Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
MEDICAMENTE PARENTERALE
Medicamente parenterale = preparate parenterale
Medicamentele parenterale reprezint o grup mare de forme farmaceutice sterile,
formate din soluii, suspensii, emulsii, pulberi sau comprimate, destinate a fi injectate sau
implantate n corpul uman sau animal, fiind deci administrate printr-un procedeu care
lezeaz esuturile.
Denumirea de parenteral provine din limba greac, din par n afar de, sau alturi
de i enteron - tubul digestiv sau intestinal.
Deci aceast denumire indic faptul c medicamentele parenterale sunt acele
preparate care se administreaz n organism, ocolind tubul digestiv sau de la cuvntul
parenthitenai - a injecta, deci aceast denumire se refer la modul de administrare.
Administrarea lor presupune lezarea temporar a esutului prin injectare
sau
implantare, deci obligatoriu ca preparatele s fie sterile (fr microorganisme vii sau
sporulate).
Se ntlnesc mai multe categorii de medicamente parenterale:
1.
ISTORIC
ncercri de injectare a unor medicamente la oameni sau la animale s-au fcut din
secolele XVII i XVIII; acestea au dus la accidente - secolul XVIII din necunoaterea
condiiilor de preparare i administrare, condiii care se aplic n mod curent n secolul XX.
Aceasta a fost posibil datorit a trei realizri din a doua jumtate a secolului al XIX-lea.
a) Conceperea acului de injecii i a seringii de ctre Charles Pravaz (chirurg francez) n
1853 (deci acul i seringa). n 1856 Alexander Wood, n Scoia, administreaz o
soluie de sulfat de atropin cu acest nou instrument;
b) Stanislaus Limousin (farmacist francez) care a conceput recipientele unidoz pentru
medicamentele injectabile sub form de fiole de sticl, de form sferic, care n
momentul de fa se prezint n 18 tipuri (forme);
c) Cea mai important fiind cercetrile de microbiologie a lui Louis Pasteur, n 1858,
care a permis aplicarea sterilizrii asupra medicamentelor injectabile. Robert Koch a
aplicat sterilizarea cu aer cald i cu vapori de ap, iar C. Chamberland a realizat
5. se pot evita efectele secundare asupra tubului digestiv (exemplu efectul constipant
al morfinei);
6. pot beneficia de efectele terapeutice bolnavii necooperani (aflai n com, cu
afeciuni psihice, sau atunci cnd calea oral este inabordabil i copii);
7. administrarea medicamentelor inactivate uor n contact cu sucurile digestive
(molecule mari, uor atacabile insulina, hormoni, antibiotice);
8. se nltur gustul, mirosul neplcut de la administrarea p.o.;
9. furnizeaz un mijloc de corectare a tulburrilor hidroelectrolitice grave cu
restabilirea volumului de lichid pierdut (accidente, intervenii chirurgicale);
10. posibilitatea alimentrii artificiale a organismului;
11. dexintoxicarea general a organismului prin accelerarea diurezei;
12. dializa peritoneal.
DEZAVANTAJELE CII PARENTERALE
- pentru administrare este necesar un instrumentar adecvat i personal competent;
- se administreaz numai prin lezarea esutului specific (apare i un efect dureros);
- exist riscul apariiei infeciilor, sensibilizrilor, cu apariia ocului mai ales cnd
exist sensibilitate pentru un anumit medicament (oc anafilactic la peniciline);
- necesit condiii speciale la preparare pentru asigurarea calitii (sterilitii).
CLASIFICARE
Medicamentele parenterale se pot clasific dup mai multe criterii:
1. dup gradul de dispersie:
- soluii;
- suspensii;
- emulsii;
- pulberi;
- comprimate.
2. dup natura vehiculului:
- soluii, suspensii, emulsii apoase;
- soluii, suspensii uleioase;
4
periferic, cnd fluxul arterial este mpiedicat de spasm arterial, sau cnd se produce
gangren (deci aciune local).
b). intravenoas cea mai folosit, administrnd direct n fluxul sanguin, numai soluii, mai
rar emulsii U/A, n care mrimea particulelor fazei interne s nu depeasc 5m. volumul
administrat variaz de la 1 ml la 10-20 ml prin injectare i 500-1000 ml prin perfuzare.
Se administreaz volume mici, au efect rapid pentru administrarea de anestezice,
sau volume mari, folosite n priz nainte de operaie, pentru a nlocui fluidele pierdute sau
pentru hrnirea artificial, pentru asigurarea unei concentraii terapeutice nalte, mai mult
timp (exemplu perfuzia cu metronidazol).
5. calea intracardiac injectarea direct n muchiul inimii n stare de urgen
stop cardiac, stimulnd muchiul cardiac adrenalina, sulfatul de izoprenalin.
6. calea intraspinal care permite accesul medicamentului n interiorul sau n jurul
mduvei spinrii. Se administreaz numai soluii injectabile ntr-o singur doz, un volum de
pn la 20 ml. n funcie de modul de injectare:
intratecal sau intraspinal sau subarahnoidian n spaiul (mduva spinrii) dintre
arahnoid i dura mater (membrana interioar ce nconjoar mduva spinrii), ce
conine lichidul cefalorahidian, pentru anestezice sau antibiotice (administrarea
streptomicinei n meningita tuberculoas);
calea intraperidural n spaiul dintre dura mater i partea intern a vertebrelor.
Acest spaiu se ntinde de-a lungul mduvii spinrii la diverse nivele: toracic,
lombar, sacral.
injecii intratecale sau subarahnoidiene se fac n spaiul subarahnoidian aflat ntre
arahnoid i pia mater i care conine lichidul cerebrospinal. Calea intraspinal se
utilizeaz pentru anestezice spinale i pentru antibiotice (streptomicin) n
tratamentul meningitelor tuberculoase.
injeciile intracisternale se fac n magma cisternal ce se afl imediat sub mduv.
Aceast cale se folosete n special pentru nlocuirea lichidului cefalo-rahidian i
ocazional pentru tratamentul cu antibiotice sau pentru cercetarea circulaiei lichidului
cerebrospinal prin injectare de colorani.
injecii peridurale localizate ntre dura mater i partea intern a vertebrelor.
Administrarea i.m. i s.c. duc la o rezorbie mai nceat i se poate obine o aciune
prelungit dac forma farmaceutic este de suspensie apoas sau o soluie sau suspensie n
vehicul uleios (cele apoase au o absorbie mai rapid).
Suspensiile apoase au rezorbie mai nceat, pentru c trebuie s intervin procesul de
dizolvare. Absorbia se face mai greu pentru c nainte de absorbie intervine faza de partiie
a substanelor din ulei (care este un solvent apolar) ctre faza polar reprezentat de mediul
fiziologic al organismului.
La suspensii uleioase aciunea este i mai ntrziat, fiind necesar faza de dizolvare
nainte de faza de partiie.
Pentru calea i.m. i s.c. viteza de absorbie poate fi influenat de vscozitatea
preparatului, de concentraia substanelor active, i de micrile pacientului. Absorbia poate
varia i cu masele musculare n care se face injectarea. Pe cale s.c. rezorbia este mai
nceat fiind mai puine vase sanguine la nivelul pielii.
pH-ul influeneaz absorbia, influennd gradul de ionizare al substanelor active,
fcndu-le apte pentru absorbie.
Polimorfismul substanelor active influeneaz viteza de absorbie polimorfii de
cloramfenicol sau novobiocin, cu ct sunt mai solubili, cu att influeneaz absorbia.
Mrimea particulelor - creterea mrimii micoreaz absorbia i duce la preparate
retard: insulina, procain-penicilina G, la care biodisponibilitatea crete dac scade mrimea
particulelor.
FORMULAREA PREPARATELOR INJECTABILE
Formularea preparatelor injectabile reprezint stabilirea compoziiei acestora. Prin
compoziie se nelege:
1) substanele active;
2) vehiculele solveni (este mai corect vehicul pentru c la suspensii nu avem
solveni);
3) substanele auxiliare (care uneori pot lipsi) substane tampon; izotonizani;
stabilizani chimici antioxidani, ageni de chelare sau complexare; conservani
antimicrobieni; ageni de stabilizare sau ngroare la suspensii; emulgatori la emulsii;
4) ambalajul recipientele, considerate la injecii tot materie prim (deci recipientele i
sistemele de nchidere).
9
Curs II
MATERII PRIME FOLOSITE LA PREPARAREA MEDICAMENTELOR INJECTABILE
Vehiculul: apa distilat pentru preparate injectabile
O condiie de calitate important este absena impuritilor pirogene.
Ce sunt aceste pirogene? Injectarea unui medicament cu impuriti pirogene produce diferite
rspunsuri fiziologice ca: eritem la locul de injectare; dureri musculare la picioare i dorsal; alterarea strii
generale, leucopenie i ridicarea temperaturii mult peste normal; (de unde i provine i numele de pirogene
- genereaz cldur).
Aceste fenomene sunt trectoare, ns la anumii pacieni, n stare critic, dau ocuri grave.
Pirogenele pot fi produse de: microorganisme, bacterii, ciuperci, chiar i virusuri. Sunt endotoxine
secretate de peretele celular.
Cele mai active provin de la bacterii gram negative. Sunt substane macromoleculare, cu greutate
molecular depind un milion, de natur lipidic. Aciunea lor este mrit de proteine i n special de
fraciunile polizaharidice care mresc solubilitatea fraciunii lipidice.
Sursele de pirogene din preparatele farmaceutice sunt numeroase:
-
unele substane active, n special cele cu ap de cristalizare, cele obinute prin biosintez;
unii adjuvani;
12
pot fi ndeprtate prin sterilizare obinuit, sunt solubile n ap i nu sunt afectate de bactericidele
obinuite.
Pirogenele sunt nevolatile i teoretic ar trebui ndeprtate din ap printr-o distilare corect condus.
Exist posibilitatea antrenrii de ctre vapori a unor picturi mici de ap care trec n condensat fr
a fi supuse vaporizrii, atunci cnd apa care a fost supus distilrii este pirogen.
Acest fenomen este numit primaj i este favorizat de o fierbere turbulent, de inexistena
obstacolelor n calea vaporilor de ap, care s opreasc picturile sau utilizarea unei ape brute cu o
duritate mare.
Trebuie s se controleze calitatea apei brute, iar la o duritate prea mare aceasta trebuie deionizat,
cu schimbtori de ioni sau chiar prin distilare, pentru c la o concentraie mare de sruri se proiecteaz apa
n exterior (se favorizeaz primajul).
Alt factor important este reprezentat de construcia aparatului de distilat, care trebuie s aib un
vaporator suficient de mare, pentru ca vaporii s fie produi cu vitez redus, evitnd fierberea violent i
micornd posibilitatea de antrenare a picturilor de ap.
Suprafaa de condensare a vaporilor este astfel proiectat nct s suprime antrenarea picturilor,
colectnd i returnnd picturile mai grele, care conin ap.
Este util instalarea unui deflegmator (obstacol) la ieirea vaporilor, pe care s se condenseze
picturile de ap.
Asepsia la locul de preparare i modul de colectare au un rol foarte important n asigurarea
calitii apei distilate pentru preparate injectabile. Spaiul este sterilizat cu U.V., colectarea apei se face n
recipiente sterilizate n prealabil i care sunt nchise etan dup umplere.
Apa distilat care este pstrat timp ndelungat dup recoltare, fr precauii speciale de
conservare, se contamineaz, fiind mediu prielnic pentru microorganisme.
Dac apa distilat nu este folosit n interval de 4 ore de la distilare, se poate steriliza cu cldur
sau U.V. pstrnd-o corespunztor. Dac apa distilat proaspt colectat se pstreaz n flacoane ermetic
nchise la o temperatur de 8-100C poate fi conserv 24 de ore.
Este preferat apa bidistilat, care se obine prin redistilarea apei distilate n prezen de KMnO4
n mediu alcalin sau K2Cr2O7 n mediu acid. Substanele organice din ap sunt oxidate i transformate n
produi stabili neantrenabili prin distilare.
Alte impuriti: ionii metalici. Apa distilat trebuie s se prepare n distilatoare de sticl (de
borosilicat), de cuar sau metale speciale, acoperite cu staniu sau oel inoxidabil special cu proporii diferite
de crom, nichel, cobalt.
Distilarea nu elimin gazele dizolvate n ap, n special CO 2. n unele cazuri aceste gaze pot
afecta stabilitatea soluiilor injectabile care conin barbiturice, sulfamide, aminofilin, solubile numai n
mediu alcalin; la dizolvarea lor n ap distilat cu H 2CO3 sau CO2 poate precipita acidul respectiv sau
teofilina.
13
n alte cazuri oxigenul din ap poate afecta substanele sensibile la oxidare: feniramina,
clorfeniramina, promazina, clorpromazina, acidul ascorbic, fenilefrina.
Eliminarea acestor gaze se realizeaz prin fierberea apei distilate timp de 10 minute nainte de
utilizare i rcirea ei n vas acoperit (pentru a evita redizolvarea lor), iar pentru cantiti mari, prin
barbotarea n ap distilat de azot pur care elimin gazele dizolvate.
Apa distilat nu poate fi folosit n cazul:
-
substanelor active sensibile la hidroliz, mai ales n timpul sterilizrii formndu-se produi
mai puin activi, ineri sau toxici;
slabei solubiliti n ap a unor substane active, cnd se impune folosirea altor solveni.
Alte vehicule prevzute F.R. X. i folosite la prepararea soluiilor injectabile sunt uleiul de floarea
soarelui i ali solveni neapoi miscibili sau nemiscibili cu apa.
Selectarea solventului se efectueaz n funcie de capacitatea sa de dizolvare sau solubilizare, de
polaritate, miscibilitatea cu apa, de vscozitate, stabilitate, toxicitate i aciune fiziologic proprie.
Unii solveni sunt nemiscibili cu apa: uleiuri vegetale, esteri organici; alii sunt miscibili cu apa n
orice proporie i sunt utilizai n amestec cu aceasta.
Aceast solubilitate sau miscibilitate cu apa, influeneaz deosebit difuziunea medicamentelor
injectabile i viteza lor de aciune.
Vscozitatea unor solveni: uleiuri vegetale, unii polimeri cu mas molecular mare PEG-uri, face
medicamentul injectabil mai dureros la administrare i ntrzie cedarea substanelor active. Sunt avantajoi
la preparatele cu aciune ntrziat.
Stabilitatea solvenilor neapoi sunt mai greu invadai de microorganisme.
Din punct de vedere chimic solvenii neapoi sunt mai puin reactivi, toxicitatea pentru produii de
sintez trebuie verificat absena produilor secundari toxici. Cea mai important este aciunea fiziologic
proprie. Nici un alt solvent, n afar de ap, nu rspunde n totalitate urmtoarelor condiii:
-
lips de toxicitate;
tolerabilitate perfect;
rezorbie bun;
14
Alcoolul etilic este folosit numai atunci cnd alte metode de preparare sunt impracticabile. Nu se
folosete singur ci asociat n proporii mici cu apa i ali solveni miscibili cu apa, uurnd dizolvarea
urmtoarelor substane active: digoxina, ergotamina, fenitoina.
Dezavantaje:
-
senzaie de durere;
15
Uleiuri vegetale i esteri sau eteri (deci de sintez) oleat de etil, miristat de izopropil, benzoat de
benzil.
Uleiurile vegetale sunt uleiuri fixe uleiul de floarea soarelui, cel mai folosit. Conform FR X se
folosete uleiul neutralizat cu indice de aciditate foarte mic i sterilizat la etuv, la 140-160 0C timp de 3 sau
2 ore.
Alegerea vehiculului neapos, nemiscibil cu apa se face cnd substana activ este solubil numai n
ulei, insolubil n ap, sau cnd se urmrete o vitez de rezorbie mai mic aciune prelungit.
Soluiile uleioase se rezorb mai greu dect soluiile apoase, iar suspensiile uleioase au cea mai mic
vitez de rezorbie; aciunea este cea mai lent.
Se administreaz numai i.m. cu mare atenie, pentru c la absorbie incomplet dau flegmoane.
Administrate s.c. dau iritaii locale, iar i.v. dau embolii pulmonare. Se mai folosesc: uleiul de arahide,
msline, migdale, soia, germeni de porumb, ulei de ricin care este mai vscos, se rezoarbe uor i este
bine tolerat.
Uleiurile nu sunt medii de dezvoltare a microorganismelor, dar pot conine totui ageni
antimicrobieni.
Nu trebuie s conin: ulei de parafin, parafin, peroxizi (care determin rncezirea), acizi sau alte
impuriti.
Oleatul de etil este cel mai folosit, fiind mai puin vscos ca uleiul. Este administrat mai uor, mai ales
iarna, dar micoreaz efectul retard, se poate oxida uor; trebuie folosit un oleat de etil lipsit de peroxizi.
Folosit pentru soluia injectabil cu vitamina A, vitamina D, progesteron.
Dei mai puin suportai ca apa, pentru substanele insolubile n ap, se prefer soluii uleioase, n loc
de suspensii apoase, pentru c se realizeaz mai uor dozajul exact, rezorbie mai regulat i stabilitate mai
mare.
Substanele auxiliare
Aditivi sau adjuvani.
