai adjuvani care s mreasc
tolerabilitatea prin mrirea pH-ului sau prin mrirea vscozitii.
Soluiile alcaline sunt mai bine tolerate ca cele acide.
Soluiile cu pH 7,3 - 9,3 sunt relativ bine tolerate, cele puternic iritante au pH-ul sub
5,8 i peste 11,4; pH-ul poate uneori influena efectul medicamentelor prin potenarea
aciunii lui, mrind permeabilitatea prin cornee; astfel dac nainte de administrarea
pilocarpinei clorhidrice se instil 2 picturi dintr-o soluie tampon borat cu pH = 9, se
mrete puterea de penetrare prin cornee a substanei active, formndu-se alcaloizi baz
care trec prin stratul lipofil = efect de pre-tamponare.
Este necesar ca sistemele tampon folosite la corectarea pH-ului s aib o capacitate
slab de tamponare pentru a nu contracara efectul de tamponare al sistemului tampon din
secreia lacrimal.

78

Bile oculare, care sunt folosite n cantiti mari, deoarece capacitatea de


tamponare a lichidului lacrimal este fr efect, trebuie s fie izohidrice.
Pentru tamponarea picturilor de ochi se folosesc, fie o substan (NaHCO 3 sau
H3BO3), sau un sistem tampon:
sistemul borat H3BO3/Na2B4O7, variind cele 2 componente se obine un pH.6,8 - 9,1;
este sistemul tampon folosit pentru picturile oculare cu cloramfenicol (pH 7), cu
sruri de alcaloizi sulfat de atropin sau nitrat de pilocarpin;
sistemul fosfat: NaH2PO4/Na2HPO4, variind proporia celor doi fosfai obinem pH =
4,5 8,5, folosit pentru picturile oftalmice cu neomicin sau prednisolon-fosfat de
Na.
Mai rar folosit sistemul citrat pentru pH - 2,5 - 6,5 la colirul cu idoxuridin sau
benzilpenicilin.
Sunt stabile la nclzire (putnd fi sterilizate la autoclav) neiritante pentru ochi la
concentraiile folosite, compatibile cu substanele active. Totui

pot

aprea

unele

incompatibiliti. Astfel, sistemele borat i fosfat sunt incompatibile cu unele sruri


anorganice: Zn, Ca.
Tamponul borat formeaz chelai cu polioli; glicerin sau A.P.V.

Asigurarea stabilitii chimice a substanelor active


din soluii oftalmice
Soluiile pentru picturi de ochi realizate n industrie au un termen mare de valabilitate
3-5 ani, din momentul preparrii pn la deschiderea flaconului.
Aceste soluii, se pot folosi 15-30 zile dup deschiderea flaconului
Soluiile oftalmice preparate n farmacie sunt pstrate 15-30 de zile maximum 60 de
zile.
Pentru ambele preparate (industriale sau farmaceutice) coninutul n substana activ
trebuie s se menin la cel puin 90% din concentraia declarat.
Durata de valabilitate depinde de stabilitatea chimic a substanelor active i prezenta
sau absena agenilor de stabilitate.
79

Reaciile de degradare hidroliza, oxido-reducerea sau racemizarea influenate de natura


solventului, pH-ul soluiei,

natura substanelor auxiliare i de factori externi: lumin,

temperatur, aer, microorganisme.

n mediu apos, reaciile de descompunere prin

hidroliz sunt mult accentuate. Pentru stabilitate, pe lng pstrarea la rece, se recomand
realizarea unui pH la care viteza de hidroliz este minim.
La aceste substane alegerea pH-ului este dictat n primul rnd de asigurarea stabilitii
i n al doilea rnd de realizarea toleranei optime.
Dac stabilitatea nu poate fi asigurat la nici o valoare de pH suportat de ochi se
recurge la condiionarea n stare uscat; ntr-un flacon ermetic nchis, este livrat pulberea
steril, solventul fiind livrat separat; la folosire urmeaz s dizolvm sau s suspendm
substana n vehiculul respectiv.
Pentru substane ce sufer reacii de oxido-reducere, stabilizarea lor se poate asigura
prin adugarea de antioxidani, alturi de ageni de complexare a urmelor de metale grele.
Pentru substanele foarte sensibile se nlocuiete aerul cu un gaz inert = azot (exemplu
soluia cu adrenalin sau sulfacetamid, protejate n plus i de lumin).
Ca antioxidani folosii: pirosulfit de sodiu = metabisulfit de sodiu; n preparate acide;
sau sulfit de Na n cele alcaline.
Ambele substane sunt solubile n ap i stabile n absena luminii.
Metabisulfitul de Na are i proprieti antimicrobiene n concentraii ..
acionnd datorit prezenei SO2 i acidului sulfuros, care rezult n urma reaciei dintre
metabisulfit i mediu acid. Micoreaz aciunea bactericid a boratului de fenil mercur.
Agenii de chelare - complexare = substane sinergice, poteneaz aciunea
antioxidanilor, prin ndeprtarea urmelor de metale grele, care catalizeaz reaciile
oxido-reductoare.
Aceti ageni chelani mresc aciunea conservanilor = asocierea E.D.T.A. Na cu
clorur de benzalconiu, face posibil folosirea unei cantiti mai mici de clorur de
benzalconiu, pentru aciunea bactericid.
E.D.T.A.-ul uor solubil n ap, stabil la nclzire.

Sterilitatea colirelor
80

Prin definiie colirele sunt forme farmaceutice sterile, pe toat durata de


valabilitate i administrare.
Cei mai nocivi ageni microbieni: Pseudomonas aeruginosa, care secret o
enzim care lezeaz colagenul, afectnd fibrele esutului corneean.
Acest agent este rspndit foarte mult, contaminnd uor soluiile oftalmice.
Alte microorganisme: Stafilococus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris,
Bacillus subtilis.
La preparatele administrate pe ochiul traumatizat se impun exigene sporite de
sterilizare. Soluiile trebuiesc supuse unui tratament antimicrobian, eficace; sterilizate i
condiionate n recipiente cu o singur doz colire unidoz care nu trebuie s conin
conservani.
Sterilizarea acestora se face prin metode de sterilizare sau prin preparare aseptic.
La preparatele multidoze, asigurarea sterilitii este mai greu de realizat, dup prima
deschidere a flaconului, se produce contaminarea colirului cu ageni patogeni
suprainfectnd ochiul, producndu-se modificri de pH, alterarea substanelor active i chiar
tulburri n aspectul preparatului.
Pentru evitarea contaminrii se recomand adugarea unor substane antiseptice:
antibacteriene, antifungice. i aceste colire pot fi sterilizate la preparare, dar pentru
asigurarea sterilitii n timp, trebuie s conin i ageni antimicrobieni.
Sterilizarea propriu-zis se face n autoclav, precum i filtrarea

sterilizant

bacterian.

81

Sterilizarea soluiilor oftalmice prin filtrare


Sterilizarea n autoclav (n recipientul final) se poate efectua la 115 0C 30 minute sau
la 1210C 15 minute.
Se consider c folosind ca solvent un vehicul corespunztor, cu anumit pH,
majoritatea substanelor pot dup dizolvare, s fie sterilizate n autoclav fr a se
descompune.
Farmacopeea American prevede prepararea picturilor oftalmice folosind o soluie
de H3BO3 1,9% cu pH=4,7 i soluia obinut trebuie sterilizat la 1210C 15 minute.
Sunt i excepii: fluoresceina sodic, sulfacetamida sodic, unii derivai de
pilocarpin.
Pentru substanele sensibile la temperaturi nalte, se recomand sterilizare la 98 0l000C cu condiia ca vehiculele folosite s fie n prealabil sterilizate i preparatul s conin
un bactericid.
Sterilizarea prin filtrare necesit condiii aseptice de lucru, vehiculele n prealabil
sterilizate, toate operaiile executndu-se n spaii sterile (dizolvare, filtrare, umplere i
nchidere). Acest procedeu utilizat pentru substane termolabile, ndeprtnd i particulele
existente obinndu-se o soluie limpede.
Spaiile n care se lucreaz s fie sterile, asemntoare boxelor pentru preparate
parenterale, recomandndu-se i realizarea unei curgeri laminare a aerului = sterilizarea n
ncperi.

82

Pentru substanele sensibile la oxigen, se nlocuiete aerul cu gaz inert filtrat, pentru
sterilizarea gazului.
Folosite filtre Millipore cu diametrul de 0,22 m.
Fiind foarte subiri, se ataeaz pe un suport rigid i apoi adaptate la dispozitive
asemntoare seringilor hipodermice. Aceste filtre folosite i n farmacie pentru filtrarea de
cantiti mici de soluii oftalmice.
Curirea filtrelor dup folosire, pentru a evita contaminarea la o nou folosire. Ideal
ar fi s fie filtre pentru o singur folosire.
nainte de filtrare filtrele sunt sterilizate n autoclav.
Pentru preparate oftalmice cu vehicul neapos, se sterilizeaz la etuv la 1600C, dar cu
mult atenie pentru a nu afecta dopurile de cauciuc.
Sterilizarea cu radiaii ionizante, numai pentru substane active sensibile la cldura i
care trebuiesc suspendate n ulei (termolabile).
Recipientele, sistemele de nchidere, din material plastic, trebuiesc sterilizate cu oxid
de etilen (cu gaz).
Pentru colirele multidoz, adugarea de ageni antimicrobieni, care previn creterea
microorganismelor, ce ptrund n preparate n timpul utilizrii:
s fie activi fa de o gam larg de microorganisme = bacterii, fungi, virusuri;
aciunea lor s nu fie influenat de pH-ul soluiei;
s aib efect de durat;
s fie solubili n ap;
s nu fie sensibilizani sau alergeni.
1). Cei mai utilizai compui: srurile fenil-mercurice: acetatul, nitratul sau boratul de
fenil mercur (boratul fenilmercuric fiind i n FR X). Folosii n concentraii de 0,002 g
sau 0,00l g sunt activi fa de bacterii gram (+), gram(-) i fungi, la valori largi de pH,
fiind mai activi la pH alcalin.
Nu sunt activi fa de spori.
Incompatibili cu: halogenuri, sruri de aluminiu sau alte metale; sruri de amoniu,
compui cu sulf (din cauciuc).
Aciunea boratului de fenil-mercuric este micorat de E.D.T.A. disodic, unii ageni
de suspensie, umectani = tween 80; poate fi absorbit de dopurile de cauciuc. Nu este iritant
83

pentru ochi, la concentraii uzuale; la administrri prelungite se pot produce depuneri de


mercur intraoculare, ducnd la alergii i cheratopie (depuneri n cornee), este cazul colirelor
folosite ndelung n glaucom.
Tiomeresalul - mertiolatul de sodiu = etilmercuritiosalicilat de sodiu 0,005-0,01%.
Bacteriostatic i fungistatic formnd legturi covalente cu gruprile sulfhidril ale enzimelor
celulelor bacteriene.
Uor solubil n ap, mai activ dect srurile fenil-mercurice la valori mai mici de
pH.
Stabilitatea lui n soluie este maxim la pH neutru, cnd poate fi sterilizat la
autoclav.
Aciunea tiomersalului este micorat de E.D.T.A. disodic, tiosulfat de sodiu; fiind
absorbit de cauciuc. Este incompatibil cu multe sruri de alcaloizi, clorur de benzalconiu i
sruri de metale grele.
Mai bine tolerat ca srurile fenilmercurice.
Un alt conservant = clorura de benzalconiu = sare cuaternar de amoniu =
tensioactiv cationic, utilizat 0,0l%. Acioneaz asupra unei game largi de germeni gram (+)
i gram (-), aciunea fiind mai puternic

la pH=8 (slab alcalin), producnd creterea

permeabilitii membranei celulei bacteriene.


