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Psiq Biol. 2015;22(S1):19-22

ISSN: 1134-5934

Psiquiatra Biolgica

psiquiatra
biolgica
Antipsicticos y trastorno bipolar. Efectividad y manejo
Coordinador: Eduard Vieta

1 Editorial
M. Bernardo

2 Introduccin. Antipsicticos y trastorno bipolar

E. Vieta

3 Uso de antipsicticos en mana: una revisin sistemtica

A. Gonzlez-Pinto y M. Martnez-Cengotitabengoa

10 Caso clnico. Tratamiento de la mana con asenapina: un caso con sntomas mixtos
durante el posparto
A. Gonzlez-Pinto y M. Martnez-Cengotitabengoa

psiquiatra biolgica
Vol. 22. Extraordinario 1.
Abril 2015

13 Tratamiento de sntomas mixtos con antipsicticos

J.M. Montes

17 Caso clnico. Los sntomas mixtos como presentacin clnica frecuente

en el trastorno bipolar
J.M. Montes

19 Antipsicticos para la depresin bipolar: la paradoja

I. Pacchiarotti

Indexada en:
EMBASE y SCOPUS

23 Caso clnico. Depresin con caractersticas mixtas: un reto para la diagnosis

y tratamiento de la depresin bipolar
I. Pacchiarotti

26 Tratamiento a largo plazo del trastorno bipolar: papel de los antipsicticos

C. de Dios

32 Caso clnico. Cuando la ortodoxia se complica: experiencia previa, comorbilidad

mdica y preferencias del paciente en la toma de decisiones teraputicas
en el trastorno bipolar

www.elsevier.es/psiquiatriabiologica

C. de Dios

35 Estrategias para el cambio de antipsictico en el tratamiento

el trastorno bipolar
I. Grande

www.sepb.es

40 Caso clnico. Cambio de tratamiento antipsictico

en un paciente con trastorno bipolar
www.sepsiq.com

I. Grande

www.elsevier.es/psiquiatriabiologica/

Antipsicticos para la depresin bipolar: la paradoja

Isabella Pacchiarotti
Unidad de Trastornos Bipolares, Instituto de Neurociencias, Hospital Clnic, Universidad de Barcelona, IDIBAPS, CIBERSAM, Barcelona, Espaa

R E S U M E N

Palabras clave:
Depresin bipolar
Depresin mixta
Antidepresivos
Estabilizadores del estado de nimo
Antipsicticos atpicos

La depresin bipolar es una enfermedad psiquitrica frecuente pero compleja. A pesar de la alta prevalencia y
de la relevancia, tanto clnica como econmica de la depresin bipolar, pocos tratamientos han demostrado
tener una alta y consistente eficacia. Las recomendaciones derivadas de las guas recientes muestran
controversias en cuanto al papel de los antidepresivos en el trastorno bipolar, sobre todo en trminos de
seguridad. La eficacia antidepresiva de los estabilizadores del estado de nimo parece ser en general dbil.
Adems, la evidencia de formas de depresin bipolar con un alto componente de excitacin y agitacin ha
llevado a la necesidad de replantear la estrategia clsica de tratamiento de la depresin bipolar.
En este contexto, la investigacin ms reciente se ha focalizado sobre alternativas farmacolgicas no
antidepresivas y, en particular, sobre el uso de antipsicticos atpicos. Hasta la fecha, quetiapina, la
combinacin olanzapina-fluoxetina y lurasidona representan los nicos frmacos que tienen la aprobacin
reglamentaria para la depresin bipolar en diversos pases.
En este captulo se revisar la literatura cientfica disponible hasta la fecha sobre el papel de los
antipsicticos atpicos en la depresin bipolar.
2015 Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. y Sociedad Espaola de Psiquiatra y Sociedad Espaola
de Psiquiatra Biolgica. Todos los derechos reservados.

Antipsychotics for bipolar depression: the paradox

A B S T R AC T

Keywords:
Bipolar depression
Mixed depression
Antidepressants
Mood stabilizers
Atypical antipsychotics

Bipolar depression is a frequent but complex psychiatric illness. Despite the high prevalence and relevance
of bipolar depression, both clinical and economic, few treatments have shown a high and consistent efficacy.
Recommendations from recent guidelines show controversies regarding the role of antidepressants in bipolar
disorder, especially in terms of safety. The antidepressant efficacy of mood stabilizers appears to be generally
weak. Furthermore, the evidence of specific types of bipolar depression with a high component of excitement
and agitation has led to the need to reconsider the classic strategy of treating bipolar depression.
In this context, recent research has focused on no antidepressant pharmacological alternatives and in
particular on the use of atypical antipsychotics. To date, quetiapine, olanzapine-fluoxetine combination and
lurasidone represent the only drugs with regulatory approval for bipolar depression in various countries.
In this chapter the current available evidence on the role of atypical antipsychotics in bipolar depression
will be reviewed.
2015 Published by Elsevier Espaa, S.L.U. and Sociedad Espaola de Psiquiatra y Sociedad Espaola
de Psiquiatra Biolgica. All rights reserved.

