NF-B

Signals
Receptor

P P

IB

IKK

RelA p50

se encuentra en la mayora de tipos de clulas animales y

est implicado en la respuesta celular frente a estmulos
como el estrs, las citoquinas, radiacin ultravioleta, LDL
oxidadas y antgenos bacterianos o virales.[1][2][3][4][5] El
NF-B juega un papel clave en la regulacin de la respuesta inmune debida a la infeccin (las cadenas ligeras
kappa son componentes cruciales de las inmunoglobulinas). La regulacin defectuosa del NF-kB est relacionada con el cncer, enfermedades inamatorias y autoinmunes, shock sptico, infecciones virales o un desarrollo
inmune inadecuado. Tambin est implicado en procesos
de plasticidad sinptica y de memoria.[6][7][8][9][10]

Cell membrane

Receptor

IB

IB

Proteasome
degradation

P P

RelA p50

RelA p50

Changed
function

Nuclear pore

Cytoplasm

Protein

Coactivator
RNA polymerase

Ribosome
mRNA

Nuclear DNA

RE

mRNA

Target gene

Nuclear
envelope

Mecanismo de accin del NF-B. . En la imagen, se muestra

como ejemplo el heterodmero NF-B entre el Rel y las protenas
p50. En su estado inactivo, el NF-B se encuentra en el citosol
formando un complejo con la protena inhibitoria IB. A travs
de receptores integrales de membrana, una variedad de seales
extracelulares activan la enzima quinasa ikB (IKK). La IKK, a su
vez, fosforila la protena IB, que da lugar a la ubiquitinacin,
disociacin del complejo IB -NF-B, y la degradacin eventual de IB por el proteosoma. Posteriormente la NF-B activada entra en el ncleo donde se une a secuencias especcas
llamadas elementos de respuesta (RE). El complejo ADN/NF-B
da lugar a otras protenas como los coactivadores ARN polimerasa, que transcribe ADN en ARN mensajero, que a su vez se
transforma en protenas que provocan un cambio en la funcin
de la clula.[1][2][3]

1 Descubrimiento
El NF-B fue descubierto en el laboratorio por el galardonado con el Premio Nobel David Baltimore a partir de
su interaccin con una secuencia de 11 pares de bases
en la regin potenciadora (enhancer) de la cadena ligera
kappa de la inmunoglobulina en clulas B.[11]

2 Estructura
Todas las protenas de la familia de los NF-B comparten un dominio de homologa Rel en su extremo Nterminal. Una subfamilia de protenas NF-B, incluidas
RelA, RelB y c-Rel, tienen un dominio de transactivacin
en su extremo C-terminal. En contraste, las protenas
NF-B1 y NF-B2 son sintetizadas como precursores, p105 y p100, que tras madurar dan lugar a las
subunidades de NF-B, p50 y p52 respectivamente. La
maduracin de p105 y p100 est mediada por la va
ubiquitina/proteosoma e implica la degradacin selectiva
del C-terminal de la regin que contiene repeticiones de
anquirina. Mientras que la formacin de p52 a partir de
p100 es un proceso altamente regulado, la p50 se forma
por un proceso constitutivo de la p105.[12][13]

Diagrama esquemtico de la estructura de la protena NF-B.

Hay dos tipos de estructuras de las protenas NF-B: clase I (arriba) y la clase II (abajo). Ambas clases contienen el dominio ADN
unido al extremo N-terminal (DBD), que tambin sirve como una
interfaz de dimerizacin de otros factores de transcripcin NFB y que tambin se une a la protena inhibidora de IB. El Cterminal de las protenas de la clase I contiene un nmero de las
repeticiones y tiene una actividad transrepresin. Por otra parte,
el C-terminal de las protenas de clase II tiene una funcin de
transactivacin.[1][2][3]

3 Miembros

Los miembros de la familia del NF-B comparten esEl NF-kB (factor nuclear potenciador de las cadenas li- tructura homloga con la oncoprotena retroviral v-Rel,
geras kappa de las clulas B activadas) es un complejo lo que da lugar a su clasicacin como protenas NFproteico que controla la transcripcin del ADN. NF-kB B/Rel.[1]
1

