Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
1, 2015
* Autor corespondent. Stavros Konstantinides, Centrul pentru Tromboz and Hemostaz, Universitatea din Mainz Johannes Gutenberg, Centrul Medical al
Universitii Mainz, Langenbeckstrasse 1, 55131 Mainz, Germania. Tel: +49 613 1176255, Fax: +49 613 1173456. Email:stavros.konstantinides@unimedizinmainz.de, i Departamentul de Cardiologie, Universitatea Democritus din Tracia, Grecia. Email: skonst@med.duth.gr.
Adam Torbicki, Departamentul de Circulaie Pulmonar Circulation and Boli Tromboembolice, Centrul Medical de Educa, ECZ-Otwock, Ul. Borowa
14/18, 05-400 Otwock,
Poland. Tel: +48 22 7103052, Fax: +48 22 710315. Email: adam.torbicki@ecz-otwock.pl.
Reprezentnd Societatea Europeana de Boli Respiratorii
Alte entiti SEC care au participat la realizarea acestui document:
Asociaii SEC: Asociaia de ngrijire Cardiac Acut (ACCA), Asociaia European de Prevenie i Reabilitare Cardiac (EACPR), Asociaia European de
Imagistic Cardiac (EACVI), Asociaia de Insuficien Cardiac (HFA), Consilii SEC: Consiliul de Nursing Cardiovascular i Profesii Asociate (CCNAP),
Consiliul de Practic Cardiologic (CCP),
Consiliul de ngrijire Primar Cardiac (CCPC)
Grupuri de Lucru SEC: Farmacologia Cardiovascular i Terapia Medicamentoas, Cardiologie Nuclear i Tromboz.
Nota: Ghidurile SEC reprezint punctul de vedere al SEC i au fost redactate dup o atent analiz a cunotinelor tiinifice i medicale i a evidenelor
disponibile la momentul publicrii lor. Personalul medical este ncurajat s le foloseasc n practica lor clinic.
SEC nu este responsabil n cazul oricrei contradicii, discrepane i/sau ambiguiti ntre Ghidurile SEC i orice alte recomandri oficiale sau ghiduri
elaborate de ctre autoriti importante de sntate public, n particular legate de utilizarea corespunztoare a strategiilor terapeutice de ngrijire. Profesionitii din domeniul sntii sunt ncurajai s ia n totalitate n considerare Ghidurile SEC n gndirea clinic, precum i n determinarea i implementarea strategiilor medicale de prevenie, diagnostic i tratament. Cu toate acestea, ghidurile nu se substituie responsabilitii individuale a profesionitilor
din domeniul sntii n luarea deciziilor potrivite n ngrijirea fiecrui pacient. De asemenea, profesionitii din sntate trebuie s ia n considerare orice
actualizare n recomandri sau orice ghid elaborate de autoriti competente de sntate public, pentru a rezolva fiecare caz conform datelor tiinifice
cunoscute i acceptate. Intr, de asemenea, n responsabilitatea cadrelor medicale verificarea regulilor i reglementrilor privitoare la medicamente i dispozitive medicale, la momentul prescrierii acestora.
Revizorii documentului din partea Societilor Naionale de Cardiologie: enumerai n Appendix.
Societatea European de Cardiologie 2014. Toate drepturile rezervate. Solicitri de permisiuni se pot adresa prin email la: journals.permissions@oup.com.
Traducere realizat de ctre membrii Grupului de Lucru de Cardiologie de Urgen (n ordine alfabetic): Diana Cimpoieu1, Valentin Chioncel2,
Mihaela Corlade-Andrei1, Simina Crian3, Rodica Dan3, Gabriela Kozma4, Lucian Petrescu3, Antoniu Petri1, Iulia Roca1, Ioana Pop5, Clin Pop4,6,
Diana n5,7.
Revizuirea i corectura textului Valentin Chioncel, Diana n.
1
Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai, 2 Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila Bucureti, 3 Universitatea de Medicin i
Farmacie Victor Babe, Timioara, 4 Spitalul Judeean de Urgen Baia-Mare, 5 Spitalul de Cardiologie Clinicco Braov, 6 Facultatea de Medicin General,
Universitatea de Vest Vasile Goldi, Oradea, 7 Facultatea de Medicin, Universitatea Transilvania, Braov.
Cuvinte cheie: Ghiduri Embolie pulmonar Tromboz venoas oc Hipotensiune Durere toracic Dispnee Insuficient cardiac Diagnostic
Tratament Tromboliz
CUPRINS
Abrevieri i acronime ...............................................................77
1. Preambul .............................................................................77
2. Introducere..........................................................................79
2.1 Epidemiologie ...............................................................79
2.2 Factori predispozani ...................................................80
2.3 Istoria natural .............................................................80
2.4 Fiziopatologie ...............................................................81
2.5 Clasificarea clinic a emboliei pulmonare acute ......82
3. Diagnostic .............................................................................82
3.1 Prezentare clinic .........................................................82
3.2 Evaluarea probabilitii clinice ...................................83
3.3 Testul D-dimer .............................................................83
3.4 Angiografia pulmonar prin tomografie
computerizat ...............................................................85
3.5 Scintigrafia pulmonar ................................................86
3.6 Angiografia pulmonar ...............................................87
3.7 Angiografia prin rezonan magnetic .....................87
3.8 Ecocardiografia.............................................................87
3.9 Ecografia prin compresie venoas .............................88
3.10 Strategii diagnostice...............................................89
3.10.1 Suspiciunea de embolie pulmonar cu oc
sau hipotensiune ...................................................89
3.10.2 Suspiciunea de embolie pulmonar fr oc
sau hipotensiune ...................................................89
3.11 Arii de incertitudine ..............................................91
4. Evaluare prognostic ............................................................93
4.1 Parametri clinici ...........................................................93
4.2 Evaluarea imagistic a ventriculului drept prin
examen ecocardiografic sau prin angiografie
computer-tomografic .................................................93
4.3 Teste de laborator i biomarkeri .................................94
4.3.1 Markeri ai disfunciei ventriculului drept .........94
4.3.2 Markeri ai leziunii miocardice ............................95
4.3.3 Ali biomarkeri de laborator (non-cardiaci) .....96
5.