Impacto de la depresin en el trastorno bipolar: implicaciones

diagnsticas y teraputicas
Aunque la caracterstica clnica ms distintiva del trastorno bipolar
(TB) es el estado de nimo patolgicamente elevado, este no suele
constituir el estado de nimo predominante de la enfermedad bipolar.
La mayora de los pacientes con TB pasan mucho ms tiempo deprimi-

Correo electrnico: pacchiar@clinic.ub.es

dos o con sntomas depresivos subsindrmicos que en episodios hipomanacos o manacos1-4, y es durante estos perodos depresivos que los
pacientes son ms vulnerables. De hecho, la mayora de los suicidios
ocurren durante las fases depresivas o durante los episodios mixtos con
un componente depresivo importante4,5. Los sntomas depresivos y el
nmero de episodios depresivos parecen ser los principales responsables de la reduccin de la calidad de vida en todas sus dimensiones6-8.
Por otra parte, uno de los principales problemas en el manejo de la
depresin bipolar es un diagnstico errneo o un retraso en el diagnstico.

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De hecho, los episodios hipomanacos no suelen ser reportados por

el paciente, por lo que muchas veces, sobre todo en el TB tipo II, los
episodios depresivos se diagnostican como depresin mayor unipolar.
Teniendo en cuenta que tanto las caractersticas como las consecuencia del tratamiento de la depresin unipolar son sustancialmente
diferentes a las de la depresin bipolar9, el retraso de un diagnstico
correcto prolonga innecesariamente el sufrimiento del paciente,
aumentando el riesgo de exacerbacin de la enfermedad, de empeorar el curso y de resistencia al tratamiento3,10.
La falta de respuesta al tratamiento es un aspecto muy comn durante la fase depresiva del TB2,11. Hay muchos elementos clnicos que
indican que la depresin bipolar es una condicin compleja y refractaria en s, asociada con una mala respuesta al tratamiento: como ya
se mencion el retraso en el diagnstico12, la presencia de sntomas
depresivos residuales entre los episodios13, la presencia de comorbilidad (especialmente con ansiedad y abuso de substancias)14,15 y la presencia de depresin con caractersticas atpicas o mixtas16-19.
Por estas razones, un tratamiento eficaz y seguro de la depresin,
de la distimia y de los componentes disfricos o mixtos del TB sigue
siendo uno de los problemas ms desafiantes de la psicofarmacologa
clnica moderna, ya que la evidencia disponible hasta la fecha es muy
dbil3,4,10,19,20.
Aunque los antidepresivos (AD) tienen una eficacia demostrada
frente a la depresin unipolar, esto no se puede aplicar de manera
inequvoca al TB. No son muchos los temas en psiquiatra que estn
rodeados de tanta controversia e incertidumbre como las consideraciones sobre el riesgo/beneficio asociado al uso de AD en la depresin bipolar21. De hecho, en relacin con las indicaciones oficiales,
la Food and Drug Administration (FDA) no ha aprobado ninguno de
los ms de 25 AD utilizados para el tratamiento de la depresin bipolar. A pesar de esto, la evidencia reciente confirma que los AD siguen
siendo los medicamentos ms comnmente recetados en el TB22,23.
Tambin, las recomendaciones derivadas de las recientes guas expresan esta incertidumbre, ya que muestran una marcada heterogeneidad en cuanto al papel de los AD en el TB2,24.
En general, la prescripcin de AD en monoterapia es una prctica
que no est demostrada como til para la prevencin de recadas y
que se ha asociado a un aumento del riesgo de padecer virajes manacos25-28, episodios mixtos18,25, de evolucin hacia la ciclacin rpida12 y
de aumento de las conductas suicidas25.
Dadas estas 2 premisas, la Sociedad Internacional de los Trastornos Bipolares (ISBD) reuni a un grupo internacional de expertos sobre este tema (ISBD Task-Force), con el objetivo de revisar la evidencia
cientfica sobre los beneficios y los riesgos del tratamiento con AD en
el TB y formular recomendaciones clnicas de tratamiento sobre la
base de un proceso de consenso24. La Task Force ha sido capaz de establecer un acuerdo sobre algunas recomendaciones apoyando el uso
de AD en la depresin bipolar aguda despus de una atenta evaluacin clnica de casos individuales y desaconsejando su prescripcin
en otros casos. En general, el uso de AD no se recomienda en el tratamiento de mantenimiento de la depresin bipolar2,24.
Entre los anticonvulsionantes, el uso de lamotrigina se recomienda, en general, como opcin de primera lnea en la depresin aguda, a
pesar de que los estudios sobre la eficacia de lamotrigina en monoterapia no han demostrado resultados positivos2-4,10. En cambio, lamotrigina ha demostrado su eficacia en la prevencin de las recadas
depresivas en el TB2,20. La eficacia antidepresiva de valproato en monoterapia para la depresin bipolar ha demostrado ser dbil2,3. Por lo
tanto, el valproato se menciona como tratamiento de segunda lnea
en la depresin aguda, generalmente en combinacin con litio2,3. La
monoterapia con litio tambin se sugiere en la mayora de las guas
como un tratamiento de primera lnea, pero su eficacia en monoterapia para la depresin aguda no es totalmente clara2,3,10,20.
El resultado de esta incertidumbre sobre el tratamiento de la depresin bipolar es que las estrategias farmacolgicas que actualmente
se utilizan en la prctica clnica se basan en una combinacin de fr-

