R.

Periodontia - Dezembro 2007 - Volume 17 - Nmero 04

OSTEONECROSE ASSOCIADA AOS BIFOSFONATOS NA

ODONTOLOGIA
Osteonecrosis associated with bisphosphonates in Dentistry
Clbio Derocy Ferreira Junior1, Priscila Ladeira Casado2, Eliane dos Santos Porto Barboza3.

RESUMO
Os bifosfonatos so frmacos sintticos utilizados no tratamento de neoplasias malignas sseas, doena de Paget e
mais comumente nos casos de osteoporose ps-menopausa.
Estas drogas apresentam alguns efeitos colaterais conhecidos,
porm, recentemente foi identificada uma nova complicao,
com manifestao bucal, denominada Osteonecrose Associada aos Bifosfonatos (OAB), tambm conhecida como
Osteonecrose dos Maxilares. O mecanismo pelo qual os
bifosfonatos promovem tal fenmeno ainda desconhecido.
O tipo de bifosfonato, a via de administrao, bem como a
durao do tratamento com essas drogas parece ter relao
direta com a incidncia de OAB. O objetivo deste trabalho foi
apresentar os grupos de bifosfonatos disponveis no mercado
brasileiro, enfatizando aqueles utilizados no tratamento da
Osteoporose, associando-os Osteonecrose dos Maxilares.
Estratgias de preveno e tratamento da OAB tambm foram discutidas. Com base nos estudos revistos, conclumos
que ainda no existem protocolos clnicos baseados em evidncias para o tratamento da OAB. Portanto, a preveno ainda a melhor forma de evitar a OAB.
UNITERMOS: Bifosfonatos, Odontologia, Osteonecrose,
Osteoporose. R Periodontia 2007; 17:24-30.

Mestrando em Clnica Odontolgica pela Universidade Federal Fluminense

Doutoranda em Cincias Morfolgicas pela Universidade Federal do Rio de Janeiro

3
Coordenadora do Programa de Ps-Graduao da Faculdade de Odontologia da
Universidade Federal Fluminense

Recebimento: 02/08/07 - Correo: 16/10/07 - Aceite: 29/11/07

INTRODUO E REVISO DE LITERATURA

O tecido sseo adulto caracterizado pela presena de fosfato e clcio, na forma de cristais de
hidroxiapatita [Ca10(PO4)6(OH)2], que incorpora em sua
estrutura outros ons e sais, sendo o principal componente mineral constituinte do osso e o elemento essencial responsvel pela funo de apoio mecnico (CASTRO et al, 2004).
Devido dinmica do tecido sseo, este continuamente reabsorvido pela atividade osteoclstica e substitudo pela atividade osteoblstica, ambas reguladas por
fatores sistmicos e locais (CASTRO et al, 2004).
Os Bifosfonatos (BFs) so anlogos sintticos do
pirofosfato inorgnico e apresentam em sua estrutura
qumica dois grupamentos fosfato (PO3) ligados
covalentemente a um carbono central, acrescidos de
duas cadeias denominadas genericamente de R1 e R2. A
primeira cadeia, curta, responsvel pelas propriedades
qumicas e farmacocinticas dos BFs, alm de conferir,
em conjunto com os grupamentos fosfato, alta afinidade ao tecido sseo. J a cadeia longa R2 determina a
potncia anti-reabsortiva e o mecanismo de ao
farmacolgico. Contudo, ambas as cadeias so de suma
importncia para a efetividade destes medicamentos
(BRAUN & LACONO, 2005).
Os BFs apresentam, basicamente, duas categorias

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Tabela 1
CARACTERSTICAS DOS BFS DISPONVEIS NO MERCADO BRASILEIRO.