Uor solubil n ap, soluia apoas fiind stabil n absena aerului i luminii,
putndu-se steriliza la autoclav.
Avnd i proprieti tensioactive prin iritarea esutului ocular, mrete
permeabilitatea transcornean a unor substane insolubile n faza gras (ex. carbacolul,
utilizat n tratarea glaucomului).
La concentraie mai mare, devine iritant pentru ochi.
Prezenta H.P.M.C i a ionilor de Mg2+; Ca2+; K+ micoreaz aciunea sa; n schimb
este potenat de alcoolul benzilic, alcoolul fenil etilic i E.D.T.A. disodic. Puin absorbit
de cauciuc. Incompatibil cu substane anion active, ioduri, citrai, nitrai, salicilai, sulfat de
zinc i unele sulfamide.
Acetat de clorhexidin - diacetat de 1-6 di/n.para clorfenil diguanido) hexan.
Diguanid (= dezinfectant cationic 0,01%).

84

Eficace fa de germeni gram (+) i unii germeni gram(-), acionnd prin atacarea i
ruperea membranei celulare.
Ineficace fa de: spori, bacterii., fungi i virusuri.
Acioneaz la neutralitate sau la pH slab alcalin.
Aciunea micorat de materii organice, compui insolubili de zinc, calciu i
magneziu i favorizat de E.D.T.A. disodic. Soluia poate fi sterilizat la cald,
descompunndu-se parial, cu formare de 4-cloranilin. Stabil la pH 5-6. Bine suportat de
ochi, uneori dnd reacii alergice, compatibil cu multe substane active din picturile pentru
ochi.
Clorbutanolul,

eficace n concentraii de 0,5%. Are aciune bacteriostatic fa de

bacterii gram (+), gram (-) i fungi. La utilizare mai ndelungat este chiar bactericid.
Este solubil 1:130, la rece el poate precipita din soluii suprasaturate.
La asociere cu substane active, care au ele nsele aciune bactericid, putem micora
concentraia clorbutanolului (exemplu: asocierea cu dicain - tetracain).
Este volatil, se poate pierde, n soluie stabil la pH acid; n mediu neutru sau alcalin
hidrolizeaz cu formnd HCl; hidroliza fiind accelerat de nclzire (la autoclav); trebuie
ferit de lumin.
Bine tolerat de ochi, compatibil cu majoritatea substanelor folosite n oftalmologie,
inactivat de fluorescein.
Nipaesterii mai puin activi, pot da jen la administrare, de aceea sunt folosii mai rar.
Alcoolul feniletilc 0,25 - 0,60%. Este mai eficient la asociere cu derivai
organomercuriali sau clorur de benzalconiu. Nu-i iritant, compatibil cu foarte multe
substane.
Sulfatul de polimixin, eficace pentru culturi de Psedomonas aeruginosa. Activ la
concentraii de 1000 UI/ml. Se asociaz cu clorura benzalconiu.
Indicat numai n infecii cu Pseudomonas aeruginosa.

Ageni de mrire a vscozitii picturilor oftalmice

85

Vscozitatea picturilor oftalmice influeneaz biodisponibilitatea acestora la


administrare. Soluiile vscoase mresc timpul de contact colir/mucoas

ocular,

mbuntindu-se eficacitatea i tolerana.


n acest scop sunt folosite soluiile vscoase de macromolecule ce micoreaz
producerea reflex de lacrimi, evitnd ndeprtarea soluiei.
La instilarea unei soluii apoase se introduc n ochi aproximativ 50 l care reprezint
echivalentul unei picturi (sau 0,05 ml), n timp ce capacitatea sacului conjuctival este de
7-10 l, maximum de 25-30 l.
Din pictura instilat, majoritatea se scurge n canalul lacrimal i n sistemul de
drenaj naso-lacrimal. Cea mai mare cantitate se pierde n 10 - 20 minute, timp care nu este
suficient pentru aciunea medicamentoas.
Prin mrirea vscozitii lichidului instilat pn la 15 cP, se diminueaz mult drenajul
lacrimal i se mrete timpul de contact.
Macromoletulele folosite n acest scop sunt derivaii de celuloz (MC, C.M.C.Na,
H.P.M.C.), A.P.V., P.V.P., P.E.G., carbopolii; dextranii.
Condiiile pe care trebuie s le ndeplineasc aceste macromolecule pentru a putea fi
utilizate:
s fie hidrosolubile;
s dea soluii transparente;
s nu reacioneze cu substanele active i auxiliare;
s aib indice de refracie n20 asemntor cu al lichidului lacrimal 1,334 1,337;
s fie tolerat;
s nu astupe cile lacrimale;
s se poate steriliza.
Unele macromolecule se apropie de aceste cerine: H.P.M.C. i A.P.V.; M.C. d
soluii apoase cu

n20 apropiat de al lichidului lacrimal, nu distorsioneaz vederea. Se

folosete M.C. 4000, n concentraii diferite, n funcie de gradul de polimerizare = 0,25 0,50%. Peste 2% M.C. formeaz gel, folosit pentru unguente oftalmice.
Soluiile de M.C. sunt neutre, stabile la pH-ul tolerat de ochi. Ca atare nu sunt medii
pentru microorganisme, nu sunt influenate de lumin.
86

Dezavantaje: prin nclzire se separ macromolecule, ca urmare a micorrii


solubilitii lor; la rece redizolvndu-se.
Sunt compatibile cu majoritatea conservanilor din preparatele oftalmice, prezint
inerie chimic. Totui vscozitatea poate fi mrit cu cantiti mari de electrolii, sau poate
complexa substanele tensioactive (= tetracain) ntrziind penetrarea prin cornee.
H.P.M.C. = hipromeloz, are solubilitate mai bun, dnd soluii mai clare,
compatibil n soluii cu srurile prezente.
A.P.V. este un bun agent de mrire a vscozitii, avnd i proprieti umectante
marcate. Au diverse grade de polimerizare; folosite concentraii de 1,4-4%.
Sunt soluii transparente, incolore, cu n20 = 1,338, cu vscozitate mic 4 - 40 cP
avantajoas pentru soluii, se pot steriliza prin filtrare, avnd vscozitate mic, dar au
capacitate de aderare pe mucoasa ocular mare.
Se poate steriliza la cald. Este compatibil cu conservanii obinuii.
Se ngroa la amestecare cu NaHCO3; Na2SO4; Na2B4O7, H3BO3; cu ultimele dou
d compleci.
P.V.P. este foarte mult utilizat i micoreaz iritarea produs de soluia oftalmic. Se
folosete n concentraie de 3,5%.
Soluia fiind tamponat i izotonizat pentru a fi asemntoare lichidului lacrimal,
pentru picturi de ochi cu sulfat de atropin, sruri de pilocarpin i sulfacetamid. Se
sterilizeaz la cald sau prin filtrare bacterian, soluia avnd o vscozitate sczut.
Proprietile tensioactive sunt imprimate fie de unele substane active cu asemenea
proprieti, fie de unii adjuvani.
Substanele tensioactive mresc ptrunderea ocular prin umectarea corneii, mrind
solubilitatea unor substane active, mrind concentraia, influennd volumul i greutatea
picturilor; numrul de picturi mrindu-se deci picturile micorndu-se, se modific
cantitatea administrat.
Cei anioniactivi sunt mai greu de suportat, cei catioinici i neionici sunt mai bine
suportai.
Unii tensioactivi cationici sunt i conservani; de exemplu clorura de benzalconiu este
i conservant i tensioactiv.

87

Mrirea penetraiei poate fi realizat i cu esene vegetale: ulei de pin, scorioar,


eucalipt, lmie = promotori ai absorbiei corneene.
Curs XI

Forme farmaceutice oftalmice cu cedare controlat sisteme terapeutice oftalmice


Sunt forme noi, experimentale, puin ptrunse pe piaa farmaceutic. Asigur o
eliberare controlat sau programat a substanelor medicamentoase, furniznd o doz
precis i regulat de medicament i evit fenomenele secundare. Asigur o cedare cu o
cinetic de ordinul 0.
Cedarea se realizeaz:
prin difuziune,
prin osmoz,
prin dizolvare.
Deci energia care asigur eliberarea este o energie combinat.
1. n cazul eliberrii prin difuziune se ntlnesc dou tipuri de sisteme
terapeutice:
a) sisteme terapeutice tip rezervor;
b) sisteme terapeutice tip matriceal.
a). sistemele terapeutice tip rezervor OCUSERT cu pilocarpin pe car o elibereaz cu
o vitez constant, avnd aspectul unei lentile de contact foarte mic, de form elipsoidal
fiind un sistem membranal suplu.

88

Pilocarpina se afl n centru ntr-un rezervor cu o membran de alginat de sodiu,


acest rezervor fiind inserat ntre dou membrane care prin natura lor controleaz difuziunea.
Se aplic sub pleoapa inferioar fiind necesar o singur aplicare pe sptmn, pentru a
realiza o concentraie constant i eficient n glaucom.
b). sistemele terapeutice tip matriceal lentile de contact, suple, moi, din hidrogeluri cu
capacitate de umflare limitat ce pot reine prin mbibare 70-80% ap. Substanele
medicamentoase se elibereaz prin difuziune. Dependent de natura polimerului, paralel cu
difuziunea se produce eroziune parial a matricei, cu eliberarea substanelor Soflens cu
iodur de ecotionat, cu matri de polihidroxietilmetacrilat.
2. prin osmoz din care fac parte minipompe osmotice, bicompartimentate i
multicompartimentate.
a). bicompartimentate conin substana activ nconjurat de o membran impermeabil
pentru ap i care are un orificiu calibrat pentru eliberarea substanelor active, al doilea
compartiment coninnd un nucleu solid cu proprieti osmotice, o sare solubil, nconjurat
de o membran permeabil pentru ap. Cele dou compartimente sunt separate printr-o
membran elastic i impermeabil pentru ap. Dup aplicare n sacul conjunctival nucleul
atrage apa din secreia lacrimal, formndu-se o soluie apoas care apas supra membranei

89

elastice ce separ cele dou compartimente, producnd expulzarea prin orificiu a unei
anumite cantiti de substan activ.
Eliberare controlat de membrana semipermeabil ce regleaz viteza de intrare a
apei n compartimentul osmotic, fornd substana activ.
3). Prin dizolvare sunt sisteme matriceale din polimeri solubili sau erodabili, sub
form de discuri, lamele ovale sau cilindrii care se introduc n sacul conjunctival, numite
inserte terapeutice oftalmice solubile, fiind incorect denumirea de implante, ce presupune
lezarea esuturilor.
Dup o singur aplicare la 30-90 minute macromoleculele solubile se dizolv i
formeaz o soluie coloidal, omogen, ce permite penetrarea lent a substanelor active
ncorporate n esuturi.
Ca macromolecule se folosesc : A.P.V., polipeptide, polizaharide, colagen, H.P.C.; au
o durat de aciune mai mic aplicndu-se de 2-3 ori pe zi.
Ca avantaj, dup dizolvare, polimerul mrete vscozitatea lichidului lacrimal,
mrind timpul de contact al medicamentului cu mucoasa ocular.
Lacrimi artificiale cu cedare lent Lacrisert S.R.A.T. folosite pentru ochiul uscat
sub form de cilindri de H.P.C.; prin dizolvare lent favorizeaz producerea de lacrimi,
frnnd evacuarea secreiei lacrimale.
Un preparat ce elibereaz pilocarpina n H.P.C. ca macromolecul, dar filmul se
obine prin comprimarea componentelor pulverulente.
Sistemele terapeutice oftalmice au unele dezavantaje:
pre de cost foarte ridicat;
la introducere n ochi, dau senzaia de corp strin, deci sunt puin tolerate.
Sunt i alte forme farmaceutice pentru administrare oftalmic sisteme polimerice
ultradispersate precum: lipozomi, microcapsule, nanocapsule sau nanosfere i latexuri.
Forme farmaceutice bioadezive pe baz de macromolecule ce ader de mucoasa
ocular prelungind timpul de contact.
Aceste forme farmaceutice sunt nc n studiu.

