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VOLUMEN V: MANUAL DE
INMUNOLOGA
Autor: Dr. Toms E. Verdura Gonzlez
Editora: Dra. Iliana Perdomo Lpez
Manual
BIR.
VOLUMEN
V:
MANUAL
DE
INMUNOLOGA
Autor: Dr. Toms E. Verdura Gonzlez
Reservado todos los derechos. Est prohibido, bajo las sanciones penales y el resarcimiento civil
previsto en las leyes, reproducir, registrar o transmitir esta publicacin, ntegra o parcialmente por
cualquier sistema de recuperacin y por cualquier medio, sea mecnico, electrnico, magntico, por
fotocopia o por cualquier otro, sin la autorizacin previa por escrito de la editora.
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extraas
(antgenos)
que
indujeron
su
iniciacin
est
mediada
fundamentalmente por los linfocitos y las sustancias liberadas por los mismos (anticuerpos,
citoquinas, etc.) Requiere del reconocimiento antignico (discriminacin, especificidad,
clonalidad), lo cual le caracteriza, adems de otras propiedades como memoria,
amplificacin y autorregulacin. Mejora cuantitativa y cualitativamente con los subsiguientes
encuentros con el antgeno que le dio origen (cambios en la respuesta secundaria con
respecto a la primaria).
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Rep. De . Abbas. A, Lichtman. A, Pillai. S. Inmunologa Celular y Molecular. Elsvier, Ed. 6 edic. 2008.
Cuando por primera vez penetra un antgeno (Ag) al organismo, se pone en contacto con el
sistema inmune y genera la activacin, proliferacin y diferenciacin de los linfocitos, dando
lugar a la formacin de gran cantidad de clulas de memoria y clulas efectoras. Esta
respuesta primaria se caracteriza por ser de poca intensidad y corta duracin. A partir de
un segundo contacto y en lo sucesivo la respuesta se considera secundaria y parte de la
gran cantidad de clulas de memoria generadas en la respuesta primaria por lo que ser
ms rpida, de mayor intensidad y ms larga duracin. Como veremos ms adelante los
tipos de anticuerpos (Ac), su afinidad por el Ag y otras propiedades tambin varan de una
respuesta a otra en funcin del tipo de Ag y otros condicionantes.
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y CD2 (molcula de
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linfocitos T que migrarn hacia el timo. Tambin en ella ocurren procesos de seleccin
mediados por las interacciones de los linfocitos B inmaduros y las clulas del estroma
medular.
Bazo:
Se trata de un rgano situado en el hipocondrio izquierdo, cuya superficie externa se
compone de una cpsula fibrosa (tejido conectivo) que penetra profundamente en el rgano.
En l se distingue la pulpa roja, formada fundamentalmente por capilares sinusoidales, que
constituye un reservorio de hemates (para emitir a la circulacin en situaciones de
emergencia) y donde ocurre el aclaramiento de clulas senescentes); y la pulpa blanca,
formada por tejido linfoide, dispuesto alrededor de una arteriola central y organizado en
reas T y reas B. Las clulas T se disponen inmediatamente alrededor de la arteriola
central (vaina periarteriolar), mientras que las clulas B se disponen exteriores a la misma
formando folculos primarios (folculos no estimulados) y secundarios (caracterizados por
presentar centro germinativo o germinal que es una zona rica en clulas activadas en
divisin y diferenciadas). En los folculos se localizan adems las clulas foliculares
dendrticas especializadas en presentar Ag a los linfocitos B. Sin embargo, la ausencia de
bazo (filtra Ag que se encuentran en el torrente circulatorio) no produce grandes trastornos
inmunolgicos,
bacterias
encapsuladas. Al parecer su funcin puede ser compensada cor la realizada por los ganglios
linfticos.