6.
7.
8.
ABREVIERI I ACRONIME
ACCA
AP
AVC
AVK
BPOC
BNP
CI
CIRP
CCP
CCPC
CCNAP
CGP
CRNM
CT
EACPR
EACVI
EAP
ELISA
EP
ERS
HAP
HFA
H-FABP
HGMM
HNF
HPI
HPTC
HR
ICOPER
INR
MDCT
NACO
NGAL
NT
OMS
OR
PEITHO
PESI
PIOPED
RIETE
RMA
RR
rt-PA
RVP
SEC
SPECT
sPESI
TAPSE
TAS
TEE
TEV
TIH
TTR
TVP
UI
USC
VCI
VD
VPP
VPN
VS
V/Q
1. PREAMBUL
Ghidurile rezum i evalueaz toate dovezile disponibile la momentul elaborrii acestora, pe o anumit problem, cu scopul de a asista profesionitii din domeniul
sntii n selectarea celor mai bune strategii de management pentru un anumit pacient, cu o anumit condiie de sntate, lund n considerare impactul asupra
declaraii de interese care ar putea fi percepute ca surse reale sau poteniale de conflicte de interese. Aceste
formulare au fost strnse ntr-un fiier ce poate fi gsit
pe site-ul web al SEC (http://www.escardio.org/guidelines).
Orice modificare n declaraiile de interese, care apar
n timpul perioadei de scriere, trebuie notificate SEC i
actualizate. Grupul operativ a primit ntregul su sprijin financiar din partea SEC, fr nici o implicare din
partea industriei de asisten medical.
Comitetul SEC pentru Ghiduri Practice (CGP) supravegheaz i coordoneaz pregtirea unor noi ghiduri produse de grupuri de lucru, grupuri de experi
sau paneluri de consens. Comitetul este de asemenea
responsabil pentru procesul de adoptare a acestor ghiduri. Ghidurile SEC se supun examinrii aprofundate
a CGP i experilor externi. Dup revizuirile corespunztoare, acestea sunt aprobate de ctre toi experii
implicai n grupul operativ. Documentul finalizat este
aprobat de ctre CGP pentru publicare n European
Heart Journal. Acestea sunt dezvoltate dup o analiz
atent a cunotinelor tiinifice i medicale, precum i
a dovezilor disponibile la momentul elaborrii ghidurilor.
Sarcina de a dezvolta aceste ghiduri acoper nu numai integrarea celor mai recente cercetri, dar, i crearea de instrumente educaionale i programe de implementare pentru recomandrile acestora. Pentru a
pune n aplicare ghidurile sunt produse, de asemenea,
ghiduri de buzunar prescurtate, diapozitive de sintetizare a informaiei, brouri cu mesaje eseniale, cri de
sintez pentru nespecialiti, versiuni electronice pentru aplicaii digitale (smartphone, etc). Aceste versiuni
sunt prescurtate i, prin urmare, n caz de nevoie trebuie ntotdeauna consultat textul integral care este disponibil gratuit pe site-ul SEC. Societile Naionale ale
SEC sunt ncurajate s aprobe, s traduc i s pun n
aplicare Ghidurile SEC. Programele de implementare
sunt necesare, deoarece s-a demonstrat c evoluia bolilor poate fi influenat favorabil de aplicarea riguroas
a recomandrilor clinice.
Sunt necesare sondaje i registre pentru a verifica
dac practica de zi cu zi este n concordan cu recomandrile ghidurilor, completndu-se astfel bucla ntre
cercetare clinic, redactare de ghiduri, difuzarea acestora i punerea lor n aplicare n practica clinic.
Profesionitii din domeniul sntii sunt ncurajai s ia pe deplin n considerare ghidurile ESC atunci
cnd i exercit judecata clinic, precum i n stabilirea
i punerea n aplicare a strategiilor medicale preventive, diagnostice sau terapeutice. Cu toate acestea, ghidurile ESC nu nlocuiesc responsabilitatea individual
a cadrelor medicale de a lua decizii adecvate i corecte,
lund n considerare starea de sntate a fiecrui pacient i, de comun acord pacientul i nsoitorul acestuia
dup caz. De asemenea, este responsabilitatea personalului medical de a verifica normele i reglementrile
aplicabile medicamentelor i dispozitivelor la momentul prescripiei.
2. INTRODUCERE
Acest document urmeaz celor dou ghiduri SEC anterioare, focalizate pe managementul clinic al emboliei
pulmonare (EP), publicate n 2000 i 2008. Multe recomandri si-au pstrat sau consolidat valabilitatea; cu
toate acestea, date noi au extins sau modificat cunotinele noastre n ceea ce privete diagnosticul, evaluarea i tratamentul pacienilor cu EP. n comparaie cu
versiunea anterioar publicat n 2008, cele mai noi i
relevante aspecte ale versiunii din 2014 se refer la:
(1) Factori predispozani recent identificai pentru tromboembolismul venos
(2) Simplificarea normelor de predicie clinic
(3) Limitele nivelului D-dimerilor ajustat n funcie de vrst
(4) Embolia pulmonar sub-segmentar
(5) Embolia pulmonar incidental, ne-suspicionat din punct de vedere clinic
(6) O stratificare avansat a riscului n embolia
pulmonar cu risc intermediar
(7) Iniierea tratamentului cu antagoniti de vitamin K
(8) Tratamentul i profilaxia secundar a tromboembolismului venos cu noile anticoagulante
orale directe
(9) Eficacitatea i sigurana tratamentului de reperfuzie pentru pacienii cu risc intermediar
(10) Externarea precoce i tratamentul ambulator
al emboliei pulmonare
2.4 Fiziopatologie
EP acut interfereaz att cu circulaia sanguin,
ct i cu schimburile gazoase. Insuficiena ventricular
dreapt datorat suprancrcrii de presiune, este considerat principala cauz de deces n EP sever.
