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AVALADO POR

PSIQUIATRA-4
PROGRAMA DE ACTUALIZACIN CONTINUA EN PSIQUIATRA

COMIT EJECUTIVO
2002 - 2003

LIBRO 2

Dr. Marco Antonio Lpez Butrn


Presidente
Dr. Luis Enrique Rivero Almanzor
Presidente Electo
Dr. Eduardo Nez Bernal
Secretario General

Neurodesarrollo
y esquizofrenia

Dr. Omar Kawas Valle


Tesorero

VICEPRESIDENTES REGIONALES
Dr. Aarn Gamez Robles
Norte
Dr. Jaime Orozco Ibarra
Centro

AUTOR
Dr. Miguel A. Herrera Estrella

Dr. Jess Orueta Alvarez


Sur

ESTE ES UN SERVICIO EDUCATIVO


APOYADO POR

Autor
Dr. Miguel A. Herrera Estrella
Mdico psiquiatra.
Jefe de la Clnica de Esquizofrenia del Hospital Psiquitrico Fray Bernardino lvarez

Una edicin de:

Intersistemas, S.A. de C.V.


Aguiar y Seijas 75
Lomas de Chapultepec
11000, Mxico, D.F.
Tel.: (5255) 55202073
Fax: (5255) 55403764
intersis@data.net.mx
www.intersistemas.com.mx
PAC PSIQUIATRA-4
Primera Edicin 2003
Copyright 2003 Intersistemas, S.A. de C.V.
Todos los derechos reservados. Este libro est protegido por los derechos de autor. Ninguna parte de esta publicacin puede ser reproducida, almacenada en algn sistema de recuperacin, o
transmitida de ninguna forma o por ningn medio, electrnico o mecnico, incluyendo fotocopia, sin autorizacin previa del editor.
PAC Es una marca registrada de Intersistemas S. A. de C. V.
ISBN 970-655-597-8 Edicin completa
ISBN 970-655-599-4 Libro 2

En funcin de los rpidos avances en las ciencias mdicas, el diagnstico, tratamiento, tipo de
frmaco, dosis, etc., deben verificarse en forma individual; por lo que el autor, editor y patrocinador no se hacen responsables de ningn efecto adverso derivado de la aplicacin de los conceptos vertidos en esta publicacin, cuya aplicacin queda a criterio exclusivo del lector.
Cuidado de la edicin: Dr. Luis Velsquez Jones
Diseo de portada: DG. Edgar Romero Escobar
Diseo y diagramacin: DCG. Dulce Ma. Lomel / DCG. Marco A. M. Nava
Impreso en Mxico

Contenido
Autoevaluacin inicial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

69

Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

71

Evidencias etiolgicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

77
77
77
79
79
81
82
84
87
88

Relacin de la esquizofrenia con la estacin al nacimiento . . . . . . .


Complicaciones obsttricas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Peso al nacimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Estudios en gemelos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Incompatibilidad Rh asociada a la esquizofrenia . . . . . . . . . . . . . . .
Factores genticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Evidencia gentica aportada por la epidemiologa . . . . . . . . . . . . .
Gentica molecular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Infecciones maternas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Evidencias fenotpicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Marcadores fenotpicos (anomalas fsicas leves) . . . . . . . . . . . . . .
Anormalidades conductuales, motoras o intelectuales . . . . . . . . . .
Evidencias del dficit neurocognitivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

93
93
93
94

Evidencias neuropatolgicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

101

Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

107

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

111

Respuestas de la autoevaluacin inicial y final . . . . . . . . . .

115

INSTRUCCIONES PARA OBTENER PUNTAJE CON VALOR PARA


RECERTIFICACIN
La Asociacin Psiquitrica Mexicana avala el Programa de Actualizacin
Continua (PAC) Psiquiatra con puntos vlidos para la recertificacin de
mdicos psiquiatras.
Para solicitar los puntos es necesario que conteste todas las preguntas incluidas en el cuadernillo de evaluacin que acompaa al libro 10.
Anote con claridad los datos de identificacin que se le solicitan y entregue el
cuadernillo al representante de Pfizer quien lo har llegar a la Asociacin
Psiquitrica Mexicana, donde le expedirn la constancia correspondiente en
el caso de que cubra 80% o ms de aciertos.

Autoevaluacin inicial

1.

La hipoxia fetal se ha relacionado como factor de riesgo para la


esquizofrenia:
Falso
Verdadero

2.

El hijo de dos padres afectados tiene 46% de riesgo de sufrir la


enfermedad:
Falso
Verdadero

3.

Se ha relacionado a la infeccin por virus de la influenza con el


desarrollo posterior de esquizofrenia en el hijo:
Falso
Verdadero

4.

El retraso en el desarrollo motor no es un antecedente frecuente en


esquizofrnicos:
Falso
Verdadero

5.

El dficit neuropsicolgico afecta aproximadamente a 15% de los


pacientes:
Falso
Verdadero

Ver respuestas
en la pgina 115

69

Introduccin

Todo el poder de mi mente


ha desaparecido, estoy disminuido
intelectualmente por debajo de las bestias.
(Un paciente con esquizofrenia,
anotado por Kraepelin)1

Inicio con esta cita de Kraepelin porque es


necesario reconocer que gracias a l las
aproximaciones descriptivas de las psicosis
avanzaron, ya que al realizar la diferenciacin entre demencia precoz y psicosis maniaco-depresiva sent las bases para un
desarrollo ms cientfico de la Psiquiatra.
Fue el primero en fundar un instituto de
investigacin en Munich en 1918 y sus
ideas acerca de la clasificacin de la esquizofrenia an influyen en los conocimientos
actuales. Estableci que la caracterstica
principal era un estado de debilidad mental y que esto permita agrupar los diferentes trastornos en uno solo. Tambin
crea que una enfermedad en proceso afectaba las neuronas corticales y que ste era
el origen de la enfermedad. Despus de
aproximadamente 100 aos, se retoman las
funciones cognitivas como la caracterstica
fundamental de la esquizofrenia.
En esta ocasin, regresando a las hiptesis
de Kraepelin acerca de la esquizofrenia como una enfermedad en proceso, el tema a
tratar es acerca de la hiptesis de las alteraciones del neurodesarrollo como origen
de este trastorno, hiptesis que actualmente se encuentra tomando auge por las
mltiples aportaciones que ha recibido de
las diferentes disciplinas cientficas.
La esquizofrenia es uno de los trastornos
ms fascinantes que se estudian en el campo de la Psiquiatra. La esquizofrenia es para la Psiquiatra lo que fue la histeria para el
psicoanlisis; gracias a ella se han desarrollado la mayora de los antipsicticos; si se

observa la historia de la Psicofarmacologa


hasta la actualidad todos los medicamentos
se sintetizan para tratar la esquizofrenia y
posteriormente se deciden nuevas indicaciones para ellos, y mtodos psicoteraputicos y rehabilitatorios que posteriormente
se han utilizado en otros trastornos. Enigmtica enfermedad de la cual se publican
cientos de artculos en todo el mundo y a
la que comenzamos a entender.

De esta enfermedad
podemos decir que
esquizofrenia es un trmino
utilizado para describir
un grupo de enfermedades
mentales las cuales
son diferentes en naturaleza
y que abarcan un amplio
campo de disturbios
cognitivos, afectivos
y conductuales.

De esta enfermedad podemos decir que


esquizofrenia es un trmino utilizado para
describir un grupo de enfermedades mentales las cuales son diferentes en naturaleza y que abarcan un amplio campo de
disturbios cognitivos, afectivos y conductuales. Se estima que la prevalencia en los
diferentes pases tiene un rango de 0.2% a
2%. Al comparar la prevalencia en varias
regiones se encuentran algunas diferencias
que pueden deberse a los mltiples mtodos diagnsticos utilizados. Su incidencia
promedio es de 28.1/100 000 al ao y
parece ser bastante estable en todas las
culturas, climas y grupos tnicos. Para
evaluar la importancia de los factores de
riesgo para la esquizofrenia se utiliza la tasa llamada riesgo mrbido, definida como la proporcin de la poblacin que
cumple con los criterios para el trastorno
en algn momento durante toda la edad
de riesgo. sta se estima en menos de 1%;
en el cuadro 1 podemos observar estos datos epidemiolgicos.
Para aclarar podemos decir que la incidencia de un trastorno se refiere al por-

Cuadro 1. Datos epidemiolgicos bsicos para esquizofrenia


Incidencia anual corregida:
Prevalencia corregida por edad:
Riesgo de morbilidad en la vida:

10 a 40 casos nuevos por 100 000 habitantes


100 a 1700 casos por 100 000
0.5% a 1.5% (promedio 1%)

71

PAC PSIQUIATRA-4 Libro 2

centaje de nuevos casos, generalmente reportado como nuevos casos por 100 000
habitantes por ao. En un artculo de
Warner y Girolamo, quienes realizan una
extensa revisin de estudios de esquizofrenia diagnosticados por mtodos estndar
como el ICD 10 el DSM IV se report
una incidencia anual corregida por edad
de 10 a 40 casos nuevos por 100 000.2
Puede ser una
enfermedad devastadora
no slo para quien
la sufre, sino tambin
para la familia
y las personas que
lo rodean.

La prevalencia es la proporcin de habitantes que estn afectados en un momento dado y el porcentaje de prevalencia de
la enfermedad no est en funcin nicamente de la incidencia sino tambin de la
cronicidad, la migracin y la mortalidad.
Los autores mencionados encontraron un
amplio rango de prevalencia que va de
100 a 1700 con una media de 580 por
100 000 habitantes.2
Puede ser una enfermedad devastadora no
slo para quien la sufre, sino tambin para la familia y las personas que lo rodean.
Los enfermos de esquizofrenia tienen dificultades en el funcionamiento social; las
actividades de la vida cotidiana como trabajar o estudiar se ven seriamente afectadas, ocasionando comnmente que el
paciente llegue a suspenderlas por completo y las familias tengan que proporcionar apoyo financiero y emocional. Si se
observa la sintomatologa desde un punto
de vista multidimensional encontramos
que su evolucin en general es trpida.
Solo de 15 a 20% de los pacientes con inicio de la esquizofrenia en la adolescencia y
que son tratados con neurolpticos tpicos
llegan a reintegrarse a actividades productivas o a la escuela, an cuando dichos
medicamentos llegan a controlar los sntomas positivos en 60 a 70% de ellos. A
pesar de la completa remisin de los sntomas positivos la mayora de los pacientes que inician durante la adolescencia son
incapaces de alcanzar su funcionamiento
premrbido.
Existe controversia acerca de las variaciones geogrficas de la esquizofrenia ya que

72

la prevalencia y la incidencia no son precisamente homogneas. Por ejemplo, los


ndices de prevalencia son ms bajos en las
naciones en vas de desarrollo o subdesarrolladas que en las regiones altamente industrializadas. Tambin se han reportado
bajos ndices de incidencia, pero son menos consistentes y an no se encuentra
una explicacin adecuada para este hallazgo epidemiolgico. La explicacin ms
adecuada es proporcionada por los estudios epidemiolgicos ya que se encuentra
una enfermedad moderada y breve en las
regiones menos industrializadas. Los patrones de un episodio nico, con una recuperacin relativamente completa, un
buen funcionamiento subsecuente y menor frecuencia de episodios son observados en dichas reas. Esto probablemente
se deba a que existen factores protectores,
principalmente sociales y culturales que se
presentan en estas regiones como mayor
apoyo de la comunidad (quizs ms que
apoyo debera decir tolerancia), familias
extensas cohesivas que le permiten al
miembro enfermo permanecer en ella, y
una mayor tolerancia para individuos no
productivos pudiera explicar una aparente
menor severidad de la enfermedad y facilitar que algunas personas se recuperen sin
ser clasificados como enfermos. Finalmente la esquizofrenia incrementa la mortalidad especialmente en las comunidades
del tercer mundo, lo que pudiera disminuir la prevalencia artificialmente.
Sin embargo, no obstante lo mencionado
anteriormente, al observar las caractersticas de este trastorno notamos que los sntomas y la prevalencia de la esquizofrenia
son muy similares en todos los pases, por
lo tanto, no se encuentra afectada por la
cultura, el nivel socioeconmico o la raza
y se ha llegado a la conclusin de que los
factores biolgicos influyen en forma muy
importante en el desarrollo del trastorno.
Frecuentemente se dice que su causa es
desconocida pero, en la actualidad, esto
no es del todo cierto ya que en los ltimos

Introduccin

aos la evolucin progresiva y la convergencia entre las ciencias bsicas, el pensamiento clnico cientfico y los avances en
las tcnicas de neuroimagen han permitido el continuo desarrollo de las neurociencias, en general, y el conocimiento de
las bases orgnicas de la esquizofrenia, en
particular. Es ahora cuando comenzamos
a conocer acerca de las causas de la misma, los factores de riesgo relacionados con
ella, lo que an se est investigando es el
mecanismo como se producen los sntomas. Con estos avances se ha comenzado
a explicar la patogenia de la enfermedad
ya que se han encontrado evidencias que
apoyan la hiptesis de la alteracin del
neurodesarrollo.
A partir de la primera descripcin de un
ensanchamiento de los ventrculos cerebrales en algunos esquizofrnicos crnicos
con relacin a controles normales, y con
el advenimiento de avances en la tecnologa, se inicia una pltora de estudios de
neuroimagen y neuroanatmicos. Se abre
una poca de avances cientficos que nos
llevaron a la situacin actual al poder escudriar ms acuciosamente las estructuras cerebrales.
Sin embargo, a pesar de este importante
avance, es necesario reconocer que gran
parte de los hallazgos producidos en el
campo de la esquizofrenia fueron establecidos hace casi ms de un siglo sin que
fueran integrados en alguna de las teoras
etiolgicas de la poca. Los conocimientos se fueron generando en forma aislada
gracias a la observacin de sagaces clnicos
pero sin realizar una recoleccin sistemtica de sus hallazgos. La bsqueda de las
alteraciones y de la etiologa de la esquizofrenia ha continuado y as que en los ltimos aos se ha postulado una etiologa
basada en la existencia de diversas alteraciones que tendran lugar durante el proceso de formacin del sistema nervioso
central o hiptesis del neurodesarrollo. El
trmino de neurodesarrollo ser utilizando cada vez con mayor frecuencia en las

discusiones sobre la etiologa de la esquizofrenia, ya que conforme se realizan investigaciones se encuentran ms


evidencias. En general, refleja la creciente
apreciacin de que en esta enfermedad
existe una base orgnica que se relaciona
con el proceso de formacin y maduracin del sistema nervioso central. Aunque
algunos de los perodos del neurodesarrollo, como la embriognesis, se caracterizan
por unos cambios estructurales ms trascendentales para el desarrollo del sistema
nervioso central que otros, no hemos de
perder de vista que el proceso general de
maduracin tiene lugar a lo largo de toda
la vida en el cerebro de los mamferos. Estos cambios madurativos se reflejan en la
actividad metablica de diversas estructuras cerebrales, en la densidad neuronal, en
el proceso de mielinizacin, concentracin de neurotransmisores y en la densidad y distribucin de los receptores.

La hiptesis de una
alteracin del neurodesarrollo
como causa de la
esquizofrenia, la cual est
apoyada por un cmulo
de datos en rpido
crecimiento, proporciona
una explicacin etiolgica
para los cambios
conductuales asociados
con esta enfermedad.

La hiptesis de una alteracin del neurodesarrollo como causa de la esquizofrenia,


la cual est apoyada por un cmulo de datos en rpido crecimiento, proporciona
una explicacin etiolgica para los cambios conductuales asociados con esta enfermedad. De acuerdo a esta hiptesis la
informacin gentica contenida en las clulas cerebrales interacta con factores
epigenticos (traumas, virus, etc.) para
producir molculas alteradas, algunas de
las cuales regulan el neurodesarrollo. Como un proceso del neurodesarrollo, se
piensa que las molculas anormales interfieren con los caminos de la transduccin
o de la formacin de los circuitos neuronales ocasionando una profunda disfuncin
cognitiva y conductual observada en los
pacientes esquizofrnicos. Los eventos asociados con el neurodesarrollo que pueden
estar alterados por la regulacin molecular
anormal pueden ser el nacimiento celular,
la diferenciacin, la migracin neuronal, la
muerte celular programada, la sinaptognesis y la formacin de circuitos neuronales. Fuertemente implicados se encuentran
los genes por lo que probablemente en el

73

PAC PSIQUIATRA-4 Libro 2

futuro sern identificados genes vulnerables especficos los cuales interactan con
los factores medioambientales.

La hiptesis
del neurodesarrollo
alterado como
causa de la esquizofrenia
sugiere que factores
genticos y/o epigenticos
que ocurren durante
periodos tempranos
del crecimiento neuronal
pueden influenciar
negativamente el
desarrollo cerebral.

