Universidades de Alcal, Complutense y S.

Pablo-CEU
Doctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA

Metodologas qumicas en el descubrimiento

de nuevos frmacos
FARMACOS QUIRALES
Juan Jos Vaquero

QUIRALIDAD

Quiralidad
Quiral:
Quiral: objeto que no es superponible con su imagen
especular

un objeto quiral no posee planos de simetra

Aquiral:
Aquiral: objeto superponible con su imagen especular
un objeto aquiral posee un plano de simetr
simetra

QUIRALIDAD-ACTIVIDAD OPTICA
El universo es disimtrico; si todo el conjunto de cuerpos
celestes que componen el sistema solar se emplazase delante
de un espejo manteniendo sus movimientos individuales,
la imagen especular no podra ser superpuesta con la realidad...

Louis Pasteur (1858)

QUIRALIDAD-ACTIVIDAD OPTICA

Biot (1815)

LUZ POLARIZADA

= rotacin optica

ROTACION OPTICA
ESPECIFICA
() = /cxl
l = longitud tubo muestra (dm)
c = concentracin g/mL
4

QUIRALIDAD-ESTEREOISOMERIA

Vantt Hoft/le Bel (1874)

Vantt Hoft
Propuesta espacial para las formulas
estructurales utilizadas en qumica y nota
adicional relacionandola actividad ptica
y la constitucin qumica de los compuestos
orgnicos

QUIRALIDAD-TERMINOLOGIA

Se asigna la prioridad de cada atomo unido al carbono

La prioridad se establece por el numero atomico
Se orienta la molecula con el atomo menos prioritario hacia atrs del plano de proyeccion
Se visualiza la molecula desde delante del plano de proyeccion
Se va del mas al menos prioritario obviando el que presenta la menor prioridad
Si el movimiento que se describe sigue el movimiento de las agujas del reloj el enantiomero se
denomina R; el movimiento contrario denomina al enantiomero como S
Cahn/Ingold/Prelog
(Nobel 1956)

QUIRALIDAD-TERMINOLOGIA

Los enantiomeros tienen todas sus propiedades qumicas y fsicas iguales.

Solo difieren en su comportamiento frente a la luz polarizada. Los enantiomeros son
pticamente activos y uno de ellos desva el plano de polarizacin hacia la derecha (+)
y el otro la misma magnitud hacia la izquierda (-)

Un racmico o racemato es una mezcla al 50% de cada enantiomero.

Un racmico es pticamente inactivo ( + )

Separacin de los enantiomeros

Mide la pureza de un
enantiomero frente a otro

QUIRALIDAD-TERMINOLOGIA
Si una molcula tiene ms de un carbono asimtrico
el nmero de combinaciones distintas es de 2n donde n
es el nmero de carbonos asimtricos o centros estereogenicos

Enantiomeros

Diastereoisomeros
Formas MESO
Molculas con carbonos asimtricos
que tienen un plano de simetra.
Son pticamente inactivos

Estereisomeros que
no son enantiomeros

QUIRALIDAD-TERMINOLOGIA
Z
H

OH
S

HO

Fischer
(2R,3S)

Sub. eclipsados
(treo)
Seebach y Prelog
(unlike, u)
X
Carey y Kuehne
(2,3-SYNCAT)
(parf)

Masamune
(syn)

OH
Z
OH

Chemical Abstracts
(2R*, 3S*)

Aldolica
(eritro)

QUIRALIDAD-TERMINOLOGIA
Terminologa incorrecta
Centro quiral (para centro estereognico, carbono asimtrico)
Homoquiral (para compuesto enantiomericamente puro)
Escalemico (para mezcla no racmica de enantinmeros)

J. Org. Chem., Vol. 71, No. 6, 2006, 2416

10

QUIRALIDAD-REPRESENTACIONES

CHO

CHO

CHO

* OH

CH2OH

OH
CH2OH

CH2OH

HO

D-gliceraldehido
R-gliceraldehido
(+)-gileraldehido

PROYECCION DE FISCHER

11

FARMACOS QUIRALES
H
N

Me

O *

N
H

OH

* OH

Me

Propanolol
Oxacepam

Antihipertensive

Ansiolytic

OH OH

* * *
HO

Cl

Me
Cl

OH

Me *

MeO

Chloramphenicol
Antibacterial

Mestranol
Contraceptive

Son compuestos
orgnicos

Son compuestos
quirales

Son
medicamentos

N
N

Me Me
O
O O
N * O
H
Me
Me
N
N
* Me
*
O N*
H
H
H Me S
N OO
N *
* Me
*
O
O
N
O
* N O Me
O
Me
Me
Me
Echinomycin
Antibiotic anticancer

