Abstracto

Dado que la incidencia del sndrome metablico est aumentando en el mundo

occidental, su coherencia con el cncer es cada vez ms evidente. En esta
revisin se discuten los diferentes factores potenciales involucrados en el
aumento de cncer en el sndrome metablico como la obesidad, la
dislipidemia y diabetes mellitus tipo 2 (DM2), as como la inflamacin y la
hipoxia. En especial, nos centramos en los sistemas de la insulina y de IGF
con sus cascadas de sealizacin intracelular mediada por diferentes subtipos
de receptores, y sugerimos que pueden desempear un papel importante en
este proceso. La comprensin de los mecanismos implicados ser til para el
desarrollo de terapias potenciales.
Palabras clave: sndrome metablico, cncer

colorrectal en personas obesas 4.Este riesgo se mantuvo incluso despus de

ajustar por factores como el ndice de masa corporal, los antecedentes
familiares, la actividad fsica, el tabaquismo, el consumo de carne roja, la
hormona y la aspirina uso 12. Curiosamente, no el ndice de masa corporal, pero
circunferencia de la cintura parece ser un fuerte predictor de cncer
colorrectal 13. Adems, se ha demostrado que existe una asociacin entre la
obesidad y el cncer del cardias gstrico, adenocarcinoma de esfago y
colangiocarcinoma 4. La tendencia a desarrollar estos tumores fue atribuido a
Barret esfago ocasionado por la enfermedad por reflujo gastroesofgico
(ERGE) 14, lo que parece ser comn en las personas obesas. Otro estudio tambin relacion un alto
ndice de masa corporal en ambos sexos a un mayor riesgo de cncer
colorrectal, de esfago y cncer de rin, as como el linfoma no Hodgkin y

Sndrome metablico

mieloma mltiple 4, 15. El mieloma mltiple y linfoma de clulas grandes B

El sndrome metablico y sus enfermedades concomitantes son un grave

fueron especialmente relacionado con la obesidad en los hombres de

problema de salud y muy probablemente ganar an ms importancia en el

16 - 17.

Tambin cncer de mama se ha relacionado con la obesidad en mujeres

futuro, ya que la prevalencia de la obesidad est aumentando en todo el

posmenopusicas 4. Para, las mujeres obesas, diabticas posmenopusicas no

mundo 1. El sndrome metablico incluye la obesidad abdominal, hipertensin,

existe un riesgo aumentada especialmente para el cncer de mama estrgeno

dislipidemia e hiperglucemia y est vinculada a resistencia a la insulina y el

receptor positivo de 5. No se encontraron mujeres obesas para mostrar muchas

desarrollo de diabetes mellitus, as como a la enfermedad de hgado graso no

veces ms altos niveles de estrgeno que las personas de peso

alcohlico 2. El Estudio Longitudinal del Centro Aerbico de 33 230 hombres

normal. Despus de ajustar por factores de riesgo conocidos para el cncer de

sin cncer revel un hasta un 56% mayor riesgo de mortalidad por cncer

mama, como los antecedentes familiares, el uso de hormonas o el estado

asociado con el sndrome metablico tras 14 aos de seguimiento 2. Tambin

menopusico, una correlacin positiva entre la mortalidad por cncer de mama

otros estudios apoyan que el sndrome metablico o sus componentes, podran

y un IMC> 25 kg / m 2 fue encontrado. Las pacientes con un IMC> 40 kg /

desempear un papel importante en la etiologa y la progresin de ciertos tipos

m 2 mostraron el doble de riesgo de las mujeres delgadas de desarrollar cncer

de cncer y un pronstico peor para algunos tipos de cncer 3. La obesidad y la

de mama 4.Aproximadamente el 30-50% de las muertes causadas por el cncer

diabetes, de forma individual, se han asociado con cncer de mama, de

de mama se deben a la obesidad y el sobrepeso 18. Es la hiptesis de que el

endometrio, colorrectal, pancretico, heptico y cncer renal 4 - 5.

aumento del nivel de estrgeno endgeno en mujeres obesas juega un papel

La obesidad y el cncer

Todo el mundo hay 1,1 millones de personas con sobrepeso con un IMC entre
25 kg / m 2 y 30 kg / m 2 y 312 millones de dlares con un IMC> 30 kg /
m 2 6. Dentro de las ltimas cuatro dcadas la prevalencia de personas obesas
en los EE.UU. aument y est en el 66% de los adultos con un ndice de masa
corporal (IMC)> 25 kg / m 2 y la mitad de los que tienen un IMC> 30 kg /

fundamental tanto en la mama despus de la menopausia y la incidencia de

cncer de endometrio 4. En comparacin a inclinarse, persona no diabtica, el
riesgo de las personas obesas a desarrollar cncer de endometrio se eleva de 2
veces a 6 veces en caso de desarrollar DM2 19. Adenocarcinoma cervical
tambin se ha asociado con la obesidad 20. En cuanto a la asociacin entre la
obesidad y cncer de prstata los datos en la literatura es incompatible 5.

m 2 7 . Se observ que los pacientes obesos tienden a manifestarse los tumores

Dislipidemia y Cncer

ms localizadas, la recada anterior y una supervivencia global disminuido8. La

La dislipidemia incluye baja el colesterol de alta densidad de la lipoprotena

American Cancer Society calcula que en la actualidad los nuevos casos de

(HDL-C), colesterol alto de baja densidad de lipoprotenas (LDL-C) y

cncer estn en el orden de 1,5 millones de dlares con medio milln de

triglicridos altos niveles sricos (TG). Los niveles sricos bajos de HDL-C

muertes por cncer por ao, casi uno de cada cinco debido a la

fueron asociados con la incidencia de cncer de pulmn, as como el linfoma

obesidad 4, 9 - 10. Una proyeccin para el ao 2030 estima que 366 millones de

no Hodgkin (LNH) y se sugiri a ser un marcador de mayor riesgo de cncer

personas sufren de obesidad y el tipo de acompaamiento 2 Diabetes Mellitus

de mama en la pre-menopusicas y mujeres post-menopusicas, ya que podra

(DMT2) 11. Un gran estudio epidemiolgico mostr evidencia de la asociacin

reflejar un perfil hormonal desfavorable con todo el aumento de los niveles de

entre la obesidad, la diabetes tipo 2 y determinados tipos de cncer. El estudio

estrgeno en especial en las mujeres obesas 3, veintiuno - 24. Adems, los altos niveles