5 SEALIZACIN

En mamferos existen 5 miembros de la familia NF- hormonales. Esto permite al NF-B ser la primera resB:[14]
puesta a estmulos celulares nocivos. Los inductores de
la actividad del NF-B son altamente variables, y pueden
ser desde especies reactivas de oxgeno (ROS), factores
necrosis tumoral alfa (TNF ), interleucina 1-beta (IL4 Distribucin de especies y evolu- de
1), lipopolisacridos bacteriales (LPS), isoproterenol,
cocana e incluso radiaciones inicas.[18]
cin
Adems de en mamferos, el NF-B se encuentra tambin
en animales ms sencillos.[15] Entre ellos los cnidarios
(como las anmonas de mar, el coral o la hidra), porferos
(esponjas), el parsito unicelular eucariota Capsaspora
owczarzaki e insectos (como polillas, mosquitos y moscas
de la fruta). La sucesin de los genomas de los mosquitos
A. aegypti y A. gambiae, y la mosca de la fruta D. melanogaster ha permitido realizar estudios comparativos genticos y evolutivos de NF-B. En estas especies de insectos, la activacin de NF-B est provocada por la va
Toll (que evolucion de forma independiente en insectos
y mamferos) y por la va IMD (inmunodeciencia).[16]

5
5.1

Sealizacin
Activacin

El receptor activador del factor nuclear kappa B (RANK),

que es un tipo de TNFR, es un activador central del
NF-B. La osteoprotegerina (OPG), que es un receptor
seuelo homlogo al ligando de RANK, inhibe RANK
unindose a RANKL, y as, la osteoprotegerina est estrechamente relacionada con la regulacin de la activacin de NF-B.[19]
Muchos productos bacteriales as como la estimulacin
de una gran variedad de receptores de la supercie celular
inducen la activacin de NF-B as como tambin cambios rpidos en la expresin gnica.[1] La identicacin de
receptores de tipo Toll (TLRs) como patrones especcos
de reconocimiento molecular, y el descubrimiento que la
estimulacin de TLRs conduce a la activacin de NF-B,
mejor la comprensin de como los diferentes patgenos pueden llegar a activar NF-B. Por ejemplo, diversos
estudios han identicado TLR4 como un receptor para
el componente LPS de las bacterias Gram-Negativas.[20]
Los TLRs son reguladores esenciales tanto de las respuestas inmunes innatas como de las adaptativas.[21]
A diferencia de RelA, RelB, y c-Rel, las subunidades p50
y p52 de NF-B no contienen dominios de transactivacin en sus mitades C-terminales. No obstante, las p50 y
p52 de NF-B juegan un papel importante modulando la
especicidad de la funcin de NF- . Aunque los homodmeros de p50 y p52 son, en general, represores del lugar
de transcripcin de B, ambos (p50 y p52) participan en
la transactivacin de genes diana formando heterodmeros con RelA, RelB, o c-Rel.[22] Adems, los homodmeros p50 y p52 tambin se unen a la protena nuclear Bcl-3,
pudiendo dichos complejos funcionar como activadores
transcripcionales.[23][24][25]

5.2 Inhibicin
En clulas no estimuladas, los dmeros de NF-B son secuestrados en el citoplasma por una familia de inhibidoNF-B (verde) heterodimeriza con RelB (cian) para formar un res, llamados IBs (Inhibidores de B), los cuales son
complejo ternario con el ADN (naranja) que promueve la trans- protenas que contienen mltiples copias de una secuencia llamada repeticiones de anquirina. En virtud de escripcin gnica.[17]
tos dominios, las protenas IB enmascaran la secuencia
El NF-B es relevante en la regulacin de la respuesta de localizacin nuclear (NLS) de las protenas NF-B y
en un estado de inactivacin
celular ya que pertenece a la categora de los factores las mantienen secuestradas
[26]
en
el
citoplasma.
de transcripcin primarios de accin rpida, como son
los factores de transcripcin que estn presentes en las Las IBs forman una familia de protenas relacionadas,
clulas en un estado de inactivacin y que no requieren que tienen un dominio N-terminal regulador, seguido por
una nueva sntesis de protenas para ser activados (otros seis o ms repeticiones de anquirina y un dominio PEST
miembros de esta familia incluyen factores de transcrip- cerca de su C-terminal. Aunque la familia de las IB concin tales como c-Jun, STATs, y receptores nucleares siste en IB, IB, IB, y Bcl-3, la principal y ms