Sunt substane folosite pentru mbuntirea sau meninerea calitii medicamentelor injectabile.
Asigurarea tolerabilitii, stabilitii fizico-chimice i microbiologice a preparatelor injectabile se
realizeaz utiliznd substane cu rol de:
-
solubilizani;
izotonizani;
corectori de pH;
stabilizani chimici;
conservani;
ageni de suspensie;
16
emulgatori, etc.
Solubilizanii sunt acele substane care mresc coeficientul de solubilitate: benzoatul de sodiu din
soluiile injectabile de cafein i benzoat de sodiu, levulinatul de calciu din soluia injectabil de gluconat de
calciu.
Izotonizanii aduc soluia injectabil la o presiune osmotic egal cu a serului sanguin, mrind astfel
tolerabilitatea preparatelor, respectiv starea de confort a pacientului. Cei mai folosii sunt clorura de sodiu
i glucoza.
Corectorii de pH se folosesc pentru corectarea pH-ului i sunt substane fiziologic compatibile cu
calea de administrare ct i cu substanele active i solvenii i au o capacitate de tamponare suficient, n
zona de pH ce trebuie respectat. Se folosesc acid acetic, acid citric, acid lactic, acid tartric, acid fosforic,
asociai cu srurile alcaline respective astfel: acid acetic/acetat de sodiu, acid citric/citrat de sodiu, fosfat
disodic/fosfat monosodic.
Sistemele tampon evit degradarea chimic a unor substane active la un anumit pH.
Sistemul tampon trebuie s aib capacitate de tamponare ct mai redus pentru a nu influena
sistemele tampon ale organismului, n momentul administrrii.
Stabilizanii chimici sunt n principal:
1. antioxidani substane cu potenial redox mai mic dect al substanei sensibile la oxidare;
2. ageni chelani care complexeaz urmele de metale grele;
3. substane sinergice care poteneaz aciunea antioxidanilor sau agenilor chelani; substanele
sinergice sunt acizi cu multe grupri OH;
4. gazele inerte N2 sau CO2 ce nlocuiesc oxigenul dizolvat n soluie i pe cel din spaiul de deasupra
soluiei din recipient.
Conservanii sunt substanele care opresc dezvoltarea microorganismelor din preparatele injectabile.
Termenul de conservant nu-i limitat, referindu-se la orice substan care ntrzie sau mpiedic
degradarea fizic, chimic sau biologic a unui preparat (deci intr i corectorii de pH i stabilizanii
chimici). Mai corect ca denumirea conservanilor sau conservanilor antimicrobieni
s fie ageni
17
s nu afecteze coninutul;
s fie destul de ieftin, pentru a fi nlturat dup folosire, sau uor de curat n cazul
reutilizri (la flacoane).
Cele mai importante recipiente: fiolele, flacoanele de sticl i recipientele de material plastic.
Fiolele sunt recipiente de sticl, cu perei subiri, de form cilindric, sau mai rar alte forme,
terminate cu o prelungire la unul sau ambele capete, care se nchid prin topire i sudare. Sunt ermetic
nchise, coninnd o singur doz, avnd capacitatea de 0,5 50 ml (cea mai folosit este cilindru cu
fundul plat).
18
Tipuri de fiole
Au gtuitura ce limiteaz
impurificarea i este i locul de
tiere al fiolei fiole de tip A.
Fiole de tip B au fundul
rotund,
pentru
suspensiilor
condiionarea
injectabile,
fundul
19
format dintr-un amestec complex de silicai sau borosilicai de sodiu, potasiu, calciu, aluminiu, complex
sau alte metale.
Este amorf, obinut din rcirea amestecului topit de substane anorganice.
Din SiO2 cu cantiti variabile din ali oxizi.
Funcie de rezistena hidrolitic pe care o prezint, sticla se clasific n patru grupe:
1. tipul I: sticla neutr sau boro-silicat, cu rezisten hidrolitic nalt;
2. tipul II: sticla silico-sodico-calcic tratat la suprafa cu rezisten hidrolitic nalt;
3. tipul III: sticla silico-sodico-calcic obinuit cu rezisten hidrolitic moderat;
4. tipul IV: sticla silico-sodico-calcic obinuit cu rezisten hidrolitic joas.
Pentru medicamentele parenterale se pot utiliza numai primele trei tipuri de sticl difereniat:
-
pentru fiole - tipul I - nu cedeaz ioni n soluiile apoase (conine acid boric, silicat de aluminiu, borai
de aluminiu, calciu, magneziu). Are un coeficient de dilataie termic mic. Poate fi utilizat i pentru
flacoanele de perfuzii care pot fi recuperate i supuse mai multor sterilizri prin autoclavare;
pentru flacoanele de soluii perfuzabile - care nu sunt destinate a fi recuperate, se indic sticla tipul II
tratat la suprafa;
sticla sodo-calcic de tipul III, cu rezisten hidrolitic moderat se utilizeaz numai pentru divizarea i
condiionarea pulberilor destinate a fi injectate dup dizolvarea ex-tempore;
Reeaua structurii de baz a sticlei format dintr-un tetraedru al SiO 2, cnd avem i anhidrid boric,
oxidul de bor, intr n aceast reea alturi de SiO2, ceilali oxizi nu posed aceast calitate, ei fiind legai
foarte slab n interstiiile reelei, deci au un anumit grad de libertate de micare, ce le permite s migreze.
Oxizii migratori pot trece n soluie, n timpul sterilizrii la cald aceasta ducnd la creterea pH-ului
cu efect nefavorabil asupra stabilitii unor substane active.
Pentru a evita migrarea ionilor alcalini se recomand sticla special: sticla de tip I sau sticla de
borosilicat, neutr n toat masa, care cedeaz o mic proporie de alcalii la sterilizare i sticla tip II sau
sticla ordinar sodo-calcic cu oxid de sodiu i oxid de calciu, dar tratat la suprafa.
Pentru aceasta flacoanele de sticl sunt supuse n interior unui tratamentspecial cu anhidrid
sulfuroas, care transform ionii alcalini de la suprafa n sulfai solubili, eliminai la splri repetate cu ap
distilat. Rmne astfel la suprafa un strat de de SiO2 fr ioni alcalini.
Putem nlocui anhidrida sulfuroas cu sulfat de amoniu pulbere.
Sticla neutr (borosilicat, tip I) poate suferi un tratament termic agresiv, fr s cedeze alcalinitate;
are cantiti mici de oxizi de sodiu i calciu, are rezisten chimic mare i coeficient termic de expansiune
sczut.
Dezavantaje: este scump, se prelucreaz greu, are pre de cost ridicat.
Sticla sodo-calcic tratat se topete la o temperatur mai mic.
Dezavantaje: un tratament termic agresiv la sterilizare poate altera stratul superficial neutralizat; nu
se poate folosi dect o singur dat.
20
Sticla tip III sau ordinar, netratat, sodo-calcic este folosit numai pentru condiionarea
preparatelor cu lichide complet anhidre ca vehicul, sau pentru condiionarea substanelor solide, anhidre, n
flacoane unidoz care se dizolv sau se suspend nainte de utilizare antibiotice (n absena apei ionii nu
migreaz).
Curs III
CONTROLUL CALITII FIOLELOR
Se urmrete: culoarea, transparena, impuritile, rezistena la sterilizare i stabilitatea chimic.
La stabilitatea chimic, cea mai important prob este rezistena la hidroliz (numit i neutralitatea sticlei pentru
fiole sau determinarea alcalinitii cedat de fiol).
Rezistena la hidroliz (rezistena hidrolitic) = alcalinitatea cedat de sticl, reprezint conform Farmacopeei
Europene, rezistena sticlei la cedarea substanelor minerale solubile n ap, n condiii determinate de contactul ntre
suprafaa interioar a recipientelor i apa proaspt distilat i se msoar prin alcalinitatea existent n soluia apoas, dup
nclzire n anumite condiii.
Probele de determinare cantitativ a alcalinitii sunt de dou feluri:
a)
asupra fiolelor i flacoanelor ntregi, cnd se determin alcalinitatea superficial cedat de sticl (conform F.E. III Determinarea rezistenei hidrolitice de suprafa);
b) asupra pulberii de sticl obinut prin mrunirea recipientelor, determinndu-se alcalinitatea total cedat de sticl,
putndu-se face distincie ntre recipientele fabricate din sticl tip I (neutr n interior) i cele de sticl tip II sau sodocalcic tratat (conform F.E. III - Determinarea rezistenei hidrolitice pe sticl pulverizat) .
c)
Determinarea rezistenei hidrolitice de suprafa pe recipient prelucrat. Diferena const n faptul c recipientele se
spal cu un amestec de acid fluorhidric (R) i acid clorhidric (R), apoi se continu similar punctului 1.
Farmacopeea Internaional indic numrul de fiole i flacoane n funcie de dimensiunea, condiiile de tratament
termic la care sunt supuse recipientele umplute cu ap distilat proaspt, supuse nclzirii la autoclav la 121 0C i presiunea
de 1 atmosfer, un anumit timp, mod de nclzire; dup rcire se dau indicaii privind cantitatea de lichid ce se folosete
pentru determinarea alcalinitii.
Se determin cu HCl 0,01 mol/l n prezena indicatorului rou de metil.
Pentru prima variant (cnd se determin alcalinitatea superficial) n farmacopee exist un tabel cu limitele
maxime admise de HCl folosite pentru titrarea care variaz n funcie de mrimea flacoanelor (pn la 3 ml, mai mare dect
3 i mai mic dect 30, mai mare de 30 ml).
Pentru varianta a doua (determinarea alcalinitii cedat de sticla pulverizat) se indic numrul de flacoane luate n
studiu, gradul de mrunire, cantitatea de pulbere supus extraciei cu ap distilat la autoclav; cantitatea de lichid titrat cu
HCl 0,01N.
Se face n paralel o prob martor, pentru determinarea alcalinitii apei distilate.
Exist diferenieri ntre limitele admise pentru sticla de tip I (cantitatea de HCl mult mai mic cel mult 2,0 ml) i
sticla de tip II (sodo-calcic tratat, cel mult 17,0 ml acid clorhidric 0,1 mol/l) i sticla de tip III (cel mult 30,0 ml acid
clorhidric 0,1 mol/l). La tipul II de sticl limitele admise sunt de 10 ori mai mari fa de tipul I.
Metode calitative colorimetrice folosind ca indicatori: soluia de albastru de bromtimol i soluia de fenolftalein.
Se aduce soluie n fiole, se nchid apoi se supun unui tratament termic, dup care se controleaz coninutul. Nu se
admit modificri ale coloraiei (cel mult o fiol).
Fia tehnic de calitate d indicaii privind calitatea. n FR V aveam monografia de fiole numite Ampule.
21
Stabilitatea chimic a sticlei pentru fiole se apreciaz i prin cedarea ionilor de Ca 2+, Pb2+, Zn2+, prin sterilizarea
termic a fiolelor umplute cu soluie NaCl 9 pentru Pb2+, sau cu soluie de Na2HPO4 1% pentru Ca2+.
Rezistena la sterilizare, apreciat pe un numr determinat de fiole umplute cu soluie de NaCl 9, nchise i
sterilizate la autoclav la 1200C timp de 30 de minute.
Dup 30 de minute cnd temperatura atinge 65 0C se scot i se introduc n soluie de albastru de metilen 0,10, la
temperatura de 15-200C, se scot i se examineaz; nu se admite colorarea soluiei n interior, cal mult una din cele 30 de fiole
poate s se coloreze n albastru datorit spargerii sau fisurrii la sterilizare.
Proba se face i n industrie folosind rodamin, proba respectiv fiind folosit la controlul nchiderii fiolelor.
Fiolele se prepar:
-
prin tragere din tuburi de sticl cnd se obin recipiente cu peretele subire, uniformi ca grosime;
mai rar prin turnare cnd se obin recipiente cu perei mai groi, uniforme ca form dar cu grosime mai neuniform.
Flacoanele de sticl unele cu dimensiuni mici de 5-10 ml i altele cu dimensiuni mai mari, peste 150 ml, 250 ml,
22
Sistemele de nchidere a flacoanelor dopuri de cauciuc sau din material plastic, fixate cu armturi metalice.
Cauciucul care prin elasticitatea lui asigur etaneitatea recipientului (cu condiia s fie un cauciuc de calitate).
Cauciucul face parte din clasa elastomerilor o macromolecul cu constituie i proprieti mecanice apropiate de
materiile plastice.
Se folosete fie cauciucul natural, fie substituentul su sintetic care este cauciuc butilic format din izobutilen
copolimerizat cu cteva procente de izopren (cel natural este format din poliizopren).
Cauciucul este supus unui tratament de vulcanizare la temperatur nalt, n prezena sulfului, cnd se formeaz
legturi constituite din puni de sulf ntre lanurile polimerice (mecanism insuficient cunoscut). Are loc n prezena
acceleratorilor de vulcanizare: sulf i oxid de zinc (activatori i acceleratori ai vulcanizrii).
Se adaug i materiale de umplutur: antioxidani, lubrefiani, ageni de colorare i nmuiere. Unele din aceste
componente pot fi cedate n soluie.
2.
s nu-i modifice calitile fizico-mecanice prin sterilizare la autoclav, s fie termorezistente, s u mbtrneasc.
3.
s permit ptrunderea uoar a acului de sering fr a se desprinde fragmente din dop, impurificnd soluia, cu
consecinele nefaste la administrare.
4.
s fie suficient de elastice pentru a se obtura orificiul lsat la scoaterea acului, evitndu-se contaminarea microbian
(la flacoanele multidoz).
5.
6.
s nu cedeze din constituenii lor n preparate se poate silicona partea care vine n contact cu soluia.
7.
s nu absoarb din coninutul soluiei substane active sau auxiliare (n special conservani).
Dopurile de cauciuc se in n soluii mai concentrate de conservani (concentraia dubl fa de concentraia din
soluie). Dac n soluie avem nitrat de fenil mercuric inem dopurile ntr-o soluie de nitrat de fenil mercuric n
concentraie dubl fa de cea din soluie; sau clorocrezol, etc.
Poate avea loc pierderea unor substane din soluie, fiind adsorbite n dop. Pentru a evita aceste pierderi se pot
acoperi dopurile prin parafinare (fiind mai puin permeabile). Se poate micora suprafaa exterioar a dopului sau prin
mrirea grosimii dopului.
Cnd flacoanele conin soluii uleioase, nchiderea lor se face cu dopuri de cauciuc rezistente la ulei.
Condiii de calitate legate de formularea i prepararea
soluiilor injectabile
Nu se poate face distincie ntre ele.
Fiind forme farmaceutice ce ajung n organism prin lezarea barierelor protective (pielea i mucoasele)
preparatele injectabile trebuie s rspund la o serie de exigene deosebite privind:
a)
izotonia reprezint cerina soluiilor injectabile de a avea aceeai presiune osmotic cu serul sanguin (sau ct mai
apropiat de a acestuia);
23
Unele din aceste caracteristici - sterilitate i claritate sunt condiii obligatorii pentru toate soluiile injectabile.
Izotonia, izohidria i absena pirogenelor sunt de dorit dar nu sunt totdeauna obligatorii.
Absena pirogenelor este obligatorie pentru preparatele care se administreaz n volume mari, peste 5 ml; nu se
verific absena lor la toate preparatele injectabile.
IZOTONIA
Soluiile injectabile care intr n contact cu lichidele tisulare dup administrare, trebuie s aib pe ct posibil aceeai
presiune osmotic cu aceste lichide, pentru a fi compatibile cu eritrocitele din snge, a fi bine tolerate nedureroase i
rezorbabile.
Presiunea osmotic este una dintre cele patru proprieti coligative ale soluiilor, cea mai important din punct de
vedere farmaceutic (acela care depind de numrul de ioni sau molecule dizolvate ntr-un anumit volum de soluie, deci depind
de concentraia molar).
Compoziia serul sanguin i confer o anumit valoare a proprietilor coligative, deci i a presiunii osmotice (greu
de apreciat i de msurat) aproape egal cu presiunea osmotic a soluiei de clorur de sodiu 9 g.
Prin administrarea unei soluii n organism apar o seri de modificri n metabolismul apei i electroliilor,
manifestate prin fenomenul de osmoz, n care intervine presiunea osmotic.
24
Soluiile care au aceeai concentraie molar, la o temperatur constant, aceeai presiune osmotic i acelai punct
de congelare sunt considerate izotonice.
Soluiile mai diluate, au o presiune osmotic mai mic dect a serului sanguin, sunt soluii hipotone, hipotonice, cele
care sunt mai concentrate sunt hipertone, hipertonice.
Importana izotoniei se demonstreaz urmrind comportarea globulelor roii n soluia de NaCl 9. n soluia de
NaCl 9, hematiile nu se modific deci rmn intacte; plasate ns ntr-o soluie de NaCl 4 vor suferi o mrire de volum
turgescena hipotonic, pentru a se crea un echilibru, apa din soluie ptrunde n interiorul hematiilor; n final hematiile
plesnesc, hemoglobina iese n exterior fenomenul de hemoliz.