Presiunea la nivelul arterei pulmonare (AP) crete
numai dac embolii trombotici ocluzioneaz mai mult
de 30-50% din suprafaa total a seciunii transversale
a patului arterial pulmonar66. Vasoconstricia indus de
EP, mediat de eliberarea de tromboxan A2 i serotonin, contribuie la creterea iniial a rezistenei vasculare pulmonare dup EP67, efect care prezint reversibilitate la vasodilatatoare68,69. Obstrucia anatomic i
vasoconstricia duc la o cretere a rezistenei vasculare
pulmonare i la o scdere proporional a complianei
arteriale70.
Creterea brusc a rezistenei vasculare pulmonare
duce la dilatarea ventriculului drept (VD), i va modifica proprietile contractile de miocardului VD prin
intermediul mecanismului Frank-Starling. Creterea
presiunii i volumului VD, atrage dup sine creterea
tensiunii parietale i ntinderea miocitelor. Timpul de
contracie al VD este prelungit, n timp ce activarea
neuroumoral duce la stimulare inotrop i cronotrop. Aceste mecanisme compensatorii mpreun cu
vasoconstricia sistemic, cresc presiunea n artera pulmonar, mbuntind fluxul din patul vascular pulmonar obstrucionat, i stabiliznd astfel temporar tensiunea arterial sistemic (TAS)71. Gradul de adaptare
imediat este limitat, deoarece un VD fr precondiionare i cu perei subiri, este incapabil s genereze
o presiune medie n artera pulmonar mai mare de 40
mmHg.
Prelungirea timpului de contracie al VD n timpul diastolei precoce a ventriculului stng, conduce la
bombarea spre stnga a septului interventricular72. Desincronizarea celor doi ventriculi poate fi exacerbat de
apariia blocului de ramur dreapt. Ca urmare, umplerea ventriculului stng (VS) este obstrucionat n
diastola precoce, iar acest lucru poate duce la o reducere a debitului cardiac care s contribuie la hipotensiune
sistemic i instabilitate hemodinamic73.
Dup cum s-a descris mai sus, activarea neuroumoral excesiv n EP poate fi att rezultatul unei tensiuni
parietale anormale a VD, ct i a ocului circulator. Evidenierea infiltratelor masive n miocardul VD la pacienii care au decedat n primele 48 ore de la debutul
EP acut, poate fi explicat printr-un nivel ridicat de
epinefrin eliberat ca urmare a miocarditei EP-induse74. Acest rspuns inflamator ar putea explica destabilizarea hemodinamic secundar ce apare uneori la
24-48 ore de la debutul EP acute, dei recurena precoce a EP poate fi o explicaie alternativ n unele din
aceste cazuri75.
n final, asocierea dintre nivelurile circulante ridicate ale biomarkerilor de leziune miocardic i un efect
negativ precoce, indic faptul c ischemia VD are o importan fiziopatologic n faza acut a EP76-78. Dei infarctul de VD consecutiv unei EP este neobinuit, este
posibil ca dezechilibrul dintre cererea i oferta de oxigen s poata conduce la deteriorarea cardiomiocitelor
i la reducerea n continuare a forei contractile.
Efectele negative ale EP acute asupra miocardului
VD i circulaie sunt cuprinse n Figura 1.
Insuficiena respiratorie n EP reprezint n principal
consecina tulburrilor hemodinamice79. Debitul cardiac determin desaturarea sngelui mixt venos. n plus,
zonele cu flux redus aferente vaselor obstrucionate,
combinate cu zonele de hipervascularizaie din patul
capilar deservit de vase care nu sunt obstrucionate,
determin apariia unui dezechilibru de ventilaie-perfuzie ce contribuie la hipoxemie. La aproximativ o treime din pacieni, poate fi detectat prin ecocardiografie
un unt dreapta- stnga, printr-un foramen ovale patent,: acesta este produs de un gradient de de presiune
inversat ntre atriul drept i atriul stng i poate duce la
hipoxemie sever i risc crescut de embolie paradoxal
i accident vascular cerebral80. n final, chiar dac nu
afecteaz hemodinamica, embolii mici distali pot crea
zone de hemoragie alveolar care produc hemoptizie,
pleurit i revrsat pleural, de obicei uoare. Aceast
prezentare clinic este cunoscut sub numele de infarct pulmonar. Efectul su asupra schimbului de gaze
este n mod normal minim, dar nu i la pacienii cu
boal cardiorespiratorie preexistent.
3. DIAGNOSTIC
n prezentul ghid i n scopul managementului clinic,
EP confirmat este definit ca o probabilitate suficient de nalt de EP nct s indice nevoia unui tratament specific adresat EP, n timp ce EP infirmat este
definit ca probabilitea suficient de redus de EP nct
s justifice neaplicarea tratamentului specific al EP cu
un risc acceptabil de sczut.
3.1 Prezentare clinic
EP poate scpa unui diagnostic prompt avnd n vedere c simptomele i semnele clinice sunt nespecifice
(Tabelul 3). Atunci cnd prezentarea clinic a cazurilor
individuale ridic suspiciunea de EP, devin necesare
investigaii suplimentare. La cei mai muli dintre pacieni, EP este suspectat pe baza dispneei, a durerii toracice, a presincopei sau sincopei i/sau a hemoptiziei81-83.
Hipotensiunea arterial i ocul sunt prezentri clinice
rare dar importante avnd n vedere c indic EP central i/sau rezerva hemodinamic sever redus. Sincopa este rar, dar poate surveni independent de prezena instabilitii hemodinamice84. n cele din urm, EP
poate fi complet asimptomatic sau poate fi descoperit
01
26
7
N/A
N/A
N/A
04
5
Versiunea original93
01
2
Versiunea simplificat108
3
5
2
2
2
3
4
1
1
2
1
1
1
1
1
1
03
410
11
01
24
5
05
6
02
3
Tabelul 5. Valoarea diagnostic a diferitelor teste D-dimer pentru excluderea EP conform studiilor de urmrire a evoluiei pacienilor
EP exclus pe baza D-Dimerilor
Riscul tromboembolic la
Studiu
Test D-dimer
Pacieni nr.