macos de diferentes clases, a menudo con el objetivo principal de evitar el riesgo de empeorar el cuadro clnico del TB como el ejemplo
de los AD ms que el de la mejora de la depresin29. Por otra parte,
la evidencia de formas de depresin bipolar con un alto componente
de excitacin y agitacin, como el caso de la depresin con caractersticas mixtas30, recientemente reconocida como entidad diagnstica
por el DSM-519, ha llevado adems a la necesidad de replantear la estrategia clsica de tratamiento de la depresin bipolar.
Papel de los antipsicticos atpicos en la depresin bipolar
En este contexto, durante los ltimos aos un nmero creciente de
ensayos clnicos ha convertido los antipsicticos de segunda generacin en una importante opcin teraputica para la fase depresiva del
TB, tanto en monoterapia como aadidos a los estabilizadores tradicionales2,3,10,20,31.
Paradjicamente, hasta la fecha, quetiapina, la combinacin olanzapina-fluoxetina y lurasidona representan los nicos frmacos que
tienen la aprobacin oficial para la depresin bipolar en algunos pases y se incluyen como primera lnea en las recomendaciones de las
guas recientes. Especialmente, algunos de los antipsicticos atpicos
han demostrado eficacia en la depresin con caractersticas mixtas.
El concepto de depresin agitada, que se caracteriza por sntomas de activacin (agitacin psicomotriz, pensamientos rpidos,
irritabilidad), aunque fue descrito por distintos autores en el pasado32,33, ha sido descuidado durante aos. Los sistemas de clasificacin
tradicionales como el Manual Diagnstico y Estadstico de los Trastornos Mentales (DSM) hasta su penltima versin (DSM-IV-TR) requeran la presencia simultnea de sntomas manacos y depresivos
completos para efectuar un diagnstico de estados mixtos. En cambio,
la quinta edicin del DSM (DSM-5) ha introducido criterios diagnsticos dimensionales para los estados mixtos. Esta nueva clasificacin
captura sntomas subumbrales del polo opuesto utilizando el especificador con caractersticas mixtas19. Segn esta clasificacin, un
episodio depresivo mayor con caractersticas mixtas se puede diagnosticar cuando un paciente cumple con todos los criterios para un
episodio depresivo mayor y presenta al menos 3 sntomas manacos
entre los que se definen en los criterios del DSM-5.
El diagnstico de depresin con caractersticas mixtas tiene importantes implicaciones a nivel de tratamiento. El uso de AD en monoterapia ha demostrado tener efectos negativos sobre el curso de este tipo de
depresin en varios estudios25,33. Por otro lado, el uso en monoterapia
de algunos antipsicticos atpicos se est convirtiendo en los ltimos
aos en una estrategia eficaz de tratamiento en el corto y largo plazo19.
Quetiapina
Quetiapina ha sido el primer antipsictico aprobado para el tratamiento de la depresin bipolar por la FDA y la Asociacin Europea del
Medicamento (EMA), entre otras agencias reguladoras. Entre todos
los antipsicticos atpicos, el uso de quetiapina en la depresin bipolar est extensamente avalado por la evidencia cientfica.
El uso de quetiapina en la depresin bipolar se ha evaluado
en 4 grandes ensayos: BOLDER I 34, BOLDER II 35, EMBOLDEN I 36 y
EMBOLDEN II37. Hay un quinto ensayo positivo con quetiapina de liberacin prolongada38. El primer estudio demostr que la monoterapia
con quetiapina (300 mg/da, as como 600 mg) fue ms eficaz que el
placebo en pacientes con depresin bipolar. El segundo estudio ha
confirmado la eficacia de quetiapina para la depresin bipolar de tipos I y II. Se obtuvieron resultados positivos similares en los 2 estudios EMBOLDEN, que comparaban quetiapina con litio y paroxetina,
que demostraron una eficacia significativamente superior a estos
2 frmacos. Con respecto al tratamiento de mantenimiento hay 2 ensayos controlados con placebo de quetiapina en combinacin con un
estabilizador del estado de nimo, que han demostrado que la quetiapina es superior al placebo en la prevencin de recurrencias de episo-