5.4

No cannico

estudiada IB es la IB. Debido a la presencia de repeticiones de anquirina en las mitades C-terminales, p105
y p100 tambin funcionan como protenas IB. La mitad C-terminal de p100, que a menudo es conocida como
IB, tambin funciona como inhibidor.[27][28] La degradacin de IB en respuesta a estmulos de desarrollo,
tales como aquellos transducidos a travs de LTR, potencia la activacin del dmero NF-B a travs de una va
NIK dependiente no cannica.[27][29]
La activacin de NF-B se inicia a travs de la degradacin inducida por seal de protenas IB. Esto ocurre
principalmente mediante la activacin de una quinasa llamada IB quinasa (IKK). La IKK est formada por un
heterodmero de las subunidades catalticas de IKK alfa
e IKK beta y por una protena reguladora maestra llamada NEMO (modulador esencial NF-B) o IKK gamma. Cuando es activada por seales, normalmente procedentes de fuera de la clula, la IB quinasa fosforila
dos residuos de serina localizados en un dominio IB regulador. Una vez fosforiladas estas serinas (por ejemplo,
las serinas 32 y 36 en la IB humana), las molculas
del inhibidor IB son modicadas por un proceso llamado ubiquitinacin, que despus las lleva a ser degradadas
por una estructura celular llamada proteosoma.
Con la degradacin de IB, el complejo NF-B es libre
para entrar al ncleo dnde puede activar la expresin de
los genes especcos que tienen cerca sitios de unin de
ADN para NFB. La activacin de estos genes por NFB entonces induce una respuesta siolgica, como por
ejemplo, una respuesta inamatoria o inmune, una respuesta de supervivencia celular, o una proliferacin celular. NFB activa la expresin de su propio represor, IB. El nuevamente sintetizado IB re-inhibe NFB y,
por tanto, forma un bucle de auto feedback, que provoca
niveles oscilatorios de la actividad de NFB.[30] Adems,
varios virus, incluyendo el virus VIH del SIDA, poseen
sitios de unin para NFB que controlan la expresin de
genes virales, que a su vez contribuyen a la replicacin
viral o a la patogenicidad viral. En el caso de VIH-1, la
activacin de NFB puede verse involucrada, al menos
en parte, en la activacin del virus desde un estado latente e inactivo.[31] YopP es un factor secretado por la
Yersinia pestis, el agente causante de la peste, que previene la ubiquitinazin de IB. Esto provoca que este agente patgeno inhiba ecazmente la va NF- B y as bloquea la respuesta inmune de una persona infectada con
Yersinia.[32]