Prevalena EP%
i a probabilitii clinicea
trei luni % (95 IC)
nr. (%)
117
Carrier, 2009 (meta-analiz)
Vidas Exclusion
5622
22
2246 (40)
0,1 (0,0-0,4)
SimpliRed
2056
12
797 (39)
0,0 (0,0-0,5)
Kearon, 2006; Wells, 200197,100
Leclercq, 2003; ten Wolde, 2004; van Belle, 200699,129,130 Tinaquant
3508
21
1123 (32)
0,4 (0,0-1,0)
IC=interval de confiden; EP=embolie pulmonar.
a Probabilitate clinic sczut sau EP improbabil, n funcie de studiu.
s-ar fi folosit doar examinarea CT135. Un studiu european a comparat dou strategii diagnostice bazate pe
D-dimer i MDCT, una cu, iar cealalt fr ecografie de
compresie venoas la nivelul membrelor inferioare116.
n grupul D-dimer-CT, n rndul celor 627 pacieni netratai pe baza rezultatelor negative ale testului D-Dimer i ale CT, riscul tromboembolic la trei luni a fost
de 0.3% (95% CI 0.1-1.2).
Analizate mpreun, aceste date sugereaz c un rezultat MDCT negativ este un criteriu adecvat pentru
excluderea EP la pacienii cu probabilitate clinic nonnalt de EP. Necesitatea de a investiga suplimentar pacienii cu probabilitate clinic nalt i rezultat CT negativ rmne controversat. Evidenierea prin MDCT a
unei EP la nivel arterelor segmentare sau cu localizare
mai proximal este o dovad clar a EP la pacienii cu
probabilitate clinic non-redus; cu toate acestea, valoarea predictiv pozitiv a MDCT este mai sczut la
pacienii cu probabilitate clinic redus, i ca urmare
pot fi luate n considerare teste suplimentare, n special dac trombii sunt limitai la arterele segmentare sau
subsegmentare.
Semnificaia clinic a EP subsegmentare izolate la
angiografia CT este incert. Acest localizare a fost
prezent la 4.7% (2.5-7.6%) dintre pacienii cu EP investigai prin angiografie CT cu un singur detector i la
9.4% (5.5-14.2%) dintre cei examinai cu MDCT136. La
nivel distalitii arterelor pulmonare valoarea predictiv pozitiv este joas i consensul inter-observator
este redus137. Ca urmare, n aceast situaie, ecografia
de compresie venoas ar putea avea un rol pentru a exclude prezena unei TVP care s necesite tratament. n
cazul unui pacient cu EP subsegmentar izolat i fr
TVP proximal, decizia de a iniia sau nu tratamentul
trebuie considerat pe baze individuale, lund n calcul
probabilitatea clinic i riscul hemoragic.
Venografia prin tomografie computerizat a fost
susinut ca o metod simpl de diagnostic al TVP la
pacienii suspectai de EP, putnd fi combinat cu angiografia toracic CT n cadrul unei singure proceduri,
folosind o singur injectare de substan de contrast.
n PIOPED II, combinarea venografiei CT cu angiografia CT a crescut sensibilitatea pentru dectarea EP de
la 83% la 90% avnd o specificitate similar (n jur de
95%)134,138; cu toate acestea creterea corespunztoare a
valorii predictive negative nu a fost semnificativ clinic. Venografia CT determin o iradiere suplimentar
care poate fi problematic n special la femeile tinere139. Avnd n vedere c n PIOPED II venografia CT
i ecografia de compresie venoas au generat rezultate
pulmonare principale188,189, i poate avea valoare diagnostic la pacienii instabili hemodinamic din cauza
prevalenei crescute a embolilor pulmonari centrali bilaterali n majoritatea acestor cazuri190.
La unii dintre pacienii suspectai de EP, ecocardiografia poate detecta o grosime crescut a peretelui liber
al VD i/sau velociti ale jetului de insuficien tricuspidian peste valorile compatibile cu suprancrcarea
presional acut a VD. n aceste cazuri, hipertensiunea
pulmonar cronic i n particular hipertensiunea pulmonar cronic postembolic trebuie incluse n diagnosticul diferenial.
3.9 Ecografia prin compresie venoas
n majoritatea cazurilor, EP provine din TVP a
membrelor inferioare. ntr-un studiu care a utilizat
venografia, TVP a fost identificat la 70% dintre pacienii cu EP dovedit191. n zilele noastre, ecografia prin
compresie venoas a nlocuit n mare parte venografia
n diagnosticul TVP192,193. Ecografia de compresie venoas (UCV) are o sensibilitate >90% i o specificitate
de aproximativ 95% pentru TVP simptomatic192,193.
Ecografia de compresie venoas gsete TVP la 30-50%
dintre pacenii cu EP116,192,193, i identificarea unei TVP
proximale la pacienii suspectai de EP este considerat
suficient pentru a justifica tratamentul anticoagulant
fr alte teste suplimentare194.