Dac hematiile sunt plasate ntr-o soluie hiperton 50 de clorur de sodiu; hematiile se aplatizeaz, se sbrcesc,
se creneleaz, apa intern trece n exteriorul hematiei, acest fenomen numit plasmoliz (iese n afar numai lichidul din
interior).
Aceste fenomene nu sunt de dorit, recomandndu-se ca soluiile hipotone s se izotonizeze, obligatoriu pentru
soluiile administrate i.v. n volume mari; conform FR X izotonizarea este obligatorie pentru soluiile hipotone administrate
n volume de 5 ml sau mai mari.
La soluiile hipertone nu putem interveni pentru a le izotoniza.
Uneori concentraii izotonice sunt i izoosmotice.
De cele mai multe ori aceste concentraii sunt diferite.
Substane la care cele dou concentraii sunt egale: NaCl 9, sorbitol 5,5, lactat de sodiu 18.
Alte substane se comport diferit: clorura de amoniu traverseaz membrana hematiilor.
Soluia altor substane nu exercit nici un fel de presiune osmotic: soluia de uree, de aminofilin, de fenobarbital
sodic (indiferent de concentraie).
Substanele care au o presiune osmotic inferioar la concentraia izotonic calculat teoretic: glucoza care teoretic
este izoosmotic cu serul sanguin la 5%, practic este izotonic la 10%.
Substane care acioneaz asupra permeabilitii membranelor hematiilor hemolitice sau precipit proteinele
plasmatice.
Izoosmoza difereniat de izotonie (nealterarea hematiilor).
Determinarea concentraiei izoosmotice a unei soluii prin msurarea direct a presiunii osmotice este greu de
realizat, de aceea presiunea osmotic se evalueaz indirect prin determinarea scderii punctului de congelare, care este o
proprietate coligativ a soluiei. Se admite c punctul de congelare al plasmei i cel al soluiei de NaCl 9 este egal cu
0,520C (t = -0,520).
innd seama de faptul c apa are constanta crioscopic -1,86 0 (scderea punctului de congelare al apei, atunci cnd
conine o molecul gram de substan neionizat n 1000 ml soluie).
O soluie molar scade punctul de congelare al apei cu 1,86.
Cu aceste dou valori se determin fraciunea molar din 1000 ml soluie izotonic cu serul sanguin 1 mol gram
scade punctul de congelare 1,86
X 0,52
0,52
0,279
1,86
25
0,279 58,45
0,882% 0,9%
1,5
deci i = 1,5 nu cu 2
alt mod de determinare a concentraiei izotonice se bazeaz pe formule ce cuprind coeficienii de disociere stabilite
de De Vries.
Metoda de calcul oficializat de farmacopee, stabilit pe baza observaiilor efectuate asupra comportrii soluiilor
injectabile cu presiune osmotic diferit fa de globulele roii. O soluie cu 41,544% glucoz este izoosmotic cu serul
sanguin (concentraia molar a acestei soluii se obine mprind
40,544
0,2308 fraciunea dintr-un mol care
180
0,2308 58,45
9% o
1,5
METODA HEMOLITIC soluia de studiat se amestec cu snge uman defibrinat, dup amestecarea cu perle de
sticl, este centrifugat i se msoar culoarea lichidului supernatant cu un colorimetru. Culoarea este mai mult sau
mai puin intens n funcie de gradul de hemoliz produs de soluia hipoton. Se face o scar etalon cu acest snge
tratat n aceleai condiii cu concentraii hipotone diferite de clorur de sodiu.
2.
26
Intracutanate n volume foarte mici 0,1-0,2 ml pentru diagnostic (se introduc toxine pentru a vedea rspunsul).
Prin inflamaia produs se vede rspunsul organismului, de aceea soluia trebuie s fie izoton, pentru ca inflamaia s fie
determinat de substana test, nu de hipo- sau de hipertonicitate.
Curs IV
Condiiile de calitate a preparatelor injectabile
Izohidria
Izohidria ajustarea pH-ului soluiilor injectabile. Izohidria nu se realizeaz dect n anumite cazuri. Deci se
urmrete administrarea soluiei injectabile, la acelai pH cu secreiile din organism. Acestea (sngele, limfa lichidul
cefalorahidian) au un pH slab alcalin 7,35 7,45.
pH-ul are importan n formularea i prepararea medicamentelor injectabile, deoarece el condiioneaz tolerarea de
ctre organism i n special de ctre hematii a preparatelor injectabile, precum i stabilitatea i deci conservarea i uneori
activitatea preparatelor injectabile.
pH-ul ideal 7,35 7,45 adesea nu este compatibil cu stabilitatea unor substane active (exemplu soluia injectabil de
epinefrin, stabil la un pH 3,5 4; soluia de acid ascorbic la pH 5 6; unii alcaloizi baz precipit dac pH-ul scade sub 7).
Adesea tolerana i stabilitatea unui produs variaz cu pH-ul i aceste dou caliti nu sunt totdeauna maxime la
acelai pH.
Deoarece uneori, administrarea la neutralitate micoreaz stabilitatea, se recurge la un compromis, alegnd un pH
nu prea greu de tolerat i care s asigure totodat o stabilitate acceptabil.
Tolerana organismului la variaia de pH este n funcie de prezena sau absena unei substane tampon la formulare.
Prin studiu s-a stabilit c esuturile organismului (n special sngele) posed o capacitate de tamponare, ce face ca
ele s suporte relativ bine preparate injectabile netamponate cu pH variind ntre 4 i 10. la extreme, respectiv la pH = 4 i pH
= 10, durerea este lejer i trectoare. La soluiile tamponate reaciile sunt diferite; soluiile injectabile tamponate la un pH
nefiziologic sunt mai puin tolerate dect soluiile netamponate la acelai pH.
S-a demonstrat prin experimentri pe animale stabilirea pragului durerii, pentru soluii tamponate i netamponate.
esuturile care au putere de tamponare aduc mai rapid la neutralitate soluiile injectabile netamponate. Dac soluia este
tamponat cele dou sisteme tampon (al soluiei i al esuturilor) intr n competiie i restabilirea neutralitii se face mai
lent, durerea este mai durabil, existnd riscul de lezare a esuturilor.
27
Dac stabilitatea substanelor active cere pH nefiziologic, este preferabil s nu se foloseasc sisteme tampon, ci s se
ajusteze pH-ul cu un acid sau cu o baz (soluia injectabil de adrenalin cu acid tartric sau acid clorhidric; soluia de
atropin cu acid clorhidric). Dac soluia trebuie tamponat, pentru c substana este foarte sensibil i zona de pH de
maxim stabilitate este ngust, se tamponeaz cu un sistem tampon cu slab putere de tamponare i care s acioneze n
concentraii mici.
Cnd nu se pot folosi sisteme tampon, substana activ este condiionat sub form de pulbere steril, n flacoane
unidoz, urmnd s se disperseze n momentul folosirii, n ap sau soluii izotonice neutre (NaCl).
n cazul soluiilor perfuzabile se evit folosirea tampoanelor.
Cel mai utilizat sistem tampon este NaH 2PO4/ Na2HPO4 n diverse proporii, ce tamponeaz la valori de pH ntre 5,4
8; capacitatea de tamponare este maxim la pH 6,8.
Alte sisteme tampon: acid citric/citrat de sodiu, acid acetic/acetat de sodiu, NaHCO 3/Na2CO3.
n alegerea tamponului se ine seama de compatibilitatea cu ali constitueni ai soluiei.
Administrarea i.m. de cantiti mici cu pH slab acid sau slab alcalin, nu prezint probleme pentru c pH-ul este
reglat de sistemele tampon din lichidul interstiial. Dac se administreaz cantiti mai mari apar: senzaie de durere,
proteinele de la locul de injectare coaguleaz, formndu-se o pung ce mpiedic rezorbia.
Organismul suport mai greu soluiile alcaline.
F.R. X. prevede ca pH-ul preparatelor injectabile s aib o valoarea care s asigure stabilitatea substanelor active.
Selecionarea materiei prime cu un coninut sczut n contaminani microbieni, deci stabilirea unor limite de
contaminare la care trebuie s rspund toate componentele;
b.
c.
d.
e.
Existena unui control intern al procesului de sterilizare (chiar n timpul sterilizrii) i teste de sterilitate asupra
produsului injectabil;
f.
g.
Obligativitatea ca la prepararea medicamentelor injectabile, toate operaiile s se efectueze ntr-un ciclu continuu.
Operaia de sterilizare care st la baza obinerii produselor sterile reprezint distrugerea sau ndeprtarea
micoorganismelor vii, n forme vegetative sau sporulate. Medicamentele sterilizate trebuie s corespund testului de sterilitate
din F.R. X.
Medicamentele injectabile sunt sterilizate dup condiionare cu excepia cazurilor cnd produsul, datorit naturii
sale, nu poate fi supus sterilizrii. Preparatele trebuie realizate n condiii i prin metode astfel concepute, nct s evite orice
contaminare microbian, dup ce n prealabil recipientele, sistemele de nchidere i componentele au fost supuse unei
sterilizri corespunztoare procedeul de preparare aseptic.
28
Termenul de asepsie vine de la cuvintele greceti: a fr, septic infecie; reprezint un ansamblu de msuri
utilizate pentru a evita orice aport exogen de microorganisme i virusuri, n organismul viu, mediu inert sau preparat
medicamentos.
Realizat prin metode fizico-chimice i prin precauiile ce se iau pentru a evita ptrunderea microorganismelor. Este
o metod profilactic.
Antisepsia dezinfecia (anti contra, septic - infecie) urmrete distrugerea germenilor patogeni, cu substane
chimice sau ageni fizici. Este o metod curativ.
Termenul de conservare se refer la msurile ce se iau pentru pstrarea unor preparate. n sens restrns, urmrete
limitarea aciunii microorganismelor, prin pstrarea medicamentelor n anumite condiii (n sens larg termenul de conservare
se refer la pstrarea tuturor calitilor).
Nu exist o metod absolut de sterilizare, pentru soluiile injectabile i de aceea se nlocuiete termenul de
sterilizare cu ali termeni. Astfel F. Helvetic folosete termenul de tratament antimicrobian care se aplic n funcie de
exigenele cerute produselor finite i n funcie de proprietile fizico-chimice ale preparatului.
n F.R. X. sunt prevzute urmtoarele metode de sterilizare:
-
Sterilizarea cu gaze.
n afara acestor metode se mai practic prepararea pe cale aseptic a medicamentelor ce nu pot fi sterilizate n
recipientul final.
Uneori sterilizarea prin filtrare i prepararea pe cale aseptic se asociaz cu folosirea de conservani antimicrobieni.
Agenii de conservare nu sunt adugai la preparatele cu volume mai mari de 10 ml, indiferent de calea de
administrare i n preparatele administrate intracardiac, intraocular, intracisternal i peridural indiferent de volum.
Se pot folosi i alte metode de sterilizare omologate.
Succesul acestei operaii depinde de natura microorganismelor i de rezistena lor la agenii de sterilizare.
Metodele de sterilizare se clasific dup mai multe criterii:
1) O prim clasificare n:
-
metode fizice;
metode chimice;
2) Alt clasificare:
-
energie crescut procesul de sterilizare prin cldura umed i procedeul de sterilizare prin
cldura uscat, cu ajutorul radiaiilor;
Sterilizarea cu vapori de ap sub presiune i prin cldur uscat sunt cele mai eficiente metode i se aplic de cte
ori este posibil.
Sterilizarea cu vapori de ap sub presiune se realizeaz n autoclav. Sterilizarea prin cldur uscat se face n etuve,
cuptoare Pasteur sau sterilizatoare tip pupinel.
29
Sensibilitatea microorganismelor la un tratament termic este n funcie de specia microbian i forma n care se
gsete (vegetativ sau sporulat), de durata tratamentului, de temperatura de sterilizare i de mediul n care se afl
microorganismele, de numrul de germeni prezeni n preparate nainte de sterilizare.
Sensibilitatea microorganismelor la cldur este diferit; pentru a aprecia eficacitatea unei metode de sterilizare
trebuie s lum ca etalon o specie microbian rezistent la cldur. Se utilizeaz ca indicator biologic spori de germeni
nepatogeni; astfel sporii de Bacillus sterothermophillus pentru cldura umed i spori de Bacillus subtilis pentru cldura
uscat. Cea mai mare parte a bacteriilor sunt distruse n forma vegetativ, la o temperatur de 60 0C n 5 pn la 60 minute
dac sunt n mediu apos; sporii au nevoie de temperaturi mult mai nalte.
Urmrindu-se i rezistena unei suspensii de microorganisme la un tratament termic, se observ o alterare progresiv
a germenilor vii, de ctre cldur.
n condiiile date se distruge o parte din germenii prezeni, alii pstrndu-i nealterate proprietile
de reproducere. Se observ c numrul de germeni care supravieuiesc, variaz n sens invers, cu durata
tratamen tului dup o relaie logaritmica; apare o curb exponenial, care teoretic tinde spre punctul zero,
fr s ating ns, acest punct.
Concluzii: riscul de supravieuire a microorganismelor dup un trata ment termic dat, este cu att
mai mic, cu ct exist un numr mai mic de ger meni, n preparatul supus sterilizrii (ncrctura
microbiologic mic, la nceput).
Teoretic nu este posibil s se ajung la sterilizare absolut. n prac tic se estimeaz c procedeul de
sterilizare i precauiile ce se iau, tre buie astfel concepute, nct probabilitatea de a avea o unitate de produs
nesteril, dup sterilizare s fie inferioar cifrei de l0 -6.
Diferena ntre sterilizarea n mediu umed unde distrugerea microorga nismelor la temperatur
ridicat, se bazeaz pe oxidarea ct i pe coagularea proteinelor (cldur plus umiditate).
n mediu uscat unde temperatura ridicat, acioneaz n special prin oxidare.
Cldura umed cere temperatur i timp de sterilizare, cu valori mult mai mici.
n ultima vreme au aprut numeroase perfecionri ale autoclavului clasic.
Autoclavul clasic este vertical; cele industriale sunt orizontale, cu deschi deri laterale, pentru a
permite ncrcarea i descrcarea uoar a materialului dup platforme speciale.
nchiderea este realizat cu un volant, care acioneaz bare radiare, avnd un dispozitiv de securitate,
ce mpiedic deschiderea autoclavului sub presiu ne. Au dou deschideri pentru siguran i funcionare.
Eficiena sterilizrii este condiionat de evacuarea aerului. Sunt prevzute cu dispozitive de vid,
pentru eliminarea aerului.
Vaporii de ap sunt furnizai de un generator exterior i introdui n autoclav dup filtrare.
Omogenizarea temperaturii este accelerat cu un ventilator.
Pentru a se grbi rcirea, sunt prevzute cu un dispozitiv, ce intro duce un curent de aer rece, dup
timpul de sterilizare. Este necesar o rcire mai rapid n special pentru soluii cu substane termolabile, care
se descompun.
Pentru a se evita scderea prea brusc a presiunii, unele aparate func ioneaz cu aer comprimat,
evitndu-se spargerea recipientelor (dispozitiv de compresiune).
Aparate prevzute cu sistem de programare, ce asigur succesiunea operaiunilor - nregistrator de presiune i de
temperatur, prin al cror grafic se poate urmri dac fiecare lot a fost supus ciclului complet de sterilizare conform
programului.
Diagramele de sterilizare pstrate n dosarul fiecrui lot. Sterilizarea cu vapori sub presiune utilizat pentru
soluiile apoase, pansamente i produse omologate. Timpul de sterilizat variaz cu temperatura - cel puin 15 minute pentru
30
temperatura de 1210C, i cel puin 30 minute la 115 0C i presiunea de 1/2 atmosfer. Se admit i alte condiii de temperatur
i timp a cror eficien a fost dovedit.
Pansamentele chirurgicale se sterilizeaz la 134 0 -138 0 C la presiunea de 2 atmosfere, timp de 5 minute, fiind
condiionate n recipiente, ce asigur penetrarea vaporilor de ap.
Articolele de sticl, porelan, metal la 121 0C - 1240C timp de 20 de minute. Durata minim trebuie msurat din
momentul realizrii condiiilor prevzute de sterilizare.
Ca s fie corect, n timpul sterilizrii temperatura s poat fi msurat cu o precizie de + 20C, iar presiunea de +
0,l atmosfere. Temperatura trebuie msurat n partea cea mai rece a autoclavului, deci n partea de jos, aproape de tubul de
evacuare a aerului - tubul de purjare. Trebuie s se msoare n mai multe locuri, uneori cu recipiente de control (cupluri sau
sonde termoelectrice).
n lipsa acestor sonde, se folosesc tuburi de control, mici, din sticl, nchise ermetic, cu o substan chimic solid pulbere, cu urme de colorant miscibil; plasate n diverse pri ale autoclavului.
Cnd temperatura este superioar (punctului de topire) al substanei, aceasta se topete i se coloreaz uniform
(chiar dac se solidific la deschiderea autoclavului); astfel: beta naftolul are p.t. 110 0C, antipirina cu p.t. 1140C, acidul
benzoic cu p.t. 1210C, sau fenacetina cu p.t. 135 0C. Dar n acest fel nu se indic dect temperatura maxim atins, dar nu i
durata ct ea a fost maxim.