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Los inmunocomplejos formados por la unin del anticuerpo y el antgeno pueden ser
patgenos segn sus caractersticas fsico-qumicas. As dependiendo de su tamao y
otras propiedades fsico-qumicas, se mantendrn en circulacin sin precipitar si son de
muy pequeo tamao o captados por los fagocitos si son de gran tamao. Por el contrario
los de tamao intermedio pueden depositarse en los tejidos y causar lesiones. El tamao
de los IC depende de las proporciones moleculares relativas entre Ags y Acs, siendo las
relaciones de equivalencia las que producen redes mayores con peligro de precipitacin.
Otros factores como la carga elctrica tambin son determinantes para su efecto
patolgico. Los inmunocomplejos circularn por la sangre y se podrn localizar en
diferentes tejidos del organismo, sobre todo sitios de alta presin, turbulencias y superficies
de filtracin como articulaciones, vasos sanguneos bifurcados, glomrulos del rin,
procesos coroideos, etc.
En la mayora de los casos los inmunocomplejos se forman como consecuencia de
infecciones; agudas en unos casos como los estreptococos (glomerulonefritis postestreptoccica), o persistentes como la hepatitis vrica tipo B o C; por exposicin e
inhalacin persistente de agentes ambientales como hongos (pulmn del granjero) o
protenas animales (enfermedad del cuidador de aves) o bien como consecuencia de la
presencia mantenida de altos niveles de autoanticuerpos en algunas enfermedades
autoinmunes como lupus eritematoso sistmico o la artritis reumatoide.
La unin de los anticuerpos tipo IgG a los antgenos solubles en el organismo causa el
dao tisular por diferentes mecanismos. En primer lugar pueden inducir la activacin de la
cascada del complemento y la produccin de C3a y C5a que atrae PMN al sitio
inflamatorio. La activacin de estos y la liberacin de enzimas lisosomales causa dao
tisular. Asimismo son atrados al foco inflamatorio mastocitos y clulas cebadas que liberan
histamina incrementando la permeabilidad vascular.
La enfermedad del suero es el modelo de estas enfermedades por IC. Al inocular va IV
suero heterlogo el receptor recibe gran cantidad de Ag extraos en circulacin. Ante estos
Ag desarrolla una respuesta inmune que tarda unos das en formar a concentraciones
adecuadas los Ac especficos para esos Ag. Cuando se alcanza la equivalencia entre Ag y
anticuerpos se produce la precipitacin del los complejos en los tejidos (articulaciones,
glomrulos, plexos coroideos, vasos sanguneos) con la subsecuente activacin de C,
fagocitos, inflamacin y dao hstico, que se traducirn en los signos y sntomas de la
enfermedad: fiebre, malestar general, dolor articular, prpura, insuficiencia renal, etc. La
enfermedad autoinmune representativa de este tipo de hipersensibilidad es el lupus
eritematosos sistmico (LES).
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Antgenos de histocompatibilidad.
El xito o el fracaso de un determinado transplante depende, en gran medida, de la relacin
gentica existente entre donante y receptor. Los genes del Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (MHC o sistema HLA en el caso de los humanos) codifica una serie de
molculas presentes en la superficie de las clulas (antgenos de histocompatibilidad) que
son las que determinan el grado de compatibilidad o incompatibilidad en el transplante de
rganos. La presencia en los rganos injertados de molculas HLA distintas a las del
receptor (situacin de incompatibilidad HLA) provoca en ste el desarrollo de anticuerpos y
clulas T citotxicas dirigidas frente a dichas molculas, lo que conduce al rechazo de
dicho rgano. Por el contrario, si las molculas HLA presentes en el rgano injertado son
iguales a las del receptor (situacin de compatibilidad HLA), se reduce en gran medida la
incidencia y la severidad del rechazo, aumentando por tanto la supervivencia del injerto.
En los mecanismos de destruccin del rgano transplantado tiene gran importancia el
reconocimiento de los antgenos MHC-clase I por parte de los linfocitos T CD8 citotxicos y
al parecer su papel es crucial en las formas de rechazo ms inmediatas, sin embargo al
contemplar la sobrevida del transplante a largo plazo cobra mayor importancia la
compatibilidad MHC-clase II.