CPS II revel un riesgo relativo significativamente mayor para el cncer

sricos de colesterol total y TG aumentan el riesgo de cncer de prstata y

cncer de mama post-menopusico 3, veinticinco - 26.Inconsistente con estos datos, los

bajos niveles sricos de LDL-C tambin estaban vinculados a un mayor riesgo

desde FFA y citoquinas inflamatorias son capaces y por tanto de agravan

15 veces mayor de desarrollar cncer hematolgico 3.

resistencia a la insulina. Adems, la actividad transcripcional del factor

Diabetes y Cncer

nuclear PPAR juega un papel importante en la sensibilidad a la insulina. TNF

Varios estudios analizaron la asociacin entre la diabetes y el desarrollo del
e IL-1, ambos mediadores inflamatorios inducidos por NF-kB, y pueden
cncer. Un gran estudio prospectivo en los EE.UU. sigui una cohorte de
inhibir PPAR, que a su vez podra promover la resistencia a la insulina 31.
467,922 hombres y 588,321 mujeres de 16 aos que no haban presentado
Otro aspecto interesante es el papel del receptor de IGF-1, que se expresa por
antecedentes de cncer. Despus de este largo seguimiento, los resultados
casi todas las clulas normales y transformadas. Los datos de varios estudios
mostraron que independiente de una masa corporal elevado, la diabetes tipo 2
sugieren que son necesarias para el crecimiento y desarrollo normal de las
acta como un predictor de la mortalidad por cncer de colon, pncreas, mama
clulas de IGF-1 y el IGF-1R 33 - 34. Pero IGF-1R e IR se ha encontrado que se
de la mujer, el hgado y la vejiga masculina 27. Un aumento en la incidencia de
sobreexpresa en clulas de cncer de 35 - 36. La cascada de sealizacin PI3K es
cncer colorrectal en pacientes diabticos independientes de la obesidad con el
una va importante de la IGF-1R y IR 34,37 y commenly desregulado en las
apoyo del mdico de Health Study 28. Otro estudio de Italia observ un ligero
clulas de cncer de 38 - 39. En la dcada de 1980 se descubri el antgeno T
aumento de la mortalidad por cncer en los pacientes diabticos que
medio del virus Polioma para mediar su actividad oncognica induciendo
alcanzaron significacin estadstica en las mujeres pero no en los hombres. La
PI3K. Por lo tanto, es concebible que las mutaciones en genes supresores de
mortalidad de las mujeres diabticas se debi principalmente a los tumores de
tumores que resultan en una desregulacin de la insulina y el IGF-1 vas de
pncreas y de mama en el que la mortalidad del cncer de mama era
sealizacin, pueden conducir al desarrollo de cncer. Es de inters especial
especialmente evidente en las mujeres obesas con diabetes 29. A pesar de que
para investigar el papel de la sealizacin a travs de IR y el IGF-1 en la
existe una fuerte asociacin entre el cncer de pncreas y la diabetes, es
diabetes y la obesidad en lo que respecta al cncer porque sealizacin a
todava un tema de especulacin si la diabetes es el resultado de la cncer de
travs de IR y el IGF-1R se incrementa en la hiperinsulinemia 50. Es bien
pncreas o viceversa. Pero el uno por ciento de los pacientes diabticos recin
conocido que un gran nmero de tipos de tumores y las clulas cancerosas
diagnosticados> 50 aos contraer cncer de pncreas en tres aos 5. Los
derivadas de sobreexpresan el receptor IGF-1, que media efectos
principales factores de riesgo de pncreas y cncer de pulmn son
mitgenos. Algunos tumores, como el carcinoma escamoso y el cncer de
considerados como fumar cigarrillos. El cncer de pulmn en la mayora de
pulmn de clulas pequeas producen altos niveles de IGF-1 a s mismos. Sin
los estudios no mostraron ninguna relacin con la diabetes, aunque un estudio
embargo, la principal fuente de IGF-1 parece ser el hgado, ya que
coreano revel un mayor riesgo de cncer de pulmn en los no fumadores, las
proporciona 75% de la circulacin de IGF-1 40. La hiperinsulinemia ha
mujeres diabticas 10.Un riesgo aumentado de cncer de mama estrgeno
demostrado aumentar incluso la produccin de IGF-1 en el hgado 41. En
receptor positivo fue encontrado en la posmenopausia, obesos y las mujeres
contraste con los tipos de cncer mencionados anteriormente, cncer de mama
diabticas 5. Sin embargo, la diabetes no se asoci con un aumento de cncer
no suele producir IGF-1 pero no expresar y secretar pequeas cantidades de
de mama en mujeres premenopusicas 30. En cuanto a la diabetes y la prstata
IGF-2. Adems, el estrgeno se encontr para inducir la IGF-1 en la expresin
incidencia y mortalidad del cncer, la mayora de los estudios sugieren una
del receptor de estrgeno receptores positivos lneas celulares de cncer de
conexin inversa 5.
mama 37. Desde IGF-2 es producido por tejidos humanos adultos pero no por el
Ir:
Los factores causales potenciales

tejido adulto del ratn y de los ratones con un IGF-1 mutacin nula en el

Algunos estudios sugieren un vnculo entre la obesidad, la inflamacin y la

hgado no demostraron ninguna reduccin en el crecimiento somtico 40, no est claro

resistencia a la insulina en pacientes con el sndrome metablico

por el momento si el heptica - o la no-heptica de IGF-1 o IGF-2 juega el papel principal en la promocin de cncer.

