Mtodos para Determinar la Configuracin

Absoluta de una Molcula

Methods for the Assignment of the Absolute Configuration of an Organic
Molecule
Juan Carlos Cedrn1,2,3
1

Instituto Universitario de Bio-Orgnica Antonio Gonzlez.

2

Av. Astrofsico Francisco Snchez 2, 38206,

La Laguna Tenerife, Espaa.

Resumen
Determinar la configuracin absoluta de las molculas quirales representa un gran reto para los
qumicos orgnicos. Para conseguir este objetivo existen diversas tcnicas, las cuales se
describen en el presente trabajo, as como ejemplos de cmo han sido utilizadas para la
determinacin de la configuracin absoluta de productos naturales.
Palabras clave: Configuracin absoluta, dicrosmo circular vibracional (DCV), difraccin de
rayos X, resonancia magntica nuclear (RMN).

Abstract
The assignment of the absolute configuration of chiral molecules represents a great challenge
for organic chemists. There are several techniques in order to establish it, and they are
described in this work, as well as examples of how they can be applied in the assignment of the
absolute configuration of natural products.
Keywords: Absolute configuration, vibrational circular dichroism (VCD), X-Ray diffraction,
nuclear magnetic resonance (NMR).

Introduccin
Miles y miles de molculas se conocen desde hace mucho tiempo, las cuales forman parte de
nuestra vida diaria como medicinas, alimentos, aromas, sabores, etc. De ellas los qumicos
necesitamos algo bsico para identificarla: su estructura qumica. Correctamente interpretada,
de ella podemos deducir sus propiedades fsicas (punto de fusin, solubilidad) o qumicas (por
ejemplo, su interaccin con otras molculas mediante reacciones, entre otras).

jccedron@ull.es

19

Con el objetivo de conocer la estructura qumica de una molcula, los qumicos disponemos de
instrumentos que nos facilitan este proceso. De todos ellos, la resonancia magntica nuclear
(RMN) es, quiz, la ms poderosa. Con ella se puede deducir la estructura de cualquier
compuesto

orgnico

con

mucha

precisin,

mediante

diversos

experimentos

que,

complementndose unos con otros, conllevan a elucidar una determinada sustancia. En este
punto y en pleno siglo XXI, resulta impresionante cmo se elucidaban estructuras qumicas
hace unas dcadas: con espectros infrarrojos, ultravioletas, y, claro, mediante reacciones
qumicas, que confirmaban la presencia o ausencia de grupos funcionales. Un qumico en
nuestros das complementa todos esos experimentos a la resonancia, pero no los utiliza para
establecer una estructura qumica.
Podemos clasificar los compuestos orgnicos de mil maneras, pero nosotros los agruparemos
en dos grandes conjuntos: los quirales y los aquirales. Definimos a un compuesto quiral como
aquel que presenta en su estructura al menos un centro estereognico. Dentro de las
molculas aquirales, podemos destacar una muy conocida por nosotros: la aspirina, cido
acetilsaliclico (Figura 1), sustancia que prcticamente todos hemos consumido alguna vez
para tratar dolores corporales. En ella no existen centros asimtricos, por lo que se considera
una molcula aquiral.
COOH

CH3

Figura 1: estructura de la aspirina, una molcula aquiral

El otro gran grupo de molculas lo constituyen aquellas que presentan quiralidad, es decir,
aquellas que tienen al menos un centro asimtrico. Consideremos una molcula sencilla,
bromoclorofluorometano (Figura 2). Dependiendo de la orientacin de sus tomos, podemos
tener dos ismeros. Dado que tales ismeros slo difieren en la disposicin de los tomos
alrededor de un centro estereognico, tales ismeros reciben el nombre de enantimeros. Un
enantimero es la imagen en el espejo de una molcula quiral.