Genrico

Comercial

Nit

Indicaes

Dose

Potncia*

Via

Etidronato

Didronel

no

Paget

5 mg/Kg/dia400 mg/dia

1x

IV

Tiludronato

Skelid

no

Paget

400 mg/dia

10x

Oral

Clodronato

Bonefos

no

Neoplasias

300 mg/dia IV

10x

IV/Oral

Pamidronato

Aredia

sim

PagetNeoplasias

60 mg

100x

IV

Alendronato

Fosamax
Alendil
Recalfe
Endrox
Cleveron
Osteoral
Osteoform
Osteonan
Osteotrat
Osteofar
Bonalen
Endronax
Minusorb

sim

Osteoporose
Paget

Osteoporose
70 mg/sem.
10 mg/dia

500x

Oral

Ibandronato

Bondronat Boniva

sim

Osteoporose

150 mg/ms

1.000 x

IV/Oral

Risedronato

Actonel

sim

Osteoporose

35 mg/sem.5 mg/dia

2.000 x

Oral

Zoledronato

ZometaAclasta

sim

PagetNeoplasias

5 mg Dose nica

10.000 x

IV

Paget
40 mg/dia por
6 meses

Nit= Bifosfonato nitrogenado IV= Intravenosa * Potncia relativa ao Etidronato

de estrutura qumica da cadeia R2, que so os BFs nitrogenados

e os no-nitrogenados. Ambas so internalizadas pelos
osteoclastos no processo de reabsoro ssea levando esta clula morte por apoptose, por diferentes mecanismos de ao.
Os BFs no-nitrogenados ao serem metabolizados pelos
osteoclastos passam a ser substratos na sntese de anlogos
citotxicos da adenosina trifosfato (ATP) que provocam a morte
da clula. Contudo, os BFs nitrogenados, aps reabsorvidos pelos
osteoclastos parecem atuar interrompendo a via do mevalonato,
responsvel por guiar a sntese do colesterol. A interrupo deste mecanismo faz com que o transporte vesicular intracelular
seja comprometido, provocando a morte celular e afetando diretamente a reabsoro ssea. (WANG et al, 2007).
Os BFs so conhecidos por sua alta afinidade pela
hidroxiapatita e por terem meia-vida farmacolgica que podem
durar de meses a anos. Estas propriedades trpicas sseas tm
possibilitado sua utilizao no planejamento de formas latentes
de liberao de frmacos nas estruturas sseas ou na medula
ssea. Estes frmacos parecem prevenir a calcificao por um
mecanismo fsico-qumico, agindo como cristais aps absoro
na superfcie ssea, inibindo a reabsoro (CASTRO, et al, 2004).
Os BFs e seus diferentes grupos so utilizados no tratamento da doena de Paget, das patologias sseas associadas s
neoplasias malignas e no tratamento da osteoporose
(DEVOGELAER, 1996).

A osteoporose o resultado de baixo pico de massa ssea,

acrescida da perda fisiolgica que ocorre em todos os indivduos, a partir dos 40 anos, quelas oriundas da menopausa e
andropausa (tipo I) ou da senilidade (Tipo II). Dentre as medidas
teraputicas desta doena podemos citar alm do uso de BFs, a
complementao com clcio, o uso de anlogos da vitamina D,
calcitonina, fluoreto de sdio, a terapia de reposio hormonal
e os exerccios fsicos (DOURADOR, 1999).
A prevalncia de osteoporose parece aumentar com a idade. Estudos epidemiolgicos indicam uma maior perda ssea
aps a quarta e quinta dcadas de vida, em ambos os sexos,
com maior risco para mulheres em perodo ps-menopausa
(DAO et al, 1993).
Em pacientes com osteoporose esperado que os BFs consigam conter a perda de estrutura ssea, alm de aumentar a
densidade dos ossos, diminuindo o risco de fratura patolgica,
resultante da progressiva perda de massa ssea. Os BFs administrados oralmente so mais utilizados nos pacientes com
osteoporose. Os BFs injetveis so mais usados no combate s
neoplasias sseas (MIGLIORATI et al, 2006).
Existem no mercado brasileiro alguns grupos de BFs, com
diferentes caractersticas (Tabela 1). Estes BFs apresentam potncias distintas, onde o etidronato apresenta potncia de valor
1 e serve de valor de referncia no clculo das potncias relativas
dos demais BFs.
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Tabela 2
CASOS DE OAB RELATADOS NA LITERATURA