90

Biodisponibilitatea medicamentelor administrate pe cale oftalmic


Majoritatea substanelor dup administrare ptrund la nivelul irisului i a corpului
ciliar, n special prin cornee i mai puin pre cale conjunctival.
Integritatea i buna funcionare a corneei i conjunctivei sunt factori eseniali n
absorbia medicamentului.
Leziunile epiteliale accidentale sau provocate de medicamente

pot crete

permeabilitatea esuturilor i deci viteza de absorbie.


Factorii legai de formulare ce mresc biodisponibilitatea cei mai importan:
1). timpul de contact este influenat n primul rnd de caracteristicile de formulare
a preparatelor oftalmice. Se iau msuri pentru a evita cauzele de iritare ce duc la mrirea
secreiei lacrimale i respectiv la ndeprtarea preparatului prin canalul lacrimal, cum ar fi:
absena particulelor strine, izotonia, izohidria, sterilitatea, mrirea vscozitii vehiculului,
precum i evitarea utilizrii unor substane active sau auxiliare iritante.
2). gradul de ionizare influeneaz biodisponibilitatea prin mrirea permeabilitii
prin cornee, care este esut nevascularizat, permeabilitatea fiind foarte selectiv i
influenat de numeroi factori cum ar fi: integritatea ei, permeabilitatea dependent de
gradul de ionizare, moleculele s existe n forme solubile att n faza lipofil ct i n faza
hidrofil, pentru a strbate cele trei straturi: epiteliu, stroma i endoteliu.
Acizii slabi i bazele slabe ntr-un amestec echilibrat de form ionizat hidrofil i
form neionizat lipofil la pH-ul fiziologic, vor ptrunde uor prin cornee. Substanele
care se afl n soluie numai sub form ionizat, cum ar fi fluoresceina sodic, nu ptrund
prin epiteliul corneean.
Bazele slabe sub form de sruri: sulfatul de atropin i azotatul de pilocarpin, n
soluie sub form de sruri ionizate cu pH acid, dup administrare pe mucoasa oftalmic, ca
urmare a tamponrii de ctre secreia lacrimal, pH-ul crescnd, o parte din sare trece n
alcaloid baz, care strbate uor prin epiteliu, n strom se restabilete un echilibru, forma
ionizat strbate stroma.
Pentru aceasta nu se recomand n soluia apoas sisteme tampon cu capacitate mare
de tamponare pentru a nu anula efectul tampon al secreiei lacrimale.

91

3). Coeficientul de partaj lipide/ap. Dac substana este n mai multe forme,
forma mai lipofil strbate mai bine corneea, avnd o aciune terapeutic mai bun. Astfel
dipivaliladrenalina un prodrog al adrenalinei, dup administrarea oftalmic strbate uor
epiteliul corneean, asigurnd un efect terapeutic cu o cantitate de 20 ori mai mic dect
adrenalina ca atare.
Pentru o aciune de suprafa, cazul antisepticelor, nu mai este necesar absorbia
substanelor active, trebuind s se realizeze un preparat bine tolerat, deci neiritant.
Soluiile hipotone asigur o rezorbie mai bun.

UNGUENTE OFTALMICE
Unguentele oftalmice (oculenta) sunt forme sterile, de consisten semisolid,
obinute prin dispersarea substanelor medicamentoase n excipieni i destinate
tratamentului afeciunilor oculare sau n scop de diagnostic. Ele trebuie s corespund
prevederilor monografiei de generaliti Unguenta.
Unguentele oftalmice pot fi considerate ca o extindere logic a picturilor oftalmice
vscoase. Mai bune ca soluiile oftalmice, ele sunt indicate mai ales pentru prelungirea
aciunii unui medicament: secreia lacrimal va dilua mai dificil unguentul i remanena sa
va permite o aciune prelungit.
Se prefer aplicarea lor seara, deoarece unele unguente oftalmice formeaz cu
lacrimile o emulsie, care mpiedic vederea. Ele se aplic n sacul conjunctival, pentru
tratamentul afeciunilor pleoapelor sau pe gene.
Formularea unguentelor oftalmice va ine seama de natura afeciunii oculare, de
starea fiziologic, de natura substanelor, a excipienilor, n funcie de care se va alege
modul de dispersare a substanelor active i condiionarea.
Unguentele oftalmice trebuie s fie sterile i practic lipsite de contaminare cu
particule strine, ceea ce impune o serie de precauii, pentru a pstra stabilitatea i
sterilitatea preparatelor n timpul pstrrii i aplicrii lor.

92

Unguentele oftalmice conin ageni antimicrobieni (antibacterieni, antivirali),


midriatice, antiinflamatoare; dar baza de unguent poate fi utilizat i fr a conine o
substan activ, n scop emolient sau lubrifiant.
Unguentele tip suspensie trebuie s aib particule sub form de pulbere fin (25 m),
nainte de dispersare n baza de unguent.
Ca baze de unguent se indic excipieni compatibili, care s asigure un contact
prelungit; o baz de unguent oftalmic trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii:
- s nu fie iritant;
- s aib consisten moale, s se etaleze uor, prin micarea pleoapelor;
- s fie sterilizabil i stabil n timp;
- s cedeze uor substana medicamentoas.
Frecvent se folosesc excipieni hidrofobi (lipofili) ca: vaselina, parafina parafina
lichid n asociere cu produse hidrofile: lanolin 5-10%, alcool cetilic 2-3%, colesterol,
cear, care conduc la unguente tip emulsie H/L, miscibile cu lichidul lacrimal.
F.R. prevede folosirea de baze de unguent cu proprieti emulsive, tocmai n acest
scop.
Cnd se urmrete o resorbie mai rapid se utilizeaz baze de unguent de tip H/L sau
hidrogeluri (din macromolecule hidrofile) n care caz este necesar ajustarea pH-ului bazei la
neutru.
Cu toate c medicamentele formulate n baze de unguent oftalmice sunt mai puin
supuse degradrii chimice i microbiene dect soluiile oftalmice, totui se adaug adjuvani
adecvai: antimicrobieni, ntioxidani, stabilizani.
Pentru unguentele oftalmice se indic urmtorii conservani: clorbutanol, nipaesteri,
alcool feniletilic, acetatul de fenilmercur.
Excipienii se pot steriliza n prealabil la 150-160 0C, 1-2 ore; vesela se sterilizeaz
prin cldur uscat: mojare, spatule, la fel tuburile pentru condiionare din aluminiu.
Substanele termolabile se pot steriliza cu oxid de etilen.
PREPARARE. Cu toate c unguentele pot fi sterilizate cu radiaii ionizante, n mod
obinuit ele se prepar aseptic att n farmacie ct i n industrie, n boxa steril.

93

Substana medicamentoas este introdus n baza de unguent prin dizolvare,


dispersare sau emulsionare, obinndu-se unguente oftalmice tip soluie, emulsie L/H sau
H/L sau polifazice.
Fazele preparrii includ:
- prepararea bazei de unguent;
- clarificarea ei;
- sterilizarea;
- adugarea substanelor active i auxiliare;
- omogenizarea (dezaerare sub vid);
- condiionarea.
Excipienii anhidri se fluidific la cald i se filtreaz la cald ntr-un container steril,
nchis, pentru a oferi protecie fa de contaminarea microbian.
Substana solubil n baza de unguent (lipofil sau hidrofil) se va dizolva n aceasta
(cazul alcaloizilor baz sau a unguentelor hidrofile). Unguentul este transferat ntr-un
recipient steril, nchis pentru a fi repartizat n tuburi.
Dac substana este solubil n ap i steril, ea se va dizolva ntr-o cantitate minim
de ap steril (eventual soluia se sterilizeaz prin filtrare bacterial sau autoclavare) i apoi
introdus treptat, sub agitare n baza de unguent steril, omogeniznd pn la rcire; rezult
unguente emulsie tip H/L.
Cel mai adesea substana este insolubil sau instabil n ap, n acest caz se va
dispersa sub form de pulbere foarte fin ntr-o cantitate mic de baz de unguent, care apoi
se amestec cu restul bazei de unguent. Mrimea particulei solide are foarte mare
importan; ea trebuie s fie o pudr micronizat n excipientul gras, pentru a crete
activitatea terapeutic i a evita intolerana mecanic la nivelul zonei oculare. Cristalele
mari pot provoca iritaii i leziuni. Aceasta este raiunea pentru care dimensiunile
particulelor solide nu trebuie s depeasc 30-40 m (mrime posibil a fi realizat prin
pulverizare la mojar).
n industrie pentru fabricarea unguentelor oftalmice exigenele sunt mai severe:
pudrele micronizate conin, n general, 95% particule sub 5 m i 5% ntre 5-20 m. Nici o
particul nu trebuie s depeasc 20 m.

94

n farmacie se realizeaz o pulverizare fin cu parafin lichid, dup care se adaug


excipienii necesari, fluizi; n acest caz nu se obine gradul de finee corespunztor. Aceasta
impune aprovizionarea cu materii prime micronizate: hidrocortizon, prednisolon, acetat de
hidrocortizon.
Uneori este posibil recristalizarea substanei prin evaporare rapid; se tritureaz
substana cu un solvent volatil, se obin cristale foarte fine, la evaporarea solventului.
Un alt exemplu l constituie obinerea oxidului galben de mercur prin precipitarea
soluiei apoase de clorur mercuric cu hidroxid de sodiu; precipitatul este splat pentru
ndeprtarea clorurilor; el poate fi dispersat umed n excipientul vaso-lanolin.
Condiionarea unguentelor oftalmice:
n farmacie se utilizeaz cutii din material plastic de 5-10 g;
n industrie, ele se repartizeaz n tuburi fabricate din metal (aluminiu, staniu
siliconate) sau plastomeri; ele au o capacitate de 5 g i sunt prevzute cu orificiu
efilat pentru a facilita aplicarea i a oferi protecia la contaminarea microbian.
Pentru a nu reaciona cu substanele formulate n unguentul oftalmic, tuburile se
siliconeaz n interior; ele se sterilizeaz odat cu uscarea stratului de ulei de silicon, n
tunelul de uscare, la temperatura de 160 0C. Tuburile din aluminiu sau plastomeri pot fi
sterilizate cu radiaii ionizante, nainte de condiionare.
Tuburile se nchid cu dopuri din material plastic, apoi se sterilizeaz cu oxid de etilen
i se aduc pe linia de repartizare a unguentelor; umplerea lor (dozarea) se efectueaz prin
metoda volumetric cu dispozitive automate, tip sering. i n cazul unguentelor oftalmice
procesul tehnologic de fabricare (preparare-condiionare) este automatizat.
Ambalarea unguentelor oftalmice se efectueaz n cutii de carton inscripionate,
mpreun cu prospectul. Ele se stocheaz n depozitul ntreprinderii, n vederea efecturii
controlului de calitate.

FORME OFTALMICE BIOADEZIVE


Se prepar sub form de suspensii i geluri, n care se disperseaz substanele active,
insolubile n ap: progesteron, fluorometolon. Excipienii sunt polimeri bioadezivi, pe baz
95

de hidrocoloizi macromoleculari, cu grupri hidrofile, ca acidul poliacrilic. Aceste forme se


ataeaz direct de stratul mucinic al suprafeei conjunctivale oculare, prin legturi
necovalente. Ele se aplic n sacul conjunctival, cnd gelific.
Sunt forme noi, cu aciune prelungit, de 8 ore i uneori pot determina o eliberare
controlat a substanei active.