Se mai folosesc benzi adezive, lipite pe obiectele de sterilizat i a cror coloraie variaz cu temperatura i timpul de
sterilizare. Eficacitatea sterilizrii este controlat prin inocularea probelor-test cu germeni termorezisteni Bacillus
stearotermophillus, autoclavul trebuie ncrcat n acelai fel.
F.R. X. nu prevede alte metode de sterilizare, n F.R. IX. erau prevzute: sterilizarea prin nclzire repetat
(Tindalizarea sau sterilizarea fracionat) i fierberea la 100 0C timp de 60 minute = dar nu sunt sigure.
Pentru mai mult siguran, tindalizarea poate fi asociat cu filtrarea sterilizant sau prepararea pe cale
aseptic.
Se poate realiza i pri n fierbere pe baie de apa sau introducerea recipientelor n autoclav, cruia i
se menine deschis robinetul de vapori: sterilizarea cu vapori flueni.
Farmacopeea Britanic prevede pentru cazuri speciale sterilizarea la 100 0 C, dar asociindu- se cu
un agent antimicrobian (bactericid)
aceste cazuri, trebuie s inem seama de recomandrile din F.R. X: nu se admite adaosul conservanilor
antimicrobieni n cazul preparatelor injectabile care sunt folosite ntr-un volum mai mare de l0 ml, indiferent de modul
de administrare i n cazul soluiilor care se administreaz intracisternal , iintracardiac, int rarahi dian,
int raocular, peridural indiferent de modul de administ rare.
Sterilizarea cu cldur uscat se realizeaz n etuve nclzite electric i con struite astfel nct
s asigure o temperatur constant i uniform n tot spaiul de sterilizare. Pentru a permite transferul
cldurii, este realizat o circulaie forat, materialul supus sterilizrii s aib o suprafa ct mai mic,
s se fac o ncrcare a etuvei, care s permit circulaia optim a aerului cald (deci nu trebuie s fie prea
ncrcat pentru a avea spaii pentru circulaia cldurii).
nai nte de ncrcare, etuva poate fi prenclzit pn aproape de temperatura cerut, pentru a
micora timpul eficient de nclzi re. Durata de sterilizare este variabil i destul de mare, comparativ cu
sterilizarea cu vapori de ap: 160 0 C 3ore; 170 0 C -1 or; 180 0 C 30 minute.
Sunt admise i alte condiii de timp i temperatur eficiente cel puin i prevzute n monografii.
La etuv, pentru produsele rezistente la cldur i produse neapoase = pulberi, produse uleioase,
materiale de laborator din sticl sau porelan, in strumentar medical fr sudur sau Sn (se topesc).
Produsele care sunt supuse sterilizrii trebuiesc ambalate n prealabil, evitndu- se contaminarea
ulterioa r, dup sterilizare.
31
Etuve mai perfecionate au dou deschideri, evitndu- se confundarea materialului ce intr i iese.
n industrie se ntl nesc i cuptoare tunel = tunele de uscare i sterilizare, care permit ste rilizarea continu, pentru fiolele i flacoanele folosite pentru condiio narea aseptic, deci ele trebuie s
ias din tunel, ntr-un spaiu aseptic.
Flambarea este un procedeu rudimentar (care nu-i prevzut n nici o farmacopee) i este folosit
n farmacie, pentru obiecte neinflamabile i sta bile la temperaturi nalte. Se trec obiectele prin flacr
(spatule metalice) sau se umecteaz obiectul cu alcool, se apri nde i se incinereaz microorganismele de la
suprafa. Se folosete pentru mojare i pistile.
Dezavantaj = microorganismele omorte rmn la suprafaa obiectu lui i pot fi surse de pirogene.
Curs V
STERILIZAREA PRIN FILTRARE
Sterilizarea prin filtrare, numit filtrare sterilizant reprezint o metod de eliminare a germenilor
microbieni, prin trecerea fluidului de sterilizat, printr-un material poros, cu pori foarte fini, sub influena
unei diferene de presiune.
n domeniul farmaceutic, filtrarea sterilizant se aplic:
-
pentru sterilizarea aerului necesar n spaiile n care se prepar aseptic medicamentul (n boxele
sterile).
Sterilizarea prin filtrare, difer de celelalte tipuri de sterilizare, pentru c microorganismele nu sunt
distruse, ci ndeprtate fizic.
Reinerea microorganismelor are loc prin fenomenul:
-
de strecurare cernere (pur mecanic), prin care sunt reinute microorganismele cu dimensiuni
mai mari dect porii filtrului;
prin adsorbie - reinerea particulelor n interiorul canaliculelor filtrului, cnd intervin fenomene
ca: tensiune superficial, capilaritate, adeziune, sarcini electrice (deci fenomene fizico-chimice).
Prin aceste fenomene, sunt ndeprtate i particule mai mici dect dimensiunea porilor, se face i o
clarificare a soluiei.
Eficacitatea sterilizant a filtrrii = adsorbia este influenat de caracteristicile soluiei: pH; fora
ionic, polaritate, prezenta substanelor tensioactive ce intr n competiie cu particulele de adsorbit.
Pentru eficien, porii filtrelor trebuie s fie foarte mici, dar n acest caz traversarea filtrului de
soluie se face ncet. Pentru reducerea timpului de filtrare se aplic filtrarea sub presiune (exercitat
deasupra soluiei), sau filtrarea n vid (n vasul de culegere) - deci folosind presiune pozitiv sau
negativ.
Tipuri de filtre sterilizante
32
1. Filtrele ceramice: de porelan poros, caolin sau kieselgur sunt cele mai vechi. Au o form
cilindric i sunt numite bujii filtrante. Au fost concepute de Chamberland, Pasteur, Berkefeld i sunt
cunoscute sub numele inventatorilor.
Filtrarea se face de la exterior spre interior folosind vid; sau din interior spre exterior,folosind
presiune.
Bujiurile filtrante au dimensiunea porilor: 0,6 - 3,5 m, i reinerea microorganismelor se face
prin adsorbie.
Dup folosire, trebuiesc curate i regenerate prin calcinare. Aceste filtre nu rein
microorganismele, fiind folosite mai mult pentru prefiltrare - clarificare, urmat de filtrare sterilizant, cu
filtre cu pori mult mai mici.
2. Filtre de sticla sinterizat (fritat), se obin prin sudarea la
neutr, deci sunt constituite dintr-o reea poroas rigid. Au form de discuri, care se aplic pe plnii de
forme i dimensiuni corespunztoare.
Porii filtrelor variaz ca dimensiune. Denumirile comerciale sunt: Schott, Jena i sunt notate cu
diverse litere nsoite de cifre: G0 - G7, M, F.
Pentru filtrarea sterilizant se folosete filtrul G5, cu dimensiunea porilor de 1,5 m.
Dezavantajele acestor filtre: sunt subiri, fragile, scumpe. Filtrul G5 pentru a nu se sparge se aeaz
deasupra filtrului G3 (deci sub placa de G5 se aeaz filtrul G3, care are dimensiunea porilor 15-40 m) i
se numete filtrul G 5/3.
Avantajul acestor filtre const n faptul c au o mare inerie chimic; filtrarea se face sub vid.
Curirea lor se face prin tratament chimic cu un amestec de H2SO4/KNO3.
3. Filtre de azbest i celuloz - filtre Seitz. Sunt p l c i aglomerate, absorbante, obinute prin
comprimare din azbest i celuloz. Au porozitate mic de 1 m sau mai puin. Au o mare suprafa
specific, au putere adsorbant, plcile sau discurile sunt fixate pe un suport plnie cu fund mobil, din
oe1 inoxidabil. Filtrarea se realizeaz cu ajutorul vidului. Denumirea comercial: EK, EKS I, EKS II,
care indic mrimea porilor.
Dezavantaj - pot ceda din fibrele de azbest n soluia filtrat; au aciune cancerigen.
4. Filtrele cu membran sunt cele mai utilizate sisteme de filtrare. Sunt adevratele filtre
sterilizante, constituite pe baz de esteri ai celulozei (acetat sau nitrat) asociai cu polimeri sintetici clorura de polivinil; naylon; clorur de poliviliden.
Se prezint sub form de discuri, subiri; sunt foarte scumpe, fiind alctuite dintr-o pelicul foarte
fin de film, care prezint pori cilindrici sau rectangulari, perpendiculari pe suprafa i dimensiuni egale.
Fiecare cm2 conine milioane de pori ce ocup aproximativ 80% din volumul total al membranei (au
randament de filtrare foarte mare). Au o gam larg de porozitate, de 14 - 0,022 m.
Pentru filtrarea sterilizant s fie de 0,22 m.
Grosimea membranei este de 150 m (deci foarte subiri).
33
Aceste filtre pot fi sterilizate la autoclav la 120 0C timp de 30 minute. Se aplic pe suporturi
rezistente fie din metal, sau din sticl sinterizat sau material plastic. Pentru a se evita colmatarea se face o
prefiltrare, prin filtru cu pori de dimensiuni mai mari. Aceste membrane acioneaz n special prin cernere,
avnd porozitate mare (numrul de pori foarte mare) viteza de filtrare este mare, iar tendina de adsorbie
este minim; deci pericolul ca microorganismele reinute s se dezvolte n interiorul filtrului este minim.
Denumirea comercial este - Filtre Millipore, filtre Sartorius, filtre Szigmondi, filtre Gelman.
Filtrarea sterilizant se face sub vid.
Nu influeneaz soluia - nu cedeaz particule i au o mare varietate de poroziti.
Asupra lor se efectueaz un control pentru a studia porozitatea i debitul de filtrare. Se poate
verifica eficacitatea filtrrii cu o suspensie de microorganisme, dup nsmnare pe medii de cultur
corespunztoare.
Filtrarea sterilizant este asociat cu nfiolarea aseptic a soluiei n fiole sau flacoane, n paralel
sterilizate. Pentru a asigura asepsia, tot materialul trebuie n prealabil sterilizat, se recomand ca soluia
supus sterilizrii s fie srac n microorganisme, materiale prime s fie pe ct posibil sterile sau ct mai
puin contaminate). Se asociaz cu adaos de bacteriostatic. Trebuie s se asigure un debit regulat de
filtrare, evitndu-se suprapresiunea i o durata mare de filtrare.
Proprietile sterilizante trebuiesc controlate pe toat durata filtrrii. Filtrele reutilizabile trebuiesc
controlate, pentru c n timp, porozitatea se poate modifica.
STERILIZAREA CU GAZE
34
Este o sterilizare chimic; prevzut n F.R. X., aplicabil materialului n condiii bine determinate
de temperatur, durat, umiditate i concentraie n gaz sterilizant. Nu exist un gaz sterilizant, care s aib
proprieti sterilizante optime adic s distrug rapid toate microorganismele i s fie lipsit de toxicitate,
pentru cel ce-1 manipuleaz.
Oxidul de etilen este cel mai folosit; utilizat pentru sterilizarea materialelor medico-chirurgicale
care nu suport sterilizare la autoclav, din mase plastice sau unele cauciucuri.Ca i radiaiile ionizante,
oxidul de etilen este folosit pentru sterilizarea produselor i articolelor introduse n ambalajul definitiv;
pentru sterilizarea soluiilor perfuzabile condiionate n saci sau recipiente din material plastic.
Manipularea lui este periculoas, necesit un personal calificat.
Proprieti: este un gaz cu punct de fierbere l0,70C i punct de ngheare p.c. = 1110C; este un gaz
dens (=1,52) foarte solubil n ap i solveni organici. D amestecuri explozive, cu multe gaze; astfel n
amestec cu aerul, n proporie de 3-83% d amestec exploziv. Pentru a diminua caracterul exploziv, se
amestec cu CO2 sau freon.
Oxidul de etilen acioneaz asupra microorganismelor prin alchilare, cele mai reacionabile grupe
fiind: - SH, - OH, - COOH, - NH2. aceste grupe pot fi nlocuite cu grupri hidroxietil, interfernd
activitatea metabolic a microorganismelor.
Rezistena sporilor fa de oxidul de etilen este cu puin mai mare dect a formelor vegetative (de
maxim 5 ori mai rezistente).
Eficacitatea sterilizrii cu oxid de etilen, depinde de factori mai uor sau mai greu de controlat:
numrul i natura germenilor de distrus, concentraia n gaz, temperatura la care are loc sterilizarea, 60 0C
fiind temperatura optim, durata tratamentului, natura materialului de sterilizat, presiunea parial n incint
i umiditatea atmosferic (randamentul maxim de sterilizare, la umiditate relativ 28-33% n incinta de
sterilizare).
Foarte important este eliminarea gazului din materialul sterilizat. Uurina n cazul ndeprtrii
oxidului de etilen rezidual, depinde de natura materialului de sterilizat. Se elimin rapid din articole din
bumbac esturi, mai greu din polietilen, greu din policlorura de vinil, siliconi sau cauciucuri.
Desorbia la temperatur ordinar dureaz zile ntregi, depind uneori 15 zile. Pentru a grbi
desorbia se folosete aciunea conjugat a cldurii cu vidul.
Alte dezavantaje - pericol de explozie; materialul manipulat imediat dup sterilizare, fr precauii,
d dermatite; poate da produi toxici, astfel mpreun cu Cl2 d etilenclorhidrina, urmele de oxid de etilen
din material n contact cu esuturile, determin modificri ca hemoliza.
Pentru pulberi precauii deosebite.
Aparatele sunt dispozitive cu nchidere etan, rezistente la presiune cu sisteme de vid i valve ce
realizeaz introducerea gazului aflat n butelii, n stare lichid, introdus n incint, prin aceste valve.
Eficacitatea sterilizrii se testeaz cu culturi de bacterii Bacilus stearotarmophilus sau Bacilus
subtillis, introduse n aparat.
35
Dac microorganismele sunt acoperite cu substane cristalizate, nu sunt omorte, pentru c oxidul
de etilen nu are putere de penetrare prin cristale.
Formaldehida n stare pur, se afl n stare gazoas la temperatura camerei, avnd p.f. = 19 0C.
Are proprietatea de a polimeriza rapid la o temperatur sub 80 0C pentru a forma o mas solid alb
paraformaldehida. Pentru sterilizare se poate folosi fie ca paraformaldehid nclzit la temperatura de
560C, soluie apoas 37% - formalina, care are i 10% metanol pentru a preveni polimerizarea.
Este o molecula foarte reactiv, ca i oxidul de etilen, existnd o mic diferen ntre
sensibilitatea formelor vegetative i a sporilor. Este bactericid de suprafa, nu are putere de penetrare.
Cnd se absoarbe n interior este greu de ndeprtat. Este foarte reactiv n mediu umed folosit numai pentru sterilizarea materialelor mari i a aparatului. Sterilizarea se face n anumite condiii de concentraie de
gaz, pe unitate de suprafa, umiditate, timp de contact. Dup sterilizare, ncperile s se ventileze cu aer
sterilizat, ndeprtnd formaldehida, care este foarte iritant, toxic, atacnd ochii, nasul i traheea.
Acioneaz asupra microorganismelor ca agent mutagenic i agent de alchilare.
Proteina NH + CH O
2
2
Proteina NH CH OH
2
metilolamina
3. Propiolactona are putere mic de penetrare, acioneaz asupra unui numr mare de germeni,
mai puin fa de spori; necesit o umiditate crescut, este cancerigen pentru animale. Folosit pentru
sterilizarea vaccinului antirabic, sau sterilizarea esuturilor pentru gaze.
4. Oxidul de propilen este inflamabil i se asociaz cu CO 2 sau freon. Acelai mecanism de
aciune cu oxidul de etilen, are putere de penetrare mai mic, mai puin eficace.
Avantaj - prin descompunere formeaz propilenglicolul, n timp ce oxidul de etilen conduce la
etilenglicol sau etilenclorhidrina (care sunt toxice).
5. Bromura de metil - ca dezinfectant n atmosfer umed (umiditate mai sczut) cu putere
mare de penetrare, dar aciunea bactericid inferioar celorlalte gaze.
STERILIZAREA CU RADIAII
Sterilizarea cu radiaii nu este prevzut de F.R. X. aceste metode se mai cunosc sub denumirea
de sterilizare la rece.
Se folosesc:
1) radiaii de natur electromagnetic (U.V., I.R., raze gamma);
2) radiaii corpusculare electronice (particulele sau electroni cu energie nalt).
3) unde elastice (ultrasunete)
Radiaiile U.V. sunt bactericide la = 240 - 280 nm, ns au putere de penetrare foarte slab la
aceast lungime de und, realiznd o sterilizare de suprafa.
36
Se folosesc pentru sterilizarea aerului (blocuri i boxe sterile, sli de operaii) i uneori pentru
meninerea sterilitii apei proaspt distilate, n strat subire, pentru a ptrunde radiaiile.
Favorizeaz formarea de legturi ntre bazele pirimidinice adiacente din molecula acizilor
nucleici, formndu-se dimeri care distrug microorganismele.
Cnd acioneaz asupra aerului i a obiectelor contaminate nu trebuie s existe obstacole ntre
sursa de radiaii i germenii distrui, deoarece radiaiile U.V. acioneaz prin iradiere direct.