potencialmente hipoxemia causada por el tejido adiposo. El tejido adiposo de

Estudios recientes han sugerido fuertemente que la relacin entre la obesidad

pacientes obesos muestran inflamacin caracterizada por citoquinas

y la diabetes tipo 2 y el aumento del riesgo de cncer y la mortalidad

inflamatorias elevadas en el plasma y el tejido adiposo, as como la

relacionada con el cncer tal vez explica por la hiperinsulinemia, en particular,

infiltracin de macrfagos y la activacin en el tejido adiposo. La inflamacin

aunque no se limita al cncer de mama cuarenta y dos - cuarenta y tres. Si este efecto est

por medio de TNF- es capaz de contribuir a la resistencia a la insulina

mediado por el IR o el IGF-1R, es todava no definido, aunque ambos son

mediante la intervencin en la cascada de sealizacin intracelular de la

capaces de este efecto44. Sin embargo, los mecanismos que en realidad

insulina treinta y un - 32. Especialmente sistmicamente cidos grasos elevados libres

promueven el crecimiento del cncer en los pacientes con sndrome

(FFA) y la disminucin de los niveles de adiponectina que se encuentran en la

metablico demanda de una mayor investigacin.

Ir:

sangre de las personas obesas podra contribuir a la resistencia a la insulina

La insulina y el IGF Sistemas

IGF-1 y sus efectos

cncer. Es hasta reguladas por p53 y podra promover la apoptosis, ya sea a

El sistema de IGF-1 se compone de tres pptidos, insulina, IGF-1, IGF-2 y
travs de un mecanismo dependiente de p53 o mediante la unin de un
cada uno con su receptor (IR, IGF-1R, IGF-2R), as como las protenas de
putativo IGFBP-3 del receptor, que media sus efectos anti-apoptticos a travs
unin a IGF (IGFBP-). Tanto IGF-1 e IGF-2 se unen al receptor de IGF-1 con
de la caspasa-8 51. IGFBP-3 tambin podra tener un efecto protector debido a
una afinidad alta. El IGF-2R es el receptor de manosa-6-fosfato independiente
su fuerte afinidad y por lo tanto la liberacin lenta de IGF-1 e IGF-2 al
de cationes y su va de sealizacin, en su caso, est claro 40. Se identific IGFreceptor. La hiperinsulinemia y aumento de los niveles de IGF-1 conducen a
2 como un factor de crecimiento fetal 45 en comparacin con IGF-1, que
una disminucin de la secrecin de la GH y por lo tanto secundariamente
estimula fetal as como el crecimiento post-natal. El derivado de hgado IGF-1
conduce a una menor expresin de IGFBP-3. Esto podra causar un aumento
es la promocin del crecimiento mediador de la hormona de
de IGF-1 de sealizacin y una reduccin de la apoptosis efectos promotores
crecimiento 33, cuarenta y seis - 47. A pesar de que el hgado es la principal fuente de la
de IGFBP-3 50.
produccin de IGF-1, IGF-1 no heptica, que es producida por muchos tipos

El receptor de la insulina y los receptores de IGF-1

de clulas, tambin juega un papel importante. Por lo tanto, IGF-1 acta a

Tanto el IR y el IGF-1R son receptores transmembrana de oligmeros que

travs de endocrina, paracrina y de mecanismos autocrinos 40. Los efectos de

constan de un - y uno -subunidad. La -subunidad comprende una tirosina

promocin del crecimiento de IGF-1 incluyen la estimulacin de la

quinasa que se somete a la autofosforilacin despus de que el ligando se une

proliferacin, la diferenciacin y la sntesis de protenas y son acompaados

a la subunidad extracelular del receptor. Posteriormente sustratos del

por el efecto consistente sobre las clulas mediante la reduccin de la

receptor de insulina y adaptador de protenas son reclutados, activan e inducen

apoptosis 40. IGF-1 tambin regula el ciclo celular a travs de la modulacin de

dos vas principales de sealizacin. Por un lado la va MAPK mitognica y,

las ciclinas, quinasas dependientes de ciclina y los inhibidores de quinasa

por otro lado, la va PI3K metablica y anti-apopttica. La va MAPK

dependientes de ciclina 48. Los tumores a menudo expresan IGF-2 que es ms

desempea en papel importante en el crecimiento celular y la proliferacin. La

mitognica de IGF-1 y las seales a travs de la IGF-1R y el subtipo

influencia anti-apopttica de la va PI3K est mediada a travs de la

mitognica del IR, IR-A 49.

activacin de la protena quinasa B (AKT), que controla entre otras cosas

IGF-2

transcripciones factores reguladores de la apoptosis 40. Las clulas que

Al igual que con la insulina y el IGF-1, la sobreexpresin de IGF-2 tambin se
expresan el IR y el IGF-1R tambin pueden formar un receptor hbrido de dos
asocia con el desarrollo del cncer. Al igual que el IGF-1 se expresa
subunidades de estos dos receptores. La insulina se manifiesta una afinidad
principalmente por el hgado, pero tambin por otros tejidos en seres humanos
disminuida a la IGF-1R y una afinidad muy baja para los receptores
adultos. Su regulacin se lleva a cabo por la impronta gentica. Metilacin
hbridos. Sin embargo IGF-1 conserva su gran afinidad por el IGF-1R, as
reducida de la regin diferencialmente metilado (DMR) en el alelo materno
como a los receptores hbridos. Puesto que hay dos subtipos de la IR, la IR-A
conduce a una sobreexpresin de IGF-2. Por lo tanto, una prdida de
y el IR-B, tambin existen dos receptores hbridos diferentes de IGF-1 e IR
impresin y la sobreexpresin de IGF-2 se observa en muchos
(IGF-1 / IR-A, IGF-1 / IR-B). A medida que el IR-A homoreceptor, el IGF-1R
tumores. Adems, IGF-2 inicia la endocitosis de su lmite IGF-2R y por lo
/ IR-A receptor hbrido principalmente resultados en la sealizacin
tanto conduce a un espacio libre de IGF-2 50.
Protenas de unin de IGF-(IGFBP)