N
N

12

QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA

1982
(900 compuestos)

1999
(1200 compuestos)
Aquirales
32%

Aquirales
48%

Quirales
52%

Racematos
17%

Enantiomeros
51%

13

QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA
MEDICAMENTOS
1675

SINTETICOS
1200

NAT + SEMIS
475

QUIRALES
469

RACEMATOS
8

ENANTIOMERO
461

AQUIRALES
6

AQUIRALES
720

519
430

QUIRALES
480

ENANTIOMERO
58

RACEMATOS
422

14

QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA

60
50
40

Enantiomeros
sintticos

30

Enantiomeros de
fuentes naturales

20

Racmicos

10

Aquirales

0
1980

1990

2000

Fuente: C&EN

15

QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA

30
25

Enantiomeros

20

Aquirales

15

Racmicos

10
5
0
1991

Fuente: C&EN

1992

1993

1994

1995

1996

1997

16

QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA
Distribucion porcentual de los
medicamentos aprobados (1985-2001)
Racem atos

"Enantiom eros"

Aquirales

2001
2000
1999
1998
1997
1996
1995
1990
1985
0%

20%

40%

60%

80%

100%

Fuente: Nature Reviews Drug Discovery, 202, 1 753

17

QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA

Antibioticos
Cardiovascular
Endocrino-hormonal
Cancer
SNC
Hematologa

Vacunas
Antivirasicos
Ap. respiratorio
Analgsicos
Dermatologa
0

Fuente: C&EN

8 10 12 14 16 18 20

Optalmicos
otros

18

INTERACCION FARMACO-RECEPTOR
Tratamiento terico: REGLA DE PFEIFFER (1956): A mayor potencia de un
compuesto, mayores diferencias de potencia entre enantiomeros. En compuestos
moderadamente activos, menores diferencias de potencia entre enantiomeros.
Enantiomero con mayor afinidad: EUTOMERO
Enantiomero con menor afinidad: DISTOMERO
RELACION EUDISMICA = EUTOMERO/DISTOMERO
INDICE EUDISMICO = Log RELACION EUDISMICA
ANALISIS EUDISMICO cuantificacin de datos de diferentes series de compuestos para
validar le regla de Pfeiffer.
POTENCIA: La capacidad de un farmaco para provocar una respuesta. Bsicamente es un
producto de la AFINIDAD y EFICACIA.
AGONISTA: farmaco que tiene afinidad por un receptor y tambim una eficacia o
actividad intrinseca en el receptor que da lugar a una respuesta. (p.e. un frmaco puede
tener poca afinidad pero gran aficacia y aparecer como muy potente)
ANTAGONISTA: molcula capaz de competir con el farmaco en su unin al receptor pero
carente de eficacia y por tanto previene la respuesta al frmaco.

19

INTERACCION FARMACO-RECEPTOR
La idea de stereoespecificidad en la interaccin farmaco quiral-recptor fu
propuesta por primera vez en 1926 por Cushny. Estudios posteriores sobre
esta idea permitieron a Easson y Stedman en 1933 proponer el
"MODELO DE CONTACTO EN TRES PUNTOS"

20

10

INTERACCION FARMACO-RECEPTOR
Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) an inhibitor of capping protein

21

INTERACCION MOLECULAS QUIRALES

RECEPTORES BIOLOGICOS

Huele a limn

(S,S)
Sabor dulce

Huele a naranja

(R,R)
Sabor amargo
22

11

COMERCIALIZACION DE RACEMATOS
vs.
ENANTIOMEROS
PROPIEDADES INTRINSECAS
(FARMACOLOGICAS, TOXICOLOGICAS,
METABOLICAS)
Actividad
Potencia
Toxicidad
Propiedades qumico-fsicas.....

