AMED117

Les Innovations de lAnne Mdicale 2005-2006
Cancrologie
Pr Michel Marty (Paris)
Cancer du sein droit.
Mammographie, incidence de face,
fausses couleurs.
Recherche
fondamentale
La carcinogense
multi-tapes
La recherche sur les cellules
souches tumorales se poursuit : lidentification des mcanismes par lequels
une cellule souche acquiert les proprits dune cellule tumorale et reste une
cellule souche sont un des leitmotiv de la recherche fondamentale en cancrologie. En effet, ces cellules encore mystrieuses conditionnent lvolution
tumorale.
La naissance dune cellule tumorale ncessite une tape de transcription
et de rplication pour que des mutations puissent sexprimer. Ce phnomne
nest pas simple et ltude de telles cellules est complexe, du fait notamment
de leur raret : la transcription de cellules souches exige une tape de division
cellulaire, qui souvent fait sortir les cellules souches de leur statut de cellules
totipotentes pour entrer dans celui de cellules souches non auto-renouvelables, dites cellules souches ddies .
Etonnamment, de nombreux travaux ont permis de montrer que certaines
modifications de lexpression des gnes ntaient pas codes gntiquement
mais lies des modifications pigntiques : elles ne rsultent pas de mutations, mais de rgulations de lexpression de certains gnes, lies notamment la mthylation du gne ou de son promoteur (lajout de rsidus mthyl sur certaines squences de promoteurs inactivant le fonctionnement
des gnes). Dautres rgulations gniques peuvent aussi tre lies la manire dont le gne est envelopp par la chromatine: sil est compltement envelopp et inaccessible, il ne peut videmment pas tre traduit ni rpliqu.
Un phnomne comparable est observ dans la carcinogense virale : des modifications portant non pas sur les gnes mais sur les protines conditionnent
le devenir (tumoral ou non) dune cellule donne ; on observe tardivement une
tape dintgration dun gne viral dans le gnome, entranant une mutation
qui devient dfinitive.
Les tudes actuelles montrent que ces phnomnes pigntiques (modification de lexpression de gnes non cods gntiquement) sont assez frquents et surviennent trs prcocement dans les cellules. Ils favorisent
lmergence de cellules qui ont mut. Ainsi, linactivation des systmes de
rparation de lADN par des modifications pigntiques augmente sensiblement la probabilit quune mutation puisse sexprimer et favorise trs probablement lapparition de cellules souches tumorales.
Les cellules souches prsentent peu de proprits permettant de les distinguer : elles nont pas ou peu dantignes spcifiques; et la rgulation de
leur division cellulaire nest pas connue, pas plus que les mcanismes qui les
engagent dans une diffrenciation.
La construction de modles exprimentaux in vitro est faiblement
reprsentative de ce qui se passe chez lhomme. On peut certes disposer de
modles de carcinogense exprimentale chez le petit animal. Mais on sait
que gnralement, il y a moins dtapes de carcinogense chez le petit animal : ce modle est galement peu reprsentatif de ce qui se passe chez
lhomme. Et chez le gros animal, la ralisation de tels modles nest pas ralisable.
2006 - A.I.M. 117
L autre solution serait dessayer

didentifier trs en amont des lsions
humaines qui ont un potentiel de transformation : par exemple, on sait que
les cellules des cancers intrapithliaux possdent tout larsenal de la
cellule cancreuse. Il faut donc se
placer trs en amont, avec la difficult dobserver des phnomnes assez divers sans pouver dterminer lesquels vont conduire la
transformation cellulaire. Ce travail
a t effectu sur des lsions risque
volutif modr, notamment du sein
(hyperplasie pithliale atypique),
des adnomes et des dysplasies du
colon et du col utrin. Ce dmembrement des diffrentes lsions tumorales se ralise lentement.
Ce chapitre est extrmement difficile : en effet, des annes dvolution sparent les premires anomalies des cellules souches et lapparition
dun cancer. Cest le cas des tumeurs desmodes (tumeurs essentiellement
des muscles et des aponvroses) : un certain nombre de ces tumeurs surviennent chez des individus porteurs de mutations germinales les prdisposant au cancer du clon la majorit des mutations germinales prdisposant au cancer concerne la rparation de lADN : il sagit danti-oncognes
(gnes suppresseurs de tumeurs), dont le non-fonctionnement prdispose
des mutations supplmentaires. Tout porte penser que la mutation est
llment dterminant dans lapparition des tumeurs desmodes ; cependant ces dernires ont aussi une volution localement agressive et un trs
faible pourcentage deviendra cancreux trs tardivement (sous forme de
sarcome). Ce modle existe donc mais exprimentalement, il est trs difficile de faire pousser ces lignes cellulaires de tumeurs desmodes, ce qui
en limite ltude.
Au total, la premire mutation acquise ou les premires anomalies
ne font pas une cellule cancreuse, mais elles prdisposent aux vnements ultrieurs. La connaissance des cellules souches normales servira
ltude de ces cellules souches pr-cancreuses. Ltude du processus de
cancrisation en amont reprsente donc un enjeu important.
SOVEREIGN - ISM.
n 2006, ce sont les inhibiteurs

multi-cibles qui ont le vent en
poupe. Ces agents, nomms par
les Amricains dirty targetting
agents , largissent les spectres des
tumeurs traitables mais augmentent la
complexit des associations thrapeutiques possibles, avec des modles prcliniques faiblement prdictifs. Une
des gageures des annes venir sera
daugmenter la prdictivit des modles exprimentaux.
Traitements molculaires cibls

Davantage de produits disponibles
Le foisonnement de nouveaux agents molculaires cibls cre une
sorte dembouteillage car certains de ces agents ont des activits comparables. Cest le cas dun anticorps monoclonal humain anti-rcepteur de
lEGF (Epidermal Growth factor) et du cetuximab (Erbitux), anticorps monoclonal chimrique : ces deux molcules diffrent par leur structure et par
leur mode de production mais elles ciblent le mme rcepteur exactement
de la mme faon. Il napparat donc pas de diffrence importante dactivit et de tolrance entre ces deux produits.
Autre thrapie cible : les molcules chimiques inhibitrices de la transduction du signal (les inhibiteurs des kinases). On recense 500 kinases dans
lorganisme humain : elles constituent le kinome . Ces kinases sont toutes
caractrises : on peut donc aujourdhui cribler lensemble de ces molcules
sur le kinome humain. Ces kinases ont des structures molculaires assez semblables : notamment, elles ont toutes un site dans lequel elles logent lATP,
quelles vont transformer en ADP tout en fixant le phosphate pris lATP sur
une autre molcule. La tendance a t de dvelopper des inhibiteurs extrmement spcifiques, qui ciblent une seule kinase dont lactivit tait clairement identifie dans la transduction du signal. Toutefois, ces molcules inhibitrices ne sont pas 100 % spcifiques. Parmi ces inhibiteurs, on peut citer les
inhibiteurs de lEGF-R pour le gfitinib et lerlotinib.
Irrigue, la tumeur
engage une croissance
exponentielle et utilise les
novaisseaux pour mtastaser
telles que la leucmie mylode chronique (LMC), o il

existe une activation des tyrosines-kinases abl, les tumeurs
stromales gastro-intestinales (GIST), o lon observe une
activation de la voie de signalisation des kit, et les dermatofibro-sarcomes protubrances, tumeurs exceptionnelles o
il existe une activation de PDGF-R. Dautes agents (sunitinib, sorafenib) ont un spectre dactivits trs large, et
sont pour certains actifs sur des tumeurs devenues rsistantes limatinib. La relation entre le spectre dactivit
exprimental et clinique est en voie dlucidation.
Des mdicaments spectre plus large et plus puissant ont montr une activit dans les GIST devenues rsistantes au Glivec, mais galement dans les cancers du
rein mtastatiques pour lesquels aucune molcule navait
dactivit pour le moment. Cest le cas du sunitinib (Sutent) qui vient dtre approuv en Europe et aux EtatsLes novaisseaux se
forment, les cellules
Unis pour le traitement des GIST rsistantes au Glivec et
endothliales scrtent
des cancers du rein mtastatiques ayant rsist un trailes composants de la
tement par des cytokines. Cest galement le cas du soraparoi vasculaire
fenib, molcule galement multicible. Des rsultats sans
doute imminents vont montrer quun inhibiteur mixte de
Cellule
EGF-R et de HER-2, le lapatinib, a une activit additiontumorale
nelle par rapport au traztuzumab (Herceptine). Ainsi, en
2006, ce sont les inhibiteurs multi-cibles qui ont le vent
Stimules, les
en poupe.
cellules endothliales
se multiplient et migrent
Il est difficile de choisir une cible thrapeutique donvers la tumeur
Une premire
ne dans une tumeur. Le plus souvent, ces agents sont
prolifration place la
actifs lorsquexiste une mutation activatrice de la cible,
tumeur en tat dhypoxie
VEGF
cest--dire quand la cible surfonctionne par rapport la
J expression de gnes
normale : les cancers broncho-pulmonaires ont une senpro-angiogniques (VEGF)
Mtalloprotase
sibilit accrue au gfitinib et lerlotinib en raison dune
(MMP)
Le VEGF se fixe sur son
mutation activatrice de la kinase de EGF-R. Dans les
rcepteur endothlial J
scrtion denzymes (MMP)
GIST, le niveau dactivit de ces traitements est trs difqui dgradent les tissus de
frent selon le type de mutation intressant c- kit. Cest
Cellule
soutien juxta-vasculaires
endothliale
une tape de complexit de plus.
Ces agents nont pas de caractre curatif dans les tuLe VEGF est un facteur cl de langiogense au cours des cancers. Produit par les cellules tumorales, notamment
meurs volues. Larrt de lexposition saccompagne
en rponse une situation dhypoxie, le VEGF se lie ses rcepteurs spcifiques (VEGF-R) la surface des celnouveau dune croissance tumorale. De plus, on observe
lules endothliales. Il dclenche alors la migration, la prolifration et la survie de ces cellules, aboutissant la
des mcanismes dchappement : notamment lapparition
formation de nouveaux vaisseaux autour de la tumeur. Cette novascularisation stimule la prolifration des celvoire la slection de clones qui portent une autre mutation.
lules tumorales et leur dissmination distance sous forme de mtastases.
Ces agents nont une activit dtectable et intressante
que dans les tumeurs o le produit de la mutation cible joue un rle important dans lacquisition du maintien du phnotype tumoral. Dans le cas contraire, il est sans doute intresIl existe aussi des molcules inhibitrices multi-cibles. Ainsi, les kinases
peuvent intervenir sur la mme voie de signalisation, par exemple HER, EGFsant de les associer des chimiothrapies classiques, la radiothrapie voire
R ou VEGF-R, mais il existe des inhibiteurs de kinases des rcepteurs 1-3 du
dautres de ces agents.
VEGF-R (Vascular endothelial growth factor receptor), des inhibiteurs transLes anticorps monoclonaux sont rarement utiliss seuls : il convient de
groupes de kinases, de EGF-R et de VEGF-R, ou encore des inhibiteurs de kiles associer de manire additive et synergique une chimiothrapie. Par
nases qui agissent sur des voies de signalisation trs diffrentes.
construction, ils ont une activit spcifique nintressant pas ncessairement
La consquence implicite de lutilisation dagents trs spcifiques est la
les modifications intra-cellulaires de la cible (rcepteurs tronqus, activation
ncessit de les associer. Ces agents (les pyrimidines, les quinazolines) sont
constitutive).
trs fortement mtaboliss et interagissent avec les mtabolismes. A contra Lutilisation des agents multicibles soulve toutefois des questions sprio, lintrt dun agent multicible est quil a un seul mtabolisme.
cifiques. A trs court terme, se pose la question de la diffrenciation des agents
multi-cibles qui ont en commun plusieurs cibles. La seconde question porte sur
Limatinib (Glivec) inactive le PDGF-R, le c-kit, abl, des tyrosines-kileur association diffrentes chimiothrapies : tester 3 ou 4 associations pour
nases impliques dans des voies de signalisation trs diffrentes. Cest un
traiter des cancers bronchiques, des sarcomes ou des cancers coliques est enagent de fait assez peu spcifique : il est actif dans des tumeurs trs diffrentes
core ralisable ; mais, quand les chimiothrapies possibles sont beaucoup plus
nombreuses comme celles indiques dans les cancers du sein, du testicule, des
hmopathies, tester de telles associations devient beaucoup plus complexe. Cela,
dautant plus que les modles pr-cliniques ne sont pas, voire faiblement prActualit lASCO
dictifs de la rponse clinique et des interactions pharmacologiques.
(American Society of Clinical Oncology) 2006
Parmi les dfis des annes venir en cancrologie, il faudra augmenter la
prdictivit des modles exprimentaux (il en faudrait davantage) et parvenir
Les rsultats des essais de phase III valuant le sunitinib en premire
ligne dans le cancer du rein mtastatique confirment ceux obtenus dans les
raliser des prdictions in silico (informatiques), pour disposer de systmes
essais de phase II : on observe une rduction de la progression du cancer
danalyse qui contiennent la majorit des variables et permettent de prdire
chez un patient sur deux.
le rsultat lorsquon touche une dentre elles (techniques en rseau). Pour
Les donnes dassociation du lapatinib (inhibiteur de kinases) et
linstant, leur valeur prdictive na pas t dmontre de manire absolue : ce
dune chimiothrapie dans les cancers du sein HER2 + montrent leffet assont des systmes extrmement complexes.
sez puissant et inattendu de cette association.

Les donnes du thalidomide associ aux traitements de premire ligne
dans les mylomes multiples montrent une activit indiscutable : une amlioration de deux ans de la survie des patients de plus de 70 ans.
Propos du Pr Michel Marty (Hpital St Louis, Paris)

recueillis par le Dr Sylvie Le Gac
A.I.M. 117 - 2006
Cardiologie
Pr Jean-Paul Bounhoure (Toulouse)
haque anne, une avalanche dtudes, dessais cliniques, de recommandations, de mta-analyses et davances technologiques surviennent dans le domaine toujours mouvant de la Cardiologie. On ne peut
tout analyser ou citer et pour lanne 2005, trs riche denseignements, il nest
pas ais de faire un tri entre les nouveauts dintrt pratique et des donnes
de porte plus restreinte. Il parat cependant possible, sans avoir la prtention
dtre exhaustif, de synthtiser les travaux et les progrs prdominants dans
les diverses branches de la discipline.
Athrosclrose
Plus que jamais la prvention
Au cours de lanne 2005, la prvention a t privilgie dans toutes les
pathologies cardiovasculaires.
Les recommandations de lAfssaps, concernant la prise en charge thrapeutique du patient dyslipidmique, fixent un cadre prcis dintervention. Elle ont permis de faire une synthse des connaissances rsultant des essais cliniques majeurs dans ce domaine et de souligner les deux objectifs
essentiels : dpister et traiter de faon optimale les sujets trs haut risque
cardiovasculaire ; viter de surtraiter les sujets faible risque.
La prvention secondaire sadresse tous les patients atteints de diverses localisations de lathrosclrose, et non pas seulement aux cardiopathies ischmiques.
Le bnfice des hypolipmiants nest pas seulement coronaire.
Les patients atteints dun syndrome coronarien aigu doivent bnficier dun traitement par statine pour abaisser le LDL-cholestrol au-dessous de 1 g/L.
Comme on le savait, mais il fallait le prciser, la cible est le cholestrol
LDL : plus le LDL est bas, meilleur est le pronostic cardiovasculaire.
la mortalit totale de 12 %, de la mortalit coronaire de 19 %, des infarctus non

mortels de 23 % et des AVC, fatals ou non. de 17 % 1. Ces bnfices sont significatifs ds la premire anne et le bnfice se majore dans les annes suivantes. Il ny a pas dvidence de majoration du risque de cancer.
Ltude TNT confirme la relation troite entre le LDL cholestrol
et le risque cardiovasculaire 2. Ce grand essai contrl en double aveugle
portant sur 10 000 patients a compar deux posologies datorvastatine, 10 mg
versus 80 mg, chez des patients coronariens stabiliss. Le LDL-cholestrol
moyen obtenu tait de 1,01 g/L avec 10 mg/j contre 0,77 g/L avec 80 mg/j
datorvastatine. Il y a eu un bnfice significatif sur le critre primaire (vnements cardiovasculaires majeurs), critre qui a t rduit de 22 % sous la
dose de 80 mg/j datorvastatine. Les dcs coronaires ont t moins frquents
avec cette dose datorvastatine, qui a cependant t associe une augmentation, non significative, des transaminases. Cette augmentation, quoique rare,
est significativement plus frquente avec de fortes doses datorvastatine : 1,2%
sous 80 mg, contre 0,2 % sous 10 mg, dans cet essai.
En pratique, linstauration prcoce dun traitement hypolipidmiant
au cours dun syndrome coronarien simpose, et en matire de prvention
secondaire, ce sont des patients pratiquement normolipidmiques qui seront
ainsi traits. Il parat prfrable dobtenir un cholestrol LDL de lordre
de 0,70 g/L plutt que d1 g/L et de prescrire une statine fort potentiel hypocholestrolmiant.
Lztimibe, nouveau venu dans le traitement des dyslipidmies, doit
tre prescrit en association une statine et un rgime appropri chez les
patients ayant une hypercholestrolmie alimentaire ou gntique, rsistant
au traitement par une statine. Il peut tre prescrit aussi en complment au rgime chez les patients ne tolrant pas une statine. En matire de rhabdomyolyse et de consquences hpatiques, les donnes de pharmacovigilance sont
rassurantes mais une surveillance attentive simpose avec lassociation des
deux types dhypolipidmiants. En dbut danne est apparu Inegy, association de lztimibe et de la simvastatine agissant sur les deux voies de la production du cholestrol, endogne et intestinal (voir rubrique lipidologie).
Vers la polypill...
Dans une mta analyse rcente, portant sur plus de 9000 sujets inclus dans
14 essais thrapeutiques avec des statines, en prvention primaire et secondaire,

la rduction de 1 mmol/L de LDL cholestrol est associe une rduction de
Rupture de la plaque dathrome et thrombose
2006 - A.I.M. 117
En prvention secondaire, au moins quatre grandes classes thrapeutiques

sont considres comme ncessaires, lordonnance de prvention devient
longue et on voit de plus en plus des articles proposant la polypill , ou pilule multiple. Cette pilule regroupant plusieurs agents defficacit dmontre
(antihypertenseur, statine, antiagrgants plaquettaires) pourrait rduire le risque
daccident coronaire de 88 % et celui daccident vasculaire crbral de 80 %
selon les auteurs de ce concept nouveau, publi dans le BMJ il y a dj deux
ans ! Sans en arriver l, deux laboratoires proposent des associations de classes
thrapeutique diffrentes :
- Bristol-Myers Squibb a mis la disposition du corps mdical et des patients coronariens le premier traitement prventif combin pravastatineaspirine, Pravadual, indiqu en prvention secondaire aprs un infarctus du
myocarde ou un angor instable.
- Pfizer commercialisera bientt une association dun anti-hypertenseur,
lamlodipine, et dune statine, latorvastatine, sous le nom de Caduet. Ce
mdicament a reu un avis favorable de la Commission de transparence en
dcembre 2005, et est indiqu dans la prvention des vnements cardio-vasculaires chez des patients hypertendus ayant trois facteurs de risque cardiovasculaires associs.
Recommandations de lHAS sur lHTA, un rfrentiel

actualis pour optimiser la prise en charge des hypertendus
en pratique courante
Les nouvelles recommandations de lHAS sur la prise en charge des
patients hypertendus ont t publies et commentes dans un numro prcdent dAIM (voir AIM 113, p. 20). Elles constituent un rfrentiel actualis pour optimiser la prise en charge des hypertendus en pratique courante
en France. Lapport de lautomesure et de la mesure ambulatoire de la PA,
la ncessaire estimation du risque cardiovasculaire global, lutilisation des
5 classes dantihypertenseurs valids par les essais contrls, constituent les
points cls de ces recommandations.
Lessai ASCOT-BPLA 3 est un essai important de lanne coule. Il
avait pour but de comparer deux stratgies antihypertensives : un inhibiteur calcique (lamlodipine 5 puis 10 mg) secondairement associ un IEC
(le prindopril 4 8 mg/j) versus un traitement btabloquant (atnolol
50/100 mg/j et un diurtique), sur la survenue dvnements coronaires,
dissue fatale ou non. Les patients inclus ne devaient pas avoir de maladie
coronaire mais au moins trois facteurs de risque. Un total de 19 257 hypertendus dge moyen de 63 ans a t inclus dans cet essai. Avec un recul de 5 ans, dans le groupe de patients recevant la combinaison amlodipine prindopril, la rduction de mortalit cardiovasculaire est de
24 % et celle de la mortalit totale de 11 %, par rapport aux patients
recevant lassociation atnolol-diurtique. Parmi les critres secondaires
dvaluation, il faut noter une rduction de 13 % du risque dinfarctus du
myocarde non fatal et de dcs coronaire. Linhibiteur calcique associ
un IEC parait assurer une meilleure prvention de la maladie coronaire.
Pour expliquer la diffrence de mortalit cardiovasculaire en faveur du
groupe amlodipine prindopril, il convient de prendre en compte la diffrence de pression artrielle, avec une rduction significative de la moyenne
de pression systolique de 2,7mmHg, et de pression diastolique de 1, 9mmHg.
Ltude ASCOT, la suite de ltude VALUE (comparant lamlodipine au
valsartan), confirme quun inhibiteur calcique, daction longue et progressive, est un traitement de choix dans lHTA.
Fait nouveau dans le cadre de lHTA, il faut souligner lmergence de la
notion dHTA masque, dfinie comme une tension artrielle normale au
cabinet mdical et leve lors de la mesure ambulatoire ou lautomesure
tensionnelle. Cette entit se rencontrerait dans 10 % de la population adulte
et 20 % des hypertendus traits. Lvaluation de sa prvalence dpend bien
sur de la prcision de la mesure de la TA au cabinet, de la qualit technique
de lautomesure et de la MAPA. Cette HTA est frquente chez les fumeurs et
les obses et elle est associe a une majoration du risque dhypertrophie ventriculaire gauche.
Rappelons que la cardiologie nchappe pas aux phnomnes de mode
et le syndrome mtabolique ne cesse de susciter une abondante littrature.
Cette entit a t dabord redfinie par lInternational Diabetes Federation
au dbut de lanne faisant de lobsit abdominale un lment pivot dans la
dfinition : primtre abdominal > 94 cm chez lhomme, > 80 cm chez la
femme. Deux autres lments devaient tre retrouvs : lHTA et les troubles
du mtabolisme glucidique et lhypertriglycridmie ou une rduction du
HDL-cholestrol, traduisant un tat dinsulino-rsistance. Puis deux grandes
SOVEREIGN - ISM
Toujours lHTA
Visualisation dun stent (3,5x30 mm) en place dans lartre circonflexe. Traitement dune
stnose serre (75 %) de lartre circonflexe. Coronarographie interventionnelle, incidence
oblique antrieure droite (OAD), fausses couleurs.
Socits savantes de diabtologues, amricaine et europenne, ont mis en

doute la ralit dun tel syndrome et sa spcificit ! Laugmentation du risque
cardiovasculaire est relle, chacune des composantes, prise individuellement,
est un facteur de risque reconnu. Mais existe-t-il un risque accru lorsque
ces facteurs sont associs, dans le cadre de cet ventuel syndrome mtabolique ? Mrite t-il dtre individualis ? On attend dautres prises de position des endocrinologues et des diabtologues sur ce problme conceptuel.
Encore des progrs en cardiologie interventionnelle

Lessor des endoprothses actives
La cardiologie interventionnelle a t domine par lessor des endoprothses actives, dont lavantage a t mis en vidence par plusieurs travaux.
Paralllement aux succs des prothses actives dans lathrosclrose coronaire, il faut souligner les progrs reprsents par le traitement percutan
des valvulopathies, de linsuffisance mitrale et du rtrcissement aortique
chez ladulte. Lquipe du Professeur Cribier (CHU de Rouen) a pu traiter
avec un succs prometteur une srie de 40 patients avec une valve aortique
biologique, associant un stent mtallique et des valves pricardiques animales,
le tout ayant t introduit par voie percutane. Cette avance technique pour
une valvulopathie trs frquente chez le sujet trs g est en cours dvaluation. En outre, le traitement de certaines insuffisances mitrales par voie percutane, avec la pose de clips sur les valves pour rduire le volume du flux
rgurgitant, est actuellement en valuation.
Dans les cardiopathies ischmiques, ltude REALITY a permis la
plus grande comparaison ce jour des stents actifs CYPHER et TAXUS. Elle
a inclus 1353 patients issu de 90 centres mondiaux : aucune diffrence significative na t montre sur lobjectif primaire (restnose 8 mois), ni sur les
objectifs secondaires cliniques. Par ailleurs, des mta-analyses de toutes les
tudes disponibles pour comparer ces deux types de stents suggrent que les
patients recevant un stent au sirolimus (CYPHER) ont significativement moins
de risque de restnose ou de revascularisation coronaire que les patients traits au paclitaxel (TAXUS). Toutefois ces conclusions doivent tre interprtes avec prudence, compte tenu des limitations mthodologiques lies ces
tudes. Quoi quil en soit, ces deux stents reprsentent un progrs certain par
rapport aux stents non actifs.
A.I.M. 117 - 2006
Hypertrophie ventriculaire gauche (HVG).