mitognica. Comparativamente los IGF-1R / IR-B resultados del receptor

Hay seis IGFBPs que muestran diferentes caractersticas y funciones. Se unen

hbrido en metablica de sealizacin 37, 52. El receptor IR-A se ha visto para

IGF-1 e IGF-2 con una afinidad ms alta que la del receptor de IGF-1. 99% de

ser expresado de forma aberrante especialmente en clulas fetales y muchas

la circulacin de IGF-1 se une a IGFBP y 80% del mismo a IGFBP-

clulas tumorales y, adems, tiene una alta afinidad por IGF-2, en

3 40. IGFBPs son producidas por el hgado y la mayora de tejidos y se pueden

comparacin con IR-B. Esto puede explicar por qu la hiperinsulinemia tiene

encontrar en la circulacin, as como los compartimentos extracelulares. Ellos

un efecto promotor del cncer en pacientes diabticos y obesos. El receptor de

son capaces de inhibir o estimular los efectos de IGFs y mostrar los efectos de

IR-B se expresa predominantemente en el hgado, msculo y adipocitos, que

IGF-independiente Mejoran la vida media de la IGF-1 e IGF-2, los protegen

generalmente causa la sealizacin metablico en adultos, tejidos bien

de la degradacin y regular su biodisponibilidad y su liberacin a las clulas

diferenciado 53. Adems, los estudios encontraron una sobre regulacin de IR

diana 40. Se encontr IGFBP-2 para suprimir el supresor de tumores PTEN

de empalme en los tejidos diana a la insulina en pacientes con resistencia a la

producto del gen en las clulas MCF-7 de mama lneas celulares de cncer. La

insulina. Sin embargo, su papel en la diabetes de tipo 2 todava no se entiende

fosfatasa PTEN induce la reduccin de la progresin del ciclo celular y la

bien 53.

sntesis de protenas y antagoniza la va PI3K y en IGF-2 de

IGF-1 de sealizacin de receptores y su posible vnculo con el desarrollo

del cncer

37.

sealizacin 50. IGFBP-3 tiene efectos protectores contra el desarrollo del

El IR y el IGF-1R son capaces de mediar sus efectos a travs de la

de AMPK en la inactivacin de mTOR, evitando as la produccin de

contratacin, la fosforilacin y por lo tanto la activacin de IRS-1, en

protenas, el crecimiento celular y la proliferacin 50. mTOR no se encontr

situacin especialmente difcil, Grb2, Ras y posterior de PI3K, AKT y mTOR

slo para ser inhibida por agotamiento de la energa, sino tambin por la

o Raf-1, MAPK / ERK. A continuacin tratamos de aclarar algunos posibles

hipoxia. El complejo supresor de TSC-1 / TSC-2 tumoral inhibe mTOR y

puntos de enlace de las cascadas de sealizacin de IGF-1R para el desarrollo

tambin regula la acumulacin de HIF-. Clulas TSC-2-deficientes no

del cncer.

influyeron sobre regulacin de HIF- en respuesta a la hipoxia, mientras Tsc2

mTOR y PI3K

+ / + clulas redujeron reguladas HIF- con hipoxia prolongada. LKB1 y

La sealizacin de PI3K Akt activa resulta en la activacin de mTOR y, por

AMPK no estn involucrados en la inhibicin de mTOR en la hipoxia, pero
tanto, la mediacin de sus efectos sobre el crecimiento celular mediante el
esto se logra REDD1 (regulados en desarrollo y de ADN respuestas daos
aumento de la sntesis de protenas ribosomal y la preparacin de la mitosis a
1) 55. El gen REDD1 respuesta de estrs es inducida por la hipoxia y estrs
travs de S6k1 y 4E-BP-1. La activacin de mTOR resultados en la sntesis de
energa. Clulas REDD1 deficientes manifiestan una regulacin TOR
protenas, el crecimiento celular y la preparacin de clulas para la mitosis,
altamente defectuoso en la respuesta a cualquiera de estas seales de
todos los mecanismos que favorecen el crecimiento del tumor 50. Sealizacin
estrs 56. REDD1 ARNm se encontr que se inducida por la hipoxia. Sin
desregulada de mTOR se ha relacionado con numerosos cnceres
embargo, la forma mecnica REDD1 interacta con TSC no se conoce an,
humanos 56. Aparte de eso, mTOR desempea un papel importante en la
pero su importancia en la inhibicin de mTOR en la hipoxia es clara 55. Puesto
mediacin de la sealizacin de la insulina, factores de crecimiento, nutrientes
que se sabe que las clulas hipxicas TSC-2-deficientes demuestran altos
y energa. Se encontr una delecin homocigota del objetivo mTOR S6K1
niveles de proliferacin celular, que parece ser importante en la hipoxia para
(protena ribosomal S6 quinasa 1) en ratones para conducir a la
inhibir mTOR para prevenir el desarrollo de tumores.
hiperinsulinemia y la intolerancia a la glucosa 58.