H
Br

Br

Cl

Cl

C
F

C
F

Figura 2: los enantimeros del bromoclorofluorometano

Cada persona tiene el mejor ejemplo de unos enantimeros en su cuerpo. Las manos son
casos perfectos de un par de enantimeros: ambas son iguales, tienen el mismo nmero de

20

dedos y la orientacin de los mismos es idntica. Sin embargo, una es la imagen en el espejo
de la otra, o lo que es lo mismo, no se pueden superponer.
Los enantimeros tienen idnticas propiedades fsicas, como punto de fusin o densidad. Sin
embargo, sus propiedades qumicas no necesariamente son iguales. Encontramos un ejemplo
en el limoneno, un monoterpeno que se encuentra en el limn y que es el responsable del olor
de esa fruta. La Figura 3 muestra la estructura de los dos enantimeros que posee,
dependiendo de la configuracin de su nico centro estereognico, el cual da el nombre a cada
enantimero dependiendo de si es R o S. Mientras el enantimero (R) tiene olor a limn,
pero el (S) huele a naranja.
CH3

CH3

H3C

H3C

(S)-limoneno

(R)-limoneno

Figura 3: los dos enantimeros del limoneno

Existe un ejemplo histrico de diferencias en las propiedades de cada enantimero de una
sustancia. Se trata de la talidomida, un frmaco que fue comercializado entre los aos 1958 y
1963 como sedante y calmante de las nuseas durante los tres primeros meses de embarazo.
La compaa que lo preparaba, la alemana Chemie Grnenthal, sintetizaba el frmaco y lo
obtena como una mezcla racmica, es decir, como una mezcla 1:1 de ambos enantimeros. El
problema es que el enantimero (R) era el que tena las propiedades sedantes, pero el (S)
resultaba severamente txico. Esta toxicidad se manifestaba causando problemas al feto, y
provoc el nacimiento de miles de bebs afectados de focomelia, una anomala congnita
caracterizada por la carencia o excesiva cortedad de las extremidades. Desde ese entonces,
ningn frmaco puede ser comercializado como una mezcla racmica, a no ser que se
demuestre por separado que, si uno de los enantimeros es el activo, el otro no represente
ningn riesgo para la salud.

H
N

O
NH

NH
O

(R)-talidomida

(S)-talidomida

Figura 4: enantimeros de la talidomida

21

Cuando uno elucida una molcula por RMN, uno puede determinar los grupos funcionales
presentes en la molcula y la disposicin que tienen uno respecto al otro. Esto se conoce como
la configuracin relativa. Cuando uno determina qu enantimero es el que se ha preparado
o aislado, entonces se dice que se ha determinado la configuracin absoluta. Estos
conceptos se pueden entender mejor con el siguiente ejemplo no qumico. Suponga que cuatro
personas van a viajar en un coche: Ana (A), Braulio (B), Csar (C) y David (D). Si establecemos
que Ana ser el conductor, Braulio el copiloto y Csar se sentar detrs del conductor,
tendremos una situacin similar a la representada en la Figura 5 izquierda.

Figura 5: representacin de la disposicin en el coche de cuatro personas A, B, C y D

Pero, quin ha dicho que ellos viajan en Lima? y si lo hacen en Londres? Si el coche que
ellos tuviesen fuese ingls, entonces la situacin sera la mostrada en la Figura 5 derecha.
Determinar la configuracin relativa es conocer cmo se sentarn los pasajeros en el coche:
quin es el conductor, quin ir detrs de l, etc. Determinar la configuracin absoluta
consiste en saber de dnde es el coche que usarn y, por lo tanto, cmo estarn ubicados los
pasajeros inequvocamente.
La RMN nos permite determinar la configuracin relativa de una molcula. Los espectros de
protn y carbono, as como los experimentos heteronucleares son suficientes herramientas
para conocer los grupos funcionales de un compuesto y ubicarlos correctamente alrededor de
una estructura. Sin embargo, los espectros de RMN de enantimeros son idnticos: no nos
sirven para distinguir uno de otro. Por ello, los qumicos requieren otras tcnicas para
determinar la configuracin absoluta de una molcula. A continuacin describiremos algunas
de estas tcnicas para conseguir este objetivo.

Casos Generales
Mencionaremos un par de casos generales en los que se puede determinar la configuracin
absoluta de una molcula en funcin de su origen o de comparacin con datos publicados
previamente.