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dios de mana, mixtos y depresivos, independientemente del tipo de

episodio ndice en pacientes con TB tipo I1,39. Adems, quetiapina ha
demostrado ser eficaz en prevenir las recidivas en pacientes con depresin mixta40. Tambin hay 2 estudios positivos de quetiapina en
monoterapia para la depresin bipolar41 y en pacientes bipolares deprimidos con ciclacin rpida42.
Olanzapina
Olanzapina ha mostrado eficacia tanto en monoterapia como en la
administracin oral en combinacin con fluoxetina (OFC). La combinacin olanzapina-fluoxetina ha sido aprobada por la FDA para la depresin bipolar en Estados Unidos y en Mxico.
Un ensayo clnico doble ciego con olanzapina frente a placebo en
la depresin bipolar (incluso en depresin con caractersticas mixtas) evidenci la superioridad de la olanzapina (tanto en monoterapia como en combinacin con fluoxetina) respecto al placebo, pero
la combinacin de olanzapina y fluoxetina result significativamente
mejor que el placebo y la olanzapina sola43. En un ensayo clnico controlado aleatorizado principal y en otro de seguimiento correspondiente se encontraron mejoras significativamente ms elevadas
de los sntomas depresivos y manacos con OFC en comparacin con
lamotrigina en 410 pacientes deprimidos con TB tipo I44,45.
En la actualidad hay 3 grandes ensayos controlados aleatorizados
que demuestran la eficacia de la monoterapia con olanzapina para el
tratamiento de la depresin bipolar43,46,47.
Finalmente, un reciente estudio post-hoc ha demostrado la eficacia
de olanzapina en monoterapia en pacientes con depresin bipolar de
tipo I con caractersticas mixtas (5-20 mg/da)48.
Lurasidona
Lurasidona ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de la
depresin en el TB tipo I. Dos ensayos clnicos controlados aleatorizados han demostrado la eficacia de lurasidona en monoterapia o
como terapia adyuvante en pacientes con depresin bipolar. La monoterapia con lurasidona (20-60 o 80-120 mg/da) redujo significativamente la puntuacin total promedio de la Montgomery Asberg
Depression Rating Scale (MADRS) en comparacin con placebo y la
puntuacin de la escala de impresin clnica global para el TB
(CGI-BP, subescala de gravedad de depresin)49. Ambas dosis de lurasidona mejoraron tambin los sntomas de ansiedad en comparacin
con placebo. Asimismo, cuando se ha utilizado como terapia en combinacin con litio o valproato en comparacin con placebo, lurasidona redujo significativamente los sntomas depresivos y mejor el
funcionamiento y la calidad de vida en pacientes deprimidos con TB
de tipo I que no haban respondido adecuadamente a la monoterapia
con litio o valproato50.
Aripiprazol
A pesar de un primer estudio no controlado abierto sobre el uso de
aripiprazol adyuvante en la depresin bipolar, que ha mostrado
re sultados positivos 51, hay 2 ensayos controlados con placebo de
8 semanas que no encontraron eficacia significativa de aripiprazol
comparado con placebo52.
Finalmente hay un solo metaanlisis que sugiere que aripiprazol
podra ser eficaz durante la fase depresiva aguda, debido a que los
datos combinados de los 2 estudios negativos mostraban en efecto
significativo en la semana 853.