LATEXURI OFTALMICE
Sunt forme oftalmice noi, ca dispersii stabile de particule polimerice n faza apoas,
destinate tratamentului afeciunilor oculare; ele se instileaz n fundul de sac conjunctival.
Mrimea particulelor este sub 500 nm, vscozitatea de 1500cP, viteza de sedimentare 1
mm/24 ore.
Se utilizeaz polimeri i copolimeri anionici ca: acetat de celuloz, acid metacrilic i
esterul metacrilic al acidului metacrilic.
Latexurile se prepar prin dou metode deja prezentate la capitolul de injectabile.
Este prezentat schematic mecanismul care intervine n fabricarea unui latex oftalmic, de
acetat de celuloz prin emulsionare direct.

PSEUDO-LATEXURI OFTALMICE
Pseudo-latexurile oftalmice reprezint o nou form farmaceutic. Ca i latexurile
oftalmice ele se aplic pe suprafaa ochiului i sufer n contact cu lichidul lacrimal o
tranziie de faze, care permite formarea unui gel, cu viscozitate nalt, plecnd de la o
dispersie fluid. Ca polimeri se folosesc: etilceluloz, acetoftalatul de celuloz, poloxamer
407, alcool polivinilic. Pseudolatexurile se obin prin polimerizarea monomerilor n emulsie.
Se pot aplica dou metode:
1. prin evaporarea soluiei fazei interne a unei emulsii de tip L/H. faza
intern a unei emulsii L/H este constituit dintr-un amestec de solveni, nemiscibili cu apa,
n care se dizolv polimerul. Faza extern este format dintr-o soluie apoas, care conine
96

emulgatorul. Prin agitare se obine emulsia tip L/H, dup care are loc evaporarea solvenilor
organici, se obine o dispersie polimeric, iar prin evaporarea progresiv a apei se obin
particule solide de pseudolatex.
2. diluarea constituenilor fazei externe a unei emulsii tip L/H. se prepar
faza hidrofil cu hidrocoloidul, care se amestec cu faza organic, ce conine electrolii; se
obine o emulsie tip L/H, care se dilueaz cu ap. Adugarea treptat de ap diminu
concentraia n electrolii a fazei externe i permite ca solventul fazei interne s difuzeze
continuu n faza apoas pn la miscibilitatea complet a solvenilor. Se formeaz particule
polimerice, insolubile, care sunt uscate prin liofilizare, rezultnd o pudr fin care se
redisperseaz uor n mediu apos, prin agitare.
Prin instilarea n fundul de sac conjunctival a unei dispersii apoase de pseudolatex, se
formeaz in situ un gel vscos; el poate conine substane active, care pot fi eliberate
progresiv, prin eroziune direct de ctre lacrimi.

Sfaturi generale legate de terapia afeciunilor oculare


ntotdeauna farmacistul trebuie s-l fac pe pacient s fie contient c o utilizare
proast a unui colir este la fel de periculoas ca i o utilizare proast a unui medicament cu
administrare pe cale general.
-

instilaii repetate (n aceeai zi) a unui colir coninnd un


vasoconstrictor (fenilefrin, sinefrin, etc.) poate antrena o midriaz;

instilaii prea frecvente conduc la trecerea n circuitul sistemic a


substanelor (-blocante, antibiotice) cu inducerea de efecte nedorite
(HTA, tulburri de ritm, hipersensibilitate). Ele pot agrava patologia i
pot induce o afeciune nedorit (ex. cu corticoizi)

97

Comprimnd cu indexul canaliculele situate n colul ochiului se evit o drenare a


soluiei ctre sacul lacrimal n care principiul activ ar putea fi resorbit i ar putea antrena un
efect sistemic.
Utilizarea colirelor anestezice este numai de competena medicului.
Timpul de contact ntre principiul activ i ochi nu depete cteva minute pn la o
jumtate de or la colirele vscoae; timpul este ceva mai lung n cazul unguentelor. Dei au
un efect terapeutic superior colirelor (contact mai prelungit) ele antreneaz anumite tulburri
de vedere; de aceea unguentele vor fi preferate s se utilizeze n timpul somnului.
Formele Insert sau Ocusert permit o eliberare constant a principiului activ pentru
mai multe ore.
Inconvenientele conservanilor sunt de asemenea foarte importante.
Nu trebuie uitat niciodat de a avertiza subiecii purttori ai lentilelor de contact de ai le scoate n timpul tratamentului cu un colir de orice tip ar fi el.
Un interval de dou sptmni dup deschiderea unui flacon este o durat maximal
rezonabil pentru utilizarea unui colir. Forma unidoz evit inconvenientul unei contaminri
de origine iatrogen; sistemul abak (fr conservant) poate fi utilizat n timp de o lun.
Numai un ochi nelezat nu este expus unei contaminri de origine iatrogen.
Colirele fr conservani nu antreneaz nici o sensibilizare conjunctival. Chirurgia
glaucomului este mai eficace pe un ochi care nu a primit niciodat un colir care s conin
un conservant.
Automedicaia trebuie s fie descurajat nu se utilizeaz niciodat un colir fr un
sfat avizat (medic sau farmacist).

Sfatul n terapeutic cazuri particulare


Hemoragiile subconjunctivale i conjunctivale pot uneori beneficia de sfat n oficin.
O hemoragie subconjunctival recidivant i diagnosticat ca nepatologic nu
necesit un tratament particular, cci ea se rezolv spontan; utilizarea unor colire cu
vitamine i rutin pot favoriza resorbia.

98

Rolul farmacistului este limitat la prescrierea (foarte redus) de colire n cazuri de


iritare conjunctival perfect stabilite, praf, vnt i care se resimt mai ales la purttorii de
lentile de contact. n cazul unei iritaii conjunctivale farmacistul poate prescrie colire cum ar
fi cu propionat de sodiu 5%, proculin etc.

Remarci:
Apa din piscine este o surs frecvent de conjunctivit de origine viral. n cazul unei
conjunctivite infecioase unele sfaturi sunt benefice pentru pacient i anume:
-

se va explica pacientului c aceasta fiind foarte contagioas, trebuie s


aplice msuri de igien strict pentru a evita transmiterea sa ctre
anturajul su;

se va evita atingerea sau frecarea ochilor;

se vor spla minile adesea, mai ales dup fiecare contact cu ochii,
dup instilarea unui colir;

se vor utiliza lucruri de toalet i lenjerie strict personal:

vor fi sftuite persoanele apropiate s se prezinte la consult medical


dac prezint simptome similare;

o oprire temporar a lucrului poate fi luat n discuie n unele profesii


(nvmnt, personal medical i paramedical);

interzicerea portului lentilelor de contact pe toat durata infeciei;

nu se va diminua posologia i/sau ritmul administrrii de colire cnd


patologia se amelioreaz;

Tratamentul alergiei oculare face mai nti apel la antialergice locale, n acelai timp
igiena pleoapelor i tratamentul unei uscciuni oculare nu trebuie neglijate.
Dou familii de colire se utilizeaz:
1. stabilizanii de membran care se opun degranulrii mastocitare (cromoglicat,
acid N-acetilaspartil-glutamic);
99

2. antihistaminice (antihistaminice H1) levocarbastina.


Corticosteroizii locali trebuie s fie evitai din cauza fenomenelor de rebound i a
riscurilor unor complicaii grave (reacii herpetice, glaucom cortizonic).
n afara tratamentului medicamentos specific, farmacistul trebuie s explice i s
ncurajeze necesitatea tratamentelor adjuvante locale a uscciunii oculare i/sau a .. Este
vorba de mijloace simple:
lacrimi artificiale;
splarea cu ser fiziologic (a cililor);
nclzirea i masajul pleoapelor.

Curs XII
SOLUII EXTRACTIVE
Factorii care influeneaz procesul de extracie
n principal, n procesul de extracie se ine seama de natura i compoziia chimic a
produsului vegetal, natura i proprietile solventului i de metoda de extracie aplicat care
se alege n funcie de solubilitatea i stabilitatea la cldur a principiilor active.
Ca materii prime, la obinerea soluiilor extractive se utilizeaz produse vegetale,
solveni i uneori substane auxiliare: modificatori de pH, conservani, solubilizani
(substane tensioactive i cosolveni).
Produsul vegetal, solventul i metoda de extracie (condiiile de lucru), determin
printr-o serie de factori procesul de extracie. Nu se face o delimitare net ntre aceti
factori, unii depinznd i de produsul vegetal i de solvent i de condiiile de lucru.
Factorii care depind de produsul vegetale i care influeneaz procesul de extracie;
s se in seama de natura produsului vegetal i componentele active coninute - compoziia
chimic foarte complex a produsului vegetal.

100

Se folosesc produse vegetale uscate i foarte rar produse proaspete, ca atare, sau
stabilizate imediat dup recoltare (folosite n special pentru obinerea soluiilor din
homeopatie).

Factorii dependeni de produsul vegetal care influeneaz procedeul de extracie


1. Natura produsului vegetal.
2. Coninutul n umiditate al produsului vegetal = influenat de modul de uscare al
produsului i condiiile de pstrare.
3. Gradul de mrunire.
4. Umectarea produsului vegetal nainte de extracia propriu-zis.
1. Natura produsului vegetal influeneaz alegerea solventului i a procedeului de
lucru, care duce la realizarea unei extracii optime.
Produsele vegetale pot avea o structur diferit, unele friabile - flori, frunze, ierburi,
care se sfarm uor, altele dure - rdcini, scoare, rizomi, semine, fructe, frunze coriace.
Pot varia: compoziia chimic a produsului vegetal, solubilitatea i termostabilitatea
principiului activ.
Calitatea produsului vegetal, respectiv coninutul declarat n principii active este un
factor important. Acest coninut declarat, este influenat de tratamentul la care este supus
produsul vegetal imediat dup recoltare, precum i de timpul cnd se face recoltarea - cnd
maturaia este corespunztoare.
Produsele vegetale proaspete sunt supuse unor procese fermentative care duc la
scderea valorii terapeutice, prin micorarea coninutului n principii active. S-a propus ca
imediat dup recoltare s se fac stabilizarea n special pentru drogurile ce conin principii
sensibile la descompunere enzimatic.

101

Stabilizarea const n distrugerea enzimelor i pstrarea nemodificat a componentelor


pe toat perioada de depozitare a produsului, pn la prelucrarea ntr-o form farmaceutic.
Se cunosc mai multe forme de stabilizare:
1. tratarea produsului vegetal cu vapori fierbini de alcool sau aceton n autoclav la l00
- 1050C, timp de cteva minute (1 -10 minute); apoi uscarea la etuv la 40-450C.
2. tratarea direct a produsului vegetal cu alcool etilic la cald.
3. tratarea cu vapori de ap sub presiune, apoi cu vapori de alcool i uscarea la etuv.
4. stabilizarea prin nclzire - cldur uscat fcut repede, la o temperatur ce
inactiveaz enzimele i usuc planta fr a afecta stabilitatea principiului activ.
Timpul s fie ct mai scurt, evitndu-se de asemeni temperaturi sub 500C la care sunt
favorizate procesele enzimatice, dar nici temperaturi prea ridicate, degradndu-se
principiile active.
Se utilizeaz camere de uscare, etuve cu ventilatoare, n care temperatura este 1100C,
apoi scade la 70 - 800C, apoi se continu nclzirea, temperatura crescnd la 1100C.
Fiecare produs vegetal stabilizat la o temperatur adecvat n funcie de stabilitatea
principiilor active.
Astfel, frunzele de digital la temperatura de 700C, cele de beladon la 500C,
seminele de strofant la 80 l000C timp de 5-10 minute.
Unele semine, cu oxidaze sau lipaze se stabilizeaz la l000C timp de 30 60 minute.
Uscarea propriu-zis este realizat n timpul stabilizrii, dar se continu i dup
stabilizare.
Uscarea este o operaie obligatorie, indiferent dac produsului vegetal a fost sau nu
stabilizat. Uscarea se face la o temperatur mai sczut ca la stabilizare, chiar la
temperatura ambiant, n aer liber, la soare, umbr sau spaii nchise, sau cu aer cald - este
mai rapid; se alege temperatura nct uscarea s dureze cteva ore; iniial la 70 - 800C cnd
se pierde cea mai mare parte din umiditate, apoi scade ntre 30 - 600C.
Se recomand etuve cu rafturi, cu perei dubli prin care circul aer cald, cu
refrigerente pentru condensare i pomp de aspirare a umiditii.
2. Umiditatea, respectiv procentul de umiditate al produsului vegetal
Umiditatea este influenat de metoda de uscare i condiiile de pstrare.
102