El neurodesarrollo se puede definir como


un desarrollo de eventos genticos y epigenticos que ocurren temprano en la vida
antes del inicio de la psicosis pero que estn significativamente relacionados con la
misma. La hiptesis del neurodesarrollo
alterado como causa de la esquizofrenia
sugiere que factores genticos y/o epigenticos que ocurren durante periodos tempranos del crecimiento neuronal pueden
influenciar negativamente el desarrollo
cerebral. Uno de tales periodos de crecimiento neuronal sustancial se lleva a cabo
durante el segundo trimestre del embarazo, cuando un nmero considerable de
neuronas emigra de las paredes ventriculares a la zona cortical para formar conexiones corticales en el feto en desarrollo.
Datos retrospectivos proveen evidencia de
que las mujeres en el segundo trimestre del
embarazo quienes fueron expuestas a traumas o patgenos (virus) tienen un riesgo
mayor de que sus descendientes sufran de
esquizofrenia. Los datos neuropatolgicos
de tejidos cerebrales de esquizofrnicos sugieren que un subgrupo de los mismos,
pueden tener alteraciones relacionadas con
el desarrollo neural del segundo trimestre
del embarazo.
Esta hiptesis del neurodesarrollo para la
esquizofrenia, no es nueva ya que existan
indicios desde mucho tiempo atrs. Como se mencion no es una idea nueva ya
Kraepelin mencionaba en su libro de texto
Psychiatrie de 1899 que en la demencia
precoz, un dao parcial, o la destruccin
de clulas de la corteza cerebral debe ocurrir probablemente, el cual puede ser compensado en algunos casos, pero en la
mayora de los casos lleva a un deterioro
permanente de la vida propia. Otros argan que algunos casos resultaban de una
lesin que alteraba el desarrollo cerebral
como Crichton-Browne quien mencion
la importancia del perodo perinatal en el

74

desarrollo de la psicopatologa. Posteriormente, en su libro titulado el grupo de las


esquizofrenias se observa que la preocupacin principal de Bleuler era encontrar
un trmino que le permitiera unificar las
caractersticas fenomenolgicas de los pacientes que sufren de esta enfermedad con
un solo concepto por lo que la defini como una alteracin persistente de los procesos mentales, una mente fragmentada, y
quiso enfatizar que la enfermedad no llevaba a una evolucin inevitable y deteriorante como la observada en los procesos
demenciales como lo estableci previamente Kraepelin y que se trataba de un dficit cognitivo fundamental, que se poda
iniciar en la adolescencia o en la adultez
temprana, que podra tener una evolucin
estable e incluso mejorar despus de su inicio y que el proceso subyacente era una alteracin cognitiva, presente en todos los
pacientes. Posteriormente Kraepelin apoy esta definicin. Se puede decir que la
afeccin principal en la esquizofrenia es un
dficit fundamental del funcionamiento
cognitivo pues tiene su sustrato en anormalidades de los circuitos neurales.3
Esta hiptesis propone que una proporcin
de pacientes con esquizofrenia son el resultado de una lesin cerebral temprana, que
puede ser pre o perinatal, las que afectan el
desarrollo cerebral originando lesiones expresadas en la edad madura.4-7 La causa postulada puede ser un gen anormal o alguna
adversidad fetal o neonatal. Si la esquizofrenia es un trastorno del neurodesarrollo las
causas deben actuar temprano en el desarrollo, a pesar de que el comienzo clnico
ocurre en adultos jvenes. Es posible que
los genes puedan estar involucrados en la
gnesis de las anormalidades cerebrales y los
hallazgos de factores medio ambientales
asociados con la esquizofrenia, afectando
pre y perinatalmente, y al actuar juntos provocan la aparicin de la enfermedad lo cual
apoya la hiptesis del neurodesarrollo.
Entonces tenemos que la esquizofrenia es
una enfermedad compleja la cual es oca-

Introduccin

sionada o se encuentra asociada a muchos


factores de riesgo los cuales al conjuntarse
provocan en el sujeto una predisposicin
para sufrir el trastorno. Probablemente estos factores acten tempranamente y desven el desarrollo normal de la persona, as
que en las siguientes secciones revisaremos

las evidencias que apoyan dicha hiptesis


y que se han ido acumulando con las diferentes investigaciones realizadas en varias
disciplinas cientficas. Estas evidencias se
clasifican, de acuerdo a Murria, como
etiolgicas, fenotpicas y neuropatolgicas
las cuales revisaremos detalladamente.8

75

Evidencias etiolgicas

omo se mencion anteriormente


se consideraba a la esquizofrenia
como una enfermedad de causa
desconocida, pero con los avances de la
investigacin se han encontrado evidencias que permiten entender los factores
asociados con esta enfermedad. Se denominan de esta manera porque probablemente estn relacionadas con los mecanismos que producen la enfermedad y se
pueden dividir en complicaciones obsttricas, incompatibilidad Rh, alteraciones
genticas e infecciones virales maternas.
RELACIN DE LA ESQUIZOFRENIA
CON LA ESTACIN AL NACIMIENTO
Muchas investigaciones han querido relacionar a la esquizofrenia con determinada
poca del ao; se ha considerado que sea a
fines del invierno y principios de la primavera, cuando se presentan ms nacimientos de pacientes que en un futuro sern esquizofrnicos. Se ha calculado una
proporcin de 10% mayor para esta poca del ao. Los estudios ms importantes
que hacen alusin al respecto han sido
realizados desde el siglo XIX. De hecho en
una revisin realizada por Daln en donde estudi todos los ingresos habidos desde 1891 a 1960 en Suecia, pudo observar
una mayor frecuencia, estadsticamente
significativa, de nacimientos en los primeros meses del ao (enero-abril). En
Noruega otro estudio de iguales dimensiones coincide con el pico de nacimientos en los primeros meses del ao, agregando que se encontr un segundo pico
menor en el mes de septiembre. Se han
replicado con los mismos resultados estos
estudios en Inglaterra, Irlanda y Pas de
Gales. Heidelberg por otro lado encuentra mayor nmero de nacimientos entre
los meses de noviembre a enero. En Japn se encontr una mayor frecuencia

entre los meses de marzo a mayo. Se han


querido dar explicaciones sobre este respecto, sin embargo no queda nada claro
al respecto. La hiptesis ms aceptada es
que esto es debido a la influencia de factores ambientales biolgicos, particularmente del tipo infeccioso, como el virus
de la influenza que tiene un patrn estacional y que podra estar afectando a la
madre del futuro esquizofrnico en el segundo trimestre del embarazo. O bien los
medicamentos que tom la madre para
combatir los sntomas originados por el
virus. La nutricin en determinados meses del ao, as como el calor en el primer
trimestre de la gestacin, han tambin sido involucrados para encontrar una explicacin a este patrn estacional, que no
es, sin embargo, de la aceptacin generalizada. Sin que exista alguna conclusin,
se puede especular que las causas de esta
mayor frecuencia de nacimientos en los
primeros meses del ao estn vinculadas a
la etiologa de la esquizofrenia, desde las
hiptesis virales, nutricionales y traumticas que conllevan a una alteracin del neurodesarrollo. Por otro lado este aumento
estacional se ha vinculado slo en poblaciones con alta densidad de poblacin, lo
que ha llevado a la sospecha de que tambin existan factores sociales vinculados al
desarrollo de la enfermedad.

Muchas investigaciones
han querido relacionar
a la esquizofrenia con
determinada poca del ao;
se ha considerado que sea a
fines del invierno y principios
de la primavera, cuando
se presentan ms nacimientos
de pacientes que en un futuro
sern esquizofrnicos.

En el cuadro 2 se observan los factores de


riesgo que se describirn posteriormente;
estos factores son acumulativos y entre ms
de ellos se conjunten el sujeto ser ms susceptible de padecer el trastorno.
COMPLICACIONES OBSTTRICAS
Muchos estudios epidemiolgicos han
observado una asociacin entre las complicaciones obsttricas durante la vida intrauterina y la esquizofrenia.

77

PAC PSIQUIATRA-4 Libro 2

Cuadro 2. Factores de riesgo obsttricos para esquizofrenia


FACTOR DE RIESGO
Preeclampsia
Dao cerebral perinatal
Incompatibilidad Rh
Malnutricin materna en el primer trimestre
Exposicin a influenza en el segundo trimestre
Nacimiento en invierno

De estos estudios un gran


nmero han mostrado que las
alteraciones obsttricas
incrementan el riesgo
de un desarrollo posterior de
esquizofrenia y que los
esquizofrnicos tienen una
mayor probabilidad de haber
tenido una historia de
alteraciones obsttricas que
otros pacientes psiquitricos,
que sus hermanos y sujetos
controles normales.

RIESGO RELATIVO
9
7
3
2
2
1.1

Para apoyar la hiptesis del neurodesarrollo se ha propuesto que la esquizofrenia, al


menos en sus formas ms severas, puede
tener una alteracin del crecimiento cerebral9 y existen varias evidencias aportadas
por los estudios epidemiolgicos, de neuroimagen y postmortem que apoyan esta
hiptesis.
De estos estudios un gran nmero han
mostrado que las alteraciones obsttricas
incrementan el riesgo de un desarrollo
posterior de esquizofrenia y que los esquizofrnicos tienen una mayor probabilidad
de haber tenido una historia de alteraciones obsttricas que otros pacientes psiquitricos, que sus hermanos y sujetos
controles normales.
Algunos autores han criticado estos hallazgos epidemiolgicos ya que las complicaciones obsttricas se las han atribuido al estilo de vida de las madres esquizofrnicas, pero se han realizado numerosos
estudios que llegan a las siguientes conclusiones: a) una edad de inicio de la enfermedad ms temprana, especialmente
los pacientes con una edad de inicio menor a 22 aos presentan un riesgo de haber tenido alteraciones obsttricas 2.7 veces mayor que aquellos en los que la edad
de inicio es mayor; b) son ms frecuentes
en los pares de gemelos monocigticos
(MZ) discordantes que en los concordantes (en estos ltimos quizs los factores
genticos tengan un mayor peso); c) los
hallazgos no dependen del mtodo de obtencin de los datos, aunque la mayora
de los estudios se basan en el mtodo va-

78

lidado de la entrevista retrospectiva con


las madres; otros estudios basados en la
recoleccin de datos tomados de las historias clnicas y su anlisis han confirmado los resultados.
Se ha propuesto que la isquemia es el principal mecanismo para la produccin de
este trastorno ya que puede lesionar las estructuras intra y periventriculares provocando posteriormente el alargamiento
ventricular.10 Adems las clulas piramidales en la regin CA1 del hipocampo, estructura fuertemente relacionada con la
esquizofrenia, son las ms vulnerables en el
cerebro humano a la hipoxia,11 pero, como
era de esperarse, no todos los sujetos que
sufren hipoxia desarrollan esquizofrenia.
Nuevamente debemos regresar a la historia ya que la hiptesis acerca de la relacin
del efecto patognico de las complicaciones obsttricas en el desarrollo ulterior de
la esquizofrenia no es nueva ya que se remonta a los aos de 1950 cuando Pasamanick examin las complicaciones en
nios con trastornos de conducta y concluy que estaban relacionadas con el desarrollo ulterior de trastornos conductuales. Estudios posteriores han examinado la
relacin de las complicaciones obsttricas
con el desarrollo de la esquizofrenia. A pesar de que los criterios diagnsticos y la
valoracin de las complicaciones obsttricas varan de estudio a estudio, se ha observado el incremento de dichas complicaciones en el desarrollo posterior de la esquizofrenia. MacNeil y Kaij12 revisaron la
literatura referente a este tema, encontraron una mayor frecuencia de complicaciones obsttricas y concluyeron que stas incrementan la posibilidad del desarrollo de
esquizofrenia. Como los hallazgos eran
controversiales Geddes y Kunugi con sus
respectivos grupos decidieron realizar estudios metanalticos de los artculos publicados en los que ellos encontraron que
los sujetos que haban presentado complicaciones obsttricas tuvieron el doble de
riesgo de padecer esquizofrenia.13,14

Evidencias etiolgicas

Las complicaciones obsttricas ms frecuentemente observadas son las siguientes: enfermedades de la madre durante el
embarazo, posicin fetal anormal, parto
prolongado, hipoxia fetal, bajo peso al nacer y enfermedades en la infancia temprana (Cuadro 2).
La presencia de antecedentes de complicaciones obsttricas por si sola no parece tener
un efecto especfico sobre el desarrollo de la
esquizofrenia, quizs solo confiera vulnerabilidad a los sujetos que la padecen. La controversia acerca de estos hallazgos permanece, ya que los estudios realizados no han
presentado resultados contundentes; esto
puede deberse a que en los estudios realizados las muestras han sido pequeas o, esto
puede ser lo ms acertado, porque estas
complicaciones ejercen un efecto leve sobre
el sujeto y son necesarios otros factores aditivos para que se desarrolle el trastorno. Lo
que es necesario recalcar es que este tipo de
alteraciones s se encuentran con mayor frecuencia en los sujetos esquizofrnicos.
PESO AL NACIMIENTO
Si nosotros suponemos que un buen desarrollo uterino tiene una relacin directa
con el desarrollo cerebral podemos buscar
antecedentes de una alteracin a este nivel
como un factor etiolgico para la esquizofrenia. Los resultados en este aspecto nuevamente son contradictorios porque en algunos estudios se ha reportado que el promedio de peso al nacer en los sujetos esquizofrnicos es ms bajo cuando se compara
con controles, con el gemelo no afectado y
con pacientes con trastornos afectivos,15,18
pero, algunos autores no han encontrado
dicha diferencia, por lo que no queda claro
si el peso al nacimiento de los sujetos esquizofrnicos es menor que el de los controles.
Una crtica a estos estudios es que el peso
bajo al nacer es discreto y no alcanza realmente la clasificacin clnica adecuada.
Lo que se puede establecer es que la frecuencia de bajo peso al nacer, ms que el

promedio, es mayor en sujetos esquizofrnicos comparado con los controles, esto


es, un mayor nmero de sujetos que posteriormente desarrollaron esquizofrenia
tuvo un bajo peso al nacer. En un estudio
realizado por Ichiki quien revis siete estudios, encontr que 9.5% de los sujetos esquizofrnicos contra 3.9% de los controles
tuvieron bajo peso al nacer; el resultado
fue estadsticamente significativo,19 por lo
que se puede establecer que el bajo peso al
nacer, aunque en forma modesta, es un
factor definitivo para el desarrollo de la esquizofrenia en la edad adulta.
ESTUDIOS EN GEMELOS

Se puede establecer
que el bajo peso al nacer,
aunque en forma modesta,
es un factor definitivo
para el desarrollo
de la esquizofrenia en
la edad adulta.

Tambin se han realizado este tipo de estudios en gemelos monocigticos, ya que


al compartir el mismo material gentico la
investigacin de las diferencias entre ellos
es muy importante para determinar el peso al nacimiento y su efecto en el desarrollo de la enfermedad, ya que al compartir
el mismo material gentico debern ser
otros factores los que provoquen una mayor susceptibilidad de padecer el trastorno. Pollin y col. realizaron un estudio en
100 gemelos que eran discordantes para la
enfermedad o para la severidad de la misma y encontraron que el peso al nacer era
menor para los sujetos con esquizofrenia
que en sus gemelos no enfermos.20 En
contra de esta afirmacin tenemos el estudio de Gottesman quien estudi a 82 pares de gemelos, que haban participado en
otros estudios y cuyos resultados se publicaron en cinco artculos que reportaron
bajo peso al nacer; encontraron que ste se
distribua en forma similar entre los afectados y sus gemelos.21 Torrey examin los
mismos datos y encontr, cuando excluy
los pares parcialmente concordantes, que
el bajo peso al nacer era ms frecuente en
los sujetos afectados de esquizofrenia.22
Otros estudios han despertado nuevamente la controversia; recientemente
Onstad y col. examinaron a 16 pares de
gemelos y reportaron que no haba dife-

79

PAC PSIQUIATRA-4 Libro 2

rencias significativas en el peso; MacNeil


en un estudio con 23 gemelos tampoco
encontr diferencias significativas.23,24

Todas esas observaciones


apoyan la posibilidad de
que un subgrupo de pacientes
con esquizofrenia sufra
subdesarrollo prenatal y este
grupo tiende a mostrar
un pobre funcionamiento
premrbido.

Resumiendo, los hallazgos reportados no


son concluyentes porque no se ha demostrado una diferencia clara de bajo peso al
nacer en los gemelos monocigticos afectados por la esquizofrenia; esto puede deberse al pequeo tamao de las muestras
que no han permitido detectar adecuadamente la frecuencia con la que se presentan estas alteraciones y una posible relacin con la esquizofrenia; o, que sta es
una crtica constante para este tipo de estudios, a que los datos fueron obtenidos
de entrevistas con familiares y no de registros hospitalarios lo que hace que los datos sean poco precisos.
Si nosotros observamos las consecuencias
del bajo peso al nacer en la poblacin general encontramos que es un factor de riesgo
para enfermedades neurolgicas mayores
tales como la parlisis cerebral, retraso importante del desarrollo y dficits sensoriales
principalmente en sujetos con muy bajo
peso al nacer. An cuando dichos deterioros mayores no existan el bajo peso al nacer
se ha relacionado con dificultades para la
lectura, retraso en el lenguaje, trastornos de
conducta y coeficiente intelectual bajo.25
Esas anormalidades del neurodesarrollo
son atribuibles a dao cerebral perinatal.
Steward y col. examinaron por medio de
imgenes de resonancia magntica a adolescentes con bajo peso al nacer y encontraron que la mitad de los sujetos estudiados
tenan anormalidades de los ventrculos,
del cuerpo calloso y de la materia blanca, y
que alteraciones neurolgicas, de conducta
y lectura estuvieron relacionadas con las alteraciones estructurales,26 lo cual nos hace
suponer que un fenmeno semejante pudiera suceder con los pacientes esquizofrnicos. Adems tenemos que considerar que
el bajo peso al nacer sera un factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad y
que se necesita de otros factores para que,
sumados, afecten a la persona.

