Sunteți pe pagina 1din 59

Romanian Journal of Cardiology | Vol. 25, No.

1, 2015

Ghidul european de diagnostic i tratament al emboliei


pulmonare acute (versiunea 2014)
Grupul de Lucru pentru Diagnosticul i Tratamentul Emboliei Pulmonare Acute al
Societii Europene de Cardiologie
Aprobat de Societatea European de Boli Respiratorii (ERS)
Autori/ Membri ai Grupului de Lucru: Stavros V. Konstantinides* (Preedinte) (Germania/Grecia), Adam
Torbicki* (Co-preedinte) (Polonia), Giancarlo Agnelli (Italia),Nicolas Danchin (Frana), David Fitzmaurice
(Marea Britanie), Nazzareno Gali (Italia), J. Simon R. Gibbs (Marea Britanie), Menno V. Huisman (Olanda),
Marc Humbert (Frana), Nils Kucher (Elveia), Irene Lang (Austria), Mareike Lankeit (Germania), John Lekakis
(Grecia), Christoph Maack (Germania), Eckhard Mayer (Germania), Nicolas Meneveau (Frana), Arnaud Perrier
(Elveia), Piotr Pruszczyk (Polonia), Lars H. Rasmussen (Danemarca), Thomas H. Schindler (SUA), Pavel Svitil
(Republica Ceh), Anton Vonk Noordegraaf (Olanda), Jose Luis Zamorano (Spania), Maurizio Zompatori
(Italia).
Ali experi care au contribuit la pri ale ghidului: Marie Therese Cooney (Irlanda).
Comitetul SEC pentru Ghiduri Practice (CGP): Jose Luis Zamorano (Preedinte) (Spania), Stephan Achenbach (Germania), Helmut
Baumgartner (Germania), Jeroen J. Bax (Olanda), Hector Bueno (Spania), Veronica Dean (Frana), Christi Deaton (Marea Britanie),
etin Erol (Turcia), Robert Fagard (Belgia), Roberto Ferrari (Italia), David Hasdai (Israel), Arno Hoes (Olanda), Paulus Kirchhof
(Germania/Marea Britanie), Juhani Knuuti (Finlanda), Philippe Kolh (Belgia), Patrizio Lancellotti (Belgia), Ales Linhart (Republica Ceh),
Petros Nihoyannopoulos (Marea Brotanie), Massimo F. Piepoli (Italia), Piotr Ponikowski (Polonia), Per Anton Sirnes (Norvegia),
Juan Luis Tamargo (Spania), Michal Tendera (Polonia), Adam Torbicki (Polonia), William Wijns (Belgia), Stephan Windecker (Elveia).
Revizori ai documentului: etin Erol (Coordonator Revizor CPG) (Turcia), David Jimenez (Coordonator Revizor) (Spania), Walter
Ageno (Italia), Stefan Agewall (Norvegia), Riccardo Asteggiano (Italia), Rupert Bauersachs (Germania), Cecilia Becattini (Italia), Henri
Bounameaux (Elveia), Harry R. Bller (Olanda), Constantinos H. Davos (Grecia), Christi Deaton (Marea Britanie), Geert-Jan Geersing
(Olanda), Miguel Angel Gmez Sanchez (Spania), Jeroen Hendriks (Olanda), Arno Hoes (Olanda), Mustafa Kilickap (Turcia), Viacheslav
Mareev (Rusia), Manuel Monreal (Spania), Joao Morais (Portugalia), Petros Nihoyannopoulos (Marea Britanie), Bogdan A. Popescu
(Romnia), Olivier Sanchez (Frana), Alex C. Spyropoulos (SUA).
The disclosure forms provided by the experts involved in the development of these guidelines are available on the ESC website www.
escardio.org/guidelines.
Declaraiile de interese ale experilor implicai n realizarea acestui ghid sunt disponibile pe website-ul SEC www.escardio.org/guidelines

* Autor corespondent. Stavros Konstantinides, Centrul pentru Tromboz and Hemostaz, Universitatea din Mainz Johannes Gutenberg, Centrul Medical al
Universitii Mainz, Langenbeckstrasse 1, 55131 Mainz, Germania. Tel: +49 613 1176255, Fax: +49 613 1173456. Email:stavros.konstantinides@unimedizinmainz.de, i Departamentul de Cardiologie, Universitatea Democritus din Tracia, Grecia. Email: skonst@med.duth.gr.
Adam Torbicki, Departamentul de Circulaie Pulmonar Circulation and Boli Tromboembolice, Centrul Medical de Educa, ECZ-Otwock, Ul. Borowa
14/18, 05-400 Otwock,
Poland. Tel: +48 22 7103052, Fax: +48 22 710315. Email: adam.torbicki@ecz-otwock.pl.
Reprezentnd Societatea Europeana de Boli Respiratorii
Alte entiti SEC care au participat la realizarea acestui document:
Asociaii SEC: Asociaia de ngrijire Cardiac Acut (ACCA), Asociaia European de Prevenie i Reabilitare Cardiac (EACPR), Asociaia European de
Imagistic Cardiac (EACVI), Asociaia de Insuficien Cardiac (HFA), Consilii SEC: Consiliul de Nursing Cardiovascular i Profesii Asociate (CCNAP),
Consiliul de Practic Cardiologic (CCP),
Consiliul de ngrijire Primar Cardiac (CCPC)
Grupuri de Lucru SEC: Farmacologia Cardiovascular i Terapia Medicamentoas, Cardiologie Nuclear i Tromboz.
Nota: Ghidurile SEC reprezint punctul de vedere al SEC i au fost redactate dup o atent analiz a cunotinelor tiinifice i medicale i a evidenelor
disponibile la momentul publicrii lor. Personalul medical este ncurajat s le foloseasc n practica lor clinic.
SEC nu este responsabil n cazul oricrei contradicii, discrepane i/sau ambiguiti ntre Ghidurile SEC i orice alte recomandri oficiale sau ghiduri
elaborate de ctre autoriti importante de sntate public, n particular legate de utilizarea corespunztoare a strategiilor terapeutice de ngrijire. Profesionitii din domeniul sntii sunt ncurajai s ia n totalitate n considerare Ghidurile SEC n gndirea clinic, precum i n determinarea i implementarea strategiilor medicale de prevenie, diagnostic i tratament. Cu toate acestea, ghidurile nu se substituie responsabilitii individuale a profesionitilor
din domeniul sntii n luarea deciziilor potrivite n ngrijirea fiecrui pacient. De asemenea, profesionitii din sntate trebuie s ia n considerare orice
actualizare n recomandri sau orice ghid elaborate de autoriti competente de sntate public, pentru a rezolva fiecare caz conform datelor tiinifice

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

cunoscute i acceptate. Intr, de asemenea, n responsabilitatea cadrelor medicale verificarea regulilor i reglementrilor privitoare la medicamente i dispozitive medicale, la momentul prescrierii acestora.
Revizorii documentului din partea Societilor Naionale de Cardiologie: enumerai n Appendix.
Societatea European de Cardiologie 2014. Toate drepturile rezervate. Solicitri de permisiuni se pot adresa prin email la: journals.permissions@oup.com.
Traducere realizat de ctre membrii Grupului de Lucru de Cardiologie de Urgen (n ordine alfabetic): Diana Cimpoieu1, Valentin Chioncel2,
Mihaela Corlade-Andrei1, Simina Crian3, Rodica Dan3, Gabriela Kozma4, Lucian Petrescu3, Antoniu Petri1, Iulia Roca1, Ioana Pop5, Clin Pop4,6,
Diana n5,7.
Revizuirea i corectura textului Valentin Chioncel, Diana n.
1

Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai, 2 Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila Bucureti, 3 Universitatea de Medicin i
Farmacie Victor Babe, Timioara, 4 Spitalul Judeean de Urgen Baia-Mare, 5 Spitalul de Cardiologie Clinicco Braov, 6 Facultatea de Medicin General,
Universitatea de Vest Vasile Goldi, Oradea, 7 Facultatea de Medicin, Universitatea Transilvania, Braov.

Cuvinte cheie: Ghiduri Embolie pulmonar Tromboz venoas oc Hipotensiune Durere toracic Dispnee Insuficient cardiac Diagnostic
Tratament Tromboliz

CUPRINS
Abrevieri i acronime ...............................................................77
1. Preambul .............................................................................77
2. Introducere..........................................................................79
2.1 Epidemiologie ...............................................................79
2.2 Factori predispozani ...................................................80
2.3 Istoria natural .............................................................80
2.4 Fiziopatologie ...............................................................81
2.5 Clasificarea clinic a emboliei pulmonare acute ......82
3. Diagnostic .............................................................................82
3.1 Prezentare clinic .........................................................82
3.2 Evaluarea probabilitii clinice ...................................83
3.3 Testul D-dimer .............................................................83
3.4 Angiografia pulmonar prin tomografie
computerizat ...............................................................85
3.5 Scintigrafia pulmonar ................................................86
3.6 Angiografia pulmonar ...............................................87
3.7 Angiografia prin rezonan magnetic .....................87
3.8 Ecocardiografia.............................................................87
3.9 Ecografia prin compresie venoas .............................88
3.10 Strategii diagnostice...............................................89
3.10.1 Suspiciunea de embolie pulmonar cu oc
sau hipotensiune ...................................................89
3.10.2 Suspiciunea de embolie pulmonar fr oc
sau hipotensiune ...................................................89
3.11 Arii de incertitudine ..............................................91
4. Evaluare prognostic ............................................................93
4.1 Parametri clinici ...........................................................93
4.2 Evaluarea imagistic a ventriculului drept prin
examen ecocardiografic sau prin angiografie
computer-tomografic .................................................93
4.3 Teste de laborator i biomarkeri .................................94
4.3.1 Markeri ai disfunciei ventriculului drept .........94
4.3.2 Markeri ai leziunii miocardice ............................95
4.3.3 Ali biomarkeri de laborator (non-cardiaci) .....96

5.

6.
7.
8.

4.4 Evaluri combinate i scoruri .....................................96


4.5 Strategia de evaluare prognostic ..............................96
Tratamentul n faza acut ..................................................97
5.1 Suportul hemodinamic i respirator..........................97
5.2 Anticoagularea .............................................................98
5.2.1 Anticoagularea parenteral .................................98
5.2.2 Antagonitii vitaminei K .....................................99
5.2.3 Noile anticoagulante orale ................................ 100
5.3 Tratamentul trombolitic ........................................... 101
5.4 Embolectomia chirurgical ..................................... 103
5.5 Tratamentul intervenional percutan direcionat
pe cateter .................................................................... 103
5.6 Filtrele venoase .......................................................... 104
5.7 Externare precoce i tratament ambulator ............ 104
5.8 Strategii terapeutice .................................................. 105
5.8.1 Embolia pulmonar cu oc sau hipotensiune
(embolia pulmonar cu risc crescut) .............. 105
5.8.2 Embolia pulmonar fr oc sau hipotensiune
(embolia pulmonar cu risc intermediar sau
sczut) ................................................................. 105
5.9 Zone de incertitudine ............................................... 106
Durata anticoagulrii ...................................................... 107
Hipertensiunea pulmonar tromboembolic cronic . 111
Probleme specifice........................................................... 114
8.1 Sarcina ........................................................................ 114
8.1.1 Diagnosticul trombembolismului pulmonar
n sarcin............................................................. 115
8.1.2 Tratamentul emboliei pulmonare n sarcin .. 115
8.2 Embolia pulmonar i cancerul .............................. 116
8.2.1 Diagnosticul emboliei pulmonare la
pacienii neoplazici............................................ 116
8.2.2 Prognosticul emboliei pulmonare la
pacienii cu cancer ............................................. 117
8.2.3 Managementul emboliei pulmonare la
pacienii cu cancer ............................................. 117

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

8.2.4 Neoplasme oculte prezentate ca embolii


pulmonare neprovocate .................................... 117
8.3 Embolia pulmonar nontrombotic ....................... 118
8.3.1 Emboliile septice................................................ 118
8.3.2 Embolii pulmonare cu corpi strini ................ 118
8.3.3 Embolii grsoase ................................................ 118
8.3.4 Embolii gazoase ................................................. 118
8.3.5 Embolia cu lichid amniotic .............................. 119
8.3.6 Embolii tumorale ............................................... 119
9. Appendix ............................................................................ 119
Bibliografie ............................................................................. 120

ABREVIERI I ACRONIME
ACCA
AP
AVC
AVK
BPOC
BNP
CI
CIRP
CCP
CCPC
CCNAP
CGP
CRNM
CT
EACPR
EACVI
EAP
ELISA
EP
ERS
HAP
HFA
H-FABP
HGMM
HNF
HPI
HPTC
HR
ICOPER
INR

Asociaia de ngrijire Cardiac Acut


artera pulmonar
accident vascular cerebral
antivitamine K
bronhopneumopatie cronic obstructiv
Peptid natriuretic cerebral
interval de confiden
Comisia Internaional de Radioprotecie
Consiliul de Practic Cardiologic
Consiliul de ngrijire Primar Cardiac
Consiliul de Nursing Cardiovascular
i Profesii Asociate
Comitetul pentru Ghiduri Practice
relevan clinic non-major
tomografie computerizat
European de Prevenie i Reabilitare
Cardiac
Asociaia European de Imagistic
Cardiac i Reabilitare Cardiac
endarterectomie pulmonar
enzyme-linked immunosorbent assay
embolie pulmonar
Societatea European de Boli Respiratorii
hipertensiune arterial pulmonar
Asociaia de Insuficien Cardiac
Proteina de legare a acizilor grai
heparina cu greutate molecular mic
heparina nefracionat
hipertensiune primar idiopatic
hipertensiune pulmonar cronic
raport de risc
International Cooperative Pulmonary
Embolism Registry
international normalized ratio

MDCT
NACO
NGAL
NT
OMS
OR
PEITHO
PESI
PIOPED
RIETE
RMA
RR
rt-PA
RVP
SEC
SPECT
sPESI
TAPSE
TAS
TEE
TEV
TIH
TTR
TVP
UI
USC
VCI
VD
VPP
VPN
VS
V/Q

tomografia computerizat cu multidetecie


anticoagulante orale noi
Lipocalina asociat gelatinazei neutrofilelor
N-terminal
Organizaia Mondial a Sntii
odds ratio
Pulmonary EmbolIsm THrOmbolysis
trial
Index de severitate pentru embolia
pulmonar
Prospective Investigation On Pulmonary Embolism Diagnosis
Registro Informatizado de la Enfermedad Thromboembolica venosa
angiografia prin rezonan magnetic
risc relativ
activatorul tisular al plasminogenului
rezisten vascular pulmonar
Societatea European de Cardiologie
tomografia computerizt cu emisie de
fotoni
index simplificat de severitate pentru
embolia pulmonar
excursia sistolic a planului valvei tricuspinde
tensiunea arterial sistemic
ecocardiografie trans-esofagian
tromboembolism venos
trombocitemia indus de heparin
procentul de timp n interval terapeutic
tromboz venoas profund
uniti internaionale
ultrasonografia venoas cu compresie
vena cav inferioar
ventricul drept
valoare predictiv pozitiv
valoare predictiv negativ
ventricul stng
ventilaie/perfuzie

1. PREAMBUL
Ghidurile rezum i evalueaz toate dovezile disponibile la momentul elaborrii acestora, pe o anumit problem, cu scopul de a asista profesionitii din domeniul
sntii n selectarea celor mai bune strategii de management pentru un anumit pacient, cu o anumit condiie de sntate, lund n considerare impactul asupra

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

rezultatului final, precum i raportul risc-beneficiu al


unui anumit tip de diagnostic sau al anumitor mijloace terapeutice. Ghidurile i recomandrile ar trebui s
ajute cadrele medicale pentru a lua decizii n practica
lor de zi cu zi. Cu toate acestea, deciziile finale privind
fiecare pacient n parte trebuie s fie luate n mod responsabil de ctre profesionitii din sntate, n consultare cu pacientul i nsoitorul su, dup caz.
n ultimii ani a fost emis un numr mare de ghiduri, att de ctre Societatea European de Cardiologie
(SEC), precum i de ctre alte societi i organizaii.
Datorit impactului asupra practicii clinice, au fost stabilite criterii de calitate pentru elaborarea ghidurilor,
n scopul de a face toate deciziile transparente pentru
utilizatorul acestora.
Recomandrile pentru formularea i emiterea ghidurilor SEC pot fi gsite pe site-ul web al SEC(http://
www.escardio.org/guidelinessurveys/esc-guidelines/
about/Pages/rules-writing.aspx). Ghidurile SEC reprezint poziia oficial a SEC pe o anumit tem i sunt
actualizate periodic.
Membrii grupului de elaborare a acestui ghid au fost
selectai de ctre SEC pentru a reprezenta profesionitii
implicai n ngrijirea medical a pacienilor cu aceast patologie. Experii selectai din domeniu, au realizat
o revizuire cuprinztoare a dovezilor publicate pentru
managementul (inclusiv diagnostic, tratament, prevenire i reabilitare) unei anumite condiii, n conformitate cu politica Comitetului SEC pentru Ghiduri Practice
(CGP). A fost realizat o evaluare critic a procedurilor
diagnostice i terapeutice, inclusiv evaluarea raportului
risc-beneficiu. Acolo unde au existat date disponibile,
au fost incluse estimrile rezultatelor de sntate ateptate pentru populaii mai mari. Nivelul de dovezi i
puterea de recomandare a anumitor opiuni de management au fost cntrite i clasificate n funcie de scale
predefinite, aa cum sunt prezentate n Tabelele 1 i 2.
Experii panelurilor de scriere i revizuire au completat

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

declaraii de interese care ar putea fi percepute ca surse reale sau poteniale de conflicte de interese. Aceste
formulare au fost strnse ntr-un fiier ce poate fi gsit
pe site-ul web al SEC (http://www.escardio.org/guidelines).
Orice modificare n declaraiile de interese, care apar
n timpul perioadei de scriere, trebuie notificate SEC i
actualizate. Grupul operativ a primit ntregul su sprijin financiar din partea SEC, fr nici o implicare din
partea industriei de asisten medical.
Comitetul SEC pentru Ghiduri Practice (CGP) supravegheaz i coordoneaz pregtirea unor noi ghiduri produse de grupuri de lucru, grupuri de experi
sau paneluri de consens. Comitetul este de asemenea
responsabil pentru procesul de adoptare a acestor ghiduri. Ghidurile SEC se supun examinrii aprofundate
a CGP i experilor externi. Dup revizuirile corespunztoare, acestea sunt aprobate de ctre toi experii
implicai n grupul operativ. Documentul finalizat este
aprobat de ctre CGP pentru publicare n European
Heart Journal. Acestea sunt dezvoltate dup o analiz
atent a cunotinelor tiinifice i medicale, precum i
a dovezilor disponibile la momentul elaborrii ghidurilor.
Sarcina de a dezvolta aceste ghiduri acoper nu numai integrarea celor mai recente cercetri, dar, i crearea de instrumente educaionale i programe de implementare pentru recomandrile acestora. Pentru a
pune n aplicare ghidurile sunt produse, de asemenea,
ghiduri de buzunar prescurtate, diapozitive de sintetizare a informaiei, brouri cu mesaje eseniale, cri de
sintez pentru nespecialiti, versiuni electronice pentru aplicaii digitale (smartphone, etc). Aceste versiuni
sunt prescurtate i, prin urmare, n caz de nevoie trebuie ntotdeauna consultat textul integral care este disponibil gratuit pe site-ul SEC. Societile Naionale ale
SEC sunt ncurajate s aprobe, s traduc i s pun n
aplicare Ghidurile SEC. Programele de implementare

Tabelul 1. Clase de recomandri


Clase de recomandri
Definiie
Clasa I
Dovezi i/sau acord general c un anumit tratament sau o anumit procedur sunt benefice, folositoare, eficiente
Clasa II
Dovezi contradictorii i/sau divergene de opinie legate de utilitatea/eficiena tratamentului sau a procedurii
Clasa II a
Puterea dovezilor /opiniilor este n favoarea utilitii/eficacitii
Clasa II b
Utilitatea /eficacitatea sunt mai puin bine stabilite de dovezi/opinii
Dovezi sau opinia general c tratamentul respectiv sau procedura nu sunt folositoare/eficiente i, n unele cazuri ar
Clasa III
putea fi duntoare
Tabelul 2. Nivele de eviden
Nivel de eviden A
Nivel de eviden B
Nivel de eviden C

Date provenite din multiple trialuri clinice randomizate sau meta-analize


Date provenite dintr-un singur trial clinic randomizat sau din studii mari non-randomizate
Consens al opiniilor expertilor si/sau studii mici, retrospective, registre

Formulare sugerat pentru utilizare


Este recomandat/indicat
Ar trebui considerat
Poate fi considerat
Nu este recomandat

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

sunt necesare, deoarece s-a demonstrat c evoluia bolilor poate fi influenat favorabil de aplicarea riguroas
a recomandrilor clinice.
Sunt necesare sondaje i registre pentru a verifica
dac practica de zi cu zi este n concordan cu recomandrile ghidurilor, completndu-se astfel bucla ntre
cercetare clinic, redactare de ghiduri, difuzarea acestora i punerea lor n aplicare n practica clinic.
Profesionitii din domeniul sntii sunt ncurajai s ia pe deplin n considerare ghidurile ESC atunci
cnd i exercit judecata clinic, precum i n stabilirea
i punerea n aplicare a strategiilor medicale preventive, diagnostice sau terapeutice. Cu toate acestea, ghidurile ESC nu nlocuiesc responsabilitatea individual
a cadrelor medicale de a lua decizii adecvate i corecte,
lund n considerare starea de sntate a fiecrui pacient i, de comun acord pacientul i nsoitorul acestuia
dup caz. De asemenea, este responsabilitatea personalului medical de a verifica normele i reglementrile
aplicabile medicamentelor i dispozitivelor la momentul prescripiei.

2. INTRODUCERE
Acest document urmeaz celor dou ghiduri SEC anterioare, focalizate pe managementul clinic al emboliei
pulmonare (EP), publicate n 2000 i 2008. Multe recomandri si-au pstrat sau consolidat valabilitatea; cu
toate acestea, date noi au extins sau modificat cunotinele noastre n ceea ce privete diagnosticul, evaluarea i tratamentul pacienilor cu EP. n comparaie cu
versiunea anterioar publicat n 2008, cele mai noi i
relevante aspecte ale versiunii din 2014 se refer la:
(1) Factori predispozani recent identificai pentru tromboembolismul venos
(2) Simplificarea normelor de predicie clinic
(3) Limitele nivelului D-dimerilor ajustat n funcie de vrst
(4) Embolia pulmonar sub-segmentar
(5) Embolia pulmonar incidental, ne-suspicionat din punct de vedere clinic
(6) O stratificare avansat a riscului n embolia
pulmonar cu risc intermediar
(7) Iniierea tratamentului cu antagoniti de vitamin K
(8) Tratamentul i profilaxia secundar a tromboembolismului venos cu noile anticoagulante
orale directe
(9) Eficacitatea i sigurana tratamentului de reperfuzie pentru pacienii cu risc intermediar
(10) Externarea precoce i tratamentul ambulator
al emboliei pulmonare

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

(11) Diagnosticul actual i tratamentul hipertensiunii pulmonare tromboembolice cornice


(12) Recomandri formale pentru gestionarea emboliei pulmonare n timpul sarcinii i la pacienii cu cancer.
Aceste noi aspecte au fost integrate n cunotinele
anterioare pentru a sugera strategii de management
optim i, ori de cte ori este posibil, obiectiv validate,
pentru pacienii cu embolie pulmonar suspectat sau
confirmat. Pentru a limita lungimea textului tiprit,
informaii suplimentare, tabele, figuri i referine sunt
disponibile sub form de addendum-uri pe site-ul SEC
(www.escardio.org).
2.1 Epidemiologie
Tromboembolismul venos (TEV) cuprinde tromboz venoas profund (TVP) i embolia pulmonar
(EP). Reprezint a treia cea mai frecvent boal cardiovascular, cu o inciden anual total de 100-200 la
100 000 de locuitori1,2. TEV poate fi letal n faza acut sau poate conduce la boli cronice i handicap3-6 dar,
poate fi de asemenea, adesea prevenit.
Embolia pulmonar acut este prezentarea clinic
cea mai grav de TEV. Deoarece EP este, n cele mai
multe cazuri, consecina TVP, cea mai mare parte a datelor existente cu privire la epidemiologia sa, factorii de
risc i istoria natural sunt derivate din studii care au
examinat TEV n ansamblu.
Epidemiologia EP este dificil de stabilit, deoarece
aceasta poate rmne asimptomatic, sau diagnosticarea ei poate fi o constatare incidental2; n unele cazuri,
prima prezentare de EP poate fi moartea subit7,8. n
general, EP reprezint o cauz major de mortalitate,
morbiditate i spitalizare n Europa. Estimrile pe baza unui model epidemiologic, au artat c, n 2004, n
ase ri ale Uniunii Europene (cu o populaie total
de 454400000), peste 317 000 de decese au fost legate
de TEV2. Dintre aceste cazuri, 34% s-au prezentat cu
EP brusc i fatal, i 59% au fost decese care au rezultat din EP ce au rmas nediagnosticate n timpul vieii; doar 7% din pacienii care au murit precoce au fost
diagnosticai corect cu EP, nainte de deces. Deoarece
pacienii cu vrsta peste 40 de ani au un risc crescut
comparativ cu pacienii mai tineri, iar riscul se dubleaz aproximativ la fiecare deceniu ulterior, se ateapt
un numr tot mai mare de pacieni care vor fi diagnosticati cu (i, probabil, vor muri de) EP n viitor9. La copii, studiile au raportat o inciden anual de TEV ntre
53 i 57 la 100 000 n rndul pacienilor spitalizai10,11 i
ntre 1,4 i 4,9 la 100 000 per global n comunitate12,13.

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

2.2 Factori predispozani


O list de factori predispozani (de risc) pentru
TEV este prezentat n Anexele Web Tabelul 1. Exist
o colecie extins de factori predispozani, de mediu i
genetici. TEV este considerat a fi o consecin a interaciunii dintre factorii de risc ce in de pacient de
obicei permaneni, i factorii de risc situaionali de
obicei temporari. TEV este considerat a fi provocat
n prezena unui factor de risc temporar sau reversibil
(cum ar fi chirurgia, traumatisme, imobilizarea, sarcina, utilizarea contraceptivelor orale sau terapia de substituie hormonal) n ultimele 6 sptmni pn la 3
luni nainte de diagnostic14 i neprovocat n absena
acestora. EP se poate produce i n absena oricrui
factor de risc cunoscut. Prezena factorilor de risc persisteni (spre deosebire de cei majori, dar temporari),
poate afecta decizia privind durata de tratament anticoagulant dup un prim episod de EP.
Traumatismele majore, interveniile chirurgicale,
fracturile membrelor inferioare i protezrile articulare, precum i leziuni ale mduvei spinrii, constituie
factori declanatori importani pentru TEV9,15. Neoplazia este un factor predispozant bine cunoscut pentru
TEV. Riscul de TEV variaz n funcie de diferite tipuri
de cancer16,17; bolile hematologice maligne, cancerul
pulmonar, cancerul gastrointestinal, cancerul pancreatic i cel cerebral prezentnd riscul cel mai crescut18,19.
Mai mult dect att, cancerul este un factor de risc important pentru mortalitatea de orice cauz survenit n
urma unui episod de TEV20.
La femeile fertile, contraceptivele orale reprezint
cel mai frecvent factor predispozant pentru TEV21,22.
Cnd apare n timpul sarcinii, TEV este o cauz major
de mortalitate maternal23. Cel mai mare risc este n al
treilea trimestru de sarcin i n primele ase sptmni
ale perioadei postpartum, fiind de pn la 60 de ori mai
mare n perioada celor 3 luni dup natere, comparativ
cu riscul prezent la femeile care nu sunt gravide23. Fertilizarea in vitro crete i mai mult riscul de TEV asociat sarcinii. ntr-un studiu transversal derivat dintr-un
registru suedez, riscul global de EP (n comparaie cu
riscul prezent n cazul femeilor de aceeai vrst al cror prim copil nscut a fost conceput fr fertilizare
in vitro) a fost deosebit de crescut n primul trimestru
de sarcin [risc relativ 6,97; 95% interval de confiden (IC) 2.21-21.96]. Numrul absolut de femei care au
suferit EP a fost sczut n ambele grupuri (3,0 vs. 0,4
cazuri la 10 000 de sarcini n primul trimestru i 8,1
vs. 6,0 la 10 000 sarcini evaluate global)24. La femeile
n postmenopauz care primesc terapie de substituie

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

hormonal, riscul de TEV variaz foarte mult n funcie de terapia utilizat25.


S-a constatat c infeciile reprezint un factor declanator comun al spitalizrilor pentru TEV15,26,27. Transfuziile de snge i agenii de stimulare ai eritropoezei
se asociaz, de asemenea, cu un risc crescut de TEV15,28.
La copii, EP este de obicei asociat cu TVP i este
rareori neprovocat. Afeciuni medicale cronice grave
i utilizarea liniilor venoase centrale sunt considerate a
fi factorii declanatori probabili ai EP29.
TEV poate fi privit ca parte a continuumului bolilor cardiovasculare, iar factorii de risc comuni - cum
ar fi fumatul, obezitatea, hipercolesterolemia, hipertensiunea arterial i diabetul zaharat30-33, i mpart contribuia cu boal arterial, n special ateroscleroza34-37.
Cu toate acestea, cel puin n parte, acest lucru poate
fi o asociere indirect, mediat de efectele bolii coronariene i, n cazul fumatului de cancer38,39. Infarctul
miocardic i insuficien cardiac cresc riscul de EP40,41;
i invers, pacienii cu TEV au un risc crescut de a dezvolta ulterior infarct miocardic i accident vascular cerebral42.
2.3 Istoria natural
Primele studii privind istoria natural a TEV au fost
efectuate n anii 1960, n legatur cu interveniile chirurgicale ortopedice43. Dovezile colectate din acest raport iniial, au artat c TVP se dezvolt mai puin frecvent n chirurgia non-ortopedic. Riscul TEV este cel
mai mare n primele dou sptmni post-operator, i
rmne ridicat n primele dou - trei luni. Profilaxia antitrombotic reduce semnificativ riscul de TEV perioperator. Incidena TEV scade odat cu creterea duratei
profilaxiei antitrombotice dup intervenii chirurgicale
ortopedice majore i (ntr-o msur mai mic) dup
intervenii chirurgicale pentru neoplazii: aceast asociere nu a fost demonstrat pentru chirurgia general44,45.
Majoritatea pacienilor cu TVP simptomatice au trombi
localizai proximal, i se complic cu EP n 40-50% din
cazuri, adesea fr manifestri clinice44,45. Registrele i
bazele de date ntocmite la externarea pacienilor neselecionai cu PE sau TEV, au artat c mortalitatea de
toate cauzele la 30 de zile a fost cuprinsa ntre 9% i
11%, iar mortalitatea la trei luni cuprins ntre 8,6% i
17%46,48. Dup episodul acut de EP, rezoluia trombilor
pulmonari, dup cum reiese din evaluarea defectelor
de perfuzie pulmonar, este adesea incomplet. ntr-un
studiu, scintigrafia de perfuzie pulmonar efectuat la
un an dup EP acut, a documentat prezena anomaliilor la 35% dintre pacieni, dei gradul de obstrucie
vascular pulmonar a fost <15% n 90% din cazuri49.

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

Dou studii de cohort relativ recente, care au inclus


173, respectiv 254 de pacieni au relevat incidene ce se
apropie de 30%50,51. Incidena hipertensiunii pulmonare tromboembolice cronice (HPTC) confirmate dup
EP neprovocat, este n prezent estimat la aproximativ 1,5% (cu o plaj larg, raportat n cea mai mare
parte n studii mici de cohort), cele mai multe cazuri
aparnd n termen de 24 de luni de la evenimentul iniial52,53.
Riscul de recuren al TEV a fost revizuit n detaliu54,5. Pe baza datelor istorice, proporia cumulat de
pacieni cu recidiv precoce a TEV (cu tratament anticoagulant), se ridic la 2,0% la 2 sptmni, 6,4% la
3 luni i 8% la 6 luni; mai recent trialuri randomizate
cu privire la anticoagulare (discutate n seciunea privind tratamentul n faz acut) indic faptul c ratele
de recuren ar fi sczut considerabil. Rata recurenei
este cea mai mare n primele dou sptmni, dup
care scade. n cursul perioadei precoce, cancerul activ
i eecul de a obine rapid niveluri terapeutice de anticoagulare par a constitui predictori ai un risc crescut de
recuren56,57.
Proporia cumulat a pacienilor cu recurena tardiv
a TEV (dup ase luni, iar n cele mai multe cazuri dup
ntreruperea anticoagulrii), a fost raportat a ajunge la
13% la 1 an, 23% la 5 ani i 30% la 10 ani56. n general,
frecvena recurenei nu pare s depind de prezentarea
clinic (TVP sau EP) a primului eveniment, dar TEV
recurent este probabil s apar n form clinic similar
cu episodul iniial (de exemplu, dac exist recuren
a TEV dup EP, cel mai probabil va fi urmat din nou
de EP). Recurena este mai frecvent dup mai multe
episoade de TEV comparativ cu un eveniment singular, i dup TEV neprovocat spre deosebire de TEV n
care este implicat prezena factorilor de risc temporari, n special a interveniilor chirurgicale58. De asemenea, este mai frecvent la femeile care continu administrarea de hormoni dup un prim episod de TEV
i la pacienii care au suferit EP sau tromboz venoas
proximala comparativ cu tromboza venoas distal (de
gamb). Pe de alt parte, factorii pentru care nu a fost
definitiv stabilit o asociere independent cu recurena
tardiv, includ vrsta, sexul masculin59,60, istoricul familial de TEV i indicele de mas corporal crescut54,56.
Nivelurile crescute ale D-dimerilor, n timpul sau dup
ntreruperea anticoagulrii, indic un risc crescut de
recuren61-63; iar pe de alt parte, defectele trombofilice
unice au o valoare predictiv sczut i gestionarea anticoagulrii pe baza testelor de trombofilie nu demonstrat reducerea recurenei TEV64,65.

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

2.4 Fiziopatologie
EP acut interfereaz att cu circulaia sanguin,
ct i cu schimburile gazoase. Insuficiena ventricular
dreapt datorat suprancrcrii de presiune, este considerat principala cauz de deces n EP sever.
Presiunea la nivelul arterei pulmonare (AP) crete
numai dac embolii trombotici ocluzioneaz mai mult
de 30-50% din suprafaa total a seciunii transversale
a patului arterial pulmonar66. Vasoconstricia indus de
EP, mediat de eliberarea de tromboxan A2 i serotonin, contribuie la creterea iniial a rezistenei vasculare pulmonare dup EP67, efect care prezint reversibilitate la vasodilatatoare68,69. Obstrucia anatomic i
vasoconstricia duc la o cretere a rezistenei vasculare
pulmonare i la o scdere proporional a complianei
arteriale70.
Creterea brusc a rezistenei vasculare pulmonare
duce la dilatarea ventriculului drept (VD), i va modifica proprietile contractile de miocardului VD prin
intermediul mecanismului Frank-Starling. Creterea
presiunii i volumului VD, atrage dup sine creterea
tensiunii parietale i ntinderea miocitelor. Timpul de
contracie al VD este prelungit, n timp ce activarea
neuroumoral duce la stimulare inotrop i cronotrop. Aceste mecanisme compensatorii mpreun cu
vasoconstricia sistemic, cresc presiunea n artera pulmonar, mbuntind fluxul din patul vascular pulmonar obstrucionat, i stabiliznd astfel temporar tensiunea arterial sistemic (TAS)71. Gradul de adaptare
imediat este limitat, deoarece un VD fr precondiionare i cu perei subiri, este incapabil s genereze
o presiune medie n artera pulmonar mai mare de 40
mmHg.
Prelungirea timpului de contracie al VD n timpul diastolei precoce a ventriculului stng, conduce la
bombarea spre stnga a septului interventricular72. Desincronizarea celor doi ventriculi poate fi exacerbat de
apariia blocului de ramur dreapt. Ca urmare, umplerea ventriculului stng (VS) este obstrucionat n
diastola precoce, iar acest lucru poate duce la o reducere a debitului cardiac care s contribuie la hipotensiune
sistemic i instabilitate hemodinamic73.
Dup cum s-a descris mai sus, activarea neuroumoral excesiv n EP poate fi att rezultatul unei tensiuni
parietale anormale a VD, ct i a ocului circulator. Evidenierea infiltratelor masive n miocardul VD la pacienii care au decedat n primele 48 ore de la debutul
EP acut, poate fi explicat printr-un nivel ridicat de
epinefrin eliberat ca urmare a miocarditei EP-induse74. Acest rspuns inflamator ar putea explica destabilizarea hemodinamic secundar ce apare uneori la

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

24-48 ore de la debutul EP acute, dei recurena precoce a EP poate fi o explicaie alternativ n unele din
aceste cazuri75.
n final, asocierea dintre nivelurile circulante ridicate ale biomarkerilor de leziune miocardic i un efect
negativ precoce, indic faptul c ischemia VD are o importan fiziopatologic n faza acut a EP76-78. Dei infarctul de VD consecutiv unei EP este neobinuit, este
posibil ca dezechilibrul dintre cererea i oferta de oxigen s poata conduce la deteriorarea cardiomiocitelor
i la reducerea n continuare a forei contractile.
Efectele negative ale EP acute asupra miocardului
VD i circulaie sunt cuprinse n Figura 1.
Insuficiena respiratorie n EP reprezint n principal
consecina tulburrilor hemodinamice79. Debitul cardiac determin desaturarea sngelui mixt venos. n plus,
zonele cu flux redus aferente vaselor obstrucionate,
combinate cu zonele de hipervascularizaie din patul
capilar deservit de vase care nu sunt obstrucionate,
determin apariia unui dezechilibru de ventilaie-perfuzie ce contribuie la hipoxemie. La aproximativ o treime din pacieni, poate fi detectat prin ecocardiografie
un unt dreapta- stnga, printr-un foramen ovale patent,: acesta este produs de un gradient de de presiune
inversat ntre atriul drept i atriul stng i poate duce la
hipoxemie sever i risc crescut de embolie paradoxal
i accident vascular cerebral80. n final, chiar dac nu
afecteaz hemodinamica, embolii mici distali pot crea
zone de hemoragie alveolar care produc hemoptizie,
pleurit i revrsat pleural, de obicei uoare. Aceast
prezentare clinic este cunoscut sub numele de infarct pulmonar. Efectul su asupra schimbului de gaze
este n mod normal minim, dar nu i la pacienii cu
boal cardiorespiratorie preexistent.

2.5 Clasificarea clinic a severitatii emboliei


pulmonare
Clasificarea clinic a severitii unui episod de EP
acut se bazeaz pe riscul estimat de mortalitate precoce corelat cu EP, risc definit mortalitatea de intraspitaliceasc sau de mortalitatea la 30 de zile (Figura 2).
Aceast stratificare, care are implicaii importante
pentru strategiile de diagnostic i tratament propuse n
acest ghid, se bazeaz pe status-ul clinic al pacientului
la prezentare, EP cu risc nalt fiind suspectat sau confirmat, n prezena ocului sau a hipotensiunii arteriale persistente i EP fr risc nalt n absena acestora.

Figura 1. Factori cheie ce contribuie la colapsul hemodinamic in embolia


pulmonar acut.

Figura 2. Stratificarea iniial a riscului n EP acut.

3. DIAGNOSTIC
n prezentul ghid i n scopul managementului clinic,
EP confirmat este definit ca o probabilitate suficient de nalt de EP nct s indice nevoia unui tratament specific adresat EP, n timp ce EP infirmat este
definit ca probabilitea suficient de redus de EP nct
s justifice neaplicarea tratamentului specific al EP cu
un risc acceptabil de sczut.
3.1 Prezentare clinic
EP poate scpa unui diagnostic prompt avnd n vedere c simptomele i semnele clinice sunt nespecifice
(Tabelul 3). Atunci cnd prezentarea clinic a cazurilor
individuale ridic suspiciunea de EP, devin necesare
investigaii suplimentare. La cei mai muli dintre pacieni, EP este suspectat pe baza dispneei, a durerii toracice, a presincopei sau sincopei i/sau a hemoptiziei81-83.
Hipotensiunea arterial i ocul sunt prezentri clinice
rare dar importante avnd n vedere c indic EP central i/sau rezerva hemodinamic sever redus. Sincopa este rar, dar poate surveni independent de prezena instabilitii hemodinamice84. n cele din urm, EP
poate fi complet asimptomatic sau poate fi descoperit

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

ntmpltor n timpul unui demers diagnostic pentru o


alt patologie sau la autopsie.
Durerea toracic este un simptom frecvent al EP fiind cauzat de obicei de iritaia pleurei ca urmare a embolizrilor distale care determinn infarctele pumonare85. n EP central, durerea toracic poate avea caracter
tipic anginos, reflectnd ischemia de VD i necesit diagnostic diferenial cu sindroamele coronariene acute
sau cu disecia de aort. n EP central, dispneea poate
fi acut i sever, n EP mici, periferice, este de obicei
uoar i poate fi tranzitorie. La pacienii cu insuficien cardiacpreexistent sau boal pulmonar, agravarea
dispneei poate fi unicul simptom care s indice EP.
Tabelul 3. Caracteristicile clinice ale pacienilor cu suspectai de EP n
departamentul de urgen (adaptat dup Pollack et al. (2011))82.
Simptom
(n = 1880) (n = 528)
Dispnee
50%
51%
Durere toracic pleuritic
39%
28%
Tuse
23%
23%
Durere toracic substernal
15%
17%
Febr
10%
10%
Hemoptizie
8%
4%
Sincop
6%
6%
Durere unilateral de membru inferior
6%
5%
Semne de TVP (edem unilateral al membrelor)
24%
18%
TVP tromboz venoas profund

Cunoaterea factorilor predispozani pentru TEV


este important pentru determinarea probabilitii EP,
care crete odat cu numrul factorilor predispozani
prezeni; cu toate acestea, pn la 30% dintre pacienii cu EP nu au factori predispozani identificabili86. La
analiza gazelor sangvine, hipoxemia este considerat
un element tipic n EP acut, dar pn la 40% dintre
pacieni au valori normale ale saturaiei n oxigen a
sngelui arterial i 20% au un gradient alveolo-arterial al oxigenului normal87,88. De asemenea, este adesea
prezent hipocapnia. Radiografia toracic este frecvent
anormal i cu toate c aspectele radiologice, de regul
nu sunt specifice pentru EP, metoda este util pentru
excluderea altor cauze de dipnee i de durere toracic89.
Modificrile electrocardiografice sugestive pentru suprancrcarea de VD precum negativarea undelor T n
derivaiile V1-V4, aspectul QR n V1, aspectul S1Q3T3
i blocul complet sau incomplet de ram drept pot fi de
asemenea utile. Aceste modificri electrocardiografice
se ntlnesc de obicei n cazurile mai severe de EP.90
n cazurile mai puin severe, singura anomalie poate fi
tahicardia sinusal, prezent la 40% dintre pacieni. n
cele din urm, aritmiile atriale, cel mai frecvent fibrilaia atrial, se pot asocia cu EP acut.

