Anesthsie objectifs de

concentration

S. Molliex

Anesthsie objectifs de concentration Serge Molliex

ANESTHESIE A OBJECTIFS DE CONCENTRATION

S. Molliex, S. Passot . (Dpt Anesthsie St Etienne)

!
L'anesthsie intraveineuse objectif de concentration (AIVOC) existe depuis
plus de 25 ans. Elle consiste en la prescription d'une concentration cible d'agent
anesthsique, la conversion de cette concentration en quantit d'agent administrer
est assure par un module de calcul intgrant un modle pharmacocintique et grant
un dispositif de perfusion. Le dispositif administre les doses ncessaires la
ralisation de l'objectif initial et son maintien constant sans dpassement
(overshoot), jusqu'au changement de cible suivant.
LAIVOC permet au praticien de se librer de certaines contraintes de ltape
pharmacocintique et d'appliquer directement la relation concentration-effet (tape
pharmacodynamique), cest dire obtenir l'effet anesthsique souhait en fixant la
concentration de lagent dans une zone efficace pralablement dfinie. L'AIVOC a t
mise disposition des cliniciens en 1996 avec le Diprifusor (Astrazeneca), limit
cependant l'administration de propofol selon un objectif de concentration
plasmatique.
Depuis 2003, 2 autres systmes ont t commercialiss, la base Prima
(Fresenius-Vial) et l'AsenaPK (CardinalHealth), permettant en plus
l'administration de rmifentanil et de sufentanil mais aussi d'utiliser comme cible
une concentration dans le compartiment d'effet (systme nerveux central).
L'anesthsie par voie inhalatoire bnficie aussi de cette modalit d'administration
depuis les mises disposition rcentes et successives des respirateurs Physioflex
et Zeus (Drager). L'apparition de ces diffrents systmes et leurs rcents
dveloppements justifient de rexaminer leurs performances et indications.

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1. QUELS SONT LES APPORTS THEORIQUES DE L'AIVOC?

1.1 Principe gnraux
L'administration des agents IV a pour objectif d'obtenir une concentration
correspondant l'effet clinique recherch (zone thrapeutique), de la maintenir
pendant le temps souhait, de pouvoir la modifier rapidement en fonction de
l'intensit et du type de stimulus nociceptif anesthsique ou chirurgical, et enfin de
garantir un rveil rapide et prdictible. Lorsque la concentration sort de la fentre
thrapeutique, sont observs hypotension et dpression respiratoire en cas de
surdosage, hypertension, tachycardie, mouvement et mmorisation en cas de sousdosage.
L'AIVOC assure une adaptation prcise et rapide de la concentration cible. La
cible initiale ainsi que toute augmentation de l'objectif (approfondissement de
l'anesthsie) sont obtenus par administration d'un bolus calcul pour ne pas dpasser
la valeur dsire. A l'oppos une diminution de cible (allgement de l'anesthsie)
entrane un arrt momentan de la perfusion dont la dure est calcule pour atteindre
rapidement, sans le franchir, le nouvel objectif et viter ainsi tout risque de
mmorisation ou de mouvement.
Entre 2 modifications de concentration, l'AIVOC compense les processus de
distribution et d'limination des agents anesthsiques par un rajustement permanent
et automatique du dbit de perfusion (perfusion exponentiellement dcroissante) de
faon maintenir la concentration cible. De mme, en cas d'interruption de la
perfusion, le logiciel assure une compensation automatique qui restaure la
concentration plasmatique fixe avant l'arrt de l'administration. Les variations des
concentrations cibles ainsi dcrites et le profil de dbit permettant de les atteindre
sont reprsents sur la figure 1. Il est clairement difficile de raliser un tel profil
d'administration manuellement sans dpassement des objectifs. Les systmes
d'AIVOC aboutissent toujours des modalits de perfusion beaucoup plus prcises
que les administrations classiques en dbit massique (1).
Cette prcision s'est accrue avec la mise disposition de systmes permettant
le choix d'une concentration au site d'effet (biophase) o agissent les agents
anesthsiques. En effet, la concentration au niveau du systme nerveux central
augmente ou diminue avec retard par rapport la concentration plasmatique en raison
du passage de la barrire hmato-encphalique (hystrsis d'effet). Ce dlai peut
tre estim en prenant par exemple comme effet le dlai d'endormissement ou les
modifications de l'EEG ou des PEA. La concentration au site d'action devient gale
la concentration plasmatique l'quilibre. Elle peut donc tre aussi dfinie comme la
concentration plasmatique l'quilibre qui procure le mme effet. Le choix d'une
cible au site d'action permet l'obtention plus rapide d'une concentration efficace au

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prix d'un surdosage initial dans le compartiment plasmatique qui ne s'accompagne

cependant pas d'effets hmodynamiques indsirables importants mme avec le
propofol. Ainsi une cible au site d'action doit permettre une meilleure adaptation des
concentrations aux effets recherchs.