Deoarece pot provoca accidente foarte grave (conjunctivite, eriteme foarte grave) personalul
care lucreaz n aceste condiii trebuie s poarte echipament de protecie, s-i protejeze ochii cu lentile
fumurii.
Sterilizarea prin radiaii ionizante, numit i radiosterilizare folosete radiaiile gamma sau beta
negative.
Razele gamma sunt unde electromagnetice (sau fotoni gamma), care provin din izotopi
radioactivi (Co60,Cs137). Cele emise de Cs au energie de emisie mai sczut dect Co 6o, ns n ambele
cazuri se iau precauii de protejare a mediului i operatorului. Camera de iradiere izolat, izotopul sub
forma de pelete, este inclus n tuburi din otel inoxidabil, inut sub ap.
Oficializat pentru materiale chirurgicale de unic folosin, articole de pansament, sutur,
seringi, ace, seturi de perfuzii, sonde, aparate pentru dializ.
Radiaii corpusculare provin din acceleratorii de electroni i sunt accelerate la energie foarte
nalt, au capacitate de penetrare i acioneaz cu o vitez mai mare dect radiaiile.
Se iau aceleai precauii a condiiilor de sterilizare: deci numai n centre specializate supuse unor
norme speciale.
Radiaiile acioneaz asupra microorganismelor n 2 moduri:
a) fie direct asupra acizilor nucleici pe care i inactiveaz;
b) fie indirect prin trecerea prin ap, producnd ionizarea apei, formndu-se radicali liberi i
peroxizi ce acioneaz asupra microorganismelor ca agent de oxidare sau reducere.
Rezistenta microorganismelor la radiaii crete prin ngheare, dar se micoreaz sensibilitatea
radicalilor liberi ce nu ajung la microorganisme.
Unele grupe au aciune protectiv asupra microorganismelor, astfel grupul sulfhidril interacioneaz
cu radicalii liberi.
Pentru sigurana sterilizrii n fiecare cutie se introduc indicatori de iradiere, ce probeaz trecerea
radiaiilor prin produsul supus sterilizrii.
Indicator este o bucat (band) de clorur de vinil cu puin heliantin; policlorura de vinil
elibereaz puin HCl i face ca heliantina s vireze n rou.
Se mai pot utiliza i indicatori biologici Bacillus pumilus sau Bacillus sphaericus.
37
Sterilizarea prin radiaii I.R. se aplic n cazul fiolelor de sticl i seringilor. Efectul depinde de
proprietile optice ale materialelor supuse sterilizrii, de mrimea fiolelor, de stratul de aer dintre sursa de
I.R. i materiale.
CONDIIONAREA ASEPTIC A
MEDICAMENTELOR
Condiionarea aseptic a medicamentelor are loc n blocurile sterile. Se utilizeaz acest procedeu,
n ncperi speciale cu o asepsie ct mai riguros posibil, pentru produsele ce nu pot fi sterilizate n
recipientul de condiionare final.
Spaiul sterilizat, are diverse dimensiuni:
vitrin - box steril;
un spaiu ce nconjoar o main de umplut i nchis fiole;
o sal ntreag - bloc steril.
Dificultile depind de dimensiunea spaiului. n boxele sterile toate operaiile sunt comandate din
exterior, n timp ce n slile sterilizate operatorul ptrunde n interior, astfel cel care lucreaz devine surs
de infectare. La aerul sterilizat, s in seama de condiiile de confort ale operatorului.
Condiiile care trebuie ndeplinite n aceste spaii sterile sunt n funcie de produsele ce se fabric.
Condiiile sunt mai puin riguroase la condiionarea unor pulberi, a unor medicamente care nu sunt mediu
de dezvoltare a microorganismelor, i mai riguroase dac se nfioleaz o soluie apoas dintr-un produs
opoterapic.
Cele mai importante surse de contaminare:
a) atmosfera, ca atare nu este suport pentru microorganisme, dar poate fi contaminat cu particule
cu diveri germeni;
b) operatorul: din pielea, prul sau cile respiratorii ale acestuia;
c) materiile prime: dac acestea provin din surse naturale infestate fie cu microorganisme, saprofii,
drojdii, ciuperci (materii prime de origine vegetal) sau germeni patogeni sub form de spori (la cele de
origine animal). Cele de sintez sunt lipsite de microorganisme, dac se prepar corect i se pstreaz
corespunztor.
d). solvenii - apa este sursa de contaminare cu bacterii gram (-) pseudomonas.
e). materiile de ambalaj i sistemele de nchidere necorespunztoare.
Echipamentul de lucru incorect conceput; surse de praf, pe suprafeele instalaiilor, se depun
particule ncrcate cu germeni patogeni.
O importan deosebit o are sterilizarea aerului prin filtrare sterilizant, cu filtre cu pori de
dimensiuni mici, care rein i microorganismele mai mici de 1 m.
ncrcarea cu microorganisme a aerului - exist o flor saprofit nepatogen i o flor accidental,
de germeni patogeni. Mai periculoi sunt germenii patogeni existeni n stare de spori: streptococi,
38
stafilococi, bacili Koch, Escherichia, virusuri; acetia se gsesc mai ales n apropierea oamenilor, iar n aer
nu supravieuiesc mult.
Aceti germeni sunt transportai de particule solide - praf; cele cu dimensiuni mici, plutesc mai mult
in aer. Un alt sistem transportor este reprezentat de picturile din mucoasele nazale i faringiene ale
oamenilor, de diverse dimensiuni, cele mari sedimenteaz rapid; cele mici, n atmosfer uscat se
deshidrateaz, transformndu-se n mici nuclee seci, care se depun lent i conin germeni patogeni.
De aici reiese necesitatea sterilizrii aerului, nainte de a fi introdus n camer. Sterilizarea este
precedat de o prefiltrare care oprete praful i o mare parte din microorganisme i se mpiedic
colmatarea. Prefiltrarea poate fi umed sau uscat.
Filtrele sterilizante sunt confecionate din: hrtie, celuloz, membrane de celuloz sau vat de
sticl.
Aerul sterilizat prin filtrare este climatizat (temperatur i umiditate) i supus radiaiilor U.V..
39
cu ajutorul unui mecanism, cu comenzile din exterior. Vitrinele de sticl au perei din sticl, observndu-se ce se petrece n
interior; au una sau mai multe ui batante, surse de aer filtrat i lmpi cu U.V.. Vitrinele cu perei supli, gonflabile i
transparente sunt denumite bule sterile.
Vitrin steril sau izolator
2. slile sau blocurile sterile au construcie mai complex, operatorul trebuind s intre n interiorul acestora, deci el
devind o surs de contaminare permanent. Este necesar s se asigure condiii de climatizare favorabile desfurrii
procesului de producie.
n ncperea steril trebuie s se asigure ptrunderea aerului prefiltrat, apoi climatizat, filtrat printr-un filtru
sterilizant i iradiat cu raze U.V.. La ieirea din incint exist un ventilator cu care se face recircularea aerului. Intrarea n
incinta de sterilizare se face prin ui batante (cele glisante nu pot fi curate n toate punctele). n ncperea steril, la
mijlocul ei, poate fi instalat i o box steril, n care s ptrund aer prefiltrat, climatizat i filtrat, diferit de cel din incinta
ncperii; boxa este prevzut cu o lamp de U.V..
nainte de a intra n ncperea steril, exist cel puin dou ncperi, denumite S.A.S. (sas-uri):
1.
2.
40
Se ntlnesc i ncperi mixte, n care micarea laminar este de la perete la sol sau de la plafon la perete. Micrile
sunt paralele.
Folosit n ncperile sterile demontabile, ce pot fi instalate ca acoperi deasupra mainilor de umplut i nchis fiole,
care trebuie s funcioneze n spaiu steril. Aerul trebuie de asemenea condiionat (temperatur i umiditate).
Spaiile sterile trebuie supuse unui control minuios al sterilizrii (un control microbiologic) constnd n plasarea de
culturi sterile, aduse apoi n etuv i observndu-se dac s-au dezvoltat culturile, apreciindu-se asepsia sau lipsa de asepsie.
La fluxul laminare controlul se face cu anemometru, iar capacitatea de reinere a impuritilor cu aparate de
numrare a particulelor.
A doua categorie de preparate parenterale este reprezentat de cele care dup condiionare (umplerea i nchiderea
fiolelor sau flacoanelor) sunt supuse sterilizrii. Acestea sunt realizate n industrie n cantiti mari, n spaii speciale, foarte
curate, dar nu sterile, cu un grad de contaminare microbian minim. Aceste preparate se realizeaz i n farmaciile de spital
n blocul steril, unde se realizeaz perfuzii.
Compartimentele unei secii de preparare a produselor sterile:
1. compartimentul de recepie i depozitare al materiilor prime: substane active, recipieni de condiionare,
ambalaje. Are mai multe ncperi, care trebuie s corespund condiiilor de calitate cerute de FR.
2. compartimentul de curire, rezervat operaiilor de splare a fiolelor i flacoanelor, precum i a dispozitivelor de
nchidere i ustensilelor. Acest compartiment prevzut cu spltoare de capacitate mare,din inox; cu instalaii cu jeturi
puternice de ap i sistem de evacuare a apelor de splare.
3. compartimentul de preparare, unde se face dizolvarea, completarea la volum, filtrarea; n alt ncpere se face
umplerea recipientelor i nchiderea lor. Exigena de curenie este mult mai ridicat dect n compartimentul de curire.
4. compartimentul de sterilizare, n care se afl autoclave mari, perfecionate cu sistem de control, funcionnd cu
vapori de ap supranclzii furnizai de un generator amplasat n alt cldire.
5. compartimentul de control organoleptic pentru aspectul claritatea soluiei.
6. compartimentul de finisare, n care se face tampilarea fiolelor sau aplicarea de etichete i ambalarea fiolelor n
cutii de carton operaie numit i condiionare secundar.
7. compartimentul de carantin sau de depozitare i expediie care este necesar n unitile mari n care stau pn
primesc certificatul de calitate, urmrindu-se n special pirogenitatea.
Toate compartimentele trebuie s corespund normelor tehnico-sanitare; proiectate astfel nct trebuie s evite
contaminarea.
Fazele principale de lucru la prepararea soluiilor injectabile
1.
2.
4.
5.
6.
7.
condiionarea final, care se refer la ambalare sau nti signarea fiolelor i apoi ambalarea.
41
Pentru cele nchise prima operaie este cea de tiere, care se face n mic cu pile de carborund sau oel, iar n mare cu
cuite cu lam circular cu randament mare.
Fiolele trebuie tiate la acelai nivel, fr zimi; se pot produce particule fine de sticl, care datorit vidului, sunt
aspirate n interior, fiind greu de ndeprtat.
Fiolele care vin cu gtul deschis trebuie splate: n industrie se face cu ajutorul suprapresiunii sau vidului
a). splarea cu suprapresiune se face cu maini automate, fiolele dispuse n casete ptrate sunt introduse n main
care realizeaz splarea n mai multe faze, printr-un proces continuu.
Casetele sunt fixate cu brae pe masa rotatoare a mainii, cu mai multe conducte de alimentare, prin care vine sub
presiune, la nceput:
-
ap rece,
suflare cu aer,
splare cu ap recirculat,
denumirea preparatului;
concentraia soluiei;
numrul arjei;
modul de administrare;
termenul de valabilitate.
Se folosete cerneal litografic cu diverse culori n funcie de produs i de calea de administrare.
42
Pentru fiolele colorate se folosete cerneal alb sau galben pentru vizualizare. Se menin n casete i se menin la 1802000C pentru fixarea cernelii.
Prepararea soluiilor injectabile
Se realizeaz prin dizolvarea substanelor active, eventual a substanelor auxiliare (cntrite mai nti) n ap
distilat sau n solventul respectiv, n ordinea indicat n fia de fabricaie, care ine seama de solubilitatea acestora.
Dizolvarea se face la rece sau la cald, ntr-un volum mai mic de solvent, innd seama i de solubilitate; dup dizolvare se
aduce la volumul final cu restul de solvent (preparare m/V)
Se completeaz la volum pentru c administrarea se face tot la volum. Uneori completarea se face la greutate innd
seama de raportul mas/volum (densitate). Completarea la greutate se face la soluiile care se prepar la cald.
Filtrarea, prin materiale filtrante, cu filtre poroase (sticl) sau membrane filtrante. Se face fie sub presiune fie sub
vid pentru volume mari. Se poate face cu aer sub presiune sau pentru soluii cu substane uor oxidabile se face cu dioxid de
carbon sau azot.
Prepararea i filtrarea se face n vase mari de sticl neutr sau de oel inoxidabil, la cald folosindu-se vase cu manta
pentru nclzire i ventile de admisie i evacuarea soluiei.
Dup filtrare, care se face n circuit nchis, soluia se nchide n recipiente etane i este dus n ncperea de
umplere i nchidere a fiolelor.
Repartizarea n fiole
Folosete dou metode:
1.
2.
43
nchiderea fiolelor
2. Umplerea colectiv, bazat pe principiu asemntor splrii. Aduce fiolele cu gura n jos n casolete, cu soluii; cu
ajutorul vidului se umplu fiolele cu soluie. Pentru a elimina picturile care rmn pe gtul fiolei, le rsturnm i le supunem
vidului, obligatoriu splarea gtului cu vapori sau jet de ap filtrat.
Fiolele trebuie s aib aceeai dimensiune pentru o umplere uniform, gtul ct mai subire pentru a uura
nchiderea ce se face cu sufltor.
n cadrul umplerii unitare a flacoanelor, nchiderea se poate face fie manual fie automat.
Sterilizarea se face n autoclave de nalt capacitate. Dup sterilizare trebuie fcut imediat controlul nchiderii
fiolelor, aducnd fiolele calde ntr-o baie cu soluie de colorant: albastru de metilen, iar pentru soluii cu substane care se
oxideaz se folosete fluoresceina.
Fiolele scoase din baie, se spal i se ndeprteaz cele colorate.
Controlul vizual al coninutului, obligatoriu pentru toate fiolele, se realizeaz n compartiment special, de personal
selectat i antrenat n acest scop. Metoda este descris n FR X: se analizeaz soluia dup cteva rsturnri succesive n faa
unui ecran. Aceast metod este subiectiv. Se pot folosi alte metode mai perfecionate, prin examinarea la microscop sau
contor de particule sau trecerea soluiei prin dreptul unor celule fotoelectrice, ce detecteaz impuritile; se poate folosi i
lumina polarizat.
Signarea sau inscripionarea fiolelor se face la fel ca pentru fiolele goale; aplicarea etichetelor se face numai la
sfrit.
Ambalarea sau condiionarea secundar, n cutii de carton, care au i rolul de a prezenta produsul la beneficiar.
Cutiile de carton au diferite mrimi, n interior fiind prevzute cu jgheaburi n form de U, compartimente ondulate sau
sistem de grtar, n care plasm fiolele i le protejm de spargere. n cutie se introduce o fi de control, n care sunt trecute:
numrul arjei,
termenul de expirare.
denumirea produsului,
modul de administrare,
marca productorului,
termenul de valabilitate.
44
sistemele de nchidere;
i se pot forma prin cristalizarea unor componente din soluie sau datorit alcalinitii cedate de sticl.
Este greu de realizat i exist o anumit toleran n ceea ce privete mrimea particulelor.
Accidentele datorate acestor particule sunt foarte rare, totui prezint un risc i deci prezena lor trebuie redus la
minim.
2. culoarea conform FR X cu etaloane de culoare.
3. pH-ul control fizic, poteniometric.
4. variantele de volum, care depind de volum i de densitate. Volumul de soluie din fiol este mai mare dect volumul
declarat.
5. determinarea cantitativ.
6. controlul impuritilor pirogene prob specific pentru soluiile injectabile care se administreaz n volum de 20 ml
sau mai mare, o singur dat i pentru preparate suspectate de pirogenitate, datorit naturii materiilor prime: opoterapice,
glucoz, gluconat de calciu.
Testul de pirogenitate urmrete creterea temperaturii la iepuri dup administrarea unui medicament bnuit de a fi
impurificat cu pirogene.
Temperatura animalului nu trebuie s creasc cu mai mult de 0,6 0C. (FR X)
Un alt test urmrete numrul de globule albe, dup injectare la iepuri. Leucopenia de la 11.000 la 4.000/ml denot
pirogenitatea soluiei.
n prezent se nlocuiete testul pe iepuri cu testul Limulus, folosind un lizat de celule sanguine de la un crab numit
Limulus poliphemus.
Extractul de Limulus se tulbur n prezena impuritilor pirogene.
Se pune pe o lamel o pictur de extract i una de soluie de testat. Acest test nu-i sigur fiindc nu reacioneaz la
toate categoriile de impuriti pirogene.
Sterilitatea trebuie controlat la toate preparatele injectabile dup normele oficinale de la controlul sterilitii.