Echographie cardiaque, fausses couleurs.
ATHNAS - ISM
Toujours dans linfarctus, une tude chinoise a valu la rviparine, nouvelle HBPM, dans linfarctus aigu et la mortalit, le rinfarctus et les AVC.
Cet essai de plus de 15 000 patients, essentiellement aprs thrombolyse, permet de constater que ladministration de rviparine, en sus des anti-agrgants
plaquettaires habituels, rduit la mortalit et les rcidives dinfarctus sans
augmenter de manire significative les AVC.
Syndromes coronariens aigus (SCA)

Lvaluation du clopidogrel dans les SCA
Dans le domaine des Syndromes coronariens aigus, le clopidogrel
confirme son efficacit dans le traitement des deux types cliniques, avec ou
sans sus-dcalage de ST/T. Aprs la dmonstration de son bnfice dans les
syndromes sans sus-dcalage de ST (angor instable et infarctus myocardique
sans onde Q), grce aux tudes CURE et CREDO, le clopidogrel voit son
efficacit dmontre dans le traitement des SCA avec sus-dcalage de ST,
cest--dire les infarctus en voie de constitution. Les rsultats positifs des
tudes COMMIT et CLARITY sont cet gard concluants.
COMMIT est une mga-tude ayant inclus plus de 45 000 patients
dEurope et de Chine dans les 24 premires heures dun infarctus. Aprs
exclusion des patients traits par une angioplastie primaire et de ceux haut
risque hmorragique, les patients ont t randomiss en deux groupes, lun
recevant 75 mg de clopidogrel et lautre un placebo, en plus de laspirine
(26 % des patients ayant plus de 70 ans. Rsultats : le clopidogral a diminu
significativement de 9 % le risque de mort, dinfarctus ou daccident vasculaire crbral. Cela se traduit par 10 vnements majeurs vits pour 1000
patients traits, sans augmentation du risque hmorragique.
Ces rsultats 4 confirment ceux de CLARITY-TIMI 28 4 : 3491 patients ayant subi une thrombolyse pour un infarctus myocardique aigu, dans
les 12 heures suivant le dbut des symptmes, ont t inclus dans cet essai. Ces patients ont reu de faon randomise, en plus de laspirine, soit
une dose de charge de clopidogrel de 300 mg suivie de 75 mg/j, soit un
placebo. Rsultats : le clopidogrel a rduit de 36 % lobjectif primaire
(absence de repermabilisation du vaisseau occlus, flux coronaire rduit,
TIMI 0 ou 1, dcs ou rcidive dinfarctus). A 30 jours, le clopidogrel a
rduit de 20 % lobjectif secondaire (mort ou rcidive dinfarctus ou revascularisation), sans augmentation du risque hmorragique.
En 2006, ladministration prcoce de clopidogrel doit devenir un traitement de prvention secondaire aussi systmatique que laspirine lors de la
prise encharge dun patient atteint de SCA. En revanche, des incertitudes persistent sur la dose initiale optimale et sur la dure de traitement. On attendait
aussi avec intrt les rsultats de lessai CHARISMA, valuant laspirine et lassociation aspirine clopidogrel long terme. Cet essai montre labsence de bnfice de cette association sur la survenue dvnements cardiovasculaires,
par rapport laspirine seule : pas de rduction significative de ces vnements entre le groupe aspirine placebo (7,3%) versus le groupe aspirine clopidogrel ( 6,8%).Lanalyse en sous-groupe montre quen prvention secondaire,
lassociation tend faire baisser le critre principal (rduction significative de
1% du risque absolu), mais en prvention primaire, elle augmente de 20% ce
risque. Cette augmentation est due un nombre lev de dcs par infarctus, qui
pourraient tre lis des hmorragies dans les plaques dathrome (5,8% vs
3,8%). On doit donc attendre les rsultats dautres tudes pour recommander en
prvention primaire une telle association danti-agrgants. Soulignons quen pratique, les attitudes des cardiologues interventionnels varient beaucoup lgard
des posologies et de la dure des traitements anti-agrgants aprs pose de stents.
La prise en charge des SCA, invasive ou conservatrice, suscite encore des controverses. Ltude ICTUS, mene sur 1200 patients, valuait deux
options thrapeutiques : une coronarographie et si ncessaire une revascularisation prcoce, versus un traitement pharmacologique complet initial et une
coronarographie et une revascularisation diffres, en cas de rcidive dischmie ou dinstabilit hmodynamique ou rythmique, c'est--dire une stratgie invasive slective. Cette tude ne dmontre pas la supriorit de la
stratgie invasive prcoce dans les SCA sans sus-dcalage de ST, mais avec
lvation de la troponine, par rapport une stratgie slective, fonde sur la
surveillance et une exploration slective. Dautres travaux sont en cours pour
prciser ce point important en pratique clinique.
Linfarctus du myocarde demeure une cause majeure de mortalit. Rcemment un nouveau concept de protection anti-ischmique, le post-conditionnement a vu le jour (voir AIM 115, pp. 19-22). La ralisation dpisodes dischmie de 30 secondes, spars par des pisodes de 30 secondes,
rduit la taille de la ncrose myocardique aprs une occlusion coronaire. Ce
phnomne, tudi exprimentalement chez lanimal, est en cours dvaluation chez lhomme. Le post-conditionnement protge le cur reperfus par
une voie de signalisation spcifique et une protection mitochondriale 6. Il sera
essentiel de dterminer par de futures tudes si cette rduction de la masse
ncrose se traduit distance par une rduction du remodelage ventriculaire
et une bonne rcupration de la rponse contractile.
Enfin, la suite de ltude Europa, le prindopril (Coversyl) a obtenu une
nouvelle indication dans la maladie coronaire stable : les rsultats de ltude
ont montr une rduction du risque absolu de 2,2%, correspondant un RR
de 22,4% du critre principal (critre combin associant la mortalit globale,
la mortalit cardiovasculaire, lIDM non fatal et/ou larrt cardiaque rcupr,
p<0,001).
Quoi de neuf pour linsuffisance cardiaque (IC) ?

La resynchronisation cardiaque par stimulation biventriculaire
LIC est toujours lordre du jour et lanne coule a fourni des informations sur lintrt des traitements lectriques , qui semblent une avance intressante. A cet gard, ltude CARE -HF a confirm lintrt de la
resynchronisation cardiaque par stimulation biventriculaire.
Cette tude a valu les effets de la resynchronisation sur les complications et la mortalit chez les patients recevant un traitement mdical optimal, en stade III ou IV de la NYHA, ayant une FeVG < 35 % et prsentant
un QRS > 120 msec, avec un asynchronisme cardiaque confirm par lchodoppler. Rsultats : le critre principal (dcs ou r-hospitalisation pour un
vnement cardiaque) a t observ chez 39 % des patients du groupe resynchronis et chez 55 % des patients du groupe mdical (HR 0,63, IC 0,51-0,77,
p < 0,001). Cela correspond une rduction de mortalit de 40 % 36 mois
de suivi, et une diminution de 52 % du taux de rhospitalisations pour IC.
De plus, comme lavaient montr des essais antrieurs, les patients resynchroniss ont une rduction des symptmes et une meilleure qualit de vie.
Ltude CARE -HF fournit une rponse indiscutable la question en
suspens, concernant le bnfice sur la mortalit de la resynchronisation 7. Le
point important est que ces patients, symptomatiques malgr un traitement
optimal, doivent avoir une dsynchronisation ventriculaire bien objective
lchocardiographie. Lextension abusive des indications ne peut que se solder par des checs et des cots trs lvs et injustifis, alors que la technique
se montre efficace pour des patients bien cibls.
Dans la prvention de la mort subite des insuffisants cardiaques, lanne passe a t marque par llargissement des indications du dfibrillateur
automatique implantable (DAI), suite ltude SCD- HEFT 8. Cette tude a
t mene sur 2521 patients avec une FeVG < 35 % en IC classe II-III, ischmique ou non. Ils ont t rpartis alatoirement en trois groupes : thrapie conventionnelle et placebo, thrapie conventionnelle et amiodarone, thrapie conven-
A.I.M. 107 - 2006
Un fait marquant a aussi t la publication quasi concomitante, en

2005, des recommandations de lESC, de lAHA et de lACC, tenant compte
des rsultats des grands essais contrls. Ces recommandations insistent sur
limportance de la prvention de lIC, distinguant 4 graduations chez les sujets risque :
Stade A : prsence dune pathologie reprsentant une cause potentielle
dIC (HTA, athrosclrose, diabte...) sans dysfonction ventriculaire et sans
atteinte structurelle cardiaque
Stade B : patients avec une atteinte structurelle cardiaque et une tiologie mais sans signes dIC
Stade C : patients avec atteinte structurelle et signes dIC
Stade D : IC rfractaire.
La prvention implique une stratgie adapte chaque stade et le dveloppement des dysfonctions ventriculaires peut tre prvenu par la prescription prcoce des classes recommandes par les essais contrls. En ce qui
concerne les traitements, la place des antagonistes des rcepteurs de langiotensine 2 (ARA2) slargit : ils sont une alternative reconnue aux IEC,
lorsque ces molcules sont mal tolres. Les ARA2 doivent tre associs si
les patients restent symptomatiques sous IEC, pour rduire la mortalit et les
hospitalisations. Dans lIC avance de classe III-IV, les antagonistes des rcepteurs laldostrone, qui se sont enrichis dune nouvelle molcule, lplrnone (Inspra), sont recommands, en respectant bien sr leurs contre-indications dues une insuffisance rnale. Ils sont aussi recommands dans les
dysfonctions systoliques post-infarctus du myocarde. En somme, peu de nouveauts thrapeutiques mais la confirmation de lintrt de la resynchronisation, du dfibrillateur, des btabloquants et des ARA2, et la confirmation des
dangers et de linefficacit des inhibiteurs de la phosphodiestrase.
Rythmologie
AC/FA : Intrt de la technique ablative
Enfin en rythmologie, les techniques ablatives sont toujours lordre du
jour. La fibrillation auriculaire est un thme inpuisable et de nombreux
travaux ont t publis sur son traitement radical : lablation par isolement
des veines pulmonaires, aux mains dquipes entranes. Au prix de complications exceptionnelles, mais hlas gravissimes, cette technique semploie plus frquemment, au fil des ans, par des quipes trs spcialises.
Dans la fibrillation associe linsuffisance cardiaque, lquipe bordelaise
dHaissagure a montr, chez une srie de patients slectionns, une amlioration de la fonction ventriculaire, de la capacit deffort et des symptmes. Ces rsultats bnfiques montrent lintrt de cette technique dans
cette population rencontre frquemment. Son indication et sa pratique doivent cependant tre values par des tudes contrles et randomises, versus les seuls traitements pharmacologiques.
Les techniques dexploration non sanglantes

progressent
Limagerie bouleverse et bouleversera notre quotidien
Dans les techniques dexplorations cardiologiques, il faut souligner lintrt du scanner et de lcho tridimensionnelle. Le scanner 64 barettes
(qui est un progrs sur le scanner 16 barettes trs rpandu) donne des images
trs prcises de la lumire artrielle coronaire des plaques athromateuses
et de leur morphologie et de la masse myocardique. Ces appareillages permettent des examens non invasifs et rapides pour la dtection des plaques
dathrome, chez les patients cumulant plusieurs facteurs de risque. Leur
gnralisation, dans un avenir que lon espre proche, sera un progrs remarquable dans lexploration de la maladie coronaire. Parmi les avances
de lchocardiographie, il faut insister sur lintrt de lcho tridimensionnelle qui permet une valuation prcise des valves mitrales, de lanneau
et de la zone de coaptation des valves. Lchographie de contraste donne
des informations prcieuses dans les domaines de linsuffisance coronaire
aigu et de linsuffisance cardiaque ischmique. Lchographie de stress
occupe une place majeure dans la recherche de la viabilit et lchographie
transsophagienne (ETO) est essentielle en per-opratoire pour contrler
les rsultats de la chirurgie des insuffisances mitrales.
En conclusion, dans tous les domaines de la cardiologie, lanne coule
a vu des progrs intressants, susceptibles damliorer la prise en charge de
nos malades. Ces progrs continus sont lis aux avances technologiques et
pharmacologiques qui rendent la recherche en cardiologie trs active, privilge de notre spcialit. Esprons que des questions conomiques, dans les
annes venir, ne viendront pas freiner cette progression !
Pr Jean-Paul Bounhoure (Toulouse).
1. Lancet 2005 ; 366 : 1267-78 - 2. N Engl L Med 2005352 1425 -35 - 3. Lancet 2005 ;
366 : 907-13 - 4. N Engl J Med 2005 ; 352 : 1779-89 - 5. N Engl J Med 2006 ; 354 : 1-7. 6. Circulation 2005 ; 112 : 143-8 - 7. N Engl J Med 2005 ; 352 : 1539-42 - 8. N Engl J Med
2005 ; 352 : 225-37. - 9. Eur Heart J 2005 ; 26 215-25
Le scanner 64 barrettes effectue 64 coupes en rotation. Cet quipement est le 1er en France vise cardiologique. Ses images en 3D de trs haute dfinition, dlivres en moins de 10 secondes, sont un atout apprciable surtout pour un organe mobile comme le cur. Cet quipement de pointe marque une
vritable rvolution dans limagerie coronaire et dans les applications diagnostiques et thrapeutiques de la radiologie.
2006 - A.I.M. 107
Communication CHU Poitiers
tionnelle et DAI. Sur un suivi moyen de 45 mois, le DAI a permis de diminuer

la mortalit relative de 23 % (p = 0,0007) et la mortalit absolue de 7, 2 %,
par rapport aux deux autres bras, dans les deux types dIC. Les consquences
mdico-conomiques dune telle tude font encore lobjet dun important dbat : on estime que 50 % des insuffisants cardiaques pourraient tre ainsi appareills. Mais llargissement important de ce traitement, qui reste utilis avec
modration, aurait un retentissement conomiques majeur!
Pour ce qui est du traitement pharmacologique, il faut se rjouir de laugmentation progressive des prescriptions de btabloquants en Europe et
en France : les rticences des praticiens sestompent face aux bons rsultats
de leur utilisation prcoce et leur tolrance satisfaisante. Dans ce domaine,
les rsultats de ltude SENIORS 9 dmontrent le bnfice de cette classe
thrapeutique chez les patients insuffisants cardiaques de plus de 70 ans. Grce
aux rsultats de cette tude, le nbivolol a obtenu une extension dindication dans linsuffisance cardiaque.
Lipidologie
Dr Pascale Benlian (Paris)
es tudes en lipidologie ne faiblissent pas et utilisent dornavant une

nouvelle approche dvaluation thrapeutique, les mesures physiques
de la plaque dathrome par chographie endo-vasculaire. Bilan dune
anne encore pleine denseignements.
Dyslipidmies
2005-2006 aura t lanne de lactualisation* des Recommandations

de Bonne Pratique de la prise en charge thrapeutique dun patient dyslipidmique publies par lAfssaps en septembre 2000 et des modalits de
dpistage et de diagnostic biologique des dyslipidmies en prvention primaire de lAnaes en janvier 2000.
Ces nouvelles recommandations sont cohrentes avec les enseignements
des grandes tudes dintervention et ne sont pas si compliques. Elles soulignent quen matire de dpistage et dvaluation du risque cardio-vasculaire,
la mesure du taux de LDL-cholestrol, ct des autres donnes lipidiques (paramtres obtenus par la prescription de lEAL (exploration
dune anomalie Lipidique) effectue demble : aspect du srum, HDLcholestrol, triglycridmie, cholestrol total), est indispensable pour
valuer les niveaux de risque daccident mortel et non mortel dans la prochaine dcennie, quelle que soit la localisation vasculaire de lathrosclrose. Aussi, labaissement des concentrations sriques de LDL-cholestrol est le meilleur indicateur defficacit de la prvention cardio-vasculaire
par les hypolipmiants.
La prise en charge thrapeutique du patient dyslipidmique intgre la correction de lensemble des facteurs de risque afin de prvenir lapparition (prvention primaire) ou la rcidive (prvention secondaire) des complications
cliniques de lathrosclrose.
Grce une simple addition du nombre de facteurs de risque prsents chez
un individu donn, ces recommandations permettent de dfinir trois niveaux
de risque cardio-vasculaire :
- le risque faible : aucun facteur de risque majeur associ la dyslipidmie (cible LDL-cholestrol < 2,20 g/L). En pratique, le bien-fond dune prise
Etude SPARCL
Ltude SPARCL (Stroke Prevention by Agressive Reduction of Cholesterol Level) est la premire tude mene spcifiquement chez des sujets
(n = 4 731) avec des antcdents dAVC constitus ou dAIT dont les taux
de LDL-cholestrol ne justifiaient pas de traitement systmatique par statine
(1 1,9 g/l). Pendant cinq ans, ces patients ont reu, en plus, des traitements
habituels, 80 mg/j datorvastatine ou un placebo.
Aprs 5 ans, la baisse de LDL-cholestrol tait de 38 % dans le groupe
atorvastatine et de 7 % dans le groupe placebo. Le risque dAVC fatal et
non fatal a t significativement rduit de 16 % (p = 0,003). Les accidents
ischmiques ont rgress de 22 % tandis que les accidents hmorragiques
ont augment lgrement mais significativement (RR = 1,66 ; p = 0,02). La
diffrence a t non significative pour les accidents hmorragiques fatals.
De plus, les auteurs de cette tude dont le Pr Pierre Amarenco (hpital Bichat, Paris), ont constat un bnfice additionnel sur la maladie coronaire
avec une diminution significative des vnements coronaires majeurs
de 35 %. Des rsultats jamais dmontrs auparavant avec une statine dans
ce type de population. En outre, suivant ces rsultats, il apparat quil faut
traiter 46 patients pour viter un AVC, 29 ptients pour viter un vnement
coronarien majeur et 32 patients pour viter la revascularisation.
Dans SPARCL, atorvastatine 80 mg a t bien tolr. Il na pas t observ de diffrence entre le groupe atorvastatine 80 mg et le placebo, concernant les effets indsirables graves.
Les rsultats de cette tude corroborent ceux des tudes prcdentes
valuant la stratgie intensive de latorvastatine: MIRACL, TNT, ASCOT. Loriginalit de SPARCL est lie la population concerne : patients prsentant
un antcdent dAVC ou AIT sans antcdent de maladie coronaire.
Dr S.L.G.
DR
Des recommandations aux grandes tudes
Pour la 1re fois, un essai, ASTEROID, montre non pas un ralentissement ou une stabilisation des lsions, mais une vritable rgression de la plaque visualise grce
lIVUS ou imagerie par chographie endo-vasculaire.
en charge mdicamenteuse chez ces patients si leur LDL est suprieur 2,20 g/L
doit tre tudi ;
- le risque intermdiaire : un, deux ou trois facteurs de risque majeurs
associs la dyslipidmie. Il sagit dans le cadre de la prvention primaire
dvaluer la rponse aux mesures hygino-dittiques et ensuite dajuster le
traitement en fonction du contexte clinique ;
- le risque lev: le patient coronarien appartient ce groupe risque lev
mais galement les patients ayant une maladie vasculaire avre. Le patient
diabtique notamment celui qui cumule plusieurs facteurs de risque, ou le diabte compliqu dinsuffisance rnale dfinissant les sujets trs haut risque.
Ltude FIELD 1, randomise, valuant le fnofibrate versus placebo
chez prs de 10 000 patients diabtiques de type 2 modrment dyslipidmiques, na pas montr, aprs une dure mdiane de suivi de 5 ans, de diffrence en ce qui concerne le critre dvaluation primaire (critre combin associant la mortalit coronarienne et de linfarctus du myocarde non fatal) entre
le groupe trait par le fnofibrate et le groupe placebo (p = 0,16) Toutefois,
une diminution la limite de la significativit statistique de lun des critres
secondaires (critre combin associant la mortalit cardio-vasculaire, linfarctus du myocarde, laccident vasculaire crbral et la revascularisation) a t
observe en faveur du fnofibrate. Il est souligner que le design de ltude
tait trs ambitieux eu gard aux patients slectionns : patients diabtiques en bonne sant , faible risque.
Cependant, FIELD a prouv que la cible PPAR pourrait savrer une
excellente cible pour prvenir les complications microvasculaires chez le
diabtique de type 2. En effet, la progression de la microalbuminurie a t ralentie sous fnofibrate : on a pu observer davantage de rgressions et moins de
progressions de la microalbuminurie dans le groupe fnofibrate que dans le
groupe placebo (p = 0,002) et moins de patients voluant vers la dialyse. Le
A.I.M. 117 - 2006
A suivre
Cardiologie
Nouveauts dans la pharmacope

Crestor 5 mg (Rosuvastatine 5 mg), nouveau dosage rembours demble, est mis sur le march et indiqu en premire
intention, aprs 3 mois de mesures hygino-dittiques bien
conduites dans le traitement :
- des hypercholestrolmies pures (type IIa incluant les
hypercholestrolmies familiales htrozygotes) ou des dyslipidmies mixtes (type IIb) en complment dun rgime lorsque la rponse
aux mesures hygino-dittiques nont pas t suffisantes et,
- de lhypercholestrolmie familiale homozygote, en complment du rgime et dautres traitements hypolipmiants ou lorsque
ces traitements ne sont pas appropris.
Inegy, premire association fixe dztimibe 10 mg et de
simvastatine 20 mg ou 40 mg, a t mis sur le march cette anne. Inegy est indiqu comme traitement adjuvant au rgime
chez des patients ayant une hypercholestrolmie primaire
(familiale htrozygote et non familiale) ou une dyslipidmie
mixte lorsque lutilisation dune association est approprie : patient non contrl par une statine seule ou patient recevant dj
une statine et de lztimibe. Inegy rduit efficacement lexcs
de cholestrol en ayant un double impact : la simvastatine inhibant lenzyme HMG-CoA rductase ncessaire au foie pour produire le cholestrol ; lztimibe inhibe labsorption intestinale du
cholestrol dorigine biliaire et alimentaire.
Tahor 10 mg (atorvastatine 10 mg) a reu une ASMR 1 de
la Haute Autorit de Sant (HAS) signifiant une Amlioration du
Service Mdical Rendu majeure pour son indication dans la prvention des vnements coronaires et crbrovasculaires chez
les patients diabtiques de type 2, avec un facteur de risque, avec
ou sans hyperlipidmie associe.
Dr S.L.G.
nombre dhospitalisations pour angor et amputations a t significativement moindre dans le groupe fnofibrate que dans le groupe placebo. De la mme faon dans le groupe traitement actif, moins de patients ont recouru un traitement laser de leur rtinopathie que dans
le groupe placebo (3,6 % contre 5,2 % ; p = 0,0003). La cible PPAR
nest donc pas une cible ngliger chez les diabtiques encor indemnes de complications cardiovasculaires.
Lassociation dune statine et du fnofibrate (tude ACCORD) est
en cours dvaluation. Les rsultats sont attendus pour 2010.
Nbivolol : extension dAMM

dans linsuffisance cardiaque
ta-bloquant cardioslectif dot de proprits vasodilatatrices modres, le nbivolol (Temerit) est commercialis depuis mai 2004
dans lhypertension artrielle essentielle. Il vient dobtenir une
extension dAMM dans linsuffisance cardiaque, suite aux rsultats de
ltude SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes
and Rehospitalisation in Seniors with heart failure) 1.
Ltude SENIORS a inclus 2 135 patients issus de 11 pays dEurope, gs de
70 ans et plus (moyenne dge :76,1 ans).Tous taient atteints dinsuffisance cardiaque chronique,diagnostique cliniquement avec une FEVG 35 % et/ou une
hospitalisation avec un diagnostic dinsuffisance cardiaque congestive au cours
des 12 mois prcdents. Ils ont t randomiss en deux bras : un bras nbivolol
(1,25 mg/j, augment toutes les 2 semaines 2,5 puis 5 puis 10 mg sur une priode maximale de 16 semaines) et un bras placebo, suivis durant 21 mois.
Rsultats 1 : le nbivolol a permis une rduction significative (p = 0,039) de
14 % sur le critre principal mortalit toutes causes ou hospitalisation pour
une cause cardiovasculaire . Il a rduit la mort subite de plus de 35 %. Ce bnfice est identique quels que soient la fraction djection, le sexe et lge de
ces patients ; il devient significatif aprs 6 mois de traitement.
Le nbivolol permet dviter un dcs ou une hospitalisation pour cause
cardiovasculaire pour 24 patients traits pendant 21 mois , souligne le Pr
Alain Cohen-Solal (Hpital Lariboisire, Paris). Par ailleurs, il y a eu significativement plus de bradycardie dans le groupe nbivolol (11,1 % vs 2,6 %),
mais celle-ci na ncessit larrt du traitement que dans 1,2 % des cas.
Le nbivolol est ainsi le premier bta-bloquant avoir montr une rduction significative de la morbi-mortalit chez les insuffisants cardiaques
ges de 70 ans et plus, quelle que soit leur FEVG. Suite ces rsultats, lESC a
introduit dans ses recommandations le nbivolol parmi les bta-bloquants prconiss dans le traitement de linsuffisance cardiaque 2.
F.R.
1. Flather M.D. et al. Eur Heart J Feb 2005 ; 26 : 215-225.