80

Estas observaciones en la poblacin general permiten llegar a la hiptesis de que un


grupo de pacientes con esquizofrenia
quienes estuvieron sujetos a complicaciones obsttricas pudieran mostrar alteraciones del neurodesarrollo desde la infancia temprana. Sumndose a esto, Rifkin y
colaboradores observaron que el bajo peso
al nacer se correlaciona significativamente
con un pobre ajuste premrbido social y
cognitivo en pacientes con esquizofrenia.18 Cannon y col. obtuvieron ms evidencias para la relacin de bajo peso al nacer y un pobre ajuste escolar y social premrbidos en pacientes con esquizofrenia.27 Fish y col. encontraron una correlacin negativa entre peso al nacimiento y
desarrollo motor en nios de diez aos
descendientes de una madre esquizofrnica.28 Torrey quien examin 23 pares de gemelos discordantes para esquizofrenia, encontr que hubo dos subgrupos de divergencia: temprana y tarda, esto es que en
la divergencia temprana los pacientes presentaban una diferencia en edades menores.29 Encontr que en el grupo con inicio
temprano, los gemelos fueron diferentes
en destreza motora y conducta inusual
desde los cinco aos y an antes.
Todas esas observaciones apoyan la posibilidad de que un subgrupo de pacientes con
esquizofrenia sufra subdesarrollo prenatal
y este grupo tiende a mostrar un pobre
funcionamiento premrbido. Adems, se
ha observado que los sujetos que tienen
complicaciones obsttricas tienen un inicio ms temprano, sntomas negativos ms
intensos y un peor pronstico. La interpretacin de estos resultados se mantiene
en discusin en la actualidad. En el estudio de una cohorte realizado en 1999 los
factores de riesgo encontrados representan
tres mecanismos etiolgicos diferentes
que pudieran desarrollar esquizofrenia.
Estos fueron desnutricin durante la vida
fetal, extremada prematurez, hipoxia e isquemia. La desnutricin durante la vida
fetal provocar una reduccin del aporte
de nutrientes tales como oxgeno, glucosa,

Evidencias etiolgicas

etc., lo cual pudiera alterar el desarrollo


del sistema nervioso central. Otros investigadores han examinado la relacin entre
complicaciones obsttricas y tamao ventricular en el adulto. Se ha encontrado
que las complicaciones obsttricas pueden
predecir el incremento del tamao ventricular en el adulto, particularmente en la
esquizofrenia.30-32 Es necesario considerar
que las alteraciones obsttricas no son sinnimas de dao cerebral. Diferentes variables probablemente interacten conjuntamente para provocar el desarrollo de
la esquizofrenia. Se debe considerar el sitio de la lesin, la poca de la vida en que
se produce y la presencia de una predisposicin gentica.
Por otra parte, aunque se tiende a interpretar las alteraciones obsttricas como etiolgicas, pudiera ser que fueran la consecuencia, y no la causa, de alteraciones cerebrales fetales previas. Se sabe que diversas
anormalidades en la formacin del tubo
neural se asocian a una mayor incidencia
de complicaciones obsttricas. Su origen
podra relacionarse con una alteracin en
el control gentico del neurodesarrollo o
por alguna influencia ambiental de afeccin temprana, como una infeccin prenatal o un cuadro de desnutricin.
INCOMPATIBILIDAD Rh ASOCIADA
A LA ESQUIZOFRENIA
El sistema de grupo sanguneo Rh consta
de 40 antgenos localizados en la superficie
del eritrocito humano. De ellos el ms altamente inmunognico es el RhD, el de
mayor importancia clnica por la potencialidad de causar enfermedad hemoltica en
el feto y en el recin nacido. Esta circunstancia se presenta cuando la madre que es
Rh - , procrea un hijo Rh+, lo que llega a
ocurrir en 5 a 10% de los embarazos en las
mujeres occidentales; la mujer oriental es
raro que presente este problema. Como es
sabido durante el primer embarazo el riesgo es mnimo, al menos que la madre hubiese recibido una transfusin previa, sien-

do en el segundo y posteriores embarazos


cuando el riesgo es mayor de presentar la
enfermedad hemoltica, ya sea en el estado
fetal o de recin nacido. Las caractersticas
clnicas que encontramos en estos pacientes son anemia e hiperbilirrubinemia. La
hiperbilirrubinemia del feto es usualmente
protegida por el hgado de la madre, que
convierte la bilirrubina indirecta en directa y con ello protege al cerebro y se excreta por rin. Sin embargo al nacer, con hiperbilirrubinemia, con el hgado inmaduro, el recin nacido presenta mayor cantidad de bilirrubina indirecta, la que atraviesa la barrera hematoenceflica. Las zonas
del cerebro ms daadas son el globus palidus, putamen, tlamo, hipocampo, ncleo dentado, etc. Si el caso no es tratado
el producto muere en la primera semana
del nacimiento. Los tratamientos han sido
desde la exanguinotransfusin en la dcada de 1950, a las transfusiones intrauterinas en la de 1960 y la vacuna anti-RhD
posteriormente, que haran pensar que esta enfermedad sera cosa del pasado, lo que
de ninguna manera es as; an actualmente la morbimortalidad por incompatibilidad a Rh es frecuente. An ms si tomamos en cuenta que no slo se da al factor
RhD, sino tambin puede ser a grupo,
cuando la madre es O y el producto A o B,
lo que ocurre en 20% de los embarazos,
sin que existan vacunas que puedan impedirlo. Las observaciones sobre la asociacin que pudiese existir entre el Rh y la esquizofrenia iniciaron con el Dr. Hollister,
quien tiene una hermana esquizofrnica,
que curs su parto y periodo neonatal con
complicaciones por incompatibilidad a
Rh. Teniendo a la mano el estudio del Dr.
Mednick, sobre la asociacin del virus de
la influenza en el segundo trimestre del
embarazo, analiz los registros obsttricos
de los pacientes psiquitricos y llev a cabo el estudio de asociacin. Estudi una
poblacin de 1959 a 1961, para 1995 los
pacientes tenan entre 32 y 35 aos de
edad y ya haban pasado el mayor riesgo
para presentar esquizofrenia. As para
aquellos pacientes que tuvieron incompa-

Por otra parte, aunque


se tiende a interpretar
las alteraciones obsttricas
como etiolgicas, pudiera ser
que fueran la consecuencia,
y no la causa, de alteraciones
cerebrales fetales previas.

81

PAC PSIQUIATRA-4 Libro 2

Durante mucho
tiempo se han dedicado
los investigadores a buscar
las causas genticas de
la esquizofrenia utilizando
diferentes tcnicas.

tibilidad de Rh el promedio de esquizofrenia fue de 2.1%, mientras los que fueron


compatibles, el promedio fue de 0.8%. Este mayor riesgo de presentar esquizofrenia
fue asociado en productos del segundo y
posteriores embarazos. Los pacientes que
sobreviven al kernicterus que se observa en
la eritroblastosis fetal, manifiestan alteraciones de los movimientos (coreoatetsicos), defectos de audicin y retraso mental. Las conclusiones al respecto son que la
incompatibilidad de Rh se ha asociado a
esquizofrenia, proponindose como un
cofactor etiolgico. No slo existe compatibilidad a Rh, sino tambin existen a grupo, cuyas manifestaciones clnicas son menos severas que las que se observan a Rh,
de ah que el pasar desapercibida puede ser
un punto importante para no registrarla.
El momento del dao en la incompatibilidad es en el periodo de recin nacido, lo
que podra explicar que en un paciente
con predisposicin gentica o bien ambiental (hipoxia crnica) la lesin en el cerebro secundaria a esta compatibilidad sea
el detonador de las reacciones en cascada
que producirn la esquizofrenia en la edad
adulta. Finalmente la evidencia puede llegar a suponer la teora de que los anticuerpos maternos podran perturbar el neurodesarrollo, ya sea por lesiones prenatales
mnimas principalmente en ncleos de la
base e hipocampo o bien por la lesin en
el recin nacido cuando ya presenta la anemia hemoltica e hiperbilirrubinemia.
FACTORES GENTICOS
Durante mucho tiempo se han dedicado
los investigadores a buscar las causas genticas de la esquizofrenia utilizando diferentes tcnicas y de las cuales hacemos un
resumen en las siguientes lneas, ya que
desde que se inici el estudio del trastorno se ha observado una agregacin familiar en los trastornos psicticos.
Las primeras observaciones realizadas acerca de la carga familiar mostrada en la esquizofrenia se pueden remontar a un siglo

82

atrs cuando Kraepelin not que una conducta peculiar era comn entre los familiares no tratados de los pacientes esquizofrnicos, por lo que supuso que las caractersticas de la enfermedad se diseminaban
entre ellos. La investigacin gentica empez a interesarse por los trastornos psiquitricos en la segunda mitad del siglo
XX a partir de diversos estudios epidemiolgicos que mostraban la influencia que la
herencia tena en el desarrollo de los trastornos mentales. La investigacin gentica
sistemtica se inici en 1916 con Rudin
quien incluy un amplio rango de metodologas para su estudio tales como estudios en familias, gemelos e hijos adoptivos.
Posteriormente, uno de los estudios pioneros en la demostracin del componente
hereditario en los trastornos psiquitricos
fue el realizado por el grupo de Kety en la
dcada de los sesenta sobre una cohorte de
esquizofrnicos adoptados, que mostraban
una mayor incidencia de la enfermedad en
los familiares biolgicos de estos enfermos.33
A partir de estos hallazgos, se empez a
aplicar en psiquiatra la tecnologa de la
gentica molecular, en un intento de identificar los genes y la forma de transmisin
causantes de los trastornos mentales, principalmente la esquizofrenia.
Siguiendo la metodologa aplicada a los
estudios revisaremos la evidencia clsica
acerca de este tema y posteriormente nos
enfocaremos a los estudios epidemiolgicos y de gentica molecular ms recientes,
as que lo dividiremos en estudios en familia, en gemelos y de adopcin.
Estudios en familia
Como ya se anot anteriormente la prevalencia media de la esquizofrenia en la poblacin adulta, con independencia de la raza o el pas donde se estudie, se sita en torno a 1%. Sin embargo, numerosos estudios
de epidemiologa gentica, como los realizados por el grupo comandado por Gottesman, han mostrado un aumento del riesgo
para desarrollar la enfermedad en los fami-

Evidencias etiolgicas

liares de esquizofrnicos, con una clara relacin entre dicho riesgo y el grado de parentesco.34 Este autor realiz una meticulosa revisin de los estudios de familias de
pacientes esquizofrnicos, examin 40 de
ellos realizados entre 1920 y 1987, en los
cuales se utilizaron similares mtodos diagnsticos; los datos de la poblacin fueron
completos gracias a la estabilidad de la poblacin y un adecuado registro de los servicios de salud pblica de los diferentes pases en donde se realizaron; los resultados de
este estudio se observan en la figura 1.
Gottesman concluy que las diferencias
en el riesgo entre los familiares de diferentes grados estaban en proporcin con la
cantidad de genes compartidos con el enfermo de esquizofrenia. Como se puede
observar los padres tienen un bajo riesgo
de padecer esquizofrenia y l argument
que esto es ocasionado porque la esquizofrenia disminuye la probabilidad de reproduccin, as que los padres afectados
deben tener una forma moderada de la
enfermedad, caracterstica que tiene un
menor poder de transmisin. Tambin, el
riesgo es mucho mayor entre los hijos de
dos padres esquizofrnicos que entre los
descendientes de un solo padre con la enfermedad, esto es probablemente porque
en el primer caso reciben una doble dosis
de la enfermedad.34
Como se puede observar el riesgo de sufrir
esquizofrenia se incrementa con el grado
de parentesco, ya que esto lleva a los individuos a tener carga gentica semejante y
en el caso de los gemelos monocigticos
esta semejanza de los genes es an mayor
y por ende el riesgo es superior. Lo mismo
puede decirse cuando los dos padres se encuentran afectados ya que transmitirn al
hijo una mayor carga gentica para desarrollar esquizofrenia.
Estudios en gemelos
Los datos proporcionados por los estudios
en gemelos son un medio para estimar la

60
48

46

17

13

0
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noc

Mo

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os

tic

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Hijo

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Figura 1. Riesgo relativo de participacin gentica

importancia relativa de los genes compartidos y la posibilidad de desarrollar el trastorno. Esto se basa en el hecho de que los
gemelos monocigticos son genticamente idnticos mientras que los gemelos dicigticos slo compartiran 50% de sus
genes. Si uno asume que los pares de gemelos tienen la posibilidad de experimentar factores ambientales semejantes, las diferencias en la frecuencia de aparicin del
trastorno se pueden atribuir a su similitud
gentica. Si la proporcin de pares de gemelos monocigticos afectados por la enfermedad es ms alta que en el caso de los
gemelos dicigticos se puede deducir que
algn grado de influencia gentica est
implicado. El grado de concordancia entre los gemelos monocigticos se puede
incrementar hasta 91% en las formas ms
severas de la enfermedad sugirindonos
que los factores genticos tienen un peso
mayor en las formas graves del trastorno.

Como se puede
observar el riesgo de sufrir
esquizofrenia se incrementa
con el grado de parentesco,
ya que esto lleva a los
individuos a tener carga
gentica semejante y en el caso
de los gemelos monocigticos
esta semejanza de los
genes es an mayor y por
ende el riesgo es superior.

Como el grado de concordancia entre los


gemelos monocigticos es solo de 50%,
los factores no genticos deben ser tambin importantes en la gnesis de la esquizofrenia. Varias hiptesis pudieran explicar estos hallazgos pero, quizs, la ms
acertada sea la de la "ditesis-estrs". Este
modelo propone que los factores genticos establecen solo un nivel de riesgo para
padecer esquizofrenia. ste determina un

83

PAC PSIQUIATRA-4 Libro 2

umbral de vulnerabilidad que camina en


un continuo, que necesita de la agregacin de otros factores. As, a pesar de que
los gemelos monocigticos tengan idnticos umbrales, los factores no genticos,
llamados en conjunto factores estresantes,
determinarn si uno o ambos padecern
la enfermedad.34
Estudios de adopcin
Los resultados
de esos estudios han sido
muy consistentes en mostrar
el incremento en la frecuencia
de aparicin de esquizofrenia
en los hijos de padres
esquizofrnicos y entre
los padres biolgicos de los
esquizofrnicos adoptados
cuando se compara
con las tasas de los
familiares adoptivos.

En el desarrollo de las teoras acerca de la


etiologa de la esquizofrenia se propuso
que la influencia medio ambiental de la
familia jugaba un papel primordial en el
desarrollo del trastorno; un mtodo para
discriminar el efecto de las influencias genticas y experiencial se realiza por medio
de los estudios de adopcin. Se han utilizado una variedad de diseos incluyendo
hijos de padres esquizofrnicos dados en
adopcin, estudio del estado de los familiares biolgicos y adoptivos de los pacientes
y, en pocos casos, de quienes sus padres
adoptivos llegaron a ser esquizofrnicos. A
pesar de que el tamao de las muestras ha
sido pequeo, los resultados de esos estudios han sido muy consistentes en mostrar el incremento en la frecuencia de aparicin de esquizofrenia en los hijos de padres esquizofrnicos y entre los padres
biolgicos de los esquizofrnicos adoptados cuando se compara con las tasas de los
familiares adoptivos.
Heston en 1966 public un trabajo acerca
del estado psiquitrico de los hijos de madres esquizofrnicas crnicas. Los hijos haban sido separados de sus madres a los tres
das de nacidos y enviados a orfelinatos en
donde los nios se criaron. Este grupo se
compar con otro de individuos que pasaron por la misma experiencia sin que sus
padres biolgicos padecieran la enfermedad. Los hijos de madres esquizofrnicas
mostraron un riesgo de 16% para la enfermedad, mientras que los hijos de madres
no esquizofrnicas tuvieron un riesgo de
0%. Kety hizo una investigacin similar
en esta ocasin con sujetos que padecieron

84

la enfermedad y que eran adoptivos, despus busc entre los familiares, tanto
adoptivos como biolgicos, la presencia de
esquizofrenia y encontr que los familiares
biolgicos tuvieron un riesgo tres veces
mayor de padecer el trastorno en comparacin con los padres adoptivos.35-37
Actualmente se realizan reanlisis de los
estudios de adopcin tomando ahora un
espectro de trastornos relacionados con la
esquizofrenia y estn basados en el estudio
Dans de adopcin usando los criterios
del DSM III. Lowing y col. evaluaron la
presencia de trastornos del espectro entre
los hijos de padres esquizofrnicos dados
en adopcin y una muestra de controles.
Se encontr una mayor frecuencia de los
trastornos del espectro entre los hijos de
los esquizofrnicos que entre los otros sujetos adoptados (28% vs. 10%).38 Kendler
y Gruenberg revisaron los casos del estudio de familiares de esquizofrnicos adoptados de Copenhague; en esta revisin los
porcentajes de esquizofrenia, trastorno de
personalidad esquizotpica y paranoide
fueron ms altos entre los miembros de la
familia biolgica que entre los integrantes
de la adoptiva.39
EVIDENCIA GENTICA APORTADA
POR LA EPIDEMIOLOGA
Otra evidencia acerca de la etiologa gentica de la esquizofrenia la proporcionan
los estudios de epidemiologa. Las variaciones en la prevalencia entre diferentes
subgrupos o reas geogrficas sugieren hiptesis acerca del modo de trasmisin.
Uno de estos casos es la observacin de la
elevada proporcin de casos de esquizofrenia entre los inmigrantes hindes a Inglaterra que propone una hiptesis que va
desde los mecanismos genticos hasta el
estrs psicosocial provocado por el fenmeno de la migracin. El hecho de que
muchos individuos experimentan el primer episodio psictico durante la adolescencia o la adultez temprana provoca interrogantes acerca de la relevancia para la es-