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

3.2 Evaluarea probabilitii clinice


n ciuda sensibilitii i a specificitii limitate a
simptomelor, semnelor i testelor uzuale considerate
n mod individual, combinarea acestor elemente evaluat pe baza judecii clinice sau folosind scoruri de
predicie, permite clasificarea pacienilor suspectai de
EP n categorii de probabilitate clinic sau pre-test care
corespund unei prevalene crescnde a EP confirmate.
Avnd in vedere c probabilitatea post-test de EP (de
ex. dupa tomografia computerizat) depinde nu doar
de caracteristicile proprii ale testului diagnostic ci i
de probabilitatea pre-test, acest lucru a devenit o etap
cheie n algoritmul diagnostic al EP.
Valoarea judecii clinice a fost confirmat n mai
multe serii largi91-93, incluznd Prospective Investigation On Pulmonary Embolism Diagnosis (PIOPED)94.
De remarcat c judecata clinic, include de regul teste
uzuale pentru diagnosticul diferenial precum radiografia toracic i electrocardiograma. Cu toate acestea,
judecata clinic nu este standardizat; ca urmare au fost
elaborate cteva scoruri explicite de predicie clinic.
Dintre acestea, scorul de predicie cel mai des folosit
este cel dezvoltat de ctre Wells et al. (Tabelul 4)95.
Acest scor a fost validat extensiv folosind att modele
cu trei categorii (probabilitate clinic redus, moderat
sau nalt de EP) ct i modele cu dou categorii (EP
probabil sau improbabil)96-100. Acest scor este simplu
i se bazeaz pe informaii care sunt uor de obinut; pe
de alt parte, ponderea unui element subiectiv (diagnostic alternativ mai puin probabil dect EP) poate
reduce reproductibilitatea inter-observator a scorului
Wells101-103. Scorul Geneva revizuit este de asemenea
simplu i standardizat (Tabelul 4)93. Ambele scoruri au
fost validate n mod adecvat104-106.
Mai recent, att scorul Wells ct i scorul Geneva revizuit au fost simplificate n ncercarea de a crete adoptarea lor n practica clinic (Tabelul 4)107,108 i versiunile
simplificate au fost validate extern105,109. Indiferent care
dintre acestea este folosit, proporia pacienilor cu EP
este estimat n jur de 10% n grupul cu probabilitate
redus, 30% n grupul cu probabilitate moderat i 65%
n grupul cu probabilitate clinic nalt folosind clasificarea cu trei categorii. n cazul n care este folosit clasificarea cu dou categorii, proporia pacienilor cu EP
confirmat n rndul grupului cu EP improbabil este
n jur de 12%104.
3.3 Testul D-Dimer
Nivelul D-dimerilor plasmatici este crescut n prezena trombozei acute din cauza activrii simultane a
coagulrii i a fibrinolizei. Testarea D-dimerilor are o

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)
Elemente
Scorul Wells
Antecedente de EP sau TVP
Frecven cardiac 100 b.p.m.
Intervenie chirurgical sau imobilizare n ultimele 4 sptmni
Hemoptizie
Cancer activ
Semne clinice de TVP
Diagnostic alternativ mai puin probabil dect EP
Probabilitate clinic
Scorul cu trei nivele
Sczut
Intermediar
nalt
Scorul cu dou nivele
EP improbabil
EP probabil
Scorul Geneva revizuit
Frecven cardiac
75-94
95 b.p.m.
Intervenie chirurgical sau fractur n ultima lun
Hemoptizie
Cancer activ
Durere unilateral a membrelor inferioare
Durere la palparea venelor membrelor inferioare i edem unilateral
Vrsta >65 ani
Probabilitate clinic
Scorul cu trei nivele
Sczut
Intermediar
nalt
Scorul cu dou nivele
EP improbabil
EP probabil

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015
Numrul de puncte pentru scorurile de decizie clinic
Versiunea original95
Versiunea simplificat107
1.5
1
1.5
1
1.5
1
1
1
1
1
3
1
3
1

01
26
7

N/A
N/A
N/A

04
5
Versiunea original93

01
2
Versiunea simplificat108

3
5
2
2
2
3
4
1

1
2
1
1
1
1
1
1

03
410
11

01
24
5

05
6

02
3

b.p.m.= bti pe minut; TVP = tromboz venoas profund, EP = embolie pulmonar

valoare predictiv negativ (VPN) nalt i o valoare


normal a D-dimerilor face improbabil EP acut sau
TVP. Pe de alt parte, fibrina este produs de asemenea
ntr-o multitudine de condiii cum ar fi cancerul, inflamaia, hemoragia, traumatismele, interveniile chirurgicale i necroz. n consecin, valoarea predictiv
pozitiv a nivelelor crescute de D-dimeri este sczut
i determinarea D-dimerilor nu este util pentru confirmarea EP.
Sunt disponibile o serie de teste pentru D-dime110,111
ri
. Testele cantitative ELISA sau testele derivate din
ELISA au o sensibilitate diagnostic de 95% sau peste
i, ca urmare, pot fi folosite pentru excluderea EP la pacienii cu probabilitate pre-test redus sau moderat. n
departamentul de urgen, un test D-dimer ELISA negativ, combinat cu probabilitatea clinic, poate exclude
boala fr teste suplimentare la aproximativ 30% dintre
pacienii suspectai de EP100,112,113. Studiile care au urmrit evoluia pacienilor au artat c riscul trombem

bolic la trei luni a fost <1% la pacienii netratai pe baza


rezultatului negativ al testului (Tabelul 5)99,112-116; aceste
rezultate au fost confirmate de o metaanaliz117.
Testele cantitative derivate de latex sau testul de
aglutinare a sngelui integral au o sensibilitate diagnostic <95% i ca urmare adesea sunt considerate ca
avnd sensibilitate moderat. n studiile care au urmrit evoluia pacienilor, aceste teste s-au dovedit a fi
sigure pentru excluderea EP att la pacienii cu EP improbabil ct i la pacienii cu probabilitate clinic redus99,100,105. Sigurana lor pentru exluderea EP nu a fost
stabilit n categoria cu probabilitate clinic intermediar. Testele rapide de tip point-of-care au o sensibilitate moderat i lipsesc date din studiile de urmrire a
evoluiei pacienilor cu excepia unui studiu derulat n
medicina primar folosind testul D-dimer Simplify118,
n care riscul tromboembolic la trei luni a fost de 1.5%
la pacienii cu EP improbabil i D-dimeri negativi.

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

Tabelul 5. Valoarea diagnostic a diferitelor teste D-dimer pentru excluderea EP conform studiilor de urmrire a evoluiei pacienilor
EP exclus pe baza D-Dimerilor
Riscul tromboembolic la
Studiu
Test D-dimer
Pacieni nr.
Prevalena EP%
i a probabilitii clinicea
trei luni % (95 IC)
nr. (%)
117
Carrier, 2009 (meta-analiz)
Vidas Exclusion
5622
22
2246 (40)
0,1 (0,0-0,4)
SimpliRed
2056
12
797 (39)
0,0 (0,0-0,5)
Kearon, 2006; Wells, 200197,100
Leclercq, 2003; ten Wolde, 2004; van Belle, 200699,129,130 Tinaquant
3508
21
1123 (32)
0,4 (0,0-1,0)
IC=interval de confiden; EP=embolie pulmonar.
a Probabilitate clinic sczut sau EP improbabil, n funcie de studiu.

Specificitatea D-dimerilor n cazurile cu suspiciune de EP descrete constant cu vrsta, pn la 10% la


pacienii peste 80 de ani119. Dovezi recente sugereaz
folosirea unor valori limit ajustate funcie de vrst
pentru a mbunti valoarea testrii D-dimerilor la
vrstnici120,121. ntr-o metaanaliz recent, ajustarea valorilor limit funcie de vrst (vrsta x10g/L peste 50
de ani) a permis creterea specificitii de la 34-46% cu
pstrarea unei sensibiliti peste 97%122. Un studiu multicentric, prospectiv de management a evaluat aceste
valori limit ajustate funcie de vrst ntr-o cohort de
3346 de pacieni. Pacienii cu valori ajustate n funcie
de vrst situate n limite normale nu au fost investigai prin angiografie pulmonar computer tomografic rmnnd netratai i fiind urmrii pe o perioad
de trei luni. Dintre cei 766 de pacieni cu vrsta de 75
de ani sau peste, 673 au avut o probabilitatea clinic
non-nalt. Pe baza determinrii D-dimerilor, folosind
valori limit ajustate funcie de vrst (n locul valorii
limit standard de 500 g/L) crete numrul pacienilor
la care EP poate fi exclus de la 43 (6,4%; 95% CI 4,88,5%) la 200 (29,7%; 95% CI 26,4-33,3%), fr rezultate adiionale fals negative123. De asemenea, D-dimerii
sunt mai frecvent crescui la pacieni cu cancer124,125,
la pacienii spitalizai105,126 i n timpul sarcinii127,128. Ca
urmare, numrul pacienilor la care trebuie determinat valoarea D-dimerilor pentru a exclude o EP (number needed to test) variaz ntre 3 n departamentul de
urgen i >10 n situaiile specifice enumerate mai sus.
n aceste situaii valoarea predictiv negativ a unui test
D-dimer (negativ) rmne nalt.
3.4 Angiografia pulmonar prin tomografie
computerizat
Odat cu introducerea angiografiei pulmonare prin
tomografie computerizat multi-detector (MDCT) cu
rezoluie spaial i temporal nalt i cu o opacifiere
arterial de calitate, angiografia computer tomografic
a devenit metoda imagistic preferat pentru analiza
vascularizaiei pulmonare la pacienii suspectai de EP.
Aceasta permite vizualizarea adecvat a arterelor pulmonare pn cel puin la nivel segmentar131-133. Tria-

lul PIOPED II a evideniat o sensibilitate de 83% i o


specificitate de 96% pentru MDCT (preponderent cu
patru detectori)134. PIOPED II a subliniat influena probabilitii clinice asupra valorii predictive a MDCT. La
pacienii cu probabilitate clinic scazut sau intermediar de EP, apreciat pe baza scorului Wells, un rezultat
CT negativ a avut o valoare predictiv negativ nalt
pentru EP (96% respectiv 86%), n timp ce aceasta a
fost de doar 60% la cei cu probabilitate pre-test nalt.
Dimpotriv, valoarea predictiv pozitiv a unui rezultat CT pozitiv a fost crescut (92-96%) la pacienii cu
probabilitate clinic intermediar sau nalt, dar mult
mai redus (58%) la pacienii cu o probabilitate pretest sczut de EP. De aceea, clinicianul trebuie s fie
n mod special precaut n cazul unei discordane ntre
judecata clinic i rezultatul MDCT.
Patru studii au furnizat dovezi n favoarea tomografiei computerizate ca metod imagistic de de sine stttoare pentru exluderea EP. ntr-un studiu prospectiv
de management incluznd 756 pacieni cu prezentare
consecutiv n departamentul de urgen pentru suspiciunea de EP, toi pacienii, att cu probabilitate clinic nalt ct i non-nalt i cu test D-dimer ELISA
pozitiv, au fost investigai att prin ecografie venoas
a membrelor inferioare ct i prin MDCT113. Proporia
pacienilor la care n ciuda unui rezultat MDCT negativ, ecografia venoas a identificat TVP a fost de doar
0,9% (95% CI 0,3-2,7)113. ntr-un alt studiu, toi pacienii clasificai ca avnd EP probabil pe baza scorului Wells dihotomizat, sau cei cu test D-dimer pozitiv
au fost supui unei examinri MDCT la nivel toracic.
Riscul tromboembolic evaluat la trei luni a fost sczut n rndul pacienilor netratai pe baza rezultatului CT negativ (1,1%; 95% CI 0,6-1,9)99. Dou trialuri
randomizate, controlate au ajuns la concluzii similare. ntr-un trial canadian care a comparat scintigrafia
ventilaie-perfuzie i CT (predonderent MDCT), doar
apte din 531 pacieni (1,3%) cu rezultat CT negativ au
avut TVP, iar unul a avut un eveniment tromboembolic
pe durata urmririi135. n consecin, riscul tromboembolic la trei luni ar fi fost de 1,5% (95% CI 0,8-2,9) dac

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

s-ar fi folosit doar examinarea CT135. Un studiu european a comparat dou strategii diagnostice bazate pe
D-dimer i MDCT, una cu, iar cealalt fr ecografie de
compresie venoas la nivelul membrelor inferioare116.
n grupul D-dimer-CT, n rndul celor 627 pacieni netratai pe baza rezultatelor negative ale testului D-Dimer i ale CT, riscul tromboembolic la trei luni a fost
de 0.3% (95% CI 0.1-1.2).
Analizate mpreun, aceste date sugereaz c un rezultat MDCT negativ este un criteriu adecvat pentru
excluderea EP la pacienii cu probabilitate clinic nonnalt de EP. Necesitatea de a investiga suplimentar pacienii cu probabilitate clinic nalt i rezultat CT negativ rmne controversat. Evidenierea prin MDCT a
unei EP la nivel arterelor segmentare sau cu localizare
mai proximal este o dovad clar a EP la pacienii cu
probabilitate clinic non-redus; cu toate acestea, valoarea predictiv pozitiv a MDCT este mai sczut la
pacienii cu probabilitate clinic redus, i ca urmare
pot fi luate n considerare teste suplimentare, n special dac trombii sunt limitai la arterele segmentare sau
subsegmentare.
Semnificaia clinic a EP subsegmentare izolate la
angiografia CT este incert. Acest localizare a fost
prezent la 4.7% (2.5-7.6%) dintre pacienii cu EP investigai prin angiografie CT cu un singur detector i la
9.4% (5.5-14.2%) dintre cei examinai cu MDCT136. La
nivel distalitii arterelor pulmonare valoarea predictiv pozitiv este joas i consensul inter-observator
este redus137. Ca urmare, n aceast situaie, ecografia
de compresie venoas ar putea avea un rol pentru a exclude prezena unei TVP care s necesite tratament. n
cazul unui pacient cu EP subsegmentar izolat i fr
TVP proximal, decizia de a iniia sau nu tratamentul
trebuie considerat pe baze individuale, lund n calcul
probabilitatea clinic i riscul hemoragic.
Venografia prin tomografie computerizat a fost
susinut ca o metod simpl de diagnostic al TVP la
pacienii suspectai de EP, putnd fi combinat cu angiografia toracic CT n cadrul unei singure proceduri,
folosind o singur injectare de substan de contrast.
n PIOPED II, combinarea venografiei CT cu angiografia CT a crescut sensibilitatea pentru dectarea EP de
la 83% la 90% avnd o specificitate similar (n jur de
95%)134,138; cu toate acestea creterea corespunztoare a
valorii predictive negative nu a fost semnificativ clinic. Venografia CT determin o iradiere suplimentar
care poate fi problematic n special la femeile tinere139. Avnd n vedere c n PIOPED II venografia CT
i ecografia de compresie venoas au generat rezultate

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

similare la pacienii cu semne sau simptome de TVP,


ecografia, dac este indicat, trebuie folosit n locul
venografiei CT. (vezi Seciunea 3.10).
Descoperirea ntmpltoare la examinarea CT a unei
EP nesuspectate clinic este o problem cu frecven
crescnd, survenind la 1-2% dintre totalul examinrile CT toracice, mai des la pacienii cu neoplazii, dar
i la cei cu fibrilaie atrial paroxistic sau insuficien cardiac i istoric de fibrilaie atrial140-143. Nu exist
date robuste care s ghideze decizia de anticoagulare n
cazurile de EP nesuspectat, dar cei mai muli dintre
experi sunt de acord c pacienii cu neoplazii i cei cu
trombi situai la nivelul arterelor lobare sau mai proximal trebuie tratai cu anticoagulante144.
3.5 Scintigrafia pulmonar
Scintigrafia de ventilaie-perfuzie (examinarea V/Q)
este un test diagnostic validat pentru suspiciunea de EP.
Este sigur, fiind descrise puine reacii alergice. Testul
se bazeaz pe injectarea intravenoas de macroagregate
formate din particule de albumin marcate cu techneiu (Tc)-99m, care blocheaz o mic parte a capilarelor pulmonare permind astfel evaluarea perfuziei
pulmonare. Imaginile de perfuzie sunt combinate cu
studii de ventilaie pentru care pot fi utilizai multiplii
trasori precum gaz Xenon-133, aerosoli marcai cu Tc99m, sau microparticule de carbon marcate cu Tc-99m
(Technegas). Scopul testelor de ventilaie este creterea specificitii: n EP acut, ventilaia este de ateptat s fie normal n segmentele hipoperfuzate (mismatch)145,146. Potrivit Comisiei de Protecie Radiologic, expunerea la radiaii ca urmare a unei examinri a
plmnului folosind 100Mbq de macroagregate de albumina cu Tc -99m este de 1.1mSv pentru un adult de
talie medie, i prin urmare, este semnificativ mai redus dect iradierea prin angiografie CT (2-6mSv)147,148.
Fiind o procedur fr substan de contrast i cu
iradiere redus, imagistica de ventilaie/perfuzie poate
fi aplicat n mod preferenial la pacienii din ambulator avnd probabilitate clinic redus i radiografie toracic normal, la tineri (n special la femei), n timpul
sarcinii, la pacieni cu istoric de anafilaxie indus de
sunstana de contrast i cu antecedente alergice semnificative, n insuficiena renal sever i la pacieni cu
mielom i paraproteinemii149.
Rezultatele testelor de scintigrafie pulmonar sunt
frecvent clasificate n funcie de criteriile stabilite n
studiul PIOPED: normal sau aproape normal, probabilitate sczut, intermediar (non-diagnostic) i nalt
de EP.94 Aceste criterii au fost disputate, fiind n consecin revizuite150,151. n scopul facilitrii comunicrii

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

cu clinicienii este de preferat o clasificare cu trei nivele:


test normal (exclude EP), test cu probabilitate nalt
(diagnostic de EP considerat la majoriatea pacienilor)
i rezultat non-diagnostic135,152,153. Studii prospective de
urmrire a evoluiei pacienilor au sugerat c neiniierea tratamentului anticoagulant este sigur la cei cu
test de perfuzie normal. Acest lucru a fost confirmat
recent de ctre un studiu randomizat care a comparat
scintigrafia de ventilaie/perfuzie cu CT.135 O analiz a
recentului studiu PIOPED II a confirmat valoarea unui
rezultat scintigrafic de probabilitate nalt n diagnosticul EP i a unui rezultat normal de perfuzie n excluderea EP154. Efectuarea doar a unui test de perfuzie este
acceptabil la pacienii cu radiografie pulmonar normal; n aceast situaie orice defect de perfuzie va fi
considerat ca fiind mismatch155. Frecvena crescut a
rezultatelor non-diagnostice cu probabilitate intermediar a atras critici, deoarece indic nevoia unor teste
diagnostice suplimentare. Au fost propuse diverse strategii pentru soluionarea acestei probleme, cu accent pe
ncorporarea probabilitii clinice91,156,157.
Studii recente sugereaz c achiziia tomografic folosind tomografia computerizat cu emisia unui singur
foton (SPECT), cu sau fr CT cu doz redus poate
reduce frecvena rezultatelor non-diagnostice152,158-161.
Imagistica SPECT permite chiar i folosirea unor algoritmi de detecie automat a EP162. Sunt ns necesare
studii pe scar larg pentru a valida aceste tehnici noi.
3.6 Angiografia pulmonar
Angiografia pulmonar a rmas de-a lungul deceniilor standardul de aur pentru diagnosticul sau excluderea EP, dar actualmente este rar efectuat avnd n
vedere c angiografia CT ofer o acuratee diagnostic similar fiind o metod mai puin invaziv163. Angiografia pulmonar este utilizat mai frecvent pentru
ghidarea tratamentului intervenional percutan al EP
bazat pe folosirea cateterelor. Angiografia de substracie digital (DSA) necesit o cantitate mai redus de
substan de contrast dect cineangiografia convenional i genereaz imagini de calitate superioar ale
vaselor pulmonare periferice la pacienii care pot s i
in respiraia; este mai puin util pentru examinarea
arterelor pulmonare principale din cauza artefactelor
de micare induse de cord.
Diagnosticul de EP acut se bazeaz pe evidenierea direct a trombului n dou proiecii, fie sub forma
unui defect de umplere, fie ca amputarea unei ramuri
arteriale94. Trombi cu dimensiuni reduse de pn la 1-2
mm localizai la nivelul arterelor subsegmentare pot fi
vizualizai prin DSA, dar la acest nivel exist o varia-

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

bilitate inter-observator semnificativ164,165. Semne indirecte de EP precum fluxul ncetinit al substanei de


contrast, hipoperfuzia regional i fluxul venos diminuat sau ncetinit nu sunt validate i ca urmare nu sunt
diagnostice. Scorul Miller poate fi folosit pentru cuantificarea severitii obstruciei luminale166.
Angiografia pulmonar nu este lipsit de riscuri. Intr-un studiu care a inclus 1111 de pacieni, mortalitatea
legat de procedur a fost de 0.5%, complicaiile majore
non-fatale au survenit n proporie de 1% iar complicaiile minore n procent de 5%167. Majoritatea deceselor
s-au produs la pacieni cu instabilitate hemodinamic
sau insuficien respiratorie. Riscul de complicaii legate de hemoragia la locul de acces vascular este crescut
dac se administreaz trombolitic la pacieni cu embolie pulmonar diagnosticat prin angiografie pulmonar168.
n timpul angiografiei pulmonare trebuie efectuate
de fiecare dat msurtori hemodinamice pentru estimarea severitii EP i deoarece acestea pot sugera
patologii cardiopulmonare alternative. La pacienii cu
instabilitate hemodinamic se impune limitarea cantitii de substan de contrast i evitarea injectrilor
non-selective169.
3.7 Angiografia prin rezonan magnetic
Angiografia prin rezonan magnetic (MRA) pentru suspiciunea de EP a fost evaluat timp de civa
ani ns abia recent au fost publicate studii pe scar
larg170,171. Rezultatele lor arat c aceast tehnic, dei
promitoare, nu este nc pregtit pentru practica
clinic din cauza sensibilitii sale sczute, a proporiei
crescute de rezultate neconcludente i a disponibilitii
reduse n majoritatea departamentelor de urgen. Ipoteza conform creia o examinare MRA negativ combinat cu absena TVP proximale la ecografia de compresie venoas poate exclude n siguran EP semnificativ
clinic este n prezent testat ntr-un studiu multicentric
care urmrete evoluia pacienilor (ClinicalTrials.gov
NCT 02059551).
3.8 Ecocardiografia
EP acut poate duce la suprancrcare presional i
disfuncie de VD care pot fi detectate ecografic. Avnd
n vedere geometria particular a VD, nu exist un parametru ecografic individual care s ofere informaii
rapide i pertinente referitoare la dimensiunea i funcia VD. De aceea criteriile ecografice pentru diagnosticul EP au variat n diverse studii. Din cauza valorii
predictive negative raportate a fi 40-50%, un rezultat
ecografic negativ nu poate exclude EP157,172,173. Pe de alt
parte, semnele suprancrcrii sau a disfunciei de VD

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

pot fi de asemenea ntlnite n absena EP acute i pot


fi cauzate de boli cardiace sau respiratorii concomitente174.
Dilatarea VD este identificat la cel puin 25% dintre
pacienii cu EP i evidenierea sa prin ecografie sau CT
este util pentru stratificarea riscului n aceast boal.
Diverse aspecte ecografice constnd fie intr-o perturbare a ejeciei VD (aa numitul semn 60-60) sau n
deprimarea contractilitii peretelui liber al VD comparativ cu apexul VD (semnul McConnell) au fost
raportate ca avnd o valoare predictiv pozitiv nalt
pentru EP, chiar i n prezena unei boli cardiorespiratorii preexistente175. Semne ecografice adiionale de
suprancrcare presional pot fi necesare pentru a evita un diagnostic fals de EP la pacieni cu hipochinezie
sau achinezie de perete liber VD cauzat de infarctul
de VD, care poate mima semnul McConnell176. Msurarea excursiei sistolice a planului inelului tricuspidian
(TAPSE) poate de asemenea s fie de ajutor177. Parametrii ecografici noi ai funciei VD derivai din ecografia
Doppler tisular i din evaluarea strain-ului parietal au
fost raportai ca fiind influenai de prezena EP acute,
dar sunt nespecifici i pot fi normali la pacienii stabili
hemodinamic n pofida prezenei EP178-181.
Examinarea ecografic nu este recomandat ca parte a demersului diagnostic la pacieni cu suspiciunea
de EP (fr risc nalt) care sunt stabili hemodinamic,
normotensivi157. Spre deosebire, n cazul EP cu risc
nalt, absena semnelor ecografice de suprancrcare i
disfuncie de VD exclude practic EP ca i cauz a instabilitii hemodinamice. n acest ultim caz, ecografia poate fi n continuare de ajutor pentru diagnosticul
diferenial al cauzelor ocului detectnd tamponada
pericardic, disfuncia valvular acut, disfuncia sever global sau regional a VS, disecia de aort sau hipovolemia. Dimpotriv, n cazul unui pacient instabil
hemodinamic suspectat de EP, prezena unor semne
neechivoce de suprancrcare sau disfuncie de VD justific tratamentul EP prin reperfuzie urgent dac angiografia CT nu este fezabil182.
Trombii mobili la nivelul cavitilor drepte sunt detectai prin ecografie transtoracic sau transesofagian
(sau angiografie CT) la mai puin de 4% dintre pacienii neselectai cu EP183-185, dar prevalena lor poate
atinge 18% n unitile de terapie intensiv185. Trombii
mobili n cavitile drepte confirm n esen diagnosticul de EP i prezena lor este asociat cu disfuncie de
VD i mortalitate precoce nalt184,186,187. Consecutiv, n
situaii clinice specifice, ecografia transesofagian poate fi considerat pentru cutarea embolilor n arterele

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

pulmonare principale188,189, i poate avea valoare diagnostic la pacienii instabili hemodinamic din cauza
prevalenei crescute a embolilor pulmonari centrali bilaterali n majoritatea acestor cazuri190.
La unii dintre pacienii suspectai de EP, ecocardiografia poate detecta o grosime crescut a peretelui liber
al VD i/sau velociti ale jetului de insuficien tricuspidian peste valorile compatibile cu suprancrcarea
presional acut a VD. n aceste cazuri, hipertensiunea
pulmonar cronic i n particular hipertensiunea pulmonar cronic postembolic trebuie incluse n diagnosticul diferenial.
3.9 Ecografia prin compresie venoas
n majoritatea cazurilor, EP provine din TVP a
membrelor inferioare. ntr-un studiu care a utilizat
venografia, TVP a fost identificat la 70% dintre pacienii cu EP dovedit191. n zilele noastre, ecografia prin
compresie venoas a nlocuit n mare parte venografia
n diagnosticul TVP192,193. Ecografia de compresie venoas (UCV) are o sensibilitate >90% i o specificitate
de aproximativ 95% pentru TVP simptomatic192,193.
Ecografia de compresie venoas gsete TVP la 30-50%
dintre pacenii cu EP116,192,193, i identificarea unei TVP
proximale la pacienii suspectai de EP este considerat
suficient pentru a justifica tratamentul anticoagulant
fr alte teste suplimentare194.
n cazul unei suspiciuni de EP, UVC poate fi limitat la o examinare simpl n patru puncte (inghinal
i n fosa poplitee). Singurul criteriu diagnostic validat
pentru TVP este compresibilitatea incomplet a venei
indicnd prezena trombului, n timp ce msurtorile
de flux nu confer certitudine. Aportul diagnostic al
ecografiei prin compresie venoas n cazul suspiciunii de EP poate fi n continuare crescut prin efectuarea
unei ecografii complete, incluznd venele distale. Dou
studii recente au evaluat proporia pacienilor suspectai de EP i avnd D-dimeri pozitivi, la care TVP a
putut fi detectat prin ecografie complet de compresie
venoas195,196. Aportul diagnostic al ecografiei venoase
complete a fost aproape dublu fa de cel al ecografiei
venoase proximale, dar un procent crescut (26%-36%)
dintre pacienii cu TVP distal nu au avut EP la examinarea MDCT. Dimpotriv, un rezultat pozitiv al ecografiei proximale prin compresie venoas are o valoare
predictiv pozitiv nalt pentru EP, dup cum au confirmat datele unui studiu larg, prospectiv care a urmrit
n evoluie 524 de pacieni care au fost examinai att
prin MDCT ct i prin ecografie venoas. Sensibilitatea
ecografiei venoase de compresie pentru prezena EP la
examinarea MDCT a fost de 39%, iar specificitatea de

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

99%194. Probabilitatea unei ecografii venoase proximale


pozitive la suspecii de EP este mai mare la cei cu semne i simptome legate de patologia venoas a membrelor inferioare dect la cei asimptomatici192,193.
3.10 Strategii diagnostice
Prevalena EP confirmate la pacienii supui unui
demers diagnostic din cauza suspiciunii de boal a fost
mai degrab redus (10-35%) n serii largi99,100,113,116,197.
Totui, folosirea unor algoritmi diagnostici este justificat i combinaii variate ntre evaluarea clinic, msurarea D-dimerilor plasmatici i testele imagistice au
fost propuse i validate. Aceste strategii au fost testate
la pacieni cu suspiciune de EP care s-au prezentat n
departamentul de urgen99,113,114,116,197, n timpul spitalizrii i mai recent la nivel de medicin primar118,126.
Nerespectarea strategiilor diagnostice bazate pe dovezi referitor la decizia de a nu administra tratament
anticoagulant s-a soldat cu o cretere semnificativ a
numrului de episoade tromboembolice i a cazurilor
de moarte subit la urmrirea pe trei luni198. Cei mai
direci algoritmi de diagnostic pentru suspiciunea de
EP- cu sau fr oc sau hipotensiune-sunt prezentai n
Figurile 3 i 4; cu toate acestea este recunoscut faptul
c demersul diagnostic al EP suspectate poate varia, depinznd de disponibilitatea unor teste i de expertiza pe
care spitalele sau structurile clinice o au n efectuarea
anumitor investigaii. n consecin, Tabelul 6 furnizeaz evidenele necesare pentru algoritmi diagnostici
alternativi bazai pe dovezi.
Strategia diagnostic pentru suspiciunea de EP n
timpul sarcinii este discutat n seciunea 8.1.
3.10.1 Suspiciunea de embolie pulmonar cu oc
sau hipotensiune
Strategia propus este ilustrat n Figura 3. Suspiciunea de EP cu risc nalt este o condiie amenintoare de
via n perspectiva imediat i pacienii care se prezint cu oc sau hipotensiune reprezint o problem
clinic distinct. Probabilitatea clinic, de regul, este
nalt i diagnosticul diferenial include disfuncia valvular acut, tamponada cardiac, sindromele coronariene acute i disecia de aort. Investigaia iniial cea
mai util n aceast situaie este ecografia transtoracic
efectuat la patul bolnavului, care va aduce dovezile
hipertensiunii pulmonare acute i ale disfunciei de
VD, dac EP acut este cauza decompensrii hemodinamice a pacientului. La un pacient cu instabilitate
hemodinamic marcat, evidenierea ecocardiografic a disfunciei de VD este suficient pentru a recurge la reperfuzie imediat fr alte teste suplimentare.
Aceast decizie poate fi ntrit de vizualizarea (rar)

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

a trombilor la nivelul cavitilor drepte184,199,200. Investigaii auxiliare la patul bolnavului includ ecografia
transesofagian, care dac este disponibil, poate permite vizualizarea direct a trombilor la nivelul arterei
pulmonare i a ramificaiilor sale principale188,190,201 i
ecografia venoas prin compresie care poate detecta
TVP proximal. Imediat ce pacientul poate fi stabilizat
prin tratament suportiv, trebuie urmrit confirmarea
final a diagnosticului prin angiografie CT.
3.10.2 Suspiciunea de embolie pulmonar fr
oc sau hipotensiune
Strategia bazat pe angiografia prin tomografie computerizat (Figura 4)
Angiografia prin tomografie computerizat a devenit principala metod imagistic la nivel toracic pentru
investigarea suspiciunii de EP, dar avnd n vedere c
cei mai muli dintre pacienii suspectai de EP nu au de
fapt aceast boal, angiografia CT nu trebuie utilizat
ca investigaie de prim linie.
La pacienii care se prezint n departamentul de
urgen, determinarea D-dimerilor plasmatici, combinat cu evaluarea probabilitii clinice este prima etap logic i permite excluderea EP la aproximativ 30%
dintre cazuri, cu un risc tromboembolic al pacienilor
netratai de <1% apreciat la trei luni. Nivelul D-dimerilor nu trebuie msurat la pacienii cu probabilitate clinic nalt din cauza valorii predictive negative reduse
n aceast populaie202. De asemenea utilitatea lor este
mai redus la pacienii spitalizai deoarece numrul
celor care trebuie testai pentru a o obine un rezultat
negativ relevant clinic este mare.
n majoritatea centrelor, angiografia MDCT este o
investigaie de a doua linie la pacienii cu nivel crescut al D-dimerilor i o investigaie de prim linie la
pacienii cu probabilitate clinic nalt. Angiografia
CT este considerat a fi diagnostic pentru EP atunci
cnd evideniaz prezena unui tromb cel puin la nivelul segmentar al vascularizaiei arteriale pulmonare.
Rezultate fals negative ale MDCT au fost raportate la
pacieni cu probabilitate nalt de EP134; totui aceast
situaie este infrecvent, i riscul tromboembolic la trei
luni a fost redus n aceste cazuri99. De aceea, rmne
controversat att necesitatea recurgerii la investigaii
suplimentare ct i natura acestor investigaii.
Valoarea ecografiei prin compresie venoas
n anumite circumstane, ecografia prin compresie
venoas i pstreaz utilitatea n algoritmul diagnostic
al suspiciunii de EP. Ecografia prin compresie venoas
identific TVP la 30-50% dintre pacienii cu EP116,192,193,

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

i evidenierea unei TVP la un pacient suspectat de EP


este suficient pentru a justifica nevoia de tratament
anticoagulant fr a recurge la teste suplimentare194.
Ca urmare, efectuarea ecografiei venoase naintea CT
poate fi o opiune la pacienii cu contraindicaii relative
pentru CT cum ar fi insuficiena renal, alergia la substana de contrast sau sarcina195,196.
Valoarea scintigrafiei de ventilaie-perfuzie
n centrele n care scintigrafia de ventilaie-perfuzie
este disponibil, aceasta rmne o opiune valid pentru pacienii cu D-dimeri crescui i contraindicaii
pentru CT. De asemenea, scintigrafia poate fi preferat
tomografiei computerizate pentru evitarea unei iradieri
nenecesare, n special la femei tinere la care examinarea

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

CT a toracelui poate crete riscul de cancer de sn pe


durata vieii139. Scintigrafia de ventilaie-perfuzie este
diagnostic (fie cu rezultat normal fie cu aspect de probabilitate nalt) la aproximativ 30-50% dintre pacienii suspectai de EP care se prezint n departamentele
de urgen83,94,135,203. Proporia rezultatelor scintigrafice
diagnostice este mai mare la pacienii cu radiografie toracic normal, i acest lucru susine recomandarea de
a folosi scintigrafia de ventilaie-perfuzie ca prim test
imagistic la pacienii tineri204.
Numrul pacienilor cu rezultate neconcludente
poate fi redus la rndul su lund n considerare probabilitatea clinic94. De aceea, pacienii cu rezultat scintigrafic non-diagnostic i cu probabilitate clinic redus
de EP au o prevalen redus a EP confirmate94,157,203.

Figura 3. Algoritm de diagnostic propus pentru pacienii cu suspiciune de EP cu risc nalt, de ex. Prezentnd oc i hipotensiune.

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

Valoarea predictiv negativ a a acestei combinaii este


n continuare crescut n absena TVP a membrelor inferioare la ecografia prin compresie venoas. Dac la
un pacient cu probabilitate clinic redus de EP se obine un rezultat scintigrafic de probabilitate nalt, poate fi luat n considerare, de la caz la caz, confirmarea
diagnosticului prin alte metode.
3.11 Arii de incertitudine
n ciuda progreselor considerabile n diagnosticul
EP, persist cteva arii de incertitudine. Valoarea diagnostic i semnificaia clinic a defectelor sub-segmentare la examinarea MDCT este nc n dezbatere136,137. O analiz recent retrospectiv a dou cohorte
de pacieni cu suspiciune de EP a artat o evoluie similar (sub aspectul recurenei i a ratei mortalitii la trei

luni) a pacienilor cu EP sub-segmentar i a celor cu


EP mai proximal; evoluia a fost determinat preponderent de comorbiditi205. Definiia EP sub-segmentar necesit nc standardizare i probabil c un defect
sub-segmentar unic nu are aceeai relevan clinic
precum trombi multiplii cu localizare sub-segmentar.
Exist de asemenea tot mai multe dovezi care sugereaz diagnosticarea n exces a EP206. Un studiu comparativ randomizat a artat c dei examinarea CT a
detectat mai frecvent EP dect scintigrafia de ventilaie-perfuzie, evoluia pacienilor la trei luni a fost similar indiferent de metoda de diagnostic folosit135. Date
provenind din Statele Unite indic o cretere aparent
a incidenei EP dup introducerea CT, fr un impact
semnificativ asupra mortalitii207,208.

Figura 4. Algoritm propus pentru pacienii cu suspiciune de embolie pulmonar de risc non-nalt.

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

Unii experi sunt de prere c pacienii la care examinarea CT depisteaz ntmpltor EP (nesuspectat)
trebuie tratai144, n special dac au cancer i trombi cu
localizare proximal, dar lipsesc dovezi solide care s
sprijine aceast recomandare. De asemenea trebuie clarificat valoarea i cost-eficiena ecografiei de compresie venoas.
n cele din urm, angiografia CT de tripl excludere (a bolii coronariene, a EP i a diseciei de aort)

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

pentru pacienii care se prezint cu durere toracic


non-traumatic pare s detecteze cu acuratee boala
coronarian209. Cu toate acestea, raportul risc-beneficiu
a unei asemenea abordri diagnostice (incluznd expunerea crescut la radiaii i substan de contrast) necesit o evaluare minuioas, dat fiind prevalena redus
(<1%) a EP i a diseciei de aort n studiile publicate
pn acum.

Recomandri pentru diagnostic


Recomandri
Suspiciune de embolie pulmonar cu oc sau hipotensiune
n cazul suspiciunii unei embolii pulmonare cu risc nalt, fapt indicat de prezena de oc sau hipotensiune, se recomand n scop diagnostic
efectuarea de urgen a unui angio-CT sau a unei ecocardiografii transtoracice la pat (n funcie de disponibilitate i de circumstanele clinice)
La pacienii cu suspiciune de embolie pulmonar cu risc nalt i semne de disfuncie de VD, care sunt prea instabili pentru a efectua angio-CT
diagnostic, se poate lua n considerare pentru susinerea diagnosticului de EP efectuarea de ecografie cu compresie venoas sau ETE pentru
evidenierea de posibili trombi la nivelul venelor i/sau n arterele pulmonare, dac acestea sunt disponibile imediat
Angiografia pulmonar se poate lua n considerare la pacienii instabili referii direct ctre laboratorul de cateterism, n cazul n care coronarografia a exclus un sindrom coronarian acut i EP pare un diagnostic alternativ probabil
Suspiciune de embolie pulmonar fr oc sau hipotensiune
Se recomand utilizarea criteriilor validate pentru diagnosticul EP.
Evaluarea clinic
Se recomand ca strategia de diagnostic s se bazeze pe probabilitatea clinic stabilit fie prin evaluarea clinic, fie printr-un scor de predicie
validat.
Testul D-dimer
Determinarea nivelului de D-dimeri plasmatici este recomandat la pacienii din ambulator sau din departamentul de urgen cu probabilitate
joas sau intermediar de EP sau cu EP improbabil, pentru a reduce numrul investigaiilor imagistice inutile i iradiante, utiliznd preferabil
un test cu sensibilitate nalt.
La pacienii cu probabilitate clinic joas de EP sau cu EP improbabil, un nivel normal de D-dimeri utiliznd un test cu sensibilitate nalt sau
moderat, exclude EP.
La pacienii cu probabilitate intermediar de EP i test cu sensibilitate moderat se vor lua n considerare efectuarea de teste suplimentare.
Determinarea de D-dimeri nu este recomandat la pacienii cu probabilitate nalt, deoarece un rezultat normal, nu exclude cu certitudine EP,
chiar daca sunt utilizate teste cu sensibilitate nalt.
Angiografie prin CTd
Un examen angiografic CT normal exclude EP la pacienii cu probabilitate clinic joas sau intermediar de EP sau cu EP improbabil.
Un examen angiografic CT normal poate s exclud cu certitudine EP la pacienii cu probabilitate clinic nalt sau cu EP probabil.
Angiografia CT ce evideniaz trombi la nivelul ramurilor segmentare ale arterelor pulmonare sau proximal de acestea confirm EP.
n cazul unor trombi n ramurile subsegmentare sunt necesare investigaii suplimentare pentru confirmarea EP.
Scintigrafia de ventilaie/perfuzie
O scintigrama pulmonar de perfuzie normal exclude EP
O scintigram ventilaie/perfuzie cu probabilitate nalt confirm EP
O scintigram ventilaie/perfuzie non-diagnostic poate exclude EP dac se asociaz cu examen negativ la ecografia cu compresie venoas
proximal, la pacienii cu probabilitate joas de EP sau EP improbabil.
Ecografie cu compresie venoas de membre inferioare
ECV de membre inferioare cu scopul de a decela TVP poate fi luat n considerare la pacieni selecionai, cu suspiciune de EP, pentru a limita
efectuarea de teste imagistice suplimentare n cazul unui rezultat pozitiv.
ECV ce evideniaz TVP proximal la un pacient cu suspiciune clinic de EP confirm EP.
Dac ECV evideniaz doar TVP distal, trebuie luate n considerare investigaii suplimentare pentru confirmarea diagnosticului
Angiografie pulmonar
Angiografia pulmonar poate fi luat n considerare n cazul unor discrepane ntre evaluarea clinic i rezultatul testelor imagistice neinvazive.
Angiografie RM
Angiografia RM nu se utilizeaz pentru excluderea EP.

Clasa

Nivelb

Referinc

182

IIb

188,189

IIb

198

92-94, 99,100,104-106

99,100,112-116, 135

99,100,112-116

IIb
III

C
B

99,100,105
110,111

I
IIa
I
IIb

A
B
B
C

99,113,116,135
99
134
134

I
IIa
IIa

A
B
B

83,94,114,135
94
84,114,135

IIb

113,114,116

I
IIa

B
B

116,194
116

IIb

134

III

171, 177

CT = computer tomografie (angiografie pulmonar) computed tomographic (pulmonary angiography); ECV = ecografie cu compresie venoas; TVP = tromboz venoas profund; angiografie RM = angiografie prin rezonan magnetic;
EP = embolie pulmonar; VD = ventricul drept; ETE = ecocardiografie transesofagian.
a Clasa de recomandare
b Nivel de eviden
c Referine bibliografice
d Se refer la CT multi-detector.

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

4. EVALUARE PROGNOSTIC
4.1 Parametri clinici
Disfuncia acut a VD este un determinant critic al
evoluiei EP acute. Astfel, simptomele i semnele de insuficien cardiac acut a VD cum sunt hipotensiunea
arterial i ocul cardiogen indic un risc nalt de deces precoce. n plus, sincopa i tahicardia ca de altfel
i ali parametri clinici de rutin disponibili, asociai
unor afeciuni preexistente i comorbiditilor sunt
corelai unui prognostic nefavorabil pe termen scurt.
De exemplu, n International Cooperative Pulmonary
Embolism Registry (ICOPER), vrsta >70 de ani, tensiunea arterial sistolic <90 mmHg, frecvena respiraiilor <20/minut, prezena unei neoplazii, a insuficienei
cardiace cronice i a bronhopneumopatiei obstructive
cronice (BPOC) au fost identificai a fi factori prognostici48. n Registro Informatizado de la Enfermedad
Thomboembolica venosa (RIETE), imobilizarea determinat de o afeciune neurologic, vrsta >75 ani i
prezena cancerului s-au corelat independent cu creterea riscului de deces n primele trei luni dup debutul
unui TEV acut47. Diagnosticul unei TVP concomitente
a fost raportat de asemenea a fi un predictor independent al decesului n primele trei luni dup stabilirea diagnosticului210.
Diverse reguli de predicie bazate pe parametri clinici s-au dovedit a fi utile n evaluarea prognosticului
pacienilor cu EP acut. Desigur, indicele de severitate
al embolismului pulmonar (PESI, Tabelul 7) este pn
n prezent scorul cel mai bine validat211-214. ntr-un stu-

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

diu215, PESI a fost mult mai performant dect vechiul


scor prognostic Geneva216 pentru identificarea pacienilor cu o evoluie sever la 30 de zile. Principalul avantaj al scorului PESI const n identificarea adecvat a
pacienilor cu un risc redus de deces la 30 de zile (PESI
clasa I i II). Un studiu randomizat a utilizat scorul
redus al PESI ca un criteriu de includere pentru tratamentul la domiciliu al pacienilor cu EP acut217.
Ca urmare a complexitii PESI original care includea 11 variabile cu pondere diferit, a fost dezvoltat
i validat o versiune simplificat a acestuia, cunoscut ca sPESI (Tabelul 7)218,219. S-a raportat faptul c, la
pacienii cu EP, sPESI cuantific mai bine prognosticul
la 30 de zile dect indexul ocului (definit ca raportul
dintre frecvena cardiac i tensiunea arterial sistolic)220, i c un PESI simplificat = 0 are cel puin aceeai
acuratee pentru identificarea pacienilor cu risc sczut
ca i parametrii imagistici i biomarkerii de laborator
propui de ctre Ghidul precedent al SEC221. Combinaia dintre sPESI i valoarea troponinei ofer informaii
prognostice suplimentare222, n special pentru identificarea pacienilor cu risc redus76.
4.2 Evaluarea imagistic a ventriculului drept prin
examen ecocardiografic sau prin angiografie
computer-tomografic
Modificrile ecocardiografice care identific disfuncia VD au fost raportate la 25% dintre pacienii
cu EP223. Acestea au fost identificate ca predictori independeni ai unei evoluii nefavorabile224, dar sunt heterogene i s-au dovedit a fi dificil de standardizat225.