2. ESC Guidelines. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure.
Eur Heart J 2005.
Confrence de Presse Menarini

Neurologie
Ltude ASTEROID 2 (A Study to Evaluate the Effect of Ro-
suvastatine on Intravascular Ultrasound Derived Coronary Atheroma Burden) prsente lAmerican College of Cardiology a dmontr que des doses leves de statine (40 mg/j de rosuvastatine)
rduisent significativement le volume de la plaque dathrome.
En effet, grce lchographie endovasculaire ou IVUS (Intra-Vascular Ultra-Sonography), Steven E. Nissen et collaborateurs ont pu
dmontr une rgression des plaques coronaires instables dans un dlai de 24 mois, ce qui est une chelle de temps assez rduite pour
suivre lvolution de lathrome.
La cible reste le LDL-cholestrol : aprs 2 ans de traitement, une
rduction moyenne de 53,2 % du taux moyen du LDL-cholestrol a
t obtenue. A contrario, dans le mme temps, le HDL-cholestrol a
augment de 14,7 % (p < 0,001). Paralllement, 24 mois, une diminution moyenne de 2,15 % du volume de la plaque dathrome sur
lensemble du vaisseau a t observe et de 10,1 % sur le segment
artriel le plus athromateux ; le volume total dathrome de lartre a t ainsi rduit en moyenne de 6,8 % (p < 0,001).
Ladage lower is better vrifi notamment dans PROVE-IT et
TNT se vrifie nouveau, ASTEROID a cibl le LDL-cholestrol de
faon prcoce chez des patients porteurs de plaques dathrome instables, trs haut risque de rcidive ; lvaluation sest appuye
sur une nouvelle approche physique : la preuve physique de la
rgression anatomique de la plaque.
Propos du Dr Pascale Benlian (hpital Saint-Antoine, Paris)
*www.afssaps.sante.fr
1. Foger B. Lancet 2006 ; 367 : 1141-2.
2. Steven E. Nissen. JAMA 2006 ; 295 : 1556-65.
2006 - A.I.M. 117
Maladie dAlzheimer : une galantamine

libration prolonge
ne nouvelle forme de galantamine est disponible dans le traitement des formes lgres modrment svres de la maladie dAlzheimer : la galantamine libration prolonge (Reminyl LP), sous forme de glules. Elle permet une administration quotidienne
unique, le matin de prfrence avec la nourriture (au lieu dune administration
biquotidienne pour la galantamine libration immdiate).
Premier avantage : cette forme LP rduit le risque doubli. Second avantage : elle diminue leffet pic li la concentration plasmatique de galantamine, limitant les effets indsirables digestifs et permettant une inhibition stable
de lactylcholinestrase (ACE) dans le temps.
Comme Reminyl libration immdiate, Reminyl LP a montr, dans une
tude randomise, en double aveugle, contrle vs placebo, une amlioration significative 6 mois : des performances cognitives (values sur
lchelle ADS-cog/11 ; p < 0,001) et des activits de base de la vie quotidienne (values sur lchelle ADCS/ADL ; p < 0,001). Son profil de tolrance
sest montr comparable celui de Reminyl libration immdiate, avec une
incidence moindre des vnements gastro-intestinaux.
Rappelons que la galantamine libration immdiate, lance en 2001, agit
par un double mcanisme : une inhibition spcifique, comptitive et rversible
de lACE, enzyme responsable de la dgradation de lactylcholine dans la fente
synaptique ; et une modulation allostrique des rcepteurs nicotiniques, qui
potentialise laction de lactylcholine.
F.R.
Confrence de Presse de Janssen-Cilag
Diabtologie
Dr Marie Virally (Paris)
n attendant les nouvelles recommandations de lHAS concernant la

prise en charge thrapeutique du patient diabtique, la recherche et
lvaluation de nouvelles molcules en diabtologie sacclrent. Les
toutes rcentes communications tenues au dernier congrs amricain de la
spcialit le prouvent
Les incrtines
La grande attente en diabtologie
Quil sagisse du congrs de lAssociation europenne pour ltude du diabte (EASD) en novembre 2005, de celui de lAssociation de Langue Franaise pour lEtude du Diabte et des Maladies Mtaboliques (ALFEDIAM)
en mars 2006, ou la trs rcente runion de lAmerican Diabetes Association
(ADA) ce mois de juin Washington, le monde de la diabtologie a vcu
cette anne sous le signe des incrtines . Cette nouvelle classe thrapeutique qui relve encore dtudes cliniques est en effet particulirement
prometteuse. Les incrtines ont t dcouvertes lorsque les scientifiques
ont remarqu que la scrtion dinsuline tait plus importante aprs une charge
orale en glucose, compar une charge intra-veineuse. Ds lors, il devait se
produire un mcanisme au niveau digestif qui permettait de potentialiser la
scrtion dinsuline. Cest ainsi quont t dfinies et identifies les incrtines
dont deux hormones particulires, le GLP-1 (glucagon like peptide-1) et le
GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Le GLP 1 est trs rapidement dtruit dans le sang par lenzyme Dipeptidyl- Peptidase-4 (DPP 4).
Les rles physiologiques (chez le sujet sain) du GLP-1 sont intressants plus
dun titre. Les incrtines ont en effet la capacit de sensibiliser la cellule bta-pancratique au glucose, dune part en favorisant la scrtion
dinsuline et dautre part en favorisant linhibition du glucagon (qui nest
pas suffisamment frein en cas de diabte de type 2 et entrane une augmentation de la production hpatique de glucose). Cette action bnfique sur la
scrtion dinsuline se diffrencie de celle des sulfamides car elle est glucosedpendante, cest dire que la scrtion dinsuline sarrte lorsque la glycmie sabaisse en dessous des valeurs normales, ce qui diminue le risque
dhypoglycmie.
Par ailleurs, le GLP1 ralentit la vidange gastrique et augmente la
sensation de satit. Enfin, les donnes chez lanimal montrent que le
GLP1 augmente la masse bta cellulaire. Ce type de molcules est videmment trs intressant dans le traitement du diabte de type 2, qui associe un dficit de linsulinoscrtion, un dfaut dinhibition du glucagon
et une perte inexorable de la masse bta-pancratique au cours du temps.
Les recherches de lindustrie se sont ainsi concentres sur le potentiel du
GLP1. Deux voies de recherche ont dvelopp le concept des incrtinomimtiques : la reproduction des analogues du GLP1 ou les inhibiteurs
de lenzyme de dgradation, la DPP-4. Les analogues du GLP1 sont injectables, alors que les inhibiteurs du DPP-4 sutilisent par voie orale. Lexenatide, un analogue de lexendine-4, extrait de la salive de lzard, (agoniste du rcepteur GLP-1R) est le premier n de cette nouvelle classe
thrapeutique, commercialis depuis cette anne aux Etats-Unis. Larrive des inhibiteurs des DPP-4 est attendue pour 2008. Si les incrtines
suscitent aujourdhui un tel enthousiasme, cest en raison des nombreux
avantages quelles reprsentent en pratique clinique. En effet, au-del du
contrle glycmique, cette nouvelle classe thrapeutique prsenterait des
avantages majeurs concernant les effets secondaires et/ou les restrictions
de prescriptions : pas dhypoglycmie, pas ddme, neutralit pondrale
(voire perte de poids pour les analogues injectables). Si les donnes daugmentation de masse bta cellulaire chez lanimal se confirmaient chez
lhomme, cette classe thrapeutique contribuerait en outre limiter lchappement thrapeutique et offrirait la garantie dun effet plus durable du traitement, ce qui se rvle particulirement intressant lheure o lincidence du diabte augmente, la dure de vie sallonge, et les objectifs
glycmiques imposs de plus en plus bas. Les amricains parlent mme
dune possible modification de lvolution de la maladie ( modifying disease ). Ainsi, les incrtines reprsentent sans conteste aujourdhui la
grande attente en diabtologie.
2006 - A.I.M. 117
Linsuline inhale ?
Un nouveau confort pour les malades
Linsuline inhale doit permettre le contrle des glycmies post-prandiales agissant comme un analogue de linsuline action rapide. Chez les patients diabtiques de type 1, elle pourra remplacer le bolus dinsuline ultra-rapide fait avant chaque repas, tandis que chez les diabtiques de type 2,
elle pourrait remplacer les insulinoscrteurs rapides ou les molcules contrlant les excursions glycmiques prandiales. Nanmoins, en pratique clinique,
certains points restent encore dterminer, en ce qui concerne notamment
leffet dose. Cette dernire se rvle en effet moins facilement reproductible
et plus variable en comparaison avec linjection. En outre, pour lheure, les
premiers inhalateurs restent dun format beaucoup plus volumineux que les
inhalateurs bronchodilatateurs. Pour la qualit de vie des malades, il est en
tout tat de cause certain que cette formulation dinsuline sera particulirement remarquable pour limiter ou viter les injections.
Dyslipidmie et HTA du patient diabtique

Les nouvelles recommandations
La prise en charge globale du patient diabtique est plus que jamais ncessaire comme en ont tmoign les recommandations de la Haute Autorit
de Sant (HAS) sur la prise en charge de la dyslipidmie (mars 2005) et lhypertension artrielle (novembre 2005). En matire de LDL cholestrol, une
catgorie supplmentaire de patients est dessine, pour laquelle le taux de LDL
cholestrol doit tre infrieur 1g/l. Cette catgorie englobe les patients souffrant de diabte de type 2 haut risque cardiovasculaire ; c'est--dire prsentant
soit une atteinte rnale soit deux facteurs de risque supplmentaires (ge [homme
de 50 ans ou plus, femme de 60 ans ou plus], antcdents familiaux, tabagisme,
hypertension artrielle, HDL-cholestrol infrieur 0,40 g/l, microalbuminurie).
En pratique clinique, il apparat quil sagit dune grande majorit des patients.
Dans la perspective dune rduction du taux de LDL chez les patients diabtiques, les rsultats des essais de morbi-mortalit mens avec des statines (tude
CARDS) ont t fondamentaux, dmontrant lefficacit des statines chez ces patients pour diminuer les vnements cardiovasculaires majeurs. Les rcents rsultats de ltude FIELD taient pour leur part particulirement attendus quant
lefficacit dun fibrate chez les diabtiques. Les rsultats se rvlent aujourdhui ngatifs en ce qui concerne les critres primaires choisis :la rduction de
lincidence de linfarctus du myocarde et celle de la mortalit. Au-del de ces
conclusions dcevantes, on pourra remarquer que ces rsultats concernent une
population de patients peu reprsentative de la majorit des diabtiques de type
2. Les patients de ltude prsentaient en effet des taux de triglycrides proche
de 1,5 g/l, quand le profil habituel est plus frquemment marqu par un taux avoisinant les 2g/l. Il reste dsormais connatre les rsultats de lassociation statine/fibrate. Enfin, il faut insister sur limportance du contrle tensionnel. Quel
que soit le niveau tensionnel, le fait dtre diabtique place le patient dans la catgorie des patients haut risque . Les objectifs sont donc plus stricts < 130
/80 mmHg, et encore plus stricts en cas datteinte rnale < 120/75 mmHg.
Un objectif glycmique prochainement revu la baisse

Il semble enfin important de noter que notre prise en charge quotidienne
pourrait tre marque par la dfinition de nouveaux objectifs de suivi. La
Haute Autorit de Sant devrait trs prochainement mettre de nouvelles recommandations. Les objectifs glycmiques sont revus la baisse, avec un
taux dHbA1c < 6,5 % et un objectif optimal proche de 6 %. Lintroduction dune monothrapie, puis dune bithrapie ds que lHbA1c dpasse
6.5 %, et dune trithrapie ds que lHbA1c dpasse 7 % devrait galement
figurer dans ces futures recommandations.
Dr Marie Virally (Praticien hospitalier, service de mdecine
interne Professeur Pierre-Jean Guillausseau, Hpital Lariboisire, Paris).
Gastro-entrologie
Pr Marc-Andr Bigard (Nancy)
a gastro-entrologie a connu cette anne quelques dceptions concernant les nouvelles approches thrapeutiques du reflux gastro-sophagien (RGO). Toutefois, ces checs neffacent pas le bouleversement thrapeutique que vivent les patients souffrant de MICI (maladies inflammatoires
chroniques intestinales) grce larrive des biothrapies.
Reflux gastro-sophagien
Des tudes ont t prsentes lAGA (American Gastroenterology Association) concernant une nouvelle classe dinhibiteurs de la pompe protons, les IPP rversibles au profil pharmacocintique intressant. Ces derniers se fixent sur la pompe grce une liaison chimique rversible et non
convalente (caractrisant les IPP standards), ils bloquent ainsi lensemble
des pompes protons en une heure, faisant passer le pH acide un pH
proche de 7. Ce qui ne ressemble pas du tout au profil des IPP standards atteignant le maximum de leur efficacit au bout de 5 jours.
Un essai de phase II a compar AZD 0865, IPP rversible, lsomprazole. Les investigateurs de cet essai ont randomis 1500 patients dans 4 groupes
de traitement recevant 3 diffrentes doses dAZD 0865 ou lsomprazole
40 mg/j. Le critre principal de jugement de cet essai tait le taux de cicatrisation un mois. On apprciait aussi la disparition de la symptomatologie
douloureuse deux semaines. Aucune diffrence entre le groupe somprazole et les diffrentes doses dAZD 0865 na t trouve. En revanche,
le taux de transaminases tait suprieur 5 fois la normale dans plus de 1 %
des cas chez les patients sous AZD 0865. Cette hpatotoxicit a conduit le laboratoire Astra Zeneca larrt du dveloppement de la molcule. Ceci prsage-t-il de la fin des IPP rversibles ? Rien nest moins sr, il reste une molcule en dveloppement au sein du laboratoire Altana Pharma.
La suprmatie des IPP standards nest pas ce jour entame : leur efficacit reste ingale, leur bon profil de scurit demploi et leur tolrance ne
sont pas remis en cause. Cette efficacit mdicamenteuse a rduit considrablement les indications chirurgicales qui restent prconises dans des RGO
graves, invalidants : le nombre dinterventions chirurgicales tait de 4300 en
lan 2000 et est actuellement infrieur 2000.
Echec de toutes les techniques endoscopiques anti-reflux

Les techniques endoscopiques anti-reflux avaient fait lobjet de nombreuses publications dans la presse internationale ; elles sappuyaient sur diffrentes mthodes pour juguler le reflux gastro-oesophagien :
- linjection de biopolymres au niveau du sphincter du bas sophage ;
- la ralisation de plicatures de la muqueuse au niveau du cardia ;
- linsertion de petites prothses sous la muqueuse au niveau du cardia qui
gonflaient pour resserrer le cardia ;
- la radio-frquence qui consistait chauffer le muscle 80C et induire
par ce biais une sclrose du sphincter infrieur de lsophage (SIO).
Ces techniques ont t juges inefficaces la suite des essais dirigs
aux Etats-Unis les comparant aux procdures fantmes ralises en
double aveugle. Les essais ont ainsi dmontr des rsultats comparables au
placebo notamment pour les procdures telles que la ralisation de plicatures
ou encore la radiofrquence. Des accidents graves voire mortels lis linjection de biopolymres en dehors du SIO (notamment au niveau du mdiastin) ont conduit lAfssaps et la FDA (Food and Drug Administration) interdire en octobre 2005 cette technique.
Dysplasies sophagiennes
Thrapie photodynamique : des dysplasies sophagiennes
au cancer de lsophage
En septembre 2005 ont t rendues publiques des recommandations sur
la thrapie photodynamique qui comprend trois indications essentielles :
2006 - A.I.M. 117
Endobrachysophage.
- la dysplasie de haut grade sur endobrachysophage ;

- le traitement palliatif vise de dsobstruction ;
- le traitement des rcidives de lsions sophagiennes superficielles aprs
traitement du cancer de lsophage.
Ces nouvelles recommandations ont t motives par la venue sur le march franais du Photobarr qui a obtenu lAMM dans le Barrett avec dysplasie
de haut grade ou cancer superficiel. Ainsi, les patients ont une injection avant
les cures de thrapie photodynamique de Photobarr pour une photosensibilisation pralable. Les rsultats sont assez satisfaisants ; ce procd qui nest pas
rcent a bnfici damliorations technologiques notables ; nanmoins, il induit une ncrose profonde qui peut avoir pour consquence dans 30 % des cas
une stnose sophagienne, aprs 2 cures on peut atteindre 60 % de stnoses
devant tre dilates secondairement (avec le cortge de complications possibles).
Rflexion autour du Barrett

Lattitude lgard du Barrett est en train dtre rvise; sa gravit mme
si elle est relle ne doit pas tre au demeurant surestime. Les stratgies de
dpistage nont pas prouv leur efficacit : un cancer de dpist pour 250 patients/anne. Le suivi de tels patients implique de leur proposer un traitement
qui est souvent lsophagectomie.
Ulcre gastro-duodnal
Helicobacter pylori : antibiothrapie de 1re,
2me voire 3me ligne
La premire ligne thrapeutique reste lassociation amoxicilline + clarythromycine + IPP pendant 7 jours ; la deuxime ligne est lassociation amoxicilline + imidazol + IPP pendant 14 jours ; la troisime ligne est lassociation amoxicilline + lvofloxacine + IPP.
Un gastro-entrologue allemand a caractris in vivo H. pylori grce un
endoscope permettant des coupes de muqueuse en microscopie confocale .
Cet appareillage est trs onreux et la sensibilit et la spcificit dun tel examen est comparable au test respiratoire.
CAMAL - ISM
RGO et IPP rversibles : dception !
Les nouvelles explorations des voies

digestives basses
SOVEREIGN - ISM.
Leurs applications cliniques :

de la vidocapsule lentroscopie double ballon
Diverticulite sigmodienne : 2 diverticules sont visibles (en rouge). TDM, coloscanner en

coupe axiale, position decubitus dorsal, dun patient de 77 ans, fausses couleurs.
Maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI)

en plein bouleversement
RCH et biothrapies
Linfliximab a eu une AMM dlivre par lEMEA (Agence europenne
du mdicament) lanne dernire dans le traitement de la recto-colite hmorragique (RCH), six ans aprs lobtention de son AMM dans la maladie de
Crohn. Cette nouvelle indication dans la RCH sest appuye sur les rsultats des tudes ACT 1 et ACT 2 1 : le traitement par infliximab a permis dobtenir un taux de rponse de 65 % 69 % la huitime semaine contre 30 %
37 % avec le placebo. Linfliximab peut donc tre utilis dsormais chez les
patients souffrant dune recto-colite hmorragique svre rfractaire ou intolrante aux corticostrodes et aux immunosuppresseurs (aziathioprine). Son
administration implique une injection par voie intraveineuse de 2h toutes les
8 semaines.
Des rsultats prliminaires dune tude de phase I-II concernant le visilizumab, anticorps humanis anti-CD3, dont lefficacit a t value dans
la RCH svre, ont t prsents dans le cadre des journes de la SNFGE. Cet
anticorps monoclonal anti-CD3 agit en induisant lapoptose des lymphocytes
T activs muqueux et en rduisant le recrutement des lymphocytes CXCR3
+ dans la muqueuse. 54 malades ont t inclus. Le visilizumab a eu une efficacit clinique et endoscopique pour toutes les doses testes avec un effet rapide dans la RCH rfractaire aux corticodes. La poursuite de lessai vise
dfinir la dose optimale utiliser.
Maladie de Crohn et anti-TNF-alpha
Deux autres anti-TNF-alpha sont en dveloppement cette fois dans la
maladie de Crohn modre svre :
- ladalimumab (Humira, laboratoires Abbott) dont lavantage est la
voie sous-cutane avec une injection toutes les deux semaines ;
- le certolizumab Pegol (Cimzia, laboratoires UCB) administr galement par voie sous-cutane, est un fragment Fab PEGyl humanis anti-TNFalpha, permettant une injection toutes les 4 semaines.
Deux essais de phase III ont t prsents lAGA : lessai CHARM avec
ladalimumab et lessai Precise 1 avec le certolizumab. Difficile de comparer
les rsultats de ces deux essais car la mthodologie et les critres de jugement
principaux ne sont pas les mmes. Toutefois, actuellement, il ne semble pas
y avoir de diffrences fondamentales importantes en termes de rmission, de
rponse clinique, de cicatrisation endoscopique entre les 3 anti-TNF-alpha.
LHumira est dj disponible pour le traitement de la polyarthrite rhumatode mais na pas encore lAMM dans la maladie de Crohn et donc non rembourse dans cette indication. Le certolizumab est en cours denregistrement
auprs de lEMEA.
Linfliximab tait en cours denregistrement chez lenfant dans le traitement de la maladie de Crohn mais tout rcemment sur des donnes de pharmacovigilance, six cas de lymphomes hpatosplniques (5 cas mortels) ont
t dclars chez des patients recevant laziathioprine associ linfliximab.
La consquence de tels vnements est le ralentissement sensible de la procdure denregistrement et une rvaluation du rapport bnfice/risque.
Un grand registre prsent lAGA incluant 15 000 patients traits par infliximab a permis didentifier les facteurs de risque infectieux : il sagit des
corticostrodes et des drogues illicites (hrone, cocane).
Lexploration du tube digestif par vidocapsule est indique dans les hmorragies digestives des anmies inexpliques. Cette vidocapsule aide galement mieux caractriser des lsions de maladie de Crohn. Toutefois, il faut
se mfier de toute interprtation htive car il savre que mme des sujets
sains peuvent avoir des rosions de la muqueuse du grle : on ne sait donc pas
ce quest un grle parfaitement sain. Ces lsions ne doivent pas tre tiquetes abusivement maladie de Crohn, il convient de rester prudent. Le plus souvent en cas dhmorragies inexpliques, ce sont des angiodysplasies du grle,
des dgnrescences vasculaires prsents chez le sujet g.
Latout de lentroscopie double ballon est la possibilit de traiter au
moment de lexploration, il est possible notamment de raliser une coagulation endoscopique dans le cas de lsions angiodysplasiques, par exemple.
Nanmoins, cest une technique lourde mettre en uvre.
Diverticulite sigmodienne
Recommandations de pratique clinique
Ces recommandations nont pas encore t publies mais ont t prsentes dans le cadre des Journes francophones de la SFNGE.
Il est recommand de raliser un examen TDM tous le patients cliniquement suspects de diverticulite du colon et ce, chaque pisode afin :
- dtablir le diagnostic positif (infiltration pricolique associe la prsence de diverticules) ;
- de poser un diagnostic alterne ;
- daider la prise de dcision thrapeutique en urgence (drainage dun
abcs, chirurgie en urgence) et distance (nombre de pousses inflammatoires).
Cet examen TDM doit tre ralis dans les 24h suivant ladmission des
patients ou dans les 72h suivant la suspicion diagnostique et la mise en route
du traitement antibiotique pour les patients non hospitaliss.
En ambulatoire, il est recommand dans la diverticulose sigmodienne
non complique dutiliser en premire intention une antibiothrapie orale associant une pnicilline A et un inhibiteur de beta-lactamase pendant 7 10
jours. Ou en cas dallergie aux beta-lactamines, dutiliser une fluoroquinolone (Ofloxacine) associe un nitro-imidazol. La dure du traitement est
fonction de lvolution.
En hospitalisation, lantibiothrapie sera administre par voie IV.
Concernant le traitement chirurgical froid de la diverticulite sigmodienne:
- Il est recommand de raliser une chirurgie prophylactique aprs une
pousse de diverticulite avec signes de gravit scanographiques (niveau B) ;
- En labsence de signes de gravit scanographiques, le bnfice rel de
la chirurgie prophylactique, mme aprs 2 pousses, reste valuer ;
- Chez le sujet de moins de 50 ans, aprs une premire pousse de diverticulite mme sans signes scanographiques de gravit, du fait du risque plus
lev de rcidive, la chirurgie prophylactique peut tre propose ds la premire pousse, mais son bnfice est discut ; Un dlai denviron deux mois
est recommand aprs la dernire pousse de diverticulite.
Avant cette intervention, la coloscopie est recommande pour explorer
lensemble du cadre colique, en particulier chez les patients de plus de 50 ans,
et chez les patients risque lev de cancer recto-colique.
- Chez le sujet de plus de 60 ans, il convient dattendre la deuxime crise
avant denvisager la chirurgie.
Le bilan sera complt dune NFS dans les 48h.