5.3

5.4 No cannico
Un selecto grupo de estmulos de diferenciacin celular
o desarrollo celular, tales como linfotoxina-, BAFF o
RANKL, activan la va no cannica de NF-B para inducir el dmero NF-B/RelB:p52 en el ncleo. En esta
va, la activacin de la quinasa inductora de NF-B (NIK)
sobre el ligando del receptor induce la fosforilacin y el
posterior procesamiento proteosomal de la protena precursora de NF-B2 de p100 a subunidad p52 madura a
travs de una va IKK1/IKKa dependiente. Entonces la
p52 dimeriza con RelB para aparecer como RelB:p52 nuclear con actividad de unin al ADN para regular una
clase distinta de genes.[35] En contraste con la sealizacin cannica, que responde a la degradacin mediada
por NEMO-IKK2 de IB, -, -, la sealizacin no cannica difcilmente depende del proceso de p100 a p52
mediado por NIK. Teniendo en cuenta sus diferentes regulaciones, se pensaba que estas dos vas eran independientes una de otra. No obstante, recientes anlisis han
revelado que la sntesis de los constituyentes de la va no
cannica, es decir RelB y p52, es controlada por la sealizacin cannica de IKK2-IB-RelA:p50.[36] Por otra
parte, la generacin de los dmeros tanto cannicos como
no cannicos, es decir RelA:p50 y RelB:p52, en el medio celular, tambin estn relacionadas entre s de manera
mecnica.[36] Estos anlisis sugieren que un sistema NFB integrado conduce a la activacin de los dmeros RelA
y RelB y que un mal funcionamiento de la va cannica
puede dar lugar a una respuesta celular aberrante tambin
a travs de la va no cannica.

5.5 Inmunidad
El NF-B2 es un factor de transcripcin principal que regula genes responsables tanto de la respuesta innata como
de la respuesta adaptativa. Tras la activacin de los receptores de los linfocitos T o B, el factor NF-B se activa
a travs de distintos componentes de sealizacin. El receptor de la clula T, la protena quinasa Lck, es reclutada
y fosforilada por los motivos ITAM que se encuentran en
el citoplasma de CD3. A continuacin la molcula ZAP
es reclutada y fosforilada por ITAM que ayudan a recluir
LAT y PLC gamma, las cuales causan la activacin de
PKC: a travs de una cascada de eventos de fosforilacin,
el complejo quinasa se activa y NF_KB es capaz de entrar en el ncleo para regular al azar los genes implicados
en el desarrollo, maduracin y proliferacin de las clulas
T.[37]

Inhibidores de la actividad NF-B

5.6 En neuronas

En cuanto a las protenas inhibidoras de la actividad NFB, una de ellas, IFRD1, reprime la actividad de la p65
de NF-B mediante la mejora de la desatilacin mediada
por HDAC de la subunidad p65 a lisina 310, favoreciendo
el secuestro de la HDAC3 a p65. De hecho, IFRD1 forma
complejos trimoleculares con p65 y HDAC3.[33][34]

Adems de las funciones en la supervivencia celular, el

NF-B tiene diversas funciones en el sistema nervioso,
incluyendo la plasticidad, el aprendizaje y la memoria
neuronal. Adems de los estmulos que activan el NF-B
en otros tejidos, en el sistema nervioso puede ser activado

VASE TAMBIN

por factores de Crecimiento (BDNF, NGF) utilizando el

glutamato como neurotransmisor.[7] Estos activadores de
NF-B en el sistema nervioso convergen en el complejo
de IKK y la va cannica.

cuentre activado crnicamente en enfermedades inamatorias, tales como la enfermedad inamatoria intestinal,
la artritis, sepsis, gastritis, asma y arterosclerosis entre
otros.[51] Es importante sealar que los reguladores claRecientemente se ha mostrado un gran inters por el ve de la NF-B se asocian con una elevada mortalidad,
[52][53]
y
papel de NF-B en el sistema nervioso. Los estudios especialmente en[54]enfermedades cardiovasculares
esquizofrnicas.
actuales sugieren que el NF-B es importante para el
aprendizaje y la memoria en mltiples organismos como Muchos productos naturales ,incluidos los anti-oxidantes
cangrejos,[9][10] moscas de la fruta,[38] y ratones.[7][8] El que tienen actividad anti-cancergena y anti-inamatoria ,
factor NF-B puede regular el aprendizaje y la memoria, se ha demostrado que tambin son capaces de inhibir NFen parte, por la modulacin de la plasticidad,[6][39] fun- B. Hay una polmica patente en los EE.UU[55] que aplicin sinptica,[38][40][41] as como el crecimiento de las ca el descubrimiento y el uso de agentes que pueden blodendritas[42] y de las espinas dendrticas.[41]
quear la NF-B con nes teraputicos. Esta patente est
incluyendo Ariad v Lilly.
Se ha demostrado que los genes que disponen de sitios involucrada en varios juicios,[56]
Un
trabajo
reciente
de
Karin,
Ben-Neriah[57] y otros
de unin para el NF-B, tienen un mayor aprendizaje en
la siguiente transcripcin gentica,[8] lo que sugiere que han remarcado la importancia de la conexin entre el NFimporeste factor en el sistema nervioso es importante para la B, la inamacin y el cncer, dando una mayor
[58]
tancia
a
las
terapias
inhibitorias
de
NF-B.
plasticidad y el aprendizaje. Muchos de estos genes diana de NF-B son los receptores de glutamato (AMPA Extractos procedentes de un gran nmero de plantas
y NMDA-R-R),[43][44][45][46] los factores de crecimien- tambin son inhibidores de la activacin de NF-B in
to (BDNF, NGF),[47] citoquinas (TNF-alfa, TNFR),[48] vitro.[59]
quinasas (PKAc),[39] y las protenas de unin sinptica
(PSD-95).[41]

