PRODUODEMEDICAMENTOSESTREISNA

FARMCIAHOSPITALAR

Prof.Dr.JeffersonPessoaHemerly
Jefferson.molecular@gmail.com

PRODUOEMANIPULAODEMEDICAMENTOS
Preparao: procedimento farmacotcnico para obteno de
produto manipulado, compreendendo a avaliao
farmacutica da prescrio, a manipulao, fracionamento
de produtos industrializados, envase, rotulagem e
conservao das preparaes.
Manipulao: conjunto de operaes farmacotcnicas, com
a finalidade de elaborar preparaes magistrais e oficinais e
fracionar especialidades farmacuticas para uso humano.

PRODUOEMANIPULAODEMEDICAMENTOS
Preparao Magistral: preparada na farmcia, a partir de
um prescrio de profissional habilitado, destinada a um
paciente individualizado, e que estabelea em detalhes sua
composio, forma farmacutica, posologia e modo de usar;
Preparao Oficinal: preparada na farmcia e cuja frmula
consta no Formulrio Nacional ou em Formulrios
Internacionais reconhecidos pela ANVISA.

PRODUODEMEDICAMENTOS(BPF)
Todas as operaes envolvidas no preparo de determinado
produto farmacutico desde o recebimento de materiais do
almoxarifado, passando pelo processamento e embalagem,
at obteno do produto terminado.
RDCn210/2003(substitudapelaRDC17/2010)
RDC n 17/2010: Dispes sobre as Boas Prticas de
Fabricao de Medicamentos (BPF).
RDC n 67/2007: Regulamento tcnico que institui Boas
Prticas de Manipulao em Farmcias (BPMF).

LEGISLAES
RDC n. 67/2007 (ANVISA): Boas Prticas de
Manipulao, para a Farmcia Magistral.
RDC n. 220/2004 (ANVISA): Regulamento tcnico
de funcionamento para os servios de terapia
antineoplsica.
RDC n. 344/1998 (ANVISA): Regulamento tcnico
sobre substncias e medicamentos sujeitos a
controle especial;
RDC n. 272/1998 (ANVISA): Regulamento tcnico
para a terapia de nutrio parenteral.

PRODUOEMANIPULAODEMEDICAMENTOS
O procedimento de manipular est compreendido em
algumas atividades:
manipulao de frmulas magistrais ou oficinais;
fracionamento de medicamentos;
manipulao de nutrio parenteral padro (NPP);
manipulao de citostticos;
tecnologia farmacutica.

PRODUOEMANIPULAODEMEDICAMENTOS
Existe uma linha tnue que separa a manipulao da
produo;
Caso venha a produzir medicamentos, o hospital estar
realizando uma atividade de maior amplitude se comparada
manipulao;
A produo configura uma atividade semi ou industrial
(produo em maior escala).

PRODUOEMANIPULAODEMEDICAMENTOS
A farmcia hospitalar pode, em situaes justificveis,
manipular ou at produzir seus prprios medicamentos:
assegurar o abastecimento de produto com comprovada
vantagem teraputica (falta no mercado ou fabricao
descontinuada);
ausncia de fornecedores (questes de qualidade ou
inexistncia de fornecedor);
custos (custo da produo prpria inferior ao da
industrializada);
adequao da dose e da forma farmacutica (dose:
pediatria e UTIs neonatais; formas farmacuticas com
baixa estabilidade, utilizao imediata);

CRITRIOSPARAPRODUO/MANIPULAO
Caso seja aprovada a iniciativa, alguns prrequisitos devem
ser seguidos:
adequao s exigncias legais;
rea apropriada;
equipamentos;
protocolos operacionais padro (POPs);
especificaes de produtos e instruo de trabalho (Its);
qualificao tcnica dos profissionais envolvidos;
programao para a produo;
anlise de custos (produo e fixos);
poltica de qualidade.