n cazul unei suspiciuni de EP, UVC poate fi limitat la o examinare simpl n patru puncte (inghinal
i n fosa poplitee). Singurul criteriu diagnostic validat
pentru TVP este compresibilitatea incomplet a venei
indicnd prezena trombului, n timp ce msurtorile
de flux nu confer certitudine. Aportul diagnostic al
ecografiei prin compresie venoas n cazul suspiciunii de EP poate fi n continuare crescut prin efectuarea
unei ecografii complete, incluznd venele distale. Dou
studii recente au evaluat proporia pacienilor suspectai de EP i avnd D-dimeri pozitivi, la care TVP a
putut fi detectat prin ecografie complet de compresie
venoas195,196. Aportul diagnostic al ecografiei venoase
complete a fost aproape dublu fa de cel al ecografiei
venoase proximale, dar un procent crescut (26%-36%)
dintre pacienii cu TVP distal nu au avut EP la examinarea MDCT. Dimpotriv, un rezultat pozitiv al ecografiei proximale prin compresie venoas are o valoare
predictiv pozitiv nalt pentru EP, dup cum au confirmat datele unui studiu larg, prospectiv care a urmrit
n evoluie 524 de pacieni care au fost examinai att
prin MDCT ct i prin ecografie venoas. Sensibilitatea
ecografiei venoase de compresie pentru prezena EP la
examinarea MDCT a fost de 39%, iar specificitatea de
a trombilor la nivelul cavitilor drepte184,199,200. Investigaii auxiliare la patul bolnavului includ ecografia
transesofagian, care dac este disponibil, poate permite vizualizarea direct a trombilor la nivelul arterei
pulmonare i a ramificaiilor sale principale188,190,201 i
ecografia venoas prin compresie care poate detecta
TVP proximal. Imediat ce pacientul poate fi stabilizat
prin tratament suportiv, trebuie urmrit confirmarea
final a diagnosticului prin angiografie CT.
3.10.2 Suspiciunea de embolie pulmonar fr
oc sau hipotensiune
Strategia bazat pe angiografia prin tomografie computerizat (Figura 4)
Angiografia prin tomografie computerizat a devenit principala metod imagistic la nivel toracic pentru
investigarea suspiciunii de EP, dar avnd n vedere c
cei mai muli dintre pacienii suspectai de EP nu au de
fapt aceast boal, angiografia CT nu trebuie utilizat
ca investigaie de prim linie.
La pacienii care se prezint n departamentul de
urgen, determinarea D-dimerilor plasmatici, combinat cu evaluarea probabilitii clinice este prima etap logic i permite excluderea EP la aproximativ 30%
dintre cazuri, cu un risc tromboembolic al pacienilor
netratai de <1% apreciat la trei luni. Nivelul D-dimerilor nu trebuie msurat la pacienii cu probabilitate clinic nalt din cauza valorii predictive negative reduse
n aceast populaie202. De asemenea utilitatea lor este
mai redus la pacienii spitalizai deoarece numrul
celor care trebuie testai pentru a o obine un rezultat
negativ relevant clinic este mare.
n majoritatea centrelor, angiografia MDCT este o
investigaie de a doua linie la pacienii cu nivel crescut al D-dimerilor i o investigaie de prim linie la
pacienii cu probabilitate clinic nalt. Angiografia
CT este considerat a fi diagnostic pentru EP atunci
cnd evideniaz prezena unui tromb cel puin la nivelul segmentar al vascularizaiei arteriale pulmonare.
Rezultate fals negative ale MDCT au fost raportate la
pacieni cu probabilitate nalt de EP134; totui aceast
situaie este infrecvent, i riscul tromboembolic la trei
luni a fost redus n aceste cazuri99. De aceea, rmne
controversat att necesitatea recurgerii la investigaii
suplimentare ct i natura acestor investigaii.
Valoarea ecografiei prin compresie venoas
n anumite circumstane, ecografia prin compresie
venoas i pstreaz utilitatea n algoritmul diagnostic
al suspiciunii de EP. Ecografia prin compresie venoas
identific TVP la 30-50% dintre pacienii cu EP116,192,193,
Figura 3. Algoritm de diagnostic propus pentru pacienii cu suspiciune de EP cu risc nalt, de ex. Prezentnd oc i hipotensiune.
Figura 4. Algoritm propus pentru pacienii cu suspiciune de embolie pulmonar de risc non-nalt.
Unii experi sunt de prere c pacienii la care examinarea CT depisteaz ntmpltor EP (nesuspectat)
trebuie tratai144, n special dac au cancer i trombi cu
localizare proximal, dar lipsesc dovezi solide care s
sprijine aceast recomandare. De asemenea trebuie clarificat valoarea i cost-eficiena ecografiei de compresie venoas.
n cele din urm, angiografia CT de tripl excludere (a bolii coronariene, a EP i a diseciei de aort)
Clasa
Nivelb
Referinc
182
IIb
188,189
IIb
198
92-94, 99,100,104-106
99,100,112-116, 135
99,100,112-116
IIb
III
C
B
99,100,105
110,111
I
IIa
I
IIb
A
B
B
C
99,113,116,135
99
134
134
I
IIa
IIa
A
B
B
83,94,114,135
94
84,114,135
IIb
113,114,116
I
IIa
B
B
116,194
116
IIb
134
III
171, 177
CT = computer tomografie (angiografie pulmonar) computed tomographic (pulmonary angiography); ECV = ecografie cu compresie venoas; TVP = tromboz venoas profund; angiografie RM = angiografie prin rezonan magnetic;
EP = embolie pulmonar; VD = ventricul drept; ETE = ecocardiografie transesofagian.
a Clasa de recomandare
b Nivel de eviden
c Referine bibliografice
d Se refer la CT multi-detector.
4. EVALUARE PROGNOSTIC
4.1 Parametri clinici
Disfuncia acut a VD este un determinant critic al
evoluiei EP acute. Astfel, simptomele i semnele de insuficien cardiac acut a VD cum sunt hipotensiunea
arterial i ocul cardiogen indic un risc nalt de deces precoce. n plus, sincopa i tahicardia ca de altfel
i ali parametri clinici de rutin disponibili, asociai
unor afeciuni preexistente i comorbiditilor sunt
corelai unui prognostic nefavorabil pe termen scurt.