El hecho de que la compatibilidad HLA de clase II, sea ms importante que la de clase I en
el transplante de rganos, no est totalmente aclarado, pero parece tener su origen en la
manera en que se induce la respuesta inmune. Se sabe que los linfocitos T CD4+, slo son
capaces de reconocer las molculas que les son presentadas en la superficie de las clulas
unidas a molculas de clase II (restriccin por clase II), por el contrario, los linfocitos T
CD8+, slo son capaces de reconocer molculas que le son presentadas en la superficie de
las clulas unidas a molculas de clase I (restriccin por clase I). Como la activacin de las
clulas T CD8+ requiere la participacin de clulas T CD4+ activadas, es bastante lgico
pensar que las diferencias en las molculas de clase II induzcan una respuesta alognica
ms intensa que las diferencias en las molculas de clase I.
Influencia de otros factores genticos
Un hecho demostrado repetidamente es que la supervivencia del injerto es mayor entre
individuos emparentados HLA compatibles que entre individuos no emparentados con el
mismo grado de compatibilidad HLA, esto puede deberse a diferentes causas. Si se trata
de un estudio familiar, los hermanos que presentan los mismos haplotipos son HLA
idnticos. Sin embargo, cuando se trata de individuos no emparentados no se puede hablar
de individuos HLA idnticos, ya que aunque dos individuos presenten aparentemente las
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mismas molculas HLA, el polimorfismo del sistema es tan elevado que pueden existir
diferencias que no se puedan apreciar con la tcnica de tipaje serolgico, que es la que se
utilizaba habitualmente hasta hace muy poco. Incluso contando con tcnicas de biologa
molecular, hay que aadir tcnicas confirmatorias como la de reaccin cruzada y el cultivo
mixto de linfocitos.
Por otro lado, la compatibilidad MHC es importante en la supervivencia del injerto, pero no
es el nico sistema que influye en la aparicin del rechazo. En este sentido se sabe que
existe un grupo de elementos polimrficos, no relacionados entre s ni con el MHC,
denominados antgenos menores de histocompatibilidad que presentan importancia en el
rechazo de injertos. Es lgico suponer que la probabilidad de que estas molculas sean
idnticas es mayor entre hermanos que entre individuos no emparentados.
Mecanismos de presentacin.
Existen dos formas de reconocimiento de los aloantgenos por parte de los linfocitos del
receptor, bsicamente diferenciadas por el tipo de clula presentadora que participa en
cada uno de ellos.
Presentacin directa: A pesar de que los rganos que van a ser transplantados son
preparados previamente mediante lavados con soluciones apropiadas para eliminar todas
las clulas que no son estructuralmente propias del rgano, junto con el rgano se
transplantan leucocitos que no pudieron ser eliminados. Se les conoce como leucocitos
passengers que posteriormente migran a los rganos linfoides del receptor y funcionan
como clulas presentadoras de antgenos a los linfocitos T CD4 del receptor (el
reconocimiento de sus MHC-clase II, ms seales co-activadoras son capaces de producir
la activacin linfoide y la respuesta de rechazo). A este tipo de presentacin se le conoce
como presentacin directa (presentadora del donante-linfocito del receptor).
Presentacin indirecta: En este caso ambas clulas, la clula presentadora y el linfocito T
pertenecen al receptor. La APC del receptor endocita antgenos del rgano donado, los
procesa y los presenta en forma de pptidos a los linfocitos T CD4, tambin pertenecientes
al receptor, en un mecanismo igual al que el que ocurre normalmente en cualquier
respuesta inmune.
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concentracin del analito sin marcar, dado que las afinidades son iguales y la
probabilidad de unin depender entonces de la concentracin.
6. Con los datos obtenidos de la serie se realiza una curva patrn.
Posteriormente se hace un ensayo semejante con las muestras con el analito a
concentracin desconocida y concentraciones conocidas del analito marcado y del Ac, para
determinar el rango de la curva en la que se trabajar y donde se podrn interpolar los
resultados. En este rango la cantidad de marcador unido a los Ac depender de la
concentracin del analito sin marcar y ser inversamente proporcional a la concentracin de
este.