RequisitosEssenciaisdosProdutosEstreis
Ausnciadecontaminao(estril)
Ausnciadetoxinasresiduais(apirognico)
Ausnciadematerialparticulado
Condies ambientais adequadas
Equipamentos apropriados
Utilizao de tcnicas asspticas
Contaminao: da morbidade e mortalidade de
pacientes

MtodosdeEsterilizao
Esterilizaopormeiosfsicos
Calor mido sob presso
Calor seco
Radiao ionizante
Radiao no ionizante
Filtrao esterilizante

Esterilizao por meios qumicos

Esterilizantes (EtOH; H2O2, glutaraldedo)

DesinfecoeAntisepsia
Auxilia no controle de contaminao
Desinfetantes
Desinfeco de reas e equipamentos
Reduo e eliminao do bioburden
Deve ser adequado ao cenrio produtivo
SBCC Oliveira,2005

DegermantesAntispticos/SoluesAlcolicas
Minimizar a contaminao proveniente
higienizao inadequada das mos
Treinamento sobre a correta lavagem das mos

da

APECIH Guideline,2008

Odesinfetanteideal
Natureza do microrganismo
N e localizao dos microrganismos
Propriedades fsicoqumicas do desinfetante
Potncia do agente desinfetante
Substncias incompatveis
Metodologia de deteco
Mazzolaecols.,2006

ANVSAPort.15,
23/09/88

Ordemdecrescentederesistncia
Esporos bacterianos
Bacillus subtilis, Clostridium sporogenes
Mycobacteria
M. tuberculosis var. bovis
Mycobacteria no tuberculosa
Vrus no lipdicos
Fungos
Leveduras
Bactrias vegetativas
Pseudomonas aeruginosa
Staphylococcus aureus
Salmonella cholearaesuis
Enterococci
SBCC Oliveira,2005

Concentraesusuaisdedesinfetantes
Produto

[] aq.indicada

Nveldeatividade

Glutaraldedo

Varivel

Altoaintermedirio

Ortoftaladedo

0,5%

Alto

Perxidodehidrognio

3a6%

Altoaintermedirio

Formaldedo

1a8%

Altoabaixo

Dixidodecloro

Varivel

Alto

cidoperactico

Varivel

Alto

Compostosclorados

500a5000ppm

Intermedirio

Alcois

70%

Intermedirio

Compostosfenlicos

0,5a3 %

Intermedirioabaixo

C.amnio quartenrio

0,1a0,2%

Baixo

Qt > [ ], < T de ao

AgentesAntispticos
Digluconato de clorexidina: pele e mucosa bucal
Incompatibilidade c/ tensoativos aninicos, Cl, CO32,
SO42
ideal para antisepsia das mos antes do incio do
processo produtivo
Alcois so volteis e no deixam resduos
Desinfeco peridica c/ lcool reduz de forma
significativa o risco de contaminao
Associao clorexidina + soluo alcolica possui
efeito sinrgico
ANVS,Decreton79044de5dejaneirode1977
ANVS,Resoluon79de28deagostode2000

reasnegligenciadasdurantealavagem
dasmos

Laurence,JC.JHospInfection,1985

reasnegligenciadasdurantealavagem
dasmos

Tcnicasasspticas
Mtodo para a manipulao de produtos estreis
Procedimentos que evitam a contaminao do
produto por microrganismos e partculas
Soluo estril: preparao a partir de componentes
estreis e no estreis
Reembalagem
Fracionamento
Reconstituio
Diluio
Risco de comprometimento da esterilidade inicial
Lima,HA.IntJPharmCompounding,1999

Tcnicasasspticas:ambienteadequado
rea controlada ou rea limpa
Cabine de segurana biolgica p/ as preparaes
rea controlada ou rea limpa
Cabine de segurana biolgica p/ as preparaes
Interrupo do fluxo de ar
Turbulncia ou movimentos rpidos
Ausncia de limpeza ou desinfeco
Utilizao de dispositivos automticos (bombas)
Crticos: lavagem das mos, manipulao de seringas,
agulhas, ampolas e frascos

Tcnicasasspticas:limpezadefluxolaminar

ESTERILIZAODEMATERIAISPARAACULTURADECLULAS

Esterilizao por meios fsicos

Calor mido sob presso
Calor seco
Radiao ionizante
Radiao no ionizante
Filtrao esterilizante

Esterilizao por meios qumicos

Esterilizantes (EtO; H2O2, glutaraldedo)

Calormidosobpresso(autoclave
121135C/15 45)
Termocoagulao(T+P+U)
Determinaodotempo:v,d,cargamicrobiana
Validao(3xciclosdecargamxima)
Bioindicador(ciclociclo:B.stearothermophilus)
1x106 ATCC7953

56C,24h

Calorseco(estufa170 300C/30a2h)
(+)Oxidaodeconstituintesintracelularesporconduo;
Vidrarias,instrumentos,agulhas,seringasdevitro,etc;
Psinorgnicos(talco,argila),leos(vaselina);
Validao(3xciclosdecargamxima);
Bioindicador(ciclociclo:B.atrophaeus).