Evidencias etiolgicas

quizofrenia de los mecanismos genticos


que regulan la pubertad.
Cuando hablamos de la distribucin de la
esquizofrenia encontramos que el riesgo de
padecer la enfermedad es semejante para
hombres y mujeres y es de alrededor de 1%.
La distribucin de la edad al inicio de la enfermedad muestra significativas diferencias para los dos sexos.
Para los hombres el promedio de edad de
inicio se sita entre los 20 y los 25 aos.
Tiene dos picos de distribucin uno durante los 20 y 25 aos y el segundo pico,
menos prominente, entre los 30 y 35 aos.
Para las mujeres, la mayora de los estudios reportan un promedio de edad de
inicio cinco aos mayor que el de los
hombres. Su distribucin tambin muestra dos picos en las mismas edades que los
hombres pero estos son aproximadamente
iguales y menores que para los hombres.
No solo las mujeres muestran una edad de
inicio para la esquizofrenia en una edad
ms avanzada y presentan una severidad
moderada de la enfermedad. Comparadas con los hombres las mujeres tienen un
mejor funcionamiento premrbido, menor frecuencia de anormalidades cerebrales, estancias hospitalarias ms cortas, una
recuperacin mayor y mejor respuesta a
los tratamientos farmacolgicos. Estas diferencias nunca se han explicado en forma
adecuada pero las teoras actuales sugieren
que deben existir influencias reguladoras
mediadas por el sexo y los factores genticos relacionados con el mismo como pudiera ser por el efecto modulatorio de los
estrgenos sobre los receptores D2 y la
otra hiptesis es que la ms rpida maduracin del sistema nervioso central de las
mujeres las protege contra el deterioro.
Los datos histricos acerca de la esquizofrenia tambin proporcionan hiptesis
etiolgicas. A pesar de que en escritos antiguos se encuentran muchas descripcio-

nes de trastornos psicticos es difcil distinguirlos de otros trastornos como los afectivos o el delirium. La primera descripcin
de un cuadro psictico que es una adecuada descripcin de un episodio esquizofrnico se encuentra en 1800, lo que lleva a
concluir a algunos investigadores que la
esquizofrenia es de reciente aparicin en la
humanidad y esta transmisin puede ser
consistente con una nueva mutacin gentica, o, en forma semejante al VIH, a un virus mutante (que revisaremos en otra seccin). Alternativamente, el desarrollo de la
sociedad industrial puede proveer de un
nuevo grupo de factores txicos a individuos con una predisposicin gentica para
la esquizofrenia, que antes de ellos se expresaban con menor frecuencia.

El riesgo para un individuo


generalmente se incrementa
con una mayor severidad
de la enfermedad en familiares
o con un mayor nmero
de miembros afectados.

Modelos de transmisin gentica


Una variedad de modelos alternativos para
la transmisin gentica de la esquizofrenia
se han propuesto, incluyendo modelos de
un locus simple con efecto mayor, modelos de genes de efecto mayor ms un factor
de fondo poligentico, una base polignica multifactorial que involucra genes mltiples y causas medioambientales y formas
determinadas medioambientalmente.
Cualquier modelo propuesto debe tomar
en cuenta las siguientes observaciones: a)
el grado de concordancia para esquizofrnicos monocigticos es de cerca de 50%,
b) el riesgo disminuye de acuerdo al grado
de relacin gentica (la semejanza gentica
de los gemelos monocigticos cuatro veces
mayor que en los familiares de primer grado); c) el riesgo para la descendencia de
dos padres afectados es de cerca de 50%;
d) la mayora de los esquizofrnicos tienen
padres que no estn afectados; e) los familiares de los pacientes esquizofrnicos tienen un riesgo aumentado para padecer
otras formas de psicopatologa, y f ) el riesgo para un individuo generalmente se incrementa con una mayor severidad de la
enfermedad en familiares o con un mayor
nmero de miembros afectados.40

85

PAC PSIQUIATRA-4 Libro 2

Quizs el modelo
multifactorial polignico
sea el que da la explicacin
ms acertada para un
rango de expresin y
un continuo de severidad
asociada con el riesgo
gentico para esquizofrenia.

Estos datos pueden utilizarse para rechazar la hiptesis de un simple locus mayor
y las fenocopias a causa de una menor
proporcin de casos de esquizofrenia. Una
penetrancia completa o un gen recesivo
predicen una concordancia de 100% de
casos entre los gemelos monocigticos,
riesgos de 75% en el caso de un gen dominante o de 100% en el caso de uno recesivo para la descendencia de dos padres
afectados y, para la transmisin dominante, un padre afectado, as que estas hiptesis pueden ser rechazadas.41,42 La observacin (a) sugiere la importancia de los
factores medioambientales pero la sustancial evidencia de las influencias genticas
indica que solo una pequea proporcin
de casos puede ser fenocopias medioambientales. Por ejemplo, entre 462 pacientes estudiados durante su primera hospitalizacin por esquizofrenia solo 15
(3.3%) tenan historias consistentes con
etiologas especficamente orgnicas.43 Resultados de recientes estudios indican que,
dado el bajo porcentaje del trastorno, la

Gen nico

Ambiental

Mixto

Polignico

Figura 2. Participacin de distintos modelos en la produccin de sintomaloga


esquizofrnica

86

observacin (d) es inconsistente con una


contribucin gentica sustancial.44 Finalmente las observaciones (e) y (f ) argumentan para una distribucin continua
de la carga y expresiones alternativas de
vulnerabilidad.
Los modelos multifactorial y mixto que
asumen un gen de baja frecuencia o una
penetrancia incompleta pueden apoyar
dichos datos. Quizs el modelo multifactorial polignico sea el que da la explicacin ms acertada para un rango de expresin y un continuo de severidad asociada
con el riesgo gentico para esquizofrenia.
En la figura 2 podemos observar el porcentaje probable de participacin de cada
uno de estos modelos en la produccin de
la sintomatologa esquizofrnica.
El modelo multifactorial polignico se caracteriza porque mltiples genes y varios
factores medioambientales influyen en la
posibilidad del desarrollo del trastorno.
Esa susceptibilidad se distribuye en forma
continua en la poblacin dentro de una
posibilidad incrementada para la expresin del trastorno. Esta cualidad no es esttica ya que puede variar con el tiempo,
pues los cambios en las condiciones medioambientales y en los estresores biolgicos o con las modificaciones de los genes
que pueden volverse inactivos. Los individuos que tienen una menor susceptibilidad gentica pueden requerir estresores
intensos para desarrollar el trastorno
mientras que los que tienen una carga gentica mayor lo pueden desarrollar con los
estresores cotidianos.45
Se han estudiado varios factores de riesgo
medioambientales por una asociacin importante con un mayor porcentaje de esquizofrenia incluyendo complicaciones
obsttricas, bajo peso al nacer, nacimiento
en invierno y desarrollo neural fetal anormal. La teora que mejor explica esta condicin es que las interacciones entre la
susceptibilidad gentica y los factores me-

Evidencias etiolgicas

dioambientales contribuyen a diferenciar


el riesgo entre los individuos genticamente vulnerables. Como ya se mencion
en las poblaciones de alto riesgo, como los
hijos de madres esquizofrnicas, se han
encontrado proporciones elevadas de
complicaciones obsttricas y evidencias de
defectos del neurodesarrollo entre quienes
desarrollan esquizofrenia.34,38 Otras explicaciones seran que estas alteraciones medioambientales son manifestaciones tempranas de la susceptibilidad gentica.
GENTICA MOLECULAR
Con el rpido desarrollo de las tcnicas
en gentica molecular se han desarrollado
mtodos que son aplicables al estudio de
la esquizofrenia, como los estudios de
linkage que se emplean para obtener un
fragmento restringido de DNA, se detecta la relacin del trastorno con un sitio en
el cromosoma, el marcador deber estar
muy cercano con el alelo que tiene relacin con el trastorno. Con este mtodo
los investigadores han seleccionado reas
cromosomales como regiones candidato
basado en investigaciones previas. Otro
mtodo es elegir un gen candidato. Se ha
reportado recientemente la localizacin y
se han clonado genes de varios receptores
a dopamina en los cromosomas 5 y 11 y
se ha iniciado el estudio de estas regiones
para los genes que pueden tener relacin
con la esquizofrenia.46-48

Paciente 1

Paciente 2

Paciente 3a

Paciente 3b

Figura 3. Interaccin de mltiples genes en el desarrollo de esquizofrenia

se de diversas maneras en diferentes individuos. Mltiples genes interactan con


factores medioambientales.
El cromosoma 5, tras la descripcin de
una trisoma parcial del mismo asociada a
la esquizofrenia.

Los anlisis globales


del genoma para determinar
regiones de linkage
han puesto en evidencia
la existencia de diferentes
locus que confieren
susceptibilidad para
la esquizofrenia.

El cromosoma 11, por la asociacin entre


esquizofrenia y albinismo descrita inicialmente por Baron en 1976, y posteriormente por la identificacin en dicho cromosoma de genes potencialmente involucrados en la etiopatogenia como los receptores de dopamina D2 y D4.

Estudios de ligamiento
Los resultados positivos obtenidos en los
estudios de ligamiento utilizando como
marcador el sistema de los antgenos de
histocompatibilidad HLA, localizado en
el brazo corto del cromosoma 6, hicieron
de este locus y este cromosoma, el objetivo inicial de los estudios de ligamiento
con marcadores genticos de DNA.
En la figura 3 podemos observar cmo
muchos genes pueden participar en el desarrollo de la esquizofrenia, combinndo-

Sobre la regin pseudoautosmica de


los cromosomas sexuales propuesta por
Crow y colaboradores.
Con la excepcin del cromosoma 6, en las
otras regiones estudiadas no se han obtenido resultados concluyentes.
Por otro lado, los anlisis globales del genoma para determinar regiones de linkage
han puesto en evidencia la existencia de
diferentes locus que confieren susceptibilidad para la esquizofrenia, situados en el

87

PAC PSIQUIATRA-4 Libro 2

brazo corto de los cromosomas 6 y 8 y en


el brazo largo del cromosoma 22. Adems
se sugiere la posibilidad de otros locus en
el brazo corto de los cromosomas 9 y 20.

La hiptesis dopaminrgica ha
sido la ms investigada desde
el punto de vista gentico
en la esquizofrenia, de manera
que gran parte de los genes
implicados en esta va
de neurotransmisin han
sido objeto de estudios de
ligamiento y/o asociacin.

El cromosoma 3, en cuyo brazo corto se


haba identificado una regin ligada a esquizofrenia, ha sido excluido tras la investigacin llevada a cabo por el grupo Schizophrenia Linkage Collaborative Group
for Chromosomes 3, 6 and 8.
Estudios sobre genes candidatos
Los genes candidatos para estudios genticos son aquellos que pueden estar potencialmente implicados en la etiologa
del trastorno que se pretende estudiar, por
la posibilidad de que los productos de dichos genes -protenas estructurales, enzimas, receptores, etc.- estn involucrados
en su fisiopatologa segn los hallazgos
biolgicos y las teoras etiopatognicas
formuladas en cada trastorno. En el cuadro 3 se recogen los principales genes candidatos estudiados en la esquizofrenia.

Cuadro 3. Genes candidatos estudiados en la esquizofrenia


Hiptesis dopaminrgica
Receptores de dopamina D1, D2, D3, D4, D5
Enzima monoamino-oxidasa MAO-A y MAO-B
Enzima catecol-o-metiltransferasa
Transportador de dopamina
Enzima tirosina hidroxilasa
Implicacin de otros neurotransmisores
Receptores de glutamato NMDA y no-NMDA
Transportador de glutamato/aspartato
Receptores del cido gamma-aminobutrico tipo GABA-A
Receptores serotonrgicos 5HT-2A, 5HT-1A, 5HT-1D, 5HT-1F, etc.
Enzima dopamina-beta-hidroxilasa
Otras teoras
Neurodesarrollo: a) Neurotrofina-3
b) Factor ciliar neurotrfico

88

Toxicidad:

a) Enzima debrisoquina-4-hidroxilasa

Otros:

a) Receptores de interleucina
b) Receptor andrognico
c) Enzima porfobilingeno deaminasa
d) Enzima fosfolipasa

La hiptesis dopaminrgica ha sido la ms


investigada desde el punto de vista gentico en la esquizofrenia, de manera que gran
parte de los genes implicados en esta va de
neurotransmisin han sido objeto de estudios de ligamiento y/o asociacin. Se han
obtenido resultados contradictorios y en
conjunto, no hay evidencias claras de la
implicacin de variantes allicas especficas de los receptores dopaminrgicos en la
gentica de la esquizofrenia, y tampoco de
las enzimas que intervienen en la degradacin de la dopamina como las isoenzimas
de la monoamino-oxidasa (MAO-A y
MAO-B) y la catecol-o-metiltransferasa
(COMT), del transportador de dopamina, y del gen de la tirosina hidroxilasa (enzima limitante de la sntesis de dopamina).
Tambin se han investigado genes candidatos atendiendo a otras hiptesis etiopatognicas, como las que apuntan hacia la implicacin de otros neurotransmisores como los
sistemas aminoacdicos y en particular el
glutamato por ser los receptores tipo NMDA del glutamato el lugar de accin de la fenilciclidina, sustancia capaz de provocar sntomas esquizofrenia-like; sin embargo se ha
descartado hasta el momento el ligamiento
entre algunos subtipos de receptores NMDA y no-NMDA del glutamato y la esquizofrenia. Tampoco se han encontrado evidencias claras de asociacin o ligamiento
con genes del sistema serotonrgico como
los receptores 5HT-2A, 5HT-1A, 5HT-1D
o el 5HT-1F, ni con genes implicados en la
etiologa de las demencias como el gen que
sintetiza la protena precursora de amiloide
(en el cromosoma 21) o el gen que sintetiza
la apolipotrotena E (en el cromosoma 19).
Siguiendo la teora del neurodesarrollo, en
cambio, se han encontrado evidencias de
asociacin entre variantes allicas del gen
responsable de la sntesis de neurotrofina-3
(NT-3) y ciertas formas de esquizofrenia.49-52
INFECCIONES MATERNAS
Como ya se ha mencionado la esquizofrenia es una enfermedad neuropsiquitrica

Evidencias etiolgicas

compleja, en la que participan factores


biolgicos y medioambientales que juntos
provocan el desarrollo de la enfermedad.
Los estudios de familia y de adopcin indican que existe un componente gentico
significativo, pero, a pesar de los muchos
estudios de ligamiento, no se ha identificado un gen que tenga una fuerte asociacin
con el desarrollo de la enfermedad o con
su curso clnico.53 Aunque el riesgo relativo de esos factores es mucho menor a tener un familiar enfermo constantemente
se encuentran asociados a la enfermedad.
La presencia de estos factores no es necesariamente un conflicto con el concepto de
los factores genticos que influyen en el
desarrollo de la enfermedad, ya que la susceptibilidad a los factores medioambientales puede estar bajo factores genticos.54,55
Los estudios clnicos tambin han identificado varios factores medioambientales que
se encuentran asociados con el desarrollo
de la esquizofrenia en algunos individuos.
La evidencia en la cual se apoya la participacin de las enfermedades infecciosas en
el desarrollo de la esquizofrenia proviene
de la primera observacin hecha sobre el
efecto de la estacin del nacimiento ya
que se ha propuesto que las personas que
desarrollan este trastorno nacen con ms
frecuencia durante el invierno56 y varios
estudios indican que el riesgo se incrementa para los nacidos en invierno es mayor en los nacidos en las grandes ciudades
y durante la poca de fro ms intenso;57, 58
esto podra explicarse porque la masificacin en las grandes ciudades facilitara el
contagio de las enfermedades respiratorias. Esto sucede especialmente en el hemisferio norte en donde se tiene un incremento para desarrollar esquizofrenia entre
los nacidos en invierno que los que lo hacen en otra poca del ao; sin embargo la
magnitud del incremento es modesta ya
que solo es de 10%. La posibilidad de que
esta estacionalidad observada pudiera ser
un artefacto estadstico o una acentuacin
de los nacimientos vistos en la poblacin

general ha sido refutada.58 Estos hallazgos


sugieren la influencia de algunos factores
intrauterinos que varan con la estacionalidad. Los factores medioambientales propuestos incluyen agentes infecciosos, nutricionales y variaciones de la temperatura
durante la concepcin. Las infecciones
maternas pueden afectar el desarrollo cerebral del feto por medio de una infeccin
in utero, de la fiebre sufrida por la madre,
los anticuerpos maternos que cruzan la
barrera placentaria y actan como anticuerpos contra el cerebro fetal o el uso de
analgsicos. El apoyo de este fenmeno
son los reportes de la entrada del virus al
sistema nervioso central promovido por la
exposicin al fro59 y la demostracin de
que el virus de la rubola en la mujer gestante puede ocasionar dao permanente
en el sistema nervioso fetal.

Los estudios clnicos tambin


han identificado varios factores
medioambientales que se
encuentran asociados con el
desarrollo de la esquizofrenia
en algunos individuos.