Figure 1: Evolution parallle de la concentration cible d'un anesthsique IV et du

dbit de perfusion ncessaire son obtention.
Le temps de dcroissance est le temps ncessaire l'arrt de la perfusion pour
atteindre une concentration choisie et suppose de fin d'effet anesthsique. Les
systmes d'AIVOC calculent en temps rel ce paramtre en laissant la possibilit
l'utilisateur de choisir la concentration de rveil (ou de fin d'action) pour chaque
patient. Ces concentrations ont t mesures ou prdites au moment du rveil clinique
(ouverture des yeux, rponses aux ordres simples, reprise de ventilation spontane)
ou dfinies statistiquement dans des tudes de pharmacodynamie publies (Ce50, Ce95).
Le calcul du temps de dcroissance sur la concentration au site d'action affine
l'intrt de ce paramtre pour grer la fin de l'anesthsie et permettre un rveil plus
rapide.
1.2.Une telle prcision dans la recherche des concentrations efficace estelle toujours ncessaire?
Sur le plan thorique, l'intrt de cette prcision est dfini par l'tendue de la
zone thrapeutique ou intervalle de concentrations utilisables chez un patient donn
selon ses antcdents et le geste envisag. Plus la zone thrapeutique est tendue,

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plus il est facile de s'y situer mme en administration manuelle. Plus elle est troite,
plus le risque d'en sortir lors d'un ajustement thrapeutique devient lev en
administration classique et rend l'apport de l'AIVOC attractif. Prenons l'exemple des
agents morphinomimtiques. Si l'objectif thrapeutique est le maintien d'une
ventilation spontane chez le patient, la fentre thrapeutique est troite entre la
concentration minimale susceptible de procurer un effet analgsique suffisant et la
concentration maximale responsable d'une dpression ventilatoire trop marque ou de
l'apparition d'une apne (figure 2, A). Par contre, si l'objectif est l'obtention d'une
analgsie profonde sans ncessit de rveil et de reprise rapide de la ventilation en
fin d'intervention, la zone thrapeutique est alors trs large, et essentiellement
borne vers le bas (figure 2, B).

Figure 2: Fentres thrapeutiques pour les morphinomimtiques selon l'effet

recherch. A: analgsie compatible avec le maintien d'une ventilation spontane. B:
analgsie profonde sans ncessit de rveil rapide en fin d'intervention.

Dans ce dernier cas, une administration classique en dbit massique permet de

satisfaire facilement ces impratifs alors que dans le premier, l'utilisation de
l'AIVOC semble pleinement justifie sur le plan thorique.
Le mme raisonnement s'applique la limitation des effets indsirables des
agents anesthsiques chez des patients particulirement fragiles ou s'loignant de la
population moyenne. C'est par exemple le cas des sujets gs o la zone thrapeutique
pour laquelle l'hmodynamique est prserve est beaucoup plus troite que chez le
sujet jeune et la morbidit accrue en cas de surdosage prolong. Chez ces mmes

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sujets, la pharmacocintique du rmifentanil est modifie contrairement celle du