Autor

N. de Casos

Diagnstico

Localizao

BF

Tratamento

Migliorati

Desconhecido

Mandbula

Pamidronato
Zoledronato

Desconhecido

Marx

36

Mieloma
C. Mama
Osteoporose

Mandbula
Maxila
Ambos

Zoledronato
Pamidronato
Alendronato

Desconhecido

Wang et al

3 (M)

C. Mama
Diabetes
Trombose

Mandbula
Maxila

Pamidronato
Outros

Extrao
Desbridamento

Ruggiero et al

18 (H)
45 (M)

Mieloma
C. Mama
Metstase
Osteoporose

Mandbula
Maxila

Pamidronato
Zoledronato
Alendronato

Sequestrotomia
Resseco
Maxilectomia
TOH

Bagan et al

2 (H)
8 (M)

Mieloma
C. Mama

Mandbula
Maxila

Pamidronato
Zoledronato

Desconhecido

Vanunucchi et al

1 (H)

Mieloma

Mandbula

Zoledronato

TOH

Migliorati et al

4 (H)
14 (M)

Mieloma
C. Mama
C. Prstata
C. Ovrio
Osteoporose

Mandbula
Maxila

Pamidronato
Zoledronato
Alendronato
Quimioterap

Antibiticos
Sequestrotomia
Lavagens

Lugassy et al

2 (H)
1 (M)

Mieloma

Mandbula

Pamidronato
Zoledronato
Quimioterap

TOH
Sequestrotomia
Alveoloplastia

Purcell & Boid

7 (H)
6 (M)

Mieloma
C. Mama
C. Prstata
Osteoporose

Mandbula
Maxila

Pamidronato
Zoledronato
Alendronato

Desconhecido

Melo & Obeid

1 (M)

C. Mama

Maxila

Zoledronato
Quimioterap

Desbridamento

Schirmer et al

4 (H)
2 (M)

Mieloma
C. Mama

Maxila
Mandbula

Viale & Lin

1 (M)

C. Pulmo

Mandbula

Zoledronato

Antibiticos

Maerevoet et al

9 (SNI)

Mieloma
C. Mama

desconhecida

Zoledronato
Pamidronato

Desconhecido

Sarathy et al

2 (H)

C. Prstata

Maxila
Mandbula

Pamidronato
Zoledronato

Desbridamento
Antibiticos

Ficarra et al

3 (H)
6 (M)

Mieloma
C. Mama
C. Prstata
C. Pulmo
Linfoma
No-Hodgkin

Maxila
Mandbula

Zoledronato
Pamidronato

Desbridamento
Antibiticos

Desbridamento
Antibiticos

BF= Bifosfonato H= homem M= mulher SNI= sexo no informado C= cncer TOH= terapia de oxigenao hiperbrica.
FONTE: MIGLIORATI et al, 2006

Os BFs podem apresentar reaes adversas, a maior parte

focada no sistema digestivo, tais como nuseas, vmitos, diarria, esofagite com possvel evoluo para o aparecimento de

lceras esofgicas, alm de dores sseas, musculares, articulares e reaes alrgicas (CAMPOS et al, 2003).
Recentemente, foi identificada uma nova complicao oral,

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Tabela 3
ESTRATGIAS DE TRATAMENTO DA OAB (AAOMS, 2007)

Classificao do Paciente com OAB

Estratgias de tratamento

Paciente de Risco

No requer Tratamento

Estgio 1

Tratamento No-Cirrgico
Digluconato de Clorexidina 0,12%

Estgio 2

Digluconato de Clorexidina 0,12%

Antibioticoterapia(Penicilinas/Clindamicina/Quinolonas/Metronidazol/
Doxiciclina/Eritromicina)