De exemplu, n International Cooperative Pulmonary
Embolism Registry (ICOPER), vrsta >70 de ani, tensiunea arterial sistolic <90 mmHg, frecvena respiraiilor <20/minut, prezena unei neoplazii, a insuficienei
cardiace cronice i a bronhopneumopatiei obstructive
cronice (BPOC) au fost identificai a fi factori prognostici48. n Registro Informatizado de la Enfermedad
Thomboembolica venosa (RIETE), imobilizarea determinat de o afeciune neurologic, vrsta >75 ani i
prezena cancerului s-au corelat independent cu creterea riscului de deces n primele trei luni dup debutul
unui TEV acut47. Diagnosticul unei TVP concomitente
a fost raportat de asemenea a fi un predictor independent al decesului n primele trei luni dup stabilirea diagnosticului210.
Diverse reguli de predicie bazate pe parametri clinici s-au dovedit a fi utile n evaluarea prognosticului
pacienilor cu EP acut. Desigur, indicele de severitate
al embolismului pulmonar (PESI, Tabelul 7) este pn
n prezent scorul cel mai bine validat211-214. ntr-un stu-
Tabelul 6. Criteriile diagnostice validate (pe baza testelor non-invazive) pentru diagnosticul EP n funcie de probabilitatea clinic la pacienii fr oc
sau hipotensiune arterial
Criteriu diagnostic
Probabilitatea clinic de EP
Sczut
Intermediar
nalt
EP improbabil
EP probabil
Excluderea EP
D-dimeri
Rezultat negativ la teste de mare sensibilitate
+
+
+
Rezultat negativ la teste de sensibilitate moderat
+
+
_
Angiografie CT pulmonar
CT multidetector normal (efectuat izolat)
+
+
Scintigrafie V/Q
Scintigrafie pulmonar de perfuzie normal
+
+
+
+
+
Scintigrafie pulmonar non-diagnostic i CUS proximal
+
+
negativ
Confirmarea EP
Angiografie CT pulmonar evideniind cel puin EP
+
+
+
+
+
segmentar
Scintigrafie V/Q cu probabilitate nalt
+
+
+
+
+
CUS evideniind TVP proximal
+
+
+
+
+
+/verde = criteriu diagnostic valid (nu sunt necesare teste ulterioare); /rou = criteriu invalid (teste ulterioare obligatorii); /galben = criteriu controversat (de luat n consideraie efectuarea de teste ulterioare).
aProbablitate redus sau intermediar la scintigrama pulmonar, conform clasificrii PIOPED.
CT = computer-tomografie; CUS = ultrasonografia venoas proximal cu compresie a membrului inferior; TVP = tromboz venoas profund; EP = embolie pulmonar; PIOPED = Prospective Investigation of Pulmonary Embolism
Diagnosis; V/Q scan = scintigram de ventilaie-perfuzie.
b.p.m. = bti pe minut; PESI = Pulmonary embolism severity index (Indicele de Severitate al Emboliei Pulmonare).
a bazat pe suma punctelor.
Tabelul 8. Rolul modificrilor imagistice i ale testelor de laboratora n predicia mortalitii precoceb n EP acut
Design-ul
Test sau bioValoare prg Sensibilitate,% Specificitate,%
VPN,%
VPP,%
OR sau HR
Nr. pacieni studiului (biObservaii
marker
(cut-off)
(95% IC)
(95% IC)
(95% IC)
(95% IC)
(95% IC)
blio-grafie)
Ecocardiografie
Diverse criterii 74 (61-84)
54 (51-56)
98 (96-99)
8 (6-10)
2.4 (1.3-4.3)
1249
Meta-analiz226 Evidenierea disfunciei VD pe ecocardiopentru disfuncgram sau pe CT a fost unul dintre
ia VD
Angiografie CT
VD/VS 1.0
46 (27-66)
59 (54-64)
93 (89-96)
8 (5-14)
1.5 (0.7-3.4)
383
Meta-analiz226 criteriile de includere n dou studii
randomizate care au investigat
VD/VS 0.9
84 (65-94)
35 (30-39)
97 (94-99)
7 (5-10)
2.8 (0.9-8.2)
457
Prospectiv,
valoarea trombolizei la pacienii
cohort228
normotensivi cu EP252,253.
232
BNP
75-100 pg/ml
85 (64-95)
56 (50-62)
98 (94-99)
14 (9-21)
6.5 (2.0-2.1)
261
Meta-analiz Nu a fost definit valoarea cut-off
optim pentru diagnosticul EP
NT-proBNP
600 pg/ml
86 (69-95)
50 (46-54)
99 (97-100) 7 (5-19)
6.3 (2.2-18.3) 688
Prospectiv,
NT-proBNP <500 pg/ml a fost unul dincohort234 e
tre criteriile de includere ntr-un studiu
mono-bra care a investigat tratamentul
la domiciliu n EP237.
239
Troponina I
Diverse evaluri NR
NR
NR
NR
4.0 (2.2-7.2)
1303
Meta-analiz Prezena unui test pozitiv a troponinei
/ valori cut-offc
cardiace a fost unul dintre criteriile
Troponina T
Diverse evaluri NR
NR
NR
NR
8.0 (3.8-16.7) 682
Meta-analiz239 unui studiu randomizat care a investigat
/ valori cut-offc
valoarea trombolizei la pacienii normotensivi cu EP253.
14 pg/mld
87 (71-95)
42 (38-47)
98 (95-99)
9 (6-12)
5.0 (1.7-14.4) 526
Prospec-tiv,
cohort76e
H-FABP
6 ng/ml
89 (52-99)
82 (74-89)
99 (94-99)
28 (13-47)
36.6 (4.3-304) 126
Prospec-tiv,
cohort244 e
BNP = brain natriuretic peptide (peptidul natriuretic cerebral); CT = computer-tomografie; H-FABP = heart-type fatty acid-binding protein (proteina de legare a acizilor grai de tip cardiac); HR = hazard ratio; VS = ventriculul stng;
VPN = valoarea predictiv negativ; NR = neraportat n bibliografia citat; NT-proBNP = N-terminal pro-brain natriuretic peptide (N-terminal pro-peptidul natriuretic cerebral); OR = odds ratio; EP = embolia pulmonar; VPP = valoarea
predictiv positiv; VD = ventriculul drept.
a Tabelul evideniaz rezultate ale meta-analizelor sau, n absena acestora, a celor mai largi studii prospective de cohort.
b n majoritatea cazurilor termenul precoce se refer la perioada intra-spitaliceasc sau n primele 30 de zile dup evenimentul iniial (the index event).
c n studiile incluse n aceast meta-analiz, valorile prag (cut-off) pentru testele de determinare a troponinelor cardiace corespund celei de-a 99-a percentile a subiecilor normali cu un coeficient de variaie <10%.
d Evaluare cu sensibilitate nalt.
e Aceste studii includ doar pacieni normotensivi i se rever la un rezultat combinat (decesele de orice cauz sau complicaiile cardiovasculare majore).