Tabelul 6. Criteriile diagnostice validate (pe baza testelor non-invazive) pentru diagnosticul EP n funcie de probabilitatea clinic la pacienii fr oc
sau hipotensiune arterial
Criteriu diagnostic
Probabilitatea clinic de EP
Sczut
Intermediar
nalt
EP improbabil
EP probabil
Excluderea EP
D-dimeri
Rezultat negativ la teste de mare sensibilitate
+
+
+
Rezultat negativ la teste de sensibilitate moderat
+

+
_
Angiografie CT pulmonar
CT multidetector normal (efectuat izolat)
+
+

Scintigrafie V/Q
Scintigrafie pulmonar de perfuzie normal
+
+
+
+
+
Scintigrafie pulmonar non-diagnostic i CUS proximal
+

+
negativ
Confirmarea EP
Angiografie CT pulmonar evideniind cel puin EP
+
+
+
+
+
segmentar
Scintigrafie V/Q cu probabilitate nalt
+
+
+
+
+
CUS evideniind TVP proximal
+
+
+
+
+
+/verde = criteriu diagnostic valid (nu sunt necesare teste ulterioare); /rou = criteriu invalid (teste ulterioare obligatorii); /galben = criteriu controversat (de luat n consideraie efectuarea de teste ulterioare).
aProbablitate redus sau intermediar la scintigrama pulmonar, conform clasificrii PIOPED.
CT = computer-tomografie; CUS = ultrasonografia venoas proximal cu compresie a membrului inferior; TVP = tromboz venoas profund; EP = embolie pulmonar; PIOPED = Prospective Investigation of Pulmonary Embolism
Diagnosis; V/Q scan = scintigram de ventilaie-perfuzie.

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

Tabelul 7. PESI original i simplificat


Parametru
PESI versiunea original214
Vrst
vrsta n ani
Sex masculin
+ 10 puncte
Cancer
+ 30 puncte
Insuficien cardiac cronic
+ 10 puncte
Afeciune pulmonar cronic
+ 10 puncte
Frecvena cardiac 110 b.p.m.
+ 20 puncte
Tensiunea arterial sistolic <100 mmHg
+ 30 puncte
Frecvena respiraiilor >30 rpm
+ 20 puncte
Temperatura <36C
+ 20 puncte
Status mental alterat
+ 60 puncte
Saturaia oxihemoglobinei arteriale <90%
+ 20 puncte
Stratificarea risculuia
Clasa I: 65 puncte risc foarte redus de mortalitate la 30 zile (0-1.6%)
Clasa II: 66-85 puncte: risc redus de mortalitate (1.7-3.5%)
Clasa III: 86-105 puncte: risc moderat de mortalitate (3.2-7.1%) Clasa IV: 106-125 puncte:
risc nalt de mortalitate (4.0-11.4%)
Clasa IV: peste 125 puncte: risc foarte nalt de mortalitate (10.0-24.5%)

sPESI versiunea simplificat218


1 punct (dac > 80 ani)
1 punct
1 punct
1 punct
1 punct
1 punct
0 puncte = risc de mortalitate la 30 zile 1.0% (95% CI
0.0%-2.1%)
1 punct = risc de mortalitate la 30 zile 10.9% (95% CI
8.5%-13.2%)

b.p.m. = bti pe minut; PESI = Pulmonary embolism severity index (Indicele de Severitate al Emboliei Pulmonare).
a bazat pe suma punctelor.

Totui, n cazul pacienilor cu EP stabili hemodinamic,


normotensivi, evaluarea ecocardiografic a morfologiei
i funciei VD poate fi util n stratificarea prognostic.
Cum s-a menionat deja n seciunea referitoare la
diagnosticul EP, modificrile ecocardiografice utilizate
pentru stratificarea riscului la pacienii cu EP includ dilatarea VD, creterea raportului dintre diametrele VDVS, hipokinezia peretelui liber al VD, creterea vitezei
jetului de regurgitare tricuspidian, reducerea deplasrii sistolice a planului inelului tricuspidian sau combinaii ale acestora. Meta-analizele efectuate au artat c
disfuncia distolic a VD identificat ecocardiografic
este asociat cu o cretere a riscului de deces pe termen scurt la pacienii fr instabilitate hemodinamic,
dar valoarea sa predictiv pozitiv global este redus
(Tabelul 8)226,227. n plus fa de identificarea disfunciei
VD, examenul ecocardiografic poate identifica prezena unui shunt dreapta-stnga printr-un foramen ovale
patent precum i prezena trombilor n cordul drept,
ambele modificri fiind asociate cu o cretere a mortalitii pacienilor cu EP acut80,184.
Incidenele cardiace patru-camere ale angiografiei
CT pot detecta dilatarea VD (diametrul tele-diastolic,
comparat cu cel al ventriculului stng). Dup o serie
de studii retrospective precoce227, valoarea prognostic a dilatrii VD pe angiografia CT a fost confirmat
de ctre un studiu prospectiv multicentric de cohort
care a inclus 457 de pacieni (Tabelul 8)228. Mortalitatea
intra-spitaliceasc i deteriorarea clinic a survenit la
44 pacieni cu i la 8 pacieni fr disfuncie a VD evideniat prin CT (14,5% vs. 5.2%; p<0.004). Disfunc

ia VD este un predictor independent al unei evoluii


intra-spitaliceti nefavorabile, att n cazul ntregului
lot analizat (HR 3,5; 95% IC 1,6-7,7; p = 0.002) ct i
n cazul pacienilor stabili hemodinamic (HR 3,8; 95%
IC 1,3-10,9; p = 0.007). O serie de studii suplimentare
recente au confirmat aceste rezultate229,230.
4.3 Teste de laborator i biomarkeri
4.3.1 Markeri ai disfunciei ventriculului drept
Suprancrcarea de presiune a VD este asociat cu
o cretere a ntinderii miocardice ceea ce conduce la
eliberarea peptidului natriuretic cerebral (BNP) i a
N-terminal (NT)-proBNP. Nivelele plasmatice ale peptidelor natriuretice reflect severitatea afectrii hemodinamice i (probabil) a disfunciei VD n EP acut231.
O meta-analiz a evideniat faptul c 51% dintre 1132
pacieni cu EP acut neselectai prezint la internare
concentraii crescute ale BNP sau NT-proBNP. Aceti
pacieni au un risc de deces precoce de 10% (95% IC
8.0-13) i de evoluie clinic nefavorabil de 23% (95%
IC 20-26)232.
La pacienii normotensivi cu EP, valoarea predictiv pozitiv a concentraiilor crescute ale BNP sau NTproBNP pentru mortalitatea precoce este redus233.
ntr-un studiu prospectiv, multicentric, de cohort care
a inclus 688 pacieni, concentraia plasmatic a NTproBNP de 600 pg/ml a fost identificat ca fiind valoarea prag (cut-off ) optim pentru identificarea riscului
crescut (Tabelul 8)234. Pe de alt parte, nivelele joase
ale BNP sau NT-proBNP pot identifica pacienii cu o
evoluie clinic favorabil pe termen scurt ca urmare a

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

Tabelul 8. Rolul modificrilor imagistice i ale testelor de laboratora n predicia mortalitii precoceb n EP acut
Design-ul
Test sau bioValoare prg Sensibilitate,% Specificitate,%
VPN,%
VPP,%
OR sau HR
Nr. pacieni studiului (biObservaii
marker
(cut-off)
(95% IC)
(95% IC)
(95% IC)
(95% IC)
(95% IC)
blio-grafie)
Ecocardiografie
Diverse criterii 74 (61-84)
54 (51-56)
98 (96-99)
8 (6-10)
2.4 (1.3-4.3)
1249
Meta-analiz226 Evidenierea disfunciei VD pe ecocardiopentru disfuncgram sau pe CT a fost unul dintre
ia VD
Angiografie CT
VD/VS 1.0
46 (27-66)
59 (54-64)
93 (89-96)
8 (5-14)
1.5 (0.7-3.4)
383
Meta-analiz226 criteriile de includere n dou studii
randomizate care au investigat
VD/VS 0.9
84 (65-94)
35 (30-39)
97 (94-99)
7 (5-10)
2.8 (0.9-8.2)
457
Prospectiv,
valoarea trombolizei la pacienii
cohort228
normotensivi cu EP252,253.
232
BNP
75-100 pg/ml
85 (64-95)
56 (50-62)
98 (94-99)
14 (9-21)
6.5 (2.0-2.1)
261
Meta-analiz Nu a fost definit valoarea cut-off
optim pentru diagnosticul EP
NT-proBNP
600 pg/ml
86 (69-95)
50 (46-54)
99 (97-100) 7 (5-19)
6.3 (2.2-18.3) 688
Prospectiv,
NT-proBNP <500 pg/ml a fost unul dincohort234 e
tre criteriile de includere ntr-un studiu
mono-bra care a investigat tratamentul
la domiciliu n EP237.
239
Troponina I
Diverse evaluri NR
NR
NR
NR
4.0 (2.2-7.2)
1303
Meta-analiz Prezena unui test pozitiv a troponinei
/ valori cut-offc
cardiace a fost unul dintre criteriile
Troponina T
Diverse evaluri NR
NR
NR
NR
8.0 (3.8-16.7) 682
Meta-analiz239 unui studiu randomizat care a investigat
/ valori cut-offc
valoarea trombolizei la pacienii normotensivi cu EP253.
14 pg/mld
87 (71-95)
42 (38-47)
98 (95-99)
9 (6-12)
5.0 (1.7-14.4) 526
Prospec-tiv,
cohort76e
H-FABP
6 ng/ml
89 (52-99)
82 (74-89)
99 (94-99)
28 (13-47)
36.6 (4.3-304) 126
Prospec-tiv,
cohort244 e
BNP = brain natriuretic peptide (peptidul natriuretic cerebral); CT = computer-tomografie; H-FABP = heart-type fatty acid-binding protein (proteina de legare a acizilor grai de tip cardiac); HR = hazard ratio; VS = ventriculul stng;
VPN = valoarea predictiv negativ; NR = neraportat n bibliografia citat; NT-proBNP = N-terminal pro-brain natriuretic peptide (N-terminal pro-peptidul natriuretic cerebral); OR = odds ratio; EP = embolia pulmonar; VPP = valoarea
predictiv positiv; VD = ventriculul drept.
a Tabelul evideniaz rezultate ale meta-analizelor sau, n absena acestora, a celor mai largi studii prospective de cohort.
b n majoritatea cazurilor termenul precoce se refer la perioada intra-spitaliceasc sau n primele 30 de zile dup evenimentul iniial (the index event).
c n studiile incluse n aceast meta-analiz, valorile prag (cut-off) pentru testele de determinare a troponinelor cardiace corespund celei de-a 99-a percentile a subiecilor normali cu un coeficient de variaie <10%.
d Evaluare cu sensibilitate nalt.
e Aceste studii includ doar pacieni normotensivi i se rever la un rezultat combinat (decesele de orice cauz sau complicaiile cardiovasculare majore).

valorii lor predictive negative nalte226,232,235,236. Pacienii


stabili hemodinamic cu nivele reduse ale NT-proBNP
pot fi candidai pentru o externare precoce i tratament
ambulator237.
4.3.2 Markeri ai leziunii miocardice
Infarctul transmural al VD, n pofida unor artere coronare permeabile, a fost evideniat la autopsie n cazul
pacienilor care au decedat din cauza unei EP masive238.
Concentraiile crescute ale troponinelor plasmatice la
internare au fost raportate a se corela cu prezena EP
i sunt asociate cu un prognostic sever. O meta-analiz cuprinznd un total de 1985 pacieni a evideniat
concentraii crescute ale troponinelor cardiace I sau T
la aproximativ 50% dintre pacienii cu EP acut (Tabel 8)239. Concentraiile crescute ale troponinelor s-au
asociat cu o mortalitate nalt att n cazul pacienilor
neselectai [odds ratio (OR) 9.44; 95% IC 4.14-21.49]
ct i a celor hemodinamic stabili [OR 5.90; 95% IC
2.68-12.95], iar aceste rezultate au fost concordante n
cazul troponinei I sau T; totui, alte rapoarte au sugerat
o valoare prognostic limitat a creterii troponinelor
n cazul pacienilor normotensivi240.

Valoarea predictiv pozitiv raportat a creterii troponinei n cazul mortalitii precoce asociate EP a variat ntre 12-44%, n timp ce valoarea predictiv negativ
este nalt, indiferent de modalitatea de evaluare i de
valorile prag utilizate. Testele cu sensibilitate nalt recent dezvoltate au ameliorat performana prognostic
a acestui biomarker, n special n ceea ce privete excluderea pacienilor cu evoluie nefavorabil pe termen
scurt241. De exemplu, ntr-un studiu prospectiv, multicentric de cohort incluznd 526 pacieni normotensivi cu EP acut, concentraiile troponinei T <14 pg/ml,
msurate prin teste cu sensibilitate nalt, au prezentat
o valoare predictiv negativ de 98% pentru identificarea unei evoluii clinice complicate, similar celei oferite de ctre sPESI76.
Proteina de legare a acizilor grai de tip cardiac
(Heart-type fatty acid-binding protein H-FABP), un
marker precoce al leziunii miocardice, are de asemenea
valoare prognostic n EP acut242,243. La pacienii normotensivi, nivelele H-FABP din circulaie 6 ng/ml au
o valoare predictiv pozitiv de 28% i o valoare predictiv negativ de 99% pentru o evoluie advers la 30

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

de zile (Tabelul 8)244. Un scor simplu bazat pe prezena


tahicardiei, sincopei i a unui test pozitiv la patul bolnavului pentru H-FABP, ofer informaie prognostic
similar prezenei disfunciei VD la examenul ecocardiografic245,246.
4.3.3 Ali biomarkeri de laborator (non-cardiaci)
Nivelele crescute ale creatininei serice i reducerea
ratei de filtrare glomerular (calculat) sunt corelate n EP acut cu mortalitatea global la 30 de zile247.
Creterea nivelelor lipocalinei asociate gelatinazei neutrofilelor (neutrophil gelatinase-associated lipocalin
-NGAL) i a cistatinului C, ambele indicnd leziune
renal acut, prezint de asemenea valoare prognostic248. Creteri ale concentraiilor D-dimerilor au fost
asociate n unele studii cu o cretere a mortalitii pe
termen scurt249,250, n timp ce nivelele <1500 ng/ml au
valoare predictiv negativ de 99% pentru excluderea
mortalitii de orice cauz la trei luni251.
4.4 Evaluri combinate i scoruri
n cazul pacienilor cu EP acut care par n momentul diagnosticului stabili hemodinamic, nici o modificare individual clinic, imagistic sau de laborator nu
s-a demonstrat c ar prezice ntr-o msur suficient de
nalt riscul unei evoluii intra-spitaliceti nefavorabile
nct s justifice efectuarea reperfuziei primare. n consecin, au fost propuse diverse combinaii ale modificrilor clinice cu cele identificate prin imagistic sau
prin testele de laborator care au fost testate n registre
i n studii de cohort n scopul de a ameliora statificarea riscului222,246,254-259. Relevana clinic a majoritii
acestor combinaii sau scoruri, n special a celor cu viz
terapeutic rmne a fi nc determinat; totui, combinaia dintre disfuncia VD pe ecocardiogram (sau
pe angiograma CT) cu un test pozitiv pentru troponina
cardiac256,260 a fost utilizat ca un criteriu de includere ntr-un studiu randomizat referitor la tratamentul
trombolitic recent publicat261, care a nrolat 1006 de
pacieni normotensivi cu EP acut. Pacienii tratai
prin anticoagulare standard au prezentat o inciden de
5,6% a mortalitii sau a decompensrii hemodinamice
n cursul primelor 7 zile consecutive randomizrii253.
4.5 Strategia de evaluare prognostic
Pentru predicia evoluiei precoce (intra-spitaliceti
sau la 30 de zile) a pacienilor cu EP acut, trebuie luate n considerare att riscul asociat EP, ct i statusul
clinic al pacienilor i comorbiditile acestora. Definiia nivelului de risc clinic este prezentat n Tabelul 9.
Strategiile terapeutice ajustate n funcie de risc i algoritmele recomandate pe baza acestei clasificri sunt dis

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

cutate n seciunea urmtoare i sumarizate n Figura 5.


n etapa de suspiciune clinic, pacienii instabili hemodinamic cu oc sau hipotensiune arterial vor trebui
identificai imediat ca fiind pacieni cu risc nalt (Figura 2). Acetia necesit un algoritm de diagnostic n
urgen cum s-a subliniat n seciunea precedent i,
dac este confirmat diagnosticul de EP, se va recurge
n principal la terapia de reperfuzie farmacologic (sau,
alternativ, chirugical sau intervenional).
Pacienii fr oc sau hipotensiune arterial nu au un
risc nalt de evoluie precoce nefavorabil. Se va lua n
consideraie stratificarea ulterioar a riscului dup ce
a fost confirmat diagnosticul de EP, deoarece aceasta
poate influena strategia terapeutic i durata spitalizrii pacientului (vezi seciunea 5.8). n cazul acestor
pacieni, evaluarea riscului va trebui s nceap prin
calcularea unui scor prognostic clinic validat, de preferat PESI sau sPESI, versiunea simplificat, pentru a se
diferenia riscul intermediar i cel redus. Aproximativ
o treime dintre pacienii cu EP au un risc redus de evoluie precoce nefavorabil aa cum o indic scorul PESI
clasa I sau II, sau PESI simplificat egal cu 0. Pe de alt
parte, n registre i n studiile de cohort, pacienii aflai
n clasa IIIV PESI prezint o mortalitate la 30 de zile
de peste 24,5%214, iar cei cu un scor PESI simplificat >1
o mortalitate la 30 de zile de peste 11%218. n consecin, pacienii normotensivi aflai n clasa > III PESI sau
cu PESI simplificat >1 pot fi considerai c formeaz
un grup cu risc intermediar. n cadrul acestei categorii, trebuie luate n considerare evaluri ulterioare ale
riscului centrate pe statusul VD ca rspuns la suprancrcarea acut de presiune indus de EP. Pacienii care
prezint att disfuncia VD (evideniat ecocardiografic sau prin angiografia CT), ct i nivele ridicate ale
biomarkerilor cardiaci (n particular cu un test pozitiv
pentru troponinele cardiace) trebuie clasificai n categoria de risc intermediar-nalt. Aa cum se va discuta
mai detaliat n seciunea urmtoare, este recomandat
o monitorizare atent a acestor cazuri pentru a permite
detectarea precoce a decompensrii hemodinamice i
a necesitii de a se iniia terapia de reprfuzie de salvare253. Pe de alt parte, pacienii cu aspect normal al
VD la examenul ecocardiografic sau angiografia CT i/
sau nivele normale ale biomarkerilor cardiaci aparin
grupului cu risc intermediar-redus.
Datele provenind din registre i studii de cohort au
sugerat faptul c, pacienii ncadrai n clasa I-II PESI
sau cu sPESI = 0, dar cu nivele ridicate ale biomarkerilor cardiaci sau cu modificri imagistice de disfuncie
a VD, pot fi clasificai n categoria de risc intermediar-

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

Tabelul 9. Clasificarea pacienilor cu EP acut pe baza riscului de mortalitate precoce


Risc de deces
Parametrii i scorurile de risc
precoce
oc sau hipotensiune arterial
PESI clasa III-V sau sPESI >1a
Semne imagistice de difuncie VDb
Risc nalt
+
(+)d
+
Risc
Intermediat nalt
+
Intermediar redus
+
Risc redus
evaluare opional: ambele negativee

Biomarkeri cardiacic
(+)d
ambele pozitive
doar una pozitiv sau ambele negativee

EP = embolism pulmonar; PESI = Pulmonary embolism severity index (Indicele de Severitate al Embolismului Pulmonar); VD = ventriculul drept; sPESI = simplified Pulmonary embolism severity index (Indicele de Severitate al
Embolismului Pulmonar simplificat).
a PESI clasa III pn la V indic un risc de deces la 30 de zile de la moderat pn la foarte nalt; sPESI >1 punct indic un risc nalt de deces la 30 de zile.
b Criteriile ecocardiografice ale disfunciei ventriculului drept includ dilatarea VD i/sau creterea raportului dintre diametrele teledistolice ale VD-VS (n majoritatea studiilor, valoarea prag raportat a fost 0.9 sau 1.0); hipokinezia
peretelui liber al VD; creterea velocitii jetului de regurgitare tricuspidian; sau combinaii ale acestora. Pe angiografia computer-tomografic (CT) (incidene cardiace patru-camere), disfuncia VD este definit ca o cretere a raportului
diametrelor telediastolice RV/LV (ventricul stng) cu o valoare prag de 0.9 sau 1.0.
c Markeri ai leziunii miocardice (de exemplu, creterea concentraiilor plasmatice ale troponinelor cardiace I sau T) sau ai insuficienei cardiace survenite ca rezultat al disfunciei ventriculare drepte (creterea concentraiilor plasmatice
ale peptidelor natriuretice).
d n cazul pacienilor cu hipotensiune arterial sau cu oc nu sunt considerate necesare nici calcularea PESI (sau sPESI) nici efectuarea testelor de laborator.
e Pacienii n clasa I-II PESI sau cu sPESI = 0 dar cu valori crescute ale biomarkerilor cardiaci sau cu semne de disfuncie a VD la explorrile imagistice sunt clasificai de asemenea n categoria intermediar cu risc redus. Aceasta se poate
aplica n situaiile n care rezultatele explorrilor imagistice i de laborator sunt disponibile naintea calculrii indexului de severitate clinic.

redus76,222,262. Totui, efectuarea de rutin a explorrilor


imagistice sau de laborator n prezena unui PESI redus
sau a unui PESI simplificat = 0 nu este considerat, n
prezent, a fi necesar, deoarece nu s-a dovedit faptul
c, n aceste cazuri, efectuarea acestor explorri ar avea
implicaii terapeutice.
Date din registre i din studii de cohort sugereaz
faptul c pacientii aflai n clasa I-II PESI sau cei cu scor
PESI 0, dar cu cretere a biomarkerilor sau cu semne
de disfuncie de VD la testele imagistice, ar trebui, de
asemenea, inclusi n categoria de risc sczut-intermediar76,222,262. Cu toate acestea, efectuarea de rutin a testelor imagistice n prezena unui scor PESI sczut sau,
simplificat, un scor PESI 0, nu este considerat necesar, nefiind demonstrat, n aceste cazuri, c aceast procedur ar avea implicaii terapeutice.

5. TRATAMENTUL N FAZA ACUT


5.1. Suportul hemodinamic i respirator
Insuficiena acut a VD, cu scderea consecutiv a
debitului sistemic reprezint principala cauz de deces
la pacienii aflai la risc nalt de EP. De aceea, tratamentul suportiv este vital pentru pacienii cu EP i insuficien VD. Studii experimentale sugereaz faptul c refacerea agresiv a volumului nu este benefic, acest gest
ar putea chiar determina decompensarea funciei VD,
prin supraelongaie mecanic a fibrelor miocardice sau
prin mecanism reflex de deprimare a contractilitii263.
Pe de alt parte, administrarea unei cantiti modeste
de lichid (500 ml) ar putea fi util pentru creterea indexului cardiac la pacienii cu EP, index cardiac sczut
i TA normal264.
Utilizarea moleculelor vasopresoare este, deseori,
necesar, n paralel cu (sau n ateptarea) reperfuzia

farmacologic, chirurgical sau intervenional. Noepinefrina pare s amelioreze funcia VD prin efectul
direct inotrop pozitiv, dar i prin ameliorarea perfuziei
coronariene a VD, prin stimularea receptorilor vasculari periferici alfa, i creterea TA sistemice. Utilizarea acesteia ar trebui, probabil, s fie limitat doar la
pacienii hipotensivi. Pe baza rezultatelor unor studii
restrnse, utilizarea dobutaminei i/sau dopaminei ar
putea fi luat n calcul la pacienii cu EP, index cardiac
sczut i TA normal; cu toate acestea, creterea indexului cardiac, peste valorile fiziologice, ar putea agrava
dezechilibrul ventilaie-perfuzie, prin redistribuirea
fluxului din vasele (parial) obstruate n cele neobstruate265. Epinefrina combin proprietile benefice ale
norepinefrinei i dobutaminei, fr a avea efectele sistemice vadodilatatoare ale celei din urm, putnd, aadar, avea efecte benefice la pacienii cu EP i oc.
Vasodilatatorele scad presiunea arterial pulmonar
i rezistena vascular pulmonar, dar rmne o problem lipsa de specificitate a acestor droguri pentru
vascularizaia pulmonar dup administrare sistemic
(intravenoas). Conform rezultatelor unor studii clinice de mici dimensiuni, inhalarea de oxid nitric ar putea
ameliora statusul hemodinamic i schimburile gazoase,
la pacienii cu EP266,267. Date preliminare sugereaz faptul c administrarea de levosimendan ar putea restabili
cuplajul VD-vascularizaie arterial pulmonar, n EP
acut, prin combinarea efectului vasodilatator pulmonar, cu creterea contractilitii VD268.
Hipoxia i hipocapnia sunt frecvent ntlnite la pacienii cu EP, dar sunt de intensitate moderat, n majoritatea cazurilor. Prezena unui foramen ovale patent
poate agrava hipoxia datorat untului, atunci cnd
presiunea atrial dreapt o depete pe cea stng80.

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

Recomandri pentru evaluarea prognosticului


Recomandri
Stratificarea iniial a riscului n EP suspicionat sau confirmat - pe baza prezenei ocului sau a hipotensiunii persistente se
recomand identificarea pacienilor la risc nalt de mortalitate precoce
La pacienii care nu se afl la risc nalt, utilizarea scorurilor de predicie validate clinic, preferabil PESI sau PESIs, ar trebui luate n
considerare pentru diferenierea dintre riscul sczut sau intermediar de EP
La pacienii aflai la risc intermediar, evaluarea ventriculului drept prin ecocardiografie sau CT, i a injuriei miocardice, utiliznd biomarkeri de laborator, ar trebui luat n considerare pentru continuarea stratificrii riscului

Clasaa

Nivel de evidenb

Referinc

47,48

IIa

214,218

IIa

253

CT = tomografie computerizat (angiografie pulmonar); EP = embolie pulmonar; PESI = index de severitate a emboliei pulmonare; PESIs = index de severitate a emboliei pulmonare simplificat;
a Clasa de recomandare
b Nivel de eviden
c Referine

Hipoxia este, de regul, reversibil dup administrarea


de oxigen. Atunci cnd este necesar suportul mecanic
ventilator, trebuie avut n vedere limitarea efectelor
adverse hemodinamice ale acestuia. Mai precis, presiunea pozitiv intratoracic indus de ventilaia mecanic poate reduce ntoarcerea venoas i poate agrava
insuficiena VD la pacienii cu EP; prin urmare, aplicarea presiunii end-expiratorii pozitive ar trebui bine
cntrit. Un volum tidal sczut (aproximativ 6 ml/kg
corp) ar trebui utilizat n ncercarea de a menine platoul presiunii end-expiratorii <30 cm H2O.
Dovezi experimentale sugereaz faptul c suportul
extracorporeal cardio-pulmonar poate fi o manevr
eficient n EP masiv269. Aceast afirmaie este susinut de raportarea de cazuri i serii de pacieni270-272.
5.2 Anticoagularea
La pacienii cu EP acut, anticoagularea este recomandat, cu scopul de a preveni att decesul prematur,
ct i tromboembolismul venos recurent sau fatal. Durata standard a anticoagulrii ar trebui s fie de cel puin
3 luni (vezi i Seciunea 6). n cursul acestei perioade,
tratamentul fazei acute const n administrarea anticoagulantelor parenterale [heparina nefracionat (HNF),
heparine cu greutate molecular mic (HGMM) sau
fondaparinux] timp de 5-10 zile. Administrarea parenteral a heparinei ar trebui suprapus cu administrarea
antagonitilor vitaminei K (AVK); ca alternativ, aceasta poate fi urmat de administrarea unuia dintre noile
anticoagulante orale: dabigatran sau edoxaban. Dac,
n schimb, sunt administrate rivaroxaban sau apixaban,
tratamentul oral cu unul dintre aceti ageni ar trebui
nceput direct, sau doar dup 1-2 zile de adminstrare
de HNF, HGMM sau fondaparinux. n acest ultim caz,
tratamentul n faza acut const ntr-o doz crescut de
anticoagulant, n primele 3 sptmni (pentru rivaroxaban) sau n primele 7 zile (pentru apixaban).
n unele cazuri, durata anticoagulrii de peste 3 sptmni, sau chiar pe termen nedefinit, ar putea fi necesar pentru prevenia secundar, dup cntrirea ris

cului individual al fiecarui pacient, n ceea ce privete


recurenele trombotice vs. riscul hemoragic.
5.2.1. Anticoagularea parenteral
La pacienii cu probabilitate clinic nalt sau intermediar pentru EP (vezi seciunea 3), antiacoagularea
parenteral ar trebui iniiat naintede obinerea rezulatatelor testelor diagnostice. Anticoagularea poate fi
iniiat cu anticoagulante parenterale, precum HNF
administrat intravenos, sau HGMM ori fondaparinux
subcutan. HGMM sau fondaparinux sunt de preferat
HNF pentru iniierea anticoagulrii n EP, deoarece
comport un risc mai redus de a genera sngerri masive sau trmbocitopenie indus de heparin (TIH)273-276.
Pe de alt parte, HNF este administrat la pacienii la
care reperfuzia primar este recomandat, precum i la
cei cu alterare important a funciei renale (clearence la
creatinin <30 ml/min) sau cu obezitate sever. Aceste
recomandri se bazeaz pe timpul scurt de njumtire
al HNF, uurina cu care se monitorizeaz efectul anticoagulant al acesteia i reversibilitatea rapid a efectului, cu ajutorul protaminei. Doza de HNF se ajusteaz
pe baza timpului parial de tromboplastin activat
(aPTT; Web Addenda Tabelul II)277.
HGMM aprobate pentru tratamentul fazei acute a
EP sunt cuprinse n Tabelul 10. HGMM nu necesit
monitorizare de rutin, dar determinarea periodic a
activitii anti-factorului Xa (nivelul anti-Xa) poate fi
luat n calcul n timpul sarcinii279.
Valorile de vrf ale activitii anti-factorului Xa ar
trebui determinate la 4 ore de la ultima administrare
injectabil, precum i la momentul premergtor urmtoarei administrari de HGMM. Valoarea int este
de 0,6-1,0 UI/mL pentru administrarea de dou ori pe
zi, i de 1,0-2,0 UI/mL pentru administrarea o dat pe
zi280.
Fondaparinux este un inhibitor selectiv al factorului
Xa administrat o dat pe zi, sub form de injecii subcutanate, ajustate n funcie de greutatea corporal, fr
necesitatea monitorizrii (Tabelul 10). La pacienii cu

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

EP acut fr indicaie de terapie trombolitic, fondaparinux s-a asociat cu recurena tromboembolismului


venos i cu un risc major de sngerare similar celui obinut la administrarea de HNF281. Nu s-au raportat cazuri de TIH asociate administrrii de fondaparinux282.
Administrarea subcutanat de fondaparinux este contraindicat la pacienii cu afectare renal sever (clearence la creatinin <30 ml/min), pentru c determin
creterea riscului hemoragic. Riscul hemoragic este
crescut i la pcienii cu afectare renal moderat (clearance ntre 30-50 mL/min), i de aceea este necesar
reducerea cu 50% a dozei, la aceti pacieni283.
5.2.2 Antagonitii vitaminei K
Anticoagulantele orale ar trebui iniiate ct mai precoce, preferabil n aceeai zi cu anticoagularea parenteral. Antivitaminele K au reprezentat standardul de
aur pentru mai bine de 50 de ani, i warfarina, acenocumarolul, fenprocumonul, fenindiona i flunidiona
rmn anticoagulantele predominant prescrise pentru
EP284. Anticoagularea cu HNF, HGMM sau fondaparinux ar trebui continuat cel puin 5 zile, sau pn cnd
INR (international normalized ratio) are o valoare ntre 2 i 3, pentru dou zile consecutiv285.
Administrarea warfarinei poate ncepe cu o doz
de 10 mg la pacienii sub 60 de ani, fr alt patologie, i cu o doz de 5 mg la vrstnici i la cei spitalizai.
Doza zilnic se ajusteaz n funcie de INR, pe parcursul urmtoarelor 5-7 zile, cu o int a INR ntre 2 i 3.
Testarea farmacogenetic poate crete precizia dozrii

Tabelul 10. Heparine cu greutate molecular mic i pentazaharide


(fondaparinux) aprobate pentru tratamentul emboliei pulmonare
Cantitate
Interval
mg/kg
La fiecare 12 ore
Enoxaparin
sau
1.5 mg/kga
O dat pe zia
Tinzaparin
175 U/kg
O dat pe zi
100 UI/kgb
La fiecare 12 oreb
Dalteparin
sau
200 UI/kgb
O dat pe zib
86 UI/kg
La fiecare 12 ore
Nadroparinc
sau
171 UI/kg
O dat pe zi
5 mg (greutate corporal <50 kg);
O dat pe zi
Fondaparinux
7.5 mg (greutate corporal 50-100 kg);
10 mg (greutate corporal >100 kg)
Regimuri administrate subcutanat.
UI = uniti internaionale; HGMM = heparine cu greutate molecular mic.
a Administrarea o dat pe zi a Enoxaparinei n doza de 1.5 mg/kg este aprobat pentru tratamentul EP la pacienii spitalizai n Statele Unite i n unele, dar nu n toate tarile europene;
b La pacienii cu cancer, dalteparina este administrat n doza de 200 UI/kgcorp (maxim, 18000 UI)
o dat pe zi, timp de o lun, apoi 150 UI/kg, o dat pe zi, timp de 5 luni278. Dup aceast perioad,
anticoagularea cu antagoniti ai vitaminei K sau HGMM ar trebui continuat pe termen nedefinit,
sau pn cnd neoplazia este considerat vindecat.
c Nadroparina este aprobat pentru tratmentul EP n unele, dar nu n toate rile europene.

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

warfarinei286,287. Mai precis, variaia a dou gene este


responsabil pentru mai mult de o treime din variabilitatea dozajului warfarinei. O gen specific determin
activitatea citocromului CYP2C9, izoenzima hepatic
care metabolizeaz S-enantiomerul warfarinei n forma sa inactiv, iar cealalt gen determin activitatea
epoxid reductazei vitaminei K, enzim care produce
forma activ a vitaminei K288. Algoritmii farmacogenetici ncorporeaz genotipul i informaia clinic i recomand dozajul warfarinei n funcie de integrarea
acestor date. Un studiu publicat n 2012 demonstreaz
faptul c, n comparaie cu atitudinea uzual, ghidarea
farmacogenetic a dozajului warfarinei a fost urmat de
o reducere cu 10% a valorilor INR aflate n afara limitei
intei terapeutice n prima lun, n principal datorit
mai rarelor valori ale INR sub 1,5. Aceast ameliorare
a coincis cu o reducere cu 66% a incidenei trombozei
venoase profunde289. n 2013, au fost publicate trei mari
trialuri randomizate290-292. Toate au avut ca endpoint
primar, procentul de timp n intervalul terapeutic
(TTR) (un surogat pentru calitatea coagulrii) pentru
valoarea INR n timpul primelor 4-12 sptmni de
tratament. La 455 de pacieni, ghidarea dozelor de warfarin n funcie de genotip, cu ajutorul unui test pointof-care (aplicat imediat) a determinat o cretere modest semnificativ a TTR n primele 12 sptmni, n
comparaie cu regimul fix de ncrcare pe parcursul a 3
zile (67,4% vs. 60,3%; p <0,001). Media duratei de timp
pn la obinerea unui INR terapaeutic a fost redus de
la 29 la 21 de zile292. Un alt studiu, pe 1015 pacieni, a
comparat ncracarea cu warfarin analiznd datele
bazate pe genotip n comparaie cu variabilele clinice
cu un regim de ncrcare bazat doar pe date clinice;
nu s-a observat o ameliorare semnificativ, n niciunul
dintre grupuri, n ceea ce privete TTR-ul atins n zilele
4-28 de tratament291. Lipsa ameliorrii a fost observat
i ntr-un alt studiu, care a inclus 548 pacieni, studiu
care a comparat ncrcarea cu acenocumarol sau fenprocumon - pe baza genotiprii point-of-care (realizate imediat) n combinaie cu variabilele clinice (vrst,
sex, nlime, greutate, administrarea de amiodaron)
cu un regim de ncrcare bazat doar pe date clinice290.
n rezumat, rezultatele trialurilor recente par s indice faptul c testarea farmacogenetic, utilizat asociat parametrilor clinici, nu ameliorareaz calitatea
coagulrii. Rezultatele sugereaz, de asemenea, faptul c dozarea bazat pe datele clinice ale pacienilor
ar putea fi superioar regimurilor fixe de ncrcare, i
demonstreaz nevoia de amelioarare a infrastructurii
managementului anticoagulrii, prin optimizarea pro

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

cedurilor care leag determinarea INR cu feed-back-ul


pacienilor i ajustarea individual a dozelor.
5.2.3 Noile anticoagulante orale
Design-ul i principalele rezultate ale trialurilor de
faz III asupra tratamentului fazei acute i duratei anticoagulrii dup EP sau TVP cu noile anticoagulante
orale (NACO) non-dependente de vitamina K sunt sumarizate n Tabelul 11. n studiul RE-COVER, inhibitorul direct de trombin dabigatran a fost comparat
cu warfarina n tratamentul TVP293. Obiectivul primar
a fost incidena la 6 luni a TVP recurente, simptomatice, confirmate obiectiv. n total au fost nrolai 2539
pacieni, 21% doar cu EP, i 9,6% cu EP i TVP. Anticoagularea parenteral a fost administrat pe o durat
medie de 10 zile n ambele grupuri. n ceea ce privete
eficacitatea end-point-ului, dabigatranul a fost non-inferior warfarinei (HR 1.10; 95% IC 0.65-1.84). Nu s-au
nregistrat diferene semnificative n ceea ce privete
episoadele de sngerare masiv (Tabelul 11), dar s-au
nregistrat mai puine episoade de sngerare de orice
tip cu dabigatran (HR 0,71; 95% IC 0,59-0,85). Studiul
geamn, RE-COVER II 294, a nrolat 2589 pacieni i
a confirmat aceste rezultate (rezultatul eficacitii primare: RR 1,08; 95% IC 0,64-1,80; sngerri majore:
HR 0,69; 95% IC 0,36-1,32) (Tabelul 11). Pentru toat
populaia studiului RE-COVER, HR pentru eficaciate
a fost 1,09 (95% IC 0,76-1,57) iar pentru sngerari majore 0,73 (95% IC 0,48-1,11)294.
n trialurile EINSTEIN-DVT i EINSTEIN-PE295,296
tratamentul oral cu inhibitorul factorului Xa rivaroxaban (15 mg de 2 ori pe zi, timp de 3 sptmni, urmat de 20 mg, o dat pe zi) a fost testat n comparaie
cu enoxaparina/warfarina la pacienii cu tromboembolism venos, utiliznd un design randomizat, deschis, de non-inferioritate. Mai precis, EINSTEIN-PE
a nrolat 4832 pacieni cu EP acut simptomatic, cu
sau fr TVP. Rivaroxaban a fost non-inferior terapiei

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

standard n eficacitatea outcome-ului primar, reprezentat de TVP recurent simptomatic (HR 1,12; 95% IC
0,75-1,68). Frecvena cu care s-au nregistrat sngerri
majore sau sngerri fr relevan clinic major a fost
similar n cele dou grupuri de tratament (HR pentru
rivaroxaban, 0,90; 95% IC 0,76-1,07) (Tabelul 11), dar
sngerrile majore au fost mai frecvente n grupul tratat cu rivaroxaban, n comparaie cu cel supus terapiei
standard (1,1% vs. 2,2%, HR 0,49; 95% IC 0,31-0,79).
Studiul Apixaban for the Initial Management of Pulmonary Embolismand Deep-Vein Thrombosis as Firstline Therapy (AMPLIFY) a comparat tratamentul oral
cu inhibitor direct al factorului Xa apixaban (10 mg de
dou ori pe zi, timp de 7 zile, urmat de 5 mg, o dat pe
zi) cu terapia convenional (enoxaparina/warfarina) la
5395 pacieni cu tromboembolism venos acut, din care
1836 prezentau EP (Tabelul 11)297. Outcome-ul primar
urmrit a fost reprezentat de tromboembolismul venos
recurent simptomatic sau decesul legat de acesta. Principalele outcome-uri de siguran au fost reprezentate
de sngerri majore sau sngerri majore, plus sngerri fr relevan clinic major. Apixaban a fost noninferior terapiei convenionale pentru eficacitatea outcome-ului primar (risc relativ [RR] 0,84; 95% IC 0,601,18). Sngerrile majore au fost nregistrate mai puin
frecvent sub tratament cu rivaroxaban, comparativ cu
terapia convenional (RR 0,31; 95% IC 0,17-0,55; p
<0,001 pentru superioritate) (Tabelul 11). Outcome-ul
compozit pentru sngerri majore i pentru sngerri
fr relevan clinic major a fost nregistrat la 4,3%
din pacienii din grupul tratat cu apixaban, comparativ
cu 9.7% din grupul supus terapiei convenionale (RR
0,44; 95% IC 0,36-0,55; p <0,001).
Studiul HokusaiVTE a comparat efectul inhibitorului direct al factorului Xa, edoxaban, cu cel al terapiei
convenionale, la 8240 pacieni cu tromboembolism
venos (din care 3319 prezentau EP) i care initial au

Recomandri privind metodele imagistice


Recomandri
Msurarea indicelui intim-medie carotidian i/sau screeningul pentru plci de aterom prin ecografie carotidian ar trebui luate n considerare
pentru cuantificarea riscului cardiovascular la adulii asimptomatici cu risc moderat.
Msurarea indicelui glezn-bra ar trebui luat n considerare pentru cuantificarea riscului cardiovascular la adulii asimptomatici cu risc
moderat.
Tomografia computerizat pentru calcularea scorului de calciu coronarian ar trebui luat n considerare pentru cuantificarea riscului cardiovascular la adulii asimptomatici cu risc moderat.
Electrocardiografia de efort poate fi luat n considerare pentru cuantificarea riscului cardiovascular la aduli asimptomatici cu risc moderat (incluznd adulii sedentari, n vederea iniierii unui program de exerciii fizice intense) n special cnd atenia este ndreptat asupra unor markeri
non-electrocardiografici cum ar fi capacitatea de efort.
Clasa de recomandare
Nivel de eviden
c
Bibliografie
a
b

Clasaa

Nivelb

GRADE

Refc

IIa

Puternic

130-132

IIa

Puternic

133-135

IIa

Slab

136-138

IIb

Puternic

46, 139, 140

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

primit heparin, cel puin 5 zile (Tabelul 11). 298 Pacienilor li s-a administrat edoxaban n doz de 60 mg,
o dat pe zi (doz redus la 30 mg, o dat pe zi n cazul
unui clearence al creatininei ntre 30-50 ml/min sau o
greutate corporal <60 Kg), sau warfarin. Medicaia
de studiu a fost administrat pe o perioad cuprins ntre 3 i 12 luni. Toi pacienii au fost urmrii timp de 12
luni. Edoxaban a fost non-inferior warfarinei, n ceea ce
privete eficacitatea outcome-ului primar, reprezentat
de tromboembolismul venos recurent simptomatic sau
EP fatal (HR 0,89; 95% CI 0,70-1,13). Outcome-urile
principale de siguran, sngerrile majore sau sngerrile fr relevan clinic major s-au nregistrat mai
puin frecvent n grupul tratat cu edoxaban (HR 0.81;
95% CI 0,71-0,94; p <0,004 pentru superioritate) (Tabelul 11). La 938 pacieni care au prezentat EP acut
i creterea concentraiei NT-proBNP (500 pg/mL),
incidena recurenei tromboembolismului venos recurent a fost de 3,3% n grupul tratat cu edoxaban, i de
6,2% n grupul tratat cu warfarin (HR 0,52; 95% CI
0,28-0,98).
n rezumat, rezultatele studiilor care au utilizat
NACO n tratamentul tromboembolismului venos au
demostrat c aceti ageni sunt non-inferiori (n termenii eficacitii) i posibil mai siguri (n special n ceea

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

ce privete sngerrile) dect terapia standard cu heparin/regim AVK299. n toate trialurile au fost obinute
valori crescute ale TTR sub tratament cu AVK. Pe de
alt parte, populaia de studiu a inclus pacieni relativ
tineri, din care foarte puini prezentau neoplazii. n
prezent, NACO pot fi privite ca o alternativ la tratamentul standard. n momentul publicrii acestui ghid
de practic medical, rivaroxaban, dabigatran i apixaban sunt aprobate pentru tratamentul tromboembolismului venos n Uniunea European; edoxaban este
nc n curs de evaluare. Experiena cu NACO este nc
limitat, dar n curs de acumulare. Recomandri practice pentru utilizarea NACO n diferite scenarii clinice,
precum i managementul complicaiilor lor hemoragice au fost recent publicate de European Heart Rhythm
Association300.
5.3 Tratamentul trombolitic
Tratamentul trombolitic al EP acute restabilete perfuzia pulmonar mai rapid dect administrarea singular a anticoagulrii cu HNF301,302. Remiterea rapid a
obstruciei pulmonare duce la reducerea prompt a presiunii i rezistenei arteriale pulmonare, cu ameliorarea
concomitent a funciei VD302. Beneficiile hemodinamice ale trombolizei sunt restrnse la primele cteva

Tabelul 11. Prezentare a trialurilor de faz III utiliznd noile anticoagulante orale non-vitamin K dependente (NACO) pentru tratamentul fazei acute i
durata anticoagulrii standard dup TEV
Eficacitatea outcome- Sigurana outcomeDrog
Trial
Design
Tratament i dozaj
Durata
Pacieni
ului (rezultate)
ului (rezultate)
Dabigatran
RE-COVER293
Dublu-orb,
Enoxaparin/dabigatran
6 luni
2539 pacieni cu
TEV recurent sau EP
Sngerri majore:
double-dummy
(150 mg 2x1/zi) a vs.
TEV acut
fatal:
1,6% sub dabigatran
enoxaparin/warfarin
2,4% sub dabigatran
vs. 1,9% sub warfarin
vs. 2,1% sub warfarin
Dublu-orb,
Enoxaparin/dabigatran
6 luni
2589 pacieni cu
TEV recurent sau EP
Sngerri majore:
RE-COVER II294
double-dummy
(150 mg 2x1/zi) a vs.
TEV acut
fatal:
15 pacieni sub
enoxaparin/warfarin
2,3% sub dabigatran
dabigatran vs.
vs. 2,2% sub warfarin
22 pacieni sub
warfarin
Rivaroxaban
EINSTEIN-DVT295
Open-label
Rivaroxaban (15 mg 2x1/zi timp de
3, 6, sau 3449 pacieni cu TVP TEV recurent sau EP
Sngerri majore sau
3 sptmni, apoi 20 mg 1x1/zi) vs.
12 luni acut
fatal:
SRCM:
enoxaparin/warfarin
2,1% sub rivaroxaban
8,1% sub rivaroxaban
vs. 3,0% sub warfarin
vs. 8,1% sub warfarin
EINSTEIN-PE296
Open-label
Rivaroxaban (15 mg 2x1/zi timp de
3, 6, sau 4832 pacieni cu EP TEV recurent sau EP
Sngerri majore sau
3 sptmni, apoi 20 mg 1x1/zi.) vs.
12 luni acut
fatal:
SRCM:
enoxaparin/warfarin
2,1% sub rivaroxaban
10,3% sub
vs. 1,8% sub warfarin
rivaroxaban vs.
11,4% sub warfarin
Apixaban
AMPLIFY297
Dublu-orb,
Apixaban (10 mg 2x1/zi timp de 7 zile,
6 luni
5395 pacieni cu TVP TEV recurent sau EP
Sngerri majore
double-dummy
apoi 5 mg 2x1/zi) vs. enoxaparin/
i/sau EP
fatal:
0,6% sub apixaban vs.
warfarin
2,3% sub apixaban vs.
1,8% sub warfarin
2,7% sub warfarin
Edoxaban
Hokusai-VTE298
Dublu-orb,
HGMM/edoxaban (60 mg 1x1/zi; 30
Variabil, 8240 pacieni cu TVP TEV recurent sau EP
Sngerri majore sau
double-dummy
mg1x1/zi dac clearance-ul creatininei
3-12 luni i/sau EP
fatal:
SRCM:
<30-50 ml/min sau greutatea corporal
3,2% sub edoxaban
8,5% sub edoxaban
<60 kg) vs. HNF sau HGMM/warfarin
vs. 3,5% sub warfarin
vs. 10,3% sub warfarin
2x1/zi=de dou ori pe zi; SRCM = sngerri fr relevan clinic major; TVP= tromboz venoas profund; 1x1/zi= o dat pe zi; EP=embolie pulmonar; HNF= heparin nefracionat; TEV= tromboembolism venos.
a Dozele aprobate pentru dabigatran sunt 150 mg 2x1/zi, i 110 mg 2x1/zi.