Estgio 3

Tratamento Cirrgico
Antibioticoterapia

de interesse para a classe odontolgica, associada ao tratamento com BFs, denominada Osteonecrose dos Maxilares ou
Osteonecrose Associada aos Bifosfonatos (OAB). Trata-se de
uma sria reao adversa que acomete, por mecanismo ainda
desconhecido, os ossos maxilares provocando grande destruio tecidual (MIGLIORATI et al, 2006).
Os primeiros relatos de OAB envolveram doentes que faziam uso de BFs intravenosos para tratamento de doenas sseas
metastticas. Alguns casos tm sido associados ao uso de BFs
orais, como o alendronato e o ibandronato de sdio, muito
utilizados nos casos de osteoporose/osteopenia (SCULLY, 2006).
Um estudo envolvendo 368 relatos de OAB na Austrlia
detectou que 94% dos casos eram em pacientes que apresentavam mieloma mltiplo ou metstase ssea e recebiam
bifosfonatos intravenosos. Uma pequena proporo fazia uso
de bifosfonatos via oral para tratamento de osteoporose. O estudo tambm relatou que 60% dos casos precederam um procedimento cirrgico-odontolgico (ADRAC, 2005).
A tabela 2, descrita por MIGLIORATI et al em 2006, mostra
alguns casos relatados na literatura com os respectivos diagnsticos que levaram os pacientes a receber bifosfonatos, as localizaes dos casos de OAB, os tipos de bifosfonatos utilizados e
as formas de tratamento, quando conhecidas.
As causas da OAB ainda so obscuras, mas parecem advir
de uma complexa interao entre o metabolismo sseo, trauma local, infeco, hipovascularizao e o uso de BFs. Os pacientes que fazem uso de BFs administrados por via parenteral
parecem ser mais susceptveis OAB do que os tratados por via
oral. Fatores sistmicos como diabetes mellitus, imunossupresso,
uso de outras medicaes concomitantes, como agentes
quimioterpicos e corticoesterides tambm parecem ter relao com a manifestao da OAB (MIGLIORATI et al, 2006).
Os fatores de risco para o desenvolvimento da OAB podem
ser modulados pela natureza da droga, fatores locais e sistmicos.
A potncia do BF e a durao do tratamento so diretamente
proporcionais ao aparecimento da OAB. Pacientes que fazem

uso de BFs e so submetidos a cirurgia dento - alveolar apresentam risco sete vezes maior de adquirir OAB. A mandbula costuma ser mais afetada do que a maxila. Infeces periodontais,
periapicais e pericoronais predispem OAB. Pacientes fumantes, etilistas e com higiene oral deficiente tambm tm risco
aumentado de desenvolver OAB (AAOMS, 2007).
Pacientes so considerados portadores de OAB quando
apresentam trs caractersticas fundamentais: terem sido submetidos a tratamento atual ou prvio com BFs; apresentarem
osteonecrose na regio maxilofacial por mais de oito semanas;
no terem sido submetidos a radioterapia nos maxilares (AAOMS,
2007).
Com o intuito de direcionar a abordagem dada aos indivduos com OAB, a Associao Americana de Cirurgies Buco-MaxiloFaciais (AAOMS) em 2007, props o uso da seguinte classificao:
1. Pacientes de Risco: fazem uso de BFs, porm no apresentam osteonecrose com exposio ssea.
2. Pacientes com OAB:
Estgio 1: Osteonecrose com exposio, assintomtico e
sem sinais de infeco.
Estgio 2: Osteonecrose com exposio, em pacientes com
sinais clnicos de infeco.
Estgio 3: Osteonecrose com infeco e presena de fratura patolgica, fstula extra-oral ou ostelise/seqestros sseos.
Nas fases iniciais da OAB, no se detectam manifestaes
radiogrficas e normalmente os pacientes no apresentam sintomas. Quando a exposio ssea torna-se mais extensa, o sinal
clnico mais comum a presena de rugosidades em tecido
mole que rodeiam a rea do osso necrosado, podendo haver
indcios de infeco secundria. Em estgios mais avanados, os
indivduos podem queixar-se de dor intensa, com reas de
parestesia (MIGLIORATI et al, 2006).
Os indivduos que fazem uso de BFs orais a menos de trs
anos e no apresentam fatores de risco, no necessitam de
qualquer alterao ou demora no planejamento de um procedi27