Valoarea predictiv pozitiv raportat a creterii troponinei n cazul mortalitii precoce asociate EP a variat ntre 12-44%, n timp ce valoarea predictiv negativ
este nalt, indiferent de modalitatea de evaluare i de
valorile prag utilizate. Testele cu sensibilitate nalt recent dezvoltate au ameliorat performana prognostic
a acestui biomarker, n special n ceea ce privete excluderea pacienilor cu evoluie nefavorabil pe termen
scurt241. De exemplu, ntr-un studiu prospectiv, multicentric de cohort incluznd 526 pacieni normotensivi cu EP acut, concentraiile troponinei T <14 pg/ml,
msurate prin teste cu sensibilitate nalt, au prezentat
o valoare predictiv negativ de 98% pentru identificarea unei evoluii clinice complicate, similar celei oferite de ctre sPESI76.
Proteina de legare a acizilor grai de tip cardiac
(Heart-type fatty acid-binding protein H-FABP), un
marker precoce al leziunii miocardice, are de asemenea
valoare prognostic n EP acut242,243. La pacienii normotensivi, nivelele H-FABP din circulaie 6 ng/ml au
o valoare predictiv pozitiv de 28% i o valoare predictiv negativ de 99% pentru o evoluie advers la 30
Biomarkeri cardiacic
(+)d
ambele pozitive
doar una pozitiv sau ambele negativee
EP = embolism pulmonar; PESI = Pulmonary embolism severity index (Indicele de Severitate al Embolismului Pulmonar); VD = ventriculul drept; sPESI = simplified Pulmonary embolism severity index (Indicele de Severitate al
Embolismului Pulmonar simplificat).
a PESI clasa III pn la V indic un risc de deces la 30 de zile de la moderat pn la foarte nalt; sPESI >1 punct indic un risc nalt de deces la 30 de zile.
b Criteriile ecocardiografice ale disfunciei ventriculului drept includ dilatarea VD i/sau creterea raportului dintre diametrele teledistolice ale VD-VS (n majoritatea studiilor, valoarea prag raportat a fost 0.9 sau 1.0); hipokinezia
peretelui liber al VD; creterea velocitii jetului de regurgitare tricuspidian; sau combinaii ale acestora. Pe angiografia computer-tomografic (CT) (incidene cardiace patru-camere), disfuncia VD este definit ca o cretere a raportului
diametrelor telediastolice RV/LV (ventricul stng) cu o valoare prag de 0.9 sau 1.0.
c Markeri ai leziunii miocardice (de exemplu, creterea concentraiilor plasmatice ale troponinelor cardiace I sau T) sau ai insuficienei cardiace survenite ca rezultat al disfunciei ventriculare drepte (creterea concentraiilor plasmatice
ale peptidelor natriuretice).
d n cazul pacienilor cu hipotensiune arterial sau cu oc nu sunt considerate necesare nici calcularea PESI (sau sPESI) nici efectuarea testelor de laborator.
e Pacienii n clasa I-II PESI sau cu sPESI = 0 dar cu valori crescute ale biomarkerilor cardiaci sau cu semne de disfuncie a VD la explorrile imagistice sunt clasificai de asemenea n categoria intermediar cu risc redus. Aceasta se poate
aplica n situaiile n care rezultatele explorrilor imagistice i de laborator sunt disponibile naintea calculrii indexului de severitate clinic.
farmacologic, chirurgical sau intervenional. Noepinefrina pare s amelioreze funcia VD prin efectul
direct inotrop pozitiv, dar i prin ameliorarea perfuziei
coronariene a VD, prin stimularea receptorilor vasculari periferici alfa, i creterea TA sistemice. Utilizarea acesteia ar trebui, probabil, s fie limitat doar la
pacienii hipotensivi. Pe baza rezultatelor unor studii
restrnse, utilizarea dobutaminei i/sau dopaminei ar
putea fi luat n calcul la pacienii cu EP, index cardiac
sczut i TA normal; cu toate acestea, creterea indexului cardiac, peste valorile fiziologice, ar putea agrava
dezechilibrul ventilaie-perfuzie, prin redistribuirea
fluxului din vasele (parial) obstruate n cele neobstruate265. Epinefrina combin proprietile benefice ale
norepinefrinei i dobutaminei, fr a avea efectele sistemice vadodilatatoare ale celei din urm, putnd, aadar, avea efecte benefice la pacienii cu EP i oc.
Vasodilatatorele scad presiunea arterial pulmonar
i rezistena vascular pulmonar, dar rmne o problem lipsa de specificitate a acestor droguri pentru
vascularizaia pulmonar dup administrare sistemic
(intravenoas). Conform rezultatelor unor studii clinice de mici dimensiuni, inhalarea de oxid nitric ar putea
ameliora statusul hemodinamic i schimburile gazoase,
la pacienii cu EP266,267. Date preliminare sugereaz faptul c administrarea de levosimendan ar putea restabili
cuplajul VD-vascularizaie arterial pulmonar, n EP
acut, prin combinarea efectului vasodilatator pulmonar, cu creterea contractilitii VD268.
Hipoxia i hipocapnia sunt frecvent ntlnite la pacienii cu EP, dar sunt de intensitate moderat, n majoritatea cazurilor. Prezena unui foramen ovale patent
poate agrava hipoxia datorat untului, atunci cnd
presiunea atrial dreapt o depete pe cea stng80.
