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Produccin de Azidotimidina (AZT)

En contraste con las bacterias, organismos unicelulares vivos que se reproducen por s mismos, los
virus requieren los recursos de una clula husped para reproducirse.
Un virus, que consiste usualmente slo de ADN y protena, toma el control de una clula husped para
insertar su propio ADN en los cromosomas de sta. A continuacin, emplea el metabolismo de la clula
con el fin de sintetizar una protena viral y copiar el ADN viral para producir ms virus. Estos organismos
nuevos infectan otras clulas huspedes y el ciclo se repite. Como las invaden para reproducirse, es
difcil combatirlos sin tambin atacar las clulas huspedes sanas. Los virus no responden a los
antibiticos.
Los virus son los causantes del resfriado comn, gripe, sarampin, poliometilitis y recientemente el
sndrome de inmunodeficiencia humana (VIH), que causa el sida, es un retrovirus. A diferencia de casi
todos los virus que constan de ADN y protena, los retrovirus consisten de ARN y protena. Una vez en
la clula husped, el ARN viral se transcribe de manera inversa en ADN, que luego pasa a dirigir la
sntesis de la protena viral. Debido a que la transcripcin inversa es nica de los retrovirus y no ocurre
en las clulas normales, ha sido el objetivo de ataque de muchos investigadores que combaten el virus
del VIH. Los medicamentos que bloquean la transcripcin inversa se llaman inhibidores de la
transcriptasa inversa (reverse transcriptase inhibitors, RTI).

Hasta hace poco tiempo, la nica manera de aniquilar el virus era una vacuna preventiva, un
procedimiento que emplea las propias defensas del cuerpo para combatir la enfermedad. Una vacuna
consiste en introducir en el cuerpo una pequea cantidad de virus inactivados, por lo general por medio
de una inyeccin. Entonces el organismo desarrolla anticuerpos para el virus, los cuales permanecen en
l y estn disponibles para combatir la enfermedad en caso de que ocurra una infeccin con el virus
real. Las vacunas han ayudado a controlar muchas afecciones virales, pero no todas.
La azidotimidina (C10H13N5O4), tambin conocida como AZT es una rplica del nuclesido timidina, con
una diferencia importante: tres tomos de hidrgeno reemplazan el grupo hidroxi de la timidina (Como
se muestra en la figura 1). Esta diferencia concluye el crecimiento de la cadena de ADN durante la
transcripcin inversa del ARN viral. La AZT se sintetiz por primera vez en 1964 como un posible
medicamento contra el cncer, pero no funcion. En 1985 los investigadores comprendieron su
potencial como inhibidor de la transcripcin inversa y comprobaron su poder in vitro (en un tubo de
ensayo) contra el virus del sida. Aunque las pruebas clnicas iniciales mostraron resultados
prometedores, otras adicionales resultaron decepcionantes porque el virus del sida pronto desarroll
una resistencia a la AZT. En la actualidad, sta es un componente crucial de la terapia de tres
medicamentos utilizada para tratar el padecimiento.

Las composiciones de la presente invencin pueden emplear opcionalmente una cantidad eficaz de un
diluyente, una cantidad segura y eficaz de un disgregante, y una cantidad segura y eficaz de un
lubricante o cualquier otro seguro y eficaz cantidades de excipientes comnmente usados en la tcnica.
Dos de los muchos compuestos que se incluyen comnmente en mltiples frmacos regmenes de
tratamiento para el VIH son zidovudina y lamivudina. La lamivudina (tambin conocido como 3TCTM) es
un anlogo nuclesido sinttico, conocido qumicamente como (2R, cis) -4-amino-1- (2-hidroximetil-1, 3oxatiolan-5-il) - (1H) -pirimidin-2-ona.
En estudios in vitro han demostrado que, intracelularmente, la lamivudina es fosforilada a su metabolitoS'activa trifosfato (L-TP). El principal modo de accin de L-TP es la inhibicin de la transcripcin inversa