ASPECTOS DE MERCADO
(QUIMICO, I+D, ECONOMICOS)
Sntesis
Normativas
Comercializacin.....

23

COMERCIALIZACION DE RACEMATOS
vs.
ENANTIOMEROS
TENDENCIAS GENERALIZADAS A COMERCIALIZAR
ENANTIOMEROS PUROS
NORMATIVAS MAS ESTRICTAS PARA AUTORIZAR
RACEMATOS
En un racemato, uno de los enantiomeros
puede llegar a ser considerado una impureza.
Autorizar el racemato exige un estudio
completo de ambos enantiomeros.
PUREZA ENANTIOMERICA SE
EMPLEA COMO ARGUMENTO DE VENTA
LOS GASTOS EN I+D ASOCIADOS A PASAR DE UN
RACEMATO A UN SOLO ENANTIOMERO SON
MUCHO MENORES QUE DESARROLLAR UN
MEDICAMENTO EX-NOVO
24

12

COMERCIALIZACION DE RACEMATOS
vs.
ENANTIOMEROS
AVANCES EN METODOLOGIA ESTEREOSELECTIVA

25

COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS

LA ACTIVIDAD FARMACOLOGICA SOLO RESIDE EN UNO DE LOS

ESTEREOISOMEROS

LOS ESTEREOISOMEROS PRESENTAN LA MISMA ACTIVIDAD DESDE UN

PUNTO DE VISTA CUALITATIVO PERO NO CUANTITATIVO

26

13

COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS

LOS ESTEREOISOMEROS
ACTIVIDAD

NH
H

O
OMe
Ph

R,R
Anti-ADHD

PRESENTAN

DIFERENCIAS

Ritalin

CUALITATIVAS

NH
H

DE

O
OMe
Ph

SS
Antidepresivo

ADHD: attention deficit hyperactivity disorder

27

COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS

UNO DE LOS ESTEREOISOMEROS TIENE EFECTOS SECUNDARIOS

INDESEABLES (TOXICIDAD)

28

14

Racemates in Medicinal Chemistry: The Truly

History of Jekyll and Mr. Hyde

29

COMERCIALIZACION DE RACEMATOS

LOS ENANTIOMEROS (O ESTEREOISOMEROS) PRESENTAN EL MISMO

PERFIL FARMACOLOGICO (actividad, potencia, toxicidad, propiedades
qumico fisicas, etc)

LOS
DOS
ENANTIOMEROS
PRESENTAN
DIFERENTE
ACCION
FARMACOLOGICA POTENCIANDO UNA ACCION DETERMINADA POR
DIFERENTES MECANISMOS

(R)-Indacrinona
(Diuretico)

(S)-Indacrinona
(Uricosurico)

30

15

COMERCIALIZACION DE RACEMATOS

ENANTIOMEROS CON ELEMENTOS DE QUIRALIDAD INESTABLES QUE

RACEMICEN A UNA VELOCIDAD CONSIDERABLEMENTE MAS ELEVADA
QUE SU VIDA MEDIA DE ACCION BIOLOGICA (p.e. ibutilide, dietilpropion)

31

COMERCIALIZACION DE RACEMATOS

EL RACEMATO ES LA PRIMERA ENTIDAD QUIMICA EN SER EFICAZ

FRENTE A UNA DETERMINADA PATOLOGIA O REPRESENTA UN AVANCE
NOTABLE EN SU TRATAMIENTO
( p.e. tratamiento del SIDA)

UNO DE LOS ENANTIOMEROS DEL RACEMATO SE "SACRIFICA" A NIVEL

ENZIMATICO, PERMITIENDO AL OTRO DESARROLLAR SU ACCION
(hipotesis).