21

combinacin con litio, valproato o lamotrigina en reducir los sntomas depresivos en pacientes bipolares55.
Asenapina
Asenapina es un nuevo antipsictico atpico que ha sido aprobado
para el tratamiento agudo de los episodios manacos asociados con el TB
tipo I, tanto por la FDA como por la EMA, y para el tratamiento de la esquizofrenia por la FDA. Asenapina ha demostrado eficacia no slo en los
episodios manacos agudos, sino tambin en los estados mixtos56. En
este estudio McIntyre56 que evaluaba el efecto de la presencia de caractersticas mixtas (DSM-5) sobre la gravedad de los sntomas y sobre el
tratamiento en pacientes manacos, se encontr que en los pacientes
con 3 o ms rasgos depresivos e independientemente del tratamiento,
las tasas de remisin de la MADRS (puntuacin 12) disminuan al
aumentar la gravedad de los sntomas. En los pacientes tratados con
asenapina, la tasa de remisin de la MADRS era estable, independientemente de la gravedad inicial de los sntomas depresivos, en comparacin con la reduccin de la remisin de la MADRS observada con
olanzapina y placebo. Un anlisis post-hoc de 2 ensayos aleatorizados
controlados con asenapina en pacientes con episodios manacos o mixtos demostr reducciones estadsticamente significativas en las puntuaciones de depresin con asenapina frente a placebo en pacientes con
graves sntomas depresivos basales57. Estos datos de eficacia de asenapina sobre el componente depresivo durante un episodio mixto podran
indicar una eficacia especfica de este frmaco tambin sobre la depresin bipolar con caractersticas mixtas en futuros ensayos clnicos.
Conclusiones
El tratamiento de la fase depresiva del TB sigue siendo un desafo
para los expertos en el campo de la psiquiatra. De hecho, pocos estabilizadores del estado de nimo han demostrado tener una eficacia
alta y consistente en esta fase y el uso de AD, considerado como estrategia de primera lnea para la depresin unipolar, sigue siendo controvertido en trminos de eficacia y sobre todo de seguridad en la
depresin bipolar. Adems, el cambio producido en la definicin diagnstica de la depresin bipolar como clnicamente distinta de la depresin unipolar y el reconocimiento de la depresin mixta como
entidad diagnstica han obligado a un replanteamiento de las estrategias teraputicas comnmente utilizadas para la depresin bipolar.
Por estas razones, la investigacin clnica ms reciente se ha focalizado sobre alternativas farmacolgicas no antidepresivas y en particular sobre los antipsicticos atpicos, que han demostrado una
eficacia que va ms all del efecto antipsictico, llevando a la migracin de su uso a travs de las fronteras diagnsticas del TB como estabilizadores del estado de nimo y como AD.
La paradoja teraputica es que actualmente los nicos 3 frmacos
aprobados por la FDA para el tratamiento agudo de la depresin bipolar (olanzapina, quetiapina y lurasidona) pertenecen a la clase de los
antipsicticos atpicos, que han demostrado eficacia en monoterapia y
en combinacin en la depresin bipolar con o sin caractersticas mixtas. A pesar de esto, la investigacin sobre el tratamiento de la fase
depresiva del TB sigue siendo escasa y esto implica la necesidad urgente de futuros estudios sobre este tema tan controvertido.
Conflicto de intereses
La autora ha recibido honorarios por la realizacin de actividades
formativas y como consultora de ADAMED, Janssen-Cilag y Lundbeck.

Ziprasidona
Bibliografa
Con respecto al tratamiento de la depresin bipolar, los ensayos
controlados publicados hasta la fecha no han encontrado eficacia de
ziprasidona en monoterapia (40-160 mg/da)54 o como tratamiento en

1. Vieta E, Suppes T, Eggens I, Persson I, Paulsson B, Brecher M. Efficacy and safety of

quetiapine in combination with lithium or divalproex for maintenance of patients
with bipolar I disorder (international trial 126). J Affect Disord. 2008;109:251-63.

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 15/10/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