El RIA competitivo tambin se puede hacer sobre fase slida.
Enzimoinmunoensayos (EIA).
Inmunoensayos en los cuales la deteccin del compuesto a determinar es realizada al
evaluar los cambios de concentracin en el producto de una reaccin enzimtica. La enzima
va unida a uno de los componentes de la reaccin Ag-Ac y su actividad va a depender de la
cantidad de ligando que se una a este componente.
Las enzimas, como marcadores, presentan muchas ventajas ya que pueden disearse
ensayos con tanta detectabilidad, sensibilidad, especificidad y precisin como las que
presentan los RIA sin muchos de sus inconvenientes.
Tipos de enzimoinmunoensayos.
Homogneos: se caracterizan por realizarse en una sola fase lquida sin pasos intermedios
de lavado. Son diseos de tipo competitivo y en ellos la actividad enzimtica se modifica con
la unin de los ligandos (inhibicin o activacin cataltica durante la reaccin Ag-Ac). Son
muy empleados para la determinacin de frmacos y hormonas en fluidos biolgicos
(compuestos de pequeo tamao molecular que se comportan como haptenos).
Heterogneos: El ensayo transcurre en dos fases, una lquida y una slida y no se modifica
la actividad enzimtica Se realizan pasos de lavado intermedios en los que se eliminan los
elementos de la fase lquida que no se han unido a la fase slida. Segn su diseo pueden
ser competitivos y no competitivos, directos e indirectos, de captura, etc. Son los que se
denominan ELISA.
Ambos tipos de ensayos pueden ser cualitativos o cuantitativos.
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Rep.de Roitt. I, Brostoff. J, Male. D. Inmunologa. Elsvier Espaa, Ed. 5 ed. 2000.
Rep.de Roitt. I, Brostoff. J, Male. D. Inmunologa. Elsvier Espaa, Ed. 5 ed. 2000.
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Drogas citotxicas
Antimetabolitos como el metotrexate intervienen en el metabolismo del cido flico
necesario para la biosntesis de timidina y purinas lo cual conlleva a dficits
funcionales y muerte celular principalmente de linfocitos B. Por una va alternativa la
azatioprina inhibe tambin la sntesis de purinas y afecta fundamentalmente los
linfocitos T.
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Anticuerpos
Mediante inmunoglobulinas se puede interferir la respuesta inmune de una forma no
txica y mucho ms especfica que los frmacos. Actualmente los ms usados en este
sentido son anticuerpos monoclonales de origen humano, transgnicos o murinos
humanizados
anti-CD3,
anti-CD4,
anti-TNF,
anti-IgE,
etc.
Tambin
se
utilizan
inmunoglobulinas a dosis altas (>400 mg/kg) como inmunosupresores. Hace unos aos se
conjugaron Ac especficos (casi siempre monoclonales) contra dianas celulares con
diversas sustancias antitumorales (toxinas, frmacos, etc.), a lo cual que se llam inmuno
toxinas, magic bullets, etc., con muy poco exto en general.
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Bibiliografa:
1. Abbas. A, Lichtman. A, Pillai. S. Inmunologa Celular y Molecular. Elsvier, Ed. 6 edic.
2008.
2. Kindt. T, goldsby. R, Osborne. B. Inmunologa de Kuby. Mc Graw Hill, Ed. 6. 2007.
3. Regueiro. J, Lpez. L, Gonzlez. S, Martnez. E. Inmunologa Biologa y Patologa
del Sistema Inmune. Editorial mdica Panamericana, Ed. 3 edic. 2002. 6 reimp.
2006.
4. Roitt. I, Brostoff. J, Male. D. Inmunologa. Elsvier Espaa, Ed. 5 ed. 2000.
5. Pea. J. Inmunologaonline. http://www.uco.es/grupos/inmunologia-molecular/
2003.
Las ilustraciones del manual han sido tomadas de bibliografas 1, 2 y 5.
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