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El primer caso consiste en considerar la biognesis de una sustancia natural. La naturaleza es

muy sabia y es una fbrica perfecta de molculas orgnicas. Adems, trabaja con una
peculiaridad: fabrica un nico enantimero de cada molcula, sin importar la cantidad de
centros estereognicos que puedan haber. En un laboratorio, trabajar con esa eficiencia es
imposible, al menos en nuestros das.
Cuando trabajamos con productos naturales sabemos que encontraremos un nico
enantimero y all radica el problema a resolver. Sin embargo, es importante conocer qu tipo
de sustancia estamos analizando, porque la configuracin absoluta de algunas familias de
compuestos se puede conocer a partir de su origen. Tal es el caso de los triterpenos:
molculas con 30 tomos de carbono derivadas del isopreno. La naturaleza slo fabrica una
nica serie y, por lo tanto, si establecemos la configuracin relativa de un compuesto,
tendremos la absoluta. Un ejemplo de un triterpeno se muestra en la Figura 6, con la estructura
de la tingenona1. La disposicin de los metilos entre anillos es nica por la biognesis propia de
estas sustancias.

H
O

HO

Figura 6: estructura de tingenona

Sin embargo, cuando se asla una molcula conocida que no sea un triterpeno, se puede tener
dos posibilidades: que sea la estructura que proponemos por RMN o que sea su imagen
especular (enantimero). Si se conocen los datos fsicos de ambos enantimeros, la medicin
de la rotacin ptica ser suficiente para discriminar uno del otro. Este mtodo consiste en
medir la desviacin que produce una disolucin de una muestra quiral en la luz polarizada
linealmente. Dependiendo del enantimero, desviar la luz en una cierta direccin, la cual se
asociar con un signo: positivo cuando es desviada hacia la derecha y negativo cuando es
desviada hacia la izquierda. El signo y la magnitud dependen de la molcula que se analiza.
Normalmente las muestras se analizan en disoluciones de cloroformo o metanol.
Un ejemplo de este caso lo podemos encontrar en los alcaloides aislados de la familia
Amaryllidaceae: macowina2 y 8-demetilmaritidina3 poseen idntica configuracin relativa, pero
son entre s enantimeros. La diferencia entre ellos la encontramos en el valor de rotacin
ptica, denotada por []D, tal como se muestra en la Figura 7. Si al elucidar una molcula
llegamos a establecer dicha configuracin relativa, la medicin de la rotacin ptica y la
comparacin con los datos nos dir de qu alcaloide se trata nuestra muestra.

23

OH

OH

MeO

MeO

N
HO

HO

8-demetilmaritidina
[]D = +29 (c 0,2, CHCl3)

macowina
[]D = -34 (c 0,235, CHCl3)

Figura 7: estructura de crinina y vittatina, alcaloides de la familia Amaryllidaceae

Difraccin de Rayos X
Esta tcnica consiste en hacer pasar un haz de rayos X a travs de un cristal de la sustancia
sujeta a estudio. El haz escinde en varias direcciones debido a la simetra de la agrupacin de
tomos y, por difraccin, da lugar a un patrn de intensidades que puede interpretarse segn la
ubicacin de los tomos en el cristal. Dentro de la qumica orgnica es, quiz, la tcnica ms
prestigiosa para determinar la configuracin absoluta, porque cuando uno presenta los rayos X
de una molcula nadie puede discutir sobre esa estructura, dado que es la representacin
exacta de la molcula.
El principal problema que presenta esta tcnica es que se requiere un cristal de la sustancia a
analizar. Por ello, se debe intentar la cristalizacin de la sustancia y esto, a menudo, no es fcil,
ms an cuando se dispone de poca cantidad de producto. Adems, esta tcnica no se puede
aplicar a disoluciones, sistemas biolgicos in vivo, sistemas amorfos (que son la gran mayora
dentro de los productos slidos) o a gases.
Existen nuevos equipos para trabajar con slidos amorfos, sin embargo, los resultados no son
tan fiables como los que se obtienen de un cristal. Un ejemplo del resultado de un anlisis de
rayos X se muestra en la Figura 8: un nuevo alcaloide, Pancratinina B, aislado de Pancratium
canariense, planta de la familia Amaryllidaceae4. En ella se puede apreciar la configuracin
absoluta de la molcula, la cual no era fcil de determinar debido a la presencia de un alcohol
terciario.