Uscarea nu se face pn la deshidratare complet,ci pn la un anumit grad de


umiditate, indicat pentru fiecare produs vegetal; variind n jur de 13 - 15%, existnd i
cteva excepii:
frunzele de digital sub 5%;
rdcina de Ipeca are o umiditate rezidual de 8%;
rdcina de alteea i licviriie sau frunzele de ment 14%;
frunzele de ienupr 20%.
Dup uscare, produsele vegetale se condiioneaz n lzi de lemn, cutii de tabl sau
carton bine nchise sau saci de hrtie, material textil sau material impermeabil, din
polietilen.
Depozitele de plante medicinale au instalaii de aer condiionat, asigurnd pstrarea
n condiii de temperatur i umiditate corespunztoare. Dac umiditatea relativ a mediului
ambiant este absorbit de produsul vegetal se produce descompunerea prin hidroliz a
principiilor active, sunt favorizate procesele enzimatice, descompunerea glicozidelor,
saponinelor, i unor alcaloizi; se pot pierde vitamine, substanele volatile se oxideaz,
polimerizeaz i volatilizeaz, favoriznd alterrile provocate de microorganisme.
Umiditatea influeneaz randamentul de extracie n special cnd solventul este
alcoolul - apa n exces din produsul vegetal poate dilua alcoolul, micorndu-i capacitatea
de dizolvare extractiv.
n aceast situaie, pentru a evita micorarea cantitii principiilor active extrase se
recomand s se determine umiditatea i s se calculeze concentraia util a solventului n
aa fel nct gradele alcoolice plus umiditatea plantei s duc la o concentraie n alcool
eficient. Este important i reversul situaiei cnd produsul vegetal este prea uscat, se poate
sfrma, iar la preparare la umectare, cantitatea de solvent pentru mbibare va fi insuficient,
deci nici randamentul extracie nu va fi optim.
3. Gradul de mrunire al produsului vegetal - cu ct gradul de mrunire este mai
mare cu att suprafaa de contact produs vegetal - solvent este mai mare i randamentul de
extracie este mai mare, n special la extracia cu ap i n funcie de structura i compoziia
produsului vegetal.
O mrunire avansat nu mai asigur o extracie selectiv.
103

Mrunirea avansat distruge un numr mare de celule, se face o dizolvare direct i


nu o dizolvare extractiv; n solvent trece o mare parte din substanele balast: amidon,
pectine, mucilagii care mresc vscozitatea soluiei, sedimenteaz n timp, antrennd i
principiile active; repararea lichidului se face greu i coninutul n principii active scade
pentru c se diminueaz difuziunea - osmoza.
La un grad mic de mrunire, difuziunea - osmoz se face foarte lent, n acelai
timp se degradeaz principiile active.
n funcie de natura produsului vegetal, natura solventului i metoda de lucru,
trebuie ales gradul de diviziune corespunztor, indicat i de F.R.
Produsele vegetale sunt pstrate in toto, mrunirea

fcndu-se nainte de

extracie.
Particulele de material supuse extraciei trebuie s aib acelai grad de mrunire.
La soluiile extractive apoase, gradul de mrunire indicat de mrimea ochiurilor sitei prin
care produsul vegetal este trecut.
La extracia cu alcool, gradul de mrunire este mai mare.
Mrunirea n farmacie se face: manual, cu dispozitive de tiere, la aparate de
pulverizare, mori manuale sau morite electrice.
n industrie se folosesc mori coloidale, dup mrunire se cerne sita
corespunztoare.
4.Umectarea produsului vegetal nainte de extracia propriu-zis - rolul de a
favoriza dizolvarea i difuziunea principiului activ n timpul extraciei propriu-zise.
Umectarea i mbibarea cu o cantitate redus de solvent (acelai solvent folosit la
extracia propriu-zis) permite produsului s se mbibe, solventului s ptrund prin perei,
fiind absorbit de substanele celulozice: pectine i albumine, i transformnd coninutul
celular din stare de gel n stare de sol.
Cantitatea de lichid extractiv pentru umectare i timpul de umectare variaz n
funcie de metoda de extracie. Astfel

pentru dizolvare extractiv prin infuzare sau

decocie produsul vegetal mrunit se umecteaz cu 3 pri ap pentru o parte produs


vegetal (excepie produsele vegetale cu uleiuri volatile - 0,5 ml alcool diluat pentru 1 parte
produs vegetal i frunzele de digital care nu se umecteaz). Umectarea dureaz 5 minute.
104

La preparatele farmaceutice industriale - tincturi i extracte -

obinute prin

percolare se indic o prealabil umectare 0,5 pri solvent pentru o parte produs vegetal.
Umectarea dureaz 3 ore.

Solventul i factorii dependeni de solvent care influeneaz randamentul de


extracie
Principalii solveni: apa i alcoolul etilic de diferite concentraii; uneori amestecuri
de solveni - alcool + eter, sau numai eter etilic ca atare.
Alegerea solventului depinde de natura produsului vegetal, de compoziia acestuia,
de principiile active coninute i substanele balast ce nu trebuiesc antrenate n preparat de
metoda de extracie folosit.
Factorii

dependeni de solvent: natura solventului; raportul dintre produsului

vegetal i solvent (acest factor depinde att de solvent ct i de produsul vegetal, pH-ul
solventului de extracie).
Natura solventului influeneaz extracia prin capacitatea sa de dizolvare selectiv a
principiilor active.
Condiiile de calitate ale solventului:
dizolvarea selectiv;
s aib capacitate de mbibare a produsului vegetal pentru a favoriza ulterior
difuziunea - osmoza;
s fie pur, stabil, neutru i uor de ndeprtat prin evaporare (atunci cnd se
urmrete acest lucru);
s poat fi recuperabil avnd un punct de fierbere ct mai sczut i cldur de
evaporare ct mai mic pentru a consuma o cantitate mic de cldur la
recuperare, netoxic, neinflamabil, economic.
a). Apa folosit pentru extragerea produselor vegetale prin macerare, infuzare sau decocie. Folosit numai ap distilat, n industrie i cea demineralizat, nu se folosete apa
potabil care poate mpiedica extracia. De asemenea apa nu-i recomandat la extragerea
105

prin percolare pentru c produsele vegetale se mbib cu ap, se umfl i mpiedic


circulaia solventului prin masa de produs supus extraciei (extracia propriu-zis).
Avantaje: se poate asocia cu acizi sau baze, sau cu alte substane sau solveni ce
mresc capacitatea de extracie = substane tensioactive, alcool, glicerin.
Dizolv molecular o serie de substane din produsele vegetale: acizi, alcooli, esteri,
aldehide, amine, glicozide i sruri de alcaloizi; dizolv coloidal gume, mucilagii, albumine,
taninuri.
D randamente superioare n substanele extrase,dar soluiile extractive sunt puin
stabile, adugndu-se conservani pentru a prelungi stabilitatea de la 1-2 zile la 1-2
sptmni.
Extracia cu ap se practic n farmacie, la receptur.
b). Alcoolul etilic - solvent hidrofil cu capacitate mare de extracie, folosit n
industrie, de diferite concentraii alcoolice 20c- 96c , cel mai frecvent 70c - alcoolul diluat.
Concentraia alcoolic se alege n funcie de solubilitatea substanelor active din
produsul vegetal. Alcoolul absolut dizolv mai bine o serie de substane hidrofobe; alcoolul diluat sau de 90c dizolv glicozide, sruri de alcaloizi, uleiuri volati1e, taninuri, substane
amare.
Cu ct concentraia alcoolului scade, cantitatea de substane extrase este mai mare,
dar extracia este mai puin selectiv.
Reziduul rmas dup evaporarea alcoolului este mai mare la folosirea alcoolului
diluat.
Alcoolul este folosit pentru prepararea de tincturi i extracte.
Preparatele sunt mai stabile ca cele apoase (1,2 sau chiar 3 ani), pstrate n condiii
corespunztoare.
c). Eterul etilic folosit mai rar, numai n industrie, extractul uscat de secar cornut,
preparat prin percolare, dup degresarea pulberii cu eter de petrol.
F.R. IX. prevede Tinctura de Valerian eterat preparat prin macerare.
Proporia dintre produsul vegetal/solvent urmrete realizarea unei extracii selective
optime.
106

Randamentul extraciei depinde de suprafaa de contact produsul vegetal-solvent,


timpul de contact i diferena de concentraie dintre coninutul celular i soluia extractiv.
Fenomenul de difuziune - osmoz are loc ct concentraia principiilor active extrase
de solvent este mai sczut dect concentraia lor n celula plantei.
F.R. X prevede diferite proporii n funcie de natura produsului vegetal, natura solventului i de metoda de extracie aleas.
Soluiile extractive apoase: se recomand 6 g produs vegetal la o sut grame de
soluie extractiv cu cteva excepii:
rdcina de Primula, rdcina de Valeriana i florile de mueel cu 3 g%;
frunzele de Digital 0,50g%;
rdcina de Ipeca 0,25g%;
La preparatele industriale - acest raport pentru tincturi este de 1:5 (20 g%) - din
produse vegetale obinuite i de 1:10 (l0%) pentru produse vegetale care conin principii
puternic active. Acest raport trebuie calculat i n funcie de numrul de extracii ce trebuie
efectuate, la extracii repetate repercolare, evacolare, diacolare randamentul extraciei
este mult mai mare.
Folosirea unei proporii mai mari de solvent fa de produse vegetale nu-i
recomandabil, n general soluiile obinute sunt mai diluate, concentrarea lor necesit un
consum mai mare de energie i se pot degrada.
pH-ul mediului de extracie important la extracia produselor vegetale ce conin
principii active mai solubile la anumite valori de pH.
La soluiile extractive apoase adugarea de alcaloizi favorizeaz extracia alcaloizilor
sub form de sruri solubile; asocierea de substane alcaline este indicat pentru produsele
vegetale ce conin saponine acide greu solubile.
i la prepararea tincturilor i extractelor sunt folosii modificatori de pH. Astfel
F.R.X. recomand extracia n prezenta acizilor pentru: Tinctura Aconiti, Beladonna, Opiu
i extractul uscat de Beladona.

Factorii dependeni de condiiile de lucru care influeneaz


randamentul de extracie
107

Aceti factori sunt:


- agitarea;
- durata de extracie;
- temperatura la care se face extracia;
- modul de separare al soluiei extractive.
n stare de repaus difuziunea prin membrana celular nceteaz la un moment dat,
prin stabilirea unui echilibru ntre concentraia soluiei din celulele plantei i cea din lichidul
extractiv ce nconjoar aceste celule.
Se impune agitarea repetat prin care se dilueaz soluia din apropierea celulei
vegetale i egalizarea concentraiei soluiei extractive n tot lichidul extractiv, n special la
extracia prin macerare cu alcool, prin agitarea mecanic a amestecului: turboextracie i
vibroextracie, viteza de extracie crete

foarte mult, micornd

timpul de extracie.