Las hiptesis virales de la esquizofrenia no


son nuevas ya que se han desarrollado desde hace muchos aos. Antes se consideraba imposible que un virus pudiera causar
una enfermedad del sistema nervioso hasta que se desarroll la tcnica por la cual
se detect el virus de la rabia y el efecto de
ste sobre el cerebro. Si los virus tienen
relacin con la produccin de la esquizofrenia ha sido difcil de determinar ya que
no provoca las manifestaciones propias de
una enfermedad infecciosa sino que, por
medios ms sutiles, lesionara el cerebro y
provocara las manifestaciones de la esquizofrenia. La teora viral an permanece
dentro del estudio de la esquizofrenia, ya
que constantemente se encuentran evidencias a pesar de las dificultades para validar los resultados.
Se ha postulado la teora de una infeccin
viral activa la cual menciona que los virus
con una afinidad para el sistema nervioso
central estn envueltos en la etiologa de
esquizofrenia. Se supone que un virus
neurotrpico infecta las clulas del sistema nervioso y causa alteraciones del funcionamiento del sistema neural o que alguno de sus subproductos provoca un

89

PAC PSIQUIATRA-4 Libro 2

La infeccin materna por la


influenza es la que con mayor
frecuencia se ha estudiado
como un factor asociado con el
desarrollo de esquizofrenia,
particularmente en mujeres.

efecto txico en las neuronas. Los estudios


epidemiolgicos han identificado varios
factores del medioambiente asociados con
el desarrollo de esquizofrenia. Un posible
factor medioambiental puede ser las infecciones durante la vida temprana que se
ha informado que los individuos expuestos en 1957 al virus de la influenza tipo
A2 durante el segundo trimestre de gestacin estaban en un riesgo mayor de diagnosticarse con esquizofrenia que los no
expuestos.
La hiptesis de una infeccin viral antigua
es apoyada por varios investigadores y postula que un virus infecta ciertos tejidos del
cerebro durante el desarrollo temprano en
la vida fetal para crear una vulnerabilidad
a la esquizofrenia o como un mecanismo
causal para los procesos de iniciales de la
enfermedad que ms tarde provocarn el
cuadro de esquizofrenia clsica. El dao
del tejido resultante produce alteraciones
duraderas en los sistemas neurales.
La infeccin materna por la influenza es la
que con mayor frecuencia se ha estudiado
como un factor asociado con el desarrollo
de esquizofrenia, particularmente en mujeres. La existencia de este importante efecto
an permanece controversial60-70 pero los
estudios epidemiolgicos de las grandes
epidemias de influenza son una demostracin convincente del efecto que tiene sobre
los individuos de los que se sabe han sido
expuestos a influenza in utero y el desarrollo posterior de esquizofrenia, pero el mecanismo por el cual se provoca este efecto
an es desconocido. Es posible que sea mediado por anticuerpos maternos a la influenza que cruzan la barrera placentaria y
que reaccionan contra las protenas neuronales; este mecanismo se ha observado en
conejos70 o en madres quienes estn genticamente predispuestas para producir respuestas inmunes intensas.71
La hiptesis de que el virus de la influenza puede ser un factor etiolgico en la esquizofrenia fue primeramente propuesto

90

por Menninger, quien not que la infeccin viral en un cerebro maduro puede
ocasionar sntomas similares a los de la esquizofrenia. Por otro lado en 1988 Mednick hall una relacin interesante entre
un grupo de pacientes esquizofrnicos, los
cuales tenan el antecedente de haber estado en etapa de gestacin cuando ocurri
una severa epidemia por el virus de la influenza. Realizndose el anlisis, se encontr que los que haban estado expuestos al
virus durante el segundo trimestre de la
gestacin, tenan un mayor riesgo de presentar esquizofrenia en la vida adulta. Esta asociacin fue observada tanto en pacientes femeninos como en masculinos,
adems de replicarse los hallazgos en diferentes instituciones psiquitricas y la asociacin fue exclusivamente con esquizofrenia y no con otras enfermedades mentales. Despus de ello, los intentos por dar
solidez a esta asociacin han fracasado,
Torrey y Crow han presentado resultados
inconsistentes. Se ha tratado de relacionar
otros virus como el del sarampin, la poliomielitis, con los mismos resultados. A
pesar de que hoy en da la teora de la influenza no est tan aceptada, no es del todo descartada, el hecho de que hay un
mayor nmero de pacientes esquizofrnicos nacidos en los primeros meses del ao
en los pases del hemisferio norte, ha llevado a la especulacin de que un factor estacional sea el responsable, y uno de los
agentes que ms se podra moldear a ello
son los virus. Otros hallazgos que hablan
a favor de una teora viral en la esquizofrenia es el hecho de que muchos pacientes
esquizofrnicos tengan un permetro ceflico pequeo al momento del nacimiento
y las anormalidades estructurales que son
encontradas en los estudios postmorten
de los pacientes con esquizofrenia sin que
se acompaen de gliosis.
El problema en la investigacin con respecto a la deteccin de ello, es en primer
lugar que no se tienen los registros suficientes de las alteraciones en el parto y
mucho menos los resultados de exmenes

Evidencias etiolgicas

serolgicos de las madres de futuros esquizofrnicos. Sin embargo llegando a aceptar la hiptesis, se han propuesto varios
mecanismos de dao, ya que es bien sabido que el virus de la influenza no rebasa la
barrera hematoenceflica, aunque, por
otro lado, tambin es bien conocido que
las infecciones con este virus estn asociadas con dao del sistema nervioso central
del feto. Los posibles mecanismos por los
que podramos explicar estos fenmenos
son la hipertermia en el primero y segundo trimestre del embarazo y los medicamentos que toma la madre para combatir
los sntomas virales. El hecho de que se
vincule con mayor frecuencia al segundo
trimestre, podra ser debido a que en ese
periodo se observa el proceso de migracin neuronal, y el crecimiento ms importante del cerebro (crecimiento explosivo). Para Mednick la esquizofrenia es el
resultado de una alteracin de la migracin (segundo trimestre), que por lo general es debida a factores genticos, pero que
en ocasiones puede deberse a factores ambientales, especficamente infecciones.
Los problemas de la migracin darn como resultado las alteraciones de la citoarquitectura cerebral. Sin embargo no todo
el proceso migratorio ocurre al mismo
tiempo; se ha observado que a los cinco
meses se forman las capas del hipocampo,
el cerebelo tiene su etapa de formacin de
sus capas al sexto mes. Se ha considerado
que el principal mecanismo de dao del
virus de la influenza en el SNC, es la fiebre (dao indirecto). Edward reporta que
el SNC del feto es muy vulnerable a la fiebre, un aumento en la madre de 2 C es
suficiente para desencadenar fenmenos
teratgenos. Por lo tanto si con el virus de
la influenza la fiebre es el mecanismo de
dao por el cual en un futuro el paciente
desarrollar la esquizofrenia, entonces
otras enfermedades que ocasionen fiebre
pueden estar asociados a esquizofrenia.
Otro mecanismo de dao que se ha tratado de explicar con esta hiptesis es sobre
los anticuerpos de la madre ante el virus
de la influenza, siendo los anticuerpos los

agentes directos del dao en SNC (migracin) con sus posteriores consecuencias.
La mayora de las investigaciones con respecto a la asociacin entre el virus de la
influenza y la esquizofrenia han encontrado esta relacin en tan slo 2% de los pacientes con esquizofrenia. En 1996 Taller
y colaboradores realizaron un estudio en
30 cerebros de pacientes con esquizofrenia, tratando de encontrar secuencias de
cidos nucleicos de diferentes virus; entre
los virus que se buscaron fueron herpes,
citomegalovirus, virus de Epstein Barr, varicela zoster, virus de la influenza tipo A,
sarampin, parotiditis, rubola, no encontrando datos significativos que apoyaran la hiptesis viral de la esquizofrenia.
La infeccin humana por retrovirus es un
ejemplo de la relacin entre la susceptibilidad conferida genticamente y la interaccin con los factores ambientales, ya que
la evolucin est determinada por la susceptibilidad y la resistencia. Un rol potencial de los retrovirus en la patogenia de la
esquizofrenia puede ser consistente con el
concepto de que las enfermedades cerebrales complejas pueden representar una
interaccin de factores genticos y medioambientales.

Existe un nmero adicional


de razones para considerar
de inters a los retrovirus en
el estudio de la etiopatogenia
de la esquizofrenia.
Los retrovirus pueden infectar
clulas cerebrales, integrarse a
su DNA y causar alteraciones
cerebrales a largo plazo.

Existe un nmero adicional de razones


para considerar de inters a los retrovirus
en el estudio de la etiopatogenia de la esquizofrenia. Los retrovirus pueden infectar clulas cerebrales, integrarse a su DNA
y causar alteraciones cerebrales a largo
plazo.75 Por ejemplo, los humanos infectados con retrovirus VIH pueden presentar
un rango de sntomas psiquitricos incluyendo psicosis, mana, deterioro cognitivo
y depresin severa.72,73 Adems, el tiempo
en el cual surte efecto la infeccin viral es
de inters en lo que se refiere a los componentes de la patogenia de la enfermedad.
Mientras que la infeccin viral puede ocurrir en cualquier poca de la vida, muchos
retrovirus endgenos son definitivamente
activos durante el desarrollo fetal. La activacin de los retrovirus cerebrales y su in-

91

PAC PSIQUIATRA-4 Libro 2

tegracin durante los periodos prenatal y


postnatal pueden resultar en alteraciones
del funcionamiento cerebral en una etapa
tarda de la vida.

El candidato viral
ms reciente propuesto es el
virus de la enfermedad de
Borna que cursa como una
meningoencefalitis mediada
por la inmunidad y que afecta
principalmente a caballos
y ovejas y, posiblemente
tambin a humanos.

El mecanismo por el cual los retrovirus


pueden afectar al husped puede ser el siguiente: la infeccin se inicia al entrar
partculas del retrovirus dentro de las clulas susceptibles. Las partculas retrovirales, que contienen genomas diploides de
RNA, forman un provirus haploide de
DNA debido a la accin de una enzima
llamada transcriptasa reversa. Los provirus
pueden integrarse al genoma de la clula
infectada por accin de las enzimas integrasa codificadoras. Si las clulas del husped contienen secuencias retrovirales integradas pueden transmitirse en forma
mendeliana a las siguientes generaciones.
Esta forma de transmisin y la presencia
de los genomas provirales se conocen con
el nombre de retrovirus endgenos. Se ha
estimado que 1% del genoma humano est compuesto de retrovirus endgenos.
El paso siguiente sera la presencia de algn factor medioambiental como el uso
de sustancias, otras infecciones, hormonas
y citocinas que actuando sobre el retrovirus endgeno lo activaran y su accin provocara efectos indirectos como una desregulacin del sistema o por efectos directos
al producir toxicidad u otros efectos.
Yolken y colaboradores realizaron un estudio en tejido de sujetos muertos que padecieron esquizofrenia y sujetos control
en el cual determinaron la actividad de los

92

retrovirus mediante la cuantificacin de la


transcriptasa reversa una tcnica denominada producto aumentado de la transcriptasa reversa en regin cerebelar, regin seleccionada sobre la base de estudios previos. Este estudio encontr que en los pacientes esquizofrnicos los niveles de
transcriptasa reversa se encuentran incrementados en comparacin con los niveles
de los sujetos control. Tambin compararon 3743 clones de cerebros de esquizofrnicos contra 575 clones de sujetos controles y encontraron un incremento en los
niveles de expresin de secuencias homlogas de elementos nucleares largos de retrotransposones as como de retrovirus
endgenos humanos.75
El candidato viral ms reciente propuesto
es el virus de la enfermedad de Borna que
cursa como una meningoencefalitis mediada por la inmunidad y que afecta principalmente a caballos y ovejas y, posiblemente tambin a humanos. Se han identificado anticuerpos de este virus en algunos pacientes esquizofrnicos, especialmente en aquellos con sndrome negativo.
Los datos obtenidos en experimentos animales indican que el sistema lmbico es un
lugar importante para su replicacin.
Esta teora que intenta sostener esta asociacin debe explicar porque solo una minora de madres infectadas durante la gestacin tiene hijos que llegan a ser esquizofrnicos; quizs esto se deba a que son necesarios varios factores de riesgo, que al actuar
juntos desencadenan las alteraciones y con
esto el desarrollo de la esquizofrenia.

Evidencias fenotpicas

evisaremos los hallazgos que se


han reportado acerca del fenotipo
de los enfermos con esquizofrenia
las cuales se clasifican como anormalidades fsicas menores, anormalidades conductuales y neuropsicolgicas.
MARCADORES FENOTPICOS
(ANOMALAS FSICAS LEVES)

La hiptesis del neurodesarrollo tambin


se apoya por los hallazgos de anormalidades fsicas menores que junto con los signos neurolgicos blandos son indicadores
de una alteracin del desarrollo cerebral,
y los cuales son consistentemente reportados como ms frecuentes en los pacientes esquizofrnicos que entre los sujetos
control.76,77 Estas anormalidades fsicas
menores parecen ser mediadas en forma
gentica y se desconoce si son producidas
por los mismos mecanismos de la produccin de la psicosis o si son epifenmenos que reflejan la alteracin del
desarrollo cerebral.
Como es una circunferencia ceflica menor lo que puede reflejar un tamao cerebral las alteraciones fsicas que con mayor
frecuencia se han reportado en los pacientes esquizofrnicos son una circunferencia
ceflica menor, lo que puede reflejar un
tamao cerebral menor, implantacin baja de las orejas, altura anormal del paladar,
anomalas de los dermatoglifos, dimetro
binocular menor.77-79
Estas alteraciones han sido descritas como
marcadores indirectos de una alteracin
del proceso de formacin del sistema nervioso central, ya que se observa en otros
trastornos cerebrales, durante el primero
y segundo mes del embarazo, dado que las
estructuras drmicas y el tejido nervioso
provienen del tejido ectodrmico primiti-

vo y se desarrollan inicialmente durante


los mismos perodos evolutivos.
ANORMALIDADES CONDUCTUALES,
MOTORAS O INTELECTUALES
En esta seccin revisaremos algunas manifestaciones de la conducta en el nio que
posteriormente desarrollar esquizofrenia,
porque, si consideramos que sta es provocada por una alteracin en el desarrollo del
cerebro, es razonable esperar que algunas
anormalidades del desarrollo se encuentren presentes desde la vida temprana.

Los nios preesquizofrnicos


tienen una alta incidencia
de anormalidades motoras,
retardo en varias etapas
del desarrollo y anormalidades
conductuales e intelectuales.

Varias lneas circunstanciales apoyan esta


posibilidad. Los nios preesquizofrnicos
tienen una alta incidencia de anormalidades motoras, retardo en varias etapas del
desarrollo y anormalidades conductuales e
intelectuales.76-79 Frecuentemente se les describe con caractersticas de una personalidad esquizoide tales como el aislamiento
social, fro, reservado y con preferencia por
los juegos solitarios.76, 85 En la figura 4 podemos observar la historia natural de la esquizofrenia de acuerdo a Lieberman. Se
puede observar cmo antes del inicio de los
cuadros psicticos, ya desde la infancia el
futuro esquizofrnico ya muestra alteraciones cognitivas que lo ponen por debajo del
promedio de sus pares. A continuacin se
detallarn estas alteraciones.
En un estudio realizado con la observacin de vdeos caseros revel que en los
dos primeros aos de la vida los nios que
posteriormente llegaron a sufrir de esquizofrenia eran menos sensibles, con pocas
respuestas positivas al afecto y mnimo
contacto ocular. En otro estudio tambin
con nios preesquizofrnicos se desempearon peor que sus condiscpulos en las
pruebas acadmicas y neuropsicolgicas.86
El 75% de los sujetos preesquizofrnicos

93

PAC PSIQUIATRA-4 Libro 2

Sin embargo, a pesar de todos esos reportes, muchos nios que van a sufrir de esquizofrenia han mostrado altos niveles de
integracin social y buen funcionamiento
acadmico y ocupacional. Pero parece
existir un subgrupo de pacientes esquizofrnicos que tienen un ligero deterioro
durante aos antes de iniciar el cuadro
psictico propiamente dicho lo cual implica que, al menos en un porcentaje de
dichos pacientes, es ste el resultado de un
defecto en el neurodesarrollo.

Buena

Premrbida
neurodesarrollo
Funcin
n. corticales
psicopatolgica
Prodrmos
neuroplast.
estriatocor.
mesolmb.

Pobre
10

Progresin
neurotxico
estriatocorticolmb.

20

Estabilizacin
y recurrencias

30

40

50

60

Edad (aos)

Figura 4. Historia natural de la esquizofrenia

presentan signos neurolgicos blandos


cuando son nios. Estos incluyen ligera
alteracin de la marcha, disgrafestesias,
errores propioceptivos, tics.76-80 Los resultados de dichos estudios son consistentes
con la posibilidad de un desarrollo cerebral anmalo.