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mento cirrgico oral. No entanto sugerida a confeco de um

termo de consentimento informado que esclarea o possvel
risco de manifestao da OAB (AAOMS, 2007).
Os pacientes que fazem uso de BFs orais a mais de trs anos
ou associam seu uso com corticoesterides, necessitam interromper a administrao dos BFs pelo menos trs meses antes
do procedimento cirrgico, s devendo retomar o uso aps
completa cicatrizao dos tecidos sseos envolvidos. A confeco de um termo de consentimento que esclarea os possveis
riscos tambm prudente (AAOMS, 2007).
Ainda no existem formas totalmente eficientes de controle
da OAB, porm, a AAOMS sugeriu estratgias de tratamento
para esta doena de prognstico ainda duvidoso (Tabela 3).
O uso de anti-spticos bucais, como a clorexidina a 0,12%,
antibioticoterapia sistmica, alm de procedimentos cirrgicos,
como curetagem e resseco sseas, tm sido realizados como
estratgias de tratamento da OAB (AAOMS, 2007).
As leses de OAB tambm tm sido tratadas de outras formas, incluindo terapia de oxigenao hiperbrica. No entanto, a
literatura tem apresentado resultados controversos quanto
eficcia deste tratamento, com embasamentos pouco consistentes (MARX et al, 2005; ANGUITA et al, 2006). O uso do
oznio tambm tem sido relatado na literatura com resultados
animadores (AGRILLO et al, 2006).
DISCUSSO
Os Bifosfonatos so frmacos utilizados no tratamento de
metstases sseas, doena de Paget e na osteoporose/
osteopenia. Estes frmacos apresentam dosagens e potncias
variadas, diretamente proporcionais ao risco de Osteonecrose
Associada aos Bifosfonatos (OAB). A administrao por via
parenteral parece estar associada a um expressivo nmero de
casos de Osteonecrose dos Maxilares, ao passo que, apenas
uma pequena parcela dos casos foi atribuda ao uso destes
medicamentos por via oral (MIGLIORATI et al, 2006).
A grande maioria dos casos de Osteonecrose dos Maxilares
ocorreu nos pacientes tratados com zoledronato ou
pamidronato de forma endovenosa. O alendronato, risedronato
e o ibandronato de sdio so os BFs nitrogenados mais utilizados no tratamento da osteoporose e so administrados, geralmente, por via oral. O uso concomitante com drogas como os
corticosterides, imunossupressores, quimioterpicos parece ter
relao com o aparecimento da OAB (SCULLY et al, 2006;
MIGLIORATI et al, 2006 ).
As causas da OAB ainda no esto claras, porm as aes
antiosteoclsticas e antiangiognicas dos BFs so dadas como
determinantes no aparecimento da doena. A predileo pelos
maxilares tambm no est totalmente elucidada, mas h fortes