La extracia cu ap agitm de 5-6 ori n timp de 30 minute. La macerare pentru obinerea


tincturilor agitm de 3-4 ori pe zi, timp de 10 zile.
Durata de extracie - pentru metodele care folosesc ca lichid de extracie apa este ct
mai scurt pentru a evita riscul contaminrii cu microorganisme; 30 minute la macerare i
35 la infuzare i decocie (30 + 5 minute) n metodele care se aplic la receptur.
La preparatele industriale: timpul este mai mare, astfel la macerare 10 zile, la
percolare 3 - 6 zile.
Dac timpul de extracie este aproape egal, temperatura de extracie difer, astfel:
- macerarea la temperatura camerei, aplicndu-se produselor ce conin
substane termolabile i se dizolv uor n ap la rece, n special produselor vegetale cu mucilagii; se face o dizolvare extractiv selectiv
evitndu-se extragerea substanelor balast, mai solubile la cald i care la
rcire ar duce la gelificarea soluiei - rdcina de alteea.
-

infuzarea se face la cald, temperatura variind de la 90 0C n momentul


turnrii apei peste produsul vegetal, i scade n 30 minute pn aproape
de temperatura camerei.

Temperatura final este influenat de cantitatea de soluie extractiv, materialul din


care este vasul i

capacitatea lui; temperatura mediului ambiant. Infuzarea se aplic


108

produselor vegetale friabile i celor care conin principii active relativ termostabile, printr-o
nclzire moderat.
Decocia se aplic produselor vegetale cu structur dur, mai greu de epuizat:
rdcini, rizomi, scoare, semine i frunze coriace i conin principii active ce nu se
degradeaz, prin cldur. Temperatura de extracie este de 90-950C pe toat durata de
extracie (30 minute).
Temperatura de extracie variaz dependent de materialul din care este confecionat
recipientul, cantitatea de soluie preparat (ntr-un vas corespunztor), intensitatea sursei de
cldur i de volumul ocupat de produsul vegetal; de momentul i modul separrii
extractivului de reziduu.
La soluiile extractive apoase separarea se face prin decantarea lichidului extractiv
i filtrarea prin vat, dup care soluia extractiv se completeaz la greutatea prin splarea
reziduului (la produse vegetale cu esuturi tari:rdcini. rizomi, scoare fr stoarcere); sau
prin stoarcerea i splarea reziduului la produse vegetale friabile: frunze, flori, ierburi care
se mbib cu o cantitate mare de soluie extractiv; ar dilua soluia prin ndeprtarea
reziduului, fr a fi n prealabil stors. Depinde i de natura produsului vegetale, astfel
rdcina de alteea care conine o cantitate mare de amidon, tulburnd soluia.
Soluiile extractive apoase sunt opalescente, o parte din substanele extrase fiind
dispersate coloidal, filtrarea prin vat, sau vat prin tifon (pentru stoarcerea reziduului). Nu
trebuie folosit hrtia de filtru, ce

absoarbe

substanele

dispersate coloidal, micornd coninutul lor.


Separarea se face (n porii si): la macerate la temperatura camerei, la infuzii
soluia extractiv uor cldu, la decocii soluia este fierbinte: pentru c principiile active
sunt mai solubile la cald, la rece o parte rmne n reziduu, excepie decoctul de coaj de
condurang, ntruct condurangina mai solubil la rece.
La soluiile alcoolice preparate prin macerare, separarea soluiilor extractive se
face prin presare, apoi extractivul, dac are un coninut determinat n principii active se
completeaz cu solventul prin splarea reziduului, pn la concentraia egal cu cea din
FR.X. Soluia este apoi lsat 6 zile la t =5-100C, apoi se filtreaz.

109

La percolare nu mai este necesar separarea extractivului de reziduu, pentru c


prin percolare se obine o soluie limpede, percolatul se ine 6 zile la 5-10 0C, dup care se
filtreaz.
Principalele metode de extracie variaz n funcie de solvent. La extracia cu ap:
macerarea = la rece, infuzarea i decocia = la cald.
La cele obinute cu alcool, macerarea i percolarea.
Digestia const n extracie cu ulei = solvent lipofil.
Curs XIII
METODE DE EXTRACIE
Este greu de realizat o clasificare a metodelor de extracie unele fiind folosite i la
extracia apoas ct i la cea alcoolic.
Metodele de extracie pentru prepararea soluiilor extractive apoase sunt: macerarea,
infuzarea i decocia. Macerarea este o metod de extragere la rece, n timp ce infuzarea i
decocia se realizeaz la cald.
Macerarea reprezint operaia de dizolvare extractiv n care produsul vegetal
mrunit este pus n contact la temperatura camerei cu lichidul extractiv, apa sau soluia
conservant un timp determinat i agitnd la anumite intervale de timp (5-6 ori) timp de 30
minute (la cele apoase).
Realizeaz o extracie menajat, lent i incomplet, deoarece contactul
solvent/produs vegetal este mic. O mare importan o are difuziunea solventului prin
peretele celular, pentru a favoriza acest fenomen, se prevede o agitare de 5-6 ori, pe toat
durata de extracie.
Avantajul acestei metode este o extracie selectiv care se aplic la un numr mare
de produse vegetale, n special la cele cu mucilagii - rdcina de alteea, rdcina de farfara,
seminele de in, lichen islamic (caraghen), sau tuber de Salep.
Cu ct timpul de extracie este mai mare cu att randamentul este mai bun; ns
produsul vegetal nefiind n prealabil stabilizat au loc reacii enzimatice ce descompun 2%
principiile active; pot fi invadate de microorganisme, producnd alterri - fermentaii,

110

apariia de mucegaiuri. Timp limitat de extracie - 30 minute, recomandndu-se folosirea de


vase acoperite.
O variant a macerrii simple este extracia prin macerare circulant,
asemntoare dizolvrii perdescensum.
Produsul vegetal mrunit, splat de impuritile mecanice, cantitatea
corespunztoare se aduce ntr-un scule de tifon la suprafaa lichidului i se suspend la
suprafaa lichidului extractiv. La zona de contact se formeaz o soluie extractiv mai
concentrat ce cade la fundul vasului, o nou poriune de solvent lundu-i locul. Nu se mai
agit, nu se separ lichidul extractiv de rezidiu; dar randamentul este mai mic.
Pentru majoritatea produselor vegetale cu mucilagii extracia la cald crete coninutul
n mucilagii, cu excepia mucilagiilor din tuber de Salep; totui se recomand extracia prin
macerare, cnd n produsul vegetal sunt prezente componente - materii balast, ce se extrag
n cantitate mai mare i dup rcire mresc vscozitatea soluiei (amidonul).
Mucilagiile fiind uor solubile i la rece, extracia se poate face prin macerare.
n ceea ce privete stabilitatea maceratelor, acestea fiind invadate

de

microorganisme (F.R. X) recomand pentru o cantitate mai mare de l00 g adugarea unui
amestec nipagin : nipasol 3:1 n concentraie de 0,l% - soluie conservant. F.R. IX
prevedea adugarea a 0,l g% Nipagin, indiferent de cantitatea preparat.
Este recomandabil prepararea cu soluie conservant care nu va micora
randamentul de extracie.
Infuzarea, metod de extracie la cald, este o dizolvare extractiv, n care produsul
vegetal mrunit i umectat n prealabil, este pus n contact cu apa adus la fierbere i
meninut n vas acoperit, la temperatura camerei, timp de 30 minute, se separ soluia
extractiv de reziduu, n momentul separrii soluia

extractiv ajunge la temperatura

camerei, deci de la 80-900C n cursul celor 30 minute se ajunge la 40 - 300C.


Umectarea cu ap sau cu alcool (produsele vegetale cu uleiuri volatile) mbibarea
membranelor celulare o permeabilizeaz, facilitnd fenomenul de difuziune-osmoz, la
extracia propriu-zis, permind o extracie mai bun.
Prin umectare se elimin aerul din esutul vegetal mrunit, evitndu-se fenomenul de
flotare (produsul vegetal prin absorbia de aer este mai uor, plutind la suprafaa lichidului);

111

de asemenea se evit fixarea particulelor de produs pe pereii recipientului la turnarea apei


clocotite (Excepie frunzele de digital care nu se umecteaz).
Infuzarea aplicat la extracia principiilor active din produse vegetale cu esuturi
friabile: flori, frunze, ierburi.
Decocia sau extracia propriu-zis are loc la o temperatur mai ridicat ca la
infuzare. Este o dizolvare-extractiv prin care produsul vegetal umectat este pus n contact
cu ap adus la fierbere i meninut la 900C prin aducerea vasului acoperit n baia de ap.
Aceast metod se aplic la extragerea principiilor active termostabile, din produse vegetale
cu estur dur: rdcini, rizomi, scoare, semine, fructe i frunze coriace.
Mediul de extracie: apa acidulat cu HCl, acid citric i acid tartric, n cantitate egal
cu coninutul n alcaloizi, excepie coaja de China, la care se folosesc 1,5 p HCl pentru 1 p.
alcaloid.
Pentru produse cu saponine

acide

extracia se face prin alcalinizarea apei cu

NaHCO3 1 p pentru 10 p. produs vegetal.


Soluiile extractive apoase sunt preparate de receptur cu o stabilitate mic, se
prepar la nevoie, iar pentru toate F.R. X recomand adugarea de nipagin : nipasol 0,1g%
3:1.
Comparativ cu soluiile extractive alcoolice, (extracte fluide i tincturi), soluiile
extractive apoase sunt mult mai diluate.
Formularea i eliberarea lor ca atare, se face foarte rar, ele intrnd n compoziia unor
formule magistrale, n preparate de uz intern, folosite ca vehicul asociate cu sirop, tincturi
i n preparate de uz extern: clisme, splturi, gargarisme (mai rar ns) asociate cu alte
componente. Pot fi preparate i de bolnav, dintr-un produs vegetal sau amestecuri de
produse vegetale = specii sau ceaiuri medicinale, comercializate n plicuri unidoz, fie un
ambalaj n care sunt amestecate n anumite proporii i se indic pe ambalaj modul de
preparare, recomandndu-se o fierbere mai ndelungat pentru produsele foarte dure.
Digestia este o extracie la cald, cu un solvent = ulei vegetal. Deci este o dizolvare
extractiv prin care un produs vegetal sau animal, mrunit, umectat, apoi meninut n
contact cu un lichid extractiv amestecul fiind nclzit sub punctul de fierbere al solventului,
un timp determinat de la 1 or la cteva ore, uneori chiar zile.

112

Mrunirea s fie mai avansat pentru c solventul lipofil nu are capacitate de a


traversa membrana celular, este deci o dizolvare direct necesar umectarea cu alcool sau
alcool plus eter, sau alcool plus amoniac, acesta din urm facilitnd trecerea alcaloizilor din
produsul vegetal din srurile sub care se gsesc n plant, n alcaloizi baz, care n timpul
digerrii trec n ulei. La temperatura de 60-700C, timp de 2-6 ore. Amestecul se agit din
timp n timp.
Pentru extragerea principiilor active din frunzele Hiosciam, iarba de suntoare, uneori
din florile de mueel, muguri de plop unguent din muguri de plop, cu o baz oleaginoas.
Lichide limpezi, colorate n funcie de componente, cu miros caracteristic, se
altereaz uor datorit rncezirii uleiului. Se prepar mai rar.

Metode de extracie aplicate la obinerea preparatelor


extractive alcoolice
Principalele operaii pentru formele farmaceutice alcoolice, hidroalcoolice,
eteroalcoolice, eterice, respectiv tincturi i extracte: macerarea i percolarea.
Macerarea este aplicat i ca operaie intermediar la prepararea soluiilor extractive
prin alte procedee percolarea.
Timpul de extracie cu alcool, alcool i ap este de 10 zile, agitnd de 3-4 ori pe zi.
Este un procedeu de extracie static, realizndu-se un contact unic solvent/ produs
vegetal.
Dup o perioad de extracie mai activ datorit ptrunderii solventului prin perei i
difuziunii soluiei mai concentrate n exterior, se stabilete un echilibru ntre cele dou
concentraii, din interiorul i exteriorul produsului vegetal i dizolvarea extractiv
stagneaz.
Pentru a mri randamentul de extracie s-au fcut modificri ale macerrii simple, n
care produsul vegetal este n contact cu ntreaga cantitate de solvent.
Procedeul de macerare repetat este cea mai simpl fiind macerarea dubl.
Solventul este mprit n 2 sau mai multe poriuni.