a travs de la cadena de ADN viral terminacin. L-TP tambin inhibe la ADN polimerasa de ARN
dependiente de ADN y actividades de la transcriptasa inversa retroviral.
Lamivudina tambin se ha referido como (-) - 2 ', 3'-didesoxi, 3'tiacitidina.
La lamivudina ha demostrado actividad antiviral contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y
otros virus como la hepatitis B. La lamivudina es comercialmente disponible de Glaxo Wellcome Inc. con
el nombre comercial EPIVIRTM.
La zidovudina, conocida qumicamente como 3'-azido-3'-desoxitimidina, es una pirimidina anlogo de
nuclesido disponible comercialmente de Glaxo Wellcome Inc. Bajo la RETROVIRTM nombre comercial
para el tratamiento del VIH y otros virus.
En particular, la lamivudina muestra un efecto antiviral sinrgico cuando se utiliza en combinacin con
zidovudina.
En ensayos clnicos controlados, la terapia de combinacin con lamivudina y zidovudina retras en la
aparicin de mutaciones zidovudina del VIH resistentes.
La segregacin de los ingredientes activos en los polvos y granulados farmacuticos es un problema
ampliamente reconocido que puede resultar en dispersiones inconsistentes de los ingredientes activos
en formas de dosificacin finales. Algunos de los principales factores que contribuyen a la segregacin
son partculas de tamao, forma y densidad. La segregacin es especialmente problemtica cuando se
intenta formular una nica tableta homognea que contiene varios ingredientes activos que tienen
diferentes densidades y diferentes tamaos de partcula. Los intentos previos de formular comprimidos
que contienen lamivudina y zidovudina se ve obstaculizada por, precisamente, este tipo de problemas
de segregacin. Aunque mezclas mixtas eran inicialmente homogneas, los ingredientes activos
separados durante la manipulacin del material y antes de la compresin de la tableta.
Los fluidificantes o deslizantes, comnmente llamados reductores de agua, son aditivos que, por sus
caractersticas, pueden producir las siguientes funciones:
Aumentar la trabajabilidad para un mismo contenido de agua sin producir segregacin.
Disminuir el contenido de agua para la misma trabajabilidad.
Los deslizantes son sustancias que tradicionalmente se han utilizado para mejorar el flujo
caractersticas de las granulaciones y polvos reduciendo la friccin entre partculas.
Los deslizantes son tpicamente aadidos a las composiciones farmacuticas inmediatamente antes de
la tableta de compresin para facilitar el flujo de material granular en las cavidades de la matriz de
prensas de comprimidos.
El deslizante utilizado es el dixido de silicio (SiO2), tambin conocida como coloidal slice, dixido de
silicio de pirlisis, slice de pirlisis, cido silcico anhidro ligero, o silcico anhdrido.
Otros deslizantes que se han usado son: talco libre de asbesto, aluminosilicato de sodio, silicato de
calcio, celulosa en polvo, microcristalina, celulosa, almidn de maz, benzoato de sodio, carbonato de
calcio, de magnesio carbonato, estearatos metlicos, estearato de calcio, estearato de magnesio, zinc
estearato, stearowet C, almidn, almidn 1500, lauril sulfato de magnesio, y xido de magnesio.

La investigacin sobre el problema de la segregacin en las composiciones farmacuticas ha

demostrado sorprendentemente que los deslizantes se pueden usar para aumentar y ayudar a mezclar
la composicin homognea.
Los deslizantes son usados para efectuar y mantener la homogeneidad de los ingredientes activos
durante la manipulacin antes de la compresin de la tableta.
La celulosa microcristalina es un excipiente ampliamente utilizado, una sustancia inerte usada en
muchas formulaciones de pldoras y comprimidos. Como una fibra insoluble, la celulosa microcristalina
no se absorbe en el torrente sanguneo, por lo que no puede causar toxicidad cuando se toma por va
oral. De hecho, es tan inerte que se utiliza a menudo como un placebo en estudios de frmacos
controlados.
La celulosa microcristalina se refina a partir de fibras vegetales insolubles.
El Estearato de magnesio es una sal de magnesio que contiene cido esterico. El cido esterico es
un carbono largo (18) de grasas saturadas comn en nuestra alimentacin.
El estearato de magnesio se metaboliza fcilmente en cido oleico (la grasa monoinsaturada del aceite
de oliva). El cido esterico es el nico entre todos los cidos grasos saturados que no eleva los niveles
de colesterol LDL.

La invencin preferiblemente se presenta como una formulacin farmacutica adecuada para la

administracin oral.
Las cantidades del presente ejemplo de procedimiento de fabricacin se basan en un tamao de lote
tpico de 400 kg y puede ajustarse dependiendo del tamao del lote.
En primer lugar, los componentes se pasan de los contenedores a granel en las siguientes cantidades:
MATERIAS PRIMAS
Zidovudina

CANTIDAD (kg)
160.00

Lamivudina

80.00

Microcristalina celulosa

143.80

Almidn glicolato sdico

12,00

Dixido de silicio coloidal

Estearato de magnesio

1.20
3.00

Los componentes se tamizan usando un Russell-SIV equipado con malla 14 (Abertura de 1,4 mm) o un
tamiz y malla equivalentes, y se depositan en un contenedor de mezcla de acero inoxidable.
La zidovudina, lamivudina, celulosa microcristalina, almidn de sodio glicolato, y dixido de silicio
coloidal se mezclan durante 20 minutos usando un mezclador adecuado, tal como un Matcon-Buls

mezcladora tipo cubeta, un mezclador en V o equivalente.