Propos du Pr Marc-Andr Bigard (Chef du service de Gastro-Entrologie du CHU de Brabois, Nancy) recueillis par le Dr Sylvie Le Gac
1. Rutgeerts P and al. Infliximab induction and maintenance therapy for active ulcerative colitis : the Act-1 and Act-2 studies. N Engl J Med 2005 ; 353 (23) : 2462-76.
A.I.M. 117 - 2006
Hpatologie
Pr Jean-Pierre Bronowicki (Nancy)
Co-infections VIH et VHC ou VHB

Recommandations consensuelles1 pour la prise en charge
des patients
Une premire confrence europenne de consensus1 sur le traitement
de lhpatite chronique B et C chez des patients co-infects par le VIH, et le

VHC ou le VHB, rendue publique en 2005, rappelle que la premire cause de
mortalit des patients VIH + est lie aux hpatites virales, dont lhpatite
C. Ces patients doivent tre suivis de manire rapproche afin de
raliser une rvaluation histologique rgulire, sachant que
le traitement Peg-interfron et ribavirine donne des rsultats tout fait satisfaisants, vitant une comorbidit leve lie cette affection hpatique. Ce traitement est propos partir dune chelle de fibrose
F2 (chelle allant de F0 F4) ; la difficult tant
de persuader les patients dj polymdicaments de prendre des traitements aux effets
secondaires non ngligeables.
Le problme pos par lhpatite B est
tout autre puisquun grand nombre dantirtroviraux sont actifs sur le VHB, ce qui
ne fait que confirmer lefficacit de ces
traitements.
Des donnes pidmiologiques rcentes franaises corroborent celles de la
confrence europenne de consensus. En effet, une tude finance par lANRS (Agence
nationale de la recherche sur le sida et les hpatites virales) prsente dans le cadre du dernier
congrs de lAssociation europenne pour ltude
du foie (European Association for the Study of the
Liver) et dirige par des quipes Inserm, lInVs ainsi
que des Socits savantes, rvle la gravit de linfection
par le VHB et le VHC en France.
Le nombre de dcs imputables ces virus est estim, en 2001,
prs de 4000 : le nombre de dcs imputables au VHC est de 2 646 et au
VHB de 1 327. Le taux de dcs annuel li ces deux pathologies est de
4,5 pour 100 000 pour le VHC et 2,2 pour 100 000 pour le VHB. 73 % des
sujets dcds de lhpatite C prsentaient une cirrhose et 25 % un carcinome hpato-cellulaire sur cirrhose. 84 % des sujets dcds dune hpatite B taient atteints dune cirrhose et 31 % dun carcinome hpato-cellulaire sur cirrhose.
Pour linfection par le virus VHC, ces chiffres et ces pathologies associes
sexpliquent par le nombre de personnes contamines il y a 20 30 ans aprs
transfusion sanguine et qui ont dvelopp des pathologies carcinologiques sur
cirrhose et des cancers primitifs du foie. Ces patients, longtemps asymptomatiques (puisque la maladie du foie se dveloppe de faon insidieuse), ont
t victimes dune inertie de prise en charge thrapeutique soit par chappement au traitement, soit parce quils nont pas bnfici du traitement optimal un stade trs svre de la maladie (cirrhose).
Une tude Inserm ralise auprs de 15 000 assurs sociaux tirs au sort a
valu la prvalence des hpatites C et B estime 0,8 % soit 400 000 infects par le VHC et 0,6 % soit 300 000 par le VHB. De plus, dans cette tude,
40 % 50 % des personnes ne connaissaient par leur statut srologique par
rapport au VHB et VHC.
Il convient donc de renforcer les stratgies de prvention et de sensibiliser les mdecins et le grand public au dpistage, plus particulirement
lorsquon sadresse des populations risque.
Hpatite C chronique
Les gnotypes 2 et 3 doivent bnficier dun traitement
de 24 semaines
Un nouvel essai, ACCELERATE2, a permis d'tablir que 24 semaines
d'administration d'une thrapie contre l'hpatite C combinant l'interfron
pgyl (Peg-interfron alpha-2a) et la ribavirine offre de meilleurs rsultats que 16 semaines pour les patients infects avec les gnotypes 2 et 3 de
l'hpatite C. Les huit semaines supplmentaires de traitement impliquent
une plus grande probabilit de rmission chez les patients atteints d'hpatite C chronique.
Ces rsultats contredisent les rsultats de trois essais plus limits suggrant que le traitement de patients prsentant une PCR ngative aprs 4
semaines de traitement pouvait bnficier dune priode thrapeutique plus courte (12 voire 14 semaines) induisant une
rponse virologique prolonge. Cet essai ACCELERATE plus tendu a clairement tabli que les patients atteints des gnotypes 2 et 3 du VHC, mme
ceux prsentant une rponse virologique rapide,
ncessitent vraiment 24 semaines de traitement.
Au total, 1 469 patients de huit pays ont
particip cet essai, ce qui en fait le plus
grand essai prospectif sur cette population. Lors de l'essai, les patients recevaient
de faon randomise du Peg-interfron
alfa-2a (40KD) 180 mg une fois par semaine et de la ribavirine 800 mg pendant
16 ou 24 semaines. Puis venait un suivi
de 24 semaines sans traitement.
Les rsultats ont dmontr un taux de
rponse virologique aprs 24 semaines
de thrapie gale 76 % contre 65 % chez
les patients recevant une thrapie pendant
16 semaines ; un taux de rechute plus important chez les patients traits 16 semaines,
29 %, contre 16 % chez les patients traits sur
24 semaines.
Il convient de proposer quel que soit le statut du
patient, mono-infect ou co-infect, une bithrapie (Peginterfron et ribavirine) pendant 48 semaines pour les patients
infects par un VHC de gnotype 1, 4, 5 ou 6 et 24 semaines pour des gnotypes 2 et 3.
Les gnotypes 1 (60 % 70 % de la population traite en France) sont
traits par Peg-Interfron et ribavirine pendant 48 semaines soit un an environ.
Une tude espagnole multicentrique randomise mene auprs de 517 patients et prsente dans le cadre du congrs amricain dhpatologie a dmontr que chez les patients qui navaient pas de rponse positive trs prcoce (PCR positive aprs 4 semaines de traitement), la rponse virologique
tait encore meilleure chez les sujets traits 72 semaines par Peg-Interfron
alpha-2a (180 g/j) + ribavirine (800 mg/j) comparativement ceux traits
48 semaines, 44 % versus 28 % respectivement ; la diffrence tait trs significative, la tolrance tant comparable dans les 2 groupes. Cette piste demande tre vrifie mais semble tre intressante pour les patients qui ngativent leur PCR partir de la 12me semaine.
Au 41me congrs de lEASL, ont t prsents les rsultats obtenus avec un
inhibiteur de polymrase oral, le R1626 dvelopp par les laboratoires Roche.
Le mdicament a permis de rduire de faon significative la charge virale chez
les patients infects par le virus de lhpatite C chronique de gnotype 1.
La difficult de ltude du VHC est quil nexiste pas de modles animaux pour cultiver le virus. Certaines quipes ont transfect des hpatocytes
par des gnes viraux permettant de produire des virions in vitro.
A.I.M. 117 - 2006
STAFORD - ISM. Virus de lhpatite C. Illustration
es donnes pidmiologiques rcentes la confrence europenne de

consensus en passant par les nouvelles pistes thrapeutiques des hpatites virales et de la cirrhose, lhpatologie ne nous doit pas encore cette anne.
suivre
Hpatite B
La famille des analogues nuclosidiques
ou nuclotidiques sagrandit
Trois traitements ont lAMM en France : ladfovir, la lamivudine et le
Peg-interfron alpha-2a.
Lentcavir dvelopp par les laboratoires BMS, anti-nucloside, est
plus efficace que la lamivudine sur la rponse virologique, sur la normalisation des transaminases et des lsions histologiques chez les patients AgHBe
+ et AgHBe-.
Aucune rsistance na t mise en vidence aprs 2 ans de traitement. Lentcavir est galement efficace chez les patients ayant une rsistance la lamivudine. Mais dans cette population, le taux de rsistance lentcavir est
de 9 % un an.
Lentcavir a reu lAMM aux tats-Unis. Ce nouveau traitement est attendu cette anne en France.
Les laboratoires Gilead comparent actuellement dans un essai lefficacit de ladfovir au tnofovir (anti-nuclotide trs puissant pour contrler la rplication virale), actuellement utilis pour le traitement des patients
VIH +
Reste savoir comment toutes ces molcules vont tre prconises dans
les protocoles thrapeutiques. La tendance est de privilgier les associations thrapeutiques chez les patients qui prsentent une rsistance la lamivudine.
Cirrhose
De nouvelles pistes de traitement
Une tude prclinique3 dirige par lUnit Inserm 581 vient de montrer
quun antagoniste des rcepteurs CB1 des cannabinodes, le rimonabant, rduit la progression de la fibrose hpatique, qui mne la cirrhose, dans plusieurs modles exprimentaux. Ces travaux sappuient sur des donnes tablies : lusage quotidien de cannabis acclre lvolution vers la cirrhose des
patients atteints dhpatite chronique C ; ces rsultats suggrent que la stimulation des rcepteurs du cannabis peut jouer un rle dans la progression
de la fibrose associe aux maladies chroniques du foie.
Ces donnes ont des applications cliniques immdiates : chez tout patient
prsentant une hpatopathie, il faut recommander larrt de lalcool mais galement du cannabis si le sujet en est consommateur.
Propos du Pr Jean-Pierre Bronowicki (CHU de Brabois, Nancy)
1. Premire confrence europenne de consensus sur le traitement de lhpatite chronique B et C chez des patients co-infects par le VIH, et le VHC ou le VHB. Mars 2005.
http://www.infectiologie.com.
2. Schiffman ML, Pappas S, Nyberg L et al. Rsultats finaux de l'essai ACCELERATE. Prsents la 41me confrence de l'Association europenne d'tude du foie, tenue du 26 au 30 avril 2006. Prochainement publi dans GastroEnterology 2006.
3. Lotersztajn S. and al. Nature Medicine. Juin 2006.
2006 - A.I.M. 117
Hpatite B
Le risque dhpatocarcinome varie

en fonction de la charge virale
ne tude multicentrique tawanaise 1 a cherch mettre en

vidence lexistence dun risque accru de dvelopper un cancer du foie chez les patients atteints dune hpatite chronique
prsentant des concentrations leves du VHB. Ltude REVEAL -HBV
(Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer - HBV) a suivi, sur une dure moyenne de 11,4 annes,
3 653 patients (gs de 30 65 ans) chez lesquels le diagnostic dhpatite B chronique avait t pos entre 1991 et 1992. Les rsultats de
cette grande tude qui reprsente le suivi de 41 779 patients - annes
laissent penser quil existe une corrlation entre des taux levs dADV viral linclusion et le risque de survenue dun carcinome hpato-cellulaire (voir courbe) : les patients inclus qui prsentaient une lvation persistante de leur charge virale (HBV-DNA)
tout au long des annes de suivi ont eu le plus haut risque de dvelopper un cancer du foie. Lincidence cumulative du cancer hpato-cellulaire ( la fin des 13 ans de suivi) passe de 1,30 pour
une charge virale indtectable, (<300 copies/ml) 14, 89 quand
la charge virale est 1 million de copies/ml. Ce lien est indIncidence cumule des carcinomes hpatocellulaires (%)
Ainsi, il est possible de tester des molcules inhibant certaines enzymes

spcifiques du virus de lhpatite C telles que linhibiteur de la RNA-polymrase dvelopp notamment par les laboratoires Idenix sous le nom de Valopicitabine et les anti-protases, le VX950 et le SCH 503034 (ce dernier dvelopp par Schering-Plough). Ces deux dernires molcules ont fait lobjet
dtudes de phase II. Leur intrt rside dans le fait quelles potentialisent
lefficacit du traitement anti-viral par Peg-Interfron et diminuent de fait la
charge virale.
Des tudes de phase III dbutent avec la Valopicitabine chez les patients
non rpondeurs au traitement Peg-Interfron + ribavirine et galement chez
les patients nafs de gnotype 1. Cet inhibiteur de lARN-polymrase la
dose de 800 mg/j a une certaine toxicit digestive motivant le laboratoire
le dvelopper la dose de 400 mg/j au risque den diminuer lefficacit.
suivre donc.
Taux sanguin de HBV-DNA (copies par ml)

1 million
100 000-999 999
10000-99 999
300-9 999
< 300
14
12
10
(n = 3 653)
8
6
4
2
0
5
6
7
8
Annes de suivi
10
11
12
13
p < 0,01
Lincidence cumulative de carcinome hpatocellulaire est corrle laugmentation de la charge virale (HBV-DNA)
pendant dautres facteurs tels que le sexe, lge, le tabac, la consommation dalcool, les antignes HBe, le taux dALAT ou encore la prsence de lsions hpatiques ou de cirrhose lentre dans ltude. Les
taux sanguins levs du virus semblent donc bien tre un facteur prdictif important dvolution vers le cancer du foie. Dans ce contexte,
une autre tude 2 concernant les rsultats virologiques dun traitement
par lentcavir versus lamivudine (tude clinique de phase 3) est intressante. Les patients taient nafs de nuclosides antigne HBe ngatifs et atteints dune hpatite chronique (n = 638). Sur une priode
de 96 semaines, 94 % des patients traits par entcavir ont prsent une charge virale indtectable (<300 copies/ml), compars 77 % des patients traits par lamivudine (p < 0,0001), aucune rsistance ntant observe au cours des 96 semaines de suivi
dans le groupe entcavir chez ces patients qui ne prsentaient pas de
Dr P. B.
rsistance la lamivudine linclusion.
1. Chien-Jen Chen et al JAMA 2006 ; 295 : 65 -73
2. D. Shouval et al. Abstract ID: 45. 41me congrs de lEASL Mise jour des rsultats 48 semaines de ltude de Ching-Lung Lai et al N EnglJMed 2006; 354: 1011-20.
Confrence de presse europenne des Laboratoires BMS dans le

cadre du 41me congrs de lEuropean Association for Study of Liver
(Vienne)
A.I.M. 117 - 2005
Rhumatologie
Pr Jean-Marie Le Parc (Boulogne)
a rhumatologie est dfinitivement sortie de ses errements thrapeutiques et de sa faible technicit. Une deuxime poque souvre : celle
de lvaluation des nouveaux acquis, de linnovation partir des voies
thrapeutiques nouvelles. Ces rels progrs intressent un domaine majeur de
sant publique : lostoporose.
Ostoporose post-mnopausique
Remboursement de la densitomtrie osseuse et nouveaux
mdicaments
Cest indiscutablement une anne faste pour ce domaine touchant plusieurs millions dindividus et pesant terme sur les cots de sant.
Le remboursement de la densitomtrie osseuse annonc par les autorits ministrielles pour juillet est une avance trs significative et laboutissement des travaux des nombreux collgues regroups au sein du GRIO (Groupe
de Recherche et dInformation sur les Ostoporoses) et partenaires actifs de
lAFSSAPS (Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant).
Les rgles de prescription sont logiques et encadres pour viter toute drive.
Les possibilits thrapeutiques de lostoporose post-mnopausique se
sont enrichies de plusieurs molcules, originales.
Le triparatide et le ranlate de strontium convergent vers une stimulation ostoblastique et donc un mode daction diffrent des bisphosphonates.
- Le teriparatide (Forsto, laboratoires Lilly) est un fragment de PTH
en injection sous-cutane quotidienne indique chez les patientes ayant fait
plus de deux fractures vertbrales ostoporotiques post-mnopausiques ; une
rduction significative de lincidence des fractures vertbrales, mais non des
fractures de hanche a t dmontre ; la dure de traitement est pour linstant
limite dix-huit mois. Ce mdicament peut tre prescrit demble en cas
dostoporose svre. La prescription aprs une phase de traitement par bisphosphonates naltre pas son efficacit ; la compliance se rvle bonne.
Indication de losto-densitomtrie
Chez la femme mnopause, il est recommand de raliser une osto-densitomtrie devant :
la dcouverte radiologique dune fracture vertbrale sans caractre
traumatique ni tumoral vident.
un antcdent personnel de fracture priphrique survenue sans traumatisme majeur (sont exclues de ce cadre les fractures du crne, des orteils,
des doigts et du rachis cervical).
des antcdents documents de pathologies potentiellement inductrices dostoporose en particulier : hypogonadisme prolong, hyperthyrodie volutive non traite, hypercorticisme et hyperparathyrodie primitive.
La ralisation dune osto-densitomtrie peut tre propose chez la
femme mnopause en prsence dun ou de plusieurs des facteurs de
risque suivants :
des antcdents de fracture vertbrale ou du col fmoral sans traumatisme majeur chez un parent au 1er degr.
un indice de masse corporel < 19 kg/m2.
mnopause avant 40 ans quelle quen soit la cause ou mnopause iatrognique.
antcdent de corticothrapie prolonge (> 3 mois) la dose de corticode quivalent la prise de Prednisone 7,5 mg par jour.
Il nest pas recommand de raliser une osto-densitomtrie chez
une femme mnopause :
chez laquelle le traitement hormonal substitutif (THM) est indiqu, prescrit dose efficace (pour assurer une prvention de lostoporose) et est
bien suivi.
lorsque le rsultat de losto-densitomtrie est normal et quaucun traitement nest institu, une deuxime osto-densitomtrie peut tre propose
2 5 ans aprs la ralisation de la premire et ce, en fonction de lanciennet de la mnopause, du rsultat de la premire mesure et de la persistance
ou de lapparition de facteurs de risque.
2006 - A.I.M. 117
- le ranlate de strontium (Protelos, laboratoires Servier) est le fruit de

longues annes de recherche au sein de lInstitut Servier. Le ranlate de strontium stimule la prolifration ostoblastique et rduit la rsorption. Il est administr per os en une prise quotidienne. Il prvient de faon significative les nouvelles fractures vertbrales et diminue le risque de fracture du col fmoral chez
les patients les plus risque. Deux tudes cliniques ont dmontr lefficacit du
ranlate de strontium: SOTI1 (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention)
et TROPOS2 (TReatment Of Peripheral OSteoporosis). Ces tudes ont montr que Protelos diminuait le risque de nouvelle fracture vertbrale de 41 % avec
un effet significatif ds la premire anne; cette efficacit savre prenne (suivi
5 ans) le ranlate de strontium ayant un poids atomique lev peut modifier
artificiellement les donnes de lostodensitomtrie (surestimation) . Il savre
un mdicament innovant, en particulier dans la tranche dge leve, au-del
de 70 ans, ct des bisphosphonates.
La famille des bisphosphonates sest galement enrichie de deux nouveaux
produits :
- Fosavance associant lalendronate 70 mg (Fosamax) la vitamine D
(cholcalcifrol, 2800 UI) est indiqu dans le traitement de lostoporose
post-mnopausique avre avec au moins une fracture ostoporotique chez
les patients risque dinsuffisance en vitamine D. Fosavance a pris appui sur :
lefficacit de Fosamax, dmontre notamment dans ltude FIT3 (Fracture
Intervention Trial) sur la rduction du risque relatif de fractures vertbrales
et du col du fmur chez les femmes mnopauses ostoporotiques et sur les
recommandations de lAfssaps rappelant la correction des dficits ventuels
en calcium et vitamine D, pralable indispensable la mise en route dun traitement anti-ostoporotique et qui devra tre poursuivi.
- Bonviva (ibandronate, laboratoires Roche et GlaxoSmithKline), puissant bisphosphonate, autorisant un traitement mensuel sous forme de comprim oral. Son efficacit dans lostoporose post-mnopausique sappuie sur
ltude de phase III MOBILE (Monthly Oral iBandronate In Ladies) : efficacit sur la densit minrale osseuse (DMO) se traduisant par une diminution significative de lincidence des fractures vertbrales. Bonviva 150 mg,
forme orale mensuelle, a obtenu une homologation europenne mais nest pas
encore disponible en France.
2005 a vu les autorits sanitaires prendre des positions claires en rdigeant
des recommandations de 1/ la prescription de la DMO, 2/ de lutilisation des
traitements selon les tranches dge et les situations cliniques.
Biothrapie et anti-TNF
Les premiers enseignements de lutilisation des anti-TNF
se prcisent
Le recul acquis par lutilisation des anti-TNF permet de mieux apprhender les effets secondaires et leur prvention.
La crainte de lmergence excessive des tumeurs solides sloigne (sauf
pour les vaso- et spino-cellules), reste une hypothse sur lexcs des lymphomes, jusque l non confirme. Les anti-TNF ont fait lobjet dans leurs
deux grandes indications (spondylarthrite ankylosante (SPA), polyarthrite rhumatode (PR) de consensus europens identifiant le profil des patients qui sont
redevables de ces thrapeutiques. Plusieurs tudes ont simultanment pu dgager le profil clinique et biologique initial des patients susceptibles de bnficier au maximum de ces thrapeutiques.
2005 aura galement apport au clinicien plusieurs lments nouveaux :
- labsence defficacit des anti-TNF dans le syndrome de Sjgren primitif ;
- la possibilit de moduler les posologies des anti-TNF selon ltat de la
rponse aux posologies standards ;
- labsence de rsistance croise entre les trois anti-TNF.
Les infections restent la complication la plus frquente des rhumatismes
inflammatoires incitant ne pas relcher la surveillance et constamment
duquer le patient trait.
Lutilisation des anti-TNF dbute dans dautres connectivites mais il faut
attendre des cohortes en nombre suffisant.
Parathormone
RSORPTION OSSEUSE
FORMATION OSSEUSE
Ostoclaste
Macrophage
Prostoclastes
Cellules souches
msenchymateuses
Diffrenciation
Ostoblaste
Hydroxyapatite
Ostocyte
Ostoporose : le remodelage osseux dsquilibr
Autres anticorps monoclonaux en dveloppement

Zoom sur le rituximab
Plusieurs molcules ont montr des effets intressant dans la polyarthrite
rhumatode. La plus connue, utilise depuis longtemps est le rituximab qui
selon un protocole comportant deux perfusions espaces de quinze jours induit une dpltion lymphocytaire suivie dune amlioration spectaculaire
des indicateurs dactivit (ACR/DAS).
Lanti-IL6 et le CTL4 I5 en dveloppement dans les PR rfractaires apparait comme des biothrapies intressantes mais dont les effets secondaires
doivent tre encore mieux tudis.
Limagerie des rhumatismes inflammatoires

et de larthrose
Arthrose et arthropathies diverses

Des travaux prospectifs rvlateurs
Si les progrs objectifs restent modestes au plan thrapeutique travaux
poursuivre sur le blocage de lIL1- plusieurs travaux prospectifs ont permis
de mettre en vidence lintrt du dosage srique de produits de dgradation du collagne articulaire qui deviendront avec dautres indices des
outils permettant disoler des patientes dont larthropathie dgnrative volue rapidement et doit faire lobjet dune attention particulire pour tenter de
freiner le processus volutif.
LIRM devient un outil dvaluation et de suivi du processus arthrosique. Comme depuis longtemps le remodelage et la souffrance de los souschondral dans les pousses darthrose sont amplement confirms par les tudes
IRM prospectives. La signification exacte de ces anomalies de signal osseux
doit tre prcise, mais ces donnes ncessitent lvidence reconsidrer
certaines voies thrapeutiques qui auront pour objet de tonifier los sous-chondral des arthrosiques.
Une volution positive indiscutable