22

I. Pacchiarotti / Psiq Biol. 2015;22(S1):19-22

2. Vieta E, Valent M. Pharmacological management of bipolar depression: acute

treatment, maintenance, and prophylaxis. CNS Drugs. 2013;27:515-29.
3. Khler S, Gaus S, Bschor T. The challenge of treatment in bipolar depression:
evidence from clinical guidelines, treatment recommendations and complex
treatment situations. Pharmacopsychiatry. 2014;47:53-9.
4. McIntyre RS, Cha DS, Kim RD, Mansur RB. A review of FDA-approved treatment
options in bipolar depression. CNS Spectr. 2013;18 Suppl 1:4-20; quiz 21.
5. Tondo L, Isacsson G, Baldessarini R. Suicidal behaviour in bipolar disorder: risk and
prevention. CNS Drugs. 2003;17:491-511.
6. Gutirrez-Rojas L, Gurpegui M, Ayuso-Mateos JL, Gutirrez-Ariza JA, Ruiz-Veguilla
M, Jurado D. Quality of life in bipolar disorder patients: a comparison with a
general population sample. Bipolar Disord. 2008;10:625-34.
7. Rosa AR, Cruz N, Franco C, Haro JM, Bertsch J, Reed C, et al. Why do clinicians
maintain antidepressants in some patients with acute mania? Hints from the
European Mania in Bipolar Longitudinal Evaluation of Medication (EMBLEM), a
large naturalistic study. J Clin Psychiatry. 2010;71:1000-6.
8. Goldberg JF, Harrow M. A 15-year prospective follow-up of bipolar affective
disorders: comparisons with unipolar nonpsychotic depression. Bipolar Disord.
2011;13:155-63.
9. Hirschfeld R.M. Differential diagnosis of bipolar disorder and major depressive
disorder. J Affect Disord. 2014;169S1:S12-S16. doi: 10.1016/S0165-0327(14)70004-7.
10. Taylor DM, Cornelius V, Smith L, Young AH. Comparative efficacy and acceptability
of drug treatments for bipolar depression: a multiple-treatments meta-analysis.
Acta Psychiatr Scand. 2014;130:452-69.
11. Pacchiarotti I, Mazzarini L, Colom F, Sanchez-Moreno J, Girardi P, Kotzalidis GD,
Vieta E. Treatment-resistant bipolar depression: towards a new definition. Acta
Psychiatr Scand. 2009;120:429-40.
12. Ghaemi SN, Ostacher MM, El-Mallakh RS, Borrelli D, Baldassano CF, Kelley ME, et
al. Antidepressant discontinuation in bipolar depression: a Systematic Treatment
Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD) randomized clinical trial of
long-term effectiveness and safety. J Clin Psychiatry. 2010;71:372-80.
13. Judd LL, Schettler PJ, Akiskal HS, Coryell W, Leon AC, Maser JD, et al. Residual
symptom recovery from major affective episodes in bipolar disorders and rapid
episode relapse/recurrence. Arch Gen Psychiatry. 2008;65:386-94.
14. Howland RH, Rush AJ, Wisniewski SR, Trivedi MH, Warden D, Fava M, et al.
Concurrent anxiety and substance use disorders among outpatients with major
depression: clinical features and effect on treatment outcome. Drug Alcohol
Depend. 2009;99:248-60.
15. Kemp DE, Gao K, Ganocy SJ, Caldes E, Feldman K, Chan PK, et al. Medical and
substance use comorbidity in bipolar disorder. J Affect Disord. 2010;116:64-9.
16. Goldberg JF, Perlis RH, Ghaemi SN, Calabrese JR, Bowden CL, Wisniewski S,