Conform capitolului 2.9.5. din Farmacopeea European ediia a II-a i Addendum 2001, Farmacopeea Romn
ediia a X-a prevede n Supliment 2001 n timpul fabricrii, condiionrii, depozitrii i distribuirii preparatelor farmaceutice
trebuie luate msuri adecvate pentru asigurarea calitii microbiologice a produselor. Din acest punct de vedere preparatele
farmaceutice se mpart pe 4 categorii, dup cum urmeaz:
Categoria 1 preparate obligatoriu sterile conform monografiei formei farmaceutice respective i alte preparate
etichetate sterile;
Categoria 2 preparate pentru aplicare local sau pentru administrare pe cale respiratorie, cu excepia preparatelor
obligatoriu sterile i a dispozitivelor transdermice.
Categoria 3 preparate pentru administrare pe cale oral sau rectal i anumite preparate pentru administrare pe
cale oral care conin materii prime de origine natural (animal, vegetal, mineral) atunci nd nu se poate efectua o
pretratare antimicrobian.
Categoria 4 medicamente pe baz de plante compuse exclusiv din unul sau mai multe produse vegetale (ntregi,
fragmentate sau pulverizate).
Sunt prevzute i urmtoarele determinri:
45
ndeprtarea
agitarea
etichetelor
recipientului
evitnd
contaminarea
cu
Curs VII
ALTE PREPARATE INJECTABILE
1. PRODUSELE USCATE sunt condiionate sub form de pulbere sau liofilizat, care se
dizolv sau se disperseaz n vehicul n momentul administrrii.
Sunt, n general, preparate unidoz, utilizate pentru condiionarea unor antibiotice,
derivai arsenicali, hormoni hipofizari, nitroprusiat de sodiu. Sunt deci substane care nu
sunt stabile n mediu apos.
46
47
Sunt prevzute cu ac ataat de la nceput sau livrat separat. Sunt sterile, condiionate
n ambalaje care asigur sterilitatea pn n momentul folosirii.
3. CARTUELE INJECTABILE sunt tot recipiente unidoz, constituite dintr-un
tub de sticl, nchis cu cauciuc la ambele capete + unul ctre acul port-cartu, la cellalt
capt, cauciucul reprezint capul unui piston care prin nurubare preseaz soluia din cartu
n acul de sering.
Cartuele injectabile sunt folosite n stomatologie, au volum mic, de 1 ml, prezentnd
avantajul unei administrri uoare (nu mai trebuie spart fiola, aspirat n sering).
4. EMULSII INJECTABILE - Sunt folosite foarte rar, ele fiind emulsii U/A, deci
sisteme disperse heterogene, formate dintr-o faz extern lichid i una intern tot lichid.
Faza intern este faza uleioas.
Emulsiile injectabile folosite pentru administrarea i.v. a unor substane lipofile. Se
impune realizarea unei dispersii ct mai fine i omogene a picturilor de ulei, dimensiunea
picturilor de ulei fiind sub 1 m; dac au dimensiuni mai mari pot obtura vasele cu
diametru mai mic.
Asigurarea stabilitii fizice prin folosirea unor ageni de stabilitate, compatibili cu
administrarea parenteral (i.v.). ca emulgatori: lecitina, gelatina, M.C. sau albumina din ser.
Stabilitatea se poate realiza asociindu-i tween 80 sau pluronici.
Asigurarea sterilitii se impune, componentele fiind medii prielnice pentru
dezvoltarea microorganismelor. Cldura poate duce la coalescena picturilor de ulei,
emulsia desfcndu-se. Nu se poate face filtrarea bacterian, deci trebuie s se prepare
aseptic. Pentru unele produse este posibil sterilizarea la 121 0C timp de 18 minute. Aceste
preparate au aspectul laptelui. Ex. de emulsii injectabile: emulsia injectabil de vitamina Kfitomenadio din F. Britanic, ca agent de emulsionare se flosete lecitina.
Emulsii parenterale folosite ca perfuzii.
Grsimi emulsionate n ap, emulsiile utilizate ca furnizori de energie perfuzii.
Emulsiile injectabile i perfuziile nu au aciune prelungit.
48
49
depind 5g%; n aceste cazuri apar greuti la administrare, pentru c vscozitatea crete,
administrarea devenind mai dificil.
Pulberile sterile ce se suspend n vehicul n momentul administrrii.
trebuie s
prezinte un aspect omogen, fr reziduuri pe fundul sau gtul fiolei sau flaconului;
determinarea mrimii particulelor se face prin proba de pasaj: suspensia omogenizat
prin agitare se aspir n ntregime ntr-o sering adecvat, apoi se evacueaz n jet
continuu, ntr-un recipient, prin acul de seringa numrul 16, (cu un anumit diametru
interior); particulele trebuie s aib diametru mai mic dect diametrul acului.
Dup un repaus de 15 minute se repet operaia. Produsul este corespunztor, dac la
cele doua ncercri toat cantitatea de suspensie a trecut n jet continuu.
50
1300C,
se
rcete,
formndu-se
gelul
tixotrop.
Exemplu
suspensia
de
benzil-procain-penicilin.
5) Implantele sunt microcomprimate, mici, subiri, introduse s.c. prin incizie.
Substanele sunt cedate foarte lent uneori chiar luni de zile. Sunt folosite mai ales pentru
administrarea hormonilor.
51
rapid
a) conduce la un efect sistemic direct i asigur nivelul sanguin dorit, fiind mai
bine tolerat ca alte forme farmaceutice.
b) dau posibilitatea administrrii unei game largi de substane i de volume mult
mai mari de lichid dect prin cile obinuite de administrare.
c) pot fi folosite i ca vehicule pentru dizolvarea unor substane medicamentoase
sau amestecarea de soluii injectabile de substane active, ce se administreaz
concomitent cu perfuzia, evitndu-se iritarea provocat de alt mod de
administrare.
d) permit administrarea i.v. att a substanelor macronutritive = glucide, lipide
protide i a celor micronutritive = electrolii i vitamine.
e) cnd organismul nu se poate alimenta normal, necesarul nutritiv este suplinit de
calea parenteral; la cei n stare de incontien, nsoit de vom, cnd
medicamentele sunt administrate numai sub form de perfuzii.
n ultimul timp, ponderea preparatelor perfuzabile a crescut foarte mult, ele
reprezentnd 40% din totalul formelor farmaceutice utilizate n spitale.
Administrarea i.v. poate fi uneori un dezavantaj: astfel prima doz de penicilin nu se
administreaz i.v. evitndu-se reaciile alergice, sau ocul anafilactic (ce poate duce uneori
la moarte).
Se administreaz i.v. de la prima doz, numai n situaii disperate.
Dezavantajele trebuie prevenite cu precauie.
La pacienii cu ateroscleroz grav, administrarea de perfuzii duce la hipertensiune,
aritmii cardiace i insuficien cardiac. Prin administrare de volume mari de lichid i.v. pot
aprea:
hipertensiune pulmonar, edeme pulmonare;
reacii pirogene (febr);
reacii neurogene = nroirea pielii, mncrime, tahicardie, slbiciune i
senzaii subiective, care dispar la administrarea unui sedativ.
Dau reacii alergice: urticarie sau edeme; greuti n respiraie, dureri precordiale sau
cianoz.
Tromboflebita poate fi cauzat fie mecanic, de acul (cateterul), introdus n ven, sau
de iritarea chimic sau bacterian. Mai frecvent, la administrarea perfuziei de glucoz,
53
datorit pH-ului, iritarea chimic este sczut (prin tamponarea pH-ului, este foarte puin
diminuat) i prin adaos de heparin sau hidrocortizon n lichidele perfuzate.
Prin injectare contaminarea se produce datorit modului de administrare, a soluiei
care se administreaz, locului de injectare, insuficient dezinfectat, sau personalului.
Gravitatea const n faptul c microorganismele vin direct n circuitul sanguin,
determinnd septicemii, mbolnviri cu virusul hepatitei, infecii fungice i mai nou SIDA.
Distrugerea integritii recipientului, dopurile care nu sunt noi, au orificii pe unde
ptrund microorganismele.
Pericolul contaminrii, la introducerea n perfuzie de alte soluii injectabile = cocteil
hepatic; sau din aerul utilizat pentru a mri presiunea, dac acesta n-a fost n prealabil
sterilizat.
Embolismul este datorat aerului introdus prin perfuzie ce determin o complicaie
dramatic. Se produce, cnd perfuziile sunt fcute n venele centrale din recipient rigid, care
necesit introducerea de aer pentru curgerea soluiei sau la pacient hipovolemic cnd
cateterul cate inserat n poziia semiculcat sau culcat, cnd presiunea negativ rezultat n
vas, poate introduce un volum de aer fie la introducerea cateterului n ven; sau atunci cnd
setul de perfuzare se poate desprinde numit accident de cateter.
Accidentele provocate de impuritile insolubile sunt foarte rare, perfuziile fiind
controlate vizual i ndeprtate cele necorespunztoare.
Filtrele de celuloz pot da natere la granuloame; iar particulele insolubile la edem
pulmonar.
Contaminarea chimic a preparatelor ambalate n material plastic, plasticizanii
materialelor plastice pot fi cedai n soluie i sunt periculoi pentru bolnavii ce primesc
perfuzii pe termen lung sau transfuzii masive (ex: di doi etilhexilftalatul = plasticizant al
P.V.P.)
Pe lng aceste riscuri, exist i dezavantaje legate de modul de preparare (fabricarea
i condiionarea fiind costisitoare) de timpul lung de administrare.
Administrarea trebuie fcut raional, cu conlucrarea tuturor factorilor de rspundere;
stabilindu-se debitul i absorbia apei din organism; s se sesizeze edemele periferice,
funcionabilitatea cardiac i pulmonar, dozarea zaharului n urin.
Perfuziile utilizate n special n urmtoarele dou cazuri.
54
Curs VIII
acestea
57
58
H2CO3/NaHCO3
care
este
principalul
sistem
tampon
al
lichidului
extracelular(1/2o). Acest sistem nu are capacitate prea mare de tamponare, este foarte
eficient n reglarea pH-ului ntruct concentraia n baz sau acid poate fi repede modificat
de activitatea plmnului, rinichiului.
Acidoza respiratorie se produce cnd apare un efect de eliminare pulmonar a CO2 prin
leziune organic = emfizem pulmonar sau prin constricia bronhiolelor.
Cnd crete concentraia de H2CO3 n lichidul extracelular i scade pH-ul, rinichiul
intervine prin rezorbia unei cantiti mrite, de NaHCO3 dect cea obinuit.
Alcaloza respiratorie se produce cnd exist o hiperventilaie pulmonar CO2
eliminat mai repede i mai mult, presiunea CO2 alveolar scade, scade concentraia H2CO3 n
snge, pH-ul crete, rinichiul rspunde prin creterea excreiei de NaHCO3.
Alcaloza produs prin vrsturi, se pierd cantiti mari de suc gastric, scade
concentraia n Cl-, ca urmare cationii de Na+ disponibili sunt neutralizai de H2CO3 pH-ul
crete - NaHCO3.
Alcaloza poate fi i rezultatul supradozrii cu soluii alcalinizante sau ca urmare a
transfuziei cu cantiti mari de snge conservat cu citrat de Na.
n acidoza sau alcaloza metabolic, compensarea se face parial prin modificarea
minut-volumului respirator (n acidoz crete, n alcaloz scade) sau datorit funciei
homeostatice a rinichiului.
n caz de tulburri grave se recurge la perfuzii, fie alcalinizante fie acidifiante. Aceste
perfuzii combat dezechilibrul acido-bazic i dereglrile balanei hidrice ale organismului.
n alcaloz:
forma uoar, se administreaz sol. NaCl 9 cu un supliment de K+ (sub
form de KCl);
n formele severe se administreaz soluii acidifiante, pe cale oral, cu KCl,
NaCl, CaCl2, MgCl2, plus soluii perfuzabile de clorhidrat de arginin 1-8%
60
61
(pH=4) se
transform mai rapid ca glucoza n ficat fiind metabolizate independent de insulin n ficat.
La diabetici se administreaz cu pruden pentru c
o parte se poate transforma n glucoz. Fructoza se asociaz cu insulina (n forme grave).
Are aciune hepatoprotectoare, este bine suportat de btrni, neproducnd tromboze, chiar
la folosire ndelungat. Se asociaz cu alcool etilic, furniznd prompt, o cantitate mai mare
de energie.
Combustia alcoolului este condiionat de prezena acidului piruvic 4-5%, plus
fructoza.
3. Perfuzia cu alcool se administreaz lent, pentru a se metaboliza evitndu-se riscul
apariiei n snge a unei concentraii de peste 0,8%.
4. Soluia perfuzabil de sorbitol 5% izoosmotic, l0% i 4o% hipertonice (nu se
metabolizeaz total, se pierde 10-15%).
Soluia de 40% folosit n osmoterapie pentru eliminarea excesului de Na+ i Cl-. Nu
sunt afectai K+
Prin osmodiurez se elimin cantiti mari de uree; se administreaz n edeme
pulmonare, edem encefalic i glaucom.
Bine suportat i de diabetici, n ficat se transform n fructoz, este rapid folosit, efect
detoxifiant, independent de insulin, se menine mai mult timp n circulaia sanguin,
trecnd mai ncet prin membrane biologice ca glucoza.
5. Soluia perfuzabil de manitol 5%, 10% i 20%. Soluia 5% numit soluie Fleig
este izoosmotic. Este o substan calorigen, dar este folosit i pentru diurez osmotic
(10% i 20%), recomandat n edeme (retenii hidrosaline) i insuficien renal acut.
6. Perfuzii cu lipide
sau compensarea carenei n lipide a organismului. Sunt emulsii U/A, emulgatori naturali,
purificai = lecitine purificate i parial hidrogenate, obinute din soia sau glbenu de ou i
ageni de umectare (pluronic E 68) sau polisorbai.
62
63
= soluii coloidale
Aceste soluii coloidale sunt menite s menin, lichidul administrat i.v. ct mai mult
vreme, n circuitul vascular. Nu pot ndeplini funciile biologice ale sngelui, nu sunt
substitueni ai sngelui, ci nlocuiesc numai volumul de lichid pierdut.
Sunt soluii coloidale cu proprieti fizico-chimice ale plasmei cu aceeai aciune
coloid osmotic, mpiedic ieirea apei din vasele sanguine sau pierderea prin rinichi.
Plasmaespander denumit
preparate, creterea volumului de lichid intravazal, este mai mare dect cantitatea perfuzat,
fcndu-se apel la plasma rmas n capilare.
Numai dextranii corespund acestei definiii, dar s-a extins i la celelalte soluii.
Trebuie s aib aceeai presiune osmotic, cu plasma, o vscozitate asemntoare cu
a sngelui, s se menin n circulaie 12-24h; s nu se elimine sau s nu se metabolizeze
prea repede; s nu se depun n esuturi, i s nu aib aciune duntoare asupra lor; s nu
fie toxice, alergenice; s nu conin impuriti pirogene. S nu determine coagularea
sngelui; s fie sterilizabile i conservabile, s rmn lichide n domeniu mare de
temperatur, s nu nghee la 0oC.
Se folosesc: soluii de dextrani, plasm = soluie de proteine plasmatice pasteurizate;
fie ser nativ = soluie de albumin; soluii coloidale de gelatin modificat, soluii de gum
arabic, soluie de alginat de sodiu; soluie de P.V.P.; mai rar soluii de cristaloizi = soluii
cu electrolii.
Dextranul 40 are aciune antitrombotic i previne agregarea hematiilor.
Folosite pentru prevenirea i tratamentul ocului hipovolemic, cnd sunt edeme,
pentru restabilirea circulaiei nainte i dup, operaii. Asociate cu electrolii sau glucoz.
Se pot steriliza la 1200C 20 de minute, sunt stabile pn la 10 ani, substana uscat
avnd stabilitate nelimitat.
Viteza de perfuzare a acestor soluii este de 50-80 picturi/minut la prima necesitate
se perfuzeaz mai rapid 500 ml n 15 minute.
6. SOLUII PERFUZABILE MEDICAMENTOASE - folosite cnd substanele
active au vitez mare de eliminare, i trebuiesc s se asigure o concentraie terapeutic
constant, pe un timp ndelungat = att ct este necesar pentru efectul farmacodinamic.
Administrarea parenteral este mai bine tolerat dect calea oral (amidazina.)
65
Curs IX
PREPARATE OFTALMICE
Principala form farmaceutic administrat pe cale ocular o reprezint picturile
pentru ochi. n FR. X sunt ntlnite cu denumirea Oculoguttae sau Collyria; n literatura de
specialitate apare i denumirea de Oculostilae.
Sunt soluii sau suspensii apoase sau uleioase, coninnd una mai multe substane
active i fiind destinate a fi instilate n ochi pentru tratamentul sau diagnosticarea bolilor
acestui organ.
Colirele fac parte din categoria preparatelor oftalmice, care sunt forme farmaceutice
sterile diverse, folosite pentru tratamentul sau diagnosticarea ochiului bolnav sau lezat.
Preparatele oftalmice utilizate n general pentru aciune local, fie superficial, fie n
profunzimea globului ocular, i se aplic fie pe mucoasa conjuctival deci n sacul
conjunctival, pe cornee, pe pleoape sau pe gene, n scop medicamentos sau de diagnostic.
Preparatele pentru diagnostic sunt folosite frecvent pentru a uura examinarea de
medicul oftalmolog; mai mult sau mai puin a pupilei, sau fac ochiul sensibil la atingere.