2.0

Z-Score

1.0
0.0
-1.0
-2.0
-3.0
-4.0

Desarrollo
motor

Lenguaje
expresivo

Lenguaje
receptivo

IQ

Mary Cannon et al, submitted

Figura 5. Desviaciones en las funciones de nios que posteriormente sufrieron


esquizofrenia

94

En la figura 5 podemos observar las desviaciones de las funciones de nios que


posteriormente sufrieron esquizofrenia.
Entonces tendremos a un nio con fallas
discretas en su coordinacin motora y sensoriomotora, que es tranquilo, sin amigos
y que prefiere realizar actividades en solitario, puede ser impulsivo y con una expresividad afectiva disminuida o con
respuestas extraas a los eventos del ambiente. Con una pobre relacin social lo
que lo lleva a tener pocos amigos y a aislarse; esto va acompaado por una conducta
introvertida y por malestar al encontrarse
en situaciones sociales, por lo que puede
ser suspicaz. Su atencin es pobre y su desempeo escolar puede ser bueno pero no
el correspondiente a su edad. Conforme
llega a la adolescencia estas alteraciones se
vuelven ms pronunciadas tornndose
ms extrao, aislado, suspicaz y con mayor
deterioro escolar; generalmente su coeficiente intelectual est disminuido. Esto
provocar en l una falla para responder a
las demandas medioambientales, ya sea escolares, sociales o laborales provocndole
ansiedad al enfrentarse a ellas.
EVIDENCIAS DEL DFICIT
NEUROCOGNITIVO
Nuevamente regresamos con Kraepelin
quien ya hace un siglo deca que la caracterstica principal de la esquizofrenia era
un deterioro intelectual al cual llam demencia precoz; posteriormente se fue al ol-

Evidencias fenotpicas

vido esta teora y se pensaba que el deterioro intelectual era caracterstico slo de los
pacientes esquizofrnicos ancianos. Pero,
desde hace ms de 20 aos, el inters en
esta rea ha renacido y ahora se considera
que el deterioro cognitivo es la norma y
que muy frecuentemente se presenta como
una caracterstica premrbida de la enfermedad y quizs como la principal de este
trastorno. Los estudios ms recientes han
tratado de determinar la prevalencia, grado y naturaleza de dichas alteraciones y
han llegado a las siguientes conclusiones:
a) un deterioro cognitivo significativo es
comn en la esquizofrenia y afecta a ms
de 75% de los pacientes; b) un amplio
rango de funciones se encuentran alteradas
particularmente la memoria, la atencin,
la destreza motora, la funcin ejecutiva y
la inteligencia; c) el deterioro cognitivo comnmente se presenta antes del inicio de
la enfermedad, es una parte intrnseca de
la misma y se presenta en sujetos jvenes
y vrgenes a tratamiento; d) el deterioro
cognitivo es el mayor predictor del funcionamiento social y laboral, e) an no se
han encontrado alteraciones especficas
que expliquen estas alteraciones, f ) existe
evidencia de que las funciones cognitivas
empeoran al inicio de la esquizofrenia, g)
el deterioro no es revertido por los antipsicticos de primera generacin o por la mejora de los sntomas positivos.
En el cuadro 4 se resumen los trastornos
cognitivos presentes en nios que sufrirn
de esquizofrenia.
La neuropsicologa ha realizado esfuerzos
para localizar lesiones del sistema nervioso central probando el desempeo de ciertos centros neuronales. En aos recientes
el nfasis ha cambiado de la localizacin a
la evaluacin de funciones o habilidades
que se supone que son irreductibles a un
simple proceso. Las pruebas neuropsicolgicas son unas tcnicas que permiten la
comprensin del funcionamiento de las
redes neurales para valorar su integridad,
para la planeacin y evaluacin de progra-

Cuadro 4. Trastornos cognitivos en nios preesquizofrnicos


Disfuncin cognitiva en nios preesquizofrnicos (reportes maternos)
Bajo coeficiente intelectual (CI promedio = 85)
Los CI permanecen estables
Trastornos del lenguaje (inicio de habla tardo)
Hijos de esquizofrnicos: disfuncin perceptual, cognitiva y motora

mas de rehabilitacin y el monitoreo del


tratamiento o de la progresin de la enfermedad cerebral.
Considerando a la esquizofrenia como
grupo los pacientes muestran anormalidades en prcticamente todas las mediciones
neuropsicolgicas. Los pacientes esquizofrnicos tienen un coeficiente intelectual 5
puntos por debajo de controles normales.
Estos hallazgos describen un dficit cognitivo generalizado fuertemente apoyado
por la asociacin de esquizofrenia con una
alteracin del funcionamiento cerebral.

Considerando
a la esquizofrenia
como grupo los pacientes
muestran anormalidades
en prcticamente todas las
mediciones neuropsicolgicas.

En la mayora de los pares de gemelos monocigticos discordantes para esquizofrenia las funciones del gemelo afectado son
ms pobres que las del cogemelo sano. Esto es cierto aunque los dos gemelos punteen dentro de lmites normales en
cualquiera de las mediciones estudiadas.
Esta observacin junto con los patrones
de cambio de las valoraciones, sugiere que
el dficit neurocognitivo es universal para
la esquizofrenia y no est restringido a un
grupo de pacientes.
A pesar de los muchos esfuerzos realizados
para detectar la regin cerebral afectada mediante las pruebas neuropsicolgicas esto no
ha sido posible. Muchos autores han propuesto que las alteraciones se deben a una
disfuncin en el lbulo frontal, temporal,
hemisferios derecho e izquierdo, ganglios
basales, etc. Esta dificultad quizs refleja el
poco poder de las pruebas neuropsicolgicas para localizarlas y puede deberse a la heterogeneidad de la esquizofrenia, esto es,
que las lesiones pueden ser generalizadas y
no precisamente localizadas.87-88

95

PAC PSIQUIATRA-4 Libro 2

Persiste el debate acerca de si el deterioro


cognitivo generalizado puede ser atribuido
a uno o ms de los dficit caractersticos
que pudieran reflejar la patofisiologa de la
esquizofrenia. En el cuadro 5 se enlistan
algunos campos neuropsicolgicos que se
han estudiado intensamente. Algunos investigadores argumentan que el deterioro
en una o ms de esas funciones es desproporcionadamente frecuente o severo y ms
caracterstico de la esquizofrenia. Muchas
de estas funciones se han relacionado con
la actividad de la corteza prefrontal dorsolateral y las estructuras lmbicas.

Cuadro 5. Funciones neuropsicolgicas deterioradas en esquizofrenia


Atencin continua y vigilancia
Memoria (reconocimiento, rememoracin visual y verbal)
Memoria de trabajo (almacenamiento temporal de informacin en tanto se procesa)
Funcin ejecutiva (funciones cognitivas complejas, conducta dirigida a una meta, adaptacin a
cambios ambientales)
Lenguaje (fluencia verbal, complejidad sintctica)

Durante mucho tiempo


se discuti si las alteraciones
cognitivas eran una
caracterstica de la
esquizofrenia, y ahora
los estudios recientes han
demostrado claramente
su presencia.

96

Durante mucho tiempo se discuti si las alteraciones cognitivas eran una caracterstica de la esquizofrenia, y ahora los estudios
recientes han demostrado claramente su
presencia. En un estudio de metaanlisis
acerca de la funcin cognitiva en donde se
compararon pacientes esquizofrnicos contra sujetos normales se encontr un dficit
cognitivo generalizado siendo ms grave en
el funcionamiento de la memoria verbal.
Otro estudio, interesante porque los autores
trataban de determinar si se poda padecer
esquizofrenia sin sufrir del deterioro cognitivo, solo se encontr a 27% de pacientes
esquizofrnicos no deteriorados con lo que
se concluye que las alteraciones cognitivas
son la norma en los pacientes esquizofrnicos y esto sugiere que la patofisiologa del
deterioro cognitivo es diferente del causante de las manifestaciones clnicas. Esta evidencia es apoyada por otro estudio en el
cual con la administracin de clozapina mejor la sintomatologa psictica pero sin
mejora de las alteraciones cognitivas.87-90

Otra de las preguntas importantes es si las


alteraciones neurocognitivas ya estn presentes antes de la presentacin del episodio psictico. Abordando este tema Jones
y sus colaboradores realizaron un estudio
basndose en los registros del Medical Research Council National Survey of Health
and Development; obtuvieron una muestra colectada al azar de 5000 nacimientos,
y de stos se encontraron 30 casos de pacientes con esquizofrenia. A todos los sujetos se les haban realizados pruebas
neuropsicolgicas para habilidades verbales, no verbales y aritmtica. En los resultados se encontraron alteraciones en las
habilidades verbales y no verbales a los
ocho aos de edad y de la aritmtica a los
once aos, con lo cual se puede apreciar
que las alteraciones cognitivas estuvieron
presentes mucho antes del inicio del cuadro psictico.91 Estos datos se sumarizan
en el cuadro 6.
En el estudio suizo con militares a quienes
se realizaron pruebas psicolgicas a su ingreso se encontraron a 195 pacientes esquizofrnicos encontrndose que un
coeficiente intelectual bajo y un mal desempeo en tareas verbales son predictores del desarrollo de esquizofrenia.
El proceso de informacin est basado en
el estudio de operaciones cognitivas complejas que comprende la habilidad normal
para percibir, atender, seleccionar y retener informacin presente en el medioambiente. A pesar de que muchos de los
estudios sobre procesamiento de la informacin estn basados en la psicologa experimental no son importantes para la
comprensin de la cognicin alterada pero han proporcionado varios conceptos
que pueden ser utilizados en la clnica. El
concepto ms importante ha sido el de la
capacidad para el procesamiento de la informacin. El modelo de capacidad se enfoca en la nocin de que todos los
aspectos de las funciones cognitivas pueden ser caracterizados en trminos del desempeo que tiene sobre las demandas. El

Evidencias fenotpicas

proceso cognitivo se puede dividir en controlado y automtico; el primero requiere


recursos cognitivos y un ordenamiento
para realizar una respuesta y el automtico no. Los procesos automticos pueden
realizarse conjuntamente con otros procesos sin provocarles ninguna alteracin.
Las investigaciones en neuroimgenes,
electrofisiologa y la psicologa cognitiva
experimental han puesto de relieve la participacin del cerebro en las alteraciones
neuropsicolgicas y cognitivas de los enfermos con esquizofrenia, que constituiran
un reflejo de las deficiencias metablicas
del lbulo frontal y de los circuitos neuronales que unen a este lbulo con el temporal y el lmbico.
No existe acuerdo an si las disfunciones
cognitivas de la esquizofrenia son manifestaciones estables o de tipo progresivo; estn
presentes desde el inicio del trastorno, por
lo que no pueden ser consideradas como
secundarias al desarrollo de la enfermedad.
En lo que respecta a la atencin, parece
existir una limitacin en los recursos de
procesamiento, expresado por la menor
capacidad para seleccionar uno entre varios tems relevantes, una alteracin en los
potenciales evocados, un enlentecimiento
en las respuestas a los estmulos visuales y
verbales y una mayor sensibilidad a los estmulos distractores. Las deficiencias cognitivas se tornan ms manifiestas en la
medida que aumentan las demandas cognitivas de una determinada tarea. En los
ltimos aos, la prueba de rendimiento
continuo es uno de los instrumentos ms
utilizados para estudiar a los esquizofrnicos, a los cuales se expone a la realizacin
de una tarea que exige de la atencin sostenida; pero algunos cuestionan a esa herramienta diagnstica por considerar que
tambin mide la participacin de factores
ejecutivos y motores. Se ha propuesto que
las alteraciones elementales, como la atencin, influyen sobre las ms complejas,
presentadas por la memoria y la abstrac-

Cuadro 6.
Test y edad

Promedio (SD)

Promedio del dficit


(% S.D.)

F ratio

No verbal
8
11
15

97.0 (14.1)
98.9 (16.7)
93.6 (15.9)

5.9 (39%)
4.4 (29%)
9.5 (63%)

3/9
2.1
9.9

0.05
0.14
0.002

Verbal
8
11
15

96.6 (15.4)
97.3 (15.8)
96.3 (12.5)

7.1 (47%)
5.2 (35%)
7.5 (50%)

5.7
3.3
6.5

0.02
0.07
0.01

Matemticas
11
15

97.6 (16.4)
99.2 (13.6)

6.1 (41%)
6.9 (46%)

5.1
5.7

0.02
0.02

Vocabulario
8
11

100.8 (17.7)
99.8 (14.6)

31.1 (21%)
4.5 (30%)

1.1
2.3

0.3
0.2

Lectura
8
11
15

99.6 (16.3)
100.1 (14.6)
100.2 (12.7)

4.0 (27%)
4.5 (30%)
3.5 (24%)

1.8
2.3
1.5

0.2
0.2
0.2

cin y viceversa. Esta presuncin se confirma con la observacin de que las tareas
de reconocimiento se ven menos afectadas
que las de recuerdo libre, sobre todo si se
proporcionan estrategias de codificacin.

Las funciones
relacionadas
a la memoria tambin
se ven perturbadas
en presencia de
esquizofrenia.

Las funciones relacionadas a la memoria


tambin se ven perturbadas en presencia
de esquizofrenia. Estas deficiencias, que
para algunos alcanzan al 30% de lo normal, estaran presentes desde el inicio y no
como resultado del tratamiento, y se asemejan a las observadas en casos de dao
cerebral orgnico. Las distintas investigaciones precisaron que la memoria afectada
era la semntica y no la episdica, y sugieren que el mecanismo involucrado es el
acceso a la informacin y no el de degradacin del material almacenado. Las funciones ejecutivas, que se relacionan con el
funcionamiento de los lbulos frontales y
organizan y guan la actividad mental voluntaria, se evalan comnmente con la
Prueba de Clasificacin de Tarjetas de
Wisconsin.

97

PAC PSIQUIATRA-4 Libro 2

Teniendo en cuenta las alteraciones globales de las funciones cognitivas, se puede


ubicar a las deficiencias a nivel cortical y
subcortical, con predominio en los circuitos frontotemporales y globalmente son
coincidentes con el modelo de capacidad
limitada de recursos.

De las funciones
cognitivas alteradas
en la esquizofrenia son
tres las que se estn
investigando ms
intensamente ya que
parecen tener un significado
para la comprensin de las
alteraciones neurobiolgicas
de la esquizofrenia y son
la atencin, la memoria
y la solucin de problemas.

Existe una clara relacin entre incapacidad


y deficiencias cognitivas en el esquizofrnico. Esto sucede porque los problemas en
esa rea desembocan en el fracaso ante tareas que requieran habilidades ms complejas. Por ejemplo, al no codificar
adecuadamente la informacin social, el
enfermo permanece insensible ante la
misma. Es entonces que la retirada y el aislamiento constituyen una respuesta ante el
estrs social que implica una demanda que
no puede resolverse. Esta circunstancia
configura un verdadero crculo vicioso en
el que las deficiencias cognitivas impidan
la adecuada adquisicin de habilidades de
relacin interpersonal, que ponen al sujeto esquizofrnico frente a una situacin de
estrs trascendente del paciente en el cual
sus capacidades se ven claramente disminuidas, y de esta manera se cierra el crculo. Es por este motivo que los expertos
consideran que no debe dejarse de lado la
prctica de la rehabilitacin cognitiva como parte del tratamiento global de la esquizofrenia.
De las funciones cognitivas alteradas en la
esquizofrenia son tres las que se estn investigando ms intensamente ya que parecen tener un significado para la
comprensin de las alteraciones neurobiolgicas de la esquizofrenia y son la
atencin, la memoria y la solucin de
problemas. Las alteraciones de la atencin
pueden ser marcadores de vulnerabilidad
ya que se encuentran tanto en pacientes
con esquizofrenia, familiares no enfermos
y en los hijos con un riesgo para padecer
este trastorno. Las alteraciones en la memoria son de particular inters por los
cambios anatmicos identificados que parecen concentrarse en las estructuras me-

98

diales del lbulo temporal, reas que se


sabe que controlan la funcin normal de
la memoria. Las alteraciones de la capacidad de solucin de problemas han sido
valoradas por medio de la Prueba de Clasificacin de Tarjetas de Wisconsin y se
han relacionado con una alteracin de
flujo vascular cerebral.
Las alteraciones de la atencin se han observado en la esquizofrenia desde las primeras descripciones que se hicieron de
ella. stas consisten en una disminucin
de la capacidad para seleccionar informacin relevante e ignorar la que no lo es
(llamada atencin selectiva), la habilidad
para sostener la atencin en situaciones de
esfuerzo continuo (atencin sostenida) y
reduccin de la velocidad para procesamiento cognitivo y perceptual y un reducido tiempo de reaccin. En el cuadro 7 se
sumarizan las alteraciones cognitivas en
los pacientes esquizofrnicos.