Miklowitz DJ, Sachs GS, Thase ME. Adjunctive antidepressant use and symptomatic
recovery among bipolar depressed patients with concomitant manic symptoms:
findings from the STEP-BD. Am J Psychiatry. 2007;164:1348-55.
17. Pacchiarotti I, Mazzarini L, Kotzalidis GD, Valent M, Nivoli AM, Sani G, et al. Mania
and depression. Mixed, not stirred. J Affect Disord. 2011;133:105-13.
18. Valent M, Pacchiarotti I, Rosa AR, Bonnn CM, Popovic D, Nivoli AM, et al. Bipolar
mixed episodes and antidepressants: a cohort study of bipolar I disorder patients.
Bipolar Disord. 2011;13:145-54.
19. Vieta E, Valent M. Mixed states in DSM-5: implications for clinical care, education,
and research. J Affect Disord. 2013;148:28-36.
20. Selle V, Schalkwijk S, Vzquez GH, Baldessarini RJ. Treatments for acute bipolar
depression: meta-analyses of placebo-controlled, monotherapy trials of
anticonvulsants, lithium and antipsychotics. Pharmacopsychiatry. 2014;47:43-52.
21. Vieta E. Antidepressants in bipolar depression. Acta Psychiatr Scand. 2008;118:
335-6.
22. Baldessarini RJ, Leahy L, Arcona S, Gause D, Zhang W, Hennen J. Patterns of
psychotropic drug prescription for U.S. patients with diagnoses of bipolar disorders.
Psychiatr Serv. 2007;58:85-91.
23. Mojtabai R, Olfson M. National trends in psychotropic medication polypharmacy in
office-based psychiatry. Arch Gen Psychiatry. 2010;67:26-36.
24. Pacchiarotti I, Bond DJ, Baldessarini RJ, Nolen WA, Grunze H, Licht RW, et al.
The International Society for Bipolar Disorders (ISBD) task force report on
antidepressant use in bipolar disorders. Am J Psychiatry. 2013;170:1249-62.
25. Pacchiarotti I, Valent M, Colom F, Rosa AR, Nivoli AM, Murru A, et al. Differential
outcome of bipolar patients receiving antidepressant monotherapy versus
combination with an antimanic drug. J Affect Disord. 2011;129:321-6.
26. Valent M, Pacchiarotti I, Bonnn CM, Rosa AR, Popovic D, Nivoli AM, et al. Risk
factors for antidepressant-related switch to mania. J Clin Psychiatry. 2012;73:
e271-6.
27. Viktorin A, Lichtenstein P, Thase ME, Larsson H, Lundholm C, Magnusson PK, et
al. The risk of switch to mania in patients with bipolar disorder during treatment
with an antidepressant alone and in combination with a mood stabilizer. Am
J Psychiatry. 2014;171:1067-73.
28. Vieta E. Antidepressants in bipolar I disorder: never as monotherapy. Am
J Psychiatry. 2014;171:1023-6.
29. Ghaemi SN. Why antidepressants are not antidepressants: STEP-BD, STAR*D, and
the return of neurotic depression. Bipolar Disord. 2008;10:957-68.
30. Sani G, Vhringer PA, Napoletano F, Holtzman NS, Dalley S, Girardi P, et al.
Koukopoulos diagnostic criteria for mixed depression: a validation study. J Affect
Disord. 2014;164:14-8.
31. Vieta E, Locklear J, Gnther O, Ekman M, Miltenburger C, Chatterton ML, et al.
Treatment options for bipolar depression: a systematic review of randomized,
controlled trials. J Clin Psychopharmacol. 2010;30:579-90.
32. Kraepelin E. Manic-depressive insanity and paranoia. Edinburgh: E & S. Livingstone;
1921.