PTEN, MAPK y PI3K

mTOR y TSC

PTEN es, despus de p53, el gen supresor de tumores ms comnmente

regulacin de mTOR es controlada no slo por PTEN, sino tambin por el
mutado en el cncer humano. Una mutacin o inactivacin de al menos una
supresor de tumores productos gnicos esclerosis tuberosa (TSC) 1 y TSCcopia de PTEN emerge en ms de 50% de las mujeres del cncer de mama. En
2. Estas dos protenas forman el complejo de esclerosis tuberosa (TSC) e
clulas MCF-7 de cncer de mama se ha demostrado que una prdida de
incorporar y transferir seales de factores de crecimiento y estrs celular para
PTEN resultados en un aumento de la sealizacin de IGF-2 a travs de la
regular negativamente la actividad TOR 56. TSC-1 y TSC-2 reciben el aporte de
mediacin de IGF-1R y IR-A 57. Otro mecanismo por el cual PTEN
varias vas de sealizacin, como la PI3K, LKB1-AMPK, MAPK y en
contrarresta el crecimiento celular y la progresin del ciclo celular es para
respuesta a la hipoxia. AKT activado conduce a una fosforilacin de TSC-2
inactivar PI3K por desfosforilacin.
renunciando a su influencia inhibidora sobre la mTOR a travs de la pequea

PI3K y MAPK

GTPasa Ras-homlogo enriquecido-in-cerebro-(Rheb) 50. actividad estimulante

Un ejemplo para una lnea celular de cncer que alberga una mutacin de una

de mTOR de Rheb est regulada por TSC-1 y TSC-2. Ya sea TSC-1 o TSC-2

quinasa de la cascada de sealizacin de IGF-1R es la MET-1 en las clulas

media en el crecimiento celular promover o inhibir efectos, depende de su

de cncer de mama que sobreexpresan el virus del polioma medio T antgeno

cascada de sealizacin aguas arriba y cul de los cuatro sitios de unin de

(PyVmT). Cuando estimulada por insulina o IGF-1, clulas de cncer de

TSC consigue fosforilados. Resultados Akt en una inhibicin de TSC-2 y por

mama MET-1 que sobreexpresan PyVmT y por lo tanto en realidad la

lo tanto, alivia la inhibicin de mTOR, en el que la AMPK parece mediar

induccin de PI3K, se han observado para demostrar una mayor interaccin

efectos estimulantes sobre TSC. AMPK interacta travs de la fosforilacin

con Src y PLC1 50, 60. Src inicia va MAPK que resulta en la proliferacin

con TSC-2, as como con mTOR y por lo tanto es capaz de inhibir la

celular y es conocido, como la fosfolipasa C1 (PLC1), para inducir el

activacin de mTOR por una manera directa e indirecta. El mecanismo

crecimiento del tumor 50.

detallado de la interaccin AMPK-TSC no est claro 59.

Es concebible que una mutacin de los genes supresores de tumores PTEN y /

regulacin de mTOR

o TSC, combinado con la hiperinsulinemia y un aumento de la sealizacin de

Resistencia a la insulina conduce a una disminucin de la entrada de glucosa
la insulina y / o IGF-1 pueden promover el crecimiento del tumor. Adems, no
en las clulas y en consecuencia resulta en consecuencia, en una privacin de
funcional y disfuncional de IGF-1R fueron mostrados para inhibir el
energa. Por lo tanto la concentracin del ATP compuesto de alta energa cae
crecimiento de cncer de pulmn y las lneas celulares de sarcoma de Ewing y
y se eleva AMP. Una mayor concentracin de AMP muestra un bajo nivel de
para disminuir la proliferacin en las glndulas mamarias en
energa de la clula y conduce a la activacin de AMPK, que es controlada por
ratones. Adicionalmente, se encontr que las lneas celulares de mama y
el gen supresor de tumores LKB1.Bsicamente, los resultados de activacin

cncer de prstata para mostrar un mayor nivel de IGF-1R y la disminucin de

El hgado parece ser la principal fuente que proporciona 75% de la circulacin

nivel de IR 50. Estos datos proporcionan un fuerte apoyo a la importancia de la

de IGF-1 40. El IGF-1 heptica de produccin depende de la sealizacin de la

IGF-1R y / o sealizacin de IR para el desarrollo y el crecimiento del cncer.

hormona del crecimiento (GH) mediada por el receptor de hormona de

IGF-1R y la regulacin de la apoptosis

crecimiento (GHR). La obesidad y la hiperinsulinemia se sabe que influyen en

IGF-1 a travs de la IGF-1R afecta a la maquinaria apopttica en varios
el nivel de GH y como resultado de IGF-1. Tambin se encontr
niveles. Es capaz de mediar efectos tanto anti-apoptticos y pro-apoptticos,
hiperinsulinemia para estimular la expresin del receptor de la hormona de
pero acta principalmente anti-apopttica. Por activacin de la va PI3K-AKT,
crecimiento (GHR) en el tejido heptico. Por lo tanto, es comprensible que la
IGF-1 puede inactivar indirectamente la caspasa-9 travs de la fosforilacin y
hiperinsulinemia y la obesidad causan un aumento de la produccin de IGF-1
por lo tanto darse cuenta de sus efectos anti-apoptticos. IGF-1 inhibe la va
heptica por una mayor sealizacin del GHR en el hgado. Esto a su vez,
intrnseca mediante el inicio de fosforilacin de las protenas Bcl-2 de la
aumenta la cantidad de IGF-1 circulante y por lo tanto resulta en el
familia como BAD. IGF-1 tambin controla la va apopttica extrnseca travs
crecimiento celular y la proliferacin sesenta y dos - 63.
de la regulacin del receptor induce a la muerte. IGF-1 regula mltiples

El estrgeno, la obesidad y el cncer de mama

factores de transcripcin como CREB, FKHR, NF-kB, MDM2 y p53, que

El mayor porcentaje de tejido adiposo en la obesidad ofrece un nivel

estn involucrados en la regulacin de protenas apoptticas. Se sabe que el

aumentada de la aromatasa, que resulta en un aumento de la sntesis de

IGF-1 media sus efectos a travs de diferentes cascadas de sealizacin tales

estrgenos. Adems, la obesidad, as como la hiperinsulinemia y la elevacin

como MEK-ERK, 14.4.4-raf, PI3K-AKT y p38-MAPKAP-K3. Es concebible

de los niveles de IGF-1, se mostr a reducir la produccin de globulina

que en algunos tipos de clulas podra ser necesario para activar mltiples vas

transportadora de hormonas sexuales (SHBG). Esto tambin conduce a un

de sealizacin a la vez para alcanzar una proteccin completa contra la

aumento de la biodisponibilidad de los estrgenos 63. Se demostr que las vas

apoptosis. Al ser capaz de mediar a travs de muchas vas de sealizacin

de la IGF-1R y el receptor de estrgeno (ER) sinergia en la activacin de la

diferentes del IGF-1R puede ser capaz de proteger a las clulas contra

mitogen-activated protena quinasa (MAPK). El estrgeno se demostr para

mltiples factores apoptticos. Sin embargo, que la va es utilizada por el IGF-

inducir la expresin del IGF-1R, as como los sustratos del receptor de

1R para inhibir la apoptosis depende del tipo especfico de clula

insulina IRS-1 e IRS-2. Estos efectos del estrgeno condujeron a un aumento

40.