Lchographie-doppler et lIRM sont amenes devenir des outils prcieux ds le dbut des rhumatismes inflammatoires encore inclasss, pour dtecter des synovites et des enthsopathies inflammatoires que la radiographie
standard ne rvlera que trs tardivement.
Lchographie, compte tenu de sa facilit dutilisation entre des mains rendues expertes, son faible cot, fera partie de larsenal technique des rhumatologues forms selon des critres rigoureux. Les autres confieront leurs patients des rhumatologues qui, linstar des cardiologues, auront acquis ce
savoir nouveau. Il reste bien sr du chemin parcourir mais les choses vont
vite. Comme pour lIRM il reste standardiser les procdures de ralisation
des examens et saccorder sur le normal et le pathologique.
LIRM reste un gold standard mais sont cot, le temps de machine parfois
excessivement long sont des facteurs limitant tout comme son accessibilit.
Il reste que des donnes accumules en 2005 avec de trs beaux travaux francofranais mettent lvidence lIRM en pointe autant dans lexploration des
lsions prcoces de la PR (primaut de loedme osseux au dbut) que dans
ltude -plus dlicate- du cartilage et de los arthrosique.
Ces avances en imagerie sont ds maintenant des outils danalyse des
rponses aux traitements rcents.
On a vu que lIRM haut champ est une technologie voluant vers un emploi commun. Le risque est un encombrement des machines pour des examens prescrits sans rflexion et occupant du temps machine qui aurait pu servir plus efficacement.
Le dbat est lanc au sein de la communaut des rhumatologues sur lintrt des IRM ddies faible champ, occupant un volume restreint mais capables sur les appareils actuels de donner des renseignements fiables aux extrmits et aux genoux. Pour linstant, le dbat est engag il faut souhaiter la
comprhension des pouvoirs publics dans un pays o le nombre dIRM est
un des plus faibles dEurope.
Traitements de la goutte
Un nouveau venu, le febuxostat
Un certain nombre de patients font des intolrances immunoallergiques
graves lallopurinol ou son emploi est contre-indiqu en raison de traitement concomitant.
Deux nouvelles molcules permettent de traiter ces patients soit par la voie
de linhibition de la xanthine oxydase (febuxostat) soit par luricolyse (Fasturtec (rasburicase). Ce dernier traitement est pour linstant rserv aux hyper-uricmies induites par les chimiothrapies.
Le quasi abandon des uricosuriques (Benemide et Desuric) seulement disponibles en ATU a permis de dcouvrir leffet uricosurique significatif dautres
molcules largement utilises dans le spectre mtabolique : fnofibrate, atorvastatine, losartan.
Les progrs en recherche fondamentale sont foisonnants. Les multiples
voies de signalisation dclenchant ou inhibant la raction auto-immune se clarifient et donne naissance de nouveaux concepts thrapeutiques.
Le rhumatologue clinicien doit faire leffort de comprendre les avances
qui modifient le visage de sa spcialit.
Cest le grand enjeu de la future formation continue.
Pr Jean-Marie Le Parc
(chef du service de Rhumatologie
de lHpital Ambroise-Par,
Assistance Publique - Hpitaux de Paris)
1. Lancet 1996 ; 348 : 1535-41. 2) N Engl J Med 2004 ; 350 : 459-68.
3. J Clin Endocrinol Metab 2005 ; 90 (5) : 2816-2822.
A.I.M. 117 - 2006
Dermatologie
Pr Grard Lorette (Tours)
actualit en dermatologie aura t marque cette anne par larrive

des biothrapies dans le traitement du psoriasis. La vigilance est toujours de rigueur dans la prvention du mlanome. Dermatophytoses,
chez les sportifs, parabens, dermatite atopique ont ponctu galement lactualit dermatologique.
Le psoriasis peut avoir un retentissement

important sur la qualit de vie du patient.
Ce sujet a donn lieu plusieurs publications intressantes. Un article du

NEJM a rapport de tels cas chez des joueurs professionnels de football amricain porteurs de staphylocoques rsistants. Ces infections entranent des abcs parfois invalidants ; linfection a pu tre transmise aux joueurs de lquipe
adverse. Un article du BEH rapporte quant lui des cas de transmission de
mycose chez les judokas (Pr. E. Estve, CHU dOrlans). Au ple espoir
France dOrlans, un grand nombre des judokas taient contamins par
des dermatophytes prsents sur les kimonos, les tatamis. Le mme auteur
a galement dcrit prcdemment des cas de transmission dherps gladiatorium (herps cutan tendu et douloureux, habituellement rencontr chez les
lutteurs) parmi une quipe de rugbymen. De toute vidence donc, ce type
dactivit sportive reprsente un milieu propice la transmission dagents pathognes ; le nombre des adversaires, les contacts directs, le non respect de
rgles dhygine lmentaires sont des facteurs favorisants.
Les parabens
Un article publi dans la revue Que choisir a attir lattention sur le
caractre potentiellement cancrigne des parabens, conservateurs utiliss depuis les annes 1920 dans les cosmtiques et les mdicaments. Ils
seraient susceptibles de favoriser lapparition de cancers du sein. Ces conclusions ont t labores sur la base de travaux tronqus et aucune preuve na
t apporte jusqu prsent. Et comment tre certain quune substance de
remplacement ne serait pas plus toxique que des produits utiliss sans inconvnient depuis des annes ?
Les biothrapies
Etanercept (Embrel), efalizumab (Raptiva), infliximab (Remicade)
ont reu leur AMM dans le psoriasis. Indiqus aprs chec des autres traitements gnraux, avec une prescription initiale hospitalire, ils reprsentent
un progrs dans la prise en charge de cette maladie. Ils permettent galement deffectuer des rotations entre les diffrentes possibilits thrapeutiques,
tous les six douze mois par exemple. On a observ peu deffets secondaires
immdiats et la tolrance est bonne. Ces produits doivent tre injects, ladministration de Remicade apparat plus facile en hospitalisation de jour.
Un vaccin efficace contre le Zona

LEMEA, lAgence europenne du mdicament, a autoris la mise sur le
march du premier et unique traitement prventif du zona : le vaccin Zostarax. Dvelopp par le groupe Sanofi Pasteur MSD et destin exclusivement pour les plus de 60 ans, ce vaccin devrait de fait prvenir les douleurs
post-zostriennes lies cette affection virale frquemment mal supportes par les sujets gs.
Une tude parue dans The New England Journal Of Medicine mene chez
38 000 sujets de plus de 60 ans a montr que la vaccination rduisait de
51% la survenue de la maladie et de trois quarts lapparition de nvralgies.
Ces bons rsultats ont motiv la FDA a approuv sa commercialisation en
mai dernier. Zostarax devrait tre commercialis lan prochain en Europe et
rpondre ainsi lattente des patients : on estime le nombre de cas annuel
dans lunion europenne environ un million et demi ; avec le vieillissement
de la population, ce chiffre risque daugmenter.
Dr S.L.G.
2006 - A.I.M. 117
CID - ISM.
La transmission des infections cutanes chez

les sportifs
Les anti-TNF-alpha et particulirement linfliximab sont galement indiqus

dans une maladie orpheline : la maladie de Verneuil. Dtiologie inconnue, partiellement gntique, cette dermatose touche les glandes sudorales apocrines et
entrane des abcs des plis. Les traitements habituels des abcs et les rtinodes
sont inefficaces. Une tude est actuellement en cours avec linfliximab.
Enfin, selon certains travaux, les anti-TNF-alpha pourraient galement tre
indiqus dans la forme ncrotique du pityriasis lichnode.
La dermatite atopique
Trs frquente, cette dermatose fait lobjet dune nouvelle classification
tablie par des quipes scandinaves. Elle est qualifie de AEDS (Atopic Eczema Dermatitis Syndrome). Ce syndrome se dfinit comme un terrain particulier de susceptibilit du systme immunitaire sur lequel agissent diffrents lments extrieurs : allergie alimentaire, staphylocoques, stress
Certains atopiques ont des IgE totales leves, dautres non. Il faut distinguer,
au niveau du systme immunitaire, linn de ladaptatif. Les atopiques IgE
basses par exemple sont ractifs surtout aux staphylocoques. Le bilan allergologique ne doit pas tre systmatique mais discut en fonction des tableaux
cliniques car latopique ragit de multiples allergnes.
Le mlanome
LAcadmie amricaine de dermatologie insiste sur la prvention de cette
forme de cancer cutan, dont lincidence ne cesse de crotre. Aux Etats-Unis,
le risque pour un enfant n en 2000 den tre atteint est de 1/74. Ce risque
tait de 1/150 en 1985, 1/1500 en 1935 !
Cette augmentation est lie de multiples facteurs : mode du bronzage,
envie dhabiter des rgions ensoleilles, vacances plus longues, UV artificiels,
messages ngatifs sur la vitamine D : ne pas exposer les enfants au soleil
fait courir un risque de rachitisme . Certains auteurs, particulirement optimistes suggrent mme que la hausse du prix du ptrole, les attaques terroristes, pourraient avoir un rle favorable sur lincidence des mlanomes de
par leur impact ngatif sur les voyages ! Lexrse des lsions suspectes, une
meilleure utilisation des crmes solaires sont galement des mesures efficaces,
bien quune tude amricaine ait montr que les sujets qui utilisaient les crmes
fort indice de protection sexposaient plus longtemps au soleil !
Au plan thrapeutique, lexrse du ganglion sentinelle ne modifie pas
la survie globale. Quant lchographie ganglionnaire et au curage, ils laugmentent peu. Des discussions portent actuellement sur une redfinition des
marges dexrse, elles sont actuellement dun centimtre pour une lsion
dun millimtre dpaisseur.
Propos du Pr Grard Lorette, chef du service de dermatologie, CHU de
Tours recueillis par Jean Nolay
Gyncologie
Dr Jolle Bensimhon
a gyncologie aura anim en 2005-2006 toute la communaut mdicale : dabord en raison de la polmique ne des
diffrentes tudes menes outre-Atlantique, mettant en cause
la scurit demploi du THS ; aujourdhui le THS est rvalu positivement dans ltude E3N, conduite avec les estrognes percutans et la progestrone naturelle micronise, et sa prescription est
dsormais encadre par des recommandations de lAfssaps. Ensuite, larrive prochaine dans lHexagone du 1er vaccin prvenant
le cancer du col de lutrus reprsente une innovation marquante
en gyncologie. Une anne riche denseignements !
C1
C2
C3
C4
Contraception
Etablir un dialogue mdecin/patient pour choisir
le moyen contraceptif le mieux adapt
Dans le domaine de la contraception, le patch hebdomadaire
et lanneau vaginal ont certes t mis sur le march en 2004 mais
leurs prescriptions ont rellement dbut en 2005. La Haute Autorit de Sant* a publi des recommandations afin dadapter la
contraception chaque patiente. En effet, en dpit de laccs
lensemble des mthodes contraceptives, le nombre dIVG demeure stable : environ 200 000 chaque anne. Il est donc essen- Le virus HPV entre dans lorganisme et pntre dans la cellule cible (1). Si lADN viral reste extra-chromotiel dtablir un dialogue mdecin/patiente pour choisir la tech- somique, les cellules touches deviennent des kolocytes ; des condylomes (bnins mais trs infectants) apnique qui conviendra le mieux la femme.
paraissent (2). Si lADN viral sintgre lADN cellulaire, la carcinogense se dclenche, mais la survenue
Il faut noter une volution importante: jusqu prsent, le stri- dun cancer peut prendre de longues annes : lsions prcancreuses de bas grade (C1) puis de haut grade
let (DIU) tait dconseill chez la nullipare en raison du risque (C2, C3), voluant vers une rupture de la membrane basale et un cancer invasif (C4).
infectieux. Cette contre-indication a t leve de faon officielle.
Une restriction de bon sens demeure : les patientes aux partenaires
multiples, qui prsentent de ce fait un risque lev dIST (infections sexuelleCancrologie
ment transmissibles).
En aot 2005, le CIRC (Centre International de Recherche sur le Cancer) a
Un 1er vaccin au monde pour prvenir
publi les rsultats dune tude qui montre une lgre augmentation du
le cancer du col de lutrus
risque de cancer du sein chez les femmes sous contraception orale. Le risque
de cancer du sein demeure toutefois faible dans cette tranche dge et son
Dans la prise en charge du cancer du sein, la publication en octobre 2005
accroissement disparat 10 ans aprs larrt de la contraception. A linverse,
dun Protocole Temporaire de Traitement (PTT) par lInstitut National du
la contraception orale diminue le risque de cancer de lendomtre et de lovaire.
Cancer autorise les patientes dont la tumeur surexprime la protine HER2 bnficier du trastuzumab (Herceptin) en situation adjuvante. AupaEnfin, la technique de contraception dfinitive Essure , qui consiste
implanter un micro-implant souple et flexible dans chaque trompe, fait dravant, ce mdicament tait utilis en seconde ligne en situation mtastatique.
sormais lobjet dun remboursement.
Mais diffrentes tudes, dont notamment ltude HERA, ont montr un bEn ce qui concerne la mnopause, ltude franaise E3N a confirm avec
nfice important du trastuzumab sur la survie globale et sans rechute.
La mise en place de ce PTT a permis de ne pas attendre le dlai de plusieurs
un recul de 7,7 ans et sur une cohorte de prs de 100 000 femmes que le risque
mois ncessaire la modification de lAMM.
relatif de cancer du sein nest pas augment chez les patientes traites
On constate galement que la mortalit globale imputable ce cancer tend
par estrognes percutans et progestrone naturelle micronise. Cette
diminuer bien que le nombre de nouveaux cas augmente, notamment en raimme tude met galement en avant le rle bnfique du THS prescrit de
son de la gnralisation de son dpistage.
faon prcoce sur le plan cardio-vasculaire. A lheure actuelle, le THS
Le vaccin anti-HPV Gardasil, vaccin recombinant quadrivalent contre
nest plus prescrit de faon quasi-systmatique, mais seulement chez les patientes qui souffrent de bouffes de chaleur ou dune altration importante de
les papillomavirus humains de types 6, 11, 16 et 18 (Sanofi-Pasteur MSD)
leur qualit de vie.
a t approuv par la FDA (Food and Drug Administration). Il devrait tre
En obsttrique, il faut insister sur la prise de conscience de la nocivit de
bientt disponible en France, une demande dautorisation de mise sur le
lalcool pendant la grossesse et des dangers quil fait courir, mme avec un
march ayant t dpose auprs de lAgence europenne du mdicament
seul verre. Par ailleurs, le dogme de lpisiotomie systmatique pratique
(EMEA) en dcembre 2005. Lors des essais cliniques, Gardasil a montr une
titre prventif pour protger le prine dune dchirure a vcu. Cerefficacit de 100 % dans la prvention des lsions prcurseurs du cancer
taines quipes commencent utiliser laccouchement en position verticale,
invasif du col de lutrus et des lsions prcurseurs des cancers de la vulve
cens faciliter lexpulsion. On note galement un retour la maison plus
et du vagin dues aux papillomavirus de types 16 et 18. Administr aux
prcoce, afin notamment de diminuer le risque dinfections nosocomiales.
jeunes filles qui nont pas encore t en contact avec le virus, et donc avant
tout rapport, il va permettre de diminuer le nombre de cancers du col imputables ce virus. Son prix et son absence de prise en charge peuvent touteProcration maternelle assiste
fois reprsenter un handicap.
Un nombre de candidates sans cesse plus important

Dans la prise en charge de la strilit, on constate que le nombre dicsi
augmente et dpasse dsormais celui des fiv. Lge moyen des candidates tend
slever : lheure actuelle, 51 % de ces patientes a plus de 35 ans.
Enfin, lembolisation des artres utrines pour traiter les fibromes chez
la femme jeune est une technique peu invasive qui se dveloppe.
Propos du Dr Joelle Bensimhon (gyncologue mdicale,
attache lHpital Broussais, Paris) recueillis par Jean Nolay
A.I.M. 117 - 2005
Urologie
Dr Richard-Olivier Fourcade (Auxerre)
es informations fusent en Urologie, spcialit dynamique, qui na pas

manqu dactualits dans ces derniers mois : un des lments les plus
marquants souligner est le nouvel arbre dcisionnel de la prise en
charge de lhypertrophie bnigne de la prostate (HBP) non complique, fruit
dune collaboration franco-franaise, rcemment publie dans la presse
internationale.
Hypertrophie bnigne de la prostate

Hypertrophie bnigne de la prostate (HBP)
non complique : nouvel arbre dcisionnel
De nombreux vnements motivent la ralisation dun arbre dcisionnel de
lHBP non complique. En effet, le traitement mdical standard de lhypertrophie bnigne de la prostate repose actuellement sur 3 grandes familles thra-
Prise en charge de lHBP non complique

IPSS 7
Qol < 3
Pas de facteurs
de risque*
peutiques: la phytothrapie, les alpha-bloquants et les inhibiteurs de la 5-alpha-rductase. Ces traitements utiliss en monothrapie vise symptomatique
ont fait lobjet ces dernires annes de nombreuses tudes visant dmontrer
quils sont capables de modifier lhistoire naturelle de la maladie. L'tude MTOPS
1 tudiant l'effet de la doxazosine, du finastride, de leur association ou d'un placebo a notamment montrer leur effet long terme non seulement sur les symptmes mais sur le risque de rtention aigu durines et de recours la chirurgie.
De plus, elle montre que la monothrapie est moins efficace que l'association.
Cette notion un peu nouvelle a t rapidement prise en compte par les urologues:
85 % d'entre eux, interrogs dans le cadre d'un observatoire, disent prescrire des
associations 2. Le renouveau de nouvelles techniques instrumentales, thermothrapie, radiofrquence et les lasers par exemple, amplifie encore les
choix thrapeutiques. Aussi, fort de ces constats, le Pr Franois Desgrandchamps (hpital Saint-Louis, Paris) avec le Comit des Troubles Mictionnels de
lHomme (CTMH) de lAFU (Association Franaise dUrologie) vient de publier dans The World Journal Of Urology3 ce nouvel arbre dcisionnel.
Traitement mdical de 1re ligne de lHBP non complique
IPSS > 7
Qol 3
Traitement mdical de 1re ligne

Volume prostatique
< 30/40 cc
- bloqueurs ou phytothrapie
Avec facteurs
de risque*
Une dcision de prise en charge

partage avec le patient
Surveillance
rapproche
Volume prostatique
30/40 cc
- bloqueurs ou inhibiteurs de
la 5- rductase ou phytothrapie
Evaluation clinique aprs 3 6 mois
Traitement
mdical
* Facteurs de risque : Qmax (dbit urinaire) > 10 ml/s; PVR

(rsidu post-mictionnel) > 150 ml ; volume prostatique >
30 cm3; PSA > 2ng/ml ; RUV > 39 ml ; flux max < 10,6 ml/s
(3 mois pour les bloqueurs

ou la phytothrapie, 6 mois pour les inhibiteurs
de la 5- rductase)
Succs thrapeutique :
poursuite du traitement si
prsence de facteurs de
risque ou arrt du traitement
Intolrance :
Echec :
changer de mdicament lintrieur dcision
dune mme classe thrapeutique ou
du
changer de classe mdicamenteuse patient
Aprs chec dune 1re ligne thrapeutique
Deuxime ligne thrapeutique
Partager la dcision avec le patient
Volume prostatique < 30/40 cc
Volume prostatique 30/40 cc
- Phytothrapie bloqueur
- bloqueur autre bloqueur
- Association avec des
mdicaments
anti-muscariniques
Succs :
poursuite du traitement
de 2e ligne
2006 - A.I.M. 117
Chirurgie (ou interventions

invasives a minima)
- Phytothrapie bloqueur ou I-5 alpha-rductase

- I-5 alpha-rductase bloqueur
- bloqueur autre bloqueur ou I-5 alpha-rductase
- Facteurs de risque : bloqueur + I-5 alpha-rductase
- association aux anti-cholinergiques si symptmes rsiduels.
Evaluation clinique :
3 ou 6 mois
Chirurgie :
(ou interventions minimales
invasives)
aggravation du score symptomatique (IPSS pour International Prostate Symptom Score) sont des lments prdictifs alors que lge, le volume post-mictionnel et limportance de la symptomatologie initiale ne le sont pas.
L'tude Alfaur 7 avait dmontr l'intrt d'un traitement bref par l'alfuzosine pour favoriser la reprise des mictions aprs l'ablation de la sonde
mise en place pour RAU. Une autre tude multicentrique, conduite par le Pr
Franois Desgrandchamps 8 (hpital Saint-Louis, Paris) et prsente au dernier congrs de lEAU (European Association of Urology) rassemblant 2635
patients en rtention durines confirme ces rsultats avec 53 % de bons rpondeurs contre 39 % sous placebo. Une nouvelle tentative de trois jours d'alpha bloqueur parmi les patients n'ayant pas repris leur miction, permet d'en
gurir 25 % supplmentaires. Toutefois, parmi ce quart de bons rpondeurs,
la moiti d'entre eux seront oprs malgr tout dans les 8 mois.
SOVEREIGN - ISM
Troubles mictionnels et HBP
Adnome de la prostate (empreinte prostatique : volumineux lobe mdian). Important rtrcissement (stnose) de lurtre et vessie de lutte. Urtrographie rtrograde,
incidence oblique, fausses couleurs.
D'autres publications faites au Congrs de l'EAU 2006 ouvrent de nouvelles voies thrapeutiques : une tude9 a dmontr que le dutastride amliorait le score IPSS des patients traits, ce qui tait connu, mais a aussi montr que cette amlioration tait significative sur chacune des sept questions
constituant ce score, portant aussi bien sur l'obstruction prostatique que sur l'irritation vsicale. De mme dautres tudes ont mis en exergue laction positive des inhibiteurs de la phosphodiestrase 5 tel que le tadalafil 10 . On
observe une amlioration 3 mois du score IPSS et du score de qualit de vie
sans modification de la quantit mictionnelle et du rsidu post-mictionnel.
Cancer de la prostate
Lhormonothrapie, traitement adjuvant la radiothtapie
marque des points
Depuis l'tude majeure de l'EORTC mene par le Pr Bolla 11, l'avantage
Le laser lumire verte : une alternative chirurgicale

la rsection trans-urthrale de la prostate
Les patients souffrant dhypertrophie bnigne de la prostate (HBP) svre ou complique doivent tre traits par un procd chirurgical, dont la rsection endoscopique (RTUP) reste l'talon-or. De nombreuses techniques
"alternatives", rputes moins invasives, ont vu le jour la fin du sicle dernier, avec des succs mitigs, aboutissant leur abandon progressif, telles les
techniques utilisant l'nergie laser. Les dveloppements du laser KTP (pour
Potassium-Titanyl-Phosphate), mettant une lumire verte de longueur donde
de 532 nm sous forte puissance (80Watts et bientt 120 Watts), permet la PhotoVaporisation de la Prostate4 (PVP). En effet, la longueur donde du laser
vert est hautement absorbe par loxhyhmoglobine (et trs peu par leau permettant une vaporisation tissulaire efficace, sans ncrose majeure des tissus,
sans dme important, pntration du KTP sur 0,8 mm). La rsection du tissu
prostatique obstructif est ainsi obtenue par vaporisation des tissus avec un effet mineur de coagulation, autrefois responsable de troubles irritatifs postopratoires Le traitement des patients sous anti-coagulants5 est possible. Cette
technique impliquant une intervention peu invasive a t compare la procdure chirurgicale standard RTUP6 ; elle donne des rsultats comparables
ceux obtenus par RTUP cest--dire une disparition rapide des symptmes
avec de plus des effets indsirables minimiss (symptmes irritatifs lgers et
de courte dure) favorisant le rtablissement rapide du patient. La vaporisation photo-slective de la prostate intresse galement les patients prsentant
une rtention urinaire chronique.
Au total, la PVP devient donc une alternative srieuse la RTUP. Le
cot lev des consommables (fibres laser usage unique) ncessite toutefois
une valuation mdico-conomique qui devrait dbuter ds 2007 finance par
le Ministre de la Sant dans le cadre du programme de Soutien aux Innovations diagnostiques et thrapeutiques coteuses (STIC).
Rtention aigu durines :