32

16

COMERCIALIZACION DE RACEMATOS
vs.
ENANTIOMEROS
En algunos casos se han descrito
diferencias de comportamiento no solo
en la actividad sino tambien en la
farmacocintica de los enantiomeros,
P.e. Perhexilina (antiarrtmico)
H
N
H

Perhexiline
33

COMERCIALIZACION DE RACEMATOS
vs.
ENANTIOMEROS
No siempre el paso de un racemato a un slo enantiomero
se ha saldado con xito desde el punto de vista comercial....
Me

Me
F3C

NH

NH

F3C

Et

Et

R-Fenfluoramine

S-Fenfluoramine

Phentermine

Inhibidor del
apetito

Antiobesidad

34

17

TENDENCIAS
The Emergence of Chiral Drugs
Jennifer V. Schaus

Metcalf Center for Science and Engineering, 590 Commonwealth Avenue, Boston,

Bacteriostatic
Bacteriostatic agent
agent indicated
indicated for
for the
the
treatment
treatmentofofhospital-acquired
hospital-acquired infections
infections

Protease
Proteaseinhibitor
inhibitorfor
forthe
thetreatment
treatment
ofofHIV
HIVinfection.
infection.

The
The most
most potent
potent ofof statins,
statins, reduce
reduce
levels
levelsofoftotal
totalcholesterol
cholesteroland
andLDL.
LDL.

35

TENDENCIAS
(En miles de millones de $)

16
14
12
10
8
6
4
2
0

1990

1993

2000

2004

2010

Fuente: C&EN
36

18

CONCLUSIONES
"Any new drug that's chiral is likely
to be developed and marketed as a
single enantiomer. You win more than
you lose with single enantiomers."
Tendencias generalizadas a la comercializacin de enantiomeros
Comercializacin de racematos solo en casos excepcionales
Desarrollo de sntesis estereoselectivas ms eficaces
Produccin industrial de intermedios quirales
Introduccin de nuevas tecnologas quirales
Control de quiralidad en otros productos de consumo

37

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES

Fermentacin
Fermentacin

QUIRALES

CEP

AQUIRALES

Sntesis
Sntesis
asimtrica
asimtrica

Aislamiento de
de
Aislamiento
fuentes naturales
naturales
fuentes
Semisntesis
Semisntesis

38

19

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES

Sntesis de compuestos enantiomericamente puros (CEP)
a partir de molculas aquirales: Sntesis asimtrica
Sntesis asimtrica es aquella en la que se producen molculas quirales en forma
enantiomericamente pura a partir de compuestos aquirales empleando reactivos o
medios quirales pero con la exclusin de cualquier proceso analtico

Grupos
enantiotpicos

B
X

Molculas aquirales

X
B

Caras
enantiotpicas

X
B

Molcula quiral
39

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES

Sntesis de compuestos enantiomericamente puros (CEP)
a partir de molculas aquirales: Sntesis asimtrica
Sntesis asimtrica es aquella en la que se producen molculas quirales en forma
enantiomericamente pura a partir de compuestos aquirales empleando reactivos o
medios quirales pero con la exclusin de cualquier proceso analtico
SNTESIS ASIMETRICA IDEAL
1) Alta induccin asimtrica.
2) Elevados rendimientos qumicos.
3) Configuracin absoluta de cada centro seleccionable de manera independiente.
4) Nmero ilimitado de centros estereognicos.
5) Compatibilidad con grupos funcionales.
6) Aplicable a un amplio rango de problemas sintticos.
7) Productos de partida asequibles.
b) Procedimientos de laboratorio sencillos, reproducibles y seguros.
9) Auxiliares quirales reciclables sin prdida de pureza enantiomrica.
10) Bajo coste.
11) Compatible con los principios de Qumica Verde
40

20

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES

Sntesis asimtrica
Enantiodiferenciacin: discriminacin entre grupos o caras enantiotpicas
X

X
B

B
X

X
B

(-) (+)

X
B

A
X

41

Forma MESO

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES

Sntesis asimtrica
Diastereodiferenciacin

Auxiliar
quiral

+
Y

Auxiliar quiral: molcula enantiomricamente pura

42

21

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES

Sntesis EPC a partir de molculas quirales.
1. Productos Naturales

Manipulacin
qumica

PRODUCTOS
PRODUCTOS

CEP
RACMICOS

Resolucin

CEP
CEP

NATURALES
NATURALES
FORMAS MESO
Estereodiferenciacin

CEP: compuesto enantiomricamente puro

43

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES

Sntesis EPC a partir de molculas quirales.
1. Productos Naturales

X
B

(-) (+)

Producto Natural
Enantiomericamente puro

(-) (+)