HO

OMe

Figura 8: estructura de pancratinina B, determinada mediante difraccin de rayos X

24

Resonancia Magntica Nuclear

Hemos mencionado las virtudes de la RMN para determinar la configuracin relativa, pero su
inutilidad para asignar la absoluta. Sin embargo, en ciertos casos se puede asignar por RMN la
configuracin absoluta, slo que depender de los grupos funcionales presentes en la
sustancia a estudiar. Riguera ha publicado un mtodo muy sencillo y eficaz para determinar la
configuracin absoluta de alcoholes secundarios5. El mtodo consiste en esterificar el alcohol
con un cido carboxlico quiral. Luego, se mide el espectro de 1H-RMN del ster antes y
despus de aadir al tubo de resonancia 100 mg de una sal de bario. Las variaciones entre un
espectro y otro nos darn informacin del alcohol, permitindonos establecer la configuracin
absoluta del mismo.
El cido a utilizar es cido fenilmetoxiactico (MPA), y puede utilizarse cualquiera de los dos
enantimeros (R S). Al aadir iones Ba2+ al ster del cido fenilmetoxiactico, el metal forma
un complejo con el oxgeno del carbonilo y el oxgeno del metoxilo, originando una especie con
conformacin rgida, en la que el hidrgeno y el fenilo del ster quedan hacia lados opuestos,
tal como se representa en la Figura 9. Esta disposicin originar cambios en el espectro de 1HRMN dependiendo de los grupos del resto de la molcula que queden enfrentados al hidrgeno
o al fenilo.
Ba2+
H
G2
HO

1. (R)-MPA

G2

MeO
O

2. BaSO4
G1

H OMe

Ph

G1

=
H
G2

G1
Ph

Figura 9: formacin del ster del cido (R)-MPA y acomplejamiento con iones bario.

El desplazamiento de las seales en el espectro 1H-RMN de los hidrgenos de G1 y G2

indicarn cual de ellos est enfrentado al fenilo. Aquel sustituyente enfrentado al fenilo (G1 en
el ejemplo) tendr sus hidrgenos a campo ms bajo, mientras que el sustituyente enfrentado
al hidrgeno (G2 en el ejemplo) tendr sus hidrgenos a campo ms alto. En caso de
observarse lo contrario, la otra disposicin ser la correcta.
Un ejemplo de la aplicacin de este mtodo es la determinacin de la configuracin absoluta de
los cuatro lignanos mostrados en la Figura 106. Mediante RMN se determin que el hidroxilo y
el ter adyacente tienen disposicin eritro, es decir, se encuentran hacia lados opuestos. El
mtodo fue aplicado y permiti la identificacin de la configuracin absoluta de dichas
molculas como la mostrada en la Figura.

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OH
R 1O

1 R1=R2=Me, R3=H, R4=OMe

2 R1=R2=Me, R3=R4=OMe
3 R1+R2= -CH2-, R3=H, R4=OMe
4 R1=R2=Me, R3=R4=H

OMe
O
R 2O
R3
R4

Figura 10: configuracin absoluta de 4 lignanos, determinada por el mtodo de Riguera

Dicrosmo Circular
El dicrosmo circular (DC) es una forma de espectroscopia basada en la diferencia entre la
absorcin de la luz polarizada circularmente. Habamos mencionado la luz polarizada lineal en
el caso de la rotacin ptica. En el caso del DC lo que se utiliza es luz polarizada circularmente,
es decir, el campo elctrico tiene una longitud constante pero rota segn la direccin de
propagacin, formando una especie de hlice en el espacio. Dependiendo de la forma de la
hlice podemos tener luz polarizada hacia la izquierda (levgira) o hacia la derecha
(dextrgira). En el caso de emitir los dos tipos de luz, el resultado de ambas energas no es
nulo, sino que producen un vector resultante en un plano. Sin embargo, si nosotros irradiamos
luz polarizada circularmente, tanto dextrgira como levgira, sobre una disolucin de una
sustancia quiral, la muestra absorber ms slo una de ellas, dando lugar a una desviacin del
plano del vector resultante. La Figura 11 muestra ambos casos. La figura de la izquierda
muestra los dos tipos de luz polarizadas circularmente, dextrgira y levgira, con igual
magnitud pero con rotacin diferente, que al sumarse generan un nico vector en un solo
plano. La figura de la derecha muestra el resultado de irradiar esa luz sobre una muestra quiral
que absorbe luz dextrgira: ahora las magnitudes de los dos tipos de luz no son iguales, dando
lugar a un vector resultante que ya no est en un plano, sino que gira formando una elipse.
Esta diferencia se conoce como Dicrosmo Circular.