Radiaoionizante(radiaogamaCo60)
(+)Nodeixaresduos
(+)Altopoderdepenetrao(produtosembaladas)
()Alteraesqumicasoufsicas
()Alteraesempolmeroseprotenas
Bioindicador(ciclociclo:esporosdeB.pumilus)

Radiaonoionizante(UV,200280nm)
(+)DanosaoDNA(formaodedmerosdetimina)
(+)Reduodacargamicrobiana(desinfeco)
()Aosuperficial(gua,lquidosesuperfcies)

ESTERILIZAODEMATERIAISPORFILTRAO

FiltraoEsterilizante:0,22m
Remoomecnica
Membranacompatvelc/soluofiltrante
TestededesafiodaMembrana(B.diminuta)
B.diminuta:suspenso107 UFC/cm2,presso30psi
Testedeintegridadenodestrutivo(pontodebolha)

FONTESDECONTAMINAO

Ar

Pessoas

Materiais

Equipamentos

Produtos

Processo

ContaminaoporPessoas

Emisses
Descamao
RespiraoeFumo
Alimentao
Roupas,jias,cosmticos

Interferncias
Movimento

ContaminaopelaMaquiagem
Tipo

Ndepartculas

Sombrap/olhos

82milhes

Blush

600milhes

Pdearroz

270milhes

Batom

1bilho

Mscara(clios)

3bilhes

Total=aprox.5bilhespartculas 0,3m

EmissodePartculasemFunodaAtividade

Atividade

Ndepartculas

Pessoaimvel

100mil

Movercabea/brao

500mil

Levantandose

2,5milhes

Andando

5milhes

Subindoescada

10milhes

Partculas~0,3m(Fonte:NASA)

CONSTRUO DE SALA LIMPA: PONTO DE VISTA

DO FARMACUTICO
ATENDIMENTO S NORMAS GMP
RDC n 67 de 08 de outubro de 2007
RDC n 17 de 2010
Portaria n 272 de 08 de abril de 1998
USP Capitulo <797>
Guidelines / PIC Pharmaceutical Inspection Convention
CFR 21 cGMP
ASEAN - Association of South East Asia Nations
EEC - European Economic Community - Guide to GMP
ATENDIMENTO S LEGISLAES SANITRIAS
(Quanto s orientaes sobre salas limpas)
ATENDIMENTO S ATIVIDADES DE OPERAO NA SALA
LIMPA
Controles Ambientais
Qualificaes / Certificaes
Execuo e Validaes dos processos

ATENO S NORMAS GMP

Normas de BPF aplicveis construo de salas limpas
RDC 17/2010 (Indstria Farmacutica)

RDC 67/2007 (Frmulas Magistrais)

Portaria 272/1998 (Nutrio Parenteral)

No existem legislaes sanitrias voltadas
especificamente construo de Salas Limpas

RDC no 67/07 (BPMF Grupo IV: BPMPE)

IV.4. Instalaes
Critrios do Projeto

Movimento mnimo de pessoas

IV

Observao e controle facilitados

rea Grau B:
Nelas todas as operaes so visveis de fora
rea Limpa: Classe ISO 5 (100 partculas/p cbico de ar)

4.15.1

Superfcies expostas: lisas e impermeveis

Os materiais empregados devem:
Minimizar acmulo ou liberao de partculas ou
micro-organismos;
Ser resistentes aos agentes de limpeza e
desinfetantes.

RDC no 67/07 (IV. 5.)

Salincias
Instalaes com o mnimo de:

Armrios
Prateleiras

5.1-5.