El estearato de magnesio se aade a continuacin a la
mezcla y mezcla se contina durante aproximadamente 2
minutos.
La mezcla lubricada se comprime a continuacin,
utilizando una prensa de comprimidos rotatoria adecuada,
tpicamente una Courtoy R-190, R-200 o equivalente.
Controles en proceso para la tableta peso y dureza se
aplican a intervalos apropiados a lo largo de la carrera de
compresin y los ajustes a la prensa de la tableta se
hacen necesarios.

Los componentes se tamizan usando un Russell-SIV equipado con malla 14

(Abertura de 1,4 mm) o un tamiz y malla equivalentes, y se depositan en un contenedor de acero
inoxidable.
Las materias primas se mezclan durante 20 minutos usando un mezclador adecuado, tal como un
Matcon-Buls mezcladora tipo cubeta, un mezclador en V o equivalente. El estearato de magnesio se
aade a continuacin a la mezcla y se contina mezclando durante aproximadamente 2 minutos.
La mezcla lubricada se comprime a continuacin, utilizando una prensa de compresin rotatoria
adecuada, tpicamente una Courtoy R-190, R-200 o equivalente.

Variables del proceso

Peso de la tableta.
Dureza de la tableta.
Cantidad de deslizantes: impiden la segregacin de los ingredientes activos en los polvos y granulados.
Se han utilizado para mejorar el flujo caractersticas de las granulaciones y polvos reduciendo la friccin
entre partculas.

Tiempo de mezclado.
Naturaleza de la afeccin a tratar.
La edad y condicin del paciente.

"El SIDA golpea al Tercer Mundo en una magnitud desconocida desde la Peste Negra que extermin a
un cuarto de la poblacin europea. El SIDA no es un problema sanitario limitado a algunas regiones del
globo; est causando la exterminacin total del frica. Ms del 20% de la poblacin de los pases subsaharianos es portadora del virus; en frica del Sur, entre los jvenes supera el 50%. En diez o veinte
aos esta enfermedad producir consecuencias an imposibles de imaginar. Jams el mundo haba
visto morir a un continente porque sus habitantes fuesen pobres. Nosotros lo veremos".
Mientras que en los pases ricos el SIDA se considera una enfermedad crnica, en los pases pobres,
donde viven el 95% de los 36,1 millones de afectados, es una enfermedad mortal. El 70% de los adultos
y el 80% de los nios que tienen SIDA viven en frica. En la mayora de estos pases tampoco se
distribuye a las mujeres seropositivas embarazadas el AZT (medicamento de eleccin en la prevencin
de la transmisin vertical). El ao pasado 5,3 millones de personas se contagiaron y 3 millones
murieron.
Pero las industrias farmacuticas facturan los tratamientos entre 10 y 15.000 dlares por ao y por
persona. EEUU pueden permitrselo y hacer esta terapia accesible a los enfermos. Pero ninguna nacin
del Tercer Mundo dispone de los medios. Por consiguiente el 95% de las personas enfermas de SIDA
en el mundo no tienen acceso a ningn tratamiento.
Sin embargo la produccin de estos medicamentos cuesta muy poco. Todos los pases empobrecidos
podran fabricarlos y tratar el SIDA. Pero la industria farmacutica - la industria ms rentable del mundo
- se pertrecha detrs de sus sacrosantas patentes para obtener beneficios contabilizados en miles de
millones de dlares. Para proteger su riqueza y su poder, estas empresas utilizan al gobierno de EEUU
para impedir que las naciones del Tercer Mundo produzcan genricos de estos medicamentos.
La dosis oral actualmente recomendada de lamivudina para adultos y adolescentes es 150 mg dos
veces al da administrada en combinacin con zidovudina. Para los adultos con bajo peso corporal
(menos de 50 kg o 110 libras) de la actual va oral recomendada dosis de lamivudina es 2 mg/kg
administrada dos veces al da en combinacin con zidovudina. La dosis oral recomendada de
lamivudina en pacientes peditricos de 3 meses a 12 aos de edad es de 4 mg/kg dos veces al da,
hasta un mximo de 150 mg dos veces al da administrada en combinacin con zidovudina.
Tal como se muestra en la siguiente tabla.