113

Produsul vegetal se trateaz cu prima poriune, dup un timp de contact se separ


soluia extractiv i reziduul este tratat cu cealalt poriune de solvent.
n final, se reunesc soluiile extractive, se menin un timp n repaus la temperatura
5-l00C, apoi se filtreaz.
Cele dou poriuni pot fi egale, sau una 2/3 i alta 1/3, 3/4 i 1/4, sau 4 /5 i 1/5.
La macerarea repetat, solventul se mparte n mai multe poriuni (5-6) egale ntre
ele. Se procedeaz la fel, se reunesc, se las n repaus apoi se filtreaz. Se realizeaz un
contact multiplu.
Acestea sunt procedee statice, agitnd doar din timp n timp amestecul. Pentru un
randament mai bun, extracia este accelerat prin agitare continu: macerarea prin extracie.
Omogenizator tip mixer = turboextracie.
Agitarea cu vibraii electromagnetice vibroextracie.
Turboextracie - agitarea n aparate de tip mixer, ce lucreaz cu viteze mari de
10.000 rotaii pe minut.
Dei se lucreaz la temperatura normal, amestecul se nclzete ca urmare a aciunii
mecanice de agitare, sau datorit transmiterii cldurii de la motorul care acioneaz
dispozitivul de agitare, se recomand utilizarea de turboextractoare cu perei dubli, prin care
circul un lichid de rcire.
n lipsa pereilor dublii se recomand oprirea extraciei pentru rcirea amestecului.
Dispozitivele de amestecare cu tij elimin nclzirea. Durata de amestecare depinde
de structura produsului vegetal i este de obicei de 5-10 minute.
Vibroextracia realizeaz agitarea cu vibraii electromagnetice de frecven mare i
amplitudine mic.
Se obin randamente similare sau superioare celor de la turboextracie, nu se produce
cldur, dureaz l0-15 minute. Constituit dintr-un recipient din inox nchis cu capac n care
este adus produsul vegetal plus solventul, la partea superioar a aparatului se afl un
dispozitiv ce produce vibraii electromagnetice i la care se monteaz un ax prevzut la
partea inferioar cu un disc sau con din inox,cu perforaii.
n timpul funciunii se produce turbulen agitnd amestecul i produsul vegetal
parial sfrmat. Extracia accelerat prin agitare datorit vibraiilor i fenomenului de

114

cavitaie - golurile din interiorul unui lichid n micare, care se umplu cu vapori cnd
presiunea lichidului este inferioar presiunii de vapori.
Aparatul Ultra-turax este un dispozitiv ce realizeaz aspirarea amestecului produsul
vegetal - solvent, ntr-o camer de turbulen, n care se produc.
Percolarea este un procedeu de extracie aplicat mai ales n industrie. Utilizeaz
recipiente cilindrice sau conice care au un dispozitiv de eliminare a lichidului extractiv i de
reglare a debitului., numite percolatoare.
Denumirea de percolator provine de la cuvintele din limba latin: per prin i
colare a curge pictur cu pictur. Lichidul care se obine prin aceast metod poart
numele de percolat.
Aceast metod prezint urmtoarele avantaje:
- necesit cantiti minime de solvent pentru epuizarea produsului vegetal;
- reduce la minim pierderile de lichid extractiv;
- se ajunge la o epuizare complet a produsului vegetal.

Percolator folosit n laborator


Fazele procesului de percolare sunt:
- livrarea materiilor prime;
- cntrirea produsului vegetal i a solventului;
- mrunirea i umectarea produsului vegetal;

115

- introducerea amestecului umectat de drog vegetal n percolator;


- adugarea solventului;
- macerarea produsului vegetal cu solvent;
- percolarea propriu-zis;
- colectarea de diferite fraciuni de lichid extractiv;
- amestecarea percolatelor;
- depozitarea 2-6 zile, decantare, filtrare;
- condiionare, ambalare, depozitare
Se va efectua controlul calitii pe tot parcursul procedeului de fabricare, precum i
pentru produsul finit.
Curs XIV
MODIFICRI ADUSE OPERAIEI DE EXTRACIE PRIN PERCOLARE
Repercolarea, Diacolarea, Evacolarea i Mulcolarea
Repercolarea sau percolarea fracionat este procesul de extracie care utilizeaz o
cantitate limitat de solvent i se aplic la obinerea extractelor fluide care conin ulei sau
substane volatile, deci componente termolabile.
Avantajul acestei metode: se elimin faza de concentrare a unei pri a soluiei
extractive, ce la percolarea obinuit, unde ultima poriune de soluie extractiv se
concentreaz.

116

Schema repercolrii
n principiu, se pornete de la o cantitate de 1.000 g produs vegetal repartizat n 3
percolatoare:
n primul percolator 500 g;
n al doilea percolator 300 g;
n al treilea percolator 200 g.
Percolatoarele sunt legate ntre ele.
n primul percolator se aduce solventul i se culege o prim poriune mai concentrat
de 200 g soluie extractiv. Se continu percolarea adunndu-se nc 3 poriuni a 300 g
soluie extractiv, din ce n ce mai diluate, cu care se face percolarea produsului vegetal din
al II-lea percolator. Se culege o prim fraciune de 300 g soluie extractiv mai concentrat,
apoi 3 poriuni a 200 g mai diluate cu care se percoleaz produsul vegetal din al III-lea
percolator.
Din al III-lea percolator se culeg 500 g soluie extractiv. Se reunesc cele 3 poriuni,
obinndu-se n total 100 g soluie extractiv (200 + 300 + 500).
Variante ale repercolrii, deosebindu-se fie prin cantitatea de percolate obinute, fie
prin numrul de percolatoare folosite. Se pot folosi ntre 3-12 percolatoare, instalate n serie
(deci legate ntre ele).
n fiecare percolator produsul vegetal mpreun cu solventul se aduc prin partea
superioar.
Pe msur ce extracia nainteaz produsul vegetal i diminueaz coninutul n
principii active, aceasta fcndu-se mai repede n primul percolator unde produsul vegetal
este n contact cu solventul pur. Cnd produsul vegetal este complet epuizat, acesta este mai
nti presat, apoi ndeprtat, percolatorul ncrcndu-se cu o nou poriune de produs
vegetal i aezat la sfritul seriei, al II-lea percolator devenind primul. Solventul pur va
extrage principiile active din produsul vegetal din al II-lea percolator, devenit primul i apoi
din celelalte percolatoare.
Deci este repercolare n curent continuu i contact multiplu.

117

Extragerea nu are loc la infinit, cnd soluia extractiv ajunge la o concentraie


maxim n principii active, fiind condiionat de limitele de dizolvare ale solventului, soluia
extractiv se scoate din circuit i se nlocuiete cu o cantitate nou de solvent.
Cnd tot produsul vegetal destinat pentru extracie a fost epuizat se ntrerupe ciclul
de fabricaie, se separ toate fraciunile, se reunesc, iar solventul reinut de

produsul

vegetal care n-a mai avut ce extrage, se separ i se distil pentru a-l recupera, n urma
distilrii.
Mai rmne un reziduu care se amestec cu poriunile culese i tot amestecul se
concentreaz la 500C sub vid (presiune sczut) pn se obine o cantitate de soluie
extractiv egal cu produsul vegetal luat n lucru (uneori se poate obine i a cantitate
dubl).
Repercolarea se poate face i la cald, cu solventul nclzit, n dispozitive amplasate
lng fiecare extractor.
Este o metod cu randament bun, dar este complicat i laborioas.
Diacolarea percolarea sub presiune.
Evacolarea i mulcolarea - realizate sub vid (presiune redus)
Sunt folosite pentru cantiti mici de tinctur sau extracte fluide. Sunt metode de
extracie menajate.
Diacolarea este realizat sub aciunea presiunii.
Produsul vegetal introdus ntr-un percolator cilindric, cu diametrul mic, sub form de
coloane foarte nalte subiri, plasate n serie; peste produsul vegetal solventul este forat s
ptrund de obicei, de jos n sus, sub presiune.

118

Circulaia lichidului extractiv datorit nlimii mari a coloanei i diametru mic, se


face lent; extracia este optim cu randament mare; cantitatea de soluie extractiv egal cu
produsul vegetal supus extraciei. Metoda este eficient, dar necesit condiii tehnice
deosebite.
Diacolator
Evacolarea i mulcolarea se realizeaz cu vid. La evacolare se folosete un singur
percolator, n care produsul vegetal i solventul sunt introduse prin partea superioar, iar
lichidul extractiv este aspirat de sus n jos la partea inferioar, cu pomp de vid.
Coloana are un diametru mai mare.
Mulcolarea este o variant a evacolrii, folosind o baterie de evacolatoare, plasate
n serie, solventul circulnd deodat prin toate coloanele, de sus n jos, fiind aspirat.
Extracia n contracurent este folosit n industrie, cu randamente bune; prin acest
procedeu are loc deplasarea solventului ct i a produsului vegetal n sens invers.
Sunt 2 tipuri de instalaii:
119

1. utilaje folosind sistemul de baterie (asemntoare repercolrii);


2. utilaje folosind sistemul cu spiral.
n primul caz extractoarele plasate n serie, alimentate cu produsul vegetal pe la
partea superioar i cu solventul pe la partea inferioar, solventul fiind mpins cu
presiune( aer comprimat).
Lichidul extractiv este colectat la partea superioar printr-un orificiu de evacuare, din
apropierea gurii de alimentare. Lichidul extractiv condus n al II-lea percolator, extracia
continu. Cnd produsul vegetal din primul percolator este epuizat, percolatorul este golit
i se ncarc cu o nou poriune de produsul vegetal, instalndu-l la sfritul seriei.
Circulaia solventului i a produsului vegetal se face de sus n jos i de jos n sus,
solventul pur, vine n contact cu produsul vegetal cel mai epuizat. Procesul este continuat
pn la obinerea ntregii cantiti de soluie extractiv. Pentru aceasta trebuie s stabilim
cantitatea de solvent, de la nceput.
Umplerea i golirea percolatorului necesit manopera complicat, fiind nlocuit cu un
procedeu, de extracie care lucreaz continuu, folosind sistemul cu spiral.
Este format dintr-un cilindru nchis, aezat orizontal prevzut la un capt cu
dispozitiv de alimentare, pentru produsul vegetal i n cealalt parte cu dispozitive de
introducere a solventului, cu o gur de evacuare a soluiei extractive i evacuarea rezidiului.
Produsul vegetal deplasat cu un dispozitiv spiralat, tip melc, n sens invers, cu
dispozitivul de introducere a solventului. Produsul vegetal vine n contact cu solventul.
Solventul circul de la stnga la dreapta, produsul vegetal amestecndu-se cu
solventul, reziduul se stoarce i soluia extractiv culeas n partea dreapt jos.
Folosind o manta, care permite extracia la cald.
Lucreaz continuu, datorit spiralei care se rotete, omogenizeaz, stoarce i
colecteaz soluia extractiv.