Ir:
Interaccin de los factores causales que intervienen en la relacin
entre la diabetes y la obesidad y el cncer

de la fosforilacin de IRS-1 y por lo tanto un aumento de la activacin de

Diabetes y el aumento de la resistencia contra los agentes teraputicos

MCF-7 64. La leptina y la insulina, as como TNF- e IL-6 se sabe que inducen

Se ha observado que los pacientes con diabetes tienden a mostrar alteracin en

respuesta al tratamiento del cncer 10. Por una variedad de mecanismos que una
aberrante mitognica IR-A expresin puede favorecer la resistencia del cncer
a los dos terapias convencionales y especficos 53. Una resistencia a los agentes
quimioteraputicos como trastuzumab y tamoxifeno en lneas celulares de
cncer de mama se asoci con una activacin de mTOR. Un activador de la
mTOR y por lo tanto promotor del crecimiento celular y la proliferacin se
muestra por AKT. Curiosamente, la metformina se encontr para activar
AMPK y disminuir los niveles de Akt y de insulina en ratones 61. Ambos
mecanismos resultan en una disminucin de la sealizacin del crecimiento
celular. Esto podra explicar por qu la metformina se asoci con un menor
riesgo de desarrollo del cncer y una mejor respuesta a la quimioterapia en
pacientes con cncer de mama 50.

MAPK despus de IGF-1 estimulacin de las clulas tumorales de mama

la aromatasa y de este modo estimular la biosntesis de estrgenos 65. Estos

resultados podran explicar la conexin de la mejora del crecimiento del
cncer de mama en pacientes con DM2 y la obesidad.
Los factores adicionales

La leptina
La fuente principal de la leptina es el tejido adiposo blanco, sino que tambin
puede ser secretada por las clulas de la placenta, ovarios, epiteliales
mamarias, tejido adiposo marrn, msculo esqueltico, las glndulas del
fondo uterino del estmago, mdula sea, la pituitaria y el hgado 66. La leptina
media la sensacin de saciedad a travs de sus receptores en el hipotlamo. La
ausencia de leptina, as como una disfuncin de los resultados de los
receptores de leptina en una ingesta de alimentos no controlada y la
obesidad 67. La leptina, as como los niveles de insulina en el plasma se

La conexin entre la obesidad, la insulina, IGF-1 y el desarrollo del cncer

correlacionaron positivamente con el peso corporal y sobre todo con la masa

En comparacin con individuos de peso normal del tejido adiposo aumentada

adiposa 68. Sin embargo, se encontr que las personas obesas a manifestar

en la obesidad produce una mayor cantidad de cidos grasos libres,

niveles altos de leptina en el plasma y demostrar resistencia a la leptina 69. La

triglicridos, leptina y citoquinas inflamatorias. Estos cambios metablicos,

leptina se ha encontrado para mejorar la resistencia a la insulina y la

combinados con la actividad fsica reducida elevar la secrecin de

hiperglucemia mediante el aumento de la capacidad de respuesta heptica a la

insulina. Este mecanismo resulta en hiperinsulinemia y la resistencia a la

insulina y por lo tanto ms probable es que la disminucin de la

insulina comn en la condicin pre-diabtica.

gluconeognesis en el hgado. En este estudio, se observ adems una mejora

de la condicin lipotoxic a travs de un aumento de la oxidacin de cidos

gstrico inhibe su proliferacin. Una infusin intraperitoneal continua de

grasos y la inhibicin de la liponeogenesis que condujo a una reduccin de los

adiponectina tuvo xito en suprimir la formacin de metstasis peritoneal 87.

Ir:

almacenes de lpidos en el hgado y los msculos 70. La leptina podra estar

asociado con la proliferacin de clulas de cncer en el cncer colorrectal, as
como leucemia mieloide aguda y fue encontrado para reducir la apoptosis
mediante la mediacin de citocinas en MO7e y las clulas TF-1. Del mismo
modo en lneas celulares de cncer de esfago, cncer de mama y de prstata
leptina se observ para estimular la proliferacin celular setenta y un - setenta y dos. Un
estudio de cncer de mama mostr que la leptina hasta regula VEGF y
encontr que la leptina requiere principalmente la activacin de HIF-1 y NFkB por su regulacin de VEGF 73. Otros estudios sugieren que la hipoxia podra
dar lugar a una secrecin de leptina por los adipocitos que es inducida por
HIF-1 31. Sin embargo, todava se requiere ms investigacin para determinar

Factores inflamatorios
La hiperinsulinemia, la obesidad y la hipoxia estn vinculados a la
inflamacin y el desarrollo del cncer. Los niveles elevados de citoquinas
inflamatorias producidas por los macrfagos y adipocitos dentro del tejido
adiposo incluyen IL-6 y TNF- 5, 84, 88. Las citoquinas son considerados para
formar un enlace entre la inflamacin y el cncer. Cancergenas provocando
mecanismos como una prdida de la funcin supresora de tumor, aumento del
ciclo celular y la estimulacin de la expresin de oncogenes se han encontrado
estar relacionado con citoquinas, especies reactivas de oxgeno (ROS) y
mediadores de las vas inflamatorias (TNF-, la COX-2) 3 .
IL-6

IL-6 y TNF- se conocen para promover la angiognesis 65. La secrecin de IL-

el papel especfico de la leptina en el desarrollo del cncer.