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

zile; la supravieuitori, diferenele nu mai sunt vizibile


la o sptmn dup tratament301,303,304. Agenii trombolitici aprobai pentru EP sunt cuprini n Web Addenda
Tabelul III. Contraindicaiile trombolizei sunt cuprinse
n Web Addenda Tabelul IV. Regimurile accelerate de
administrare n dou ore sunt preferate infuziilor prelungite ale agenilor trombolitici de prim generaie
timp de 12-24 ore305-308. Reteplaza i desmoteplaza au
fost comparate cu activatorul tisular al plasminogenului recombinat (rtPA) n EP acut, cu rezultate similare
n ceea ce privete parametri hemodinamici309,310. Tenecteplaza a fost comparat cu placebo la pacienii cu
EP risc intermediar253,303,311. n prezent, niciunul dintre
aceti ageni nu este aprobat pentru utilizarea n EP.
Infuzia cu heparin nefracionat ar trebui oprit
n timpul administrrii streptokinazei sau urokinazei; ea poate fi continuat n timpul infuziei cu rtPA.
La pacienii care primesc HGMM sau fondaparinux n
momentul iniierii trombolizei, infuzia cu heparin ar
trebui amnat pn la 12 ore de la ultima administrare injectabil de HGMM (administrat de dou ori
pe zi), sau pn la 24 de ore de la ultima administrare
de HGMM sau fondaparinux (administrat o dat pe
zi). Dat fiind riscul de sngerare asociat trombolizei i
eventualitatea necesitii de a discontinua efectul anticoagulant al heparinei, pare rezonabil s se continue
anticoagularea cu HNF, cteva ore dup sfritul trombolizei, nainte de a trece la HGMM sau fondaparinux.
Judecnd dup ameliorarea clinic i ecocardiografic la 36 de ore, 90% dintre pacieni par s rspund
favorabil la tromboliz313. Cele mai multe beneficii sunt
observate atunci cnd tratamentul este iniiat n primele 48 de ore de la debutul simptomatologiei, dar tromboliza poate fi nc eficient i la pacieni care prezint
simtome de 6-14 zile314.
Un articol ce trece n revist trialurile randomizate realizate pn n 2004 a demonstrat c tromboliza
poate fi asociat cu o reducere a mortalitii sau a EP
recurente la pacienii aflai la risc nalt, care prezint
instabilitate hemodinamic evident168. ntr-un recent
raport epidemiologic, mortalitatea intra-spitaliceasc
atribuit EP a fost mai sczut la pacienii instabili care
au primit terapie trombolitic, n comparaie cu cei
care nu au fost trombolizai (RR 0,20;95% CI 0,19-0,22;
p <0,0001)315. Cele mai multe contraindicaii ale trombolizei (Web Addenda, Tabel IV)ar trebui considerate
relative la pacienii n condiie amenintoare de via,
cu EP la risc nalt.
n absena deteriorrii hemodinamice la prezentare,
beneficiile clinice ale trombolizei au rmas controver

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

sate, timp de muli ani. ntr-o comparaie randomizat


a heparinei vs. alteplaz, la 256 pacieni normotensivi
cu EP acut i semne de disfuncie VD sau hipertensiune pulmonar obinute prin examinare clinic,
ecocardiografie sau cateterism drept tratamentul
trombolitic (n special tromboliz secundar) reduce
incidena necesitii tratamentului de urgen (de la
24,6% la 10,2%; p <0,004), fr afectarea mortalitii252.
Mai recent, a fost publicat trialul Pulmonary Embolism Thrombolysis (PEITHO)253. Acesta a fost un studiu
multicentric, randomizat, dublu orb, care a comparat
tromboliza cu un singur bolus de tenecteplaz adaptat greutii corporale asociat cu heparin vs. placebo
asociat cu heparin. Pacienii cu EP acut erau eligibili
pentru studiu dac prezentau disfuncie de VD, confirmat prin ecocardiografie sau angiografie CT, precum
i leziune miocardic, confirmat printr-un test pozitiv
pentru troponina I sau T. Au fost nrolai n total 1006
pacieni. Outcome-ul primar, mortalitatea de orice cauz sau decompensarea hemodinamic n primele 7
zile de la randomizare, a fost semnificativ mai redus
pentru lotul cu tenecteplaz (2,6% vs. 5,6% n grupul
placebo; p <0,015; OR 0,44; 95% CI 0,23-0,88). Beneficiul trombolizei a fost, n principal, demonstrat prin
reducerea semnificativ a incidenei deteriorrii hemodinamice (1,6% vs. 5,0; p <0,002); mortalitatea de orice
cauz la 7 zile a fost sczut: 1,2% n grupul cu tenecteplaz i 0,8% n grupul placebo (p <0,43). ntr-un alt
trial randomizat, care a comparat HGMM vs. HGMM
plus un bolus de tenecteplaz la pacienii cu EP i risc
intermediar, pacienii tratai cu tenecteplaz au prezentat mai puine efecte adverse, o mai bun capacitate
funcional, i o mai bun calitate a vieii la 3 luni311.
Tratamentul trombolitic comport un risc masiv de
sngerare, inclusiv hemoragie intracranian. Analiza
datelor din trialuri, care au utilizat diveri agenti trombolitici, a raportat incidene ale hemoragiei intracraniene ntre 1,9% i 2,2%316,317. Vrsta naintat i prezena
comorbiditilor au fost asociate cu un risc mai mare de
complicaii hemoragice318. Trialul PEITHO a demonstrat o inciden de 2% a accidentului vascular cerebral
hemoragic dup tratamentul trombolitic cu tenecteplaz (versus 0,2% n grupul placebo) la pacienii cu
risc intermediar de EP. Evenimentele hemoragice majore non-intracraniene au fost, de asemenea, crescute
n grupul cu tratat cu tenecteplaz, n comparaie cu
grupul placebo (6,3% vs. 1,5%; p <0,001)253. Aceste rezultate subliniaz nevoia de a ameliora sigurana tratamentului trombolitic la pacienii cu risc crescut de sngerare intracranian sau de sngerare amenintoare de

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

via. O strategie utiliznd doze reduse de rtPA pare s


fie sigur n condiiile unei EP moderate, ntr-un studiu care a inclus 121 de pacieni319. Un alt trial, pe 118
pacieni cu instabilitate hemodinamic sau obstrucie
pulmonar masiv a raportat rezultate similare320. O
abordare alternativ ar putea consta n tromboliza local, pe cateter, ghiodat ecografic, folosind doze mici
de agent trombolitic (Vezi seciunea 5.5).
La pacienii cu trombi mobili la nivelul cordului
drept, beneficiile trombolizei rmn controversate. Rezultate favorabile au fost raportate de unele studii199,200,
dar n alte rapoarte, mortalitatea pe termen scurt depete 20%, n ciuda trombolizei184,321,322.
5.4 Embolectomia chirurgical
Prima embolectomie pulmonar chirurgical realizat cu succes dateaz din 1924, cu cteva decenii
nainte de introducerea tratamentului medicamentos
pentru embolie pulmonar. Echipe multidisciplinare, incluznd chirurgi cardiaci, au reintrodus, recent,
conceptul de embolectomie chirurgical pentru EP cu
risc crescut, dar i pentru anumite cazuri selecionate
de pacieni cu EP cu risc intermediar, mai ales acolo
unde tromboliza e contraindicat sau a euat. Aceeai
embolectomie chirurgical a fost practicat cu succes
la pacienii cu trombi la nivelul inimii drepte, migrai
sau cu risc de migrare la nivelul septului interatrial prin
foramen ovale patent323,324.
Embolectomia chirurgical reprezint o procedur
chirurgical relativ simpl. Locul n care se realizeaz
intervenia nu pare s influeneze semnificativ evoluia
ulterioar, astfel c pacienii nu ar trebui transferai n
centre specializate de Chirurgie cardio-toracic, dac
embolectomia se poate realiza local, cu ajutorul circulaiei extracorporeale325. n situaii critice, se poate
apela la dispozitive de asistare extracorporeal transportabile cu canulare femural percutan, cu asigurarea
circulaiei i a oxigenrii, pn la definitivarea diagnosticului326,327. Dup transferul rapid n sala de operaie
i inducerea anesteziei i a sternotomiei mediane, trebuie instituit by-pass-ul cardio-pulmonar normotermic. Trebuie evitat clamparea crosei aortice, respectiv
cardioplegia328. Cu incizie bilateral la nivelul AP, cheagurile pot fi ndeprtate din ambele artere pulmonare,
pn la nivelul ramurilor segmentare (sub vizualizare
direct). Pot fi necesare perioade post-operatorii prelungite de meninere a by-passului cardio-pulmonar i
tentative de scoatere de pe by-pass, pn la restabilirea
funciei ventriculare drepte.
Printr-o abordare multidisciplinar rapid i individualizarea indicaiilor de embolectomie nainte de

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

instituirea colapsului hemodinamic, incidena raportat a mortalitii perioperatorii se situeaza sub 6%326,328330
. Tromboliza preoperatorie crete riscul hemoragic,
dar nu reprezint o contraindicaie absolut de embolectomie chirurgical331. Pe termen lung, rezultatele
postoperatorii, cu privire la rata de supravieuire, clasa funcional, respectiv calitatea vieii, au fost foarte
bune (pe seriile publicate)327,329,332,333.
Pacienii care se prezint cu un episod de EP aprut
pe fondul unui istoric ndelungat de dispnee i hipertensiune pulmonar, vor prezenta foarte probabil hipertensiune pulmonar cronic post tromboembolic.
Aceti pacieni ar trebui transferai ntr-un centru experimentat de endarterectomie pulmonar (vezi Seciunea 7).
5.5 Tratamentul intervenional percutan
direcionat pe cateter
Obiectivul tratamentului intervenional const n
ndeprtarea trombilor obstructivi din arterele pulmonare principale, pentru a facilita refacerea funciei VD,
a ameliora simptomatologia i supravieuirea169. Pentru pacienii cu contraindicaii absolute de tromboliz,
exist urmtoarele opiuni de tratament intervenional:
(i) fragmentarea trombilor cu ajutorul unui cateter
pigtail sau a unui cateter cu balon, (ii) trombectomie
rheolitic, cu catetere cu dispozitive hidrodinamice,
(iii) trombectomie de suciune cu catetere de aspiraie,
respectiv (iv) trombectomie rotaional. Pe de alt parte, pentru aceiai pacieni cu contraindicaii absolute
de tromboliz pe cale general venoas, tromboliza direcionat pe cateter sau tromboliza farmaco-mecanic
ar reprezenta opiunile de ales. O trecere n revist a
dispozitivelor disponibile i a tehnicilor de abord terapeutic intervenional (direcionate pe cateter) n EP
este redat n Tabelul V (din Web Addenda)169,334.
O analiz a 35 de studii nerandomizate de tratament intervenional334, cu un total de 594 de pacieni
inclui, a artat c succesul clinic, definit prin stabilizarea parametrilor hemodinamici, rezolvarea hipoxiei
i supravieuirea la externare, a fost de 87%. Contribuia interveniilor mecanice direcionate pe cateter
la succesul clinic nu este foarte clar, tocmai datorit
faptului c 67% dintre pacieni au primit i tratament
trombolitic local. Se poate lua n considerare i eventualitatea raportrii unui numr mai mic de complicaii
majore (2% din totalul interveniilor), care ar include:
deces prin agravarea insuficienei ventriculare drepte,
embolizare distal, perforarea arterei pulmonare cu hemoragie pulmonar, complicaii hemoragice sistemice,
tamponad pericardic, bradicardie sau tulburri de

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

conducere, hemoliz, nefropatie de contrast, complicaii la locul de puncie169.


n timp ce anticoagularea cu Heparin are efecte minore asupra ameliorrii funciei, dar i asupra dimensiunilor VD, n primele 24-48 de ore304, utilizarea dozelor mici de trombolitic (prin tromboliza direcionat
pe cateter) pare s aib efecte comparabile cu cele ale
dozelor standard de trombolitic administrate sistemic,
n ceea ce privete o ameliorare similar a performanei
VD303,335. Atunci cnd s-au comparat tratmentul cu Heparin cu tromboliza direcionat pe cateter accelerat
ultrasonografic (10mg de t-PA/plmn tratat, timp de
15 ore), ntr-un trial clinic randomizat pe 59 de pacieni cu EP cu risc intermediar, tromboliza direcionat
pe cateter a permis reducerea la 24 de ore a raportului
VD/VS (dimensiuni msurate subanular) fa de valorile iniiale, fr creterea incidenei complicaiilor hemoragice336.
5.6 Filtrele venoase
Filtrele venoase sunt, de obicei, plasate n poriunea
infrarenal a venei cave inferioare (VCI). Dac sunt
identificai trombi la nivelul venelor renale, plasarea
filtrului se va realiza suprarenal. Filtrele venoase sunt
indicate la pacieni cu EP acut cu contraindicaii absolute de anticoagulare, precum i la cei cu EP recurent
confirmat, n ciuda tratamentului anticoagulant adecvat. Studiile observaionale sugereaz faptul c plasarea
unui filtru venos ar reduce rata mortalitii datorate EP
n faza acut337,338, beneficiu posibil obinut cu preul
creterii riscului de recuren a TEV338.
Complicaiile asociate montrii filtrelor permanente
la nivelul VCI nu sunt nici puine, nici rare, dar sunt rareori fatale339. Complicaiile precoce, de tipul trombozei
la locul de inserie, apar n aproximativ 10% din cazuri.
Plasarea filtrelor n vena cava superioar se nsoete de
risc de tamponad pericaric340. Complicaiile tardive
sunt mai frecvente i includ TVP recurent, n aproximativ 20% din cazuri, i sindromul post-trombotic, la
pn la 40% dintre pacieni. Ocluzia VCI afecteaz circa 22% dintre pacieni la 5 ani, respectiv 33% la 9 ani,
n ciuda anticoagulrii continue341,342.
Un studiu randomizat cu o perioad de urmrire de
8 ani a 400 de pacieni cu TVP (cu sau fr EP), n care
toi pacienii au primit cel puin 3 luni tratament anticoagulant iniial, a artat faptul c pacienii cu filtru
permanent la nivelul VCI au prezentat un risc redus de
EP recurent, dar un risc mai mare de TVP recurent i
niciun beneficiu suplimentar pe supravieuire341.
Filtrele non-permanente de la nivelul VCI sunt clasificate n filtre temporare (care se ndeprteaz dup

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

cteva zile) i filtre recuperabile (care pot fi plasate i


lsate pe perioade mai lungi).
Cnd se utilizeaz filtre non-permanente, se recomand ndeprtarea lor imediat ce se constat eficiena i sigurana anticoagulrii. S-a constatat, ns, ca ele
sunt frecvent lasate in situ, pe perioade mai lungi, cu
o inciden a complicaiilor tardive de cel puin 10%;
aceste complicaii tardive includ migrarea filtrului, deformarea sa, penetrarea peretelui venei cave prin capetele filtrului, fracturarea sa, cu embolizarea fragmentelor rezultate, sau tromboza dispozitivului343,344.
Nu exist date care s susin utilizarea de rutin a
filtrelor venoase la pacienii cu trombi liberi, flotani
n venele proximale; pe un lot de pacieni cu EP care
au primit tratament anticoagulant corespunztor, fr
plasare de filtru venos, rata de recuren a fost redus
(3,2%)345. n plus, nu exist dovezi care s vin n sprijinul ideii de utilizare a filtrelor de VCI la pacienii programai pentru tromboliz sistemic, embolectomie
chirurgical sau trombendarterectomie pulmonar.
5.7 Externare precoce i tratament ambulator
Cnd dorim s lum n considerare externarea precoce a pacienilor, rmne esenial selecia pacienilor
cu EP cu risc redus de evenimente adverse precoce. Au
fost propuse o serie de modele de predicie a riscului (vezi Seciunea 4)346. Dintre acestea, modelul PESI
(Tabelul 7) pare s fie cel mai extensiv validat i utilizat211-214. Un trial randomizat a luat n considerare ca i
criteriu de includere un scor PESI redus (clasa I sau II)
pentru tratamentul n ambulator al EP217. Forma simplificat a acestui index (PESIs) are o sensibilitate crescut n identificarea EP cu risc sczut76,221, dar valoarea
sa n selectarea pacienilor candidai pentru externare
precoce i tratament ambulator nu a fost evaluat direct.
Setul de criterii Hestia cuprinde o serie de parametri
clinici care pot fi uor obinui la patul bolnavului. ntrun trial de management cu un singur grup, care a utilizat aceste criterii pentru selectarea candidailor pentru
tratament la domiciliu, incidena TEV recurent a fost
de 2% (0,8-4,3%) la pacienii cu EP acut externai n
decurs de 24 de ore347. Totui, criteriile Hestia nu au fost
nc pe deplin validate.
Valoarea NT-proBNP ca biomarker n selectarea pacienilor care pot fi externai i tratai ambulator a fost
evaluat ntr-un singur studiu de management, cu un
grup, n care, din 152 pacieni (limita superioar a IC
95%: 2,4%) cu EP definit clinic cu risc foarte sczut
i nivel de BNP de 500 pg/ml, niciunul nu a decedat,
respectiv nu a prezentat recuren de TEV sau vreo

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

complicaie hemoragic major n timpul celor 3 luni


de urmrire237.
Valoarea metodelor imagistice (ecocardiografie sau
TC) pentru excluderea disfunciei VD anterior externrii precoce nu a fost evaluat in trialuri clinice.
Tabelul 12 sumarizeaz design-urile trialurilor clinice recente care au urmrit evoluia la 3 luni a pacienilor cu EP care au fost externai precoce sau tratai n
ambulator. n ansamblu, proporia pacienilor identificai ca eligibili pentru tratament ambulator s-a situat
ntre 13 i 51%348. Dou dintre aceste studii au fost randomizate, unul cu pacieni care fie au primit tratament
n spital doar 3 zile (dup care s-a realizat externarea),
fie tratamentul s-a realizat complet n spital349, cel de-al
doilea cu pacieni care au primit tratament anticoagulant n ambulator (pacienii fiind externai n decurs
de 24 de ore) sau parial n spital217. Primul dintre acestea, un studiu n care s-a utilizat prospectiv o regul de
predicie care s defineasc riscul sczut, s-a finalizat
prematur, datorit unei incidene crescute a mortalitii pe termen scurt n grupul cu externare precoce;
2 pacieni (2,8%) din acest grup au decedat precoce,
unul prin hemoragie gastro-intestinal, celalalt prin
stop cardiac, prezentnd tromb la nivelul inimii drepte.
Mortalitatea global a fost de 4,2% n grupul cu externare precoce, fa de 8,3% n grupul pacienilor tratai n spital349. n cel de-al doilea trial, mai mare, s-a
nregistrat un caz de deces nelegat de TEV n fiecare
grup de tratament (0,6%); un pacient din grupul tratat
n ambulator (0,6%), vs. nici unul din cel de-al doilea
grup, a prezentat TEV recurent non-fatal217. ntr-o meta-analiza a 14 studii (majoritatea cohorte), incidena
global a TEV recurent, hemoragiilor majore i mortalitii de orice cauz, nu a prezentat diferene semnificative ntre pacienii urmrii, fie ei tratai ambulator,
tratai iniial n spital, apoi externai precoce sau tratai
complet n spital351.
5.8 Strategii terapeutice
Un algoritm recomandat n privina strategiilor terapeutice de urmat n faa EP acute e prezentat n Figura
5.
5.8.1 Embolia pulmonar cu oc sau hipotensiune
(embolia pulmonar cu risc crescut)
Pacienii cu EP cu stare de oc sau hipotensiune prezint un risc crescut de mortalitate intraspitaliceasc,
mai ales n primele ore de la internare. n afara suportului hemodinamic i respirator, HNF i.v. reprezint
preparatul cu care trebuie nceput anticoagularea,
HGMM, respectiv Fondaparinux nefiind testate, pn
n prezent, n situaii de hipotensiune i oc (la debu-

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

tul lor). Tratamentul de reperfuzie primar, n special


tromboliza sistemic, reprezint tratamentul de prima
intenie la pacienii cu EP cu risc nalt. La pacienii cu
contraindicaii de tromboliz respectiv la cei la care
tromboliza a euat n ameliorarea status-ului hemodinamic se recomand embolectomia chirurgical,
acolo unde ea este disponibil (din punct de vedere al
experienei i dotrii corespunztoare). Ca alternativ
la tratamentul chirurgical, abordul percutan direcionat pe cateter poate fi avut n vedere acolo unde el este
disponibil (la fel, ca posibiliti i experien). n aceste cazuri, decizia terapeutic trebuie luat de o echip
interdisciplinar, care s includ chirurgul toracic, respectiv cardiologul intervenionist.
5.8.2 Embolia pulmonar fr oc sau
hipotensiune (embolia pulmonar cu risc
intermediar sau sczut)
n majoritatea cazurilor de EP fr alterare hemodinamic, HGMM sau Fondaparinux, administrate s.c. n
doze ajustate la greutate, fr monitorizare, reprezint
tratamentul de elecie, cu excepia cazurilor cu afectare
renal sever.
Pacienii care nu prezint stare de oc sau hipotensiune necesit o stratificare suplimentar a riscului, dup
confirmarea diagnosticului de EP. Aceast evaluare a
riscului trebuie nceput printr-o evaluare cu ajutorul
unui scor validat clinic, preferabil PESI sau PESIs.
La pacienii cu risc sczut n clasa PESI I sau II, i,
foarte probabil, i la cei cu PESIs 0 (Tabelul 9), poate fi
luat n considerare externarea precoce, cu tratament
ambulator, dac acest lucru este considerat fezabil, n
funcie de compliana pacientului, suportul familiei/
aparintorilor, respectiv nivelul social. Pentru toi ceilali pacieni trebuie avut n vedere evaluarea funciei
VD prin ecocardiografie (sau angio-CT), respectiv determinarea nivelului troponinelor cardiace.
Pe baza rezultatelor unui studiu randomizat recent
publicat253, respectiv a datelor expuse n seciunea referitoare la evaluarea prognostic, pacienii cu EP acut,
ecocardiografie sau CT indicnd prezena disfunciei
VD, cu troponine cardiace pozitive, aparin grupului de
risc intermediar-nalt (Tabelul 9). Tromboliza sistemic, cu doz complet, ca terapie de reperfuzie primar,
poate preveni eventuale decompensri hemodinamice/
colaps cu risc vital, dar acest benficiu e contrabalansat
de riscul crescut de AVC hemoragic sau de hemoragie
non-intracranian major253. n aceste condiii, tromboliza sistemic nu se recomand de rutin ca terapie
primar la pacienii cu EP cu risc intermediar-nalt, ci
doar n cazurile n care apar semne clinice de decom

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

Tabelul 12. Design-ul trialurilor multicentrice recente avnd ca obiectiv tratamentul ambulator al EP acute (modificat dup (348))
Autor
Design
Criterii de includere
Principale criterii de excludere
Pacieni inclui
Tratament
Aujesky217
Open-label
Vrsta 18 ani
TA <100 mmHg
344
Ambele brae:
Randomizat
EP acut confirmat
Durere necesitnd opioide
(dup screening-ul a 1557
Enoxaparin s.c. de 2x/zi;
Non-inferioritate
Clasa PESI I sau II
Hemoragie activ sau risc crescut
pacieni)
suprapunerea cu AVK
19 centre (UPU)
Obezitate sever
(precoce)
Externare n decurs de 24h vs
CCrl <30 ml/min.
tratament n spital
Istoric de TIH
Imposibilitatea realizrii trat. n ambulator
132
Ambele brae:
Otero349
Open-label
Vrsta 18 ani
Instabilitate hemodinamic
(din 1016 pacieni supusi
HGMM s.c. cu suprapunerea AVK
Randomizat
EP acut confirmat
Troponina T
screening-ului)
(din z. 10)
9 centre
Risc sczut dup regula de 0,1ng/ml
Externare dup 3-5 zile vs. tratapredicie clinic Uresandi350 Disfuncie VD (ETT)
ment n spital
Risc hemoragic crescut
Comorbiditi severe
SO2 <93%
BPOC, astm
Obezitate extrem
Zondag347
Cohort prospectiv
Virsta18 ani
Instabilitate hemodinamic
297
Nadroparin s.c. o dat/zi;
12 centre (UPU)
EP acut confirmat
Hemoragie activ sau risc crescut
(din 581 pacieni supui
suprapunerea AVK
Toi tratai n ambulator, exernai n
Necesar de O2
screening-ului)
(din z. 1)
decurs de 24h
Cl Cr <30 ml/min.
Insuficien hepatic
Istoric de TIH
Imposibilitatea realizrii tratam. n ambulator
152
HGMM s.c. o dat/zi;
Agterof237
Cohort prospectiv 5 centre (UPU) Vrsta 18 ani
Instabilitate hemodinamic
(din 351 pacieni supui
suprapunerea AVK (precoce)
Externare n decurs de 24h
EP acut confirmat
Hemoragie activ sau risc crescut
screening-ului)
NT-proBNP
Comorbiditi severe
<500 pg/ml
Durere cu analgezie i.v.
Necesar de O2
Creatinin >150 mol/l
Imposibilitatea realizrii tratam. n ambulator
TA=tensiune arterial; BPOC=bronhopneumopatie cronic obstructiv; ClCr=clearance al creatininei; UPU=unitate de primire a urgenelor; TIH=trombocitopenie indus de Heparina; HGMM=heparine cu greutate molecular mic;
NT-proBNP=N-terminal pro-peptid natriuretic cerebral; EP=embolie pulmonar; PESI=index de severitate a emboliei pulmonare (vezi tabelul 7); VD=ventricul drept; ETT=ecocardiografie transtoracic; AVK=antagoniti ai vitaminei K.

pensare hemodinamic. Embolectomia pulmonar


chirurgical sau terapia intervenional direcionat pe
cateter pot fi considerate ca alternative, proceduri de
salvare la pacienii cu EP cu risc intermediar-nalt, la
care decompensarea hemodinamic pare iminent, iar
riscul hemoragic anticipat sub tratament trombolitic
rmne mare.
Ali markeri biologici, cum ar fi BNP, NT-proBNP si
H-FABP, ar deine valoare aditiv prognostic, pe lng
parametrii clinici i imagistici, aa cum arat studiile pe
cohorte; implicaiile lor terapeutice nu au fost evaluate,
nc, n trialuri prospective.
Pacienii normotensivi din clasa PESI III sau de clas
mai nalt, sau PESIs cel puin 1, la care ecocardiografia
(angio-CT) sau troponinele cardiace sau ambele sunt
normale, aparin grupului de risc intermediar-sczut.
Tratamentul anticoagulant este indicat. Datele existente nu susin terapia de reperfuzie primar. Nu exist
evidene care s sugereze c repausul la pat ar avea un
efect benefic asupra evoluiei clinice a acestor pacieni.
5.9 Zone de incertitudine
Dei un mare numr de studii pe cohorte de pacieni a contribuit la ameliorarea stratificrii riscului la

pacienii cu EP confirmat, dar fr risc crescut, atunci


cnd se au n vedere implicaiile clinice ale evalurii
prognostice i n particular alegerea strategiei terapeutice la pacienii cu risc intermediar-nalt e nevoie
de studii suplimentare. Va fi necesar, astfel, o abordare
aprofundat asupra urmtoarelor aspecte: (i) dac dozele reduse de trombolitic i.v. sunt ntr-adevr sigure i
eficiente, respectiv (ii) dac terapia percutan direcionat pe cateter poate evolua, astfel nct s devin larg
accesibil (inclusiv ca pre) i s reprezinte o alternativ terapeutic uzual. Rezultatele trialurilor de faz
III asupra noilor anticoagulante orale utilizate n tratamentul EP i pentru prevenia secundar a TEV par
convingtoare. Totui, este necesar nc, pas cu pas,
acumularea unei anumite experiene clinice cu aceste
preparate noi, utilizate n condiiile lumii reale. Nu
n ultimul rnd, sunt necesare alte trialuri de management pentru cristalizarea criteriilor care s permit
externarea precoce, respectiv tratamentul n ambulator
al pacienilor cu EP acut cu risc sczut.

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

6. DURATA ANTICOAGULRII

Recomandri de implantare a filtrelor venoase


Recomandri
Filtrul de VCI va fi considerat la cei cu EP acut i
contraindicaie absolut de anticoagulare
Filtrul de VCI se recomand n caz de recuren a
EP n ciuda nivelelor terapeutice de anticoagulare
Folosirea de retina a filtrelor de VCI la pacieni cu
EP nu este recomandat
VCI = vena cava inferioar; EP = embolie pulmonar
a Clasa de recomandare
b Nivelul de eviden
c Referine

Clasa

Nivel de
evidenb

IIa

IIa

III

Referine

341, 355

Scopul tratamentului anticoagulant la pacienii cu EP


este de a preveni recurena TEV. n majoritatea cazurilor sunt utilizate AVK, n timp ce HGMM sunt preferate la pacienii cu TEV i cancer356,357. Trei noi ageni
anticoagulani orali au fost evaluai n tratamentul pe
termen lung al TEV. Majoritatea studiilor axate pe tratamentul anticoagulant pe termen lung pentru TEV au
inclus pacieni cu TVP, cu sau fr EP, i numai un singur studiu s-a axat n special pe pacienii cu EP358. Incidena TEV recurent nu depinde de manifestarea clinic

Figura 5. Strategii de management n EP acut n funcie de risc (vezi Tabelul 9 pentru definirea categoriilor de risc).

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

Recomandri de tratament n faza acut


Recomandri
EP cu oc sau hipotensiune (risc nalt)
Anticoagularea intravenoas cu HNF trebuie initiate imediat la pacienii cu EP cu risc nalt
Terapia trombolitic este recomandat
Embolectomia pulmonar chirurgical este recomandat la cei la care tromboliza este contraindicat sau a euatd
Tratamentul trombolitic direct pe cateter poate fi o alternativ la embolectomia chirurgical la cei la care tromboliza sistemic (doz ntreag) este
contraindicat sau a euatd
EP = embolie pulmonar; HNF= Heparin nefracionat;
a Clasa de recomandare; b Nivelul de eviden; c Referine; d Dac este disponibil local

Clasaa

Nivel de
evidenb

Referinec

I
I
I
IIIa

C
B
C
C

168
313

Recomandri de tratament n faza acut


Recomandri
EP fr oc sau hipotensiune (risc intermediar sau sczut)
Anticoagulare: combinaie de tratament injectabil cu AVK
Se recomand nceperea imediat a terapeia anticoagulante injectabile la pacienii cu probabilitate nalt sau intermediar de EP (n timp ce continua
testele diagnostice)
HGMM sau Fondaparinux reprezint forma recomandat de terapie anticoagulant injectabil n faza acut pentru majoritatea pacienilor
n paralel cu anticoagularea injectabil, trebuie nceput administrarea AVK, cu INR int de 2,5 (ntre 2 i 3)
Anticoagulare: noile anticoagulante
Rivaroxaban (15 mg x2/zi pentru 3 sptmni, urmat de 20 mg/zi) poate fi o alternativ la combinaia ntre anticoagularea injectabil i cea cu AVK
Apixaban (10 mg x2/zi pentru 7 zile, apoi 5 mgx2/zi) poate fi folosit ca alternativ la combinaia ntre anticoagularea injectabil i cea cu AVK
Dabigatran (150 mg x2/zi sau 110 mgx2/zi pentru cei > 80 ani sau cei cu tratament cu Verapamil) poate fi folosit ca o alternative la tratamentul cu AVK
dup anticoagularea injectabil din faza acut
Edoxaban* poate fi administrat ca alternativ la tratamentul cu AVK dup terapia anticoagulant din faza acut
Noile anticoagulante orale (rivaroxaban, apixaban, dabigatran, edoxaban) nu sunt recomandate la pacienii cu insuficien renal severf
Tratament de reperfuzie
Tromboliza sistemic de retina nu este recomandat la pacienii fr oc sau hipotensiune
Se recomand monitorizarea atent la pacienii cu EP cu risc intermediar-nalt pentru detecia precoce a decompensrii hemodinamice i iniierea
imediat a terapiei de reperfuzie de salvare
Tromboliza trebuie considerat la cei cu EP cu risc intermediaar-nalt i decompensare hemodinamic
Se recomand embolectomia pulmonar la pacienii cu EP cu risc intermediar-nalt la care se estimeaz risc de sngerare sub terapie tromboliticg
Administrarea tromboliticului direct pe cateter trebuie considerate la pacienii cu EP cu risc intermediar-nalt la care se estimeaz risc de sngerare sub
terapie trombolitic sistemicg
Externare i tratament n ambulator
Se poate lua n considerare externarea rapid i continuarea tratamentului n ambulator la pacienii cu EP cu risc sczut la care poate fi asigurat
ngrijirea i terapia anticoagulant la domiciliu

Clasaa

Nivel de
evidenb

Referinec

352

273, 274,
281, 353
352, 354

I
I

B
B

296
297

Be

293, 294

III

298
293,
295-298

III

253

253

IIa
IIb

B
C

252, 253

IIb

336

IIa

217,237, 347,
349

*ATENIE: Edoxaban este nc studiat privind tratamentul trombembolismului venos n Uniunea European
HGMM = Heparin cu greutate molecular mica, EP = Embolie pulmonar, AVK = antivitamine K
a Clasa de recomandare
b Nivelul de eviden
c Referine
d Vezi tabelul 7 pentru definirea categoriilor de risc
e RE-COVER i RE-COVER II sunt considerate trialuri mari
f Clearance la creatinin <30 mL/min pentru rivaroxaban, dabigatran i edoxaban i <25 mL/min pentru apixaban
g Dac este disponibil local

a primului eveniment (de exemplu, aceasta este similar dup EP i dup TVP); cu toate acestea, la pacienii
care au prezentat iniial EP, TEV recurent se prezint
mai frecvent ca EP simptomatic n timp ce, la pacienii
care au suferit iniial TVP, TEV tinde s reapar mai
frecvent ca TVP359.
Studiile clinice au evaluat diverse durate ale tratamentului anticoagulant pentru TEV. Principalele concluzii
ale acestor studii au fost (i) pacienii cu EP ar trebui s

primeasc cel puin 3 luni de tratament anticoagulant,


(ii) dup ntreruperea tratamentului anticoagulant, riscul de recuren dac anticoagulante sunt oprite dup
6 sau 12 luni este considerat similar cu cel de al opririi
dup 3 luni i (iii) tratamentul cu durat nedeterminat
reduce riscul de TEV recurent cu aproximativ 90%, dar
acest beneficiu este parial diminuat de riscul anual de
hemoragii majore de peste 1%, asociat tratamentului
anticoagulant360-363. n general, AVK sunt foarte eficien-

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

te n prevenirea apariiei recurenelor TEV n timpul


tratamentului, dar ele nu elimina riscul de recuren
ulterioar dup ntreruperea tratamentului361,362. Astfel,
tratamentul anticoagulant va fi ntrerupt atunci cnd
riscul hemoragic asociat tratamentului anticoagulant
i inconvenientul de a continua tratamentul depesc
riscul apariiei unui episod de TEV recurent.
Cancerul activ este un factor de risc major pentru
recurena TEV, rata de recuren fiind de aproximativ
20% n primele 12 luni dup primul eveniment364,365.
Prin urmare, pacienii cu cancer sunt candidai pentru
tratament anticoagulant pe perioad nedeterminat
dup un episod iniial de EP. ntr-un studiu randomizat care a inclus pacieni cu TVP i cancer, dalteparina
ca HGMM, administrat n doz de 200 U/kg o dat
pe zi timp de 4-6 sptmni, urmat de 75% din doza
iniial administrat o dat pe zi timp de pn la 6 luni,
a fost mai eficient dect warfarina n prevenirea recurenei TEV278. n consecin, se recomand tratament
cu HGMM pe o durat de cel puin 3-6 luni pentru pacienii cu TEV i cancer (a se vedea seciunea 8.2). Exist evidene incerte privind administrarea tratamentului
optim dup primele 6 luni, dar tratamentul cu HGMM
sau VKA se recomand atta timp ct boala este considerat activ.
Cu excepia pacienilor cu cancer, riscul de recuren a TEV dup ntreruperea tratamentului este legat de
caracteristicile primului episod de TEV. Un studiu care
a urmrit pacieni cu un prim episod de EP acut a constatat c rata de recuren dup ntreruperea tratamentului a fost de aproximativ 2,5% pe an de la episodul
de EP asociat cu factori de risc reversibili, comparativ
cu 4,5% pe an dup un episod de EP neprovocat (neasociat cu factori de risc reversibili)358. S-au observat
rezultate similare i n alte studii prospective la pacienii cu TVP360. Rata de recuren poate fi mai mare, de
pn la 10%, n primul an dup ntreruperea tratamentului anticoagulant. Dup cum s-a menionat n introducere, TEV este considerat a fi provocat n prezena
unui factor de risc temporar sau reversibil (cum ar fi o
intervenie chirurgical, traumatisme, imobilizare, sarcina, utilizarea contraceptivelor orale sau a terapiei de
substituie hormonal) la momentul diagnosticului, i
neprovocat n absena acestora. Pentru pacienii cu
EP provocat, tratamentul cu un AVK timp de 3 luni
este preferabil unei perioade mai scurte. Nu este recomandat, n general, tratamentul ce depete 3 luni cu
condiia s nu mai existe un factor de risc tranzitor358.
Evaluarea riscului de recuren la pacienii cu EP neprovocat este mult mai complex54-56. Urmtorii factori de risc pot facilita identificarea pacienilor cu risc

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

relativ ridicat de recuren, pe termen lung (1,5-2,0):


(i) unul sau mai multe episoade anterioare de TEV, (ii)
sindromul anticorpilor antifosfolipidici, (iii) trombofilie ereditar i (iv) tromboz rezidual n venele proximale. Un factor de risc suplimentar pentru recurena
dup un episod de EP a fost raportat ca fiind persistena
disfunciei VD la externare, evaluat ecocardiografic366.
Pe de alt parte, un test D-dimer negativ la o lun de la
ntreruperea tratamentului cu VKA s-a dovedit a fi un
factor protectiv mpotriva recurenei TEV (RR 0,4)367.
Dintre pacienii cu trombofilie molecular, pacienii
cu lupus, cei cu un deficit confirmat de protein C sau
protein S, precum i pacienii homozigoi cu factor V
Leiden sau homozigoi pentru protrombina G20210A
(PTG20210A), pot fi candidai pentru tratament anticoagulant pe o perioad nedeterminat dup un prim
episod de TEV neprovocat. Nu s-a dovedit pn n prezent beneficiul clinic al tratamentului anticoagulant
prelungit n cazul purttorilor heterozigoi de factor V
Leiden sau PTG20210A.
Nu sunt evaluate n mod corespunztor nici scorurile privind riscul hemoragic pentru pacienii care
primesc tratament anticoagulant pentru TEV. Bazat pe
dovezile disponibile n prezent, factorii de risc pentru
sngerare includ: (i) vrsta naintat (n special >75
ani), (ii) hemoragie n sfera gastrointestinal n antecedente (n special n cazul n care nu este asociat cu
o cauz reversibil sau tratabil), (iii) accident vascular
cerebral, fie hemoragic, fie ischemic, (iv) boli renale sau
hepatice cronice, (v) tratamentul antiplachetar concomitent (de evitat, dac este posibil), (vi) alte boli acute
sau cronice grave, (vii) control anticoagulant deficitar
i (viii) monitorizarea sub-optimal a tratamentului
anticoagulant.
Avnd n vedere n permanen evaluarea riscului
de reapariie a TEV i a riscului hemoragic, pacienii
cu EP neprovocat ar trebui s primeasc tratament cu
VKA pentru cel puin 3 luni. Dup aceast perioad,
tratamentul anticoagulant pe perioad nedeterminat
trebuie luat n considerare doar la pacienii cu un prim
episod de TVP proximal neprovocat sau EP neprovocat i un risc sczut de sngerare, cu condiia c
aceasta conduit terapeutic s fie n concordan cu
preferina pacientului. De reinut c termenul anticoagulare pe perioad nedeterminat nu este sinonim cu
tratament pe tot parcursul vieii; aceast termen indicnd strict faptul c durata tratamentului nu poate fi
definit la trei luni de urmrire dup evenimentul acut.
La aceti pacieni, opiunea de a ntrerupe tratamentul
anticoagulant ar trebui reevaluat periodic, pe baza

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

unui echilibru dinamic ntre riscul de recidiv i riscul


hemoragic. Se recomand tratament anticoagulant pe
tot parcursul vieii pentru majoritatea pacienilor cu un
al doilea episod de TVP sau EP neprovocat.
Dou studii recente care au inclus n total 1224 de
pacieni care au primit tratament cu aspirin pe termen
lung (dup ncetarea tratamentului anticoagulant oral
standard), au artat c aceast conduit terapeutic a
fost asociat cu o reducere cu 30-35% a riscului de recidiv dup TVP i/sau EP neprovocat368,369. Aceasta
corespunde cu mai puin de jumtate din reducerea riscului realizat de tratamentul anticoagulant oral; pe de
alt parte, ratele de sngerare asociate tratamentului cu
aspirin au fost reduse (Tabelul 13).
6.1. Noi anticoagulante orale pentru tratamentul
extins
Trei NACO au fost evaluate pentru tratamentulul
extins al pacienior cu TVP: dabigatran, rivaroxaban
i apixaban. n toate aceste studii, pacienii cu EP reprezint aproximativ o treime din ntreaga populaie
inclus n studiu, n timp ce dou treimi au fost reprezentate de pacienii cu TVP, dar fr semne clinice evidente pentru EP. Pentru a fi inclui n studiu, pacienii
trebuiau s fi parcurs faza tratamentului iniial i pe
termen lung cu anticoagulante. Design-ul i principalele concluzii ale studiilor recente realizate pe anticoagularea extins sunt cuprinse n Tabelul 13. Dabigatran
a fost comparat cu warfarina sau cu placebo n dou
studii diferite.

n studiul RE-MEDY, 2866 pacieni au fost randomizai pentru a primi dabigatran 150 mg de dou ori pe
zi, sau warfarin (INR 2-3). Dabigatran nu a fost inferior warfarinei n prevenirea recurenelor simptomatice
n cazul TEV confirmat sau n cazurile de deces determinat de TEV (HR 1,44; 95% CI 0,78-2,64; p = 0,01
pentru non-inferioritate)370. Rata sngerrilor majore a
fost de 0,9% la pacienii care au primit dabigatran n
raport cu 1,8% n cazul pacienilor care au primit warfarin (HR 0,52; 95% CI 0,27-1,02). n studiul RE-SONATE, 1353 pacieni au fost randomizai cu dabigatran
sau placebo pentru o anticoagulare suplimentar pe o
perioad de 6 luni370. Dabigatranul a fost asociat cu o
reducere de 92% a riscului n cazul TEV simptomatic
recurent sau n caz de deces inexplicabil (HR 0,08; 95%
CI 0,02-0,25). Un procent de sngerri majore de 0,3%
a fost observat n grupul de studiu care a primit dabigatran vs. 0% n grupul placebo; Sngerrile majore sau
sngerrile CRNM au aprut la 5,3% i respectiv 1,8%
dintre pacieni (HR 2,92; 95% CI 1,52-5,60)370.
Studiul randomizat dublu-orb EINSTEIN Extension, a evaluat eficacitatea i sigurana administrrii rivaroxabanului pentru tratamentul prelungit al VTE295
Un tratament suplimentar de 6 sau 12 luni cu rivaroxaban (20 mg odat pe zi) a fost comparat cu placebo la
pacienii care au finalizat 6-12 luni de tratament anticoagulant pentru un prim episod de TEV. Rivaroxabanul
a avut eficien superioar comparativ cu placebo pentru prevenirea TEV recurente (1,3% vs. 7,1%, HR 0,18,

Tabelul 13. Studii clinice privind tratamentul prelungit in tromboembolismul venos


Studiu
RE-SONATE370
RE-MEDY370

Substana actva
Dabigatran
150 mg b.i.d.c
Dabigatran
150 mg b.i.d.c

Reducerea riscului Sngerare majopentru recurene- r sau CRNM n


le TEV
grupul activa
92%
5.3%

Comparator

Design

Reducerea
preconizat

Durata
tratamentului

Nr. Pacieni
inrolai

Rata de TEV n
grupul control

Placebo

Superior

70%

6 luni

1343

5.6%

Warfarin
(INR 23)

Non-inferior

18-36 luni

2856

1.3%

Diferen de risc,
0,38% vs. AVK

6-12 luni

1196

7.1%

82%

5.6% (vs. 10.2% n


grupul care a primit
warfarin)
6%

12 luni

2486

8.8%

80%

4.2%

EINSTEIN
Ext295

Rivaroxaban
20 mg zilnic

Placebo

Superior

Cretere
absolut
<2.8
70%

AMPLIFY
Ext371

Apixaban
5.0 mg b.i.d.
Apixaban
2.5 mg b.i.d.d

Placebo

Superior

41%

WARFASA368

Aspirin

Placebo

Superior

40%

24 luni

402

11.2% b

40%

3%
1% b

ASPIRE369

Aspirin

Placebo

Superior

30%

4 ani (actual 27 luni)

822

7.5%b

20%

1.7%b

81%

b.i.d.=de dou ori pe zi; CRNM=relevan clinic non-major; SD=deviaie standard; AVK=antagoniti ai vitaminei K; TEV=tromboembolism venos.
a Activ reprezint n tabel trombina sau factorul Xa (sau aspirina), care au fost testate; grupul martor a primit, de asemenea, anticoagulant (un antagonist al vitaminei K), n unele din studii.
b Incidena pacienilor ntr-un an;
c Dozele aprobate doze de dabigatran sunt 150 mg de dou ori pe zi i 110 mg de dou ori pe zi;
d Aceasta este doza aprobat de apixaban pentru tratamentul prelungit.