Cuadro 7. Deterioro cognitivo en esquizofrenia


Memoria verbal
Funcionamiento ejecutivo
Atencin
Velocidad de respuesta motora
Fluidez verbal

Los obstculos para encarar programas de


recuperacin de las deficiencias cognitivas
en la esquizofrenia surgen de las teoras de
Kraepelin, que manifiesta la existencia de
un cuadro de demencia precoz no recuperable, y de la necesidad de precisar si estas
deficiencias son un epifenmeno o si responden a alteraciones neuropsicolgicas.
La realizacin de la prueba de las tarjetas
demostr la incapacidad de los sujetos esquizofrnicos para modificar las alteraciones cognitivas. Otros autores repitieron la
prueba pero modificando variables, lo que
les permiti concluir que no basta slo
con la informacin sino que se requiere de
un contexto motivador y de estrategias

Evidencias fenotpicas

cognitivas propias de la rehabilitacin


neuropsiquitrica.
Los estudios sobre la atencin en pacientes
esquizofrnicos se han enfocado sobre el
tiempo de reaccin que revela que los pacientes esquizofrnicos reaccionan ms lentamente a un estmulo simple y su capacidad
de alerta tambin se encuentra disminuida.
Con estas evidencias queda demostrado
que las alteraciones cognitivas estn presentes antes del inicio de la enfermedad y
no como antes se crea que el deterioro

era consecuencia de los cuadros psicticos; lo que falta determinar es su relacin


con las alteraciones del neurodesarrollo
en sujetos que ms tarde desarrollarn esquizofrenia.
Un tpico que falta comprender es si el deterioro es progresivo, ya que este tema es
controversial. De acuerdo con el estudio de
Rund quien revis varios estudios longitudinales en donde los dficits cognitivos se
mantuvieron estables lo cual es consistente
con una encefalopata esttica ms que con
un proceso degenerativo.92,93

99

Evidencias neuropatolgicas

portadas por los estudios postmortem y ahora por las nuevas


tcnicas de neuroimagen se han
encontrado diferentes alteraciones de la
anatoma cerebral que se pueden clasificar
como alteraciones difusas y regionales.
Entre las alteraciones difusas encontramos
que el alargamiento de los ventrculos laterales y del tercer ventrculo son las anomalas ms consistentemente reportadas en la
esquizofrenia. Sin embargo, estas alteraciones no son especficas y la diferencia en el
tamao cuando se compara con los controles normales es pequea. En los pacientes
esquizofrnicos el alargamiento ventricular
puede estar asociado con deterioro en el
desempeo de las tareas neurocognocitivas
y posiblemente con los sntomas negativos.
Parece ser que los pacientes masculinos tienen un mayor alargamiento que las mujeres. Varios estudios han mostrado una
reduccin generalizada en el volumen cortical cerebral y un incremento en el volumen surcal en una sustancial proporcin de
pacientes esquizofrnicos, principalmente
en hombres.
Entre las alteraciones regionales encontramos que en los estudios postmortem y
de neuroimagen se ha demostrado repetidamente que existen anormalidades en el
lbulo temporal de los pacientes esquizofrnicos, particularmente en el lado izquierdo. Una reduccin del volumen se
ha reportado en reas asociadas al lenguaje tales como el giro temporal superior y
las reas lmbicas como el hipotlamo, la
amgdala y el giro hipocampal.
La corteza frontal es la regin que se cita
con ms frecuencia y se relaciona con una
amplia variedad de los sntomas de la esquizofrenia. Si consideramos su tamao
esto no ser sorprendente. El lbulo fron-

tal comprende 33% de la superficie del


cerebro y es la regin ms grande del cerebro. Por lo tanto, muchos de los sntomas
negativos son caractersticos de pacientes
que tienen una lesin del lbulo frontal.
Ingvar y Franzen han referido que existe
una hipofuncin relativa en el lbulo
frontal mediante estudios de flujo vascular cerebral, conocido este fenmeno como
hipofrontalidad. Otros estudios realizados
con PET y SPECT han confirmado este
hallazgo utilizando estmulos aversivos o
con retos congnitivos mediante pruebas
neurocognitivas.

Muchos investigadores han


encontrado una correlacin
consistente entre psicosis
y un proceso de enfermedad
que involucra al lbulo
temporal y al sistema lmbico.

Muchos investigadores han encontrado


una correlacin consistente entre psicosis y
un proceso de enfermedad que involucra
al lbulo temporal y al sistema lmbico.
Pero el inters sobre el lbulo temporal se
hizo ms importante cuando la tomografa
computarizada encontr consistentemente
un ensanchamiento de los ventrculos laterales en los pacientes esquizofrnicos. Este
ensanchamiento es ms prominente en los
cuernos laterales del ventrculo. Estos hallazgos con frecuencia se relacionan con
atrofia cortical por el ensanchamiento de
los surcos y la disminucin del giro. Esto
sugiere que se trata ms de una reduccin
del volumen subcortical ms que del cortical y se sugiere que al menos una regin
debe estar situada en el lbulo temporal.
Algunos investigadores han encontrado en
el hipocampo y en el giro parahipocampal
un desorden y una disminucin de las clulas en estas regiones. A pesar de que algunos autores tienen discrepancias acerca
de estos hallazgos Conrad y Scheibel sugieren que la aparente disminucin del volumen y la desorganizacin celular pueden
ser una evidencia de las alteraciones de la
migracin celular probablemente secundaria a una infeccin viral materna durante
la gestacin.

101

PAC PSIQUIATRA-4 Libro 2

En los ganglios basales se han encontrado


resultados contradictorios posiblemente
debido al incremento en el volumen de
stos provocados por el tratamiento antipsictico.

Una nueva rea


de investigacin se enfoca
en la subplaca cortical
y su posible relevancia para
algunos de los defectos
neuropatolgicos encontrados
en los cerebros de
esquizofrnicos adultos.

Una nueva rea de investigacin se enfoca


en la subplaca cortical y su posible relevancia para algunos de los defectos neuropatolgicos encontrados en los cerebros
de esquizofrnicos adultos. La subplaca
cortical es una estructura transitoria pero
esencial que es crtica para la formacin
de la apropiada conectividad neuronal en
reas cerebrales corticales. Las neuronas
de la subplaca cortical estn programadas
para muerte celular pero las que sobreviven permanecen como componentes de
la materia blanca cortical. Investigaciones recientes describen una distribucin
cortical anormal de las neuronas de la
subplaca en la materia blanca de pacientes
esquizofrnicos cuando se compara con
sujetos normales sugiriendo una alteracin del proceso de neurodesarrollo normal en el cerebro en desarrollo.
Una poblacin relativamente pequea de
clulas de la subplaca son neuronas que
contienen la enzima NADPH-d. Aunque
estas clulas estn presentes tanto en la
sustancia blanca como en la gris, las clulas remanentes de la subplaca cortical se
encuentran en la materia intersticial de la
sustancia blanca. Las clulas NADPH-d
son de inters particular porque son resistentes a los trastornos degenerativos o txicos y por lo tanto son menos probables de
ser influenciadas por efectos neurodegenerativos agudos o crnicos. En los sujetos
normales, la ms alta densidad de neuronas NADPH-d se encuentra en la materia
blanca en la profundidad de la capa VI de
la corteza, donde ellas permanecen desde la
subplaca transitoria. Una desviacin de esta distribucin ser consistente con disturbios del desarrollo cortical. Las regiones
neuroanatmicas de inters en la esquizofrenia incluyen el lbulo frontal y las regiones lmbicas. En esas reas as como en

102

la reticular se observan las anormalidades


de las clulas NADPH-d.
Akabarian y col. cuantificaron las neuronas NADPH-d en la corteza prefrontal
dorsolateral en el rea 9 de Brodmann en
cinco esquizofrnicos comparados con
controles y encontraron que la densidad
de neuronas NADPH-d era ms alta en
las capas del VI en los controles. En los
cinco casos de cerebros de esquizofrnicos
existi una desviacin en la distribucin
de las neuronas cuando se compararon
con los controles. La comparacin de cerebros de pacientes esquizofrnicos con
controles mostr una reduccin significativa en la densidad de las clulas
NADPH-d en las capas externas superficiales de la materia blanca y un incremento significativo en las capas profundas
en los pacientes esquizofrnicos.94
En el lbulo temporal se cuantificaron las
neuronas NADPH-d en las regiones medial y lateral comparado con controles. Los
esquizofrnicos tuvieron una menor densidad de neuronas NADPH-d en la formacin hipocampal y en la neocorteza lateral
del lbulo temporal acompaada por una
tendencia al incremento de las neuronas
NADPH-d en las regiones hipocampales
de la sustancia blanca. Las diferencias entre
esquizofrnicos y controles estuvo limitada
a las regiones laterales del lbulo temporal.
No existieron cambios consistentes en la
regin medial del lbulo temporal aunque,
de acuerdo con los investigadores, la falta
de hallazgos puede deberse a un efecto secundario del volumen tisular disminuido
en el esquizofrnico.95
Las protenas 2 asociadas a microtbulos
(MAP-2) juegan un papel fundamental
en el desarrollo normal de la citoarquitectura neuronal. Arnold y col. probaron 15
anticuerpos monoclonales para protenas
del citoesqueleto neuronal en el hipocampo y encontraron que MAP2 y MAP5
fueron las nicas protenas alteradas en
dicha regin en pacientes esquizofrnicos

Evidencias neuropatolgicas

comparados con controles.96 En otro estudio Anderson y col. midieron los niveles
neuronales de MAP2 en la materia blanca
prefrontal de cinco esquizofrnicos y en
contraste con Akabarian la densidad media de las neuronas no fue mayor en la
sustancia blanca superficial en cuatro de
los cinco pacientes y uno mostr incremento de la densidad en la profundidad
de la materia blanca. Utilizando un mtodo ligeramente diferente se realiz un tercer estudio para cuantificar dos tipos de
neuronas MAP2, la fosforilada MAP2-P y
la no fosforilada MAP2-NP en la regin
hipocampal de ocho esquizofrnicos y once controles.97 Se encontr un incremento
de MAP2-NP en regin izquierda. Cotter
sugiere que el decremento de MAP2-NP
ms que el total de dicha sustancia puede
ser relevante para la esquizofrenia.99
La corteza cerebral se forma cuando las
neuronas migran de las paredes ventriculares a la placa cortical, un proceso que
ocurre en el segundo trimestre del embarazo. Cuando las neurona migran, pasan a
travs de una zona intermedia por debajo
de la placa cortical. Algunas de estas neuronas maduran tempranamente y crean
una estructura por debajo de la placa cortical formando una subplaca localizada en
la unin de la materia blanca y la placa
cortical. Las evidencias proporcionadas
por los estudios en animales sugieren que
las clulas que maduran tempranamente
en la subplaca sirven como guas para las
clulas migrantes para formar un escaln,
hacer un enlace entre los axones en desarrollo y las clulas blanco en la capa cortical. Cuando las neuronas entran en la
subplaca cortical reciben aferentes y envan eferentes a las capas corticales. Cuando los axones dejan la subplaca cortical
emigran primero a las zonas profundas.
Durante los estadios tempranos del desarrollo cortical se producen ms neuronas
de la subplaca que las que son requeridas.
Por estudios en animales se ha estimado
que entre 80% y 90% de las clulas excedentes son eliminadas por los procesos de

muerte celular. En estudios de corteza de


mono se ha encontrado que la mayora de
estas muertes suceden durante el ltimo
trimestre del embarazo. Las neuronas de
la subplaca son algunas de las que tienen
un funcionamiento ms temprano en el
sistema nervioso central. Un porcentaje
de ellas sobrevive y permanece en la materia blanca intersticial adyacente a la corteza en el cerebro adulto.
Los dos procesos del desarrollo que podran
explicar adecuadamente los trastornos de la
subplaca observados en la esquizofrenia son
los defectos de la migracin celular o en la
muerte celular programada. Una alteracin
de la migracin neuronal puede proporcionar una explicacin de las alteraciones observadas en la distribucin neuronal.

Algunas evidencias
anatmicas que apoyan
el defecto del neurodesarrollo
ms consistente es que un
subgrupo de esquizofrnicos
tiene los ventrculos
ensanchados.

Algunas evidencias anatmicas que apoyan el defecto del neurodesarrollo ms


consistente es que un subgrupo de esquizofrnicos tiene los ventrculos ensanchados. Los datos de los estudios en familias
revelan que el tamao ventricular est bajo control gentico, as que alteraciones en
el tamao pueden estar presentes en familiares de pacientes esquizofrnicos sin tener evidencia de patologa mental. De los
estudios de pares de gemelos se ha relacionado el ensanchamiento de los ventrculos
con esquizofrenia.
Clnicamente, el ensanchamiento de los
ventrculos puede ser indicativo de una
forma seria de la enfermedad. Los estudios muestran que este subgrupo de pacientes tiene un desempeo ms pobre en
las pruebas neuropsicolgicas, menor respuesta a los tratamientos, ms sntomas
negativos. Adems en el estudio retrospectivo realizado por Walker los pacientes
con alargamiento ventricular tuvieron
ms alteraciones psicolgicas premrbidas
y motoras durante la infancia.98
Los datos neuropatolgicos de los estudios del sistema lmbico sugieren una alteracin de la arquitectura neuronal en las

103

PAC PSIQUIATRA-4 Libro 2

regiones hipocampal y parahipocampal en


algunos pacientes esquizofrnicos. Se ha
reportado un desarreglo de las clulas piramidales, prdida de estas mismas y un
menor volumen del hipocampo.

Existe una fuerte


asociacin entre la patologa
temporolmbica izquierda
y los sntomas positivos
de la esquizofrenia, por
lo que se puede concluir que la
patologa del sistema
lmbico est involucrada
en la esquizofrenia.

Otra alteracin encontrada en los pacientes


se localiza en la regin que forma parte del
giro anterior parahipocampal y recibe directamente fibras de muchas estructuras
incluyendo la corteza orbitofrontal, mediofrontal, dorsolateral prefrontal y cingulada.
Se han realizado varios estudios en los que
se ha encontrado una alteracin de la migracin de las neuronas hacia las capas
profundas de la corteza entorinal como
un posible defecto de la migracin.
Si ahora tomamos juntos las evidencias de
la citoarquitectura y el reducido MAP-2
en la regin podemos decir que al menos
un subgrupo de pacientes con esquizofrenia tienen defectos que pueden asociarse
con anormalidades en el neurodesarrollo.
La corteza dorsolateral prefrontal es un rea
de inters por sus conexiones intrnsecas
con el lbulo frontal y sus conexiones extrnsecas con otras reas del cerebro que
pueden ser importantes para el desarrollo
de la esquizofrenia. Datos funcionales de
imgenes del cerebro muestran que el flujo
sanguneo de la corteza dorsolateral prefrontal est comprometido durante la realizacin de tareas cognitivas especficas que
involucran la memoria de trabajo. Por
ejemplo, una hipofrontalidad se ha descrito
al medir el flujo cerebral vascular durante la
realizacin de la Prueba de Clasificacin de
Tarjetas de Wisconsin, una tarea cognitiva
que requiere el pensamiento abstracto y habilidades para la solucin de problemas. Este flujo en los pacientes esquizofrnicos
disminuye con la realizacin de las tareas.
Las regiones lmbicas y paralmbica son altamente organizadas y estn involucradas
en funciones de integracin y asociacin.
Si existe un dficit funcional y estructural,

104

causar problemas de asociacin e integracin como son experimentados en los pacientes esquizofrnicos. Estos problemas
provocan interpretaciones distorsionadas
de la realidad. El hipocampo y la amgdala son los lugares claves del procesamiento
e interpretacin sensoriales, para comparar
las experiencias pasadas y presentes. Estas
estructuras tambin controlan las conductas bsicas y las emociones que son generadas en las redes neurales del complejo
hipotalmico. Sumndose a las alteraciones del procesamiento de informacin
sensorial pudiera explicar el sndrome de
descontrol del manejo bsico y las emociones que se observan en los pacientes esquizofrnicos. Existe una fuerte asociacin
entre la patologa temporolmbica izquierda y los sntomas positivos de la esquizofrenia, por lo que se puede concluir que la
patologa del sistema lmbico est involucrada en la esquizofrenia.
Otra de las estrategias para el estudio de
la etiologa de la esquizofrenia es la investigacin de las clulas gliales. Es fcil olvidar que la vasta mayora de las clulas
cerebrales no son neuronas, sino glias. La
glia, incluyendo los astrocitos y los oligodendrocitos llegan a formar ms de la mitad del peso del cerebro y exceder el
nmero de las neuronas en un factor de
ms de 10. Su accin de soporte para las
neuronas es crucial para un buen funcionamiento cerebral. Los astrocitos proveen
soporte estructural a las neuronas y ayudan a su reparacin cuando son daadas.
Los oligodendrocitos producen la mielina
y son componentes de la sustancia blanca. Ahora se considera que la materia
blanca est ntimamente relacionada con
el desarrollo de la esquizofrenia. Davis ha
medido los cambios de la expresin gentica en tejido postmortem de la corteza
prefrontal dorsolateral de pacientes con
esquizofrenia y detect que la expresin
de los genes de mielina se encontraba alterada. A l lo siguieron varios investigadores quienes encontraron que los
oligodendrocitos se encontraban dismi-

Evidencias neuropatolgicas

nuidos en reas funcionales importantes


y que se encontraban inclusiones anormales entre las vainas de mielina mostrando evidencia de disfuncin celular.
La anisotropia, una medida de cohesin
de la materia blanca est reducida en los
lbulos frontal y temporal de pacientes
con esquizofrenia; tales alteraciones son
evidencia de una estructura neuronal alterada y una mala conectividad.
El tejido cerebral responde a la enfermedad cerebral progresiva, las infecciones y
la lesin aguda con un proceso conocido
como gliosis. Los astrocitos responden a
las lesiones con hiperplasia y proliferacin
de cuerpos y fibras celulares.
El cerebro inmaduro es incapaz de activar
la gliosis. La gliosis no se observa en los
disturbios del desarrollo ni en las variaciones inherentes. Est asociada con eventos
patolgicos que ocurren despus del segundo trimestre del embarazo. La ausencia
de gliosis en una regin cerebral con un
cambio estructural es compatible con una
patologa prenatal temprana o gentica.
Se realizaron diez estudios cuantitativos
que no encontraron evidencia de gliosis
en el lbulo temporal medial o en el tlamo mediodorsal de pacientes esquizofrnicos. Sin embargo, prdida celular y
cambios en la citoarquitectura ocurren en
dichas regiones. Estos estudios demuestran que las alteraciones estructurales encontradas reflejan un desorden del
desarrollo cerebral.100-113
Existe un largo periodo de latencia entre el
dao cerebral temprano y la aparicin de
la sintomatologa. La explicacin pudiera
ser debida al hecho de que el desarrollo del
cerebro contina durante la infancia y la
adolescencia. La mielinizacin contina
durante la adolescencia y existe alguna evidencia de que el dao neuronal inicial
puede llegar a ser aparente hasta la mielinizacin. Se ha sugerido que la eliminacin sinptica en la adolescencia puede

subyacer la emergencia de los sntomas


psicticos. La madurez sexual y los cambios hormonales tambin podran jugar
un papel en la aparicin de los sntomas
pero son necesarios ms estudios para determinar el rol que juegan. Todas las teoras que tratan de explicar la larga latencia
entre el dao cerebral y la aparicin de la
sintomatologa esquizofrnica asumen que
las anormalidades estructurales del cerebro
pueden proporcionar marcadores de vulnerabilidad que pueden provocar el desarrollo de la esquizofrenia durante los
periodos de estrs y la poca de vulnerabilidad durante la adolescencia.114-116
La funcin cerebral se caracteriza tanto
por una diferenciacin regional de la funcin como por la necesidad de coactivar
redes cooperativas funcionalmente apropiadas para todas las tareas excepto para
las ms triviales. La delimitacin de los
dficits regionales mediante neuroimagen
se ha utilizado con xito para estudiar las
lesiones localizadas como la apopleja. Los
trastornos neuropsiquitricos como la esquizofrenia presentan, sin embargo, un
sndrome devastador a pesar de localizarse
slo alteraciones funcionales mnimas. En
este trastorno, la investigacin de las alteraciones de la conectividad funcional parece prometedora dado que muchos
estudios muestran unos bajos niveles de
neurpilos, anomalas en la organizacin
de las vas sinpticas, dendrticas, axonales
y de la sustancia blanca, junto con anomalas de la neurotransmisin glutaminrgica, que concuerdan con la alteracin
de la conectividad intracortical.