Figura 11: luz polarizada circularmente. EL: levgira; ER: dextrgira.

26

Al irradiar una disolucin de una sustancia quiral con este tipo de luz polarizada, un tipo de luz
ser absorbida con mayor intensidad que la otra, dando lugar a un espectro de forma bisignado
(Figura 12). Esta luz normalmente se mide en la regin ultravioleta (180-350 nm), y la curva

Efecto Cotton

Absorbancia

Dicrosmo circular, mdeg

obtenida a mayor longitud de onda se denomina Efecto Cotton.

Longitud de onda, nm

Figura 12: ejemplo de un espectro obtenido por DC.

Uno de los mtodos ms utilizados para realizar la medicin por DC es el de quiralidad del
excitn. Para esto, se requiere que la molcula que vamos a analizar presente al menos dos
grupos con alto coeficiente de extincin molar, es decir, grupos que absorban intensamente
energa en la regin ultravioleta. Ejemplos de estos grupos son los benzoatos sustituidos.
Dependiendo de la forma del efecto Cotton que se obtenga (si est hacia arriba, positivo, o si
est hacia abajo, negativo) se puede determinar la disposicin que tienen estos dos grupos
dentro de la molcula. Un ejemplo de este mtodo se presenta en la Figura 13, al aplicar el DC
para determinar la configuracin absoluta de una dihidrofuranocumarina, de inters por
presentar actividad citotxica e inhibitoria de acetilcolinoesterasa7. Aprovechando los dos
grupos fenilos de su estructura (tienen coeficiente de extincin molar altos) se midi el espectro
de DC obtenindose una efecto Cotton positivo.

Figura 13: dihidrocumarina analizada por DC utilizando el mtodo de quiralidad del excitn.

27

El obtener un efecto Cotton positivo debe interpretarse de la siguiente manera: analizando el

modelo molecular, se establecen dos planos, de manera que cada uno atraviese a cada
cromforo responsable del DC. Observando ambos planos, se coloca horizontal aquel plano
que quede ms cerca del espectador respecto del centro asimtrico que se analiza. Luego, se
debe llegar del otro plano hacia el que est horizontal realizando un giro recorriendo la menor
distancia. Eso es lo que se observa en el ejemplo de la Figura 13: el efecto Cotton positivo
hace llegar de uno a otro siguiendo un sentido horario, y la nica posibilidad es que la molcula
tenga la disposicin mostrada. De esta forma, se estableci inequvocamente que el centro
asimtrico tiene configuracin (S).
Otro ejemplo del uso de esta tcnica lo encontramos en la determinacin de la configuracin
absoluta de gimnocina-B, un politer de origen marino con muchos centros asimtricos8. Para
determinar la configuracin absoluta se utiliz DC: aprovechando la presencia de los hidroxilos
libres en las posiciones 10 y 37, se introdujeron grupos con coeficientes de extincin molar
altos. Los elegidos fueron derivados de porfirinas. Al utilizar el mtodo de quiralidad del excitn,
se obtuvo un espectro con efecto Cotton positivo, lo cual llev a proponer la configuracin
absoluta de este metabolito secundario como la mostrada en la Figura 14, es decir, aquella con
configuracin (S) tanto en la posicin 10 como 37.