indcios de que a microbiota oral, juntamente com o estresse

mecnico a que so submetidos os ossos gnticos fazem com
que microdanos fisiolgicos ocorram na cavidade oral. Alguma
alterao no processo de remodelao ssea acontece, por intermdio dos BFs, fazendo com que no haja reparao ssea
suficiente (MIGLIORATI et al, 2006).
Consultas preventivas tm sido recomendadas previamente
ao tratamento com bifosfonatos, com o intuito de eliminar potenciais focos de infeco. Um criterioso exame extra e intrabucal deve ser realizado acompanhado de exame radiogrfico
completo. O paciente dever ser submetido terapia periodontal
para que alcance nveis de sade satisfatrios. Extraes dentrias
estratgicas, adequao do meio bucal, bem como a adaptao satisfatria das prteses dentrias so necessrias para evitar possveis complicaes. Cabe ao cirurgio-dentista a realizao de anamneses criteriosas e investigativas quanto ao uso de
bifosfonatos por seus pacientes. Os pacientes que por ventura
estiverem fazendo uso destas drogas devero ser monitorados
quanto higiene bucal e os demais fatores predisponentes.
(MIGLIORATI et al, 2006).
Com o intuito de diminuir os riscos de manifestao da
OAB, procedimentos cirrgicos em pacientes que utilizam BFs
devem ser evitados. Pacientes usurios de BFs h mais de trs
anos ou que fazem uso de corticoesterides concomitantemente,
caso necessitem de interveno cirrgico-odontolgica, devem
interromper o uso de BFs com trs meses de antecedncia e s
retom-lo aps completa cicatrizao da ferida cirrgica
(AAOMS, 2007).
O tratamento odontolgico de pacientes com OAB deve
ser feito de forma mais atraumtica possvel, evitando as
exodontias. As infeces odontognicas devem ser tratadas
agressivamente com antibioticoterapia sistmica. A
descontinuao do uso dos BFs por 6 a 8 meses pode ser adotada com consentimento mdico, uma vez que a interrupo
do tratamento com a droga tem provocado melhora no quadro
clnico (MIGLIORATI et al, 2006).
Uma anlise da literatura internacional tem demonstrado
que os tratamentos utilizados na OAB, at o momento no tm
sido totalmente eficientes na interrupo do processo patolgico (AGRILLO et al, 2006).
CONCLUSES
O risco potencial de pacientes submetidos terapia com
bifosfonatos desenvolverem Osteonecrose dos Maxilares requer
a ateno da classe odontolgica, pela morbidade desta patologia. Algumas formas de tratamento tm sido adotadas para a
OAB, porm sem resultados satisfatrios.
A falta de esclarecimentos acerca desta doena dificulta seu

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diagnstico e tratamento. Deve-se chegar a um consenso entre

o cirurgio-dentista, o paciente usurio de BFs e o seu mdico
prescritor, antes do tratamento odontolgico ser implementado.
Visto que o tratamento com BFs nos casos de neoplasias
malignas imprescindvel, cabe classe mdica uma criteriosa
avaliao quanto prescrio destes frmacos no tratamento
da osteoporose e principalmente da osteopenia, uma vez que
outras medidas profilticas e at teraputicas talvez possam ser
utilizadas com o intuito de reverter estas alteraes metablicas.
Ainda no existem medidas teraputicas eficazes no tratamento da OAB. Por este motivo, a preveno ainda a melhor
opo no enfrentamento desta grave patologia.
ABSTRACT
The bisphosphonates are synthetic drugs used to treat bone
malignancy, Pagets disease, more commonly in cases of
postmenopausal osteoporosis. These drugs have few side effects

known, however, it was recently identified a new complication,

with oral expression, called Osteonecrosis Associated to
Bisphosphonates (OAB), also known as Osteonecrosis of the
Jaws (ONJ). The mechanism by which bisphosphonates promote
such phenomenon is still unknown. The type of bisphosphonate
agent, the administration via, as well as the duration of treatment
with these drugs appear to have direct relationship with the
incidence of OAB. The objective of this work was to present the
groups of bisphosphonates available in the Brazilian market,
emphasizing those used in the treatment of Osteoporosis,
associating them with Osteonecrosis of the Jaws. Preventive
and treatment strategies for the OAB were also discussed. Based
on the studies reviewed, we find that there is not yet evidencebased clinical protocols for the treatment of OAB. Therefore,
prevention is still the best way to avoid the OAB.
UNITERMS: Bisphosphonates, Dentistry, Osteonecrosis,
Osteoporosis.

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Endereo para correspondncia:

Eliane Barboza
Av. Presidente Wilson, 165 810 Centro
CEP: 20030-020 - Rio de Janeiro - RJ
Tel: (21) 2220-6940
Fax: (21) 2220-6706
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