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

95% CI 0,09-0,39). Sngerrile majore non-fatale s-au


nregistrat la 0,7% dintre pacienii din grupul cu rivaroxaban fa de nici unul n grupul tratat cu placebo. Incidena sngerrilor majore sau sngerrilor CRNM a
fost de 6,0% n grupul care a primit rivaroxaban i 1,2%
n grupul placebo (HR 5,19; 95% CI 2,3-11,7).
AMPLIFY Extension a fost un studiu dublu-orb, n
care pacienii cu TEV au fost randomizai pentru a primi dou doze diferite de apixaban (2,5 mg sau 5 mg
de dou ori pe zi) sau placebo371. Pacienii au fost eligibili pentru includerea n studiu dac a existat o evaluare clinic n ceea ce privete continuarea sau ncetarea tratamentului anticoagulant. Medicaia de studiu a
fost administrat pe o perioad de 12 luni. Recurenele
simptomatice de TEV sau de decesul de orice cauz au
aprut la 11,6% dintre pacienii care au primit placebo
fa de 3,8% la cei care au primit 2,5 mg de apixaban
(HR 0,33 vs. placebo; 95% CI 0,22-0,48) i 4,2% la pacienii care au primit 5 mg apixaban (HR 0,36 vs. placebo; 95% CI 0,25-0,53). Rata de sngerare major a
fost de 0,5% n grupul placebo, 0,2% n grupul care a
primit 2,5 mg apixaban, i 0,1% n grupul care a primit
5 mg apixaban; sngerri majore sau sngerri CRNM
au fost nregistrate n 2,7%, 3,2% (HR 1,20 vs. placebo;
95% CI 0,69-2,10) i respectiv 4,3% dintre pacieni (HR
1,62 vs. placebo; 95% CI 0,96-2,73).
n concluzie, rezultatele studiilor ce au utilizat
ACON n tratamentul extins al TEV sunt n conformitate cu cele ale studiilor care au testat aceti ageni n
tratamentul fazei acute i cu durata standard a tratamentului anticoagulant dup EP sau TEV (discutat
n seciunea anterioar). Studiile arat c ACON sunt

eficiente (n ceea ce privete prevenirea recurenelor


simptomatice sau fatale ale TEV) i sigure (n special
din punctul de vedere al sngerarilor majore) - probabil mai sigure dect tratamentul standard cu standard
VKA.

7. HIPERTENSIUNEA PULMONAR TROMBOEMBOLIC


CRONIC
Hipertensiune pulmonar tromboembolic cronic
(HPTC) este o boal debilitant cauzat de obstrucia
cronic a ramurilor mari ale arterelor pulmonare. Dei
nu este cunoscut prevalena i incidena anual exact
a HPTC, datele din Regatul Unit sugereaz c aceast
condiie se poate produce la aproximativ cinci persoane la un milion de locuitori pe an378.
Conform Ghidului de hipertensiune pulmonar
(HP) din 2009 al Societii Europene de Cardiologie379,
i a clasificrii recente a HP380, HPTC este menionat
ca un subgrup distinct (grupul 4).
Hipertensiunea pulmonar tromboembolic cronic
a fost raportat ca fiind o complicaie pe termen lung a
EP, cu o inciden cumulativ raportat de 0,1-9,1% n
primii doi ani dup un eveniment EP simptomatic381.
Marja mare de eroare se datoreaz, probabil biasurilor
de raportare, absenei simptomelor precoce, precum i
dificultii de a diferenia episoadele de EP acut adevrate de episoadele de EP acut suprapuse pe HPTC preexistent. Screening-ul de rutin pentru HPTC dup
EP nu este susinut de dovezile actuale, iar un numr
semnificativ de cazuri HPTC se dezvolt n lipsa unor
EP acute precedente.

Recomandri pentru durata anticoagulrii dup embolia pulmonar


Recomandari
Pentru pacienii cu EP secundar unui factor de risc tranzitoriu (reversibil), anticoagularea oral este recomandat timp de 3 luni.
Pentru pacienii cu EP fr factori de risc secundari, anticoagularea oral este recomandat pentru cel puin 3 luni.
Anticoagularea oral extins trebuie luat n considerare pentru pacienii cu un prim episod de EP neprovocat i cu risc sczut de sngerare .
Tratamentul anticoagulant pe o durat nedeterminat este recomandat pentru pacienii cu un al doilea episod de EP neprovocat.
Rivaroxaban (20 mg o dat pe zi), dabigatran (150 mg dou ori pe zi, sau 110 mg de dou ori de zi pentru pacienii cu vrsta peste 80 de ani
sau cei aflai n tratament concomitent cu verapamil) sau apixaban (2,5 mg de dou ori pe zi) ar trebui s fie considerate ca o alternativ la
VKA (cu excepia pacienilor cu insuficien renal sever) dac tratamentul anticoagulant prelungit este necesar.d
La pacienii care primesc tratament anticoagulant extins, raportul risc-beneficiu al continurii unui astfel de tratament trebuie reevaluat la
intervale regulate.
La pacienii care refuz s ia sau sunt n imposibilitatea de a tolera orice form de anticoagulante orale, aspirina poate fi administrat pentru
profilaxia TEV.
Pentru pacienii cu EP i neoplasm, dozele de LMWH administrate subcutanat ajustate cu greutatea pacientului trebuie luate n considerare
pentru primele 3-6 luni.
Pentru pacienii cu EP i neoplasm, tratamentul anticoagulant prelungit (dincolo de primele 3-6 luni) ar trebui s fie luat n considerare pentru
o perioad nedeterminat sau pn cnd neoplazia este vindecat.

Clasaa
I
I
IIa
I

Nivelb
B
A
B
B

Refc
358
363, 372-374
375
360

IIa

Be

295, 370, 371

IIb

368, 369

IIa

278, 376, 377

IIa

EP = embolie pulmonar; LMWH - heparina cu greutate molecular mic,


a Clasa de recomandare
b Nivel de eviden
c Referine bibliografice
d Date privind pacienii care iau noi anticoagulante orale noi pentru profilaxia secundar a EP pe termen lung nu sunt nc disponibile.
e se refer la dovezile disponibile pentru fiecare medicament n parte.

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

7.2 Fiziopatologie
Dovezile disponibile indic faptul c HPTC este cauzat n primul rnd de tromboembolism pulmonar.
ntr-un registru internaional recent, istoricul clinic de
TVP a fost nregistrat n 80% din pacienii cu HPTC382.
Anticoagularea inadecvat, trombozele masive, trombii reziduali, precum i TVP recurente, pot contribui
la dezvoltarea HPTC. Pe de alt parte, HPTC nu are un
profil de factori de risc asemntor TVP i a fost asociat cu un numar mic de factori specifici predispozani
pentru tromboz. Acetia includ prezena anticoagulantului lupic sau a anticorpilor antifosfolipidici i nivelurile ridicate de factor de coagulare VIII4,383. S-a
presupus c, la unii pacieni, EP poate fi urmat de un
proces de remodelare vascular pulmonar modulat
de infecie384, inflamaie385, celule sue care circulante i
localizate vascular386,387, substituie hormonal tiroidian, sau malignitate4. Hipercoagulabilitatea, eritrocitele
cu tendin la agregare, trombocitemia i fibrinogenul
non-clivabil pot contribui la obliterarea n continuare
a arterelor pulmonare388. n plus, factorii de risc nonplasmatici cum ar fi splenectomia, untul ventriculoatrial pentru terapia hidrocefaliei, boala inflamatorie a
intestinului i osteomielita cronic, sunt asociate cu o
inciden mai mare i un prognostic mai nefavorabil n
cazul HPTC4.
n afar de obstrucia major a arterelor pulmonare, fiziopatologia HPTC include i o boal pulmonar
microvascular390, care poate fi responsabil pentru rezultatul slab n unele cazuri de endarterectomie pulmo-

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

nar391. Aceast condiie poate apare consecutiv unui


status de ncrcare de volum sau de presiune a unui pat
vascular neafectat n prealabil, sau poate fi determinat
de hipoxie, infecie sau inflamaie.
7.3 Prezentarea clinic i diagnostic
Vrsta medie a pacienilor la diagnosticarea HPTC
este de 63 ani, ambele sexe fiind afectate n mod egal392,
iar cazurile la copii sunt rare393,394. Semnele i simptomele clinice sunt non- specifice sau absente n perioada
precoce de dezvoltare a HPTC, cu semne de insuficien cardiac dreapt ce devin din ce n ce mai evidente
doar n boala avansat; astfel, diagnosticul precoce rmne o provocare n HPTC, cu o median a intervalului de 14 luni ntre debutul simptomelor i diagnostic
n centrele specializate392. Atunci cnd sunt prezente,
simptomele HPTC pot fi asemntoare cu EP acut sau
hipertensiunea arterial pulmonar idiopatic (HPI);
n acest ultim context, edemele i hemoptizia apar mai
frecvent n HPTC, n timp ce sincopa este mai frecventa la HPI.
Diagnosticul de HPTC se bazeaz pe evaluarea anumitor criterii obinute dup cel puin 3 luni de anticoagulare eficient, cu scopul de a discrimina aceast condiie de EP sub- acut. Aceste criterii sunt:
- presiune arterial pulmonar medie 25 mmHg,
cu presiune capilar pulmonar 15 mmHg;
- defect de perfuzie la scintigrama de perfuzie localizat la cel puin un segment (segmentar), sau
obstrucie pulmonar arterial la angio-CT cu

Figura 6. Algoritm de diagnostic al hipertensiunii pulmonare cronice (adaptat dup Lang et al. (2010))397.
CT=tomografie computerizat HTPC=hipertensiune pulmonar cronic; DSA=angiografie cu substracie digitalic; Eco=ecocardiografie, angio RM=angiografie cu rezonan magnetic RT = velocitatea
regurgitrii tricuspidiene V/Q=ventilaie- perfuzie.

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

multidetecie sau la cineangiografia pulmonar


convenional.
Unii pacieni, n special cei cu obstructie unilateral
complet, se pot prezenta cu hemodinamic pulmonar normal n repaus, n ciuda bolii simptomatice.
Aceti pacieni sunt de asemenea considerai ca avnd
HPTC i gestionai n mod corespunztor. Lipsete nc
o terminologie adecvat pentru a descrie aceast condiie de boal vascular pulmonar tromboembolic
cronic.
Un algoritm de diagnostic al HPTC este prezentat
n Figura 6. n timp ce angiografia CTMD este investigaia de elecie pentru diagnosticul EP acut, scintigrafia pulmonar de ventilaie/perfuzie (V/Q) rmne
metoda imagistic de prim linie pentru diagnosticul
HPTC, avnd o sensibilitate de 96-97% i o specificitate
90-95%395. n HPI i boala pulmonar veno-ocluziv n
schimb, scintigrafiile de perfuzie sunt fie normale, fie
arat doar defecte sub- segmentare396.
Cateterismul cardiac drept este un instrument esenial de diagnostic. Presiunea medie n artera pulmonar, rezistena vascular pulmonar, precum i presiunea arterial pulmonar sunt parametri hemodinamici
ce pot fi evaluai. La candidaii pentru chirurgie, rezistena vascular pulmonar are valoare prognostic398.
Angiografia CT cu multidetecie a devenit o tehnic de imagistic stabilit pentru HPTC399, dar CT per
se, nu poate exclude boala397. Examenl CT poate ajuta
la identificarea complicaiilor bolii, cum ar fi distensia
arterei pulmonare, rezultnd n compresia trunchiului
principal al arterei coronare stngi.
O examinare toracic CT de nalt rezoluie, ofer
imagini ale parenchimului pulmonar i identific prezena emfizemului, afeciunilor bronice sau a bolilor
pulmonare interstiiale, precum i a infarctului, malformaiilor vasculare i pericardice i deformri ale
peretelui toracic. Inegalitile de perfuzie apar ca un
model mozaicat parenchimatos, cu zone ntunecate corespunztoare unei perfuzii relativ mai sczute. Dei
modelul de mozaic este frecvent n HPTC, acesta se
observ n pn la 12% dintre pacienii cu hipertensiune arterial pulmonar400. Imagistica prin rezonan
magnetic a vascularizaiei pulmonare este considerat
nc inferioar CT401, dar aceast modalitate, ca i angioscopia402, ecografia intravascular sau tomografia cu
coeren optic, pot fi utilizate conform experienei i
practicii locale.
Etapa final a procesului de diagnostic este angiografia selectiv a arterelor pulmonare n proieciile anteroposterioar i lateral, cu evidenierea anatomiei arborelui pulmonar, a neregularitilor de perete, a stenoze-

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

lor, a anevrismelor i a obstacolelor vasculare complete


precum i cu vizualizarea colateralelor bronice.
7.4 Tratament i prognostic
Un algoritm de tratament propus pentru HPTC este
redat n Figura 7. Endarterectomia pulmonar (EAP)
reprezint tratamentul de elecie pentru aceast boal.
n Europa, mortalitatea intraspitaliceasc este n prezent de aproximativ 4,7% n centrele cu experien398.
Majoritatea pacienilor prezint o ameliorare substanial a simptomelor i aproape o normalizare a parametrilor haemodinamici391,398,403. Spre deosebire de embolectomia chirurgical pentru EP acut, tratamentul
HPTC necesit o endarterectomie adevrat a mediei
arterelor pulmonare, care este realizat n hipotermie
profund i oprire cardiac404.
Operabilitatea pacienilor cu HPTC este determinat de mai muli factori care nu pot fi uor standardizai; acestea sunt legate de pretabilitatea pacientul la
operaie, de expertiza echipei chirurgicale i de resursele disponibile. Criteriile generale includ clasa funcional NYHA II-IV pre -operatorie i accesibilitatea chirurgical a trombilor din ramurile principale, lobare,
sau segmentare ale arterelor pulmonare. Vrsta avansat n sine nu constituie o contraindicaie pentru chirurgie. Nu exist nici un prag al rezistenei pulmonare
vasculare sau un anumit grad de disfuncie VD care se
contraindice absolut EAP.
Pacienii care nu vor fi supui unei intervenii chirurgicale, sau sufer de hipertensiune pulmonar persistent sau rezidual dup EAP, au un prognostic rezervat. Progresele angioplastiei pulmonare cu balon
continu n ncercarea de a face din aceast tehnica
o alternativ terapeutic pentru pacieni selectai, cu
HPTC non- operabil405-408.
Tratamentul medical optim pentru HPTC include
administrarea de anticoagulante, diuretice i oxigen.
Anticoagularea este recomandat pe tot parcursul vieii, chiar i dup EAP. Nu exist date despre eficacitatea
i sigurana anticoagulantelor orale directe noi. Dei nu
exist nici un consens, plasarea de rutin a filtrelor n
vena cav nu este justificat prin dovezile disponibile
pn n prezent. Boala pulmonar microvascular n
HPTC este motivul utilizrii medicamentelor aprobate pentru hipertensiune arterial pulmonar (HAP)409.
Utilizarea acestor medicamente poate fi justificat (i) la
pacienii inoperabili, (ii) la pacienii cu hipertensiune
pulmonar persistent sau rezidual dup EAP sau (iii)
n prezena unui raport risc beneficiu inacceptabil
pentru intervenia chirurgical.
Antagonistul dual al endotelinei (bosentan) a fost
evaluat timp de 16 sptmni la 157 de pacieni cu

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

HPTC inoperabil sau hipertensiunea pulmonar persistent/recurent, dup EAP; fr atingerea obiectivului primar combinat de scdere a rezistenei vasculare
pulmonare (RVP) i creterea distanei de mers pe jos
n 6 minute410. RVP este definit ca diferena dintre tensiunea arterial pulmonar medie i presiunea n capilarul pulmonar blocat, mprit la debit cardiac. Riociguatul, un stimulator solubil, oral, de guanilat ciclaz,
a fost administrat la 261 dintre 446 pacieni cu HPTC
inoperabil - sau hipertensiune pulmonar persistent/
recurent, dup EAP timp de 16 sptmni, i a condus la o cretere medie cu 39 de metri a distanei de
mers n 6 minute (p <0,001; obiectivul primar) i la o
diferen medie de 246 dyn.cm/s-5 a rezistenei vasculare pulmonare (p <0,001; obiectiv secundar); timpul
pn la agravarea strii clinice a rmas neschimbat411.
Riociguatul a fost aprobat pentru utilizare n tratamentul adulilor cu HPTC persistent sau recurent dup
tratament chirurgical, sau HPTC inoperabil, pentru

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

ameliorarea capacitatii de efort i a clasei funcionale OMS. Nu se justific n prezent utilizarea n afara
recomandrilor a medicamentelor aprobate pentru
HAP, sau utilizarea de riociguat ca punte terapeutic
pn la EAP la pacieni considerai a avea un risc crescut din cauza hemodinamicii precare.

8. PROBLEME SPECIFICE
8.1 Sarcina
Embolia pulmonar este principala cauz de deces
matern la femeile nsrcinate n rile dezvoltate415. Riscul de trombembolism pulmonar (TEP) este mai mare
n perioada post-partum, n special dup o intervenie
cezarian. Recomandrile profilaxiei i tratamentului
trombembolismului venos n sarcin sunt cuprinse n
Ghidul SEC (din 2011) de management al bolilor cardiovasculare n timpul sarcinii416, iar prezenta seciune
este n acord cu prevederile acelui ghid.

Figura 7. Algoritm de tratament al hipertensiunii cornice tromboembolice (adaptat dup Ghofrani et al (2013))412.
CAPB = angioplastie pulmonar cu balon; HTPC = hipertensiune pulmonar cronic; echipa HTPC= echip multidisciplinar de experi cu experien n evaluarea disgnostic i a operabilitii pacienilor cu
HTPC; 2 Definit ca n Jameson et al.413.

Recomandri pentru hipertensiunea pulmonar cronic


Recomandri
la supravieuitorii EP cu dispnee persistent trebuie luat n considerare evaluarea diagnostic pentru HTPC
Nu este recomandat screening pentru HTPC la supravieuitorii EP asimptomatici
Se recomand ca la toi pacienii cu HTPC, decizia de operabilitate sau de alte strategii terapeutice s fie luat de o echip multidisciplinar de
experi
Se recomand anticoagulare de lung durat la toti pacienii cu HTPC
La pacienii cu HTPC este recomandat EAP chirurgical
Riociguat este recomandat la pacienii simptomatici clasificai ca avnd HTPC inoperabil de ctre o echip HTPC ce include cel puin un chirurg
experimentat n EAp sau care au HTPC recurent/persistent dup tratament chirugical
Utilizarea off-label a medicamentelor aprobate pentru HTp poate fi luat n considerare la pacieni simptomatici clasificai ca avnd HTPC de
ctre o echip HTPC ce include cel puin un chirurg experimentat n EAP
a Clasa de recomandare; b Nivel de eviden; c Referine bibliografice

IIa
III

Nivel de
evidenb
c
C

391,398,403,412

I
I

C
C

412
412

411,412

IIb

412

Clasaa

Refc
414
381

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

Sarcina nu modific trsturile clinice ale EP, ns


pentru c gravidele se plng deseori de dispnee acest
simptom trebuie interpretat cu precauie. De asemenea,
recoltarea de snge arterial trebuie fcut cu pacienta
n ortostatism, deoarece presiunea parial a oxigenului
poate fi mai mic n poziia supin n timpul celui de-al
treilea trimestru de sarcin. Nu exist criterii valide de
predicie clinic de TEP n sarcin, ns date recente
provenite de la o serie retrospectiv de 125 de gravide
care au efectuat angio-CT, arat c nicio pacient cu
scor Wells <6 puncte nu a avut TEP417. Aceste date trebuie ns confirmate de studii prospective mari.
8.1.1 Diagnosticul trombembolismului pulmonar
n sarcin
Expunerea ftului la radiaii ionizante este un aspect
de care trebuie s inem cont atunci cnd investigm o
suspiciune de TEP n timpul sarcinii (dei aceast ngrijorare este deseori nlturat datorit absenei unui
diagnostic potenial letal). Acest lucru este valabil mai
ales pentru pacientele gravide cu suspiciune de TEP cu
risc ridicat. Mai mult dect att, atribuirea eronat a diagnosticului de TEP unei femei nsrcinate este, de asemenea, plin de riscuri, deoarece expune inutil mama
i ftul la riscurile tratamentului anticoagulant i va
avea impact asupra momentului naterii, dar i asupra
eventualei contracepii ulterioare sau tromboprofilaxiei
n timpul unor viitoare sarcini. Prin urmare, investigaiile ar trebui s urmreasc stabilirea cu certitudine a
diagnosticului de TEP.
Utilitatea D-dimerilor n sarcin este controversat.
O valoare normal a acestora la gravide are aceeai valoare de excludere a TEP ca i la ceilali pacieni, dar
apare foarte rar deoarece exist o cretere fiziologic a
nivelului D-dimerilor n sarcin127,418. Un studiu fcut
pe o serie de gravide cu suspiciune de TVP a artat c
un test de aglutinare poate exclude boala n 55% din
cazuri cu o valoare predictiv negativ de 100%418. Acelai studiu a ncercat s stabileasc valori mai nalte de
cut-off n sarcin pentru cteva teste comune de dozare

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

a D-dimerilor419. Aceste praguri mai nalte ateapt validarea prospectiv, ns, pn atunci, trebuie utilizat
valoarea actual de cut-off a D-dimerilor pentru excluderea TEP n sarcin. Dac nivelul D-dimerilor este
crescut, se continu cu examinarea Doppler cu compresie la nivelul membrelor inferioare, pentru c tromboza venoas profund proximal necesit tratament
anticoagulant i nu oblig la investigaii imagistice toracice. Dac examenul Doppler este normal, trebuie
continuate investigaiile diagnostice.
Cantitatea de radiaii absorbite de ft n timpul diferitelor teste este ilustrat n Tabelul 14. Pragul de pericol privind injuria ftului este considerat 50 mSv (50
000 Gy)420, investigaiile radiologice uzuale fiind totui
departe de aceast valoare; cu toate acestea, scintigrafia
pulmonar, cnd e disponibil, este preferabil fa de
CT, evitndu-se astfel dozele mari de radiaii emise n
timpul angio-CT la nivelul snilor (care pot produce o
cretere uoar a riscului de cancer mamar)421. De regul, scintigrafia de ventilaie nu este necesar de obicei
dac radiografia pulmonar este normal, limitnd astfel expunerea la radiaii.
Scintigrafia este util n circa 80% dintre cazuri, n
70% relevnd perfuzie normal, iar n 5-10% evideniind criterii de risc crescut422-428. Aceast rat de diagnostic este cel puin egal cu cea a CT-ului n populaia urmrit, avnd n vedere procentul mare de rezultate CT nondiagnostice la femeile nsrcinate425. Aa
cum s-a observat n mai multe studii retrospective427,429,
o scintigram normal i un CT negativ exclud practic
diagnosticul de TEP la gravid.
Angiografia pulmonar convenional presupune o
doz de radiaii semnificativ mai nalt penrtru ft (2,23,7 mSv), astfel c trebuie evitat n timpul sarcinii420.
8.1.2 Tratamentul emboliei pulmonare n sarcin
Tratamentul TEP n timpul sarcinii se bazeaz pe anticoagularea cu Heparin deoarece
Heparina nu trece n placent i nu ajunge n laptele
matern n cantiti semnificative. Experiena acumula-

Tabelul 14. Dozele estimative de radiaii absorbite n procedurile diagnostice pentru TEP (adaptat dup Bajc (2009)430) i Chunilal et al (2009)431).
Test
Expunerea estimat la radiaii a ftului (mSv)
Expunerea estimat la radiaii a glandelor mamare
(mSv)
Radiografie toracic
<0,01
0,01
Scintigram pulmonar de perfuzie cu Techneiu 99m marcat cu
albumin
Doz mic 40 MBq
Doz mare 200 MBq
0,11-0,20
0,28-0,50
0,20-0,60
1,20
Scintigram pulmonar de ventilaie
0,10-0,30
<0,01
AngioCT
0,24-0,66
10-70
mSv = milisievert, TEP = trombembolism pulmonar

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

t sugereaz c HGMM sunt sigure n sarcin432-435,


folosirea lor fiind pe deplin acceptat436,437. Tratamentul cu HGMM (doze calculate n funcie de greutatea
corporal) trebuie adaptat n funcie de monitorizarea
activitii anti factor Xa doar la gravidele cu greutate
extrem sau la cele cu boal renal, aceasta nefiind ns
necesar de rutin279,436,437. HNF nu este contraindicat
n sarcin, ns necesit monitorizarea APTT i poate
da mai frecvent osteoporoz la folosirea mai ndelungat. Absena datelor despre Fondaparinux l contraindic n sarcin la momentul actual. Antivitaminele K
traverseaz placenta i pot determina embriopatii n
cursul primului trimestru de sarcin, iar n cursul celui
de-al treilea trimestru pot produce hemoragii fetale i
neonatale, precum i desprindere de placent. Administrarea de Warfarin se poate asocia cu anomalii ale
sistemului nervos central ale ftului, iar noile anticoagulante orale sunt contraindicate la gravide.
Managementul travaliului i naterii necesit o atenie suplimentar. Analgezia epidural poate fi folosit
doar dac ultima priz de HGMM a fost facut cu cel
puin 12 ore naintea naterii, tratamentul relundu-se
la 12-14 ore dup extragerea cateterului epidural. Este
necesar deasemenea o strns colaborare ntre obstetrician, anestezist i medicul curant.
Dup natere heparina poate fi nlocuit cu AVK.
Tratamentul anticoagulant trebuie administrat cel puin 6 sptmni dup natere, cu o durat total de minim 3 luni. Terapia cu antivitamine K poate fi administrat la mamele care alpteaz.
Datele obinute de la o serie de 28 de gravide care
au primit tratament trombolitic n special rtPA (100
mg n 2 ore) sugereaz c riscul complicaiilor materne este similar cu cel nregistrat n afara sarcinii438. Cu
toate acestea, tratamentul trombolitic nu trebuie folosit
peripartum, exceptnd situaiile critice.
8.2 Embolia pulmonar i cancerul
Riscul cumulat de EP al pacienilor neoplazici este
de 4 ori mai mare dect n populaia general8. Dei numrul cel mai mare (n valori absolute) de episoade

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

de trombembolism venos apare la pacienii cu neoplasm pulmonar, de colon sau prostat, riscul relativ cel mai nalt de TEP se ntlnete la cei cu mielom multiplu, neoplasm cerebral i de pancreas (de
46-, 20-, respectiv de 16 ori mai mare fa de populaia
general)439. n stadiul de metastaz, cancerul gastric,
pulmonar, renal, de vezic urinar sau uter sunt, de asemenea asociate cu o inciden crescut a trombembolismului venos17.
Pacienii care primesc chimioterapie au un risc de 6
ori mai mare de trombembolism venos fa de populaia general8. Cu toate acestea, anticoagularea profilactic de rutin nu este recomandat n timpul chimioterapiei antineoplazice n ambulatoriu, cu excepia
regimurilor bazate pe Thalidomid sau Lenalidomid
pentru mielom multiplu440,441. HGMM sau antivitaminele K nu sunt eficiente n prevenirea trombozei legate
de utilizarea de linii venoase centrale permanente la
pacienii cu cancer441.
Riscul de TEV crete de peste 90 de ori n primele 6
sptmni dup o intervenie chirurgical pentru cancer, fiind depit doar de riscul mai mare dup protezarea de old sau genunchi. De menionat c riscul de
evenimente tromboembolice venoase rmne ridicat
(de pn la 30 de ori) ntre patru luni i un an dup
intervenie442, astfel c vigilena este necesar n continuare, dei recomandrile actuale de anticoagulare
profilactic acoper doar primele 30 de zile dup operaia pentru cancer.
8.2.1 Diagnosticul emboliei pulmonare la
pacienii neoplazici
Malignitatea este luat n considerare atunci cnd
se estimeaz probabilitatea clinic de TEP (vezi Seciunea 3). O valoare negativ a D-dimerilor are aceeai
semnificaie ca i la cei fr cancer. Pe de alt parte, Ddimerii sunt deseori crescui nespecific la pacienii cu
neoplasm. ntr-un studiu, creterea valorii de cut-off a
D-dimerilor la 700 g/L sau folosirea unui cut-off dependent de vrst au crescut proporia pacienilor neoplazici la care s-a putut exclude TEP (de la 8,4 la 13%,

Recomandri pentru TEP aprut n sarcin


Recomandri
Suspiciunea de TEP n sarcin oblig la confirmarea diagnosticului cu metode validate
Msurarea iniial a D-dimerilor se poate face pentru a evita iradierea, rezultatul negativ avnd aceeai semnificaie ca n afara sarcinii
Doppler venos cu compresie poate fi efectuat iniial pentru a evita iradierea, decelarea unei tromboze venoase profunde proximale confirmnd diagnosticul de TEP
Scintigrama de perfuzie poate fi folosit pentru a exclude TEP la o gravid cu radiografie normal
AngioCT poate fi efectuat dac radiografia toracic e modificat sau scintigrafia pulmonar nu este disponibil
Administrarea de HGMM este terapia recomandat la o gravid cu TEP fara oc sau hipotensiune
CT= tomografie computerizat; HGMM= Heparin cu greutate molecular mic; TEP = trombembolism pulmonar.

I
IIb

Nivel de
eviden
C
C

IIb

IIb
IIb
I

C
C
B

Clas

Referine
418, 419

432, 433

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

respectiv 12%), iar rata de valori fals negative a fost


deasemenea acceptabil443. Aceast strategie necesit
ns validare suplimentar.
Folosirea pe scar larg a CT-ului a condus la diagnosticarea incidental a unui numr semnificativ de
cazuri de TEP (asimptomatice) la pacienii cu cancer444.
Semnificaia lor, n special la cele localizate pe artere
segmentare sau subsegmentare, este neclar; cu toate
acestea, avnd n vedere riscul ridicat de efecte adverse raportat de diferite studii445-449, strategia terapeutic
recomandat la pacienii cu TEP simptomatic trebuie
aplicat i la bolnavii neoplazici cu TEP diagnosticat
incidental.
8.2.2 Prognosticul emboliei pulmonare la
pacienii cu cancer
Cancerul este un factor de risc pentru o evoluie
nefavorabil a TEP acut. ntr-o analiz multivariat a
570 de pacieni cu TEP, prezena cancerului a triplat
riscul la 30 de zile de deces, oc sau recuren a emboliei pulmonare257. n registrul RIETE, la pacienii cu
i fr cancer, mortalitatea de orice cauz la 3 luni a
fost 26,4%, respectiv 4,1% (p <0,001). Printre cei peste
35.000 de pacieni cu TEV, prezena cancerului a reprezentat cel mai puternic factor de risc independent
att pentru mortalitatea de orice cauz, ct i pentru
cea legat de complicaiile TEP20. Prognosticul cel mai
nefavorabil este legat de riscul crescut de sngerare secundar terapiei anticoagulante i de rata ridicat de recuren a trombembolismului venos450-454.
Riscul de recuren a TEP la pacienii cu cancer a
fost evaluat recent ntr-un studiu de cohort pe 543 de
pacieni i a fost validat ntr-un alt studiu independent
ce a inclus 819 pacieni453. Astfel, scorul sugerat pentru
estimarea riscului de recuren include: cancerul de sn
(minus 1 punct), metastaze tumorale nodulare stadiul
I sau II (minus 1 punct), sexul feminin, cancerul pulmonar i antecedentele de trombembolism venos (plus
1 punct pentru fiecare). Pacienii cu un scor 0 au avut
un risc sczut de recuren (4,5%), n schimb cei cu
un scor >1 au prezentat un risc ridicat (19%)453. De
asemenea, scorul poate ajuta i pentru estimarea individual a duratei tratamentului anticoagulant.
8.2.3 Managementul emboliei pulmonare la
pacienii cu cancer
La pacienii cu cancer i TEP acut, heparina fracionat administrat n faza acut i continuat nc 3-6
luni reprezint prima linie de tratament (cu excepia
celor cu TEP cu risc nalt). Aceast strategie se bazeaz,
n mare parte, pe rezultatele unui singur studiu, care a
evideniat ns o reducere cu 50% a ratei de recuren

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

a TEV, fr creterea riscului de sngerare, comparativ


cu terapia oral cu AVK, dup administrarea iniial
de heparin376,377. Nu exist nc date suficiente privind
tratamentul cu Fondaparinux sau noile anticoagulante
orale la cei cu trombembolism pulmonar i cancer.
Tratamentul cronic presupune continuarea HGMM,
tranziia spre AVK sau ntreruperea anticoagulrii. Decizia trebuie luat individualizat n funcie de succesul
terapiei antineoplazice, riscul estimat de recuren al
TEP, riscul de sngerare, precum i de preferinele pacientului. Strategia cea mai raional presupune reevaluarea periodic a raportului risc-beneficiu n privina
terapiei anticoagulante.
Recurena trombembolismului venos la pacienii
neoplazici sub terapie cu AVK sau HGMM oblig la
creterea HGMM la dozele maxim admise sau implantarea de filtru de ven cav455. Recomandarea primar
de filtru de ven cav este dat de imposibilitatea administrrii tratamentului anticoagulant datorit riscului
hemoragic; oricum, riscul de tromboz a filtrului cav
n absena anticoagulrii poate fi mai mare la pacienii
cu cancer. ntr-un recent trial prospectiv, randomizat la
pacieni neoplazici cu TEP sau tromboz venoas profundm, nu s-a observat niciun avantaj legat de montarea filtrului de ven cav asociat terapiei cu Fondaparinux456.
8.2.4 Neoplasme oculte prezentate ca embolii
pulmonare neprovocate
Aproximativ 10% dintre pacienii prezentai cu TEP
aparent neprovocat (fr o cauz subiacent) vor dezvolta cancer n urmtorii 5-10 ani, majoritatea cazurilor
aprnd n primii 1-2 ani dup episodul de EP457. Recent, Sorensen i colaboratorii au observat c patologia
neoplazic va aprea cu o la fel de mare inciden dup
un episod de tromboembolism venos neprovocat ca i
dup unul secundar unei intervenii chirurgicale, dar
mai des dect dup o embolie post-traumatic458. Cu
toate acestea, nu exist nc dovezi concludente privind
necesitatea unui screening pentru depistarea unui cancer ocult dup un episod tromboembolic neprovocat.
Di Nisio i colaboratorii recomand (ca abordare ct
mai eficient i mai puin agresiv) o strategie de screening constnd n CT abdominal i pelvin, mpreun cu
mamografie i examen citologic din sput459. Oricum,
nu s-a observat nicio diferen n supravieuirea la 5
ani cnd s-a comparat aceast strategie de screening cu
evaluarea clinic uzual460. Astfel, cutarea unui neoplasm ocult dup un episod de trombembolism venos
poate fi restrns la evaluarea atent a istoricului, examen clinic, analize de laborator uzuale i o radiografie
toracic461,462.

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

8.3 Embolia pulmonar nontrombotic


Diferite tipuri de celule, cum ar fi adipocitele, celule hematopoietice, amniotice, trofoblastice i tumorale, pot produce embolii nontrombotice. De asemenea,
bacteriile, fungii, paraziii, corpii strini i gazelle, pot
determina episoade de EP. Simptomele sunt similare cu
cele ale unui TEP acut clasic, putnd include dispnee,
tahicardie, durere toracic, tuse i ocazional hemoptizii, cianoza sau sincope.
Diagnosticul unei EP nontrombotice poate fi foarte
dificil464. n cazul particulelor mici, microembolii nu
pot fi detectai pe imaginile CT. Exist ns unele caracteristici imagistice tipice pentru diferite tipuri de embolii pulmonare nontrombotice465. Totui, datorit raritii acestui fenomen, experiena clinic este limitat,
bazndu-se n special pe serii mici de cazuri raportate.
8.3.1 Emboliile septic
Emboliile pulmonare septice sunt evenimente clinice rare, fiind asociate de obicei cu endocardita de cord
drept. Factorii de risc includ consumul de droguri intravenoase i prezena unor infecii de cateter sau sonde
de stimulare cardiac. Alte cauze sunt reprezentate de
tromboflebite septice amigdaliene sau localizate la nivel
jugular, dentar sau pelvin. Diagnosticul se bazeaz pe
identificarea sursei emboliei septice, hemoculturi pozitive i radiografie sau CT toracic dup evaluarea contextului clinic. Dei Staphylococcus aures este n continuare cel mai frecvent ntlnit agent patogen, numrul
n continu cretere al pacienilor imunodeprimai
(precum i al celor purttori de catetere sau proteze
vasculare) a condus la creterea incidenei bacteriilor
anaerobe gram pozitive i negative, a speciilor bacteroide i fungilor466. Ca urmare, este necesar un tratament
specific antibacterian sau antifungic.
8.3.2 Embolii pulmonare cu corpi strini
Utilizarea din ce n ce mai frecvent a tehnicilor
intervenionale n medicina modern a crescut semnificativ incidena EP cu corpi strini467. Exemple de
corpi strini includ silicon, fragmente de catetere, ghiduri, filtre de ven cav, spirale de embolizare sau fragmente de stenturi endovasculare. n msura posibilului,

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

obiectele strine ajunse accidental n interiorul vaselor


trebuie extrase, nainte de a provoca tromboz i sepsis.
8.3.3 Embolii grsoase
Emboliile cu grsime apar aproape la toi pacienii
cu fracturi de pelvis sau de oase lungi i la cei cu implanturi metalice intramedulare sau proteze de old i
genunchi, dar i n cursul infuziei cu lipide sau propofol, perfuziilor intraosoase i recoltrii de mduv
osoas, dup liposucie sau n siclemie, steatoz hepatic, pancreatit. Afectarea pulmonar nu se datoreaz
doar obstruciei vasculare, ci i eliberrii de substane-trigger pentru cascada inflamatorie, explicndu-se
astfel de ce unii pacieni cu embolii grsoase dezvolt
detres respiratorie acut468.
Triada clasic a emboliei grsoase const n alterarea statusului mental, detres respiratorie i peteii/
rash cutanat aprute tipic la 12-36 de ore dup injurie.
Globulele de grsime pot fi identificate n snge, urin,
sput, lavajul bronho-alveolar i lichidul cefalo-rahidian (LCR)469. n majoritatea cazurilor, statusul clinic i
patogenic este autolimitant, iar tratamentul trebuie s
fie simptomatic. Dei au fost raportate efecte pozitive
la administrarea de doze mari de metil-prednisolon la
oameni, precum i de sivelestat i forbol miristat acetat
la animale, nu exist nc evidene ferme privind influenarea evoluiei bolii cu aceste preparate470.
8.3.4 Embolii gazoase
Dei emboliile gazoase pot aprea att n circulaia
arterial, ct i n cea venoas, emboliile venoase sunt
mai frecvente. Embolia aerian venoas este deseori o
complicaie iatrogen a manipulrii unui cateter venos
central sau al unuia de dializ. Volumul de aer introdus pe cale injectabil care poate fi letal la oameni este
cuprins ntre 100 i 500 ml. Efectul major al emboliei
venoase aeriene l reprezint obstrucia tractului de ieire al ventriculului drept cu o mixtur de bule de aer
i fibrin. Dei pentru diagnostic poate fi suficient o
radiografie sau o ecografie cardiac, CT toracic pare a
fi cel mai sensibil test diagnostic, evideniind densiti
rotunde sau ovalare localizate ventral la pacientul n
poziie supine465. Tratamentul include meninerea ten-

Recomandri privind managementul emboliei pulmonare la pacienii cu cancer


Recomandri
TEP incidental la pacieni neoplazici trebuie tratat la fel ca i TEP simptomatic
D-dimerii negativi au aceeai valoare diagnostic negativ ca i la pacienii fr cancer
La cei cu TEP i cancer se recomand HGMM (doz ajustat dup greutate) pentru primele 3-6 luni
Anticoagularea dincolo de primele 3-6 luni trebuie considerat pn la vindecarea cancerului sau pe o perioad indefinit
HGMM = Heparine cu greutate molecular mic; TEP = trombembolism pulmonar

Clasa
IIa
IIa
IIa
IIa

Nivel de
eviden
C
B
B
C

Referine
447-449, 463
98, 443
278, 376, 377

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

siunii arteriale, prevenirea intrrii suplimentare de aer


i expansiune volemic. Pacientul trebuie poziionat n
decubit lateral stng pentru a mpiedica obstrucia cu
aer tractului de ieire al ventriculului drept472. n cazul
unui volum mare de aer introdus, aspiraia cu un cateter venos central poate fi o soluie. De asemenea, administrarea de oxigen concentrat (pn la 100%) poate
diminua dimensiunile bulelor prin stabilirea unui gradient de difuzie care favorizeaz eliminarea gazului471.
8.3.5 Embolia cu lichid amniotic
Embolia pulmonar cu lichid amniotic este o complicaie rar, dar catastrofal aprut n sarcin. Incidena estimat (bazat pe cazuri identificate i validate)
este de aproximativ 1,9-2,5 cazuri la 100.000 de sarcini473. Cel mai probabil mecanism este reprezentat de
trecerea forat a fluidului amniotic n venele uterine
n cursul travaliului sau al rupturii de placent survenite dup un traumatism sau intervenie chirurgical.
n consecin, vasele pulmonare sunt obstrucionate de
grupri de celule i meconiu, iar reacia inflamatorie
aprut duce la eliberarea de metabolii activi. Majoritatea pacienilor prezint crize convulsive; unii pacieni
sunt diagnosticai cu edem pulmonar acut sau sindrom
de detres respiratorie acut n cursul desfurrii evenimentului. Mortalitatea este mare pn la 21%, chiar
i n studiile de cohort mai recente473. Tratamentul
poate fi simptomatic.
8.3.6 Embolii tumorale
Emboliile pulmonare tumorale au fost gsite ntr-un
procent ridicat (pn la 26% la necropsiile pacienilor
cu tumori solide), dei diagnosticul este pus rareori n
cursul vieii474, iar punctul de pleacre este cel mai frecvent prostata, tubul digestiv, ficatul i snul. Ca aspect
radiologic, microemboliile tumorale pot mima diverse
patologii pulmonare, incluznd pneumonii, tuberculoz sau pneumopatie interstiial, n schimb macroemboliile tumorale sunt greu de deosebit de un trombembolism pulmonar. Tratamentul se adreseaz bolii
maligne subiacente.