Diariamente mueren cinco mil personas a causa del sida.

Casos de VIH sida en el mundo.

La OMC pretende que todos los pases acepten que durante 20 aos los propietarios de patentes
tengan la exclusividad de la comercializacin y que tan slo ante un caso de emergencia nacional esta
normativa pueda obviarse. La pandemia que se vive en frica podra justificar el estado de emergencia.
A pesar de ello, las grandes corporaciones multinacionales se mantienen implacables en la defensa de
las patentes, aunque esto implique demandar a las naciones ms pobres que quieren elaborar o
importar genricos. Las farmacuticas creen que si pierden el pleito de Sudfrica, otros pases se
sentirn animados a aplicar leyes similares. Creen tambin que ahora el tema es el SIDA, pero luego
puede ser el cncer, las enfermedades infecciosas, etc. Tambin temen que si a los pases ms pobres
se les permitiese importar medicamentos baratos, tambin lo haran los ricos.
La presin es intensa, sobre todo en Washington, donde las farmacuticas se han gastado una fortuna
para apoyar la eleccin de George Bush. Public Citizen, grupo de opinin independiente, denunci que
la industria farmacutica haba invertido 230 millones de dlares durante la eleccin presidencial
americana, en contribuciones directas a la campaa, dando soporte a los lobbies de la industria en el
Congreso y en anuncios y campaas publicitarias para favorecer sus intereses.
El presidente de Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, Alan Holmer, argumenta a
favor de las patentes y de la libertad de precio de esta manera: "el control de precios de los
medicamentos no ayudar a los que carecen de cobertura para los medicamentos prescritos, y puede
ser perjudicial para aquellos que esperan nuevos tratamientos para enfermedades como el Alzheimer,
cncer o SIDA. El control de precios puede originar una ralentizacin en el desarrollo de nuevos y
mejores medicamentos".
Una compleja situacin de intereses, que se ha extendido por los mbitos polticos y de opinin. En la
prctica lo que se est debatiendo es si el derecho a la salud en los pases del Tercer Mundo est antes
o despus de los derechos econmicos de las industrias sobre sus patentes.

La situacin mundial del SIDA y el comportamiento de algunas de las grandes multinacionales

farmacuticas han puesto en evidencia las contradicciones de un mundo ya globalizado. El detonante
de la crisis actual ha sido el juicio que el pasado mes de abril iba a fallar la demanda presentada por 39
multinacionales farmacuticas, lideradas por Glaxo-Smith-Kline, contra el Gobierno de Sudfrica, pas
que cuenta con 4,2 millones de personas infectadas por el VIH (virus de la inmunodeficiencia humana),
y con 2.000 nuevos casos cada da. Con esta demanda las farmacuticas pretendan derogar una ley
que en 1997 aprob Nelson Mandela para facilitar el acceso de los enfermos a los tratamientos contra el
SIDA y permitir asimismo las importaciones paralelas de medicamentos.

Referencias.
Remington, La Ciencia y la Prctica de Farmacia, p. 1615-1623, 1625-1648, 19 ed. (1995)
Lieberman, Lachman, y Schwartz, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volumen 1, p. 177-178
(1989)
Goodman & Gilman, Las bases farmacolgicas de la teraputica, 9 ed., p. 1704-1705 (1996).
Davis, Whitten, Peck, Stanley, Tro, Hein. Temas selectos de Qumica, p. 72-76 (2012)
http://teoriadeconstruccion.net/blog/fluidificantes-definicion-y-efectos
http://www.eurosur.org/acc/html/revista/r44/44salu.htm
http://www.sumser.com.ar/fichas/FLUDIFICANTE.pdf
mex.sika.com/.../aditivos-polvo-para-mortero-concreto-sikacem.pdf
http://cdn.patentoppositions.org/uploads/patent_application/user_uploaded_file/4fb9812904a7f96c13000
00a/3f0ee6e0-8503-012f-9be3-4040e16a13f4.pdf
http://www.blanver.com.br/DaVinci/site/arquivos/20120530103436MSDS_Explosol.pdf
http://www.livestrong.com/article/127791-sodium-starch-glycolate/
http://saludbio.com/articulo/el-estearato-de-magnesio-y-los-suplementos-alimenticios
http://www.aditivos-alimentarios.com/2014/01/e460-celulosa-microcristalina.html
http://www.aditivos-alimentarios.com/2014/01/e572-estearato-magnesio.html