La adiponectina

6 por los adipocitos humanos aumenta significativamente con el IMC 89. Se

La adiponectina es una protena, que se produce de los adipocitos y regula la
encontraron niveles mejorados de IL-6 en pacientes con cncer de mama. Los
homeostasis de la energa, la glucosa y el metabolismo lipdico setenta y
pacientes con resistencia a la insulina mostraron niveles an ms altos. Sin
cuatro - 75.

Tiene caractersticas anti-inflamatorias y se encontr que ser disminuido

embargo, se detectaron niveles ms altos de IL-6 en pacientes con cncer de

en individuos obesos y elevado en personas de peso normal 5. En los adultos el

mama ER positivo. En el cncer de prstata los niveles de IL-6 fueron
nivel de adiponectina se asocia inversamente con el porcentaje de grasa
significativamente mayores en los tumores resistentes a las hormonas en
corporal a pesar de que ha demostrado ser la protena ms abundantemente
comparacin con el cncer dependiente de hormonas 5. IL-6 se correlaciona
expresado en el tejido adiposo 76. La prdida de peso a su vez resulta en un
con la obesidad y se demostr, adems, que es necesario para la diferenciacin
aumento significativo de la concentracin de adiponectina en la circulacin de
de plasmablastos inmaduras en clulas plasmticas productoras de anticuerpos
la sangre 77.Algunos estudios sugieren una produccin disminuida de
maduros 5. IL-6 puede explicar la asociacin de linfoma de clulas B y
adiponectina secundaria a la hipoxia del tejido adiposo. Ellos encontraron que
mieloma mltiple, que se incrementan en la obesidad.
la hipoxia induce la expresin de citoquinas inflamatorias y al mismo tiempo

TNF-

reduce el ARNm de adiponectina. Adems se demostr que la actividad de

TNF- tambin est causalmente relacionada con el cncer, sepsis aguda y la

promotor del gen de la adiponectina se haba reducido regulado por la hipoxia

inflamacin crnica. En la obesidad, se demostr que los adipocitos y

y TNFa. Como se sabe, que TNF podra reducir los niveles de ARNm de

macrfagos infiltrados expresan un mayor nivel de TNF-, que haba sido

adiponectina, no est claro si la hipoxia se da cuenta de sus efectos en forma

correlacionada positivamente con la resistencia a la insulina y la

directa oa travs de TNF 31, setenta y ocho - 80. Adems, las mujeres muestran un mayor

circunferencia de la cintura 90.TNF- demuestra efectos apoptticos mediante

nivel de adiponectina que los hombres 77. La adiponectina tambin se

la inhibicin de mTOR y la sntesis de protenas a travs de I? B quinasa

correlaciona con sensibilidad a la insulina sistmica 81 y se encontr que se

(IKK) y las vas de MAPK. Tambin la muerte celular necrtica podra ser

reduce en pacientes diabticos en comparacin con los individuos sanos. Sus

inducida por TNF-.Adems, TNF- se encontr para fosforilar IRS-1 e IRS-

efectos sensibilizantes a la insulina estn mediadas a travs de sus dos

2 y por lo tanto interferir en la sealizacin de la tirosina quinasa del IR que

receptores Adipo R1 y R2 Adipo Por la activacin de AMP-activated

podra contribuir a la resistencia a la insulina. La funcin del TNF- faltaba,

protena quinasa (AMPK) y por lo tanto indirectamente la supresin de

los ratones obesos, incluso, se mostr a ser protegido de desarrollar resistencia

mTOR, la adiponectina fue encontrado para inhibir el crecimiento de clulas

a la insulina 5, 32, 84. Sin embargo, un estudio que analiza los efectos del TNF-

de cncer colorrectal 83. Mediante el uso de la va AMPK, adiponectina

en mioblastos observ un efecto anti-apopttica de TNF-. Tratamiento de

tambin afecta a la regulacin de la utilizacin de la glucosa y de cidos

C 2 C 12 miotubos con TNF- durante 24 horas conducido a un aumento de la

grasos de oxidacin 5, 75, ochenta y cuatro - ochenta y cinco. La adiponectina se considera que

sntesis de protenas y aumento de la actividad de deshidrogenasa celular hasta

tiene efectos contra el cncer debido a su carcter anti-inflamatoria y adems

26%. Se detectaron las cascadas de sealizacin PI3K-Akt y MEK-ERK a las

fue encontrado para ser un regulador negativo de la angiognesis

vas activadas mediadas por el receptor de TNF- 1 (TNF-R1) 91. Esto fue

82.

86.

Se

demostr que la adicin de adiponectina a las lneas celulares de cncer

atribuido por una sntesis de la protena mejorada tambin mediada a travs de

la va PI3K / AKT / NF-kB y la MAPK / ERK va 5. Sin embargo, TNF-

HIF-1 es un factor de transcripcin, que es inducida por la hipoxia y activa la

media la transcripcin de una variedad de protenas implicadas en la

expresin de ciertos genes. La activacin de HIF-1 se basa en la

inflamacin, la supervivencia celular, la proliferacin y prevencin de la

hidroxilacin dependiente de oxgeno de los residuos prolil y conduce a una

apoptosis a travs de su activacin de NF-kB va y la va MAPK, podemos

elevacin de la vascularizacin en los tumores. En normoxia el nivel de HIF-

concluir a partir de estos datos que el TNF- tambin podra tener un impacto

1 est regulada por la ubiquitinacin y, posteriormente, la degradacin en el

de proteccin mediante la mejora de la resistencia a la insulina y por lo tanto

proteasoma de modo que la vida media de esta protena es menos de cinco

la atenuacin de su promotor del cncer influencia.

minutos. Una mayor resultados a nivel de HIF-1 de la disminucin de la

CRP (protena C reactiva)

ubiquitinacin que es inducida por EGF, insulina y IGFs a travs de su PI3KProtena C-reactiva (CRP) es una protena de fase aguda producida y secretada
AKT y MAPK vas 31. El lipopolisacrido bacteriano es capaz de activar HIFprincipalmente por el hgado y un marcador inespecfico sensible para la

1 en condiciones de normoxia incluso que conducen a la iniciacin de una

inflamacin, infeccin y lesin del tejido. Se une a molculas exgenas y

respuesta inflamatoria. La va de HIF-1 interacta con la va de NF-KB y por

autlogas que contienen fosfocolina (PC) que se liberan de las clulas daadas
lo tanto vincula la hipoxia a la inflamacin. No se encontraron tumores slidos
y expresan en la superficie de algunos tipos de bacterias. Despus de la unin,
para contener mayores niveles de HIF-1. Tambin oncogenes y la prdida de
la concentracin de CRP en la sangre se eleva rpidamente y extensamente y
funcin de los genes supresores de tumores son capaces de estabilizar HIFactiva el sistema del complemento 92.