sufentanil (2). L'administration de posologies identiques celles du sujet jeune
aboutit un surdosage. Un systme d'AIVOC intgrant un modle pharmacocintique
ajust sur l'ge corrigera cette diffrence et administrera pour une mme
concentration cible une dose beaucoup plus faible de rmifentanil. Chez l'obse,
l'administration de rmifentanil ajuste au poids va galement provoquer un
surdosage car sa pharmacocintique dpend davantage de la masse maigre que du
poids vrai (3). L'AIVOC va corriger ce problme et calculer les doses en intgrant sur
ce paramtre.
1.3.Quelle est la prcision actuelle des modles?
Les modles pharmacocintiques publis peuvent tre valus par la mesure
d'indice de performance bas sur l'erreur de prdiction [(concentration observe concentration prdite) / concentration prdite]. Le biais (MDPE) est la mdiane des
erreurs de prdiction, l'imprcision ou erreur de performance (MDAPE) est la
mdiane des valeurs absolues des erreurs de prdiction. Les limites acceptables en
pratique clinique pour ces 2 paramtres sont 30%.
La plupart des modles obtenus par une analyse de pharmacocintique de
population intgrant l'influence de diverses covariables sur la cintique de l'agent
(ge, poids corporel, masse maigre, taille, sexe) ont des biais et des imprcisions
entre 20 et 25% (modle de Schnider pour le propofol (4) ou de Minto pour le
rmifentanil (2)). Ces rsultats ne sont pas surprenants compte tenu de la variabilit
pharmacocintique interindividuelle des patients qui est d'environ 30%. Ils ne
justifient pas le renoncement l'utilisation de cette technique car peu importe si la
concentration affiche correspond rellement la concentration relle, l'objectif
tant d'associer un effet une concentration et de pouvoir moduler cette
concentration selon la gamme d'effets recherchs pour dfinir ainsi la zone
thrapeutique. Il convient cependant que le biais soit constant et ne diverge pas dans
le temps sur la dure habituelle d'une anesthsie, ce qui est le cas pour les modles
actuellement utiliss en pratique clinique (1).
1.4.Quels sont les bnfices cliniques lis l'utilisation de l'AIVOC ?
Un grand nombre d'tudes ont t publies sur l'AIVOC dans diffrents
domaines chirurgicaux : cardio-vasculaire, orthopdique, abdominal, gyncologique,
neurologique, cervico-facial, endoscopie (1) Ces travaux soulignent la qualit de
l'anesthsie (toujours aussi bonne que celle obtenue en perfusion manuelle), la
stabilit hmodynamique et la prdictibilit du rveil. Toutefois, trs peu d'tudes
ont compar le mode AIVOC une administration manuelle. Concernant le propofol,
l'AIVOC avec une cible au site d'action permet de maintenir plus facilement la
ventilation spontane avec une rduction des pisodes cliniques de surdosage et de

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sous-dosage (apne, mouvements) et s'accompagne

hmodynamique lors de laryngoscopies en suspension (5).

d'une

meilleure

stabilit

Chez le sujet g en chirurgie orthopdique, le profil hmodynamique est plus

stable et proche des valeurs de rfrence propratoires avec l'AIVOC en cible
plasmatique (6). Une mta-analyse recensant les tudes comparant administration
manuelle ou objectif de concentration de propofol a t publie par la Cochrane
Library en 2007 (7). Elle a inclus 20 tudes regroupant 1759 patients. Les auteurs
constatent une trs grande variabilit des paramtres tudis que ce soit dans leur
dfinition, mesure ou prsentation. Ils retiennent une lgre augmentation de la
consommation de propofol dans le groupe AIVOC et un nombre d'ajustements de la
profondeur de l'anesthsie plus faible. Aucune diffrence significative n'est
dmontre entre les 2 modalits d'administration du propofol pour la qualit de
l'anesthsie, le rveil ou l'incidence des effets indsirables.
Concernant les morphiniques, 2 travaux anciens ont mis en vidence avec
l'alfentanil (8) et le fentanyl (9) une meilleure stabilit hmodynamique dans le groupe
AIVOC en chirurgie abdominale et chirurgie cardiaque respectivement.
Plus
rcemment, l'utilisation d'une administration en objectif de concentration au site
d'action de rmifentanil en chirurgie carotidienne rduisait le nombre d'hypotensions
l'induction, maintenait une hmodynamique plus stable pendant l'intervention et
diminuait la consommation totale de l'agent (10).
1.5.Quelles sont les indications privilgies de l'AIVOC?
Les donnes de la littrature ne permettent pas de recommander l'utilisation
systmatique d'un systme d'administration objectif de concentration par rapport
une administration manuelle. Nanmoins les tudes publies confirment que le
bnfice clinique mesur sur des paramtres intermdiaires est le plus important
lorsque la fentre thrapeutique est troite.
Cette situation se rencontre dans 2 cadres diffrents: la recherche d'un effet
pharmacodynamique peropratoire
particulier (par exemple le maintien d'une
ventilation spontane) ou au contraire l'absence d'effet indsirable chez des sujets
fragiles (stabilit hmodynamique); l'utilisation chez des patients prsentant un
terrain particulier associ des modifications pharmacocintiques importantes tels
les sujets gs ou obses. La visualisation de la concentration au site d'action
permet de relier directement une concentration un effet et facilite la titration par
rapport une administration manuelle o l'effet est reli un dbit massique qui,
maintenu constant, s'accompagne ncessairement d'une augmentation de la
concentration et donc in fine de l'effet !