Equipamentos
Portas de correr no devem ser empregadas
5.17.

rea Limpa: superfcies que permitam a limpeza

Forros selados
Tubulaes e dutos sem espaos que dificultem a limpeza

RDC no 67/07
Local para Realizao de Operaes Asspticas

Qd possvel

Nem pia, nem ralo

Se necessrio

Em locais de menor risco

Sifes eficientes (s/ refluxo de ar e lquidos) e de fcil limpeza

Canaletas abertas e conectadas a ralos externos

3.3.

Vestirio rea limpa

Antecmara fechada, insuflada de modo eficaz com ar filtrado

4.18.

Disposio interna que viabilize a mudana de roupa em

vrios estgios
Separados da entrada e sada
Local para higienizao das mos

RDC no 67/07
4.18.2.

Antecmaras

Sistema de Alarme

Alarme sonoro e/ou luminoso quando houver abertura

simultnea das portas
4.15.1

rea Limpa

Sistema de Ventilao

O ar filtrado insuflado deve manter positiva a presso

interna em comparao com o exterior
Ateno Especial
Zonas crticas: rea de contato entre o ar filtrado com
produtos e/ou componentes limpos

RDC no 67/07
Processos Diferenciados
4.18.3 Operaes especiais

Presso Negativa

Tipos de materiais:
patognicos, txicos, radioativos, vrus ou bactrias
Condies Especiais
Suprimento de ar
IV. 4.10

Descontaminao

Tratamento do ar

Diferenciais de presso
Instalaes adequadas
Sada da rea limpa

RDC no 67/07

Sistema de Ar
(ventilao)

RDC no 67/07
Planejamento dos Equipamentos

Critrios

Finalidade
5.

Localizao e suporte

10.
Operaes de manuteno e reparo

Remoo p/ manuteno ou conserto:

Esterilizao aps remontagem

RDC no 67/07
5.

Sanitizao
Sala Limpa

Boas Prticas de Fabricao

Materiais empregados na construo
Substncias saneantes
Monitoramento (ar e superfcies)

D
E
C
I
S

E
S

Intervalos pr-definidos
Contagem de partculas viveis
Resultado dos Acompanhamentos

Mtricas e Indicadores

Mapa de Risco, Alertas e Aes Previstas

Avaliao e liberao da produo
Qualidade do ar / Superfcies / Operaes
Manuteno e / ou validaes

PREPARO DOS ANTINEOPLSICOS - LEGISLAO

Garantia da Qualidade (item 8)

Controlesambientais/equipamentos;
Exposiodeplacas;
ContagemdeUFCsdasmosdooperador.

LEGISLAES
RDC 67/2007

Farmcias de Manipulao

Boas Prticas de Manipulao de Produtos Estreis

Conceito de sala limpa similar a legislao da indstria
Baseada na RDC 17/2010

Portaria 272 / 1998

Nutrio Parenteral

Salas Limpas: Menor volume de informaes que RDC 17

RDC 220 / 2004

Antineoplsicos

Operaes sem esterilizao terminal: envase assptico

Indstria
Farmacutica

CRTICO

Farmcias de
Manipulao
Estreis

Captulo < 797 > da USP

Captulo < 797 > da USP 2006
Manipulao de Produtos Estreis
Operaes em Salas Limpas
Classificao por partculas
Tcnicas asspticas
Classificao de Riscos
Layout de Salas Limpas

Atendimento s Atividades de Operao na Sala Limpa

Atendimento s Atividades de Operao na Sala Limpa

Controles Ambientais
Dados para o dimensionamento das Salas Limpas
Balanceamento e regulagem do sistema HVAC
Resultados esperados X Classificao da Sala Limpa

Diretrizes na Certificao
Das Salas Limpas
Equipamentos de Fluxo Unidirecional

Atendimento s Atividades de Operao na Sala Limpa

USP Captulo <1116>
Classificao das Salas Limpas Qt presena de partculas

Fatores Crticos e Critrios :

P/ Implementao de Sistema de Controle Ambiental
P/ Planos de Amostragem e Nvel de Evidncia
Nveis Microbiolgicos de Alerta e Ao
Metodologias, Instrumentao/Equipamentos :
P/ Quantificao de Partculas Viveis no Ar
P/ Amostragem de Superfcies
Quantificao de Contaminantes Viveis
Avaliao Operacional das Condies Microbiolgicas
do Envase Assptico de Produtos em Salas Limpas