33. Koukopoulos A, Sani G, Koukopoulos AE, Manfredi G, Pacchiarotti I, Girardi P.

Melancholia agitata and mixed depression. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2007;
(433):50-7.
34. Calabrese JR, Keck PE Jr, Macfadden W, Minkwitz M, Ketter TA, Weisler RH, et
al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of quetiapine in the
treatment of bipolar I or II depression. Am J Psychiatry. 2005;162:1351-60.
35. Thase ME, Macfadden W, Weisler RH, Chang W, Paulsson B, Khan A, et al;
BOLDER II Study Group. Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I and II
depression: a double-blind, placebo-controlled study (the BOLDER II study). J Clin
Psychopharmacol. 2006;26:600-9. Erratum in: J Clin Psychopharmacol. 2007;
27:51.
36. Young AH, McElroy SL, Bauer M, Philips N, Chang W, Olausson B, et al; for the
EMBOLDEN I (Trial 001) Investigators. A double-blind, placebo-controlled study
of quetiapine and lithium monotherapy in adults in the acute phase of bipolar
depression (EMBOLDEN I). J Clin Psychiatry. 2010;71:150-62.
37. McElroy SL, Weisler RH, Chang W, Olausson B, Paulsson B, Brecher M, et al;
EMBOLDEN II (Trial D1447C00134) Investigators. A double-blind, placebocontrolled study of quetiapine and paroxetine as monotherapy in adults with
bipolar depression (EMBOLDEN II). J Clin Psychiatry. 2010;71:163-74.
38. Suppes T, Datto C, Minkwitz M, Nordenhem A, Walker C, Darko D. Effectiveness of
the extended release formulation of quetiapine as monotherapy for the treatment
of acute bipolar depression. J Affect Disord. 2010;121:106-15.
39. Suppes T, Vieta E, Liu S, Brecher M, Paulsson B; Trial 127 Investigators. Maintenance
treatment for patients with bipolar I disorder: results from a north american study
of quetiapine in combination with lithium or divalproex (trial 127). Am J Psychiatry.
2009;166:476-88.
40. Vieta E, Suppes T, Ekholm B, Udd M, Gustafsson U. Long-term efficacy of quetiapine
in combination with lithium or divalproex on mixed symptoms in bipolar I
disorder. J Affect Disord. 2012;142:36-44.
41. Weisler RH, Montgomery SA, Earley WR, Szamosi J, Lazarus A. Efficacy of extended
release quetiapine fumarate monotherapy in patients with major depressive
disorder: a pooled analysis of two 6-week, double-blind, placebo-controlled
studies. Int Clin Psychopharmacol. 2012;27:27-39.
42. Vieta E, Calabrese JR, Goikolea JM, Raines S, Macfadden W. Quetiapine monotherapy
in the treatment of patients with bipolar I or II depression and a rapid-cycling
disease course: a randomized, double-blind, placebo controlled study. Bipolar
Disord. 2007;9:413-25.
43. Tohen M, Vieta E, Calabrese J, Ketter TA, Sachs G, Bowden C, et al. Efficacy of
olanzapine and olanzapine-fluoxetine combination in the treatment of bipolar I
depression. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:1079-88.
44. Brown EB, McElroy SL, Keck PE Jr, Deldar A, Adams DH, Tohen M, et al. A 7-week,
randomized, double-blind trial of olanzapinefluoxetine combination versus
lamotrigine in the treatment of bipolar I depression. J Clin Psychiatry. 2006;67:
1025-33.
45. Brown E, Dunner DL, McElroy SL, Keck PE, Adams DH, Degenhardt E, et al.
Olanzapine fluoxetine combination vs. lamotrigine in the 6-month treatment of
bipolar I depression. Int J Neuropsychopharmacol. 2009;12:773-82.
46. Bobo WV, Epstein RA, Shelton RC. Olanzapine mono- therapy for acute depression
in patients with bipolar I or II disorder: results of an 8-week open label trial.
Human Psychopharmacol. 2010;25:30-6.
47. Tohen M, McDonnell DP, Case M, Kanba S, Ha K, Fang YR, et al. Randomided,
double-blind, placebo-controlled study of olanzapine in patients with bipolar I
depression. Br J Psychiatry. 2012;201:376-82.
48. Tohen M, Kanba S, McIntyre RS, Fujikoshi S, Katagiri H. Efficacy of olanzapine
monotherapy in the treatment of bipolar depression with mixed features. J Affect
Disord. 2014;164:57-62.
49. Loebel A, Cucchiaro J, Silva R, Kroger H, Hsu J, Sarma K, et al. Lurasidone
monotherapy in the treatment of bipolar I depression: a randomized, double-blind,
placebo-controlled study. Am J Psychiatry. 2014;171:160-8.
50. Loebel A, Cucchiaro J, Silva R, Kroger H, Sarma K, Xu J, et al. Lurasidone as
adjunctive therapy with lithium or valproate for the treatment of bipolar I
depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry.
2014;171:169-77.
51. McElroy SL, Suppes T, Frye MA, Altshuler LL, Stanford K, Martens B, et al. Open-label
aripiprazole in the treatment of acute bipolar depression: a prospective pilot trial.
J Affect Disord. 2007;101:275-81.
52. Thase ME, Jonas A, Khan A, Bowden CL, Wu X, McQuade RD, et al. Aripiprazole
monotherapy in nonpsychotic bipolar I depression: results of 2 randomized,
placebocontrolled studies. J Clin Psychopharmacol. 2008;28:13-20.
53. Fountoulakis KN, Vieta E, Schmidt F. Aripiprazole monotherapy in the treatment of
bipolar disorder: a meta-analysis. J Affect Disord. 2011;133:361-70.
54. Lombardo I, Sachs G, Kolluri S, Kremer C, Yang R. Two 6-week, randomized,
double-blind, placebo-controlled studies of ziprasidone in outpatients with
bipolar I depression: did baseline characteristics impact trial outcome? J Clin
Psychopharmacol. 2012;32:470-8.
55. Sachs GS, Ice KS, Chappell PB, Schwartz JH, Gurtovaya O, Vanderburg DG, et al.
Efficacy and safety of adjunctive oral ziprasidone for acute treatment of depression
in patients with bipolar I disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled
trial. J Clin Psychiatry. 2011;72:1413-22.
56. McIntyre RS, Tohen M, Berk M, Zhao J, Weiller E. DSM-5 mixed specifier for manic
episodes: evaluating the effect of depressive features on severity and treatment
outcome using asenapine clinical trial data. J Affect Disord. 2013;150:378-83.
57. Szegedi A, Zhao J, Van Willigenburg A, Nations KR, Mackle M, Panagides J. Effects
of asenapine on depres- sive symptoms in patients with bipolar I disorder experiencing acute manic or mixed episodes: a post hoc analysis of two 3-week clinical
trials. BMC Psychiatry. 2011;11:101.