des signes prdictifs aux alpha-bloquants
La rtention aigu d'urines constitue un pisode volutif imprvisible de
l'HBP, et une crainte majeure pour les patients. Une premire tude a cherch
identifier les facteurs prdictifs de la survenue dune rtention aigu durine (RAU)
chez des patients prsentant une hypertrophie bnigne de la prostate. Parue dans
Urology en 2005, elle a dmontr que lantcdent dun pisode de RAU, une
de survie globale qu'apporte le traitement adjuvant par la gosrline au traitement par radiothrapie des cancers de la prostate est bien connu. Toutefois,
cette tude restait unique ; elle a maintenant reu confirmation. L'tude indpendante effectue par le Radiation Therapy Oncology Group 12 (RTOG study
85-31) a concern presque 1000 patients atteints d'un cancer de la prostate localement avanc. Cette tude de phase III randomise montre que l'administration de gosrline aprs une radiothrapie ralentit la progression
du cancer de la prostate et amliore la survie globale. Le RTOG est une
unit de recherche clinique de l'American College of Radiology.
Les rsultats ont montr que pour les patients ayant reu de la gosrline
en adjuvant la radiothrapie, des amliorations significatives ont t objectives en termes de survie globale dix ans : 49 % (hormonothrapie + radiothrapie) versus 39 % (radiothrapie seule) (p < 0,0002), de survie spcifique (16 % versus 22 % (p = 0.0052), de probabilit de mtastases distantes
(24 % versus 39 % (p < 0,001) et de rcidive locale (bras adjuvant 23 % versus 38 % dans le bras contle, p < 0,0001).
Cette amlioration de la survie bnficie prfrentiellement aux patients
prsentant un score de Gleason compris entre 7-10, mais est clairement significative dans la totalit du groupe, ce qui constitue la nouveaut.
Mais la gosrline n'est maintenant plus seule dans cette indication. En
effet, une seconde tude valuant cette fois un traitement adjuvant par le bicalutamide la radiothrapie dans le traitement du cancer de la prostate localement avanc (n = 305) et publie en dbut danne dans le Bristish Journal of Urology International 13 a montr une amlioration significative de la
survie dans le bras du traitement adjuvant : en effet, les auteurs de ce travail
(Early Prostate Cancer Trial Programme) ont observ une rduction du risque
de dcs de 35 % chez les patients avec traitement combin (bicalutamide
+ radiothrapie) comparativement ceux sous radiothrapie seule (p = 0,03).
Concernant les patients atteints d'un cancer localement avanc et trait soit par
prostatectomie, soit par radiothrapie (n = 2024), les dernires donnes 7,4
ans de suivi ont confirm que lhormonothrapie par le bicalutamide retarde
significativement la progression de la maladie de 31 % (p < 0,001), ce taux
atteignant 40 % dans le groupe (n = 657) opposant suveillance attentive au traitement par bicalutamide (p < 0,001). Ces rsultats sous-entendent galement
une amlioration de la survie, sans toutefois que la significativit statistique soit
atteinte. Cependant, cette dernire analyse des donnes confirme, ce terme de
suivi encore bref pour les cancers non- mtastatiques de la prostate, labsence
de bnfice pour les patients prsentant un cancer prostatique localis.
A.I.M. 117 - 2006
Inhibiteurs de lendothline et carcinome mtastatique

hormono-rsistant
Parmi les nouvelles molcules, les antagonistes slectifs des rcepteurs
de type A de lendothline sont en cours de dveloppement notamment dans le
cancer prostatique mtastatique rfractaire lhormonothrapie. Latrasentan
fait partie de cette nouvelle famille thrapeutique qui doit encore faire ses preuves.
Cancer du rein
Le cancer du rein est relativement frquent en France puisque 8500 personnes seraient concernes chaque anne. Si un nombre croissant de ces cancers est diagnostiqu prcocement de manire fortuite, sur une imagerie abdominale demande pour une autre cause, leur relative mutit clinique explique
que prs de la moiti ait dj une diffusion mtastatique au moment du diagnostic. Si le traitement des formes localises par la chirurgie de moins en
moins invasive, donne d'excellents rsultats en matire de survie, en revanche,
le traitement des cancers mtastatiques manquait dramatiquement dun arsenal thrapeutique appropri du fait d'une insensibilit de ces tumeurs aussi
bien la radiothrapie qu' la chimiothrapie classique. Les urologues, aprs
avoir effectu la nphrectomie largie 14, (qui apporte un avantage de survie),malgr la prsence de mtastases-, se trouvaient donc limits l'utilisation de
l'immunothrapie. Evalue dans le cadre du programme Percy, limmunothrapie par interfron et/ou interleukine-2 indique dans les cancers du rein
mtastatique de pronostic intermdiaire voire pjoratif apportent des rsultats plutt mitigs. Linterleukine-2 indique chez les sujets de bon pronostic
donne galement des rsultats contrasts 15.
Les inhibiteurs de langiogense en revanche apportent de rels espoirs dans
le traitement du cancer du rein avanc ou mtastatique : le bevacizumab
(Avastin), anticorps monoclonal anti-VEGF, le sorafenib (Nexavar), inhibiteur
de tyrosine kinase, et le sunitinib (Sutent), inhibiteur multi-kinases. Ces deux dernires molcules sont administres par voie orale et ont t approuves par la
FDA dans le traitement du cancer du rein mtastatique avec un taux de rponses
de 20% 45 % et dans les tumeurs stromales gastro-intestinales. Cette dcision
sappuie sur les rsultats des tudes de phase III dmontrant une amlioration de
la survie sans progression et peut-tre de la survie globale. De multiples protocoles sont en cours, valuant de tels produits des stades plus prcoces de lvolution de la maladie. Ils sont utiliss actuellement en France en ATU de cohorte.
Sachez-le aussi
Cancer du testicule et infertilit
Lincidence du cancer du testicule a augment au cours des 25 dernires

annes, paralllement la baisse en nombre et qualit des spermatozodes
dans les spermogrammes. Raman JD et collaborateurs ont montr que la
spermatogense tait altre chez les porteurs de cancer du testicule. A linverse, les hommes ne prsentant pas de strilit semblent davantage labri
de ce cancer que les hommes striles. Il a ainsi dmontr quune anomalie
du spermogramme multipliait par 20 les risques de cancer du testicule 17.
Cancer du pnis chez les circoncis
La prvalence et lincidence des cancers pniens restent deux inconnues
pidmiologiques en raison de leur relative raret. De plus de trs anciennes
rfrences, ne reposant parfois que sur des bases scientifiques alatoires,
alimentent la croyance que la circoncision serait un lment protecteur. Nanmoins, R M Seyam (Ryad, Arabie Soudite) a constat une prvalence le ve chez les sujets circoncis qui gardent des cicatrices rsiduelles importantes et qui doivent bnficier dune surveillance trs rapproche18. En effet,
ces cancers sont mauvais pronostic puisque la survie trois ans des stades
T1 et T2 est de 41 %, et chute 13 % pour les stades T3 et T4. La mdiane
de survie parmi les oprs est de 34 mois et de 3 mois parmi les non-oprs.
Traitement prventif de la lithiase oxalique
Les recommandations dittiques en matire de lithiase oxalo-calcique
insistent sur la ncessit d'un rgime non carenc en calcium et pauvre en
sel, plutt que sur une rduction des apports alimentaires en oxalates (Th,
chocolat, asperges, oseille). En effet, la majeure partie de l'oxalurie provient
du mtabolisme endogne de ce compos. Une tude parue dans le Journal
of Urology de novembre 200519 confirme ces recommandations en montrant
que le rgime pauvre en sel et riche en calcium permet de prvenir les lithiases
oxaliques. Elle insiste sur le fait que la prise d'aliments lacts donc riches en
calcium, avant l'ingestion d'aliments riches en oxalates, permet de diminuer
loxaliurie (en tout les cas cest ce qui est observ chez le rat).
2006 - A.I.M. 117
SOVEREIGN - ISM
Les thrapies cibles gnrent de lespoir
Cancer du rein gauche. TDM de labdomen sous injection diode, coupe axiale,
fausses couleurs.
Dysfonction rectile
Dysfonction rectile :
signe avant-coureur dvnements cardio-vasculaires ?
Afin dvaluer lassociation entre dysfonction rectile et consquences
cardio-vasculaires, Ian M. Thompson et collaborateurs ont dirig une tude publie en dcembre 2005 dans le JAMA 16 incluant les 9457 patients gs de 55
ans et plus constituant le groupe placebo de lessai PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial). Tous les 3 mois, de 1994 2003, lapparition dune dysfonction
rectile associe ou non une pathologie cardio-vasculaire tait recherche.
A lentre dans ltude, 85 % des sujets navaient aucun antcdent ou de
maladie cardio-vasculaire patente, 47 % dentre eux avaient une dysfonction
rectile ; parmi les 4247 patients indemnes de dysfonction rectile, 57 % ont
prsent de tels symptmes aprs cinq ans de suivi. Aprs ajustement, la dysfonction rectile incidente tait associe un risque relatif dvnements cardio-vasculaires de 1,25 au terme de la priode de suivi (p = 0,04). La dysfonction rectile incidente et prvalente tait associe un risque relatif de
1,45 (p < 0,001). Initialement, le risque dvnement cardio-vasculaire incident tait de 0,015 par personne/anne parmi les patients sans dysfonction rectile et de 0,024 par personne/anne parmi ceux prsentant une dysfonction
rectile.
La dysfonction rectile est, pour ces auteurs, un signe avant-coureur dvnements cardiovasculaires chez certains patients. Son existence clinique devrait, selon eux, conduire des explorations et des investigations afin de rechercher des risques cardio-vasculaires associs.
Propos du Dr Richard-Olivier Fourcade (Chef du service dUrologie,

centre hospitalier dAuxerre) recueillis par le Dr Sylvie Le Gac
Rfrences
1. Mc Connell J.D. New Engl J Med 2003 ; 349 : 2387-98. 2. Fourcade R.O. et al
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J Urol. 2005 ; 174 : 2027-311.
Neurologie
Dr Christian Geny (Montpellier)
Sclrose en plaques
haque anne, il devient de plus

en plus difficile de faire linventaire de tous les progrs en
neurologie, car tous les domaines de la
neurologie bnficient des progrs des
neurosciences.
LIRM, outil diagnostique

qui supplante la ponction
lombaire
SOVEREIGN - ISM
Plus proche de notre quotidien,

lIRM permet de faire de plus en plus
Dmences
prcocement le diagnostic de sclrose
de type Alzheimer
en plaques (SEP). De nouveaux critres
diagnostiques (critres de Mac Donald)
avaient t proposs tenant compte de
A la recherche de
lapport de lIRM. En 2005, ces crisubstances influenant le
tres ont t modifis sur plusieurs
processus neuro-dgnratif
points. Le diagnostic de SEP primaire
progressive devient plus facile car il
Les nouvelles thrapeutiques pronest pas ncessaire davoir une poncposes sont souvent originales, parfois
tion lombaire anormale. De mme, le
spectaculaires, et peuvent concerner des
diagnostic de forme rmittente peut tre
pathologies orphelines ou de rels proaffirm seulement un mois aprs la preblmes de sant publique comme la mamire IRM diagnostique, lorsque le seladie dAlzheimer (MA) ou les accicond examen montre des anomalies
dents vasculaires crbraux. Toutefois,
supplmentaires.
lampleur de leffet thrapeutique reste
Pourquoi diagnostiquer aussi rapimodre, surtout dans les maladies ddement ? Pour traiter tt, car plusieurs
gnratives o lon attend toujours des
tudes ont montr que le traitement prsubstances pouvant influencer le prococe par les interfrons retardait lapcessus dgnratif. Mais ces mdicaparition dune seconde pousse, et posments ont un intrt qui dpasse leur
siblement laggravation du handicap.
effet pharmacologique : ils sont la premire pierre dune prise en charge mul- Sclrose en plaques (SEP) : multiples plaques rouges. IRM de l'encphale, coupe axiale, Depuis limportante avance qua reprsent lintroduction des interfrons
tidisciplinaire prenant en compte les fausses couleurs
dans la SEP au dbut des annes 1990,
symptmes, le handicap et la souffrance
de laidant.
les neurologues sont en attente de nouMalgr une certaine dception dans le dclin cognitif lger, o lon espveaux traitements. Les pistes thrapeutiques sont nombreuses mais pour le
rait un bnfice plus important des inhibiteurs de lactylcholinestrase, cette
moment les rsultats sont mitigs. La mitoxantrone a relanc lintrt des imclasse mdicamenteuse occupe une place de plus en plus importante dans le
munosuppresseurs mais le risque de leucmie a limit son utilisation. Dautres
traitement des dmences. La rivastigmine vient davoir son A.M.M. dans la
immunosuppresseurs sont actuellement tests, mais aussi dautres mdicadmence parkinsonienne. Le donepezil vient de dmontrer son efficacit dans
ments originaux comme le FTY 720 qui intervient sur la recirculation des
la maladie dAlzheimer svre (MMS < 10). La tolrance est amliore par
lymphocytes.
des formes libration prolonge (galantamine) et lon espre bientt avoir
La nouveaut la plus marquante reste lidentification de la cible des anti notre disposition des formes transdermiques. Malgr des rsultats prometcorps anti-NMO (antigne de la mononuclose infectieuse) retrouvs dans la
teurs avec une substance qui inhiberait la formation de fibrilles amylodes, il
maladie de Devic, qui est une affection dmylinisante svre proche de la
nexiste toujours pas de substances agissant directement sur le processus dSEP. Laquoporin-4, qui est une protine transporteuse deau localise au nignratif. Cette impuissance justifie le regain dintrt actuel de la vaccinaveau des pieds astrocytaires de la barrire hmatoencphalique, est le premier
tion contre la protine amylode Affaire suivre.
auto-antigne identifi dans une maladie dmylinisante, ouvrant ainsi des
Les objectifs de la prise en charge de la dmence svre ont t prciperspectives thrapeutiques intressantes.
ss lors dune confrence de consensus. Les diffrents experts runis ont
notamment rflchi sur la phase terminale de la maladie, souvent prouMaladie de Parkinson
vante pour les patients, les familles et les soignants. Lobjectif du diagnostic prcoce de la maladie dAlzheimer un stade prdmentiel est en voie
dtre ralis. Une tude scandinave a notamment montr, chez les patients
Des gnes au dveloppement thrapeutique
exprimant une plainte mnsique, que le dosage de la protine tau et amylode dans le LCR permettait de prdire lvolution vers la maladie dAlzLa gntique de la maladie de Parkinson continue a clairer la physiopaheimer. Limagerie morphologique (IRM volumtrique), qui permet de quanthologie de cette maladie. Une nouvelle mutation dun gne codant une protifier latrophie, semble tre une technique pleine davenir. Il est devenu
tine nomme dardarine a rcemment t identifie. Une quipe franaise a
possible de dtecter en PET-scan les plaques amylodes grce lutilisation
montr quune des mutations de cette protine tait particulirement frquente
dun traceur spcifique, mais ne rvons pas, cet examen sera encore longchez les patients dorigine maghrbine avec une forme familiale de Parkintemps rserv la recherche.
son.
2006 - A.I.M. 117
Le syndrome des jambes sans repos nest plus une pathologie orpheline. Une quipe franaise a montr que la prvalence de cette affection est
trs leve en France (environ 10 % chez les femmes de plus de 18 ans). Pourtant cette affection reste sous diagnostique ce qui est fort dommageable car
il existe des mdicaments actifs comme le ropinirole, qui est le premier a avoir
obtenu une A.M.M dans cette indication.
Pour lutter contre les mouvements anormaux, le neurologue va avoir sa
disposition dautres mdicaments :
- La rasagiline (Azilect), nouvel inhibiteur irrversible de la mono-amine
oxydase B, a obtenu une AMM europenne en mars 2005 dans la maladie de
Parkinson. La rasagiline nest pas encore commercialise en France ;
- La ttrabnazine (Xenazine) dans la maladie de Huntington. Cette
molcule est assimile la classe des neuroleptiques, elle permet une diminution prsynaptique de la dopamine. Dans cette dernire maladie, la publication des rsultats du suivi des quelques patients ayant bnfici de greffes
intracrbrales va peut tre relancer cette approche thrapeutique.
La maladie de Parkinson permet de revisiter de nombreux champs de la
neuropsychiatrie. Des troubles psychiatriques ont pu tre observs aprs neurostimulation comme des tats dhypomanie ou du jeu pathologique. Dautres
troubles du comportement proche des activits compulsives peuvent tre observs. Ces symptmes tmoignent de l'implication de voies dopaminergiques
dans les systmes crbraux de rcompense.
Pathologies vasculaires crbrales

Quelques dconvenues thrapeutiques
Dans le domaine de la pathologie vasculaire crbrale, les tudes sont particulirement nombreuses battant en brche certaines ides reues, suscitant ou
brisant certains espoirs thrapeutiques. Ainsi, les associations dantiagrgants
apportent pour le moment peu de bnfices. La chirurgie prcoce des hmatomes
crbraux nest pas suprieure au traitement mdical. Langioplastie peine montrer sa supriorit sur la chirurgie carotidienne. A cot de ces checs, certains essais laissent penser que les fibrinolytiques, condition de respecter scrupuleusement les contre-indications, pourraient tre proposs aux sujets plus gs ou
dans une fentre temporelle tendue jusqu 4 heures 30. Le facteur VII a t
plus largement utilis dans les hmatomes intracrbraux et confirme son efficacit au prix dun risque coronarien. Mais lespoir le plus important porte
sur la neuroprotection. En effet, une tude vient de montrer lefficacit dune
substance anti-oxydante administre moins de 3 heures aprs le dbut de lAVC.
Pour progresser sur le plan thrapeutique, il est souvent ncessaire de
mieux connatre lhistoire de la maladie. Plusieurs tudes ont apport des informations importantes pour les cliniciens. Certaines techniques dIRM peuvent mettre en vidence les caractristiques de la plaque athromateuse carotidienne. Le risque dAVC aprs un AIT peut tre identifi par tous les
neurologues grce au calcul dun score ABCD prenant en compte lge du
patient, la dure du dficit, le niveau tensionnel et la symptomatologie clinique. De mme, le risque volutif des stnoses intracrniennes tant plus important, il savrera ncessaire de proposer des traitements plus agressifs.
La pharmacognomique en neurologie
Pouvoir prdire la rponse thrapeutique
Au-del des agents pharmacologiques, il existe des avances dans les
concepts qui seront lorigine des traitements de demain. Ainsi, la variabilit inter-individuelle de la rponse aux traitements peut tre explique par
des raisons gntiques. La pharmacognomique commence prendre une
place significative dans la thrapeutique neurologique. Ainsi le polymorphisme
de certains gnes peut expliquer une partie de la variabilit de lefficacit des
interfrons dans la SEP, de la rivastigmine dans la maladie dAlzheimer et de
certaines chimiothrapies dans les tumeurs crbrales. La neurologie revient
ses origines en rinvestissant le champ de la psychiatrie par le biais de la
neurologie comportementale. Les techniques dimagerie fonctionnelle et morphologique permettent de corrler des symptmes les plus divers comme la
fatigue, les activits compulsives ou lapathie des structures anatomiques
voire des perturbations biochimiques. Cette volution de la neurologie est majeure car elle fait le pont avec la psychiatrie, offrant des perspectives thrapeutiques pour des pathologies svres et orphelines.
Dr Christian Geny (CHU Gui de Chauliac, Montpellier)
A.I.M. 117 - 2006
Psychiatrie
Dr Florian Ferreri, Pr Charles-Siegfried Peretti (Paris)
e tour dhorizon na pas la prtention dtre exhaustif mais de prsenter une slection de lactualit psychiatrique de lanne en revenant sur les publications importantes ou originales.
Grossesse et Inhibiteurs de la Recapture

de la Srotonine (IRS)
Le choix de la poursuite du traitement antidpresseur
doit se faire au cas par cas
Les travaux de Chambers et collaborateurs 1, grce une tude de cohorte
ont tudi le lien possible entre lhypertension artrielle pulmonaire du
nouveau n et la prise dIRS en fin de grossesse. Dans cette tude cas-tmoin, lquipe de recherche a interrog, dans les 6 mois suivant laccouchement, 377 mres dont le nouveau-n a souffert dune hypertension artrielle
pulmonaire et 836 femmes tmoins ayant accouch dans la mme priode.
Quatorze des mres denfants victimes dhypertension artrielle pulmonaire
(soit 3, 7 %) avaient pris des IRS aprs la 20me semaine de grossesse contre
6 dans le groupe tmoin (soit 0,7 %). Cependant, les auteurs prcisent que
le risque nest pas aussi important que lon pourrait le craindre : environ 99 % des femmes prenant lun de ces mdicaments en fin de la grossesse
accouchera dun enfant qui ne souffrira pas dune hypertension artrielle pulmonaire persistante . Ce risque na pas t retrouv lors de lutilisation
dIRS en dbut de grossesse (avant la 20me semaine), ni lors de lutilisation des autres classes dantidpresseurs. Les rsultats de cette tude situeraient la priode risque au cours de la deuxime partie de la grossesse
plutt que pendant la priode de lembryogense.
Faut-il en conclure que les femmes sous IRS devraient cesser leur traitement avant ou pendant la grossesse ?
Ltude de Cohen et collaborateurs 2 fournit des lments importants de rflexion. Cette quipe a valu le risque de rcidive dpressive au cours de la
grossesse aprs larrt du traitement antidpresseur lors de la priode de la
conception. Deux cent une femmes enceintes, aux antcdents dpressifs importants, ont t suivies dans 3 centres spcialiss dans le traitement des maladies psychiatriques pendant la grossesse. Les patientes ont t rparties en 4
groupes en fonction de leur choix : poursuivre leur traitement antidpresseur
la mme dose (82 patientes), diminuer la posologie (34 patientes), augmenter la posologie (20 patientes) ou interrompre leur traitement (65 patientes).
Parmi les 82 femmes qui ont poursuivi leur traitement antidpresseur, le taux
de rechute tait de 26 %. Par contre, chez les 65 patientes qui lont interrompu,
ce pourcentage sest lev 68 %. Le risque de rechute des patientes sans
traitement antidpresseur est multipli par 5 quand on tient compte de diffrents facteurs comme le nombre dpisodes antrieurs, le type de mdicament utilis et ltat matrimonial. Par ailleurs, chez les 34 femmes qui avaient
opt pour une rduction de posologie, 35 % ont rechut. Parmi les participantes qui avaient rduit ou cess de prendre un antidpresseur 61 % ont
demand la reprise de leur traitement au cours de la grossesse.
En obsttrique, on distingue dune part les risques pour lenfant, et dautre
part la sant de la mre. Dans la pratique clinique, bien que les risques soient
jugs plutt faibles pour lenfant, de nombreuses femmes dcident de cesser
ou de diminuer la dose de leur traitement antidpresseur. Linterruption du
traitement anti-dpresseur laisse planer la menace dune rcidive dpressive.
Il convient de rappeler que les rpercussions dun pisode dpressif lors de
la grossesse ou du post-partum peuvent tre majeures : passages lacte
suicidaire, consommation de psychotropes, troubles de lapptit (effets sur le
poids de lenfant), mais aussi rpercussions familiales perturbant la prparation psychique la venue de lenfant autant que la relation mre-enfant 3,4.
Le choix de la poursuite du traitement antidpresseur doit se faire au cas
par cas, aprs une valuation des bnfices et des risques pour la mre et lenfant, en fonction des choix de la patiente et de la probabilit de rechute dpressive (principalement lors de la priode risque du post-partum). La gravit et la dure des antcdents dpressifs, le nombre et la frquence des
pisodes dpressifs, le droulement des grossesses prcdentes, les antcdents thymiques familiaux ainsi que la situation socio-conomique et maritale sont autant dlments dapprciation du risque de rcidive.
2006 - A.I.M. 117
Bnfices possibles des IRS dans le cancer colorectal

Des doses leves dIRS diminueraient le risque
de cancer colorectal
Selon les rsultats dune tude pidmiologique publie dans the Lancet
Oncology, les IRS pourraient rduire le risque de cancer colorectal. En effet,
Xu et collaborateurs 5 ont analys les donnes de 6544 patients atteints de
cancer colorectal prenant des antidpresseurs tricycliques comparativement
aux donnes dune population contrle de 26 176 personnes. Ils ont procd
de la mme manire avec les IRS chez 3367 patients cancreux quils ont
compar aux donnes dune population tmoin de 13 468 personnes. Les auteurs concluent que des doses leves dIRS dans les annes prcdant
ltude (mais pas dans un pass lointain) diminueraient le risque de cancer colorectal de 30 %. Ce risque semblerait peu affect par la prise dantidpresseurs tricycliques. Cest la premire fois, notre connaissance quun
tel lien est rapport dans la littrature.
Le mcanisme physiopathologique est incertain et les rsultats de cette
tude sont dj controverss en raison de nombreux facteurs confondants, mais
le bnfice dune prise dIRS pourrait rsulter, selon les auteurs, dun effet cytotoxique direct ou dun effet anti-promoteur sur les cellules pithliales.
Schizophrnie et maladies auto-immunes