1. Estas observaciones se han asociado con un mayor riesgo de metstasis y

En 35% de los hombres obesos y el 60% de las mujeres obesas con un IMC>

tumor invasividad. Adems, la inhibicin de HIF-1 podra mejorar la

30 kg / m 2, los niveles de CRP se encontraron aumento 93. Existe una estrecha

sensibilidad de los tumores a la radiacin 88.
correlacin entre la proporcin de los niveles de PCR y la cantidad de tejido

(Receptores activados por proliferadores de peroxisomas) PPARs

adiposo. Dado que el tejido adiposo secreta una notable cantidad de

PPARs son factores de transcripcin que pertenecen a la superfamilia de

mediadores pro-inflamatorios, incluyendo IL-6, TNF- y la leptina y que la

receptores hormonales nucleares y son activados por ligandos. Uno de los tres

IL-6 es la principal citoquina reguladora de la sntesis de CRP heptica, es

subtipos de PPAR-diferente, los PPAR, se encuentra principalmente en el

comprensible que la cantidad mejorada de tejido adiposo en obesidad conduce

hgado y desempea un papel importante en la activacin del catabolismo de

a un aumento de la concentracin de CRP. Adems, la expresin de la PCR

cidos grasos. El PPAR expresin ubicua (tambin conocido como ) induce

fue encontrado en humanos, de ratn y de rata tejido adiposo que muestra un

la oxidacin de cidos grasos y la diferenciacin de los queratinocitos. PPAR

aumento del doble en los animales obesos, en comparacin a inclinarse

es capaz de mejorar la resistencia a la insulina a travs de sus interacciones en

controles 94. Se informaron los niveles de PCR e IL-6 para predecir el

metabolismo de la glucosa, mientras que PPAR2 se encontr que era

desarrollo de la diabetes en los hombres y las mujeres obesas lo identifica

importante para la diferenciacin de tejido adiposo. Sin embargo, varios

PCR como la posible relacin entre la obesidad y la diabetes noventa y

estudios sugirieron activan PPAR como un factor anti-tumorignicos y pro-

cinco - 96.

Adems, la PCR se asocia con un mayor riesgo de desarrollar cncer

diferenciacin en el que PPAR parece actuar de una manera tumorignico 3.

Ir:

colorrectal, cncer de cuello uterino y de ovario 97. Estos datos pueden aclarar
Otros factores

una asociacin entre la inflamacin, diabetes tipo 2, obesidad y cncer.

COX-2 (ciclooxigenasa-2)

Ir:

Muchos tipos de clulas producen la enzima inducible COX-2. Se encontr

Factores de transcripcin
NF-kB (factor nuclear kappa-luz-cadena-mejorador 'de las clulas B
activadas)

que se sobreexpresa en varios tipos de cncer y vinculado a la promocin de la

carcinognesis mediante el aumento de la produccin de prostaglandinas, la

NF-kB es un factor de transcripcin que est presente en el citoplasma de casi

conversin de pro-carcingenos a agentes carcingenos, la inhibicin de la
todos los tipos de clulas en un estado inactivo. Esto permite una respuesta
apoptosis, la promocin de la angiognesis, la modulacin de la inflamacin y
rpida y el cambio de expresin inmediata a cualquier estmulo celulares
la funcin inmune y el aumento de tumor invasividad celular 3.
dainos. Por lo tanto, NF-kB se activa por muchos factores tales como varias

FOMIN (macrfagos factor de inhibicin de la migracin)

citoquinas, especies de oxgeno reactivas (ROS), antgenos bacterianos o

FOMIN es un gen diana de HIF-1 con ello activada por hipoxia. MIF es

virales como lipopolisacridos bacterianos (LPS) y la radiacin ionizante. NF-

secretada por los macrfagos, adipocitos, as como los linfocitos y sus

kB activa la expresin de genes que promueven la proliferacin celular y

resultados del efecto en una disminucin de la salida de los macrfagos fuera

inhiben la apoptosis y por lo tanto aumenta la supervivencia celular. Por lo

de las reas de hipoxia en los tejidos. FOMIN se correlacion negativamente

tanto, no es sorprendente que varios tipos diferentes de tumores humanos

con la sensibilidad a la insulina y su nivel aumenta con el IMC. El papel

muestran dysregulated funcin de NF-kB

detallado del FOMIN est clara, pero puede haber una conexin entre la

98.

HIF-1 (factor inducible por hipoxia 1 alfa)

inflamacin inducida por MIF de adipocitos y resistencia a la insulina y por lo

tanto con el cncer 31.
Ir:
Conclusin
En este artculo se describen los efectos del sndrome metablico (obesidad y
la diabetes tipo 2) en el desarrollo y progresin del cncer. Hacemos hincapi
en que los sistemas de insulina y el IGF son factores causales importantes en
este sentido. Sin embargo, hay un nmero de otros factores que pueden
desempear papeles importantes tambin. Es evidente que el tumor promocin
potencial de la IR y el IGF-1R podra ser una respuesta prometedora para
identificar los principales mecanismos promotor del cncer, con posibilidades
teraputicas, en una enfermedad tan prevalente-alta como el sndrome
metablico.