Forme farmaceutice, obinute prin extracie pe cale industrial


la care se folosesc metodele menionate

120

Tincturile sunt, conform F.R. X, preparate farmaceutice lichide sub form de soluii
alcoolice, hidroalcoolice sau eteroalcoolice, obinute prin extracia produselor vegetale.
La obinerea lor se folosesc produse vegetale uscate, deosebindu-se de preparatele
obinute cu produse vegetale proaspete - alcoolaturi.
Nu trebuiesc considerate tincturi nici soluiile alcoolice colorate, obinute prin
dizolvarea unor substane chimice n alcool soluia alcoolic de iod iodurat Tinctura de
iod.
n sens mai larg, tincturile sunt preparate lichide, obinute prin extracie cu alcool
diluat sau concentrat din diferite produse vegetale sau animale.
Tincturile pot fi: simple sau complexe.
Cele simple se obin dintr-un singur produs vegetal sau o parte o parte a produsului
vegetal, cele complexe provin din 2 sau mai multe pri de plant, sau din mai multe plante.
Formularea i prepararea tincturilor se face innd seama de toi factorii ce
influeneaz procesul de extracie.
F.R. X la monografia de generaliti precizeaz numai metodele de preparare ale
tincturilor, menionnd unii din aceti factori.
Metodele de preparare: macerarea, macerarea repetat sau percolarea, iar pentru
tincturi cu stabilitate redus, posibilitatea de obinere prin dizolvarea extractelor uscate sau
diluarea extractelor fluide.
Solventul folosit, conform F.R. X este alcoolul diluat, n unele cazuri acidulat; alte
concentraii ale alcoolului sau amestecului de solveni.
F.R. X amintete raportul produs vegetal /solvent:
- la obinerea tincturilor n cazul celor preparate din produse vegetale ce conin
substane puternic active raportul este de 1:10 (10%) m/m;
- pentru celelalte produse vegetale acest raport este de 1:5 (20%).
F.R. X se refer la solvent ns mai corect ar fi la cantitatea de soluie extractiv
obinut (cantitatea de solvent fiind mult mai mare), produsul vegetal consumnd o parte din
solvent pentru umectare.
Ceilali factori: natura produsului vegetal, calitatea lui, procentul de umiditate, gradul
de mrunire, eventuala umectare nu sunt precizai n F.R. X.

121

Toate produsele vegetale trebuie s corespund condiiilor de calitate din F.R. X,


coninutul n substanele active, umiditatea rezidual, n unele cazuri produsele vegetale
dup mrunire trebuiesc degresate de substanele grase, dei este preferabil s se fac
degresarea soluiei extractive; se recomand de asemenea determinarea cu exactitate a
coninutului n umiditate. n cazul n care umiditatea produsului vegetal depete limita
admis de F.R. se va lua o cantitate de produs vegetal n plus, pentru a compensa excesul
de umiditate,

utiliznd totodat un alcool mai concentrat, ca n final s realizm o

concentraie alcoolic, cu capacitate de extracie optim.


Gradul de mrunire al produsului vegetal, de obicei, este mai avansat ca la soluiile
extractive apoase, variind ntre sitele III, IV, V.
Acest grad de mrunire depinde de natura principiilor active de extras i de textura
produsului vegetal supus extraciei.
Extracia cu solvent hidroalcoolic se face att prin dizolvare direct, din celulele
sfrmate (prima faz a extraciei) ct i prin dizolvare extractiv cnd predomin
fenomenul de difuziune-osmoz, prin peretele celular intact.
Predomin unul din procese, dup gradul de mrunire i natura solventului.
La folosirea alcoolului concentrat predomin dizolvarea direct; cu ct proporia de
ap este mai mare, cu att mbibarea este mai bun i va predomina dizolvarea extractiv.
Umectarea produsului vegetal ce condiioneaz randamentul extraciei indicat n
special la percolare.
Ca solvent se folosete alcool de diverse concentraii, concentraia alcoolic variind
n funcie de solubilitatea principiilor active ce se extrag.
Este un solvent selectiv, prin amestecare cu ap are proprieti de dizolvare mai mari.
Extracia este maxim cnd alcoolul are concentraia ntre 40-50c (capacitate de
extracie maxim avnd alcoolul de 42c , care are i vscozitate maxim) n schimb
stabilitatea tincturii obinute cu alcool de 42 c nu este prea bun. F.R. X folosete alcool de
70c. Cu ct concentraia alcoolic este mai mare, reziduul este mai mic.
Prin acidularea alcoolului se mrete randamentul de extracie din produsul vegetal
cu alcaloizi, folosind HCl sau H3PO4 sau acizi organici, dintre care acidul formic este cel
mai folosit.

122

Uneori alcoolul se amestec cu eter pentru a mri capacitatea de extracie = Tinctura


valerian eterat.
F.R. IX prevedea 13 tincturi.
F.R. X prevede 11 tincturi.
Dup metoda de obinere pot fi 3 categorii, sau chiar 4 categorii de tincturi. Astfel:
A. Tincturi obinute prin macerare;
B. Tincturi obinute prin percolare (majoritatea);
C. Tincturi obinute prin amestecare;
D. Tincturi obinute prin dizolvare Tinctura de Balsam de Tolu, la prepararea creia
folosim Balsamul de Tolu, care este o oleorezin i alcoolul. Se las repus 10 zile - din
acest punct de vedere se aseamn cu macerarea ns n acest interval de timp aproape tot
balsamul se dizolv n alcool; soluia se filtreaz i se completeaz, nemaifiind necesar
meninerea ei 6 zile la temperatura 5-100C.
Deci am putea considera c aceast tinctur se obine prin dizolvare.
n F.R. IX Tinctura de opiu i cea de nuc vomic se obineau prin dizolvare

A. Tincturi obinute prin macerare


1. Tinctura de coji de portocale este obinut din coji de portocale, mrunite la sita
III, cu alcool diluat l:5 (20%), deci din l g produs vegetal se obin 5 g tinctur).
Folosit ca aromatizant i la prepararea siropului de portocale.
2. Tinctura de opiu este preparat din pulbere do opiu cu alcool diluat acidulat cu
acid fosforic, adugit numai la prima macerare. Se prepar prin macerare repetat, raportul
este de 1:l0 (10%). Conin alcaloizi morfin i se pstreaz la Venena. Are doze maxime
i conine 1% morfin anhidr. Se elibereaz pe reet magistral fr timbru sec.
3. Tinctura de Balsam de Tolu (clasificarea ei la cele preparate prin macerare sau
dizolvare este discutabil). Raportul este de 1:5 (20%), cu alcool concentrat n care se
dizolv aproape complet n 10 zile; folosit datorit aciunii componentelor, ca dezinfectant
123

al cilor respiratorii; antiseptic dar i ca aromatizant i pentru prepararea siropului de


Balsam de Tolu.

B. Tincturi obinute prin percolare


1. Tinctura Aconiti
2. Tinctura Beladon
au principii puternic active, deci raportul este de 1:10; avnd un coninut bine
determinat n alcaloizi, menionat n titlu, avnd ca solvent alcoolul diluat acidulat. Pstrate
la Separanda, avnd doze maxime.
3. Tinctura Eucalipti - din frunze; raportul este de 1:5 (20%); alcool diluat; folosit
ca antiseptic.
4. Tinctura Geniana - din rdcin; 1:5 (20%) alcool diluat, folosit ca tonic amar.
5. Tinctura Ratania - din rdrcin 1:5 (20%), cu alcool diluat. pentru aciunea
astringent.
6. Tinctura Valeriana - din rdcin; 1:5 (20%) cu alcool diluat; folosit ca sedativ.
7. Tinctura de ment - are o compoziie mai deosebit; se obine din frunze de ment
5:100 g. Solventul fiind alcoolul de 90c. Dup percolare se adaug 5% ulei de ment. Are
aciune stomahic, antispastic i aromatizant.
D. Tincturi obinute prin amestecare
Tinctura Davila care are n compoziie:
- Tinctur Opiu 17%,
- Extract fluid de frangul 3,4%,
- Ulei de ment 5%,
- Ulei de scorioar 1%,
- Acid clorhidric diluat 1%,
- Alcool q. s. ad. 100 g,

124

Se va respecta o ordine de amestecare: se amestec alcoolul acidulat cu HCl, cu


uleiurile volatile, apoi se aduce tinctura de opiu i extract fluid de frangula. Se las n
repaus, apoi se filtreaz. Se pstreaz la Venena. Conine 17% morfin anhidr.
Folosit ca: antidiareic, antiseptic, analgezic.

Controlul tincturilor
Aprecierea caracteristicilor organoleptice.
1). aspect - lichide limpezi i colorate. Prin diluare cu apa, unele devin opalescente sau se
tulbur;
2). miros caracteristic componentelor i solventului;
3). gust la fel cu mirosul;
4). determinarea coninutului n fier, metale grele - acestea fiind impuriti n anumite
limite;
5). determinarea coninutului n alcool, apreciind concentraia alcoolic a tincturii;
6). determinarea rezidiului prin evaporare - depinde de raportul produs vegetal/solvent i de
solvent;
Culoarea variaz: verde din frunze, la verde-brun
brun-verzui Tinctura Eucalipti;
galben-brun - Tinctura Aurantii sau Aconiti;
rou-brun - Tinctura Geniana;
brun nchis - Tinctura Opii.
Culoarea nu este concludent pentru c n timp se poate modifica (uneori se nchide,
alteori se deschide).
Mirosul imprimat de unele componente aromate ca la tinctura Aurantii, valerian i
ment, alteori predomin mirosul de alcool.
Gustul de obicei arztor, puin amrui, datorit alcaloizilor, substanelor amare
Opalescenta sau tulburarea apar cnd la obinerea tincturii s-a folosit un alcool mai
concentrat; sau se formeaz spum, cnd componentele au proprieti tensioactive.

125

F.R. X nu indic pentru tincturi pH-ul, cu excepia tincturii de aconit la care indic
pH-ul 2-3.
Nici densitatea tincturilor nu-i indicat fiind mai mic dect densitatea apei, n jur de
0,800 dependent de concentraia alcoolului.
Reacii de identificare a principiilor active de obicei prin cromatografie n strat
subire; pentru unele tincturi se cere i dozarea principiilor active - la tincturile cu coninut
declarat n principii active.
Conservarea, conform F.R. X, n recipiente de capacitate mic, bine nchise, ferite de
lumin. Au conservare mai bun ca a soluiilor extractive apoase, datorit alcoolului din
compoziia lor, care nu permite dezvoltarea microorganismelor.
Conservarea se face n flacoane bine nchise. nchiderea defectuoas favorizeaz
evaporarea alcoolului, modificndu-se concentraia n principii active i apariia de
sedimente, datorate componentelor mai puin solubile; sau are loc ptrunderea aerului n
interiorul flaconului, cauznd reacii de oxido-reducere ale principiilor active, polimerizri,
racemizri, sau se produce oxidarea alcoolului n aldehid acetic sau acid acetic.
Lumina - grbete procesele oxidative, scade coninutul n principii active, i
modific culoarea, intensificndu-se sau diminundu-se; astfel cele cu clorofil se nchid la
culoare - n sticle brune sau ferite de lumin.
Cldura - temperatura ridicat. Se recomand s se pstreze la loc rcoros. F.R. X
recomand pentru cantiti mai mari de 250 g temperatura de 8-100C.
Tincturile nu au o conservare

nelimitat, n timp o parte din principiile active se

inactiveaz, scznd sub 90% coninutul declarat n principii active.


Tincturile cu principii active mai puin sensibile, au perioada de pstrare de 2-3 ani,
n timp ce cele cu componente mai labile au 1 1 1 2 ani.
F.R. X nu precizeaz un termen de valabilitate. recomandnd ca atunci cnd prin
pstrare se formeaz un sediment, se poate folosi lichidul decantat, cu condiia ca acesta s
corespund condiiilor din monografia respectiv, deci s aib coninutul declarat sau 90%
din acesta; considernd sedimentul format din substane balast.
F.R. IX prevede pentru tincturi 2 ani de la preparare, dup. care se controleaz i
dac sunt corespunztoare, se mai pot folosi nc un an.

126

Pentru cele cu termen de valabilitate de un an (ex: Tinctura Digitala) se controleaz i


dac corespund se mai pot folosi nc 6 luni.

127

S-ar putea să vă placă și