OH
H
H

10

37

OHC

O
Me

O
H

O
H

OH

H
O

Me
O

H
H

Me

H
Me
O

O
H

Me

Me

O
OH

H
OH

Figura 14: estructura de gimnocina-B

Dicrosmo Circular Vibracional

Esta tcnica, conocida desde 1997, es una de las ms sencillas debido a que presenta ciertas
ventajas respecto a las otras expuestas. Se realiza en disolucin, por lo que no se necesitan
cristales, como ocurre con la difraccin de rayos X. Tampoco se requiere una alta pureza
enantiomrica, as como una excesiva purificacin del producto (siempre y cuando las posibles
impurezas no sean quirales). La tcnica es similar a la descrita para el dicrosmo circular, slo
que en este caso se utiliza energa en el rango infrarrojo, por ello el trmino de vibracional. Esta
pequea diferencia permite analizar prcticamente a todas las molculas orgnicas, dado que
por DC slo se podan analizar molculas que presenten cromforos. Sin embargo, al
analizarlas por IR, no es necesaria la presencia de ningn grupo funcional en particular.
El mtodo consiste en comparar el resultado experimental de la medicin del dicrosmo circular
vibracional (DCV) de una molcula quiral, con los resultados tericos obtenidos para distintas
configuraciones de la misma molcula. Aquel resultado que coincida nos dar la configuracin

28

absoluta de nuestro compuesto. Diversos programas computacionales pueden utilizarse para

realizar los clculos tericos, siendo el programa Gaussian el ms utilizado. Estos clculos
consisten en minimizar la estructura de las posibles conformaciones de la molcula, eligiendo
aquellas que poseen la ms baja energa. La tcnica es ms sencilla al trabajar en la regin
infrarrojo, dado que slo se consideran vibraciones moleculares. De trabajarse en la regin UV,
sera necesario considerar todas las posibles transiciones electrnicas, lo cual dara lugar a
clculos tericos demasiado extensos.
Esta tcnica ha sido utilizada para determinar la configuracin absoluta de muchos productos
naturales, de los que normalmente se posee poca cantidad. A continuacin se describen
algunos ejemplos.
La alternamina es una cumarina aislada de Murraya alternans, y es un antdoto contra en
veneno de serpiente9. Cuando fue aislada, tres posibles estructuras fueron propuestas por
RMN (A, B y C), tal como se muestra en la Figura 15.

OMe

OMe
Me

Me

HO

HO
Me

Me

OMe

OMe

B
OMe
MeO

O
Me
HO

Me

Figura 15: estructuras posibles de alternamina, basadas en RMN

Al realizar los clculos tericos, se obtuvieron tres espectros de DCV, correspondientes a cada
una de las estructuras propuestas. Luego de medir el espectro de DCV de la muestra, se
obtuvo un espectro experimental tal como se muestra en la Figura 16.

29

observado

Nmero de onda (cm-1)

Figura 16: comparacin de los espectros de DCV calculados con el observado.

Por comparacin, vemos que el espectro experimental coincide con aqul calculado para la
estructura A, por lo que se establece que esa es la correcta. De esta forma, no slo se ha
establecido la estructura correcta, sino que se ha confirmado la configuracin (S) del centro
asimtrico.
Tambin se ha utilizado esta tcnica para establecer la configuracin de estructuras ms
complejas, como la de schizozygina, un alcaloide aislado de Schizozygia caffaeoides10.
Mediante DCV se estableci la configuracin de todos sus centros asimtricos, resultando ser
(2R, 7S, 20S, 21S)-schizozygina.
H
O

21

H
20

Figura 17: estructura de schizozygina, determinada mediante DCV.

Una excelente revisin sobre esta tcnica ha sido publicada recientemente por Nafie11.

Resumen
Los qumicos orgnicos tienen diversas tcnicas a disposicin para determinar la configuracin
absoluta de una molcula. Establecer cul es el enantimero que se ha aislado (si es un
producto natural) o preparado (mediante sntesis orgnica) es fundamental si es que tales
sustancias se pretenden evaluar como posibles frmacos. La eleccin de una determinada
tcnica depender del tipo de muestra que se tenga, por ejemplo, para slidos cristalinos la
difraccin de rayos X sera la preferida. En cambio, sustancias con grupos funcionales con

30

coeficientes de extincin molar altos, pueden ser evaluados por dicrosmo circular. Todos estos
mtodos complementan a la resonancia magntica nuclear, que se presenta como la tcnica
ms fiable para elucidar molculas orgnicas, pero que no sirve para la determinacin de
configuraciones absolutas.

Agradecimientos
A los Doctores ngel Gutirrez Ravelo y Ana Estvez Braun (Universidad de La Laguna).

Referencias
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