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1.6.AIVOC ou monitorage de la profondeur de l'anesthsie?

L'AIVOC permet au clinicien de s'affranchir du raisonnement pharmacocintique
en lui offrant la possibilit de relier directement la concentration prdite l'effet
qu'il observe. Nanmoins la variabilit interindividuelle de l'effet anesthsique pour
une concentration donne est trs importante et est largement suprieure la
variabilit pharmacocintique. De plus, raisonner en concentration ne prend pas en
compte les interactions pharmacodynamiques entre les diffrents agents de
l'anesthsie. L'valuation de la profondeur de l'anesthsie reste donc indispensable
pour garantir une anesthsie adquate. Une anesthsie avec un monitorage adapt de
profondeur bnficiera par contre d'une administration des agents selon un objectif
de concentration en permettant: le maintien de la concentration responsable de
l'effet recherch; une gestion plus fine de la titration autour de cette concentration
si un allgement ou un approfondissement de l'anesthsie est ncessaire.
1.7.Anesthsie inhale objectif de concentration
La plate-forme d'anesthsie Zeus (Drger Mdical), rcemment commercialise
permet galement d'administrer les agents halogns selon un objectif de
concentration. Elle asservit les quantits dlivres d'agent halogn, d'oxygne et de
gaz vecteur (air ou protoxyde d'azote) aux fractions inspires en oxygne (FiO2) et
expires en agent halogn fixes par l'anesthsiste. Elle dispense ce dernier
d'ajuster le dbit de gaz frais. Cette possibilit est lie au dcouplage de
l'administration des agents halogns et des gaz frais grce l'utilisation
d'injecteurs permettant l'apport des halogns sous forme de vapeurs travers une
chambre de vaporisation chauffe.
La constante de temps de ce respirateur a en outre t rduite quelques
secondes par l'utilisation d'une turbine gnrant un dbit gazeux interne de 70 l/min
et entranant ainsi l'homognisation trs rapide du mlange gazeux aprs
modification de la concentration cible. Afin de rduire le dlai de dlivrance de cette
concentration au niveau alvolaire, une modlisation de la capacit rsiduelle
fonctionnelle selon le sexe et la surface corporelle a t incluse permettant
d'optimiser la quantit d'halogn injecter.
A la diffrence de l'AIVOC, aucune modlisation de la diffusion de l'halogn
dans l'organisme n'est intgre ce respirateur. La diffusion est gre par la mesure
de la fraction expire et l'ajustement de l'injectat et du dbit de gaz frais tant que
la fraction cible n'est pas atteinte. Ce respirateur permet donc d'acclrer toutes les
tapes pralables l'absorption de l'halogn de faon homogne puisque ces tapes,
l'exception de la saturation de la CRF, ne sont pas dpendantes d'une variabilit
interindividuelle.

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Au total, le dlai moyen d'obtention de la concentration cible affiche est

d'environ 90 sec. L'asservissement sur la fraction expire permet de ne jamais
dpasser la cible choisie lors d'une augmentation comme lors d'une diminution de
celle-ci, le dbit de gaz frais et la quantit de gaz vaporis tant optimiss par la
machine. Celle nouvelle modalit d'administration des agents halogns devrait
s'accompagner d'une titration plus facile, plus rapide mais aussi plus prcise et se
traduire par une limitation des effets indsirables et notamment, comme pour
l'AIVOC, devrait procurer une meilleure stabilit hmodynamique chez les sujets pour
lesquels la fentre thrapeutique est troite.
Aujourd'hui, dans la littrature, l'utilisation de ce respirateur s'accompagne
d'une rduction de la consommation des gaz et des agents halogns (11). Dans un
travail prliminaire, une rduction du nombre d'interventions ncessaires au maintien
du BIS dans une fentre thrapeutique prdfinie mais sans amlioration du profil
hmodynamique est aussi mise en vidence (12).

AU TOTAL:
L'administration des agents anesthsiques en objectif de concentration, au-del
de la gratification qu'elle procure au praticien qui l'utilise, permet essentiellement
chez des patients o la fentre thrapeutique est troite, une optimisation de
l'anesthsie mesure sur des paramtres intermdiaires. Elle autorise le praticien
s'affranchir du raisonnement pharmacocintique mais reste affecte par la
variabilit pharmacodynamique que seule une mesure instrumentale de la profondeur
d'anesthsie permet d'apprhender au mieux.

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REFERENCES
1.

2.

3.
4.

5.

6.

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