Atendimento s Atividades de Operao na Sala Limpa

QUALIFICAES / CERTIFICAES SALAS LIMPAS
Equipamentos de produo: envasadores,
estufas, autoclaves, etc.
Fluxos unidirecionais
HVAC Fator Crtico no Projeto Variveis:
Presso do Ambiente Controlado
Filtrao do Ar insuflado
Velocidade e direo do fluxo do Ar dentro do Ambiente Controlado
Quantidade de Partculas em suspenso (espectro de tamanhos)
Vazo de Ar insuflado com relao ao volume do Ambiente
Conteno e extrao de Ps e Contaminantes gerados no Ambiente
Temperatura e umidade relativa - Controle Microbiolgico

Atendimento s Atividades de Operao na Sala Limpa

Diretrizes para a elaborao dos Protocolos de Qualificao
Normas ISONBR 14644-1, 14644-2 e 14644-4
Testes realizados na qualificao de instalao, operao e
performance do HVAC:
Fluxo Unidirecional
Fluxo No Unidirecional
Conjunto de filtragem HEPA Estanqueidade e
Integridade
Escaneamento da superfcie filtrante ou no fluxo total
Vazo e teste de uniformidade de velocidade
Pressurizao em cascata
Contagem de partculas em suspenso
Temperatura e umidade relativa
Nvel de rudo e vibrao
Iluminao / Penetrao por induo
Tempo de recuperao / Paralelismo

EXECUO E VALIDAES DOS PROCESSO SALAS LIMPAS

Inmeros processos produtivos: muitas variveis na validao
Ex.: Processos de Envase Assptico - So vulnerveis
Ao gradiente de presso entre as salas, nmero de trocas
Quantidade de partculas viveis e no viveis
Ex.: Processos de Validao de Limpeza So dependentes
Caractersticas do produto, da tcnica de limpeza, do agente
de limpeza e dos componentes de construo
Materiais das paredes, forro, pisos, acessrios e equipamentos
Acabamento entre as juntas dos materiais
Estanqueidade das portas, pass-throughs, forros
Projeto, instalao e qualificao adequada do HVAC
Intertravamento entre as portas de ambientes crticos

EXECUO E VALIDAES DOS PROCESSO SALAS LIMPAS

Critrios de aceitabilidade na definio dos materiais

No serem favorveis proliferao microbiana

Ter alta resistncia aos impactos
Estabilidade Fsica
Promover estanqueidade
Possuir superfcies lisas e contnuas
Possuir resistncia aos agentes de limpeza e sanitizao
(corroso)
Garantir estabilidade ao longo do tempo

EXECUO E VALIDAES DOS PROCESSO SALAS LIMPAS

Tabela comparativa entre SSM (Superfcie Slida Mineral) e Ao Inox:

EXECUO E VALIDAES DOS PROCESSO SALAS LIMPAS

PAREDES
Poliuretano Injetado (PUR)

Ncleo
Isolante

Poliisocianurato (PIR)
Poliuretano Expandido (EPS)
Colmia de alumnio
Frmica
PVC
SSM

Revestimento

Ao inox
Chapa galvanizada com pintura epxi
Chapa de ao com pintura epxi
Alumnio com pintura epxi
Vidro temperado / Ao inox

EXECUO E VALIDAES DOS PROCESSO SALAS LIMPAS

NBR 14050

PISOS

SALA LIMPA

Sistema de Revestimento de alto desempenho base

de resinas epoxdicas e agregados minerais

Textura Lisa
Em funo da rotina (constante derramamento de lquido):
Utilizar textura antiderrapante adequada

Pinturas base de :
Epxi
Resinas Poliuretnicas, Ester vinlicas e Metacrlicas
Pisos em cristais quartzo ou microesferas vidro selados
Piso vinlico em manta - Monolticos

EXECUO E VALIDAES DOS PROCESSO SALAS LIMPAS

TETOS / FORROS
Estanqueidade do Forro:
Deve evitar a contaminao proveniente da parte superior
Forro filtrante mais utilizado em Salas ISO Classe 5
Forro Falso auto-portante
Forro leve de fechamento em chapa de ao