9. APPENDIX
Societile Naionale de Cardiologie ESC implicate activ n procesul de revizie a Ghidului ESC 2014 de diagnostic i tratament al emboliei pulmnonare acute.
Austria, AustrianSociety of Cardiology, Nika SkoroSajer Azerbaijan, Azerbaijan Society of Cardiology,
Ruslan Najafov Belarus, Belorussian Scientific Society of Cardiologists, Svetlana Sudzhaeva Belgia, Belgian Society of Cardiology, Michel De Pauw Bosnia

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

i Herzegovina, Association of Cardiologists of Bosnia


& Herzegovina, Fahir Barakovic Bulgaria, Bulgarian
Society of Cardiology, Mariya Tokmakova Croaia,
Croatian Cardiac Society, Bosko Skoric Republica
Ceh, Czech Society of Cardiology, Richard Rokyta
Danemarca, Danish Society of Cardiology, Morten
Lock Hansen Estonia, Estonian Society of Cardiology, Mrt Elmet Finlanda, Finnish Cardiac Society,
Veli-Pekka Harjola Frana, French Society of Cardiology, Guy Meyer Georgia, Georgian Society of Cardiology, Archil Chukhrukidze Germania, German
Cardiac Society, Stephan Rosenkranz Grecia, Hellenic Cardiological Society, Aristides Androulakis Ungaria, Hungarian Society of Cardiology,Tamas Forster
Italia, Italian Federation of Cardiology, Francesco
Fedele Kirghistan, Kyrgyz Society of Cardiology,
Talant Sooronbaev Letonia, Latvian Society of Cardiology, Aija Maca Lituania, Lithuanian Society of
Cardiology, Egle Ereminiene Malta, Maltese Cardiac
Society, Josef Micallef Norvegia, Norwegian Society
of Cardiology, Arne Andreasen Polonia, Polish Cardiac Society, Marcin Kurzyna Portugalia, Portuguese Society of Cardiology, Daniel Ferreira Romnia,
Romanian Society of Cardiology, Antoniu Octavian
Petri Rusia, Russian Society of Cardiology, Sergey
Dzemeshkevich Serbia, Cardiology Society of Serbia,
Milika Asanin Slovacia, Slovak Society of Cardiology, Iveta Simkova Spania, Spanish Society of Cardiology, Manuel Anguita Suedia, Swedish Society of
Cardiology, Christina Christersson Fosta Republic
Iugoslav a Macedoniei, Macedonian FYR Society of
Cardiology, Nela Kostova Tunisia, Tunisian Society
of Cardiology and Cardio-Vascular Surgery, Hedi Baccar Turcia, Turkish Society of Cardiology, Leyla Elif
Sade Ukraina, Ukrainian Association of Cardiology,
Alexander Parkhomenko Marea Britanie, British
Cardiovascular Society, Joanna Pepke-Zaba
CME al textului 2014 ESC Guidelines on diagnosis
and management of acute pulmonary embolism este
acreditat de ctre European Board for Accreditation in
Cardiology (EBAC). EBAC funcioneaz conform standardelor de calitate ale European Accreditation Council for Continuing Medical Education (EACCME), care
este o instituie a European Union of Medical Specialists
(UEMS). n acord cu Ghidul EBAC/EACCME, toi autorii care au participat n cadrul acestui program i-au
declarat posibilele conflicte de interese care pot interfera cu acest articol. Comitetul de Organizare este responsabil s s asigure c toate potenialele conflicte de

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

interese relevante pentru acest program au fost declarate de ctre participani nainte de iniierea activitilor
CME.
ntrebrile CME referitoare la acest articol sunt disponibile la: European Heart Journal http://www.oxfordelearning.com/eurheartj i European Society of Cardiology http://www.escardio.org/guidelines.
Bibliografie
1.
2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.
10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

Heit JA. The epidemiology of venous thromboembolism in the


community. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28(3):370372.
Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, Arcelus JI, Bergqvist D, Brecht
JG, Greer IA, Heit JA, Hutchinson JL, Kakkar AK, Mottier D, Oger
E, Samama MM, Spannagl M. Venous thromboembolism (VTE) in
Europe. The number of VTE events and associated morbidity and
mortality. Thromb Haemost 2007;98(4):756764.
Klok FA, van Kralingen KW, van Dijk AP, Heyning FH, Vliegen HW,
Kaptein AA, Huisman MV. Quality of life in long-term survivors of
acute pulmonary embolism. Chest 2010;138(6):14321440.
Bonderman D, Wilkens H, Wakounig S, Schfers HJ, Jansa P, Lindner
J, Simkova I, Martischnig AM, Dudczak J, Sadushi R, Skoro-Sajer N,
Klepetko W, Lang IM. Risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 33(2):325331.
Condliffe R, Kiely DG, Gibbs JS, Corris PA, Peacock AJ, Jenkins DP,
Goldsmith K, Coghlan JG, Pepke-Zaba J. Prognostic and aetiological factors in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur
Respir J 2009;33(2):332338.
Fanikos J, Piazza G, Zayaruzny M, Goldhaber SZ. Long-term complications of medical patients with hospital-acquired venous thromboembolism. Thromb Haemost 2009;102(4):688693.
Stein PD, Henry JW. Prevalence of acute pulmonary embolism among
patients in a general hospital and at autopsy. Chest 1995;108(4):978
981.
Heit JA III, Silverstein MD, Mohr DN, Petterson TM, OFallon WM,
Melton LJ III. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary
embolism: a populationbased case-control study. Arch Intern Med
2000;160(6):809815.
Anderson FA Jr., Spencer FA. Risk factors for venous thromboembolism. Circulation 2003;107(23 Suppl 1):I9I16.
Biss TT, Branda LR, Kahr WH, Chan AK, Williams S. Clinical features and outcome of pulmonary embolism in children Br J Haematol
2008;142(5):808818.
Andrew M, David M, Adams M, Ali K, Anderson R, Barnard D, Bernstein M, Brisson L, Cairney B, DeSai D, Grant R, Israels S, Jardine L,
Luke B, Massicotte P, Silva M. Venous thromboembolic complications
(VTE) in children: first analyses of the Canadian Registry of VTE.
Blood 1994;83(5):12511257.
Stein PD, Kayali F, Olson RE. Incidence of venous thromboembolism
in infants and children: data from the National Hospital Discharge
Survey. J Pediatr 2004;145(4): 563565.
van Ommen CH, Heijboer H, Bller HR, Hirasing RA, Heijmans HS,
Peters M. Venous thromboembolism in childhood: a prospective twoyear registry in The Netherlands. J Pediatr 2001;139(5):676681.
Kearon C, Akl EA. Duration of anticoagulant therapy for deep vein
thrombosis and pulmonary embolism. Blood 2014;123(12):1794
1801.
Rogers MA, Levine DA, Blumberg N, Flanders SA, Chopra V, Langa
KM. Triggers of hospitalization for venous thromboembolism. Circulation 2012;125(17): 20922099.
Ku GH, White RH, Chew HK, Harvey DJ, Zhou H,WunT. Venous
thromboembolism in patients with acute leukemia: incidence, risk
factors, and effect on survival. Blood 2009;113(17):39113917.
Chew HK, Wun T, Harvey D, Zhou H, White RH. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with
common cancers. Arch Intern Med 2006;166(4):458464.
Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA
2005; 293(6):715722.

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015
19. Timp JF, Braekkan SK, Versteeg HH, Cannegieter SC. Epidemiology
of cancerassociated venous thrombosis. Blood 2013;122(10):1712
1723.
20. Gussoni G, Frasson S, La Regina M, Di Micco P, Monreal M. Threemonth mortality rate and clinical predictors in patients with venous
thromboembolism and cancer. Findings from the RIETE registry.
Thromb Res 2013;131(1):2430.
21. Blanco-Molina A, Rota LL, Di Micco P, Brenner B, Trujillo-Santos
J, Ruiz-Gamietea A, Monreal M. Venous thromboembolism during
pregnancy, postpartum or during contraceptive use. Thromb Haemost 2010;103(2):306311.
22. Blanco-Molina A, Trujillo-Santos J, Tirado R, Cans I, Riera A, Valds
M, Monreal M. Venous thromboembolism in women using hormonal
contraceptives. Findings from the RIETE Registry. Thromb Haemost
2009;101(3):478482.
23. Pomp ER, Lenselink AM, Rosendaal FR, Doggen CJ. Pregnancy, the
postpartum period and prothrombotic defects: risk of venous thrombosis in the MEGA study. J Thromb Haemost 2008;6(4):632637.
24. Henriksson P, Westerlund E, Walln H, Brandt L, Hovatta O, Ekbom
A. Incidence of pulmonary and venous thromboembolism in pregnancies after in vitro fertilisation: cross sectional study. BMJ 2013;
346:e8632.
25. Sweetland S, Beral V, Balkwill A, Liu B, Benson VS, Canonico M, Green J, Reeves GK. Venous thromboembolism risk in relation to use of
different types of postmenopausal hormone therapy in a large prospective study. J Thromb Haemost 2012;10(11):22772286.
26. Clayton TC, Gaskin M, Meade TW. Recent respiratory infection and
risk of venous thromboembolism: case-control study through a general practice database. Int J Epidemiol 2011;40(3):819827.
27. Smeeth L, Cook C, Thomas S, Hall AJ, Hubbard R, Vallance P. Risk of
deep vein thrombosis and pulmonary embolism after acute infection
in a community setting. Lancet 2006;367(9516):10751079.
28. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, Lyman GH, Francis CW. Development and validation of a predictive model for chemotherapyassociated thrombosis. Blood 2008;111(10):49024907.
29. Dijk FN, Curtin J, Lord D, Fitzgerald DA. Pulmonary embolismin
children. Paediatr Respir Rev 2012;13(2):112122.
30. Piazza G, Goldhaber SZ. Venous thromboembolism and atherothrombosis: an integrated approach. Circulation 2010;121(19):21462150.
31. Severinsen MT, Kristensen SR, Johnsen SP, Dethlefsen C, Tjonneland
A, Overvad K. Smoking and venous thromboembolism: a Danish
follow-up study. J Thromb Haemost 2009;7(8):12971303.
32. Steffen LM, Cushman M, Peacock JM, Heckbert SR, Jacobs DR Jr,
Rosamond WD, Folsom AR. Metabolic syndrome and risk of venous
thromboembolism: Longitudinal Investigation of Thromboembolism
Etiology. J Thromb Haemost 2009;7(5):746751.
33. AgenoW, Becattini C, Brighton T, Selby R, Kamphuisen PW. Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism: a meta-analysis.
Circulation 2008;117(1): 93102.
34. Montecucco F, Mach F. Should we focus on venous vulnerability
instead of plaque vulnerability in symptomatic atherosclerotic patients? Thromb Haemost 2011;106(6):995996.
35. Piazza G, Goldhaber SZ, Lessard DM, Goldberg RJ, Emery C, Spencer FA. Venous thromboembolism in patients with symptomatic atherosclerosis. Thromb Haemost 2011;106(6):10951102.
36. Gresele P, Momi S, Migliacci R. Endothelium, venousthromboembolism and ischaemic cardiovascular events. Thromb Haemost 2010;
103(1):5661.
37. Fox EA, Kahn SR. The relationship between inflammation and venous
thrombosis. A systematic review of clinical studies. Thromb Haemost
2005;94(2):362365.
38. Enga KF, Braekkan SK, Hansen-Krone IJ, Le Cessie S, Rosendaal FR,
Hansen JB. Cigarette smoking and the risk of venous thromboembolism: the Tromso Study. J Thromb Haemost 2012;10(10):20682074.
39. Wattanakit K, Lutsey PL, Bell EJ, Gornik H, Cushman M, Heckbert
SR, Rosamond WD, Folsom AR. Association between cardiovascular
disease risk factors and occurrence of venous thromboembolism. A
time-dependent analysis. Thromb Haemost 2012;108(3):508515.

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015
40. Srensen HT, Horvath-Puho E, Lash TL, Christiansen CF, Pesavento
R, Pedersen L, Baron JA, Prandoni P. Heart disease may be a risk factor for pulmonary embolism without peripheral deep venous thrombosis. Circulation 2011;124(13):14351441.
41. Prandoni P, Pesavento R, Sorensen HT, Gennaro N, Dalla VF, Minotto I, Perina F, Pengo V, Pagnan A. Prevalence of heart diseases in patients with pulmonary embolism with and without peripheral venous
thrombosis: findings from a cross-sectional survey. Eur J Intern Med
2009;20(5):470473.
42. Srensen HT, Horvath-Puho E, Pedersen L, Baron JA, Prandoni P.
Venous thromboembolism and subsequent hospitalisation due to
acute arterial cardiovascular events: a 20-year cohort study. Lancet
2007;370(9601):17731779.
43. Kakkar VV, Howe CT, Flanc C, Clarke MB. Natural history of postoperative deep vein thrombosis. Lancet 1969;2(7614):230232.
44. Dalen JE. Pulmonary embolism: what have we learned since Virchow? Natural history, pathophysiology, and diagnosis. Chest 2002;
122(4):14401456.
45. Kearon C. Natural history of venous thromboembolism. Circulation
2003;107(23 Suppl 1):I22I30.
46. Aujesky D, Obrosky DS, Stone RA, Auble TE, Perrier A, Cornuz J,
Roy PM, Fine MJ. Aprediction rule to identify low-risk patients with
pulmonary embolism. Arch Intern Med 2006;166(2):169175.
47. Laporte S, Mismetti P, Dcousus H, Uresandi F, Otero R, Lobo JL,
Monreal M. Clinical predictors for fatal pulmonary embolism in
15,520 patients with venous thromboembolism: findings from the
Registro Informatizado de la Enfermedad TromboEmbolica venosa
(RIETE) Registry. Circulation 2008;117(13):17111716.
48. Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Acute pulmonary embolism:
clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). Lancet 1999;353(9162):13861389.
49. Miniati M, Monti S, Bottai M, Scoscia E, Bauleo C, Tonelli L, Dainelli
A, Giuntini C. Survival and restoration of pulmonary perfusion in
a long-term follow-up of patients after acute pulmonary embolism.
Medicine (Baltimore) 2006;85(5): 253262.
50. Cosmi B, Nijkeuter M, Valentino M, Huisman MV, Barozzi L, Palareti
G. Residual emboli on lung perfusion scan or multidetector computed tomography after a first episode of acute pulmonary embolism.
Intern Emerg Med 2011;6(6):521528.
51. Sanchez O, Helley D, Couchon S, Roux A, Delaval A, Trinquart L,
Collignon MA, Fischer AM, Meyer G. Perfusion defects after pulmonary embolism: risk factors and clinical significance. J Thromb Haemost 2010;8(6):12481255.
52. Becattini C, Agnelli G, Pesavento R, Silingardi M, Poggio R, Taliani
MR, AgenoW. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary
hypertension after a first episode of pulmonary embolism. Chest
2006;130(1):172175.
53. Pengo V, Lensing AW, Prins MH, Marchiori A, Davidson BL, Tiozzo
F, Albanese P, Biasiolo A, Pegoraro C, Iliceto S, Prandoni P. Incidence
of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med 2004;350(22): 22572264.
54. Kyrle PA, Rosendaal FR, Eichinger S. Risk assessment for recurrent
venous thrombosis. Lancet 2010;376(9757):20322039.
55. Zhu T, Martinez I, Emmerich J. Venous thromboembolism: risk factors for recurrence. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29(3):298
310.
56. Heit JA. Predicting the risk of venous thromboembolism recurrence.
Am J Hematol 2012;87 Suppl 1:S63S67.
57. Heit JA, Lahr BD, Petterson TM, Bailey KR, Ashrani AA, Melton LJ
III. Heparin and warfarin anticoagulation intensity as predictors of
recurrence after deep vein thrombosis or pulmonary embolism: a population-based cohort study. Blood 2011;118(18):49924999.
58. Iorio A, Kearon C, Filippucci E, Marcucci M, Macura A, Pengo V, Siragusa S, Palareti G. Risk of recurrence after a first episode of symptomatic venous thromboembolism provoked by a transient risk factor:
a systematic review. Arch Intern Med 2010;170(19):17101716.
59. Douketis J, Tosetto A, Marcucci M, Baglin T, Cosmi B, Cushman
M, Kyrle P, Poli D, Tait RC, Iorio A. Risk of recurrence after venous
thromboembolism in men and women: patient level meta-analysis.
BMJ 2011;342:d813.

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)
60. Lijfering WM, Veeger NJ, Middeldorp S, Hamulyk K, Prins MH,
Bller HR, van der Meer J. A lower risk of recurrent venous thrombosis inwomencompared with men is explained by sex-specific risk
factors at time of first venous thrombosis in thrombophilic families.
Blood 2009;114(10):20312036.
61. Cosmi B, Legnani C, Tosetto A, Pengo V, Ghirarduzzi A, Testa S,
Prisco D, Poli D, Tripodi A, Marongiu F, Palareti G. Usefulness of
repeated D-dimer testing after stopping anticoagulation for a first
episode of unprovoked venous thromboembolism: the PROLONG II
prospective study. Blood 2010;115(3):481488.
62. Rodger MA, Kahn SR, Wells PS, Anderson DA, Chagnon I, Le GG,
Solymoss S, Crowther M, Perrier A, White R, Vickars L, Ramsay T,
Betancourt MT, Kovacs MJ. Identifying unprovoked thromboembolism patients at low risk for recurrence who can discontinue anticoagulant therapy. CMAJ 2008;179(5):417426.
63. Eichinger S, Minar E, Bialonczyk C, Hirschl M, Quehenberger P, Schneider B, Weltermann A, Wagner O, Kyrle PA. D-dimer levels and risk
of recurrent venous thromboembolism. JAMA 2003;290(8):1071
1074.
64. Coppens M, Reijnders JH, Middeldorp S, Doggen CJ, Rosendaal FR.
Testing for inherited thrombophilia does not reduce the recurrence of
venous thrombosis. J Thromb Haemost 2008;6(9):14741477.
65. Kearon C, Julian JA, Kovacs MJ, Anderson DR, Wells P, Mackinnon B,
Weitz JI, Crowther MA, Dolan S, Turpie AG, Geerts W, Solymoss S,
van Nguyen P, DemersC, Kahn SR, Kassis J, Rodger M, Hambleton J,
Gent M, Ginsberg JS. Influence of thrombophilia on risk of recurrent
venous thromboembolism while on warfarin: results from a randomized trial. Blood 2008;112(12):44324436.
66. McIntyre KM, Sasahara AA. The hemodynamic response to pulmonaryembolism in patients without prior cardiopulmonary disease.Am
J Cardiol 1971;28(3):288294.
67. Smulders YM. Pathophysiology and treatment of haemodynamic instability in acute pulmonary embolism: the pivotal role of pulmonary
vasoconstriction. Cardiovasc Res 2000;48(1):2333.
68. Delcroix M, Mlot C, Lejeune P, Leeman M, Naeije R. Effects of vasodilators on gas exchange in acute canine embolic pulmonary hypertension. Anesthesiology 1990;72(1):7784.
69. Huet Y, Brun-Buisson C, Lemaire F, Teisseire B, Lhoste F, Rapin M.
Cardiopulmonary effects of ketanserin infusion in human pulmonary
embolism. Am Rev Respir Dis 1987;135(1):114117.
70. Lankhaar JW, Westerhof N, Faes TJ, Marques KM, Marcus JT, Postmus PE, Vonk-Noordegraaf A. Quantification of right ventricular afterload in patients with and without pulmonary hypertension. Am J
Physiol Heart Circ Physiol 2006; 291(4):H1731H1737.
71. Molloy WD, Lee KY, Girling L, Schick U, Prewitt RM. Treatment of
shock in a canine model of pulmonary embolism. Am Rev Respir Dis
1984;130(5):870874.
72. Marcus JT, Gan CT, Zwanenburg JJ, Boonstra A, Allaart CP, Gtte
MJ, Vonk-Noordegraaf A. Interventricular mechanical asynchrony in
pulmonary arterial hypertension: left-to-right delay in peak shortening is related to right ventricular overload and left ventricular underfilling. J Am Coll Cardiol 2008;51(7):750757.
73. Mauritz GJ, Marcus JT, Westerhof N, Postmus PE, Vonk-Noordegraaf
A. Prolonged right ventricular post-systolic isovolumic period in pulmonary arterial hypertension is not a reflection of diastolic dysfunction. Heart 2011;97(6):473478.
74. Begieneman MP, van de Goot FR, van der Bilt IA, Vonk Noordegraaf
A, Spreeuwenberg MD, Paulus WJ, van Hinsbergh VW, Visser FC,
NiessenHW. Pulmonary embolism causes endomyocarditis in the human heart. Heart 2008;94(4): 450456.
75. Hull RD, Raskob GE, Hirsh J, Jay RM, Leclerc JR, Geerts WH, Rosenbloom D, Sackett DL, Anderson C, Harrison L. Continuous intravenous heparin compared with intermittent subcutaneous heparin
in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med
1986;315(18):11091114.
76. Lankeit M, Jimnez D, Kostrubiec M, Dellas C, Hasenfuss G,
Pruszczyk P, Konstantinides S. Predictive value of the high-sensitivity
troponin T assay and the simplified pulmonary embolism severity index in hemodynamically stable patients with acute pulmonary embo-

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

77.

78.

79.

80.

81.

82.

83.

84.
85.

86.
87.

88.

89.

90.

91.

92.

93.

94.

lism: a prospective validation study. Circulation 2011;124(24):2716


2724.
Lankeit M, Kempf T, Dellas C, Cuny M, Tapken H, Peter T, Olschewski
M, Konstantinides S,Wollert KC. Growth differentiation factor-15 for
prognostic assessment of patients with acute pulmonary embolism.
Am J Respir Crit Care Med 2008;177(9):10181025.
Mehta NJ, Jani K, Khan IA. Clinical usefulness and prognostic value
of elevated cardiac troponin I levels in acute pulmonary embolism.
Am Heart J 2003;145(5):821825.
Burrowes KS, Clark AR, Tawhai MH. Blood flow redistribution and
ventilation perfusion mismatch during embolic pulmonary arterial
occlusion. Pulm Circ 2011; 1(3):365376.
Konstantinides S, Geibel A, Kasper W, Olschewski M, Blmel L, Just
H. Patent foramen ovale is an important predictor of adverse outcome
in patients with major pulmonary embolism see comments. Circulation 1998;97(19):19461951.
Miniati M, Prediletto R, Formichi B, Marini C, Di Ricco G, Tonelli
L, Allescia G, Pistolesi M. Accuracy of clinical assessment in the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 1999;
159(3):864871.
Pollack CV, Schreiber D, Goldhaber SZ, Slattery D, Fanikos J, ONeil
BJ, Thompson JR, Hiestand B, Briese BA, Pendleton RC, Miller CD,
Kline JA. Clinical characteristics, management, and outcomes of patients diagnosed with acute pulmonary embolism in the emergency
department: initial report of EMPEROR (Multicenter Emergency
Medicine Pulmonary Embolism in the Real World Registry). J Am
Coll Cardiol 2011;57(6):700706.
Wells PS, Ginsberg JS, Anderson DR, Kearon C, Gent M, Turpie AG,
Bormanis J, Weitz J, Chamberlain M, Bowie D, Barnes D, Hirsh J. Use
of a clinical model for safe management of patients with suspected
pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998;129(12):9971005.
Thames MD, Alpert JS, Dalen JE. Syncope in patients with pulmonary
embolism. JAMA 1977;238(23):25092511.
Stein PD, Henry JW. Clinical characteristics of patients with acute
pulmonary embolism stratified according to their presenting syndromes. Chest 1997;112(4):974979.
White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation 2003;107(23 Suppl 1):I4I8.
Rodger MA, Carrier M, Jones GN, Rasuli P, Raymond F, Djunaedi
H, Wells PS. Diagnostic Value of Arterial Blood Gas Measurement
in Suspected Pulmonary Embolism. Am J Respir Crit Care Med
2000;162(6):21052108.
Stein PD, Goldhaber SZ, Henry JW, Miller AC. Arterial blood gas
analysis in the assessment of suspected acute pulmonary embolism.
Chest 1996;109(1):7881.
Elliott CG, Goldhaber SZ, Visani L, DeRosa M. Chest radiographs in
acute pulmonary embolism. Results from the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry. Chest 2000;118(1):3338.
Geibel A, Zehender M, Kasper W, Olschewski M, Klima C, Konstantinides SV. Prognostic value of the ECG on admission in patients with
acute major pulmonary embolism. Eur Respir J 2005;25(5):843848.
Miniati M, Pistolesi M, Marini C, Di Ricco G, Formichi B, Prediletto
R, Allescia G, Tonelli L, Sostman HD, Giuntini C. Value of perfusion
lung scan in the diagnosis of pulmonary embolism: results of the Prospective Investigative Study of Acute Pulmonary Embolism Diagnosis
(PISA-PED). Am J Respir Crit Care Med 1996;154(5):13871393.
Musset D, Parent F, Meyer G, Matre S, Girard P, Leroyer C, Revel
MP, Carette MF, Laurent M, Charbonnier B, Laurent F, Mal H, Nonent M, Lancar R, Grenier P, Simonneau G. Diagnostic strategy for
patients with suspected pulmonary embolism: a prospective multicentre outcome study. Lancet 2002;360(9349): 19141920.
Le Gal G, Righini M, Roy PM, Sanchez O, Aujesky D, Bounameaux H, Perrier A. Prediction of pulmonary embolism in the
emergency department: the revised Geneva score. Ann Intern Med
2006;144(3):165171.
PIOPED Investigators. Value of the ventilation/perfusion scan in acute
pulmonary embolism. Results of the prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED). JAMA 1990;263(20):2753
2759.

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015
95. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Ginsberg JS, Kearon C, Gent M,
Turpie AG, Bormanis J, Weitz J, Chamberlain M, Bowie D, Barnes D,
Hirsh J. Derivation of a simple clinical model to categorize patients
probability of pulmonary embolism: increasing the models utility
with the SimpliRED D-dimer. Thromb Haemost 2000; 83(3):416420.
96. Anderson DR, Kovacs MJ, Dennie C, Kovacs G, Stiell I, Dreyer J, McCarron B, Pleasance S, Burton E, Cartier Y, Wells PS. Use of spiral
computed tomography contrast angiography and ultrasonography to
exclude the diagnosis of pulmonary embolism in the emergency department. J Emerg Med 2005;29(4):399404.
97. Kearon C, Ginsberg JS, Douketis J, Turpie AG, Bates SM, Lee AY,
Crowther MA, Weitz JI, Brill-Edwards P,Wells P, Anderson DR,
Kovacs MJ, Linkins LA, Julian JA, Bonilla LR, Gent M. An evaluation
of D-dimer in the diagnosis of pulmonary embolism: a randomized
trial. Ann Intern Med 2006;144(11):812821.
98. Shne M, Kamphuisen PW, van Mierlo PJ, Bller HR. Diagnostic
strategy using a modified clinical decision rule and D-dimer test to
rule out pulmonary embolism in elderly in- and outpatients. Thromb
Haemost 2005;94(1):206210.
99. van Belle A, Bller HR, Huisman MV, Huisman PM, Kaasjager K,
Kamphuisen PW, Kramer MH, Kruip MJ, Kwakkel-van Erp JM, Leebeek FW, Nijkeuter M, Prins MH, Sohne M, Tick LW. Effectiveness of
managing suspected pulmonary embolism using an algorithm combining clinical probability, D-dimer testing, and computed tomography. JAMA 2006;295(2):172179.
100. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Stiell I, Dreyer JF, Barnes D, Forgie M, Kovacs G, Ward J, Kovacs MJ. Excluding pulmonary embolism
at the bedside without diagnostic imaging: management of patients
with suspected pulmonary embolism presenting to the emergency
department by using a simple clinical model and d-dimer. Ann Intern
Med 2001;135(2):98107.
101. Rodger MA, Maser E, Stiell I, Howley HE, Wells PS. The interobserver
reliability of pretest probability assessment in patients with suspected
pulmonary embolism. Thromb Res 2005;116(2):101107.
102. Runyon MS, Webb WB, Jones AE, Kline JA. Comparison of the unstructured clinician estimate of pretest probability for pulmonary embolism to the Canadian score and the Charlotte rule: a prospective
observational study. Acad Emerg Med 2005; 12(7):587593.
103. Wolf SJ, McCubbin TR, Feldhaus KM, Faragher JP, Adcock DM. Prospective validation ofWells Criteria in the evaluation of patients with
suspected pulmonary embolism. Ann Emerg Med 2004;44(5):503
510.
104. Ceriani E, Combescure C, Le Gal G, Nendaz M, Perneger T, Bounameaux H, Perrier A, Righini M. Clinical prediction rules for pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. J Thromb
Haemost 2010;8(5):957970.
105. Douma RA, Mos IC, Erkens PM, Nizet TA, Durian MF, Hovens
MM,van Houten AA, Hofstee HM, Klok FA, ten Cate H, Ullmann
EF, Bller HR, Kamphuisen PW, Huisman MV. Performance of 4 clinical decision rules in the diagnostic management of acute pulmonary embolism: a prospective cohort study. Ann Intern Med 2011;
154(11):709718.
106. Lucassen W, Geersing GJ, Erkens PM, Reitsma JB, Moons KG, Bller
H, van Weert HC. Clinical decision rules for excluding pulmonary
embolism: a meta-analysis. Ann Intern Med 2011;155(7):448460.
107. Gibson NS, Sohne M, Kruip MJ, Tick LW, Gerdes VE, Bossuyt PM,
Wells PS, Bller HR. Further validation and simplification of the
Wells clinical decision rule in pulmonary embolism. Thromb Haemost 2008;99(1):229234.
108. Klok FA, Mos IC, Nijkeuter M, Righini M, Perrier A, Le Gal G, Huisman MV. Simplification of the revised Geneva score for assessing
clinical probability of pulmonary embolism. Arch Intern Med 2008;
168(19):21312136.
109. Douma RA, Gibson NS, Gerdes VE, Bller HR,Wells PS, Perrier A,
Le Gal G. Validity and clinical utility of the simplifiedWells rule for
assessing clinical probability for the exclusion of pulmonary embolism. Thromb Haemost 2009;101(1):197200.
110. Di Nisio M, Squizzato A, Rutjes AW, Bller HR, Zwinderman AH,
Bossuyt PM. Diagnostic accuracy of D-dimer test for exclusion of

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

111.

112.

113.

114.

115.

116.

117.

118.

119.

120.

121.

122.

123.

124.

venous thromboembolism: a systematic review. J Thromb Haemost


2007;5(2):296304.
Stein PD, Hull RD, Patel KC, Olson RE, Ghali WA, Brant R, Biel RK,
Bharadia V, Kalra NK. D-dimer for the exclusion of acute venous
thrombosis and pulmonary embolism: a systematic review. Ann Intern Med 2004;140(8):589602.
Perrier A, Roy PM, Aujesky D, Chagnon I, Howarth N, Gourdier
AL, Leftheriotis G, Barghouth G, Cornuz J, Hayoz D, Bounameaux
H. Diagnosing pulmonary embolism in outpatients with clinical
assessment, D-dimer measurement, venous ultrasound, and helical
computed tomography: a multicenter management study. Am J Med
2004;116(5):291299.
Perrier A, Roy PM, Sanchez O, Le Gal G, Meyer G, Gourdier AL, Furber A, Revel MP, Howarth N, Davido A, Bounameaux H. Multidetector-row computed tomography in suspected pulmonary embolism. N
Engl J Med 2005;352(17):17601768.
Perrier A, Desmarais S, Miron MJ, de Moerloose P, Lepage R, Slosman D, Didier D, Unger PF, Patenaude JV, Bounameaux H. Non-invasive diagnosis of venous thromboembolism in outpatients. Lancet
1999;353(9148):190195.
Kruip MJ, Slob MJ, Schijen JH, van der Hulle C, Bller HR. Use of a
clinical decision rule in combination with D-dimer concentration in
diagnostic workup of patients with suspected pulmonary embolism: a
prospective management study. Arch Intern Med 2002;162(14):1631
1635.
Righini M, Le Gal G, Aujesky D, Roy PM, Sanchez O, Verschuren F,
Rutschmann O, Nonent M, Cornuz J, Thys F, Le Manach CP, Revel
MP, Poletti PA, Meyer G, Mottier D, Perneger T, Bounameaux H, Perrier A. Diagnosis of pulmonary embolism by multidetector CT alone
or combined with venous ultrasonography of the leg: a randomised
non-inferiority trial. Lancet 2008;371(9621):13431352.
Carrier M, Righini M, Djurabi RK, Huisman MV, Perrier A, Wells PS,
Rodger M, Wuillemin WA, Le Gal G. VIDAS D-dimer in combination with clinical pre-test probability to rule out pulmonary embolism.
A systematic review of management outcome studies. Thromb Haemost 2009;101(5):886892.
Geersing GJ, Erkens PM, Lucassen WA, Bller HR, Cate HT, Hoes
AW, Moons KG, Prins MH, Oudega R, vanWeert HC, Stoffers HE.
Safe exclusion of pulmonary embolism using the Wells rule and qualitative D-dimer testing in primary care: prospective cohort study. BMJ
2012;345:e6564.
Righini M, Goehring C, Bounameaux H, Perrier A. Effects of age on
the performance of common diagnostic tests for pulmonary embolism. Am J Med 2000; 109(5):357361.
Douma RA, Le GG, Sohne M, Righini M, Kamphuisen PW, Perrier
A, Kruip MJ, Bounameaux H, Bller HR, Roy PM. Potential of an age
adjusted D-dimer cut-off value to improve the exclusion of pulmonary embolism in older patients: a retrospective analysis of three large
cohorts. BMJ 2010;340:c1475.
Penaloza A, Roy PM, Kline J, Verschuren F, Le Gal G, QuentinGeorget S, Delvau N, Thys F. Performance of age-adjusted D-dimer
cut-off to rule out pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2012;
10(7):12911296.
Schouten HJ, Geersing GJ, Koek HL, Zuithoff NP, Janssen KJ, Douma
RA, van Delden JJ, Moons KG, Reitsma JB. Diagnostic accuracy of
conventional or age adjusted D-dimer cut-off values in older patients
with suspected venous thromboembolism: systematic review and meta-analysis. BMJ 2013;346:f2492.
Righini M, Van Es J, den Exter PL, Roy PM, Verschuren F, Ghuysen
A, Rutschmann OT, Sanchez O, Jaffrelot M, Trinh-Duc A, Le GallC,
Moustafa F, Principe A, van Houten AA, Ten Wolde M, Douma
RA, Hazelaar G, Erkens PM, van Kralingen KW, Grootenboers MJ,
Durian MF, Cheung YW, Meyer G, Bounameaux H, Huisman MV,
Kamphuisen PW, Le Gal G. Age-adjusted D-dimer cutoff levels to
rule out pulmonary embolism: the ADJUST-PE study. JAMA 2014;
311(11):11171124.
Di Nisio M, Shne M, Kamphuisen PW, Bller HR. D-Dimer test in
cancer patients with suspected acute pulmonary embolism. J Thromb
Haemost 2005;3(6):12391242.

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)
125. Righini M, Le Gal G, De Lucia S, Roy PM, Meyer G, Aujesky D, Bounameaux H, Perrier A. Clinical usefulness of D-dimer testing in cancer patients with suspected pulmonary embolism. Thromb Haemost
2006;95(4):715719.
126. Miron MJ, Perrier A, Bounameaux H, de MP, Slosman DO, Didier
D, Junod A. Contribution of noninvasive evaluation to the diagnosis of pulmonary embolism in hospitalized patients. Eur Respir J
1999;13(6):13651370.
127. Chabloz P, Reber G, Boehlen F, Hohlfeld P, de Moerloose P. TAFI antigen and D-dimer levels during normal pregnancy and at delivery. Br
J Haematol 2001;115(1):150152.
128. Francalanci I, Comeglio P, Liotta AA, Cellai AP, Fedi S, Parretti E,
Mello G, Prisco D, Abbate R. D-dimer concentrations during normal
pregnancy, as measured by ELISA. Thromb Res 1995;78(5):399405.
129. Leclercq MG, Lutisan JG, van Marwijk Kooy M, Kuipers BF, Oostdijk
AH, van der Leur JJ, Bller HR. Ruling out clinically suspected pulmonary embolism by assessment of clinical probability and D-dimer
levels: a management study. Thromb Haemost 2003;89(1):97103.
130. Ten Wolde M, Hagen PJ, Macgillavry MR, Pollen IJ, Mairuhu AT,
Koopman MM, Prins MH, Hoekstra OS, Brandjes DP, Postmus PE,
Bller HR. Non-invasive diagnostic work-up of patients with clinically suspected pulmonary embolism; results of a management study.
J Thromb Haemost 2004;2(7):11101117.
131. Ghaye B, Szapiro D, Mastora I, Delannoy V, Duhamel A, Remy
J, Remy-Jardin M. Peripheral pulmonary arteries: how far in the
lung does multi-detector row spiral CT allow analysis? Radiology
2001;219(3):629636.
132. Patel S, Kazerooni EA, Cascade PN. Pulmonary embolism: optimization of small pulmonary artery visualization at multi-detector row
CT. Radiology 2003;227(2):455460.
133. Remy-Jardin M, Remy J,Wattinne L, Giraud F. Central pulmonary
thromboembolism: diagnosis with spiral volumetric CT with the single-breath-hold technique: comparison with pulmonary angiography.
Radiology 1992;185(2):381387.
134. Stein PD, Fowler SE,Goodman LR, Gottschalk A, Hales CA, Hull
RD, Leeper KV Jr., Popovich J Jr., Quinn DA, Sos TA, Sostman HD,
Tapson VF,Wakefield TW, Weg JG, Woodard PK. Multidetector computed tomography for acute pulmonary embolism. N Engl J Med
2006;354(22):23172327.
135. Anderson DR, Kahn SR, Rodger MA, Kovacs MJ, Morris T, Hirsch
A, Lang E, Stiell I, Kovacs G, Dreyer J, Dennie C, Cartier Y, Barnes
D, Burton E, Pleasance S, Skedgel C, ORouke K, Wells PS. Computed
tomographic pulmonary angiography vs. ventilation-perfusion lung
scanning in patients with suspected pulmonary embolism: a randomized controlled trial. JAMA 2007;298(23):27432753.
136. Carrier M, Righini M, Wells PS, Perrier A, Anderson DR, Rodger
MA, Pleasance S, Le Gal G. Subsegmental pulmonary embolism diagnosed by computed tomography: incidence and clinical implications. A systematic review and meta-analysis of the management outcome studies. J Thromb Haemost 2010;8(8):17161722.
137. Stein PD, Goodman LR, Hull RD, Dalen JE, Matta F. Diagnosis
and management of isolated subsegmental pulmonary embolism:
reviewand assessment of the options. Clin Appl Thromb Hemost
2012;18(1):2026.
138. Goodman LR, Stein PD, Matta F, Sostman HD, Wakefield TW, Woodard PK, Hull R, Yankelevitz DF, Beemath A. CT venography and
compression sonography are diagnostically equivalent: data from PIOPED II. AJR Am J Roentgenol 2007;189(5):10711076.
139. Brenner DJ, Hall EJ. Computed tomography: an increasing source of
radiation exposure. N Engl J Med 2007;357(22):22772284.
140. Farrell C, Jones M, Girvin F, Ritchie G, Murchison JT. Unsuspected
pulmonary embolism identified using multidetector computed tomography in hospital outpatients. Clin Radiol 2010;65(1):15.
141. Jia CF, Li YX, Yang ZQ, Zhang ZH, Sun XX,Wang ZQ. Prospective
evaluation of unsuspected pulmonary embolism on coronary computed tomographic angiography. J Comput Assist Tomogr 2012;36(2):
187190.
142. Palla A, Rossi G, Falaschi F, Marconi L, Pistolesi M, Prandoni P. Is
incidentally detected pulmonary embolism in cancer patients less severe? A case-control study. Cancer Invest 2012;30(2):131134.