Un lien de comorbidit ?
Une tude pidmiologique publie dans lAmerican Journal of Psychiatry rvle que la schizophrnie pourrait tre associe un nombre important
de maladies auto-immunes. Eaton et collaborateurs 6 ont compar 7704 patients schizophrnes et leur parents un groupe tmoin. Cette quipe a not
que le risque de schizophrnie tait suprieur de 45 % chez les individus
affects par une ou plusieurs maladies auto-immunes. Paralllement, les
patients schizophrnes seraient plus vulnrables 9 maladies auto-immunes dont la thyrotoxicose, la maladie cliaque, lanmie hmolytique acquise, la cystite interstitielle et le syndrome de Sjgren. Comparativement aux
parents du groupe tmoin, les parents de patients schizophrnes taient plus
frquemment atteints par 12 maladies auto-immunes (ratio dincidence ajust
de 1,3-3.8).
Une meilleure connaissance de cette comorbidit pourrait aider mieux
dpister et prendre en charge dune part les maladies immunitaires chez les
patients schizophrnes et dautre part les troubles psychiatriques des patients
atteints de maladies immunitaires. La poursuite des recherches dans ce domaine pourrait galement participer lamlioration des connaissances dans
la pathogense des troubles psychiatriques et des maladies auto-immunes.
Dr Florian FERRERI et Pr Charles-Siegfried PERETTI (service de
Psychiatrie et de Psychologie Mdicale, Hpital Saint Antoine, Universit
Pierre et Marie Curie, Paris).
Rfrences
1. Chambers CD, Hernandez-Diaz S, Van Marter LJ, et al. Selective serotonin-reuptake inhibitors and risk of persistent pulmonary hypertension of the newborn. N Engl
J Med 2006 ; 354 (6) : 579-87. 2. Cohen LS, Altshuler LL, Harlow BL, et al. Relapse
of major depression during pregnancy in women who maintain or discontinue antidepressant treatment. JAMA 2006 ; 295 (5) : 499-507. 3. Ferreri M, Ferreri F, Nuss
P. La dpression au fminin. Paris : John Libbey Eurotext, 2003. 4. Ferreri F, Agbokou C. Psychiatrie et dveloppement. Maturation et vulnrabilit. Paris : Med-Line
ditions, 2006. 5. Xu W, Tamim H, Shapiro S, Stang MR, Collet JP. Use of antidepressants and risk of colorectal cancer : a nested case-control study. Lancet Oncol
2006 ; 7 (4) : 301-8. 6. Eaton WW, Byrne M, Ewald H, et al. Association of schizophrenia and autoimmune diseases : linkage of Danish national registers. Am J Psychiatry 2006 ; 163 (3) : 521-8.
ORL
Pr Batrix Barry (Paris)
Carcinomes
pidermodes ORL
Des donnes rcentes de
la chimiothrapie no-adjuvante des cancers ORL
La chimiothrapie a de plus en
plus dindications dans le traitement Cancer du larynx
des carcinomes pidermodes ORL.
Elle est utilise depuis plusieurs annes en no-adjuvant dans les indications de prservation dorgane pour viter une chirurgie mutilante de type laryngectomie totale. Lorsquelle est utilise en no-adjuvant (cest--dire avant le traitement par chirurgie ou
radiothrapie) la chimiothrapie naugmente pas la survie mais est un trs
bon moyen pour slectionner les patients qui vont tre de bons rpondeurs
au traitement et donc pouvoir bnficier dune radiothrapie exclusive. De
ce constat est n le concept de prservation dorgane, qui est depuis plusieurs annes utilise dans le traitement des cancers du larynx et de lhypopharynx. Les tumeurs qui justifieraient dune chirurgie mutilante,
donc dune laryngectomie totale, et qui ne sont pas classes T4 (extension sous glottique, cartilagineuse et/ou la base de langue) sont ainsi
rvalues aprs deux trois cures de chimiothrapie. En cas de rgression tumorale importante (>80%) de la tumeur initiale, ces patients
peuvent tre traits par radiothrapie sans incidence sur la survie. La
chimiothrapie no-adjuvante permet en slectionnant les patients rpondeurs la chimiothrapie et donc la radiothrapie de slectionner les patients qui ne seront pas oprs et pourront bnficier dune prservation de
leur larynx. Les deux grandes tudes qui font rfrence ont montr que lon
pouvait ainsi prserver le larynx de plus de 40% des patients environ
sans diminuer la survie globale.
Pour les carcinomes pidermodes ORL, quelle que soit leur localisation,
la chimiothrapie, associe la radiothrapie, permet galement un meilleur
contrle loco-rgional des tumeurs avances opres ncessitant une radiothrapie post-opratoire ou des tumeurs non opres, qui sont alors traites
par radio-chimiothrapie exclusive. Dans lensemble des tudes publies, la
radio-chimiothrapie concomitante permet donc un meilleur contrle
loco-rgional des tumeurs ORL (en moyenne plus 10%) avec une augmentation sensible de la survie. La tolrance immdiate de la radio-chimiothrapie concomitante est moins bonne que celle de la radiothrapie exclusive mais les taux de squelles long terme sont similaires.
2006 - A.I.M. 117
Les Taxanes (doctaxel ou

Taxotere) sont utiliss depuis plusieurs annes en deuxime ligne
dans le traitement des cancers ORL
mtastatiques ou en chec de radiothrapie. Leur utilisation dans la
chimiothrapie no-adjuvante dans
les protocoles de prservation dorganes est beaucoup plus rcente.
Ladjonction de doctaxel au
protocole de chimiothrapie noadjuvante par 5-fluorouracil/sels de
platine augmenterait la survie globale de 20% dans une mta-analyse
qui reprend les diffrentes tudes
ouvertes de phase II et III 1. Les rsultats prliminaires dune tude
comparant deux protocoles de chimiothrapie no-adjuvante (5-fluorouracil/ Cis-platine ou 5-fluorouracil/ Cis platine/doctaxel) dans
des cancers du larynx inoprables
sont en faveur de ladjonction de
Taxotere en terme de contrle local et de survie. Lassociation de Taxotere augmente le nombre daplasies mais
permet de rduire les doses de 5-FU et de Cis-platine, et par consquent de diminuer la toxicit gnrale (radiomucite, nauses, vomissements) 2.
Ainsi, la prise en charge des cancers du larynx et de lhypopharynx
T3Nx volue vers lutilisation de la chimiothrapie no-adjuvante incluant
des Taxanes dans les protocoles de prservation dorgane, avec un traitement par radio-chimiothrapie pour les patients rpondeurs et la chirurgie
pour les non rpondeurs.
SOVEREIGN - ISM
a pathologie ORL prsente

ici concerne les cancers ORL
qui ont un pronostic souvent
effroyable et les troubles du sommeil
avec apnes du sommeil, que lon a
appris au fil des annes mieux caractriser et mieux prendre en
charge. Deux facettes de lORL hospitalire quil faut connatre car les
possibilits thrapeutiques se diversifient.
Les atouts des thrapies cibles

Erbitux (ctuximab) est un anticorps monoclonal chimrique hommesouris qui se lie spcifiquement au domaine extra-cellulaire du rcepteur du
facteur de croissance pidermique humain (EGFR). Il est utilis en association avec l'irinotcan (anti-topo-isomrase I) dans les cancers du colon mtastatiques ayant rsist une premire chimiothrapie.
Dans les cancers ORL volues localement, une tude de 424 malades
a montr une augmentation de 10% du contrle local et de la survie 3
ans des patients traits par radiothrapie avec une perfusion hebdomadaire de Cetuximab 3. Ce traitement a donc un effet similaire une radiochimiothrapie concomitante sans les effets secondaires de la chimiothrapie. Les effets secondaires de lErbitux sont :
- Des ractions aigus trs importantes rares (2% des cas environ) lors de
la premire perfusion avec apparition d'un bronchospasme, d'un urticaire et/ou
d'une hypotension
- Des effets secondaires moins violents (frissons, fivre, dyspne) chez
environ 15% des malades lors de la premire cure
- Un rash acniforme dcrit comme de l'acn, un rash maculo-papulaire
ou pustulaire, ou un aspect de peau sche desquamante trs frquent, qui s'explique par une action de l'anticorps sur les cellules cutanes porteuses de rcepteurs EGFR. Ce rash disparat larrt du traitement.
Lenregistrement du sommeil est indiqu lorsque un SAOS est suspect linterrogatoire (tableau 1). Il permet de dpister les syndromes
dapnes du sommeil lorsque lindex dapnes/hypopnes (IAH) est suprieur
30 ou saccompagne de plus de 10 micro-veils par heure. Seuls les traitements de ces syndromes dapnes sont rembourss par lassurance maladie.
Le traitement
Principe de fonctionnement de lorthse davancement mandibulaire :

un traitement chirurgical des troubles respiratoires du sommeil.
Des tudes sont en cours pour comparer lintrt de lassociation de cetuximab celle devenue classique de chimiothrapie (5-fluorouracil/sels de
platine) et radiothrapie dans les cancers ORL volus.
Lassociation dune radiothrapie une chimiothrapie classique reste cependant aujourdhui le traitement de rfrence des tumeurs ORL volues
opres ou non. Le cetuximab (actuellement encore trs onreux) est une alternative chez les patients pour lesquels la chimiothrapie est contre-indique.
Les troubles respiratoires du sommeil

Se mfier des apnes du sommeil
Les troubles respiratoires du sommeil sont actuellement reconnus comme
excessivement frquents (environ 20% de la population gnrale). Le ronflement nen est quune manifestation, provoqu par la vibration des parties
molles de loropharynx (voile, luette, base de langue). Ce ronflement peut
tre isol ou associ la survenue dpisodes dobstruction des voies ariennes
suprieures, responsables dinterruption (apnes) ou de rduction de la ventilation (hypopnes). Ces apnes saccompagnent de manifestations cliniques avec une somnolence diurne excessive et reprsentent un facteur
de risque cardio-vasculaire. Le syndrome dapnes obstructives du sommeil
(SAOS) est suspect chez certains ronfleurs (environ 10%) qui font des apnes
et prsentent une somnolence diurne linterrogatoire.
Le bilan
Lexamen ORL est indispensable pour rechercher un site obstructif spcifique (malformations, pathologies obstructives bnignes ou malignes de la
base de la langue, du voile ou des amygdales).
Echelle de Somnolence dEpworth

Risque dassoupissement
Situation
Assis en train de lire
En regardant la tlvision
Assis inactif dans un lieu public
ou au cours dune runion
Passager de voiture ou dun transport
en commun roulant depuis plus dune heure
Allong dans laprs midi
Assis en train de parler avec quelquun
Assis au calme aprs un djeuner sans alcool
Dans une voiture larrt quelques minutes
0 = jamais dassoupissement
1 = faible chance
2 = chance moyenne
3 = forte chance
Score =
Sil existe de multiples traitements mdicaux et chirurgicaux du ronflement, lappareillage en pression positive continue (PPC) est le traitement
de rfrence du syndrome dapnes du sommeil. Ce traitement efficace,
moins agressif que la trachotomie qui tait le traitement de rfrence antrieur, est cependant limit par la contrainte quil impose au patient.
Le traitement chirurgical davance mandibulaire ou bi-maxillaire est
une chirurgie maxillo-faciale lourde mais efficace permettant de diminuer lIAH de manire dfinitive ; ce traitement est en pratique rserv aux
patients qui prsentent une rtrognatie et/ou qui sont en refus ou chec dun
appareillage.
Les diffrents traitements du ronflement (rgles hygino-dittiques ou traitements chirurgicaux des tissus mous) peuvent galement tre proposs en cas
de SAOS modr ou pour faciliter la tolrance de la pression positive continue. Ces traitements chirurgicaux des tissus mous (septoplastie, uvulo-palato-pharyngoplastie) sont des traitements du ronflement simple en cas
danomalie anatomique : dviation de la cloison nasale, voile long, amygdales obstructives. Ils peuvent aussi servir de traitement dappoint pour la tolrance de la PPC mais sont peu efficaces dans les SAOS svres. Ils sont efficaces dans le ronflement simple chez plus de 80% des patients si lindication
opratoire est bien pose (bonne valuation du niveau du site obstructif).
La radiofrquence est une mthode ambulatoire de rduction volumtrique des tissus mous pharyngs moins douloureuse que la chirurgie
classique vlaire. Llectrode qui dlivre la radiofrquence peut galement
tre utilise dans les cornets pour les obstructions nasales et dans la base de
la langue pour une rduction volumtrique lorsque lobstacle est basi-lingual.
On peut estimer le rsultat satisfaisant chez environ 60% des ronfleurs.
Ces dernires annes, les orthses endobuccales se sont beaucoup dveloppes. Leur but est dagrandir la filire pharynge en avanant la
langue en agissant sur les muscles gnioglosses insrs sur la mandibule.
Ces orthses davancement mandibulaire solidarisent la mandibule au maxillaire suprieur par des gouttires fixes aux arcades dentaires et solidarises
entre elles (figure 1). Il en existe diffrents types : orthses thermoformables
(exemple Somnofit) ou orthses moules par les orthodontistes. La littrature fait tat de 45% 50% de rponse complte avec un succs qui est inversement proportionnel la gravit du SAOS 4. Leur tolrance limite leur
utilisation dans le ronflement simple (hypersialorrhe, douleurs des articulations temporo-mandibulaires).
Ces orthses endobuccales sont de plus en plus prescrites en remplacement de la PPC chez les patients qui prsentent des formes peu svres ou
modres de SAOS mais galement dans les formes svres chez les patients
qui refusent ou tolrent mal les contraintes de la PPC. Si lon compare directement orthses et PPC, cette dernire est suprieure en terme defficacit
mais des rsultats similaires peuvent tre obtenus chez certains patients avec
les deux mthodes. Il faut connatre les dfauts de ces orthses :
- Limpossibilit de prvoir lefficacit du traitement
- La ncessit dune priode dadaptation pour obtenir une efficacit maximale
- Les difficults dapprciation de limportance de lavancement de la mandibule
- Les incertitudes sur les effets secondaires long terme.
La PPC reste le traitement de rfrence des SAOS mais il sagit dun
traitement contraignant qui est de plus en plus concurrenc par les orthses. Quelle que soit la mthode de traitement utilise, cest lamlioration
ressentie par le patient et surtout lenregistrement du sommeil sous traitement
qui doivent permettre den valuer lefficacit.
Propos du Pr Batrix Barry (PU-PH)
Hpital Bichat-Claude Bernard, AP-HP, Paris.
/24
Score suprieur 10 probable

syndrome dapnes du sommeil
Tableau 1 : Echelle dEpworth dvaluation linterrogatoire du risque de syndrome

dapne du sommeil
1. Pignon JP Anticancer Drugs 2004 ; 15 :331-340.

2.Vermoken JB et al. J Clin Oncol 2004 ; 22 :14S.
3. Bonner JA et al. N Engl J Med. 2006; 354(6):567-78.
4. Lim J, Lasserson TJ, Fleetham J, Wright J. Oral appliances for obstructive sleep apnoea. Cochrane Database Syst Rev 2004.
A.I.M. 117 - 2006
Pneumologie
Pr Grard Huchon (Htel-Dieu, Paris)
anne 2005-2006 a notamment t marque par larrive de nouvelles molcules contre la BPCO et lasthme allergique, par la confirmation de lespoir prudent que lon peut placer dans les thrapies
cibles contre les cancers bronchiques non petites cellules, par le dbat
politique anim sur linterdiction de fumer dans les lieux publics et par la
question toujours pose de la meilleure politique de prvention de la tuberculose adopter en France.
BPCO
Plusieurs campagnes de sensibilisation la BPCO ont t menes auprs du grand public, des professionnels de sant et du monde politique.
Lobjectif : sensibiliser lensemble de la population la ncessit dune action concerte de prvention et de prise en charge de cette affection. Trop souvent ignore ou banalise, la BPCO tue pourtant plus de 15 000 personnes
chaque anne en France. Grce ces actions, sa reconnaissance progresse lentement.
Larrive du premier bronchodilatateur anticholinergique slectif
de longue dure daction, le tiotropium (Spiriva), a enrichi larsenal
thrapeutique contre la BPCO. Le tiotropium est un antagoniste prfrentiel des rcepteurs muscariniques de type M3, les plus impliqus dans
la bronchoconstriction, prsents sur les muscles lisses bronchiques et les
glandes mucus. Il est indiqu, raison dune inhalation quotidienne, dans
le traitement continu de premire intention la BPCO, lorsque les symptmes persistent malgr lutilisation de bronchodilatateur de courte dure
daction.
Au plan clinique, le tiotropium entrane une amlioration de la dyspne
et une amlioration de la qualit de vie. Il rduit les exacerbations modres svres de 35 % et diminue le nombre des hospitalisations.
Les rsultats de ltude TORCH, prsents en mai dernier au congrs
de lAmerican Thoracic Society. Mene auprs de 6100 patients ayant un
VEMS < 60 % de la valeur thorique et suivis durant 3 ans, ltude TORCH
visait valuer les bnfices de lassociation corticode inhal/agoniste 2 de
longue dure daction dans la prise en charge long terme de la BPCO. Lannonce des rsultats na pas clos le dbat : TORCH montre une rduction de
la frquence des exacerbations sous traitement combin corticode inhal/agoniste 2 de longue dure daction, ainsi quune amlioration de
la qualit de vie des patients. Mais, si elle indique une baisse de la mortalit globale (critre principal dvaluation) de 17 % sur 3 ans chez les patients
ayant reu le traitement combin, le seuil de significativit est ici tangent (p
= 0,052).
Asthme allergique
Larrive du premier anticorps monoclonal anti-IgE
Avec lapparition du premier anticorps monoclonal anti-IgE, lomalizumab, une nouvelle classe thrapeutique est disponible pour le traitement de certains asthmes allergiques svres. Approuv par la FDA en
2003, introduit en 2004 dans les recommandations internationales GINA (Global Initiative for Asthma), lomalizumab (Xolair) a obtenu, fin octobre 2005,
lAMM de la Commission europenne dans lindication suivante: chez ladulte
et ladolescent de plus de 12 ans, dans le traitement additionnel de lasthme
allergique persistant svre mal contrl par un traitement de rfrence base
de corticode inhal forte dose et de bta-2-agoniste inhal longue dure
daction. Lomalizulab reste rserv aux patients qui prsentent un asthme
dont la dpendance aux IgE est prouve. Relevant dune prescription initiale hospitalire, sa prescription et son renouvellement sont rservs aux spcialistes en pneumologie et en pdiatrie. Son prix est actuellement en cours
de ngociation.
Pr Michel BRAUNER - ISM.
Des campagnes de sensibilisation, une nouvelle molcule

sur le march, lefficacit des thrapies combines discute
Tuberculose pulmonaire trs tendue nodulaire et cavitaire (caverne dans le lobe

suprieure gauche). Radiographie du thorax, incidence de face, fausses couleurs.
Rappelons que 60 70 % des asthmes ont une origine allergique : chez les
patients concerns, lexposition un aro-allergne entrane une raction immunitaire inadapte, reposant pour une large part sur une production excessive dIgE. Lomalizumab se lie spcifiquement aux IgE circulantes, diminuant le pool dIgE disponibles pour interagir avec les cellules inflammatoires
et stoppant ainsi la cascade allergique.
Tuberculose
Quelle politique de prvention ?
La tuberculose donne lieu une situation pidmiologique paradoxale
en France, comme dans tous les pays dvelopps. Au plan national, sa frquence diminue (trs faiblement), mais elle augmente dans certains groupes
risque, o lincidence de la tuberculose peut tre 20 30 fois suprieure
la moyenne nationale : personnes prcarises, migrantes, sropositives pour
le VIH ou vivant en milieu carcral. De plus, de trs fortes disparits rgionales sont observes : la rgion Ile-de-France concentre ainsi la moiti des cas
franais.
La France, on le sait, est lun des rares pays europens avoir maintenu une politique de vaccination gnralise contre la tuberculose chez les
enfants ou les nouveau-ns (voir AIM 112, p. 20). Mais cette politique se justifie-t-elle, compte tenu de son cot lev, de lefficacit restreinte du BCG et
de la situation pidmiologique ? Dautres pays, comme la Belgique, la Sude,
la Danemark, la Suisse, lEspagne, lItalie et les Etats-Unis, prconisent une
politique de vaccination cible sur les populations risque. Dautres encore,
comme lAutriche et lAllemagne, ne recommandent pas la vaccination.
LAcadmie Nationale de Mdecine estimait, dans un avis du 28 juin 2005,
que si la suppression totale de la vaccination par le BCG en France ne parat pas possible ce jour, en raison de la persistance de la tuberculose dans
certaines rgions et groupes risque, la vaccination cible des enfants
risque est une orientation possible, mais dapplication difficile. Elle ncessiterait un renforcement des moyens de lutte contre la tuberculose :
dpistage, traitement et suivi. En particulier, il faudrait dtecter sans faillir
les personnes en contact avec un malade contagieux et les sujets avec une infection latente.
A.I.M. 117 - 2005
Par ailleurs, le seul test de diagnostic de linfection tuberculeuse prconis reste le test de Mantoux (intra-dermo raction), dont on connat bien les
rsultats alatoires. Or il existe de nouveaux tests plus spcifiques et sensibles, comme le Quanti FERON-TB ou le T SPOT-TB, dont il faudrait
tendre lutilisation.
Rappelons que la production du BCG par multipuncture est stoppe depuis le 1er janvier 2006 : la seule voie de vaccination est dsormais linjection intradermique avec la souche dite Copenhague . Cette pratique
tant dlicate chez lenfant de moins de 1 an, une majorit (59 %) de mdecins prfrent rserver la vaccination aux seuls patients risque.
Signalons une piste intressante pour la recherche dun vaccin plus
efficace que le BCG, notamment pour radiquer les formes pulmonaires de tuberculose chez ladulte (les plus contagieuses). En inactivant
un seul gne du bacille de la tuberculose, des chercheurs de lInstitut
Pasteur (Paris) et de lUniversit de Saragosse ont obtenu une souche plus
attnue que celle du BCG et confrant, lors dessais prcliniques, une
protection accrue contre la tuberculose, avec une meilleure tolrance que
le BCG.
Cancer du poumon
La dception du dpistage par le scanner hlicodal

Concernant le dpistage du cancer du poumon, une dception avec les
rsultats prliminaires de ltude Depiscan, mene pour savoir si lutilisation du scanner hlicodal faible dose, en permettant la dtection plus prcoce des cancers bronchopulmonaires, amliorait les possibilits de traitement et de gurison. En effet, avant de lancer dans un ventuel dpistage de
masse, au cot important, il faut en avoir montr lintrt pour le patient
Ltude de faisabilit de Depiscan a donc t mene sur 824 fumeurs de plus
de 50 ans, rpartis en deux groupes de dtection : lun par une radiographie
classique du thorax, lautre par le scanner hlicodal. Elle donne apparemment des rsultats mitigs : si le scanner hlicodal permet la dtection plus
prcoce de cancers, il entrane un risque important de faux positifs, dpistant un nombre important de nodules bnins. Au final, son utilisation
ne semble pas amliorer la survie des malades. Une rflexion est en cours
sur lintrt ventuel de son couplage au PET-Scan, notamment pour limiter
ce problme de faux positifs.
Lutte contre le tabagisme