Importancia clnica

7 rea teraputica

Descripcin general de las vas de transduccin de seales implicadas en la apoptosis. El NF-B es ampliamente
utilizado por las clulas eucariotas como regulador de los
genes que controlan la proliferacin celular y la supervivencia celular. Debido a ello, muchos tipos diferentes de
tumores humanos tienen mal regulados el NF-B (es decir, activado). Cuando NF-B se encuentra activado, induce la expresin de los genes que evitan la proliferacin
celular y protegen a la clula, que en otras condiciones,
deberan morir por apoptosis.

Se ha observado que en muchos canceres hay una sobre

activacin del factor NF-B. Por otra parte, la supresin
de NF-B limita la proliferacin de clulas cancerosas.
Adems, NF-B juega un papel clave en la respuesta inamatoria. Por lo tanto, los mtodos de inhibicin de sealizacin de NF-B tienen gran inters teraputico en
cnceres y enfermedades inamatorias.[60][61]

En las clulas tumorales, NF-B se activa, ya sea debido

a mutaciones en genes que codican los factores de transcripcin de NF-B o en los genes que controlan la actividad de NF-B (por ejemplo, genes IkB) y, adems, algunas clulas tumorales secretan factores que son activadores de NF -kB. El bloqueo de NF-B puede causar que las
clulas tumorales dejen de proliferar, morir, o que sean
ms sensibles a la accin de los agentes anti-tumorales.
Por lo tanto, NF-B es el objeto de muchas empresas farmacuticas para la terapia contra el cncer.[50]

monocitos.

La activacin de la translocacin nuclear de NF-B es independiente al aumento de estrs oxidativo,[62] por lo que,
gracias a ello, se puede llevar a cabo un mejor estudio de
Los defectos en NF-B producen una mayor susceptibi- posibles estrategias mediante inhibicin de NF-B.
lidad a la apoptosis que conduce que haya un aumento en Un nuevo medicamento llamado denosumab acta aula muerte celular . Esto se debe a que NF-B regula ge- mentando la densidad mineral sea y, por lo tanto, renes anti-apoptticos (sobre todo la TRAF1 TRAF2) y por duciendo las fracturas seas en muchos pacientes. Inhibe
tanto, controla la actividad enzimtica de las caspasas, la RANKL, que acta a travs de su receptor RANK, que
que son fundamentales para la mayora de los procesos a su vez promueve la NF-B,[63] RANKL normalmente
apoptticos.[49]
permite la diferenciacin de los osteoclastos a partir de

Debido a que NF-B controla varios genes involucrados

en la inamacin, no es de extraar que NF-B se en-

Otros medicamentos son el disulram, olmesartn y

ditiocarbamatos, que inhiben la cascada de sealizacin
del factor nuclear B (NF-B).[64]

8 Vase tambin
IKK2

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Texto

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