Todas las teoras


que tratan de explicar
la larga latencia
entre el dao cerebral y la
aparicin de la sintomatologa
esquizofrnica asumen que las
anormalidades estructurales
del cerebro pueden proporcionar
marcadores de vulnerabilidad
que pueden provocar el
desarrollo de la esquizofrenia
durante los periodos de estrs
y la poca de vulnerabilidad
durante la adolescencia.

A pesar de este inters por la conectividad, la mayora de los estudios con neuroimagen de la esquizofrenia han seguido
examinando las anomalas localizadas.
Meyer-Lindemberg y col. realizaron un
estudio para analizar la presencia y la importancia potencial de las alteraciones de
la conectividad en la esquizofrenia, utilizando datos del flujo sanguneo obtenido
durante una prueba de memorizacin ac-

105

PAC PSIQUIATRA-4 Libro 2

tiva, elegida por estar alterada en la esquizofrenia y guardar relacin con las anomalas del flujo sanguneo. Encontraron
que el rendimiento mostrado por los pacientes durante la prueba de memorizacin activa fue significativamente peor
que el del grupo control, 53% correcto
contra 77%, y que durante la prueba de
memorizacin comparada con la prueba
control, tanto los pacientes como los sujetos del grupo control activaron unas redes parecidas, que abarcaban la corteza
prefrontal dorsolateral bilateral, el lbulo
parietal inferior y los hemisferios cerebelares, a la vez que desactivaron las reas

106

frontal medial, temporal media y parahipocampal. La comparacin entre grupos


mostr una menor activacin de la corteza prefrontal dorsolateral y del lbulo parietal inferior en los pacientes que en los
controles y una menor desactivacin de
las circunvoluciones frontal medial, temporal superior izquierda, parahipocampal
derecha y occipital inferior derecha. Los
autores concluyeron que existen alteraciones importantes de la conectividad en
la esquizofrenia con un patrn que presenta alteraciones de las interacciones
frontotemporales y que se podra constituir como un marcador de rasgo.

Conclusiones

omo hemos observado las teoras


biolgicas se han enfocado en las
anormalidades genticas, estructurales y funcionales de la esquizofrenia.
Los estudios de familia, adopcin y gemelos indican que existe una importante
contribucin gentica a la etiologa de la
esquizofrenia. Al parecer lo que se hereda
es una susceptibilidad a desarrollar el trastorno ms que la certeza de tener.
Las personas con esquizofrenia muestran
un funcionamiento disminuido en las
reas prefrontales del cerebro y junto con
el alargamiento de los ventrculos se sugiere que existe atrofia de ciertas partes del
cerebro. Dichos cambios no estn presentes en todos los pacientes por lo que se
puede concluir que no existe evidencia de
que existan caractersticas especficas comunes a todos los pacientes. La mayora
de los estudios apoyan la idea de que la
mayora de los pacientes parece sufrir de
un trastorno del desarrollo temprano del
cerebro. Un defecto solo del neurodesarrollo no puede explicar el curso de la enfermedad o como los sntomas pueden
empeorar bajo el estrs. Varias teoras han
ofrecido explicaciones para la larga latencia entre el trastorno del desarrollo y el
inicio de los sntomas. stas incluyen la
eliminacin sinptica durante la adolescencia y una tarda mielinizacin de la
corteza frontal.
Solo nos falta considerar la participacin
del estrs en el desarrollo de la esquizofrenia, que la susceptibilidad al mismo puede estar incrementada en el paciente
esquizofrnico debido a las dificultades
para el filtrado de los estmulos externos y
un incremento en la atencin de los estmulos internos, as como un deterioro en
la interpretacin de las seales sociales as

como un dficit en las estrategias de confrontacin. Adems, la susceptibilidad al


estrs es evidente en el paciente con una
disminucin de la variabilidad del pulso y
con un incremento de las enfermedades
cardiovasculares en los pacientes esquizofrnicos. La esquizofrenia no solo es una
enfermedad cerebral sino que incluye a un
sistema completo. Revisaremos los mecanismos que juega el estrs en la patofisiologa de la esquizofrenia.

El deterioro de la cognicin
y las alteraciones anatmicas
del cerebro ambas ocurridas
durante el neurodesarrollo
incrementan el riesgo
de sufrir esquizofrenia.

Como hemos revisado el deterioro de la


cognicin y las alteraciones anatmicas
del cerebro ambas ocurridas durante el
neurodesarrollo incrementan el riesgo de
sufrir esquizofrenia. La expresin de la
psicosis normalmente ocurre aos o dcadas despus de la lesin inicial. Tambin,
existen individuos quienes tienen dichas
anormalidades y no desarrollan esquizofrenia. Esas observaciones han llevado a la
propuesta del doble golpe: a) la vulnerabilidad gentica o la exposicin fetal a factores de riesgo que lo ponen en un estado
de vulnerabilidad y b) un segundo evento
en la adolescencia o adultez que precipita
el desarrollo de los sntomas. Este segundo evento puede ser un cambio normal:
ya que algunos investigadores han argido
que los cambios en el cerebro adolescente,
tales como el pruning (que en espaol sera podar y que significa una reduccin de
las conexiones interneuronales), los cambios hormonales o en los neurotransmisores pueden constituir el segundo golpe.
Recprocamente, el segundo golpe puede
ser un cambio medioambiental como un
estrs psicosocial o una lesin cerebral
agregada.
La idea del rol del estrs en el desarrollo
de la esquizofrenia no es nueva y se encuentran antecedentes en la literatura comenzando con lo publicado por Brown y

107

PAC PSIQUIATRA-4 Libro 2

Se ha propuesto la teora
de la cascada de tensin
que parece jugar un papel
muy importante en la
esquizofrenia. La cascada
de tensin empieza por una
liberacin de ciertas
hormonas en el cerebro.

Birley en 1968 quienes decan que el estrs poda precipitar el inicio de la esquizofrenia; ellos encontraron que 46% de
los pacientes con inicio agudo estuvieron
expuestos a un evento estresante en los tres
meses precedentes a su hospitalizacin. En
1993, Normam y Malla realizaron una revisin de estudios y encontraron una ms
alta incidencia de eventos vitales en los
pacientes esquizofrnicos que en sujetos
sanos en 43% de los estudios. Para determinar si la exposicin a los eventos vitales
no era efecto de padecer esquizofrenia, se
realizaron observaciones utilizando a los
pacientes como sus mismos controles y la
relacin persiste, as mismo cuando se
compara pacientes con recada contra pacientes sin ella.
Entre ms aprendemos sobre el estrs, entendemos ms acerca del papel que juega
en una amplia gama de enfermedades y
condiciones. Sorprendentemente, esto es
especialmente verdad en problemas psiquitricos como la psicosis. El estrs parece
ser particularmente grave para las personas
que padecen esquizofrenia. Para un paciente con esquizofrenia, la muerte de un padre, un amor, un cambio en la teraputica,
cambiarse de apartamento a otro; estos
eventos pueden activar la ansiedad aguda,
depresin y episodios psicticos que pueden llevar a la hospitalizacin. Incluso,
eventos aparentemente sencillos como
una entrevista del trabajo o una fecha
pueden tener un efecto devastador. La
susceptibilidad para el paciente est aumentada; actualmente se considera que la
esquizofrenia se relaciona fundamentalmente con una combinacin de la dificultad del filtrado de los estmulos externos,
con lo que est pasando en el mundo y
una mala interpretacin de los pensamientos interiores y los sentimientos, junto con una incapacidad o disminucin de
la habilidad de interpretar seales sociales
lo cual hace difcil la relacin de los pacientes con esquizofrenia. Esto se apoya
por la investigacin en los pacientes con
esquizofrenia que son fsicamente ms

108

afectados por la tensin as como emocionalmente; por ejemplo ellos muestran los
cambios diferentes en la frecuencia cardiaca bajo la tensin y un riesgo global mayor de enfermedad cardiovascular. La
esquizofrenia es un grupo de trastornos
que no se entiende como una sola enfermedad, sino como un grupo de desrdenes psiquitricos relacionados.
Se ha propuesto la teora de la cascada de
tensin que parece jugar un papel muy
importante en la esquizofrenia. La cascada
de tensin empieza por una liberacin de
ciertas hormonas en el cerebro. Esta descarga, a su vez, ejerce un efecto gatillo que
desencadena efectos fisiolgicos que provocan taquicardia, la sangre se desva fuera
del sistema digestivo y se prepara para la
huida o la lucha. La reaccin se caracteriza
por un estado de la excitacin alta, vigilancia aumentada y niveles excesivos de cortisol. Se ha demostrado que la tensin y el
cortisol pueden daar e incluso destruir a
las clulas nerviosas en el hipocampo que
juega un papel importante en la memoria.
Estos elementos de la cascada de tensin,
como la produccin del cortisol excesiva,
daan al hipocampo y deterioran ciertos
tipos de memoria relacionados al hipocampo; esto ocurre frecuentemente en los
pacientes con esquizofrenia. Como ya se
ha mencionado la investigacin ha mostrado que los pacientes con esquizofrenia
tienen volmenes del hipocampo ms pequeos que las personas sin la enfermedad. Esto se apoya por estudios que han
encontrado que los individuos con esquizofrenia padecen los problemas en las
reas de funciones del cerebro que son
asociadas con el hipocampo, como la memoria y la habilidad de coordinar y llevar
a cabo las tareas.
Al parecer el estrs tiene su efecto inicial en
el hipocampo, el cual es crucial para la codificacin y recuperacin de la memoria, es
tambin un importante modulador de la
respuesta del eje hipotlamo-pituitariaadrenocortical. Un incremento del cortisol

Conclusiones

est asociado con disfuncin del hipocampo, reduccin de su volumen y dficit de la


memoria dependiente del hipocampo y con
esto iniciar la aparicin de los sntomas.
Actualmente es relativamente sencillo observar como las alteraciones neuronales en
los lbulos frontal y temporal pueden resultar de patrones anormales de conexiones
corticales y provocan las anormalidades premrbidas en los nios y los defectos sociales
y cognitivos que muestran los esquizofrnicos adultos. Sin embargo la hiptesis del
neurodesarrollo propone que tales lesiones
pueden producir los sntomas de esquizofrenia dos a tres dcadas despus.

cial lo que lo lleva a tener pocos amigos y


a aislarse; esto va acompaado por una
conducta introvertida y por malestar al encontrarse en situaciones sociales, por lo
que puede ser suspicaz. En resumen tiene
alteraciones cognitivas, ansiedad social e
ideas extraas que pueden interactuar con
factores externos, que se conocen como
causas tardas y pueden ser el uso de drogas dopaminrgicas, adversidades sociales
o un incremento en las demandas ambientales que sern el disparador de los episodios psicticos (Fig. 6).

Vulnerabilidad

Una gran proporcin de las clulas generadas durante el desarrollo del sistema
nervioso mueren durante la poca de maduracin. Despus de alcanzar el pico de
desarrollo durante la adolescencia, la densidad sinptica en la corteza frontal disminuye hasta 30% 40% en la adultez. Un
proceso de muerte celular selectiva y una
eliminacin sinptica progresiva parece
operar durante la adolescencia para eliminar errores tempranos de conexin y sugiere que este modelaje del sistema
nervioso pudiera ser anormal en los pacientes esquizofrnicos.
Ahora realizaremos una correlacin de los
hallazgos mencionados con las manifestaciones clnicas. Entonces tenemos a un sujeto en el cual se encuentran las causas
tempranas (que se mencionaron anteriormente como evidencias etiolgicas), que le
han conferido algunas caractersticas que
lo vuelven vulnerable a factores externos;
el nio presentar una mala coordinacin
motora y sensoriomotora, es tranquilo, no
es travieso, generalmente tendr un solo
amigo y ste ser un miembro del ncleo
familiar, prefiere realizar actividades en solitario por la ansiedad que le provocan las
interacciones sociales, puede ser impulsivo
y con una expresividad afectiva disminuida o con respuestas extraas a los eventos
del ambiente. Con una pobre relacin so-

Alteracin neurocognitiva
Ansiedad social
Ideas extraas
PSICOSIS

Causas tempranas
(genticas, complicaciones
obsttricas)

Causas tardas
(adversidades sociales,
abuso de drogas)

Figura 6. Cascada de eventos de desviacin funcional

Esto es originado en las alteraciones del


neurodesarrollo que secundariamente originan alteraciones neurocognitivas, en
una base de redes neurales alteradas incapaces de atender y procesar la informacin en forma adecuada. La respuesta
sobre cules son las causas que tienen
mayor peso en el desarrollo de la esquizofrenia podra ser dada por un modelo integrativo, en donde involucra ambos
factores, en una cascada de procesos que
tienen su punto de partida en la herencia.
Recordemos que ms de una tercera parte
de los genes humanos se expresan en protenas cerebrales, que regularn los procesos de cientos de millones de neuronas,
procesos como la migracin, la diferenciacin y eliminacin neuronal (apoptosis),

La respuesta sobre cules


son las causas que tienen
mayor peso en el desarrollo
de la esquizofrenia podra
ser dadas por un modelo
integrativo, en donde
involucra ambos factores,
en una cascada de procesos
que tienen su punto
de partida en la herencia.

109

PAC PSIQUIATRA-4 Libro 2

Pre / perinatal

Anormalidades
del neurodesarrollo

Infancia

Proceso de deterioro
cognitivo

Adultez temprana
(estrs/DA)

La red neural es propensa


a disfuncin

Figura 7. Sntomas psicticos originados por la disfuncin de redes neurales


comprometidas

Vulnerabilidad

Deterioro neurocognitivo
Ansiedad social y aislamiento
Ideas extraas

Disfuncin de redes neurales

(Genticas, obsttricas)

Causas tardas
(adversidades sociales,
abuso de DA drogas)

Figura 8. Redes neurales displsicas causan desviacin de la normalidad y ms


tarde sntomas psicticos

110

hacia la formacin de un cerebro funcional. Sin embargo esta mecnica (orquestacin) gentica no acta sola, cada paso
puede estar influenciado por los factores
ambientales. As es como las complicaciones perinatales pueden influir en la formacin de la citoarquitectura cerebral.
Los insultos cerebrales en ese periodo,
virus, hipoxia, citotxicos, pueden afectar
negativamente la proliferacin neuronal y
ocasionar hipoplasia; la migracin y con
ello un desorden neuronal o un empobrecimiento de las capas corticales; y la eliminacin (apoptosis) ocasionando sistemas
de conexin anmalos (Fig. 7 y 8).
Entonces, tenemos unas redes neuronales
displsicas que le dificultarn al sujeto la interpretacin adecuada de los estmulos del
medioambiente; recuerden que es una persona solitaria, con ansiedad ante situaciones sociales y que comienza a interpretar en
forma inadecuada las seales del exterior.
Al aislarse y con las alteraciones cognitivas
que sufre le es difcil realizar inferencias
adecuadas sobre sus relaciones, puede sentirse rechazado sin tomar en cuenta que l
es quien se asla; esto le provocar mayor
ansiedad social y con esto ms aislamiento;
con esto disminuye las oportunidades de
interaccin social y comienza a desarrollar
un estilo paranoide de pensamiento e ideas
extraas acerca del entorno. En este momento se podra decir que ha desarrollado
una personalidad esquizotpica, o al menos,
una conducta con esas caractersticas. Al
enfrentarse a un estrs, al abuso de sustancias liberadoras de dopamina, brotar el pri
mer episodio psictico.

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