Un dbat politique anim
Lespoir prudent des thrapies cibles

Les thrapies cibles ouvrent dextraordinaires perspectives en cancrologie : leur nombre tend augmenter malgr quelques dconvenues. Pour
lheure, leurs consquences cliniques restent limites compte tenu de leurs
indications trs cadres : elles ne sont pas (encore ?) values en 1re ligne,
mais restent rserves des traitement de 2me ou 3me ligne. De plus, il
faut rester prudent quant leurs ventuels effets indsirables.
Dans le traitement du cancer bronchique non petites cellules
(CBNPC), certaines thrapies cibles ont indniablement montr une action, mais il faudra accumuler suffisamment de donnes cliniques pour rpondre ces questions essentielles : dans quelles stratgies thrapeutiques
sinscrivent-elles? Avec quel bnfice et quelle tolrance dmontrs? A quelles
sous-populations de patients (rpondeurs) sadressent-elles ?
Le chef de file actuel de ces thrapies cibles est lerlotinib (Tarceva). un inhibiteur de tyrosine kinase, qui bloque la voie de signalisation
du rcepteur du facteur de croissance pidermique humain (EGF-R). LEGFR tant exprim dans 40 % 85 % des CBNPC, il tait logique de chercher inhiber slectivement les cellules tumorales laide de molcules
bloquant spcifiquement son activit tyrosine kinase. Ayant montr un bnfice significatif en terme de survie dans les CBNPC avancs, lerlotinib
a t approuv aux Etats-Unis en novembre 2004, dans le traitement du
CBNPC localement volu ou mtastatique, aprs chec dau moins une
chimiothrapie.
Au moins 4 autres inhibiteurs de tyrosine kinase sont en dveloppement : le gfinitib, le vanitinib, le sunitinib et le sorafnib. Si le dveloppement clinique du gfinitib (Iressa) a t suspendu dans les CBNPC avancs,
en raison de limpossibilit de dmontrer un bnfice en terme de survie (et
de lapparition de complications pulmonaires), un point sur les tudes en cours
avec les 3 autres molcules a t fait au dernier congrs de lASCO (juin 2006).
Dans les CBNPC avancs, ces molcules donnent des rsultats encourageants
(en monothrapie ou associes au doctaxel, lors dtudes randomises contrles ou ouvertes non contrles), notamment en termes de survie sans progression mais non en termes de survie globale. Par ailleurs, diverses tudes
rcentes ont suggr lexistence dune sous-population de patients rpondeurs : ceux qui prsentent des mutations de lEGF-R au sein de la tumeur.
Autre espoir de thrapie cible : les inhibiteurs de langiogense. Le
concept a montr son efficacit dans le traitement des CBNPC mtastatiques. Ainsi le bevacizumab (anticorps monoclonal anti-VEGF), chef
de file de cette stratgie anti-angiognique, a montr une augmentation significative de survie de 2 mois dans le traitement des CBNPC
avancs (formes non pidermodes), en association avec une chimiothrapie conventionnelle. Le congrs de lASCO 2006 a permis de souligner
que les molcules anti-angiogniques ont une activit antitumorale dmontre, qui ne concerne cependant quune minorit de patients (de lordre
dun tiers). De plus, en raison de leur toxicit particulire vis--vis des cancers pidermodes, ceux-ci doivent en tre exclus. La dcouverte de marqueurs biologiques qui permettraient de slectionner les patients rpondeurs serait, l encore, bienvenue.
2005 - A.I.M. 117
La lutte anti-tabagique a t marque par un dbat politique anim

non clos sur linterdiction de fumer dans les lieux publics. Dun
ct, les partisans (dont le Ministre de la Sant) dune interdiction de fumer dans tous les lieux publics, en mnageant cependant louverture de
fumoirs . De lautre, les tenants dune interdiction pure et simple de fumer dans tout lieu public, sans ouverture de fumoirs. Une dcision a t
promise pour la fin de lanne. Une telle interdiction (avec ou sans fumoir !)
aurait un impact positif non seulement sur le tabagisme passif, mais aussi
sur le nombre de fumeurs, qui diminuerait du fait dune pression accrue
leur gard
Dans le domaine du sevrage tabagique, une nouvelle molcule est
attendue prochainement : la varenicline, agoniste partiel des rcepteurs nicotiniques, dont les rsultats annoncs semblent suprieurs ceux
des autres traitements disponibles. Cette nouvelle approche pharmacologique est suivre avec intrt : on connatra son efficacit sur le terrain
dans quelques annes.
Mucoviscidose
Une esprance de vie accrue
Lesprance de vie des patients atteints de mucoviscidose ne cesse de
crotre: pour un nouveau-n actuel, elle est de plus de 42 ans alors quelle
tait d peine 7 ans en 1965 ! Ce progrs considrable tient lamlioration
constante de la prise en charge des malades, par des quipes multidisciplinaires de plus en plus spcialises.
Lapport des macrolides dans le contrle de la mucoviscidose est de
mieux en mieux connu. Ces molcules agissent en diminuant linflammation
bronchique dues des infections respiratoires chroniques, en rduisant les
exacerbations (de lordre de - 40 %) et en amliorant la fonction ventilatoire
(VEMS).
Maladies infectieuses
Le paradoxe des rsistances
Le grand dbat sur les rsistances aux antibiotiques est dsormais aliment
par une surprenante dcouverte : celle de la dissociation entre les rsistances
observes in vitro et lefficacit constate in vivo. Ainsi, les pneumocoques
montrent in vitro des rsistances trs importantes, notamment la pnicilline ;
pour autant, on continue de traiter la pnicilline les infections pneumococciques et la mortalit due ces germes nest pas si leve, en regard des rsistances enregistres ex vivo
Propos du Pr G. Huchon (Chef du service de pneumologie, hpital de

lHtel-Dieu, Paris) recueillis par Florence Rosier
Pdiatrie
Dr Jean-Louis Salomon (Hpital de Mantes-la-Jolie)
omme souvent en Pdiatrie, les progrs viennent essentiellement de

la vaccinologie. Nous les avions dailleurs annoncs dans lopus de
2005. Ainsi un premier vaccin anti-rotavirus a t commercialis :
le Rotarix (GSK).
Rotavirus infectant les entrocytes

de la muqueuse intestinale
Vaccination chez lenfant
La place des rotavirus dans les gastro-entrites (GEA) de lenfant

est bien connue. Une rcente tude prospective systmatique mene lHpital Saint-Vincent- de-Paul (Paris) sur les GEA hospitalises montre que
51 % dentre elles sont lies au rotavirus, devant les autres virus comme les
calicivirus. On ignore, en revanche, le pourcentage de rotavirus dans les GEA
non hospitalises et les srotypes des rotavirus svissant en ville. En France,
le pourcentage denfants de moins de 6 mois hospitaliss pour GEA rotavirus est plus important que dans dautres pays europens : cela provient peuttre de la moindre dure de lallaitement maternel chez nous.
Une autre tude visant estimer la morbidit et la mortalit lies au
rotavirus selon le modle de Markov souligne le poids de ces infections en
termes de sant publique. Pour une cohorte thorique de 740 000 enfants, soit
le nombre moyen annuel de naissances en France entre 1992 et 2001, elle
conclut 300 000 pisodes de diarrhe aigu chez les enfants de moins de 5
ans, dont 160 000 diarrhes svres et 9 dcs ; ce qui se traduit galement
par 138 000 consultations en ville dont 112 000 auprs de gnralistes et 26
000 auprs de pdiatres, 18 000 hospitalisations et un cot annuel de 28 millions deuros, dont 80 % pour les hospitalisations.
Par ailleurs, le rotavirus est la principale source dinfections nosocomiales. Plusieurs tudes ont t publies ce sujet, dont une rcente mene au Havre : pour 657 nourrissons hospitaliss entre dbut novembre et fin
mars, avec un ge moyen de 5,4 mois et une dure moyenne de sjour (DMS)
de 5,3 jours, 10 % ont prsent une GEA nosocomiale (68 cas, dont 9 retrouvs par enqute tlphonique secondaire) ; par rapport aux gastro-entrites communautaires, il sagit denfants plus jeunes (ge moyen : 6,6 mois
contre 11,2 mois), dont la DMS est plus longue (DMS moyenne, 7,7 jours
contre 4,1 jours).
Le rotavirus est un virus ARN. Il dispose notamment dune protine
de capside interne, VP6, lorigine des 7 sous-groupes A G (A en gnral
dans lespce humaine), et de protines de capside externe : VP4 est lorigine de 10 srotypes et de 20 gnotypes P ; et VP7 est lorigine de 14 srognotypes G. En pratique, les srotypes G1 4 rendent compte de plus de
90 % des rotavirus intervenant dans les pays dvelopps, avec les srotypes
P(4) et P(8). Le srotype G1P(8) est le plus rpandu en Europe ; circulent
en France galement des srotypes G2P(4), G3P(8) et surtout G4P(8).
Un premier vaccin anti-rotavirus, le Rotashield (Wyeth), vaccin vivant
rassortant dorigine simienne mis sur le march en 1998, a d tre stopp en
1999 cause de lapparition dun nombre lev dinvaginations intestinales
aigus (IIA), surtout chez des petits et parfois ds aprs la premire dose.
Aprs cet chec, deux autres vaccins ont t dvelopps et sont ou seront bientt disponibles. Le Rotarix (GSK), dj commercialis en France, est un vaccin monovalent humain attnu partir dune souche G1 qui donne thoriquement une immunit croise avec dautres souches (G1P(8), G3P(8) et
G9P(8)) ; il sadministre en deux doses orales partir de 6 semaines de vie,
avec un intervalle dau moins 4 semaines. Le Rotateq (Sanofi-Pasteur MSD)
est un vaccin pentavalent bovin rassortant G1, G2, G3, G4 et P1a ; il sadministre en trois doses orales.
Ces vaccins sont immunognes, ninterfrent pas avec les autres vaccinations et sont efficaces sur les souches G1 : 70 % sur toutes les GEA
et 90 % sur les formes svres. Lefficacit sur les autres souches est plus
difficile affirmer compte tenu de leur raret relative, mais des tudes de terrain montrent une efficacit sur le nombre global dhospitalisations et de
consultations aux urgences, quel que soit le srotype. On na pas observ avec
ces vaccins de recrudescence des invaginations intestinales aigus, notamment aprs la premire dose. Deux questions restent cependant poses : quelle
est la dure de la protection en cas de vaccination prcoce on lespre gale
DR
Rotavirus : deux vaccins dj ou bientt disponibles
2 ans ? Et quelle est la place du vaccin chez les prmaturs et les enfants
prsentant une maladie digestive chronique ? La question est aussi conomique : qui financera cette vaccination. Une dose du vaccin de GSK - commercialis sans remboursement - cote ainsi 68,90 euros. On voit mal nos dcideurs accorder le remboursement dun vaccin dont les bnfices napparatront
qu long terme, en cas de vaccination communautaire
Papillomavirus : vacciner les pr-adolescents pour prvenir

le cancer du col chez ladulte ?
Un second vaccin pointe son nez : dirig contre les papillomavirus,
il a pour particularit de prvenir un cancer de ladulte par une administration dans lenfance, ou plutt la pr-adolescence - cest l quintervient
le pdiatre. Les papillomavirus humains (HPV) sont responsables de lsions
cutanes et muqueuses varies, dont le cancer du col de lutrus. Cest le
deuxime cancer le plus frquent chez la femme, avec un pic dincidence autour de 40 ans en France et une mortalit croissante partir de 30 ans. Linfection HPV est acquise trs prcocement au cours de la vie sexuelle, dans
les deux ans estime-t-on, et un cancer invasif se dveloppe en moyenne 30
40 ans plus tard.
Les HPV sont des virus ADN dont il existe plus de 120 gnotypes,
chacun ayant un tropisme particulier. Les HPV 16 et 18 son trouvs dans 60 %
72 % des cancers du col ; les HPV 6 et 11 sont responsables de condylomes
gnitaux.
Les anticorps neutralisants dvelopps aprs une infection naturelle sont
malheureusement spcifiques de type ; mais 4 types de HPV (les HPV 16,18,
31 et 45) sont responsables de plus de 80 % des cancers du col (le type 16
en provoquant lui seul 50 %). Un vaccin vivant attnu nest pas acceptable compte tenu de son risque carcinogne.
Heureusement la protine L1 du HPV a la proprit de sauto-assembler en pseudo-particules virales (virus-like particles VLP) de morphologie quasi-identique aux virions et capables dinduire de forts titres danticorps neutralisants. Autre atout : le gne L1 est dpourvu de pouvoir
oncogne. Les vaccins dvelopps contre HPCV sont donc composs de
VLP base de protine L1.
Les premiers essais cliniques chez lhomme se sont avrs concluants
en termes dimmunognicit et de tolrance. Deux vaccins vont tre commercialiss : lun, Cervarix (GSK), ax sur la prvention du cancer du col,
contient les deux gnotypes les plus frquents (16 et 18) ; lautre, Gardasil
(Sanofi-Pasteur MSD), vise plus large en incluant les gnotypes 6 et 11
lorigine de condylomes gnitaux. Leur efficacit est de lordre de 90 % en
termes de protection contre linfection et de 100 % en termes de prvention
des lsions dysplasiques.
Idalement la vaccination devrait intervenir avant les premiers rapports sexuels, vers 10-12 ans. Reste faire accepter ce nouveau vaccin et
A.I.M. 117 - 2005
Streptococcus pneumoniae
(MEB, fausses couleurs).
Dr Dennis KUNKEL - PHOTOTAKE - ISM
prciser un certain nombre dinterrogations: faut-il aussi vacciner les garons ?

Dans quel dlai faudra-t-il envisager un rappel ? Y a-t-il un risque dvolution
des srotypes oncognes, qui pourraient alors chapper la vaccination ?
Pneumocoques : zoom sur le Prvenar

Le vaccin anti-pneumococcique (Prvenar de Wyeth) nen finit pas de
susciter des tudes sur les retombes de son utilisation. Citons notamment,
parmi les publications rcentes : une tude montrant lefficacit du Prvenar
sur la diminution du nombre des otites, diagnostiques sur les seuls critres
cliniques, mais son absence defficacit sur les otites moyennes aigus rcidivantes ; une tude soulignant une augmentation du nombre de pleursies
pneumocoques dues au srotype 1, mais aussi aux srotypes 3 et 19A, chez
les sujets vaccins par Prvenar ; et une tude indiquant une augmentation des
souches sensibles la pnicilline, 15 et 33 par exemple, toutes pathologies
confondues (bactrimies, mningites, mais aussi otites, ostomylites).
Toutes ces observations, essentiellement faites en comparant les priodes avant
et aprs la vaccinatiopn par Prvenar aux Etats-Unis, ne remettent pas en cause
les bnfices de ce vaccin ; elles montrent (si tant est que leurs interprtations
soient indiscutables) surtout que la surveillance cologique, en termes de pneumocoque comme dautres germes, est indispensable.
Rougeole, oreillons, rubole : nouvelles recommandations

Pour clore le chapitre des vaccinations, rappelons les nouvelles directives en
matire de vaccination contre la rougeole, les oreillons et la rubole: premire
dose 12 mois et non plus partir de 12 mois, et rappel entre 13 et 24 mois (avec
au moins un mois dintervalle entre les deux doses), et en cas dentre en collectivit avant 12 mois, premire dose 9 mois et rappel entre 12 et 15 mois.
Diabte
Zoom sur linsuline dtmir
Dans un tout autre domaine, celui du diabte, un nouveau produit trouve peu
peu sa place dans larsenal thrapeutique : linsuline dtmir (Lvmir de
Novo). Rappelons quil sagit dun analogue soluble de linsuline daction prolonge, dont le gros avantage est un profil dabsorption beaucoup plus reproductible que la classique NPH: do un moindre risque dhypoglycmie.
Par ailleurs, elle se compare trs favorablement avec la NPH en termes de rsultats sur lhmoglobine glyque. Son utilisation nentrane pas de prise de
poids: un bon argument, surtout chez ladolescent. En revanche, elle semble difficile administrer en une seule prise: un mauvais point, surtout chez ladolescent En fait, cette insuline parat idale pour remplacer la NPH surtout dans
les tranches dge o linstabilit glycmique est majeure, comme les nourrissons et les petits enfants. Malheureusement elle na actuellement lAMM qu
partir de 6 ans.
Reflux gastro-oesophagien
Un usage abusif des anti-acides
Lutilisation systmatique et sans doute draisonnable des anti-acides dans
le traitement du reflux gastro-oesophagien (RGO) est un autre sujet de rflexion
si ce nest de doute. Certes depuis la quasi-disparition du cisapride dans le traitement du RGO, ce que lon peut proposer est bien maigre : lpaississement,
bien sr ; la dompridone, dont lutilit na jamais t prouve (et pour cause
sans doute); et le Gaviscon, efficace mais en gnral refus par les enfants.
Do cette drive vers les anti-acides : anti-H2 et IPP. Mais ces produits
nont lAMM que dans les RGO compliqus (il est vrai quun RGO mal trait
devient vite compliqu), ne disposent pas de formes pdiatriques pratiques et
ne sont peut-tre pas aussi anodins quon le pensait.
Deux tudes rcentes montrent que lacidit gastrique joue un rle dans
les dfenses immunitaires : une tude italienne pointe une recrudescence de
GEA communautaires et dinfections respiratoires chez des nourrissons sous
anti-acides pour un RGO ; une autre tude laisse penser que les anti-acides
favorisent la survenue dentrocolites ulcro-ncrosantes chez le prmatur.
De quoi rflchir, ce dautant que les anti-acides ne sont pas des anti-RGO :
le RGO persiste mme si la gurison dune oesophagite amliore le RGO
sous-jacent ; et les reflux alcalins ne sont sans doute pas anodins, notamment
en termes de pathologie respiratoire.
Il faudra sans doute rendre sa place au cisapride, avec toutes les prcautions
ncessaires lies sa prescription; rappelons quon peut lutiliser avec une prescription hospitalire et une surveillance codifie de lECG et de lionogramme.
Rhinite allergique
La nouvelle indication des anti-leucotrines
Reflux vsico-urtral
Lintrt de lantiobioprophylaxie mise en doute
On peut aussi considrer 2005-2006 comme une priode de doute. Pour
preuve : la remise en cause de lintrt de lantibioprophylaxie au cours
du reflux vsico-urtral (RVU), dcouvert en gnral aprs un premier pisode de pylonphrite aigu. Cette mise en doute fait suite une tude prospective mene avec le cotrimoxazole.
De fait, il nexiste pas dtudes prouvant lintrt de ce type dantibioprophylaxie, en dehors des cystites rptes de la petite fille. Mais, une
poque o lon opre presque plus le RVU, ou en tout cas plus tardivement
(rarement avant trois ans, sauf infections rptes ou altration rnale) il
ne reste plus que a proposer aux petites filles a ou la circoncision pour les petits garons !
Une autre approche consiste chercher des marqueurs du risque de lsion rnale au moment de linfection urinaire: peut-tre la procalcitonine (PCT)
sera-t-elle ce marqueur, un certain nombre dtudes montrant que son lvation
va de pair avec un risque de lsions rnales ultrieures, elles-mmes associes
un risque thorique dinsuffisance rnale distance. Reste prciser le seuil
de PCT le plus discriminant et en tirer des consquences thrapeutiques immdiates (allongement du temps de traitement initial ?) et secondaires (compte
tenu de linefficacit probable de lantibioprophylaxie actuellement propose).
2005 - A.I.M. 117
Pour terminer, signalons lindication des anti-leucotrines dans la rhinite allergique, ce qui est videmment une avance dans la mesure o lasthme
est souvent associ une rhinite et o lon sait que lamlioration de la rhinite entrane une amlioration de lasthme.
Ces donnes, associes la bonne tolrance des anti-leucotrines, ne doivent plus faire hsiter. Des indications complmentaires des anti-leucotrines se
profilent dailleurs: ds que lon disposera dune galnique adapte aux plus petits, comme les exacerbations virales de lasthme lger intermittent chez lenfant
de 2 5 ans, pour lesquels la corticothrapie inhale est souvent mise en dfaut.
Enursie nocturne
Le retrait des sprays de desmopressine
Signalons enfin le retrait de la forme spray de la desmopressine dans le
traitement de lnursie nocturne initiale, cause de rares cas dintoxication
par leau : nous sommes lpoque des prcautions maximales. Reste, bien
sr, la forme comprim dans la mme indication.
Rendez-vous lanne prochaine.
Dr Jean-Louis Salomon (Hpital de Mantes-la-Jolie)
Griatrie
Pr Bruno Vellas (Toulouse)
HMG-CoA
rductase
Apo E
Cholestrol
libre
Mort
neuronale
PLAQUE SNILE
Cholestrol
Transporteur
ABCA1
Lipoprotine
Agrgation A
Bta amylode (A)
ASTROCYTE
Agrgation A
Clivage anormal =
libration de lA
-scrtase
Complexe ApoE,
cholestrol, LDL
Clivage normal
de lAPP par
-scrtase
-scrtase
Rcepteur
Protique du
LDL (LRP)
24OH
cholestrol
Cholestrol
Cholestrol
24OH
cholestrol
VAISSEAU
-scrtase
Cholestrol-24hydroxylase
Protine Amylode
Prcurseur (APP)
NEURONE
Des arguments de plus en plus nombreux suggrent un lien entre le mtabolisme du cholestrol dans le cerveau et la formation des plaques amylodes. Lexcs de cholestrol augmente la formation et les dpts de peptide -amylode (A) partir de la Protine Amylode Prcurseur (APP). Voir AIM n 113 page 30.
a Grontologie fdre de plus en plus dunits de soins et de rseaux qui

animent loffre de soins propose aux personnes ges, de plus en plus
nombreuses et de plus en plus ges. Maladies neuro-dgnratives, oncogriatrie, la Grontologie est polyvalente et doit rpondre lenjeu de sant publique que reprsentent les pathologies affectant les sujets gs voire trs gs.
Les ples griatriques

De vritables filires de soins
Lanne 2006 est celle du dveloppement de la mdecine griatrique :
- Sur le plan des soins, avec laugmentation des quipes mobiles de griatrie, des courts sjours griatriques, des consultations mmoire autour des CMRR (Centres Mmoire de Ressources et de Recherches), des
EHPAD (Etablissements dHbergement pour Personnes Ages Dpendantes)
- Sur le plan de lenseignement, avec la mise en place du DESC de Griatrie
- Sur le plan de la recherche.
Sur le plan de loffre de soins, la Griatrie poursuit son important dveloppement. Peu peu, avec les dcisions gouvernementales, des ARH et
2005 - A.I.M. 117
des Contrats dObjectifs et de Moyens se concrtisent par le dveloppement de Ples Griatriques autour de vritables filires. Des lits de court
sjour sont crs, des consultations mmoire voient le jour, des quipes
mobiles et des rseaux sont constitus, ce qui reprsente une vritable filire griatrique. Les EHPAD se structurent, ainsi que le long sjour. Des
investisseurs privs viennent s'ajouter au secteur public pour une plus grande
dynamique. Paralllement de nombreux postes de PH, plus de 200 par an,
sont ouverts aux concours. A noter aussi, lorganisation du 1er Congrs
National sur les Equipes Mobiles de Griatrie , ainsi que celle du 3e
Congrs sur les Units de Soins Alzheimer , qui a eu lieu Nice. Un plan
gouvernemental ambitieux vient dtre prsent par le Premier Ministre et
sera dtaill par Philippe Bas.
Sur le plan de lenseignement, paralllement la Capacit de Griatrie
et au Module vieillissement du Deuxime Cycle des Etudes Mdicales, le
DESC de Griatrie se gnralise. Prs de 6000 capacitaires Griatres sont
ainsi recenss dans le Rpertoire des Griatres publi loccasion du 20e anniversaire de lanne grontologique. Le DESC permet, aux Internes de Mdecine Interne, de Mdecine Gnrale et de nombreux autres spcialistes,
dacqurir une comptence de haut niveau dans le domaine de la mdecine
griatrique.
Sur le plan de la recherche clinique et des avances thrapeutiques, lanne 2006 est marque par le dveloppement de lOncogriatrie, de la prise
en charge des patients prsentant un trouble cognitif, de lostoporose
entre autres domaines.
- Le dveloppement de lOncogriatrie a t permis par le Plan cancer, qui

a lanc de vastes programmes dtude sur lintrt dune valuation grontologique standardise chez le sujet g cancreux, la prise en charge
spcifique de patients Alzheimer prsentant un cancer, ltude spcifique
des mdicaments chez le sujet g.
Maladie dAlzheimer
De nouvelles stratgies de prvention
Chez les patients prsentant un trouble cognitif, le concept de MCI (MildCognitif Impairment) de Peterson parat difficile appliquer en clinique ainsi
quen recherche thrapeutique, comme le montrent les rsultats ngatifs de
nombreuses tudes. Les avances se font maintenant en amont, par la prvention en luttant contre les facteurs de risque tels que le diabte, lobsit, lHTA, lhypercholestrolmie ; ou en aval, par la possibilit du Centre
expert dvoquer trs fortement un diagnostic de maladie dAlzheimer un
stade non dmentiel. Enfin de nombreuses molcules vise anti-amylode
font aujourdhui lobjet dessais de phase III (Alzheimed) ou de phase
II (inhibiteur des bta-scrtases, immunothrapie). Ces essais thrapeutiques visent modifier lvolution de la maladie en agissant directement
sur les processus physiopathogiques en cause. Les tudes sur les traitements
actuels, inhibiteurs des cholinestrases et mmantine, se poursuivent avec
des rsultats dans les dmences svres et les dmences parkinsoniennes.
La recherche de marqueurs biologiques de la maladie se dveloppe avec la

mise en place de grands programmes au niveau europen.
Ostoporose du sujet g
Prise en charge du DEXA (Dual Energy X-Ray)
Le domaine de lostoporose et de la prvention des fractures du col du
fmur a t marqu par la prise en charge, par la scurit sociale, du DEXA
pour tudier la densit minrale osseuse, ainsi que par la mise sur le march de nouveaux mdicaments comme le ranlate de strontium. En revanche, des tudes sur lintrt de la simple prescription de calcium et de Vitamine D 3 - prescriptions pourtant largement gnralises en France - se sont
avres ngatives. Des travaux supplmentaires sont ncessaires pour tablir
les meilleures stratgies de prise en charge.
Dautres avances voient peu peu le jour dans le domaine de la sarcopnie, ou fonte musculaire, qui accompagne lavance en ge, ainsi que dans
le domaine de la nutrition avec des interrogations sur lobsit du sujet g :
doit-elle tre surveille ou traite ? Les bienfaits de lexercice physique
chez la personne ge se confirment tout ge, avec des rsultats non seulement sur la masse musculaire mais aussi sur les fonctions cognitives.
Ainsi, en 2005-2006, la grontologie poursuit sa rapide progression, tant
sur le plan de la clinique, des filires de soins que de la recherche; elle devient peu peu une grande discipline.
Propos du Pr Bruno Vellas (CHU de Toulouse)
A.I.M. 117 - 2005

AMED117

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