EXECUO E VALIDAES DOS PROCESSO SALAS LIMPAS

ACABAMENTOS E ACESSRIOS
Perfis de alumnio / ao inox
Cantos arredondados de alumnio anodizado
Luminrias
Visores estanques com vidro duplo
Pass-Through em ao inox, SSM
Portas simples, estanques, duplas e de correr em alumnio
pintado epxi
Sistema de intertravamento eletromecnico, eletromagntico

EXECUO E VALIDAES DOS PROCESSO SALAS LIMPAS

Desde
1992

Committee for European Normalization (CEN)

International Standards Organization (ISO)

EN/ISO
14644-1

Criao de normas de padronizao

Controle de contaminao ambiental Classificao da limpeza do ar
Instituto Americano IEST
Cancelamento da Federal Standard 209
Substituio pela ISO 14644 (parte 1 e 2)
Brasil Cancelamento da NBR 13700, baseada na FS209
Substituio pela NBRISO 14644
As normas da famlia ISO 14644 constituem hoje a base para
construo e operao de Salas Limpas e ambientes
controlados associados

NORMAS DA FAMLIA ISO 14644

14644-1

Classificao da limpeza do ar
Sistema de Classificao de partculas

14644-2

Especificaes para testes e monitoramento

14644-3

Metrologia e Mtodos de Teste - instrumentao

14644-4

Projeto, construo e Partida

Questes Crticas e exemplos de controle de contaminao

14644-5

Operaes de Salas Limpas

Exigncias operacionais: limpeza, peas de vesturio,
instrues de operadores, manuteno e registros

14644-6

Teminologia: significado de palavras-chaves da ISO 14644

14644-7

Dispositivos de Separao, caixas de luvas, Isoladores e

Mini-Ambientes (No considera a aplicao prtica)

14644-8

Contaminao Molecular (crtico em microeletrnica)

Normas da Famlia 14698

Zoneamento de risco e desenvolvimento de plano de monitoramento
Apoio tcnico na HACCP
Estrutura Necessria
Avaliao de Riscos
14698-1

Estabelecimento de nveis de controle inicial

14698-2
Avaliao e interpretao de dados de biocontaminao

14698-3
Medio da eficincia de Processos de limpeza e/ou desinfeco
Superfcies inertes contendo biofilmes ou solos midos
Biocontaminados

NBRISO 14644-4
Projeto, Construo e Critrios e Partida
Anexo A Control and Segregation Concepts
Conceito de rea de Controle de Contaminao
Modelos de direcionamento de Fluxo de Ar
Layout e distribuio de materiais dentro de fluxos unidirecionais
Aplicaes relaciondas proteo do produto, operador ou ambiente
Anexo B Classification Examples
Anexo C Approval of an Installation
Anexo D Layout of an Installation
Anexo E Construction and Materials
Anexo F Enviromental Control of Cleanrooms
Anexo G Control of Air Cleanliness

Exemplo de conceito de rea de controle de contaminao

MANIPULAO
DIFERENAS ENTRE FLUXOS LAMINARES E
CAPELAS DE SEGURANA BIOLGICA
Cabine de Segurana Biolgica

Modelos de direcionamento de
fluxo

Distrbios de fluxos unidirecionais

Controle de Contaminao

Conceitos

Tipos de Construo
Sala limpa da NASA para
anlise de amostras espaciais

Sala limpa na China, para

fabricao de materiais
mdico hospitalares

Tipos de Construo
Sala limpa de fabricante de
componentes eletrnicos
(chips)

Sala limpa em mdulos

independentes (box in the box)

Tipos de Construo
Sala limpa utilizada para
produo de espculos
vaginais na China

Sala limpa utilizada como

depsito (componentes
eletrnicos)

Tipos de Construo
Sala limpa com forro filtrante e
retorno pelo piso

Cabines de Fluxo
Unidirecional

Tipos de Construo
Sala limpa utilizada no enchimento de frascos de vidro

A maior dificuldade no mundo para as pessoas no a de

aceitar Novas Idias mas a de esquecer as Velhas Idias
John Maynard Keynes