Infraestructura
Quiral
(Chiral Template)
(Chiral Building Block)

(-) (+)

Compuesto quiral
Enantiomericamente puro

44

22

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES

Sntesis EPC a partir de molculas quirales.
1. Productos Naturales
Molculas quirales
en el medio natural

Aminocidos
Aminocidos

Hidratos
Hidratos
de carbono
carbono
de
CHO
H

H2N

OH

OH

OH

Terpenos
Terpenos

Alcaloides
Alcaloides

CO2H

CO2H

OH

HO

Hidroxicidos
Hidroxicidos

OH

HO

H
CO2H

CO2H

OH

CH2OH
N

D-Glucosa

L-Glutmico

L-Tartrico

(+)-Alcanfor

Qunina

45

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES

Sntesis EPC a partir de molculas quirales.
2. A partir de otras molculas quirales

X
B

z
Y

(-) (+)

A
(-)

(-) (+)

Induccin
asimtrica

46

23

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES

Sntesis EPC a partir de molculas quirales.
3. A partir de racmicos (RESOLUCIN)
X
B
X

X
B

(-)
B

A
(+)

(-)

B
A
(+)

47

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES

RESOLUCIN
Directa: Reacciones
enantiodiferenciadoras
X
B
X

X
B

A
(-)

(-)
B
X

A
(+)
Y

B
A
(+)

Va formacin de
diastereomeros:Reacciones
diasterereodiferenciadoras
48

24

RESOLUCION
RACEMICOS

RESOLUCIN
DIRECTA
RESOLUCION
CROMATOGRAFICA

RESOLUCIN VIA
FORMACIN DE
DIASTEREOMEROS

RESOLUCIN
CINETICA

CRISTALIZACION
Quimica

Enzimatica

CROMATOGRAFICA

CRISTALIZACIN

Recproca

Cristalizacion
simultanea

Resolucion
reciproca

Cristalizaciontransformacion
asimtrica inducida

Purificacion de enantiomeros
parcialmente resueltos

Clsica
Transformacin
inducida

49

RESOLUCION
1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS
1.1. RESOLUCIN POR CRISTALIZACION

+
Racmico
(+)/(-)

R1
R

Separacin
Diastereomeros
(CRISTALIZACIN)

Mezcla
diastereomeros

R2

= CEP
50

25

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES

Sntesis EPC por FERMENTACION

Ms microorganismos
Enzimas
Biomasa.....

Microorganismo
+
Substrato

+
Productos
Metabolitos
Productos de
biotransformacin

Nutrientes

OH

OH
O

HO

Cephalosporium
acremonium

OH

HO

H H

H2N
H

CO2H

S
OAc

O
CO2H

Cefalosporina C

51

MOLECULAS QUIRALES: EJEMPLOS

Total Synthesis of (+)-Mupirocin H from D-Glucose
Sandip P. Udawant and Tushar Kanti Chakraborty*
CSIR-Indian Institute of Chemical Technology, Hyderabad 500607,
CSIR-Central Drug Research Institute, Lucknow 226001, India.

J. Org. Chem

Concise Total Synthesis of (-)-8Epigrosheimin

Haishen Yang, Yuzhe, Xiaoxiao Qiao, Longguan Xie, Xiaohua Xu*
State Key Laboratory of Elemento-organic Chemistry, Nankai
University,Tianjin 300071, China

Total Synthesis of Isofregenedadiol#

Suresh E. Kurhade, Abbas I. Sanchawala, Velayutham Ravikumar,
Debnath Bhuniya, and D. Srinivasa Reddy*,
Discovery Chemistry, Advinus Therapeutics Ltd., Quantum Towers,
Plot No. 9,Rajiv Gandhi Infotech Park, Phase-I, Hinjewadi, Pune,
411057, India. National Chemical Laboratory (CSIR), Dr. Homi
Bhabha Road, Pune, 411008, India.
Org. Let.

A Concise Route to Dihydrobenzo[b]furans: Formal Total

Synthesis of (+)-Lithospermic Acid
Joshua Fischer, G. Paul Savage, and Mark J. Coster
Org. Lett., 2011, 13 (13), pp 33763379

Org. Let.

52

26