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)
143. Sahut DIzarn M, Caumont Prim A, Planquette B, Revel MP, Avillach
P, Chatellier G, Sanchez O, Meyer G. Risk factors and clinical outcome
of unsuspected pulmonary embolism in cancer patients: a case-control study. J Thromb Haemost 2012;10(10): 20322038.
144. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H,
Goldhaber SZ, Nelson ME,Wells PS, Gould MK, Dentali F, Crowther
M, Kahn SR. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.
Chest 2012;141(2 Suppl):e419Se494S.
145. Alderson PO. Scintigraphic evaluation of pulmonary embolism. Eur J
Nucl Med 1987; 13 Suppl:S610.
146. Miller RF, ODoherty MJ. Pulmonary nuclear medicine. Eur J Nucl
Med 1992;19(5):355368.
147. Roach PJ, SchembriGP, Bailey DL. V/Q scanning using SPECTand
SPECT/CT. J Nucl Med 2013;54(9):15881596.
148. Schembri GP, Miller AE, Smart R. Radiation dosimetry and safety issues in the investigation of pulmonary embolism. Semin Nucl Med
2010;40(6):442454.
149. Reid JH, Coche EE, Inoue T, Kim EE, Dondi M,Watanabe N, Mariani G. Is the lung scan alive and well? Facts and controversies in
defining the role of lung scintigraphy for the diagnosis of pulmonary
embolism in the era of MDCT. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009;
36(3):505521.
150. Gottschalk A, Sostman HD, Coleman RE, Juni JE, Thrall J, McKusick
KA, Froelich JW, Alavi A. Ventilation-perfusion scintigraphy in the
PIOPED study. Part II. Evaluation of the scintigraphic criteria and
interpretations. J Nucl Med 1993;34(7):11191126.
151. Sostman HD, Coleman RE, DeLong DM, Newman GE, Paine S. Evaluation of revised criteria for ventilation-perfusion scintigraphy in patients with suspected pulmonary embolism. Radiology 1994;193(1):
103107.
152. Bajc M, Olsson B, Palmer J, Jonson B. Ventilation/Perfusion SPECT
for diagnostics of pulmonary embolism in clinical practice. J Intern
Med 2008;264(4):379387.
153. Glaser JE, Chamarthy M, Haramati LB, Esses D, Freeman LM. Successful and safe implementation of a trinary interpretation and reporting strategy for V/Q lung scintigraphy. J Nucl Med 2011;52(10):1508
1512.
154. Sostman HD, Stein PD, Gottschalk A, Matta F, Hull R, Goodman
L. Acute pulmonary embolism: sensitivity and specificity of ventilation-perfusion scintigraphy in PIOPED II study. Radiology 2008;
246(3):941946.
155. Stein PD, Terrin ML, Gottschalk A, Alavi A, Henry JW. Value of ventilation/perfusion scans vs. perfusion scans alone in acute pulmonary
embolism.AmJ Cardiol 1992; 69(14):12391241.
156. Miniati M, Monti S, Bauleo C, Scoscia E, Tonelli L, Dainelli A, Catapano G, Formichi B, Di Ricco G, Prediletto R, Carrozzi L, Marini C.
A diagnostic strategy for pulmonary embolism based on standardised
pretest probability and perfusion lung scanning: a management study.
Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003;30(11):14501456.
157. Roy PM, Colombet I, Durieux P, Chatellier G, Sors H, Meyer G. Systematic review and meta-analysis of strategies for the diagnosis of suspected pulmonary embolism. BMJ 2005;331(7511):259.
158. Collart JP, Roelants V, Vanpee D, Lacrosse M, Trigaux JP, Delaunois
L, Gillet JB, De Coster P, Vander Borght T. Is a lung perfusion scan
obtained by using single photon emission computed tomography able
to improve the radionuclide diagnosis of pulmonary embolism? Nucl
Med Commun 2002;23(11):11071113.
159. Corbus HF, Seitz JP, Larson RK, Stobbe DE, Wooten W, Sayre JW,
Chavez RD, Unguez CE. Diagnostic usefulness of lung SPET in pulmonary thromboembolism: an outcome study. Nucl Med Commun
1997;18(10):897906.
160. Reinartz P, Wildberger JE, Schaefer W, Nowak B, Mahnken AH, Buell
U. Tomographic imaging in the diagnosis of pulmonary embolism: a
comparison between V/Q lung scintigraphy in SPECT technique and
multislice spiral CT. J Nucl Med 2004;45(9):15011508.
161. Gutte H, Mortensen J, Jensen CV, Johnbeck CB, von der Recke P,
Petersen CL, Kjaergaard J, Kristoffersen US, Kjaer A. Detection of

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

162.

163.

164.

165.

166.

167.

168.

169.
170.

171.

172.

173.

174.

175.

176.

177.

178.

pulmonary embolism with combined ventilation-perfusion SPECT


and low-dose CT: head-to-head comparison with multidetector CT
angiography. J Nucl Med 2009;50(12):19871992.
Reinartz P, Kaiser HJ, Wildberger JE, Gordji C, Nowak B, Buell U.
SPECT imaging in the diagnosis of pulmonary embolism: automated
detection of match and mismatch defects by means of image-processing techniques. J Nucl Med 2006;47(6):968973.
van Beek EJ, Reekers JA, Batchelor DA, Brandjes DP, Bller HR. Feasibility, safety and clinical utility of angiography in patients with suspected pulmonary embolism. Eur Radiol 1996;6(4):415419.
Diffin DC, Leyendecker JR, Johnson SP, Zucker RJ, Grebe PJ. Effect of
anatomic distribution of pulmonary emboli on interobserver agreement in the interpretation of pulmonary angiography. AJR Am J Roentgenol 1998;171(4):10851089.
Stein PD, HenryJW, Gottschalk A. Reassessment of pulmonary angiography for the diagnosis of pulmonary embolism: relation of interpreteragreement to the order of the involved pulmonary arterial branch.
Radiology 1999;210(3):689691.
Miller GA, Sutton GC, Kerr IH, Gibson RV, Honey M. Comparison
of streptokinase and heparin in treatment of isolated acute massive
pulmonary embolism. Br Heart J 1971;33(4):616.
Stein PD, Athanasoulis C, Alavi A, Greenspan RH, Hales CA, Saltzman HA, Vreim CE, Terrin ML, Weg JG. Complications and validity
of pulmonary angiography in acute pulmonary embolism. Circulation 1992;85(2):462468.
Wan S, Quinlan DJ, Agnelli G, Eikelboom JW. Thrombolysis compared with heparin for the initial treatment of pulmonary embolism: a
meta-analysis of the randomized controlled trials. Circulation 2004;
110(6):744749.
Engelberger RP, Kucher N. Catheter-based reperfusion treatment of
pulmonary embolism. Circulation 2011;124(19):21392144.
Revel MP, Sanchez O, Couchon S, Planquette B, Hernigou A, Niarra
R, Meyer G, Chatellier G. Diagnostic accuracy of magnetic resonance
imaging for an acute pulmonary embolism: results of the IRM-EP
study. J Thromb Haemost 2012;10(5):743750.
Stein PD, Chenevert TL, Fowler SE, Goodman LR, Gottschalk A,
Hales CA, Hull RD, Jablonski KA, Leeper KV Jr., Naidich DP, Sak
DJ, Sostman HD, Tapson VF, Weg JG, Woodard PK. Gadoliniumenhanced magnetic resonance angiography for pulmonary embolism: a multicenter prospective study (PIOPED III). Ann Intern Med
2010;152(7):4343.
Grifoni S, Olivotto I, Cecchini P, Pieralli F, Camaiti A, Santoro G,
Conti A, Agnelli G, Berni G. Short-term clinical outcome of patients with acute pulmonary embolism, normal blood pressure, and
echocardiographic right ventricular dysfunction. Circulation 2000;
101(24):28172822.
Torbicki A, Kurzyna M, Ciurzynski M, Pruszczyk P, Pacho R, KuchWocial A, Szulc M. Proximal pulmonary emboli modify right ventricular ejection pattern. Eur Respir J 1999;13(3):616621.
Bova C, Greco F, Misuraca G, Serafini O, Crocco F, Greco A, Noto
A. Diagnostic utility of echocardiography in patients with suspected
pulmonary embolism. Am J Emerg Med 2003;21(3):180183.
Kurzyna M, Torbicki A, Pruszczyk P, Burakowska B, Fijalkowska A,
Kober J, Oniszh K, Kuca P, Tomkowski W, Burakowski J, Wawrzynska L. Disturbed right ventricular ejection pattern as a new Doppler
echocardiographic sign of acute pulmonary embolism. Am J Cardiol
2002;90(5):507511.
Casazza F, Bongarzoni A, Capozi A, Agostoni O. Regional right ventricular dysfunction in acute pulmonary embolism and right ventricular infarction. Eur J Echocardiogr2005;6(1):1114.
Pruszczyk P, Goliszek S, Lichodziejewska B, Kostrubiec M,
Ciurzynski M, Kurnicka K, Dzikowska-Diduch O, Palczewski P, Wyzgal A. Prognostic Value of Echocardiography in Normotensive Patients With Acute Pulmonary Embolism. JACC Cardiovasc Imaging
2014;7(6):553560.
Rudski LG, Lai WW, Afilalo J, Hua L, Handschumacher MD, Chandrasekaran K, Solomon SD, Louie EK, Schiller NB. Guidelines for the
echocardiographic assessment of the right heart in adults: a report
from the American Society of Echocardiography endorsed by the Eu-

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

179.

180.

181.

182.

183.

184.

185.

186.

187.
188.

189.

190.

191.

192.

193.

194.

195.

196.

ropean Association of Echocardiography, a registered branch of the


European Society of Cardiology, and the Canadian Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 2010;23(7):685713.
Platz E, Hassanein AH, Shah A, Goldhaber SZ, Solomon SD. Regional
right ventricular strain pattern in patients with acute pulmonary embolism. Echocardiography 2012;29(4):464470.
Sugiura E, Dohi K, Onishi K, Takamura T, Tsuji A, Ota S, Yamada N,
Nakamura M, Nobori T, Ito M. Reversible right ventricular regional
non-uniformity quantified by speckle-tracking strain imaging in patients with acute pulmonary thromboembolism. J Am Soc Echocardiogr 2009;22(12):13531359.
Hsiao SH, Chang SM, Lee CY, Yang SH, Lin SK, Chiou KR. Usefulness of tissue Doppler parameters for identifying pulmonary embolism in patients with signs of pulmonary hypertension. Am J Cardiol
2006;98(5):685690.
Kucher N, Luder CM, Drnhfer T, Windecker S, Meier B, Hess OM.
Novel management strategy for patients with suspected pulmonary
embolism. Eur Heart J 2003;24(4):366376.
Mansencal N, Attias D, Caille V, Desperramons J, Guiader J, El
Hajjam M, Lacombe P, Abi N, I, Jardin F, Vieillard-Baron A, Dubourg O. Computed tomography for the detection of free-floating
thrombi in the right heart in acute pulmonary embolism. Eur Radiol
2011;21(2):240245.
Torbicki A, Gali N, Covezzoli A, Rossi E, De Rosa M, Goldhaber
SZ. Right heart thrombi in pulmonary embolism: results from the
International Cooperative Pulmonary Embolism Registry. J Am Coll
Cardiol 2003;41(12):22452251.
Casazza F, Bongarzoni A, Centonze F, Morpurgo M. Prevalence and
prognostic significance of right-sided cardiac mobile thrombi in acute
massive pulmonary embolism. Am J Cardiol 1997;79(10):14331435.
Mollazadeh R, Ostovan MA, Abdi Ardekani AR. Right cardiac thrombus in transit among patients with pulmonary thromboemboli. Clin
Cardiol 2009;32(6):E27E31.
Rose PS, Punjabi NM, Pearse DB. Treatment of right heart thromboemboli. Chest 2002;121(3):806814.
Krivec B, Voga G, Zuran I, Skale R, Pareznik R, Podbregar M, Noc M.
Diagnosis and treatment of shock due to massive pulmonary embolism: approach with transesophageal echocardiography and intrapulmonary thrombolysis. Chest 1997;112(5):13101316.
Pruszczyk P, Torbicki A, Kuch-Wocial A, Szulc M, Pacho R. Diagnostic value of transoesophageal echocardiography in suspected haemodynamically significant pulmonary embolism. Heart 2001;85(6):
628634.
Pruszczyk P, Torbicki A, Pacho R, Chlebus M, Kuch-Wocial A,
Pruszynski B, Gurba H. Noninvasive diagnosis of suspected severe
pulmonary embolism: transesophageal echocardiography vs. spiral
CT. Chest 1997;112(3):722728.
Hull RD, Hirsh J, Carter CJ, Jay RM, Dodd PE, Ockelford PA, Coates
G, Gill GJ, Turpie AG, Doyle DJ, Bller HR, Raskob GE. Pulmonary
angiography, ventilation lung scanning, and venography for clinically
suspected pulmonary embolism with abnormal perfusion lung scan.
Ann Intern Med 1983;98(6):891899.
Kearon C, Ginsberg JS, Hirsh J. The role of venous ultrasonography
in the diagnosis of suspected deep venous thrombosis and pulmonary
embolism. Ann Intern Med 1998;129(12):10441049.
Perrier A, Bounameaux H. Ultrasonography of leg veins in patients suspected of having pulmonary embolism. Ann Intern Med
1998;128(3):243245.
Le Gal G, Righini M, Sanchez O, Roy PM, Baba-Ahmed M, Perrier A,
Bounameaux H. Apositive compression ultrasonography of the lower
limb veins is highly predictive of pulmonary embolism on computed
tomography in suspected patients. Thromb Haemost 2006;95(6):963
966.
Elias A, Colombier D, Victor G, Elias M, Arnaud C, Juchet H, Ducass
JL, Didier A, Colin C, Rousseau H, Nguyen F, Joffre F. Diagnostic performance of complete lower limb venous ultrasound in patients with
clinically suspected acute pulmonary embolism. Thromb Haemost
2004;91(1):187195.
Righini M, Le GG, Aujesky D, Roy PM, Sanchez O, Verschuren F,
Kossovsky M, Bressollette L, Meyer G, Perrier A, Bounameaux H.

197.

198.

199.

200.
201.

202.

203.

204.

205.

206.

207.

208.

209.

210.

211.

212.

213.

214.

Complete venous ultrasound in outpatients with suspected pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2009;7(3):406412.
Kline JA,Webb WB, Jones AE, Hernandez-Nino J. Impact of a rapid
rule-out protocol for pulmonary embolism on the rate of screening,
missed cases, and pulmonary vascular imaging in an urban US emergency department. Ann Emerg Med 2004; 44(5):490502.
Roy PM, Meyer G, Vielle B, Le Gall C, Verschuren F, Carpentier F,
Leveau P, Furber A. Appropriateness of diagnostic management and
outcomes of suspected pulmonary embolism. Ann Intern Med 2006;
144(3):157164.
Ferrari E, Benhamou M, Berthier F, Baudouy M. Mobile thrombi of
the right heart in pulmonary embolism: delayed disappearance after
thrombolytic treatment. Chest 2005;127(3):10511053.
Pierre-Justin G, Pierard LA. Management of mobile right heart
thrombi: a prospective series. Int J Cardiol 2005;99(3):381388.
Vieillard-Baron A, Qanadli SD, Antakly Y, Fourme T, Loubires Y, Jardin F, Dubourg O. Transesophageal echocardiography for the diagnosis of pulmonary embolism with acute cor pulmonale: a comparison
with radiological procedures. Intensive Care Med 1998;24(5):429
433.
Righini M, Aujesky D, Roy PM, Cornuz J, deMoerloose P, Bounameaux H, Perrier A. Clinical usefulness of D-dimer depending on
clinical probability and cutoff value in outpatients with suspected
pulmonary embolism. Arch Intern Med 2004;164(22): 24832487.
Perrier A, Miron MJ, Desmarais S, de Moerloose P, Slosman D, Didier
D, Unger PF, Junod A, Patenaude JV, Bounameaux H. Using clinical
evaluation and lung scan to rule out suspected pulmonary embolism:
Is it a valid option in patients with normal results of lower-limb venous compression ultrasonography? Arch Intern Med 2000;160(4):512
516.
Stein PD, Sostman HD, Dalen JE, Bailey DL, Bajc M, Goldhaber SZ,
Goodman LR, Gottschalk A, Hull RD, Matta F, Pistolesi M, Tapson
VF, Weg JG, Wells PS, Woodard PK. Controversies in diagnosis of
pulmonary embolism. Clin Appl Thromb Hemost 2011;17(2):140
149.
den Exter PL, Van Es J, Klok FA, Kroft LJ, Kruip MJ, Kamphuisen PW,
Bller HR, Huisman MV. Risk profile and clinical outcome of symptomatic subsegmental acute pulmonary embolism. Blood 2013;122(7):
11441149.
Wiener RS, Schwartz LM,Woloshin S. When a test is too good: how
CT pulmonary angiograms find pulmonary emboli that do not need
to be found. BMJ 2013;347: f3368.
Tsai J, Grosse SD, Grant AM, Hooper WC, Atrash HK. Trends in inhospital deaths among hospitalizations with pulmonary embolism.
Arch Intern Med 2012;172(12): 960961.
Wiener RS, Schwartz LM, Woloshin S. Time trends in pulmonary embolism in the United States: evidence of overdiagnosis. Arch Intern
Med 2011;171(9):831837.
Ayaram D, Bellolio MF, Murad MH, Laack TA, Sadosty AT, Erwin PJ,
Hollander JE, Montori VM, Stiell IG, Hess EP. Triple rule-out computed tomographic angiography for chest pain: a diagnostic systematic
review and meta-analysis. Acad Emerg Med 2013;20(9):861871.
Jimnez D, Aujesky D, Daz G, Monreal M, Otero R, Mart D, Marin
E, Aracil E, Sueiro A, Yusen RD. Prognostic significance of deep vein
thrombosis in patients presenting with acute symptomatic pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 2010;181(9):983991.
Chan CM, Woods C, Shorr AF. The validation and reproducibility of the pulmonary embolism severity index. J Thromb Haemost
2010;8(7):15091514.
Donz J, Le Gal G, Fine MJ, Roy PM, Sanchez O, Verschuren F, Cornuz J, Meyer G, Perrier A, Righini M, Aujesky D. Prospective validation of the Pulmonary Embolism Severity Index. A clinical prognostic
model for pulmonary embolism. Thromb Haemost 2008;100(5):943
948.
Vanni S, Nazerian P, Pepe G, Baioni M, Risso M, Grifoni G, Viviani G,
Grifoni S. Comparison of two prognostic models for acute pulmonary
embolism: clinical vs. right ventricular dysfunction-guided approach.
J Thromb Haemost 2011;9(10): 19161923.
Aujesky D, Obrosky DS, Stone RA, Auble TE, Perrier A, Cornuz J,
Roy PM, Fine MJ. Derivation and validation of a prognostic model for

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

215.

216.

217.

218.

219.

220.

221.

222.

223.

224.

225.

226.

227.

228.

229.

230.

pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 2005;172(8):1041


1046.
Jimnez D, Yusen RD, Otero R, Uresandi F, Nauffal D, Laserna E,
Conget F, Oribe M, Cabezudo MA, Daz G. Prognostic models for selecting patients with acute pulmonary embolism for initial outpatient
therapy. Chest 2007;132(1):2430.
Wicki J, Perrier A, Perneger TV, Bounameaux H, Junod AF. Predicting adverse outcome in patients with acute pulmonary embolism: a
risk score. Thromb Haemost 2000;84(4):548552.
Aujesky D, Roy PM, Verschuren F, Righini M, Osterwalder J, Egloff
M, Renaud B, Verhamme P, Stone RA, Legall C, Sanchez O, Pugh NA,
Ngako A, Cornuz J, Hugli O, Beer HJ, Perrier A, Fine MJ, Yealy DM.
Outpatient versus inpatient treatment for patients with acute pulmonary embolism: an international, open-label, randomised, non-inferiority trial. Lancet 2011;378(9785):4148.
Jimnez D, Aujesky D, Moores L, Gmez V, Lobo JL, Uresandi
F, Otero R, Monreal M, Muriel A, Yusen RD. Simplification of the
pulmonary embolism severity index for prognostication in patients
with acute symptomatic pulmonary embolism. Arch Intern Med
2010;170(15):13831389.
Righini M, Roy PM, Meyer G, Verschuren F, Aujesky D, Le Gal G. The
Simplified Pulmonary EmbolismSeverity Index (PESI): validation of
a clinical prognostic model for pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2011;9(10):21152117.
Sam A, Snchez D, Gmez V, Wagner C, Kopecna D, Zamarro C,
Moores L, Aujesky D, Yusen R, Jimnez CD. The shock index and
the simplified PESI for identification of low-risk patients with acute
pulmonary embolism. Eur Respir J 2011; 37(4):762766.
Lankeit M, Gomez V, Wagner C, Aujesky D, Recio M, Briongos S,
Moores LK, Yusen RD, Konstantinides S, Jimenez D. A strategy combining imaging and laboratory biomarkers in comparison with a
simplified clinical score for risk stratification of patients with acute
pulmonary embolism. Chest 2012;141(4):916922.
Spirk D, Aujesky D, Husmann M, Hayoz D, Baldi T, Frauchiger B,
Banyai M, Baumgartner I, Kucher N. Cardiac troponin testing and
the simplified Pulmonary Embolism Severity Index. The SWIss Venous Thromboembolism Registry (SWIVTER). Thromb Haemost
2011;106(5):978984.
Kreit JW. The impact of right ventricular dysfunction on the prognosis and therapy of normotensive patients with pulmonary embolism.
Chest 2004;125(4): 15391545.
Kucher N, Rossi E, De Rosa M, Goldhaber SZ. Prognostic role of
echocardiography among patients with acute pulmonary embolism
and a systolic arterial pressure of 90 mm Hg or higher. Arch Intern
Med 2005;165(15):17771781.
tenWolde M, Shne M, Quak E, Mac Gillavry MR, Bller HR. Prognostic value of echocardiographically assessed right ventricular
dysfunction in patients with pulmonary embolism. Arch Intern Med
2004;164(15):16851689.
Coutance G, Cauderlier E, Ehtisham J, Hamon M, Hamon M. The
prognostic value of markers of right ventricular dysfunction in pulmonary embolism: a meta-analysis. Crit Care 2011;15(2):R103.
Sanchez O, Trinquart L, Colombet I, Durieux P, Huisman MV, Chatellier G, Meyer G. Prognostic value of right ventricular dysfunction
in patients with haemodynamically stable pulmonary embolism: a
systematic review. Eur Heart J 2008;29(12):15691577.
Becattini C, Agnelli G, Vedovati MC, Pruszczyk P, Casazza F, Grifoni
S, Salvi A, Bianchi M, Douma R, Konstantinides S, Lankeit M, Duranti M. Multidetector computed tomography for acute pulmonary
embolism: diagnosis and risk stratification in a single test. Eur Heart J
2011;32(13):16571663.
Trujillo-Santos J, den Exter PL, Gmez V, Del CH, Moreno C, van
der Hulle T, Huisman MV, Monreal M, Yusen RD, Jimenez D.
Computed tomography-assessed right ventricular dysfunction and
risk stratification of patients with acute nonmassive pulmonary embolism: systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost
2013;11(10):18231832.
Becattini C, Agnelli G, Germini F, Vedovati MC. Computed tomography to assess risk of death in acute pulmonary embolism: a metaanalysis. Eur Respir J 2014;43(6): 16781690.

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015
231. Henzler T, Roeger S, Meyer M, Schoepf UJ, Nance JW Jr., Haghi D,
Kaminski WE, Neumaier M, Schoenberg SO, Fink C. Pulmonary embolism: CT signs and cardiac biomarkers for predicting right ventricular dysfunction. Eur Respir J 2012; 39(4):919926.
232. Klok FA, Mos IC, Huisman MV. Brain-type natriuretic peptide levels
in the prediction of adverse outcome in patients with pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. Am J Respir Crit Care
Med 2008;178(4):425430.
233. Kucher N, Goldhaber SZ. Cardiac biomarkers for risk stratification of
patients with acute pulmonary embolism. Circulation 2003;108(18):
21912194.
234. Lankeit M, Jimenez D, Kostrubiec M, Dellas C, Kuhnert K, Hasenfuss
G, Pruszczyk P, Konstantinides S. Validation of N-terminal pro-brain
natriuretic peptide cut-off values for risk stratification of pulmonary
embolism. Eur Respir J 2014;43(6):16691677.
235. Vuilleumier N, Le Gal G, Verschuren F, Perrier A, Bounameaux H,
Turck N, Sanchez JC, Mensi N, Perneger T, Hochstrasser D, Righini
M. Cardiac biomarkers for risk stratification in non-massive pulmonary embolism: a multicenter prospective study. J Thromb Haemost
2009;7(3):391398.
236. Kostrubiec M, Pruszczyk P, Bochowicz A, Pacho R, Szulc M, Kaczynska A, Styczynski G, Kuch-Wocial A, Abramczyk P, Bartoszewicz Z,
Berent H, Kuczynska K. Biomarker-based risk assessment model in
acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2005;26(20):21662172.
237. Agterof MJ, Schutgens RE, Snijder RJ, Epping G, Peltenburg HG,
Posthuma EF, Hardeman JA, van der Griend R, Koster T, Prins MH,
Biesma DH. Out of hospital treatment of acute pulmonary embolism in patients with a low NT-proBNP level. J Thromb Haemost
2010;8(6):12351241.
238. Coma-Canella I, Gamallo C, Martinez Onsurbe P, Lopez-Sendon J.
Acute right ventricular infarction secondary to massive pulmonary
embolism. Eur Heart J 1988; 9(5):534540.
239. Becattini C, Vedovati MC, Agnelli G. Prognostic value of troponins
in acute pulmonary embolism: a meta-analysis. Circulation 2007;
116(4):427433.
240. Jimnez D, Uresandi F, Otero R, Lobo JL, Monreal M, Mart D, Zamora J, Muriel A, Aujesky D, Yusen RD. Troponin-based risk stratification of patients with acute nonmassive pulmonary embolism:
systematic review and metaanalysis. Chest 2009; 136(4):974982.
241. Lankeit M, Friesen D, Aschoff J, Dellas C, Hasenfuss G, Katus H,
Konstantinides S, Giannitsis E. Highly sensitive troponin T assay in
normotensive patients with acute pulmonary embolism. Eur Heart J
2010;31(15):18361844.
242. Boscheri A, Wunderlich C, Langer M, Schoen S, Wiedemann B, Stolte
D, Elmer G, Barthel P, Strasser RH. Correlation of heart-type fatty
acid-binding protein with mortality and echocardiographic data in
patients with pulmonary embolism at intermediate risk. Am Heart J
2010;160(2):294300.
243. Puls M, Dellas C, Lankeit M, Olschewski M, Binder L, Geibel A, Reiner C, Schfer K, Hasenfuss G, Konstantinides S. Heart-type fatty
acid-binding protein permits early risk stratification of pulmonary
embolism. Eur Heart J 2007;28(2):224229.
244. Dellas C, Puls M, Lankeit M, Schafer K, Cuny M, Berner M, Hasenfuss G, Konstantinides S. Elevated heart-type fatty acid-binding
protein levels on admission predict an adverse outcome in normotensive patients with acute pulmonary embolism. J Am Coll Cardiol
2010;55(19):21502157.
245. Lankeit M, Friesen D, Schafer K, Hasenfuss G, Konstantinides S,
Dellas C. A simple score for rapid risk assessment of non-high-risk
pulmonary embolism. Clin Res Cardiol 2013;102(1):7380.
246. Dellas C, Tschepe M, Seeber V, Zwiener I, Kuhnert K, Schafer K, Hasenfuss G, Konstantinides S, Lankeit M. A novel H-FABP assay and a
fast prognostic score for risk assessment of normotensive pulmonary
embolism. Thromb Haemost 2014;111(5).
247. Kostrubiec M, Labyk A, Pedowska-Wloszek J, Pacho S, Wojciechowski A, Jankowski K, Ciurzynski M, Pruszczyk P. Assessment of renal
dysfunction improves troponin-based short-term prognosis in patients with acute symptomatic pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2010;8(4):651658.

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015
248. Kostrubiec M, Labyk A, Pedowska-Wlloszek J, Dzikowska-Diduch
O, Wojciechowski A, Garlinska M, Ciurzynski M, Pruszczyk P. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin, cystatin C and eGFR indicate
acute kidney injury and predict prognosis of patients with acute pulmonary embolism. Heart 2012;98(16):12211228.
249. Becattini C, Lignani A, Masotti L, Forte MB, Agnelli G. D-dimer
for risk stratification in patients with acute pulmonary embolism. J
Thromb Thrombolysis 2012;33(1):4857.
250. Lobo JL, Zorrilla V, Aizpuru F, Grau E, Jimnez D, Palareti G, Monreal M. D-dimer levels and 15-day outcome in acute pulmonaryembolism. Findings from the RIETE Registry. J Thromb Haemost
2009;7(11):17951801.
251. Aujesky D, Roy PM, Guy M, Cornuz J, Sanchez O, Perrier A. Prognostic value of D-dimer in patients with pulmonary embolism. Thromb
Haemost 2006;96(4):478482.
252. Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, Heinrich F, KasperW. Heparin
plus alteplase compared with heparin alone in patients with submassive pulmonary embolism. N Engl J Med 2002;347(15):11431150.
253. Meyer G, Vicaut E, DanaysT, Agnelli G, Becattini C, Beyer-Westendorf J, Bluhmki E, Bouvaist H, Brenner B, Couturaud F, Dellas C, Empen K, Franca A, Gali N, Geibel A, Goldhaber SZ, Jimenez D, Kozak
M, Kupatt C, Kucher N, Lang IM, Lankeit M, Meneveau N, Pacouret
G, Palazzini M, Petris A, Pruszczyk P, Rugolotto M, Salvi A, Schellong
S, Sebbane M, Sobkowicz B, Stefanovic BS, Thiele H, Torbicki A, Verschuren F, Konstantinides SV. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk pulmonary embolism. N Engl J Med 2014;370(15):1402
1411.
254. Jimnez D, Aujesky D, Moores L, Gmez V, Mart D, Briongos S,
Monreal M, Barrios V, Konstantinides S, Yusen RD. Combinations of prognostic tools for identification of high-risk normotensive patients with acute symptomatic pulmonary embolism. Thorax
2011;66(1):7581.
255. Agterof MJ, Schutgens RE, Moumli N, Eijkemans MJ, van der Griend
R, Tromp EA, Biesma DH. A prognostic model for short term adverse events in normotensive patients with pulmonary embolism. Am J
Hematol 2011;86(8):646649.
256. Becattini C, Casazza F, Forgione C, Porro F, Fadin BM, Stucchi A,
Lignani A, Conte L, Imperadore F, Bongarzoni A, Agnelli G. Acute
pulmonary embolism: external validation of an integrated risk stratification model. Chest 2013;144(5):15391545.
257. Sanchez O, Trinquart L, Caille V, Couturaud F, Pacouret G, Meneveau
N, Verschuren F, Roy PM, Parent F, Righini M, Perrier A, Lorut C,
Tardy B, Benoit MO, Chatellier G, Meyer G. Prognostic factors for
pulmonary embolism: the prep study, a prospective multicenter cohort study. Am J Respir Crit Care Med 2010;181(2):168173.
258. Jimnez D, Kopecna D, Tapson V, Briese B, Schreiber D, Lobo JL,
Monreal M, Aujesky D, Sanchez O, Meyer G, Konstantinides S, Yusen
RD, on behalf of the Protect Investigators. Derivation and validation
of multimarker prognostication for normotensive patients with acute symptomatic pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med
2014;189(6):718726.
259. Bova C, Sanchez O, Prandoni P, Lankeit M, Konstantinides S, Vanni
S, Jimnez D. Identification of intermediate-risk patients with acute
symptomatic pulmonary embolism. Eur Respir J 2014.
260. Binder L, Pieske B, Olschewski M, Geibel A, Klostermann B, Reiner
C, Konstantinides S. N-terminal pro-brain natriuretic peptide or troponin testing followed by echocardiography for risk stratification of
acute pulmonaryembolism. Circulation 2005;112(11):15731579.
261. The PEITHO Steering Committee. Single-bolus tenecteplase plus heparin compared with heparin alone for normotensive patients with
acute pulmonary embolism who have evidence of right ventricular dysfunction and myocardial injury: rationale and design of the
Pulmonary Embolism Thrombolysis (PEITHO) trial. Am Heart J
2012;163(1):3338.
262. Sanchez O, Trinquart L, Planquette B, Couturaud F, Verschuren F,
Caille V, Meneveau N, Pacouret G, Roy PM, Righini M, Perrier A,
Bertoletti L, Parent F, Lorut C, Meyer G. Echocardiography and pulmonary embolism severity index have independent prognostic roles
in pulmonary embolism. Eur Respir J 2013;42(3):681688.

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)
263. Ghignone M, Girling L, Prewitt RM. Volume expansion versus norepinephrine in treatment of a low cardiac output complicating an
acute increase in right ventricular afterload in dogs. Anesthesiology
1984;60(2):132135.
264. Mercat A, Diehl JL, Meyer G, Teboul JL, Sors H. Hemodynamic
effects of fluid loading in acute massive pulmonary embolism. Crit
Care Med 1999;27(3):540544.
265. Manier G, Castaing Y. Influence of cardiac output on oxygen exchange
in acute pulmonary embolism. Am Rev Respir Dis 1992;145(1):130
136.
266. Capellier G, Jacques T, Balvay P, Blasco G, Belle E, Barale F. Inhaled
nitric oxide in patients with pulmonary embolism. Intensive Care
Med 1997;23(10):10891092.
267. Szold O, Khoury W, Biderman P, Klausner JM, Halpern P, Weinbroum AA. Inhaled nitric oxide improves pulmonary functions following
massive pulmonary embolism: a report of four patients and review of
the literature. Lung 2006;184(1):15.
268. Kerbaul F, Gariboldi V, Giorgi R, Mekkaoui C, Guieu R, Fesler P, Gouin F, Brimioulle S, Collart F. Effects of levosimendan on acute pulmonary embolism-induced right ventricular failure. Crit Care Med
2007;35(8):19481954.
269. Kjaergaard B, Rasmussen BS, de Neergaard S, Rasmussen LH, Kristensen SR. Extracorporeal cardiopulmonary support may be an efficient rescue of patients after massive pulmonary embolism. An experimental porcine study. Thromb Res 2012; 129(4):e147e151.
270. Delnoij TS, Accord RE, Weerwind PW, Donker DW. Atrial transseptal thrombus in massive pulmonary embolism salvaged by prolonged extracorporeal life support after thromboembolectomy. A
bridge to right-sided cardiovascular adaptation. Acute Card Care
2012;14(4):138140.
271. Leick J, Liebetrau C, Szardien S, Willmer M, Rixe J, Nef H, Rolf A,
Hamm C, Mollmann H. Percutaneous circulatory support in a patient
with cardiac arrest due to acute pulmonary embolism. Clin Res Cardiol 2012;101(12):10171020.
272. Taniguchi S, Fukuda W, Fukuda I, Watanabe K, Saito Y, Nakamura
M, Sakuma M. Outcome of pulmonary embolectomy for acute pulmonary thromboembolism: analysis of 32 patients from a multicentre
registry in Japan. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2012;14(1):6467.
273. Cossette B, Pelletier ME, Carrier N, Turgeon M, Leclair C, Charron P,
Echenberg D, Fayad T, Farand P. Evaluation of bleeding risk in patients exposed to therapeutic unfractionated or low-molecular-weight
heparin: a cohort study in the context of a quality improvement initiative. Ann Pharmacother 2010;44(6):9941002.
274. van Dongen CJ, van den Belt AG, Prins MH, Lensing AW. Fixed dose
subcutaneous low molecular weight heparins vs. adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2004;(4):CD001100.
275. Stein PD, Hull RD, Matta F, YaekoubAY, Liang J. Incidence of thrombocytopenia in hospitalized patients with venous thromboembolism.
Am J Med 2009;122(10): 919930.
276. Prandoni P, Siragusa S, Girolami B, Fabris F. The incidence of heparin-induced thrombocytopenia in medical patients treated with
low-molecular-weight heparin: a prospective cohort study. Blood
2005;106(9):30493054.
277. Raschke RA, Gollihare B, Peirce JC. The effectiveness of implementing the weight based heparin nomogram as a practice guideline.
Arch Intern Med 1996;156(15):16451649.
278. Lee AY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M,
Rickles FR, Julian JA, Haley S, Kovacs MJ, Gent M. Low-molecularweight heparin vs. a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer.NEngl J Med 2003;
349(2):146153.
279. Middeldorp S. How I treat pregnancy-related venous thromboembolism. Blood 2011;118(20):53945400.
280. Samama MM, Poller L. Contemporary laboratory monitoring of low
molecular weight heparins. Clin Lab Med 1995;15(1):119123.
281. Bller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella
F, Prins MH, Raskob G, van den Berg-Segers AE, Cariou R, Leeuwenkamp O, Lensing AW. Subcutaneous fondaparinux versus intra-

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

282.

283.

284.

285.

286.

287.

288.
289.

290.

291.

292.

293.

294.

295.

venous unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary


embolism. N Engl J Med 2003;349(18):16951702.
Warkentin TE, Maurer BT, Aster RH. Heparin-induced thrombocytopenia associated with fondaparinux. N Engl J Med 2007;356(25):2653
2655.
Garcia DA, Baglin TP, Weitz JI, Samama MM. Parenteral anticoagulants: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed:
American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e24Se43S.
De Caterina R, Husted S, Wallentin L, Andreotti F, Arnesen H, Bachmann F, Baigent C, Huber K, Jespersen J, Kristensen SD, Lip GY, Morais J, Rasmussen LH, Siegbahn A, Verheugt FW, Weitz JI. Vitamin
K antagonists in heart disease: Current status and perspectives (Section III). Position Paper of the ESCWorking Group on Thrombosis
- Task Force on Anticoagulants in Heart Disease. Thromb Haemost
2013;110(6):10871107.
British Thoracic Society. Optimum duration of anticoagulation for
deep-vein thrombosis and pulmonary embolism. ResearchCommittee of the British Thoracic Society. Lancet 1992;340(8824):873
876.
Carlquist JF, Anderson JL. Using pharmacogenetics in real time to guide warfarin initiation: a clinician update. Circulation 2011;124(23):
25542559.
Epstein RS, Moyer TP, Aubert RE, O Kane DJ, Xia F, Verbrugge RR,
Gage BF, Teagarden JR.Warfarin genotyping reduces hospitalization
rates results from the MM-WES (Medco-Mayo Warfarin Effectiveness study). J Am Coll Cardiol 2010;55(25):28042812.
Jonas DE, McLeod HL. Genetic and clinical factors relating to warfarin dosing. Trends Pharmacol Sci 2009;30(7):375386.
Anderson JL, Horne BD, Stevens SM, Woller SC, Samuelson KM,
Mansfield JW, Robinson M, Barton S, Brunisholz K, Mower CP, Huntinghouse JA, Rollo JS, Siler D, Bair TL, Knight S, Muhlestein JB, Carlquist JF. A randomized and clinical effectiveness trial comparing two
pharmacogenetic algorithms and standard care forindividualizing
warfarin dosing (CoumaGen-II). Circulation 2012;125(16):1997
2005.
Verhoef TI, Ragia G, de Boer A, Barallon R, KolovouG, KolovouV,
Konstantinides S, Le Cessie S, Maltezos E, van der Meer FJ, Redekop
WK, Remkes M, Rosendaal FR, van Schie RM, Tavridou A, Tziakas
D,Wadelius M, Manolopoulos VG, Maitland-van der Zee AH. A
randomized trial of genotype-guided dosing of acenocoumarol and
phenprocoumon. N Engl J Med 2013;369(24):23042312.
Kimmel SE, French B, Kasner SE, Johnson JA, Anderson JL, Gage BF,
Rosenberg YD, Eby CS, Madigan RA, McBane RB, Abdel-Rahman
SZ, Stevens SM, Yale S, Mohler ER III, Fang MC, Shah V, Horenstein
RB, Limdi NA, Muldowney JA III, Gujral J, Delafontaine P, Desnick RJ, Ortel TL, Billett HH, Pendleton RC, Geller NL, Halperin JL,
Goldhaber SZ, Caldwell MD, Califf RM, Ellenberg JH. A pharmacogenetic versus a clinical algorithm for warfarin dosing. N Engl J Med
2013;369(24):22832293.
Pirmohamed M, Burnside G, Eriksson N, Jorgensen AL, Toh CH,
Nicholson T, Kesteven P, Christersson C, Wahlstrm B, Stafberg
C, Zhang JE, Leathart JB, Kohnke H, Maitland-van der Zee AH,
Williamson PR, Daly AK, Avery P, Kamali F,Wadelius M. A randomized trial of genotype-guided dosing of warfarin. N Engl J Med
2013;369(24):22942303.
Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson
H, Baanstra D, Schnee J, Goldhaber SZ. Dabigatran versus warfarin
in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med
2009;361(24):23422352.
Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, Schellong S, Eriksson H,
Mismetti P, Christiansen AV, Friedman J, Le MF, Peter N, Kearon
C. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or
warfarin and pooled analysis. Circulation 2014;129(7):764772.
Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Bller HR, Decousus H,
Gallus AS, Lensing AW, Misselwitz F, Prins MH, Raskob GE, Segers
A, Verhamme P, Wells P, Agnelli G, Bounameaux H, Cohen A, Davidson BL, Piovella F, Schellong S. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363(26):24992510.

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015
296. Bller HR, Prins MH, Lensin AW, Decousus H, Jacobson BF, Minar E,
Chlumsky J, Verhamme P, Wells P, Agnelli G, Cohen A, Berkowitz SD,
Bounameaux H, Davidson BL, Misselwitz F, Gallus AS, Raskob GE,
Schellong S, Segers A. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. NEngl J Med 2012; 366(14):12871297.
297. Agnelli G, Bller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, Masiukiewicz U, Pak R, Thompson J, Raskob GE, Weitz JI. Oral apixaban
for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med
2013;369(9):799808.
298. Bller HR, Decousus H, Grosso MA, Mercuri M, Middeldorp S,
Prins MH, Raskob GE, Schellong SM, Schwocho L, Segers A, Shi
M, Verhamme P, Wells P. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med
2013;369(15):14061415.
299. van der Hulle T, Kooiman J, den Exter PL, Dekkers OM, Klok FA,
Huisman MV. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants
as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute
symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2014;12(3):320328.
300. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke W, Oldgren J,
Sinnaeve P, Camm AJ, Kirchhof P. EHRA practical guide on the use of
new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. Eur Heart J 2013;34(27):20942106.
301. Dalla-Volta S, Palla A, Santolicandro A, Giuntini C, Pengo V, Visioli
O, Zonzin P, Zanuttini D, Barbaresi F, Agnelli G. PAIMS 2: alteplase
combined with heparin versus heparin in the treatment of acute pulmonary embolism. Plasminogen activator Italian multicenter study 2.
J Am Coll Cardiol 1992;20(3):520526.
302. Goldhaber SZ, Haire WD, Feldstein ML, Miller M, Toltzis R, Smith
JL, Taveira da Silva AM, Come PC, Lee RT, Parker JA. Alteplase versus heparin in acute pulmonary embolism: randomised trial assessing right-ventricular function and pulmonary perfusion. Lancet
1993;341(8844):507511.
303. Becattini C, Agnelli G, Salvi A, Grifoni S, Pancaldi LG, Enea I, Balsemin F, Campanini M, Ghirarduzzi A, Casazza F. Bolus tenecteplase
for right ventricle dysfunction in hemodynamically stable patients
with pulmonary embolism. Thromb Res 2010;125(3):e82e86.
304. Konstantinides S, Tiede N, Geibel A, Olschewski M, Just H, KasperW.
Comparison of alteplase versus heparin for resolution of major pulmonary embolism. Am J Cardiol 1998;82(8):966970.
305. Goldhaber SZ, Kessler CM, Heit J, Markis J, Sharma GV, Dawley
D, Nagel JS, Meyerovitz M, Kim D, Vaughan DE. Randomised controlled trial of recombinant tissue plasminogen activator versus
urokinase in the treatment of acute pulmonary embolism. Lancet
1988;2(8606):293298.
306. Meneveau N, Schiele F, Vuillemenot A, Valette B, Grollier G, Bernard
Y, Bassand JP. Streptokinase vs. alteplase in massive pulmonary embolism. A randomized trial assessing right heart haemodynamics and
pulmonary vascular obstruction. Eur Heart J 1997;18(7):11411148.
307. Meneveau N, Schiele F, Metz D, Valette B, Attali P, Vuillemenot A,
Grollier G, Elaerts J, Mossard JM, Viel JF, Bassand JP. Comparative efficacy of a two-hour regimen of streptokinase versus alteplase in acute
massive pulmonary embolism: immediate clinical and hemodynamic
outcome and one-year follow-up. J Am Coll Cardiol 1998;31(5):1057
1063.
308. Meyer G, Sors H, Charbonnier B, Kasper W, Bassand JP, Kerr IH, Lesaffre E, Vanhove P, Verstraete M. Effects of intravenous urokinase
versus alteplase on total pulmonary resistance in acute massive pulmonary embolism: a European multicenter double-blind trial. J Am
Coll Cardiol 1992;19(2):239245.
309. Tebbe U, Graf A, Kamke W, Zahn R, Forycki F, Kratzsch G, Berg G.
Hemodynamic effects of double bolus reteplase versus alteplase infusion in massive pulmonary embolism. Am Heart J 1999;138(1 Pt
1):3944.
310. Tebbe U, Bramlage P, Graf A, Lechleitner P, Bode C, Riess FC, Clemens N, Al Rawi Y, Konstantinides S, Goldhaber SZ. Desmoteplase
in acute massive pulmonary thromboembolism. Thromb Haemost
2009;101(3):557562.
311. Kline JA, Nordenholz KE, Courtney DM, Kabrhel C, Jones AE, Rondina MT, Diercks DB, Klinger JR, Hernandez J. Treatment of submas-

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

312.