Preparate oficinale sunt i loiunile pentru ochi, prevzute de FR X, numite bi
oculare = Oculobalneea, care sunt soluii apoase, sterile, izotonice i izohidrice folosite
pentru splarea mbierea ochiului, avnd o concentraie mai mic de substane active i
se prepar n cantitate de cel puin 50g.
67
Preparate sau soluii pentru lentile de contact sunt soluii apoase sterile, folosite
pentru curirea,dezinfectarea, pstrarea i umectarea lentilelor de contact.
Unguentele oftalmice sunt preparate semisolide, omogene, sterile, cu una sau mai
multe substane active n baza de unguent, i se aplic n sacul conjuctival sau pe marginea
pleoapelor.
Mai rar folosite:
- Spray oftalmic = aerosol dozat, administrat pe ochi;
- Pulberi oftalmice - sunt substane solide ce se aplic prin insuflare cu tuburi
speciale, utilizate n medicina veterinar;
- Creioane oftalmice = preparate solide, mici cilindri, utilizate pentru cauterizare pe
bat de azotat de argint;
- Comprimate oftalmice - comprimate care se aplic pe mucoasa ocular, n sacul
conjuctival.
- Inserte oftalmice - preparate oftalmice solide, sub form de lamele, ovale, subiri i
transparente sau sub form de discuri sau cilindri sau preparate semisolide = geluri
sau filme pe baz de polimeri naturali sau sintetici, impregnate cu substane active,
care dup introducere n sacul cojunctival, sunt cedate lent, acionnd local sau
general.
Istoricul colirelor - medicamentele pentru ochi sunt folosite din cele mai vechi
timpuri, fiind nscrise n papirusuri egiptene, menionate de Hipocrat i Galenus.
Numele vine de la cuvntul Kollirion, pentru c iniial colirele aveau aspectul
unor mici bastonae formate din material plastic sau clei; Kolla clei, conda - coad; sau de
la cuvntul Kollao = a aglutina. Primele colire erau sub form de past, obinute prin
aglutinare sau Kohl = stibin = minereu utilizat n antichitate pentru colorarea n negru a
genelor, sau a da ochilor o strlucire mai mare. n F.R. apare pentru prima dat n ediia a
III-a la partea de farmacie veterinar, fiind menionate trei colire:
- colirul cu sulfat de atropin;
- colirul cu azotat de argint;
- un colir opiaceu
n F.R. IV apare monografia intitulat Collyrum adstringens luteum (ZnSO4.)
68
69
70
previn ptrunderea n ochi a particulelor mici de praf, reflexul de clipire este iniiat cnd un
corp strin are tendina de a ptrunde n ochi.
Ochiul este splat continuu de fluidul lacrimal ce conine lizozim, o enzim
antibacterian..
Cnd ochiul este infectat, inflamat sau lezat, integritatea stratului superficial extern al
ochiului este distrus, mecanismele normale de aprare nu mai funcioneaz, agenii
patogeni ptrund n esuturile
71
diametrul particulelor s nu depeasc 25 m, din care cel mult 10% pot avea diametrul
de cel mult 50 m; s aib form sferic = omogene ca form. Astfel ele sunt uor
suportate, tendina de lcrimare diminuat, timpul de contact mrit.
Se folosesc: antiseptice, anestezice, antiinflamatoare.
Medicamentele destinate s acioneze local, dar la nivelul tunicii medii = corp ciliar
i iris, trebuie s ajung ntr-o concentraie terapeutic n umoarea apoas strbtnd
corneea; n afar de timpul de contact, biodisponibilitatea = atingerea concentraiei
terapeutic active influenat de gradul de ionizare al substanei active i de coeficientul de
partaj lipide/ap.
Gradul
de
ionizare
influeneaz
penetraia
prin cornee
(nevascularizat).
nu pot
mai lipofil ca adrenalina baz, strbate mai uor corneea, producnd un efect terapeutic cu o
concentraie mult mai mic n soluie (0,l% pentru dipivaliladrenalina, fa de 2% pentru
adrenalin).
Dac se urmrete aciune de suprafa, a substanelor cu aciune antiseptic sau
anestezic, preparatele trebuie s fie bine formulate, deoarece orict de slab este
penetrarea prin cornee, de multe ori ptrunde o cantitate de substan activ suficient
pentru a avea efectul terapeutic (preparatele administrate sunt soluii mai concentrate).
Un rol important l are pH-ul, la penetrarea prin cornee, care influeneaz i tolerana.
Penetrarea prin cornee este influenat i de concentraia substanelor n soluie = deci
tonicitatea, dar depinde i de natura substanelor active.
Exist i anumite excepii, astfel:
1. la novocain rezorbia se face mai bine din soluii hipotone, care producnd
iritarea corneei, mresc permeabilitatea ei;
2. la conservani;
Dar este valabil i reversul, adic soluii hipotone produc iritarea cu creterea
secreiei lacrimale, care dilueaz preparatul i l antreneaz n fosa nazala deci spal
soluia.
Penetraia prin cornee influenat i de activitatea de suprafa a substanelor active
i de prezena unor adjuvani cu proprieti tensioactive.
Dup formulare i mod de folosire pot fi unidoz i multidoze.
Unidoz = ce se administreaz n doz unic = pentru o singur folosin, aplicate pe
ochiul lezat accidental sau pentru intervenii chirurgicale. Sterilitatea acestor preparate este
asigurat cu una din metodele de la sterilizarea preparatelor injectabile, cldur umed sau
filtrare; nu se admite adugarea conservanilor.
Colirele multidoze folosite la un tratament prelungit, sterilizarea se asigur de obicei
prin adaus de conservani.
74
75
78
pot
aprea
unele
hidroliz sunt mult accentuate. Pentru stabilitate, pe lng pstrarea la rece, se recomand
realizarea unui pH la care viteza de hidroliz este minim.
La aceste substane alegerea pH-ului este dictat n primul rnd de asigurarea stabilitii
i n al doilea rnd de realizarea toleranei optime.
Dac stabilitatea nu poate fi asigurat la nici o valoare de pH suportat de ochi se
recurge la condiionarea n stare uscat; ntr-un flacon ermetic nchis, este livrat pulberea
steril, solventul fiind livrat separat; la folosire urmeaz s dizolvm sau s suspendm
substana n vehiculul respectiv.
Pentru substane ce sufer reacii de oxido-reducere, stabilizarea lor se poate asigura
prin adugarea de antioxidani, alturi de ageni de complexare a urmelor de metale grele.
Pentru substanele foarte sensibile se nlocuiete aerul cu un gaz inert = azot (exemplu
soluia cu adrenalin sau sulfacetamid, protejate n plus i de lumin).
Ca antioxidani folosii: pirosulfit de sodiu = metabisulfit de sodiu; n preparate acide;
sau sulfit de Na n cele alcaline.
Ambele substane sunt solubile n ap i stabile n absena luminii.
Metabisulfitul de Na are i proprieti antimicrobiene n concentraii ..
acionnd datorit prezenei SO2 i acidului sulfuros, care rezult n urma reaciei dintre
metabisulfit i mediu acid. Micoreaz aciunea bactericid a boratului de fenil mercur.
Agenii de chelare - complexare = substane sinergice, poteneaz aciunea
antioxidanilor, prin ndeprtarea urmelor de metale grele, care catalizeaz reaciile
oxido-reductoare.
Aceti ageni chelani mresc aciunea conservanilor = asocierea E.D.T.A. Na cu
clorur de benzalconiu, face posibil folosirea unei cantiti mai mici de clorur de
benzalconiu, pentru aciunea bactericid.
E.D.T.A.-ul uor solubil n ap, stabil la nclzire.
Sterilitatea colirelor
80
sterilizant
bacterian.
81
82
Pentru substanele sensibile la oxigen, se nlocuiete aerul cu gaz inert filtrat, pentru
sterilizarea gazului.
Folosite filtre Millipore cu diametrul de 0,22 m.
Fiind foarte subiri, se ataeaz pe un suport rigid i apoi adaptate la dispozitive
asemntoare seringilor hipodermice. Aceste filtre folosite i n farmacie pentru filtrarea de
cantiti mici de soluii oftalmice.
Curirea filtrelor dup folosire, pentru a evita contaminarea la o nou folosire. Ideal
ar fi s fie filtre pentru o singur folosire.
nainte de filtrare filtrele sunt sterilizate n autoclav.
Pentru preparate oftalmice cu vehicul neapos, se sterilizeaz la etuv la 1600C, dar cu
mult atenie pentru a nu afecta dopurile de cauciuc.
Sterilizarea cu radiaii ionizante, numai pentru substane active sensibile la cldura i
care trebuiesc suspendate n ulei (termolabile).
Recipientele, sistemele de nchidere, din material plastic, trebuiesc sterilizate cu oxid
de etilen (cu gaz).
Pentru colirele multidoz, adugarea de ageni antimicrobieni, care previn creterea
microorganismelor, ce ptrund n preparate n timpul utilizrii:
s fie activi fa de o gam larg de microorganisme = bacterii, fungi, virusuri;
aciunea lor s nu fie influenat de pH-ul soluiei;
s aib efect de durat;
s fie solubili n ap;
s nu fie sensibilizani sau alergeni.
1). Cei mai utilizai compui: srurile fenil-mercurice: acetatul, nitratul sau boratul de
fenil mercur (boratul fenilmercuric fiind i n FR X). Folosii n concentraii de 0,002 g
sau 0,00l g sunt activi fa de bacterii gram (+), gram(-) i fungi, la valori largi de pH,
fiind mai activi la pH alcalin.
Nu sunt activi fa de spori.
Incompatibili cu: halogenuri, sruri de aluminiu sau alte metale; sruri de amoniu,
compui cu sulf (din cauciuc).
Aciunea boratului de fenil-mercuric este micorat de E.D.T.A. disodic, unii ageni
de suspensie, umectani = tween 80; poate fi absorbit de dopurile de cauciuc. Nu este iritant
83
84
Eficace fa de germeni gram (+) i unii germeni gram(-), acionnd prin atacarea i
ruperea membranei celulare.
Ineficace fa de: spori, bacterii., fungi i virusuri.
Acioneaz la neutralitate sau la pH slab alcalin.
Aciunea micorat de materii organice, compui insolubili de zinc, calciu i
magneziu i favorizat de E.D.T.A. disodic. Soluia poate fi sterilizat la cald,
descompunndu-se parial, cu formare de 4-cloranilin. Stabil la pH 5-6. Bine suportat de
ochi, uneori dnd reacii alergice, compatibil cu multe substane active din picturile pentru
ochi.
Clorbutanolul,
bacterii gram (+), gram (-) i fungi. La utilizare mai ndelungat este chiar bactericid.
Este solubil 1:130, la rece el poate precipita din soluii suprasaturate.
La asociere cu substane active, care au ele nsele aciune bactericid, putem micora
concentraia clorbutanolului (exemplu: asocierea cu dicain - tetracain).
Este volatil, se poate pierde, n soluie stabil la pH acid; n mediu neutru sau alcalin
hidrolizeaz cu formnd HCl; hidroliza fiind accelerat de nclzire (la autoclav); trebuie
ferit de lumin.
Bine tolerat de ochi, compatibil cu majoritatea substanelor folosite n oftalmologie,
inactivat de fluorescein.
Nipaesterii mai puin activi, pot da jen la administrare, de aceea sunt folosii mai rar.
Alcoolul feniletilc 0,25 - 0,60%. Este mai eficient la asociere cu derivai
organomercuriali sau clorur de benzalconiu. Nu-i iritant, compatibil cu foarte multe
substane.
Sulfatul de polimixin, eficace pentru culturi de Psedomonas aeruginosa. Activ la
concentraii de 1000 UI/ml. Se asociaz cu clorura benzalconiu.
Indicat numai n infecii cu Pseudomonas aeruginosa.
85
ocular,
folosete M.C. 4000, n concentraii diferite, n funcie de gradul de polimerizare = 0,25 0,50%. Peste 2% M.C. formeaz gel, folosit pentru unguente oftalmice.
Soluiile de M.C. sunt neutre, stabile la pH-ul tolerat de ochi. Ca atare nu sunt medii
pentru microorganisme, nu sunt influenate de lumin.
86
87
88
89
elastice ce separ cele dou compartimente, producnd expulzarea prin orificiu a unei
anumite cantiti de substan activ.
Eliberare controlat de membrana semipermeabil ce regleaz viteza de intrare a
apei n compartimentul osmotic, fornd substana activ.
3). Prin dizolvare sunt sisteme matriceale din polimeri solubili sau erodabili, sub
form de discuri, lamele ovale sau cilindrii care se introduc n sacul conjunctival, numite
inserte terapeutice oftalmice solubile, fiind incorect denumirea de implante, ce presupune
lezarea esuturilor.
Dup o singur aplicare la 30-90 minute macromoleculele solubile se dizolv i
formeaz o soluie coloidal, omogen, ce permite penetrarea lent a substanelor active
ncorporate n esuturi.
Ca macromolecule se folosesc : A.P.V., polipeptide, polizaharide, colagen, H.P.C.; au
o durat de aciune mai mic aplicndu-se de 2-3 ori pe zi.
Ca avantaj, dup dizolvare, polimerul mrete vscozitatea lichidului lacrimal,
mrind timpul de contact al medicamentului cu mucoasa ocular.
Lacrimi artificiale cu cedare lent Lacrisert S.R.A.T. folosite pentru ochiul uscat
sub form de cilindri de H.P.C.; prin dizolvare lent favorizeaz producerea de lacrimi,
frnnd evacuarea secreiei lacrimale.
Un preparat ce elibereaz pilocarpina n H.P.C. ca macromolecul, dar filmul se
obine prin comprimarea componentelor pulverulente.
Sistemele terapeutice oftalmice au unele dezavantaje:
pre de cost foarte ridicat;
la introducere n ochi, dau senzaia de corp strin, deci sunt puin tolerate.
Sunt i alte forme farmaceutice pentru administrare oftalmic sisteme polimerice
ultradispersate precum: lipozomi, microcapsule, nanocapsule sau nanosfere i latexuri.
Forme farmaceutice bioadezive pe baz de macromolecule ce ader de mucoasa
ocular prelungind timpul de contact.
Aceste forme farmaceutice sunt nc n studiu.
90
pot crete
91
3). Coeficientul de partaj lipide/ap. Dac substana este n mai multe forme,
forma mai lipofil strbate mai bine corneea, avnd o aciune terapeutic mai bun. Astfel
dipivaliladrenalina un prodrog al adrenalinei, dup administrarea oftalmic strbate uor
epiteliul corneean, asigurnd un efect terapeutic cu o cantitate de 20 ori mai mic dect
adrenalina ca atare.
Pentru o aciune de suprafa, cazul antisepticelor, nu mai este necesar absorbia
substanelor active, trebuind s se realizeze un preparat bine tolerat, deci neiritant.
Soluiile hipotone asigur o rezorbie mai bun.
UNGUENTE OFTALMICE
Unguentele oftalmice (oculenta) sunt forme sterile, de consisten semisolid,
obinute prin dispersarea substanelor medicamentoase n excipieni i destinate
tratamentului afeciunilor oculare sau n scop de diagnostic. Ele trebuie s corespund
prevederilor monografiei de generaliti Unguenta.
Unguentele oftalmice pot fi considerate ca o extindere logic a picturilor oftalmice
vscoase. Mai bune ca soluiile oftalmice, ele sunt indicate mai ales pentru prelungirea
aciunii unui medicament: secreia lacrimal va dilua mai dificil unguentul i remanena sa
va permite o aciune prelungit.
Se prefer aplicarea lor seara, deoarece unele unguente oftalmice formeaz cu
lacrimile o emulsie, care mpiedic vederea. Ele se aplic n sacul conjunctival, pentru
tratamentul afeciunilor pleoapelor sau pe gene.
Formularea unguentelor oftalmice va ine seama de natura afeciunii oculare, de
starea fiziologic, de natura substanelor, a excipienilor, n funcie de care se va alege
modul de dispersare a substanelor active i condiionarea.
Unguentele oftalmice trebuie s fie sterile i practic lipsite de contaminare cu
particule strine, ceea ce impune o serie de precauii, pentru a pstra stabilitatea i
sterilitatea preparatelor n timpul pstrrii i aplicrii lor.
92
93
94
LATEXURI OFTALMICE
Sunt forme oftalmice noi, ca dispersii stabile de particule polimerice n faza apoas,
destinate tratamentului afeciunilor oculare; ele se instileaz n fundul de sac conjunctival.
Mrimea particulelor este sub 500 nm, vscozitatea de 1500cP, viteza de sedimentare 1
mm/24 ore.
Se utilizeaz polimeri i copolimeri anionici ca: acetat de celuloz, acid metacrilic i
esterul metacrilic al acidului metacrilic.
Latexurile se prepar prin dou metode deja prezentate la capitolul de injectabile.
Este prezentat schematic mecanismul care intervine n fabricarea unui latex oftalmic, de
acetat de celuloz prin emulsionare direct.
PSEUDO-LATEXURI OFTALMICE
Pseudo-latexurile oftalmice reprezint o nou form farmaceutic. Ca i latexurile
oftalmice ele se aplic pe suprafaa ochiului i sufer n contact cu lichidul lacrimal o
tranziie de faze, care permite formarea unui gel, cu viscozitate nalt, plecnd de la o
dispersie fluid. Ca polimeri se folosesc: etilceluloz, acetoftalatul de celuloz, poloxamer
407, alcool polivinilic. Pseudolatexurile se obin prin polimerizarea monomerilor n emulsie.
Se pot aplica dou metode:
1. prin evaporarea soluiei fazei interne a unei emulsii de tip L/H. faza
intern a unei emulsii L/H este constituit dintr-un amestec de solveni, nemiscibili cu apa,
n care se dizolv polimerul. Faza extern este format dintr-o soluie apoas, care conine
96
emulgatorul. Prin agitare se obine emulsia tip L/H, dup care are loc evaporarea solvenilor
organici, se obine o dispersie polimeric, iar prin evaporarea progresiv a apei se obin
particule solide de pseudolatex.
2. diluarea constituenilor fazei externe a unei emulsii tip L/H. se prepar
faza hidrofil cu hidrocoloidul, care se amestec cu faza organic, ce conine electrolii; se
obine o emulsie tip L/H, care se dilueaz cu ap. Adugarea treptat de ap diminu
concentraia n electrolii a fazei externe i permite ca solventul fazei interne s difuzeze
continuu n faza apoas pn la miscibilitatea complet a solvenilor. Se formeaz particule
polimerice, insolubile, care sunt uscate prin liofilizare, rezultnd o pudr fin care se
redisperseaz uor n mediu apos, prin agitare.
Prin instilarea n fundul de sac conjunctival a unei dispersii apoase de pseudolatex, se
formeaz in situ un gel vscos; el poate conine substane active, care pot fi eliberate
progresiv, prin eroziune direct de ctre lacrimi.
97
98
Remarci:
Apa din piscine este o surs frecvent de conjunctivit de origine viral. n cazul unei
conjunctivite infecioase unele sfaturi sunt benefice pentru pacient i anume:
-
se vor spla minile adesea, mai ales dup fiecare contact cu ochii,
dup instilarea unui colir;
Tratamentul alergiei oculare face mai nti apel la antialergice locale, n acelai timp
igiena pleoapelor i tratamentul unei uscciuni oculare nu trebuie neglijate.
Dou familii de colire se utilizeaz:
1. stabilizanii de membran care se opun degranulrii mastocitare (cromoglicat,
acid N-acetilaspartil-glutamic);
99
Curs XII
SOLUII EXTRACTIVE
Factorii care influeneaz procesul de extracie
n principal, n procesul de extracie se ine seama de natura i compoziia chimic a
produsului vegetal, natura i proprietile solventului i de metoda de extracie aplicat care
se alege n funcie de solubilitatea i stabilitatea la cldur a principiilor active.
Ca materii prime, la obinerea soluiilor extractive se utilizeaz produse vegetale,
solveni i uneori substane auxiliare: modificatori de pH, conservani, solubilizani
(substane tensioactive i cosolveni).
Produsul vegetal, solventul i metoda de extracie (condiiile de lucru), determin
printr-o serie de factori procesul de extracie. Nu se face o delimitare net ntre aceti
factori, unii depinznd i de produsul vegetal i de solvent i de condiiile de lucru.
Factorii care depind de produsul vegetale i care influeneaz procesul de extracie;
s se in seama de natura produsului vegetal i componentele active coninute - compoziia
chimic foarte complex a produsului vegetal.
100
Se folosesc produse vegetale uscate i foarte rar produse proaspete, ca atare, sau
stabilizate imediat dup recoltare (folosite n special pentru obinerea soluiilor din
homeopatie).
101
fcndu-se nainte de
extracie.
Particulele de material supuse extraciei trebuie s aib acelai grad de mrunire.
La soluiile extractive apoase, gradul de mrunire indicat de mrimea ochiurilor sitei prin
care produsul vegetal este trecut.
La extracia cu alcool, gradul de mrunire este mai mare.
Mrunirea n farmacie se face: manual, cu dispozitive de tiere, la aparate de
pulverizare, mori manuale sau morite electrice.
n industrie se folosesc mori coloidale, dup mrunire se cerne sita
corespunztoare.
4.Umectarea produsului vegetal nainte de extracia propriu-zis - rolul de a
favoriza dizolvarea i difuziunea principiului activ n timpul extraciei propriu-zise.
Umectarea i mbibarea cu o cantitate redus de solvent (acelai solvent folosit la
extracia propriu-zis) permite produsului s se mbibe, solventului s ptrund prin perei,
fiind absorbit de substanele celulozice: pectine i albumine, i transformnd coninutul
celular din stare de gel n stare de sol.
Cantitatea de lichid extractiv pentru umectare i timpul de umectare variaz n
funcie de metoda de extracie. Astfel
obinute prin
percolare se indic o prealabil umectare 0,5 pri solvent pentru o parte produs vegetal.
Umectarea dureaz 3 ore.
vegetal i solvent (acest factor depinde att de solvent ct i de produsul vegetal, pH-ul
solventului de extracie).
Natura solventului influeneaz extracia prin capacitatea sa de dizolvare selectiv a
principiilor active.
Condiiile de calitate ale solventului:
dizolvarea selectiv;
s aib capacitate de mbibare a produsului vegetal pentru a favoriza ulterior
difuziunea - osmoza;
s fie pur, stabil, neutru i uor de ndeprtat prin evaporare (atunci cnd se
urmrete acest lucru);
s poat fi recuperabil avnd un punct de fierbere ct mai sczut i cldur de
evaporare ct mai mic pentru a consuma o cantitate mic de cldur la
recuperare, netoxic, neinflamabil, economic.
a). Apa folosit pentru extragerea produselor vegetale prin macerare, infuzare sau decocie. Folosit numai ap distilat, n industrie i cea demineralizat, nu se folosete apa
potabil care poate mpiedica extracia. De asemenea apa nu-i recomandat la extragerea
105
timpul de extracie.
produselor vegetale friabile i celor care conin principii active relativ termostabile, printr-o
nclzire moderat.
Decocia se aplic produselor vegetale cu structur dur, mai greu de epuizat:
rdcini, rizomi, scoare, semine i frunze coriace i conin principii active ce nu se
degradeaz, prin cldur. Temperatura de extracie este de 90-950C pe toat durata de
extracie (30 minute).
Temperatura de extracie variaz dependent de materialul din care este confecionat
recipientul, cantitatea de soluie preparat (ntr-un vas corespunztor), intensitatea sursei de
cldur i de volumul ocupat de produsul vegetal; de momentul i modul separrii
extractivului de reziduu.
La soluiile extractive apoase separarea se face prin decantarea lichidului extractiv
i filtrarea prin vat, dup care soluia extractiv se completeaz la greutatea prin splarea
reziduului (la produse vegetale cu esuturi tari:rdcini. rizomi, scoare fr stoarcere); sau
prin stoarcerea i splarea reziduului la produse vegetale friabile: frunze, flori, ierburi care
se mbib cu o cantitate mare de soluie extractiv; ar dilua soluia prin ndeprtarea
reziduului, fr a fi n prealabil stors. Depinde i de natura produsului vegetale, astfel
rdcina de alteea care conine o cantitate mare de amidon, tulburnd soluia.
Soluiile extractive apoase sunt opalescente, o parte din substanele extrase fiind
dispersate coloidal, filtrarea prin vat, sau vat prin tifon (pentru stoarcerea reziduului). Nu
trebuie folosit hrtia de filtru, ce
absoarbe
substanele
109
110
de
microorganisme (F.R. X) recomand pentru o cantitate mai mare de l00 g adugarea unui
amestec nipagin : nipasol 3:1 n concentraie de 0,l% - soluie conservant. F.R. IX
prevedea adugarea a 0,l g% Nipagin, indiferent de cantitatea preparat.
Este recomandabil prepararea cu soluie conservant care nu va micora
randamentul de extracie.
Infuzarea, metod de extracie la cald, este o dizolvare extractiv, n care produsul
vegetal mrunit i umectat n prealabil, este pus n contact cu apa adus la fierbere i
meninut n vas acoperit, la temperatura camerei, timp de 30 minute, se separ soluia
extractiv de reziduu, n momentul separrii soluia
111
acide
112
113
114
cavitaie - golurile din interiorul unui lichid n micare, care se umplu cu vapori cnd
presiunea lichidului este inferioar presiunii de vapori.
Aparatul Ultra-turax este un dispozitiv ce realizeaz aspirarea amestecului produsul
vegetal - solvent, ntr-o camer de turbulen, n care se produc.
Percolarea este un procedeu de extracie aplicat mai ales n industrie. Utilizeaz
recipiente cilindrice sau conice care au un dispozitiv de eliminare a lichidului extractiv i de
reglare a debitului., numite percolatoare.
Denumirea de percolator provine de la cuvintele din limba latin: per prin i
colare a curge pictur cu pictur. Lichidul care se obine prin aceast metod poart
numele de percolat.
Aceast metod prezint urmtoarele avantaje:
- necesit cantiti minime de solvent pentru epuizarea produsului vegetal;
- reduce la minim pierderile de lichid extractiv;
- se ajunge la o epuizare complet a produsului vegetal.
115
116
Schema repercolrii
n principiu, se pornete de la o cantitate de 1.000 g produs vegetal repartizat n 3
percolatoare:
n primul percolator 500 g;
n al doilea percolator 300 g;
n al treilea percolator 200 g.
Percolatoarele sunt legate ntre ele.
n primul percolator se aduce solventul i se culege o prim poriune mai concentrat
de 200 g soluie extractiv. Se continu percolarea adunndu-se nc 3 poriuni a 300 g
soluie extractiv, din ce n ce mai diluate, cu care se face percolarea produsului vegetal din
al II-lea percolator. Se culege o prim fraciune de 300 g soluie extractiv mai concentrat,
apoi 3 poriuni a 200 g mai diluate cu care se percoleaz produsul vegetal din al III-lea
percolator.
Din al III-lea percolator se culeg 500 g soluie extractiv. Se reunesc cele 3 poriuni,
obinndu-se n total 100 g soluie extractiv (200 + 300 + 500).
Variante ale repercolrii, deosebindu-se fie prin cantitatea de percolate obinute, fie
prin numrul de percolatoare folosite. Se pot folosi ntre 3-12 percolatoare, instalate n serie
(deci legate ntre ele).
n fiecare percolator produsul vegetal mpreun cu solventul se aduc prin partea
superioar.
Pe msur ce extracia nainteaz produsul vegetal i diminueaz coninutul n
principii active, aceasta fcndu-se mai repede n primul percolator unde produsul vegetal
este n contact cu solventul pur. Cnd produsul vegetal este complet epuizat, acesta este mai
nti presat, apoi ndeprtat, percolatorul ncrcndu-se cu o nou poriune de produs
vegetal i aezat la sfritul seriei, al II-lea percolator devenind primul. Solventul pur va
extrage principiile active din produsul vegetal din al II-lea percolator, devenit primul i apoi
din celelalte percolatoare.
Deci este repercolare n curent continuu i contact multiplu.
117
produsul
vegetal care n-a mai avut ce extrage, se separ i se distil pentru a-l recupera, n urma
distilrii.
Mai rmne un reziduu care se amestec cu poriunile culese i tot amestecul se
concentreaz la 500C sub vid (presiune sczut) pn se obine o cantitate de soluie
extractiv egal cu produsul vegetal luat n lucru (uneori se poate obine i a cantitate
dubl).
Repercolarea se poate face i la cald, cu solventul nclzit, n dispozitive amplasate
lng fiecare extractor.
Este o metod cu randament bun, dar este complicat i laborioas.
Diacolarea percolarea sub presiune.
Evacolarea i mulcolarea - realizate sub vid (presiune redus)
Sunt folosite pentru cantiti mici de tinctur sau extracte fluide. Sunt metode de
extracie menajate.
Diacolarea este realizat sub aciunea presiunii.
Produsul vegetal introdus ntr-un percolator cilindric, cu diametrul mic, sub form de
coloane foarte nalte subiri, plasate n serie; peste produsul vegetal solventul este forat s
ptrund de obicei, de jos n sus, sub presiune.
118
120
Tincturile sunt, conform F.R. X, preparate farmaceutice lichide sub form de soluii
alcoolice, hidroalcoolice sau eteroalcoolice, obinute prin extracia produselor vegetale.
La obinerea lor se folosesc produse vegetale uscate, deosebindu-se de preparatele
obinute cu produse vegetale proaspete - alcoolaturi.
Nu trebuiesc considerate tincturi nici soluiile alcoolice colorate, obinute prin
dizolvarea unor substane chimice n alcool soluia alcoolic de iod iodurat Tinctura de
iod.
n sens mai larg, tincturile sunt preparate lichide, obinute prin extracie cu alcool
diluat sau concentrat din diferite produse vegetale sau animale.
Tincturile pot fi: simple sau complexe.
Cele simple se obin dintr-un singur produs vegetal sau o parte o parte a produsului
vegetal, cele complexe provin din 2 sau mai multe pri de plant, sau din mai multe plante.
Formularea i prepararea tincturilor se face innd seama de toi factorii ce
influeneaz procesul de extracie.
F.R. X la monografia de generaliti precizeaz numai metodele de preparare ale
tincturilor, menionnd unii din aceti factori.
Metodele de preparare: macerarea, macerarea repetat sau percolarea, iar pentru
tincturi cu stabilitate redus, posibilitatea de obinere prin dizolvarea extractelor uscate sau
diluarea extractelor fluide.
Solventul folosit, conform F.R. X este alcoolul diluat, n unele cazuri acidulat; alte
concentraii ale alcoolului sau amestecului de solveni.
F.R. X amintete raportul produs vegetal /solvent:
- la obinerea tincturilor n cazul celor preparate din produse vegetale ce conin
substane puternic active raportul este de 1:10 (10%) m/m;
- pentru celelalte produse vegetale acest raport este de 1:5 (20%).
F.R. X se refer la solvent ns mai corect ar fi la cantitatea de soluie extractiv
obinut (cantitatea de solvent fiind mult mai mare), produsul vegetal consumnd o parte din
solvent pentru umectare.
Ceilali factori: natura produsului vegetal, calitatea lui, procentul de umiditate, gradul
de mrunire, eventuala umectare nu sunt precizai n F.R. X.
121
122
124
Controlul tincturilor
Aprecierea caracteristicilor organoleptice.
1). aspect - lichide limpezi i colorate. Prin diluare cu apa, unele devin opalescente sau se
tulbur;
2). miros caracteristic componentelor i solventului;
3). gust la fel cu mirosul;
4). determinarea coninutului n fier, metale grele - acestea fiind impuriti n anumite
limite;
5). determinarea coninutului n alcool, apreciind concentraia alcoolic a tincturii;
6). determinarea rezidiului prin evaporare - depinde de raportul produs vegetal/solvent i de
solvent;
Culoarea variaz: verde din frunze, la verde-brun
brun-verzui Tinctura Eucalipti;
galben-brun - Tinctura Aurantii sau Aconiti;
rou-brun - Tinctura Geniana;
brun nchis - Tinctura Opii.
Culoarea nu este concludent pentru c n timp se poate modifica (uneori se nchide,
alteori se deschide).
Mirosul imprimat de unele componente aromate ca la tinctura Aurantii, valerian i
ment, alteori predomin mirosul de alcool.
Gustul de obicei arztor, puin amrui, datorit alcaloizilor, substanelor amare
Opalescenta sau tulburarea apar cnd la obinerea tincturii s-a folosit un alcool mai
concentrat; sau se formeaz spum, cnd componentele au proprieti tensioactive.
125
F.R. X nu indic pentru tincturi pH-ul, cu excepia tincturii de aconit la care indic
pH-ul 2-3.
Nici densitatea tincturilor nu-i indicat fiind mai mic dect densitatea apei, n jur de
0,800 dependent de concentraia alcoolului.
Reacii de identificare a principiilor active de obicei prin cromatografie n strat
subire; pentru unele tincturi se cere i dozarea principiilor active - la tincturile cu coninut
declarat n principii active.
Conservarea, conform F.R. X, n recipiente de capacitate mic, bine nchise, ferite de
lumin. Au conservare mai bun ca a soluiilor extractive apoase, datorit alcoolului din
compoziia lor, care nu permite dezvoltarea microorganismelor.
Conservarea se face n flacoane bine nchise. nchiderea defectuoas favorizeaz
evaporarea alcoolului, modificndu-se concentraia n principii active i apariia de
sedimente, datorate componentelor mai puin solubile; sau are loc ptrunderea aerului n
interiorul flaconului, cauznd reacii de oxido-reducere ale principiilor active, polimerizri,
racemizri, sau se produce oxidarea alcoolului n aldehid acetic sau acid acetic.
Lumina - grbete procesele oxidative, scade coninutul n principii active, i
modific culoarea, intensificndu-se sau diminundu-se; astfel cele cu clorofil se nchid la
culoare - n sticle brune sau ferite de lumin.
Cldura - temperatura ridicat. Se recomand s se pstreze la loc rcoros. F.R. X
recomand pentru cantiti mai mari de 250 g temperatura de 8-100C.
Tincturile nu au o conservare
126
127