313.

314.

315.

316.

317.

318.

319.

320.

321.

322.

323.

324.

325.

326.

327.

328.

329.

sive pulmonary embolism with tenecteplase or placebo: cardiopulmonary outcomes at three months (TOPCOAT): Multicenter doubleblind, placebo-controlled randomized trial. J Thromb Haemost 2014.
van De Werf F, Ardissino D, Betriu A, Cokkinos DV, Falk E, Fox
KA, Julian D, Lengyel M, Neumann FJ, Ruzyllo W, Thygesen C, Underwood SR, Vahanian A, VerheugtFW, WijnsW.Management of
acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment
elevation. The Task Force on the Management of Acute Myocardial
Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2003;
24(1):2866.
Meneveau N, Sronde MF, Blonde MC, Legalery P, Didier-Petit K,
Briand F, Caulfield F, Schiele F, Bernard Y, Bassand JP. Management
of unsuccessful thrombolysis in acute massive pulmonary embolism.
Chest 2006;129(4):10431050.
Daniels LB, Parker JA, Patel SR, Grodstein F, Goldhaber SZ. Relation
of duration of symptoms with response to thrombolytic therapy in
pulmonary embolism. Am J Cardiol 1997;80(2):184188.
Stein PD, Matta F. Thrombolytic therapy in unstable patients with
acute pulmonary embolism: saves lives but underused. Am J Med
2012;125(5):465470.
Kanter DS, Mikkola KM, Patel SR, Parker JA, Goldhaber SZ. Thrombolytic therapy for pulmonary embolism. Frequency of intracranial
hemorrhage and associated risk factors. Chest 1997;111(5):1241
1245.
Levine MN, Goldhaber SZ, Gore JM, Hirsh J, Califf RM. Hemorrhagic complications of thrombolytic therapy in the treatment of myocardial infarction and venous thromboembolism. Chest 1995;108(4
Suppl):291S301S.
Mikkola KM, Patel SR, Parker JA, Grodstein F, Goldhaber SZ. Increasing age is a major risk factor for hemorrhagic complications after
pulmonary embolism thrombolysis. Am Heart J 1997;134(1):6972.
Sharifi M, Bay C, Skrocki L, Rahimi F, Mehdipour M. Moderate pulmonary embolism treated with thrombolysis (from the MOPETT
Trial). Am J Cardiol 2013;111(2):273277.
Wang C, Zhai Z, Yang Y,WuQ, Cheng Z, Liang L, Dai H, Huang K,
LuW, Zhang Z, Cheng X, Shen YH. Efficacy and safety of low dose
recombinant tissue-type plasminogen activator for the treatment of
acute pulmonary thromboembolism: a randomized, multicenter, controlled trial. Chest 2010;137(2):254262.
Chartier L, Bra J, Delomez M, Asseman P, Beregi JP, Bauchart
JJ,Warembourg H, Thry C. Free-floating thrombi in the right heart:
diagnosis, management, and prognostic indexes in 38 consecutive patients. Circulation 1999;99(21):27792783.
Kinney EL, Wright RJ. Efficacy of treatment of patients with echocardiographically detected right-sided heart thrombi: a meta-analysis.
Am Heart J 1989;118(3):569573.
Myers PO, Bounameaux H, Panos A, Lerch R, Kalangos A. Impending paradoxical embolism: systematic review of prognostic factors
and treatment. Chest 2010;137(1):164170.
Mathew TC, Ramsaran EK, Aragam JR. Impending paradoxic embolismin acute pulmonary embolism: diagnosis by transesophageal
echocardiography and treatment by emergent surgery. Am Heart J
1995;129(4):826827.
Kilic A, Shah AS, Conte JV, Yuh DD. Nationwide outcomes of surgical
embolectomy for acute pulmonary embolism. J Thorac Cardiovasc
Surg 2013;145(2):373377.
Malekan R, Saunders PC, Yu CJ, BrownKA, Gass AL, Spielvogel D,
Lansman SL. Peripheral extracorporeal membrane oxygenation: comprehensive therapy for highrisk massive pulmonary embolism. Ann
Thorac Surg 2012;94(1):104108.
Takahashi H, Okada K, Matsumori M, Kano H, Kitagawa A, Okita
Y. Aggressive surgical treatment of acute pulmonary embolism with
circulatory collapse. Ann Thorac Surg 2012;94(3):785791.
Leacche M, Unic D, Goldhaber SZ, Rawn JD, Aranki SF, Couper GS,
Mihaljevic T, Rizzo RJ, Cohn LH, Aklog L, Byrne JG. Modern surgical
treatment of massive pulmonary embolism: results in 47 consecutive
patients after rapid diagnosis and aggressive surgical approach. J Thorac Cardiovasc Surg 2005;129(5):10181023.
Aymard T, Kadner A, Widmer A, Basciani R, Tevaearai H, Weber A,
Schmidli J, CarrelT. Massive pulmonary embolism: surgical embo-

330.

331.

332.

333.

334.

335.

336.

337.

338.

339.
340.
341.

342.
343.

344.

345.

346.

lectomy versus thrombolytic therapy: should surgical indications be


revisited? Eur J Cardiothorac Surg 2013;43(1): 9094.
Fukuda I, Taniguchi S, Fukui K, Minakawa M, Daitoku K, Suzuki Y.
Improved outcome of surgical pulmonary embolectomy by aggressive
intervention for critically ill patients. Ann Thorac Surg 2011;91(3):
728732.
Aklog L, Williams CS, Byrne JG, Goldhaber SZ. Acute pulmonary
embolectomy: a contemporary approach. Circulation 2002;105(12):
14161419.
Greelish JP, Leacche M, Solenkova NS, Ahmad RM, Byrne JG. Improved midterm outcomes for type A (central) pulmonary emboli treated
surgically. J Thorac Cardiovasc Surg 2011;142(6):14231429.
Vohra HA, Whistance RN, Mattam K, Kaarne M, Haw MP, Barlow
CW, Tsang GM, Livesey SA, Ohri SK. Early and late clinical outcomes
of pulmonary embolectomy for acute massive pulmonary embolism.
Ann Thorac Surg 2010;90(6):17471752.
Kuo WT, Gould MK, Louie JD, Rosenberg JK, Sze DY, Hofmann LV.
Catheter directed therapy for the treatment of massive pulmonary
embolism: systematic review and meta-analysis of modern techniques. J Vasc Interv Radiol 2009;20(11): 14311440.
Engelberger RP, Kucher N. Ultrasound-assisted thrombolysis for acute pulmonary embolism: a systematic review. Eur Heart J 2014;35(12):
758764.
Kucher N, Boekstegers P, Mller OJ, Kupatt C, Beyer-Westendorf J,
Heitzer T, Tebbe U, Horstkotte J, Mller R, Blessing E, Greif M, Lange
P, Hoffmann RT, Werth S, Barmeyer A, Hrtel D, Grnwald H, Empen K, Baumgartner I. Randomized, controlled trial of ultrasoundassisted catheter-directed thrombolysis for acute intermediate-risk
pulmonary embolism. Circulation 2014;129(4):479486.
Stein PD, Matta F, Keyes DC, Willyerd GL. Impact of vena cava filters
on in-hospital case fatality rate from pulmonary embolism. Am J Med
2012;125(5):478484.
Muriel A, Jimnez D, Aujesky D, Bertoletti L, Decousus H, Laporte
S, Mismetti P, Muoz FJ, Yusen R, Monreal M; RIETE Investigators.
Survival effects of inferior vena cava filter in patients with acute symptomatic venous thromboembolism and a significant bleeding risk. J
Am Coll Cardiol 2014;63(16):16751683.
Hann CL, Streiff MB. The role of vena caval filters in the management
of venous thromboembolism. Blood Rev 2005;19(4):179202.
Kucher N. Clinical practice. Deep-vein thrombosis of the upper extremities. N Engl J Med 2011;364(9):861869.
PREPIC StudyGroup. Eight-year follow-up of patients with permanent vena cava filters in the prevention of pulmonary embolism: the
PREPIC (Prevention du Risque dEmbolie Pulmonaire par Interruption Cave) randomized study. Circulation 2005;112(3):416422.
Failla PJ, Reed KD, Summer WR, Karam GH. Inferior vena caval filters: key considerations. Am J Med Sci 2005;330(2):8287.
Zhu X, Tam MD, Bartholomew J, Newman JS, Sands MJ, WangW.
Retrievability and device-related complications of the G2 filter:
a retrospective study of 139 filter retrievals. J Vasc Interv Radiol
2011;22(6):806812.
Karmy-Jones R, Jurkovich GJ, Velmahos GC, Burdick T, Spaniolas
K, Todd SR, McNally M, Jacoby RC, Link D, Janczyk RJ, Ivascu FA,
McCann M, Obeid F, Hoff WS, McQuay N Jr., Tieu BH, Schreiber
MA, Nirula R, Brasel K, Dunn JA, Gambrell D, Huckfeldt R, Harper J,
Schaffer KB, Tominaga GT, Vinces FY, Sperling D, Hoyt D, Coimbra
R, Rosengart MR, Forsythe R, Cothren C, Moore EE, Haut ER, Hayanga AJ, Hird L, White C, Grossman J, Nagy K, Livaudais W,Wood
R, Zengerink I, Kortbeek JB. Practice patterns and outcomes of retrievable vena cava filters in trauma patients: an AAST multicenter study.
J Trauma 2007;62(1):1724.
Pacouret G, Alison D, Pottier JM, Bertrand P, Charbonnier B. Freefloating thrombus and embolic risk in patients with angiographically
confirmed proximal deep venous thrombosis. A prospective study.
Arch Intern Med 1997;157(3):305308.
Squizzato A, Donadini MP, Galli L, Dentali F, Aujesky D, Ageno W.
Prognostic clinical prediction rules to identify a low-risk pulmonary
embolism: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost
2012;10(7):12761290.

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)
347. Zondag W, Mos IC, Creemers-Schild D, Hoogerbrugge AD, Dekkers
OM, Dolsma J, Eijsvogel M, Faber LM, Hofstee HM, Hovens MM,
Jonkers GJ, van Kralingen KW, Kruip MJ, Vlasveld T, DE Vreede MJ,
Huisman MV. Outpatient treatment in patients with acute pulmonary
embolism: the Hestia Study. J Thromb Haemost 2011;9(8):15001507.
348. Lankeit M, Konstantinides S. Is it time for home treatment of pulmonary embolism? Eur Respir J 2012;40(3):742749.
349. Otero R, Uresandi F, Jimnez D, Cabezudo MA, Oribe M, Nauffal D,
Conget F, Rodrguez C, Cayuela A. Home treatment in pulmonary
embolism. Thromb Res 2010;126(1):e1e5.
350. Uresandi F, Otero R, Cayuela A, Cabezudo MA, Jimenez D, Laserna
E, Conget F, Oribe M, Nauffal D. [A clinical prediction rule for identifying short-term risk of adverse events in patients with pulmonary
thromboembolism]. Arch Bronconeumol 2007;43(11):617622.
351. ZondagW, Kooiman J, Klok FA, Dekkers OM, Huisman MV. Outpatient versus inpatient treatment in patients with pulmonary embolism:
a meta-analysis. Eur Respir J 2013;42(1):134144.
352. Brandjes DP, Heijboer H, Bller HR, de Rijk M, Jagt H, ten Cate JW.
Acenocoumarol and heparin compared with acenocoumarol alone
in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med
1992;327(21):14851489.
353. Bller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F,
Prins MH, Raskob G, Segers AE, Cariou R, Leeuwenkamp O, Lensing
AW. Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Intern Med
2004;140(11):867873.
354. Hull RD, Raskob GE, Rosenbloom D, Panju AA, Brill-Edwards P,
Ginsberg JS, Hirsh J, Martin GJ, Green D. Heparin for 5 days as compared with 10 days in the initial treatment of proximal venous thrombosis. N Engl J Med 1990;322(18): 12601264.
355. Decousus H, Leizorovicz A, Parent F, Page Y, Tardy B, Girard P, Laporte S, Faivre R, Charbonnier B, Barral FG, Huet Y, Simonneau G. A
clinical trial of vena caval filters in the prevention of pulmonary embolism in patients with proximal deep-vein thrombosis. Prevention
du Risque dEmbolie Pulmonaire par Interruption Cave Study Group
see comments. N Engl J Med 1998;338(7):409415.
356. Lee AY, Rickles FR, Julian JA, Gent M, Baker RI, Bowden C, Kakkar
AK, Prins M, LevineMN. Randomized comparison of low molecular weight heparin and coumarin derivatives on the survival of
patients with cancer and venous thromboembolism. J Clin Oncol
2005;23(10):21232129.
357. Kakkar AK, Levine MN, Kadziola Z, Lemoine NR, Low V, Patel HK,
Rustin G, Thomas M, Quigley M, Williamson RC. Low molecular
weight heparin, therapy with dalteparin, and survival in advanced
cancer: the fragmin advanced malignancy outcome study (FAMOUS). J Clin Oncol 2004;22(10):19441948.
358. Agnelli G, Prandoni P, Becattini C, Silingardi M, Taliani MR, Miccio
M, Imberti D, Poggio R, Ageno W, Pogliani E, Porro F, Zonzin P. Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary
embolism. Ann Intern Med 2003; 139(1):1925.
359. Murin S, Romano PS, White RH. Comparison of outcomes after hospitalization for deep venous thrombosis or pulmonary embolism.
Thromb Haemost 2002;88(3):407414.
360. Schulman S, Granqvist S, Holmstrm M, Carlsson A, Lindmarker P,
Nicol P, Eklund SG, Nordlander S, Lrfars G, Leijd B, Linder O, Loogna E. The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism. The Duration of Anticoagulation
Trial Study Group. N Engl J Med 1997;336(6):393398.
361. Schulman S. The effect of the duration of anticoagulation and other
risk factors on the recurrence of venous thromboembolisms. Duration of Anticoagulation Study Group. Wien Med Wochenschr 1999;
149(24):6669.
362. Douketis JD, Gu CS, Schulman S, Ghirarduzzi A, Pengo V, Prandoni
P. The risk for fatal pulmonary embolism after discontinuing anticoagulant therapy for venous thromboembolism. Ann Intern Med
2007;147(11):766774.
363. Schulman S, Rhedin AS, Lindmarker P, Carlsson A, Lrfars G, Nicol
P, Loogna E, Svensson E, Ljungberg B, Walter H. A comparison of
six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

364.
365.

366.

367.

368.

369.

370.

371.

372.

373.

374.

375.

376.

377.

378.

379.

380.

episode of venous thromboembolism. Duration of Anticoagulation


Trial Study Group. N Engl J Med 1995;332(25):16611665.
Joung S, Robinson B. Venous thromboembolism in cancer patients in
Christchurch, 19951999. N Z Med J 2002;115(1155):257260.
Hutten BA, Prins MH, Gent M, Ginsberg J, Tijssen JG, Bller HR.
Incidence of recurrent thromboembolic and bleeding complications
among patients with venous thromboembolism in relation to both
malignancy and achieved international normalized ratio: a retrospective analysis. J Clin Oncol 2000;18(17):30783083.
Grifoni S, Vanni S, Magazzini S, Olivotto I, Conti A, Zanobetti M,
Polidori G, Pieralli F, Peiman N, Becattini C, Agnelli G. Association
of persistent right ventricular dysfunction at hospital discharge after
acute pulmonary embolism with recurrent thromboembolic events.
Arch Intern Med 2006;166(19):21512156.
Palareti G, Cosmi B, Legnani C, Tosetto A, Brusi C, Iorio A, Pengo V,
Ghirarduzzi A, Pattacini C, Testa S, Lensing AW, Tripodi A. D-dimer
testing to determine the duration of anticoagulation therapy. N Engl J
Med 2006;355(17):17801789.
Becattini C, Agnelli G, Schenone A, Eichinger S, Bucherini E, Silingardi M, Bianchi M, Moia M, Ageno W, Vandelli MR, Grandone E,
Prandoni P. Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. N Engl J Med 2012;366(21):19591967.
Brighton TA, Eikelboom JW, Mann K, Mister R, Gallus A, Ockelford
P, Gibbs H, Hague W, Xavier D, Diaz R, Kirby A, Simes J. Low-dose
aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism. N Engl J
Med 2012;367(21):19791987.
Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Schellong S, Eriksson H, Baanstra
D, Kvamme AM, Friedman J, Mismetti P, Goldhaber SZ. Extended
use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism.
N Engl J Med 2013;368(8):709718.
Agnelli G, Bller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M,
Porcari A, Raskob GE,Weitz JI. Apixaban for extended treatment of
venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368(8):699708.
Levine MN, Hirsh J, Gent M, Turpie AG,Weitz J, Ginsberg J, Geerts
W, LeClerc J, Neemeh J, Powers P. Optimal duration of oral anticoagulant therapy: a randomized trial comparing four weeks with three
months of warfarin in patients with proximal deep vein thrombosis.
Thromb Haemost 1995;74(2):606611.
Optimum duration of anticoagulation for deep-vein thrombosis and
pulmonary embolism. Research Committee of the British Thoracic
Society. Lancet 1992; 340(8824):873876.
Campbell IA, Bentley DP, Prescott RJ, Routledge PA, Shetty HG,
Williamson IJ. Anticoagulation for three versus six months in patients
with deep vein thrombosis or pulmonary embolism, or both: randomised trial. BMJ 2007;334(7595):674.
Kearon C, Gent M, Hirsh J,Weitz J, Kovacs MJ, Anderson DR, Turpie AG, Green D, Ginsberg JS, Wells P, MacKinnon B, Julian JA. A
comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism
[published erratum appears in N Engl J Med 1999 Jul 22;341(4):298].
N Engl J Med 1999;340(12):901907.
Akl EA, Labedi N, Barba M, Terrenato I, Sperati F, Muti P, Schunemann H. Anticoagulation for the long-term treatment of venous
thromboembolism in patients with cancer. Cochrane Database Syst
Rev 2011;(6):CD006650.
Akl EA, Vasireddi SR, Gunukula S, Barba M, Sperati F, Terrenato I,
Muti P, Schnemann H. Anticoagulation for the initial treatment of
venous thromboembolism in patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev 2011;(4):CD006649.
Pepke-Zaba J, Jansa P, Kim NH, Naeije R, Simonneau G. Chronic
thromboembolic pulmonary hypertension: role of medical therapy.
Eur Respir J 2013;41(4):985990.
Gali N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA, Beghetti M, Corris P, Gaine S, Gibbs JS, Gomez-Sanchez MA,
Jondeau G, Klepetko W, Opitz C, Peacock A, Rubin L, Zellweger M,
Simonneau G. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009;34(6):12191263.
Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, Celermajer D, Denton C, Ghofrani A, Gomez Sanchez MA, Krishna Kumar R, Landzberg M, Ma-

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

381.

382.

383.

384.

385.

386.

387.

388.

389.

390.

391.

392.

393.

394.

395.

396.

chado RF, Olschewski H, Robbins IM, Souza R. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013;62(25
Suppl):D34D41.
Lang IM, Pesavento R, Bonderman D, Yuan JX. Risk factors and basic
mechanisms of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a
current understanding. Eur Respir J 2013;41(2):462468.
Lang IM, Simonneau G, Pepke-Zaba JW, Mayer E, Ambroz D, Blanco
I, Torbicki A, Mellemkjaer S, Yaici A, Delcroix M. Factors associated with diagnosis and operability of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. A case-control study. Thromb Haemost 2013;
110(1):83-91.
Wong CL, Szydlo R, Gibbs S, Laffan M. Hereditary and acquired
thrombotic risk factors for chronic thromboembolic pulmonary
hypertension. Blood Coagul Fibrinolysis 2010;21(3):201206.
Bonderman D, Jakowitsch J, Redwan B, Bergmeister H, Renner MK,
Panzenbock H, Adlbrecht C, Georgopoulos A, KlepetkoW, Kneussl
M, Lang IM. Role for staphylococci in misguided thrombus resolution of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2008;28(4):678684.
Quarck R, Nawrot T, Meyns B, Delcroix M. C-reactive protein: a new
predictor of adverse outcome in pulmonary arterial hypertension.
JAmColl Cardiol 2009;53(14):12111218.
Firth AL, Yao W, Ogawa A, Madani MM, Lin GY, Yuan JX. Multipotent mesenchymal progenitor cells are present in endarterectomized tissues from patients with chronic thromboembolic pulmonary
hypertension. Am J Physiol Cell Physiol 2010;298(5):C1217C1225.
YaoW, Firth AL, Sacks RS, Ogawa A, Auger WR, Fedullo PF, Madani
MM, Lin GY, Sakakibara N, Thistlethwaite PA, Jamieson SW, Rubin
LJ, Yuan JX. Identification of putative endothelial progenitor cells
(CD34+CD133+Flk-1+) in endarterectomized tissue of patients with
chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Physiol
Lung Cell Mol Physiol 2009;296(6):L870L878.
Morris TA, Marsh JJ, Chiles PG, Magaa MM, Liang NC, Soler X, Desantis DJ, Ngo D, Woods VL Jr. High prevalence of dysfibrinogenemia
among patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Blood 2009;114(9):19291936.
Bonderman D, Skoro-Sajer N, Jakowitsch J, Adlbrecht C, Dunkler D,
Taghavi S, Klepetko W, Kneussl M, Lang IM. Predictors of outcome
in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation
2007;115(16):21532158.
Delcroix M, Vonk Noordegraaf A, Fadel E, Lang I, Simonneau G, Naeije R. Vascular and right ventricular remodelling in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2013;41(1):224
232.
Madani MM, Auger WR, Pretorius V, Sakakibara N, Kerr KM, Kim
NH, Fedullo PF, Jamieson SW. Pulmonary endarterectomy: recent
changes in a single institutions experience of more than 2,700 patients. Ann Thorac Surg 2012;94(1):97103.
Pepke-Zaba J, Delcroix M, Lang I, Mayer E, Jansa P, Ambroz D, Treacy
C, DArmini AM, Morsolini M, Snijder R, Bresser P, Torbicki A, Kristensen B, Lewczuk J, Simkova I, Barber JA, de Perrot M, Hoeper
MM, Gaine S, Speich R, Gomez-Sanchez MA, Kovacs G, Hamid AM,
Jas X, Simonneau G. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): results from an international prospective registry.
Circulation 2011;124(18):19731981.
Berger RM, Beghetti M, Humpl T, Raskob GE, Ivy DD, Jing ZC, Bonnet D, Schulze-Neick I, Barst RJ. Clinical features of paediatric pulmonary hypertension: a registry study. Lancet 2012;379(9815):537
546.
Beghetti M, Berger RM, Schulze-Neick I, Day RW, Pulido T, Feinstein
J, Barst RJ, Humpl T. Diagnostic evaluation of paediatric pulmonary
hypertension in current clinical practice. Eur Respir J 2013;42(3):689
700.
Tunariu N, Gibbs SJ, Win Z, Gin-Sing W, Graham A, Gishen P, AlNahhas A. Ventilation-perfusion scintigraphy is more sensitive than
multidetector CTPA in detecting chronic thromboembolic pulmonary disease as a treatable cause of pulmonary hypertension. J Nucl
Med 2007;48(5):680684.
Seferian A, Helal B, Jas X, Girerd B, Price LC, Gnther S, Savale L,
Dorfmller P, Parent F, Sitbon O, Humbert M, Simonneau G, Mon-

397.

398.

399.

400.

401.

402.

403.

404.

405.

406.

407.

408.

409.

410.

411.

412.

tani D. Ventilation/perfusion lung scan in pulmonary veno-occlusive


disease. Eur Respir J 2012;40(1):7583.
Lang IM, Plank C, Sadushi-Kolici R, Jakowitsch J, Klepetko W, Maurer G. Imaging in pulmonary hypertension. JACC Cardiovasc Imaging 2010;3(12):12871295.
Mayer E, Jenkins D, Lindner J, DArmini A, Kloek J, Meyns B, Ilkjaer
LB, Klepetko W, Delcroix M, Lang I, Pepke-Zaba J, Simonneau G,
Dartevelle P. Surgical management and outcome of patients with
chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from an
international prospective registry. J Thorac Cardiovasc Surg 2011;
141(3):702710.
Cummings KW, Bhalla S. Multidetector computed tomographic pulmonary angiography: beyond acute pulmonary embolism. Radiol
Clin North Am 2010;48(1):5165.
Sherrick AD, Swensen SJ, Hartman TE. Mosaic pattern of lung attenuation on CT scans: frequency among patients with pulmonary artery
hypertension of different causes. AJR Am J Roentgenol 1997;169(1):
7982.
Ley S, Ley-Zaporozhan J, Pitton MB, Schneider J, Wirth GM, Mayer
E, Dber C, Kreitner KF. Diagnostic performance of state-of-the-art
imaging techniques for morphological assessment of vascular abnormalities in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH). Eur Radiol 2012;22(3):607616.
Shure D, Gregoratos G, Moser KM. Fiberoptic angioscopy: role in the
diagnosis of chronic pulmonary arterial obstruction. Ann Intern Med
1985;103(6) (Pt 1):844850.
Jenkins DP, Madani M, Mayer E, Kerr K, Kim N, Klepetko W, Morsolini M, Dartevelle P. Surgical treatment of chronic thromboembolic
pulmonary hypertension. Eur Respir J 2013;41(3):735742.
Vuylsteke A, Sharples L, Charman G, Kneeshaw J, Tsui S, Dunning
J, Wheaton E, Klein A, Arrowsmith J, Hall R, Jenkins D. Circulatory
arrest versus cerebral perfusion during pulmonary endarterectomy
surgery (PEACOG): a randomised controlled trial. Lancet 2011;
378(9800):13791387.
Mizoguchi H, Ogawa A, Munemasa M, Mikouchi H, Ito H, Matsubara H. Refined balloon pulmonary angioplasty for inoperable patients
with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2012;5(6):748755.
Andreassen AK, Ragnarsson A, Gude E, Geiran O, Andersen R.
Balloon pulmonary angioplasty in patients with inoperable chronic
thromboembolic pulmonary hypertension. Heart 2013;99(19):1415
20.
Inami T, Kataoka M, Shimura N, Ishiguro H, Yanagisawa R, Taguchi
H, Fukuda K, Yoshino H, Satoh T. Pulmonary Edema Predictive
Scoring Index (PEPSI), a New Index to Predict Risk of Reperfusion
Pulmonary Edema and Improvement of Hemodynamics in Percutaneous Transluminal Pulmonary Angioplasty. JACC Cardiovasc Interv
2013;6(7):725736.
Kataoka M, Inami T, Hayashida K, Shimura N, Ishiguro H, Abe T,
Tamura Y, Ando M, Fukuda K, Yoshino H, Satoh T. Percutaneous
transluminal pulmonary angioplasty for the treatment of chronic
thromboembolic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv
2012;5(6):756762.
Pepke-Zaba J, Jansa P, Kim NH, Naejie R, Simonneau G. Chronic
Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Role of medical therapy.
Eur Respir J 2013;41(4):98590.
Jais X, DArmini AM, Jansa P, Torbicki A, Delcroix M, Ghofrani HA,
Hoeper MM, Lang IM, Mayer E, Pepke-Zaba J, Perchenet L, Morganti A, Simonneau G, Rubin LJ. Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFiT
(Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic
pulmonary hypertension), a randomized, placebo-controlled trial. J
Am Coll Cardiol 2008;52(25):21272134.
Ghofrani HA, DArmini AM, Grimminger F, Hoeper MM, Jansa P,
Kim NH, Mayer E, Simonneau G, Wilkins MR, Fritsch A, Neuser
D,Weimann G,Wang C. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013;369(4):319
329.
Kim NH, Delcroix M, Jenkins DP, Channick R, Dartevelle P, Jansa P,
Lang I, Madani MM, Ogino H, Pengo V, Mayer E. Chronic throm-

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)

413.

414.

415.

416.

417.

418.

419.

420.

421.

422.

423.

424.

425.

426.

427.

428.

429.

430.

boembolic pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013;62(25


Suppl):D92D99.
Jamieson SW, Kapelanski DP, Sakakibara N, Manecke GR, Thistlethwaite PA, Kerr KM, Channick RN, Fedullo PF, Auger WR. Pulmonary endarterectomy: experience and lessons learned in 1,500 cases.
Ann Thorac Surg 2003;76(5): 14571462.
Rubin LJ, Hoeper MM, KlepetkoW, Galie N, Lang IM, Simonneau G.
Current and future management of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: from diagnosis to treatment responses. Proc Am
Thorac Soc 2006;3(7):601607.
Sullivan EA, Ford JB, Chambers G, Slaytor EK. Maternal mortality in
Australia, 19731996. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2004;44(5):452
457.
Regitz-Zagrosek V, Blomstrom LC, Borghi C, Cifkova R, Ferreira R,
Foidart JM, Gibbs JS, Gohlke-Baerwolf C, Gorenek B, Iung B, Kirby
M, Maas AH, Morais J, Nihoyannopoulos P, Pieper PG, Presbitero P,
Roos-Hesselink JW, Schaufelberger M, Seeland U, Torracca L. ESC
Guidelines on the management of cardiovascular diseases during
pregnancy: the Task Force on the Management of Cardiovascular
Diseases during Pregnancy of the European Society of Cardiology
(ESC). Eur Heart J 2011;32(24):31473197.
OConnor C, Moriarty J, Walsh J, Murray J, Coulter-Smith S, Boyd
W. The application of a clinical risk stratification score may reduce
unnecessary investigations for pulmonary embolism in pregnancy. J
Matern Fetal Neonatal Med 2011;24(12):14611464.
Chan WS, Chunilal S, Lee A, Crowther M, Rodger M, Ginsberg JS.
A red blood cell agglutination D-dimer test to exclude deep venous
thrombosis in pregnancy. Ann Intern Med 2007;147(3):165170.
Chan WS, Lee A, Spencer FA, Chunilal S, Crowther M, Wu W, Johnston M, Rodger M, Ginsberg JS. D-dimer testing in pregnant patients:
towards determining the next level in the diagnosis of deep vein
thrombosis. J Thromb Haemost 2010; 8(5):10041011.
Ginsberg JS, Hirsh J, Rainbow AJ, Coates G. Risks to the fetus of radiologic procedures used in the diagnosis of maternal venous thromboembolic disease. Thromb Haemost 1989;61(2):189196.
Einstein AJ, Henzlova MJ, Rajagopalan S. Estimating risk of cancer
associated with radiation exposure from 64-slice computed tomography coronary angiography. JAMA 2007;298(3):317323.
Revel MP, Cohen S, Sanchez O, Collignon MA, Thiam R, Redheuil
A, Meyer G, Frija G. Pulmonary embolism during pregnancy: diagnosis with lung scintigraphy or CT angiography? Radiology 2011;
258(2):590598.
Shahir K, Goodman LR, Tali A, Thorsen KM, Hellman RS. Pulmonary embolism in pregnancy: CT pulmonary angiography versus perfusion scanning. AJR Am J Roentgenol 2010;195(3):W214W220.
Cahill AG, Stout MJ, Macones GA, Bhalla S. Diagnosing pulmonary
embolism in pregnancy using computed-tomographic angiography
or ventilation-perfusion. Obstet Gynecol 2009;114(1):124129.
Ridge CA, McDermott S, Freyne BJ, Brennan DJ, CollinsCD, Skehan SJ. Pulmonary embolism in pregnancy: comparison of pulmonary CT angiography and lung scintigraphy. AJR Am J Roentgenol
2009;193(5):12231227.
Scarsbrook AF, Bradley KM, Gleeson FV. Perfusion scintigraphy: diagnostic utility in pregnant women with suspected pulmonary embolic
disease. Eur Radiol 2007;17(10):25542560.
Chan WS, Ray JG, Murray S, Coady GE, Coates G, Ginsberg JS. Suspected pulmonary embolism in pregnancy: clinical presentation, results of lung scanning, and subsequent maternal and pediatric outcomes. Arch Intern Med 2002;162(10):11701175.
Balan KK, Critchley M, Vedavathy KK, Smith ML, Vinjamuri S. The
value of ventilation-perfusion imaging in pregnancy. Br J Radiol
1997;70(832):338340.
Bourjeily G, Khalil H, Raker C, Martin S, Auger P, Chalhoub M,
Larson L, Miller M. Outcomes of negative multi-detector computed
tomography with pulmonary angiography in pregnant women suspected of pulmonary embolism. Lung 2012; 190(1):105111.
Bajc M, Neilly JB, Miniati M, Schuemichen C, Meignan M, Jonson B.
EANM guidelines for ventilation/perfusion scintigraphy: Part 1. Pulmonary imaging with ventilation/perfusion single photon emission
tomography. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009;36(8):13561370.

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015
431. Chunilal SD, Bates SM. Venous thromboembolism in pregnancy: diagnosis, management and prevention. Thromb Haemost 2009;101(3):
428438.
432. Romualdi E, Dentali F, Rancan E, Squizzato A, Steidl L, Middeldorp
S, Ageno W. Anticoagulant therapy for venous thromboembolism
during pregnancy: a systematic review and a meta-analysis of the literature. J Thromb Haemost 2013;11(2):270281.
433. Greer IA, Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for
thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in
pregnancy: a systematic review of safety and efficacy. Blood 2005;
106(2):401407.
434. RodieVA, Thomson AJ, Stewart FM, Quinn AJ, Walker ID, Greer IA.
Low molecular weight heparin for the treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a case series. BJOG 2002;109(9):10201024.
435. Lepercq J, Conard J, Borel-Derlon A, Darmon JY, Boudignat O, Francoual C, Priollet P, Cohen C, Yvelin N, Schved JF, Tournaire M, Borg
JY. Venous thromboembolism during pregnancy: a retrospective
study of enoxaparin safety in 624 pregnancies. BJOG 2001;108(11):
11341140.
436. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy:
Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice
Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e691Se736S.
437. Segal JB, Streiff MB, Hofmann LV, Thornton K, Bass EB. Management
of venous thromboembolism: a systematic review for a practice guideline. Ann Intern Med 2007;146(3):211222.
438. Leonhardt G, Gaul C, Nietsch HH, Buerke M, Schleussner E. Thrombolytic therapy in pregnancy. J Thromb Thrombolysis 2006;21(3):271
276.
439. Cronin-Fenton DP, Sndergaard F, Pedersen LA, Fryzek JP, Cetin
K, Acquavella J, Baron JA, Srensen HT. Hospitalisation for venous
thromboembolism in cancer patients and the general population: a
population-based cohort study in Denmark, 19972006. Br J Cancer
2010;103(7):947953.
440. Palumbo A, Cavo M, Bringhen S, Zamagni E, Romano A, Patriarca
F, Rossi D, Gentilini F, Crippa C, Galli M, Nozzoli C, Ria R, Marasca
R, Montefusco V, Baldini L, Elice F, Callea V, Pulini S, Carella AM,
Zambello R, Benevolo G, Magarotto V, Tacchetti P, Pescosta N, Cellini
C, Polloni C, Evangelista A, CaravitaT, Morabito F, Offidani M, Tosi P,
Boccadoro M. Aspirin, warfarin, or enoxaparin thromboprophylaxis
in patients with multiple myeloma treated with thalidomide: a phase
III, open-label, randomized trial. J Clin Oncol 2011;29(8):986993.
441. Akl EA, Vasireddi SR, Gunukula S, Yosuico VE, Barba M, Sperati F, Cook D, Schunemann H. Anticoagulation for patients with
cancer and central venous catheters. Cochrane Database Syst Rev
2011;(4):CD006468.
442. Sweetland S, Green J, Liu B, Berrington de Gonzles A, Canonico M,
Reeves G, Beral V. Duration and magnitude of the postoperative risk
of venous thromboembolism in middle aged women: prospective cohort study. BMJ 2009;339:b4583.
443. Douma RA, van Sluis GL, Kamphuisen PW, Sohne M, Leebeek FW,
Bossuyt PM, Buller HR. Clinical decision rule and D-dimer have
lower clinical utility to exclude pulmonary embolism in cancer patients. Explanations and potential ameliorations. Thromb Haemost
2010;104(4):831836.
444. Dentali F, Ageno W, Becattini C, Galli L, Gianni M, Riva N, Imberti
D, Squizzato A, Venco A, Agnelli G. Prevalence and clinical history
of incidental, asymptomatic pulmonary embolism: a meta-analysis.
Thromb Res 2010;125(6):518522.
445. Engelke C, Manstein P, Rummeny EJ, Marten K. Suspected and incidental pulmonary embolism on multidetector-row CT: analysis
of technical and morphological factors influencing the diagnosis
in a cross-sectional cancer centre patient cohort. Clin Radiol 2006;
61(1):7180.
446. Paddon AJ. Incidental pulmonary embolism detected by routine CT
in patients with cancer. Cancer Imaging 2005;5(1):2526.
447. den Exter PL, Hooijer J, Dekkers OM, Huisman MV. Risk of recurrent
venous thromboembolism and mortality in patients with cancer in-

Romanian Journal of Cardiology


Vol. 25, No. 1, 2015

448.

449.

450.

451.

452.

453.

454.

455.

456.

457.

458.

459.

cidentally diagnosed with pulmonary embolism: a comparison with


symptomatic patients. J Clin Oncol 2011;29(17):24052409.
Abdel-Razeq HN, Mansour AH, Ismael YM. Incidental pulmonary
embolism in cancer patients: clinical characteristics and outcome: a
comprehensive cancer center experience. Vasc Health Risk Manag
2011;7:153158.
Sun JM, Kim TS, Lee J, Park YH, Ahn JS, Kim H, Kwon OJ, Lee KS,
Park K, Ahn MJ. Unsuspected pulmonary emboli in lung cancer patients: the impact on survival and the significance of anticoagulation
therapy. Lung Cancer 2010;69(3):330336.
Ruz-Gimnez N, Surez C, Gonzlez R, Nieto JA, Todol JA, Samperiz AL, Monreal M. Predictive variables for major bleeding events
in patients presenting with documented acute venous thromboembolism. Findings from the RIETE Registry. Thromb Haemost 2008;
100(1):2631.
Nieto JA, Camara T, Gonzalez-Higueras E, Ruiz-Gimenez N, Guijarro
R, Marchena PJ, Monreal M, RIETE I. Clinical outcome of patients
with major bleeding after venous thromboembolism. Findings from
the RIETE Registry. Thromb Haemost 2008;100(5):789796.
Levitan N, Dowlati A, Remick SC, Tahsildar HI, Sivinski LD, Beyth
R, Rimm AA. Rates of initial and recurrent thromboembolic disease
among patients with malignancy versus those without malignancy.
Risk analysis using Medicare claims data. Medicine (Baltimore)
1999;78(5):285291.
Louzada ML, Carrier M, Lazo-Langner A, Dao V, Kovacs MJ, Ramsay
TO, Rodger MA, Zhang J, Lee AY, Meyer G, Wells PS. Development
of a clinical prediction rule for risk stratification of recurrent venous
thromboembolism in patients with cancer-associated venous thromboembolism. Circulation 2012;126(4):448454.
Trujillo-Santos J, Nieto JA, Tiberio G, Piccioli A, Di Micco P, Prandoni P, Monreal M. Predicting recurrences or major bleeding in cancer patients with venous thromboembolism. Findings from the RIETE Registry. Thromb Haemost 2008; 100(3):435439.
Carrier M, Le Gal G, Cho R, Tierney S, Rodger M, Lee AY. Dose escalation of low molecular weight heparin to manage recurrent venous
thromboembolic events despite systemic anticoagulation in cancer
patients. J Thromb Haemost 2009;7(5):760765.
Barginear MF, Gralla RJ, Bradley TP, Ali SS, Shapira I, Greben C, Nier-Shoulson N, Akerman M, Lesser M, Budman DR. Investigating
the benefit of adding a vena cava filter to anticoagulation with fondaparinux sodium in patients with cancer and venous thromboembolism in a prospective randomized clinical trial. Support Care Cancer
2012;20(11):28652872.
Trujillo-Santos J, Prandoni P, Rivron-Guillot K, Romn P, Snchez
R, Tiberio G, Monreal M. Clinical outcome in patients with venous
thromboembolism and hidden cancer: findings from the RIETE Registry. J Thromb Haemost 2008;6(2):251255.
Srensen HT, Svaerke C, Farkas DK, Christiansen CF, Pedersen L,
Lash TL, Prandoni P, Baron JA. Superficial and deep venous thrombosis, pulmonary embolism and subsequent risk of cancer. Eur J Cancer
2012;48(4):586593.
Di Nisio M, Otten HM, Piccioli A, Lensing AW, Prandoni P, Bller
HR, Prins MH. Decision analysis for cancer screening in idiopathic
venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2005;3(11):2391
2396.

Ghidul european de diagnostic i tratament


al emboliei pulmonare acute (versiunea 2014)
460. van Doormaal FF, Terpstra W, Van Der Griend R, Prins MH, Nijziel
MR, Van De Ree MA, Bller HR, Dutilh JC, ten Cate-Hoek A, Van
Den Heiligenberg SM, Van Der Meer J, Otten JM. Is extensive screening for cancer in idiopathic venous thromboembolism warranted? J
Thromb Haemost 2011;9(1):7984.
461. Farge D, Debourdeau P, Beckers M, Baglin C, Bauersachs RM, Brenner
B, Brilhante D, Falanga A, Gerotzafias GT, Haim N, Kakkar AK, Khorana AA, Lecumberri R, Mandala M, Marty M, Monreal M, Mousa
SA, Noble S, Pabinger I, Prandoni P, Prins MH, Qari MH, Streiff MB,
Syrigos K, Bounameaux H, Bller HR. International clinical practice
guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer. J Thromb Haemost 2013;11(1):5670.
462. Mandala M, Falanga A, Roila F, ESMO Guidelines Working Group.
Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients:
ESMOClinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2011;22 Suppl 6:vi85
vi92.
463. Paddon AJ. Incidental pulmonary embolismdetected by routine CT
in patients with cancer. Cancer Imaging 2005;5(1):2526.
464. Montagnana M, Cervellin G, Franchini M, Lippi G. Pathophysiology,
clinics and diagnostics of non-thrombotic pulmonary embolism. J
Thromb Thrombolysis 2011;31(4):436444.
465. Bach AG, Restrepo CS, Abbas J, Villanueva A, Lorenzo Dus MJ,
Schpf R, Imanaka H, Lehmkuhl L, Tsang FH, Saad FF, Lau E, Rubio
Alvarez J, Battal B, Behrmann C, Spielmann RP, Surov A. Imaging of
nonthrombotic pulmonary embolism: biological materials, nonbiological materials, and foreign bodies. Eur J Radiol 2013;82(3):e120
e141.
466. Sakuma M, Sugimura K, Nakamura M, Takahashi T, Kitamukai O,
Yazu T, Yamada N, Ota M, Kobayashi T, Nakano T, Shirato K. Unusual pulmonary embolism: septic pulmonary embolism and amniotic
fluid embolism. Circ J 2007;71(5):772775.
467. Wolf F, Schernthaner RE, Dirisamer A, Schoder M, Funovics M,
Kettenbach J, Langenberger H, Stadler A, Loewe C, Lammer J, Cejna M. Endovascular management of lost or misplaced intravascular
objects: experiences of 12 years. Cardiovasc Intervent Radiol 2008;
31(3):563568.
468. Parisi DM, Koval K, Egol K. Fat embolism syndrome. Am J Orthop
(Belle Mead NJ) 2002;31(9):507512.
469. Jorens PG, Van ME, Snoeckx A, Parizel PM. Nonthrombotic pulmonary embolism. Eur Respir J 2009;34(2):452474.
470. Lin CC, Liu PH, Kao SJ, Chen HI. Effects of phorbol myristate acetate
and sivelestat on the lung injury caused by fat embolism in isolated
lungs. J Biomed Sci 2012;19:3.
471. Orebaugh SL. Venous air embolism: clinical and experimental considerations. Crit Care Med 1992;20(8):11691177.
472. Muth CM, Shank ES. Gas embolism. N Engl J Med 2000;342(7):476
482.
473. Knight M, Berg C, Brocklehurst P, Kramer M, Lewis G, Oats J, Roberts CL, Spong C, Sullivan E, van Roosmalen J, Zwart J. Amniotic
fluid embolism incidence, risk factors and outcomes: a review and
recommendations. BMC Pregnancy Childbirth 2012;12:7.
474. Roberts KE, Hamele-Bena D, Saqi A, Stein CA, Cole RP. Pulmonary
tumor embolism: a review of the literature. Am J Med 2003;115(3):
228232.