Clasaa
Nivel de evidenb
Referinc
47,48
IIa
214,218
IIa
253
CT = tomografie computerizat (angiografie pulmonar); EP = embolie pulmonar; PESI = index de severitate a emboliei pulmonare; PESIs = index de severitate a emboliei pulmonare simplificat;
a Clasa de recomandare
b Nivel de eviden
c Referine
standard n eficacitatea outcome-ului primar, reprezentat de TVP recurent simptomatic (HR 1,12; 95% IC
0,75-1,68). Frecvena cu care s-au nregistrat sngerri
majore sau sngerri fr relevan clinic major a fost
similar n cele dou grupuri de tratament (HR pentru
rivaroxaban, 0,90; 95% IC 0,76-1,07) (Tabelul 11), dar
sngerrile majore au fost mai frecvente n grupul tratat cu rivaroxaban, n comparaie cu cel supus terapiei
standard (1,1% vs. 2,2%, HR 0,49; 95% IC 0,31-0,79).
Studiul Apixaban for the Initial Management of Pulmonary Embolismand Deep-Vein Thrombosis as Firstline Therapy (AMPLIFY) a comparat tratamentul oral
cu inhibitor direct al factorului Xa apixaban (10 mg de
dou ori pe zi, timp de 7 zile, urmat de 5 mg, o dat pe
zi) cu terapia convenional (enoxaparina/warfarina) la
5395 pacieni cu tromboembolism venos acut, din care
1836 prezentau EP (Tabelul 11)297. Outcome-ul primar
urmrit a fost reprezentat de tromboembolismul venos
recurent simptomatic sau decesul legat de acesta. Principalele outcome-uri de siguran au fost reprezentate
de sngerri majore sau sngerri majore, plus sngerri fr relevan clinic major. Apixaban a fost noninferior terapiei convenionale pentru eficacitatea outcome-ului primar (risc relativ [RR] 0,84; 95% IC 0,601,18). Sngerrile majore au fost nregistrate mai puin
frecvent sub tratament cu rivaroxaban, comparativ cu
terapia convenional (RR 0,31; 95% IC 0,17-0,55; p
<0,001 pentru superioritate) (Tabelul 11). Outcome-ul
compozit pentru sngerri majore i pentru sngerri
fr relevan clinic major a fost nregistrat la 4,3%
din pacienii din grupul tratat cu apixaban, comparativ
cu 9.7% din grupul supus terapiei convenionale (RR
0,44; 95% IC 0,36-0,55; p <0,001).
Studiul HokusaiVTE a comparat efectul inhibitorului direct al factorului Xa, edoxaban, cu cel al terapiei
convenionale, la 8240 pacieni cu tromboembolism
venos (din care 3319 prezentau EP) i care initial au
Clasaa
Nivelb
GRADE
Refc
IIa
Puternic
130-132
IIa
Puternic
133-135
IIa
Slab
136-138
IIb
Puternic
primit heparin, cel puin 5 zile (Tabelul 11). 298 Pacienilor li s-a administrat edoxaban n doz de 60 mg,
o dat pe zi (doz redus la 30 mg, o dat pe zi n cazul
unui clearence al creatininei ntre 30-50 ml/min sau o
greutate corporal <60 Kg), sau warfarin. Medicaia
de studiu a fost administrat pe o perioad cuprins ntre 3 i 12 luni. Toi pacienii au fost urmrii timp de 12
luni. Edoxaban a fost non-inferior warfarinei, n ceea ce
privete eficacitatea outcome-ului primar, reprezentat
de tromboembolismul venos recurent simptomatic sau
EP fatal (HR 0,89; 95% CI 0,70-1,13). Outcome-urile
principale de siguran, sngerrile majore sau sngerrile fr relevan clinic major s-au nregistrat mai
puin frecvent n grupul tratat cu edoxaban (HR 0.81;
95% CI 0,71-0,94; p <0,004 pentru superioritate) (Tabelul 11). La 938 pacieni care au prezentat EP acut
i creterea concentraiei NT-proBNP (500 pg/mL),
incidena recurenei tromboembolismului venos recurent a fost de 3,3% n grupul tratat cu edoxaban, i de
6,2% n grupul tratat cu warfarin (HR 0,52; 95% CI
0,28-0,98).
n rezumat, rezultatele studiilor care au utilizat
NACO n tratamentul tromboembolismului venos au
demostrat c aceti ageni sunt non-inferiori (n termenii eficacitii) i posibil mai siguri (n special n ceea
ce privete sngerrile) dect terapia standard cu heparin/regim AVK299. n toate trialurile au fost obinute
valori crescute ale TTR sub tratament cu AVK. Pe de
alt parte, populaia de studiu a inclus pacieni relativ
tineri, din care foarte puini prezentau neoplazii. n
prezent, NACO pot fi privite ca o alternativ la tratamentul standard. n momentul publicrii acestui ghid
de practic medical, rivaroxaban, dabigatran i apixaban sunt aprobate pentru tratamentul tromboembolismului venos n Uniunea European; edoxaban este
nc n curs de evaluare. Experiena cu NACO este nc
limitat, dar n curs de acumulare. Recomandri practice pentru utilizarea NACO n diferite scenarii clinice,
precum i managementul complicaiilor lor hemoragice au fost recent publicate de European Heart Rhythm
Association300.
5.3 Tratamentul trombolitic
Tratamentul trombolitic al EP acute restabilete perfuzia pulmonar mai rapid dect administrarea singular a anticoagulrii cu HNF301,302. Remiterea rapid a
obstruciei pulmonare duce la reducerea prompt a presiunii i rezistenei arteriale pulmonare, cu ameliorarea
concomitent a funciei VD302. Beneficiile hemodinamice ale trombolizei sunt restrnse la primele cteva
Tabelul 11. Prezentare a trialurilor de faz III utiliznd noile anticoagulante orale non-vitamin K dependente (NACO) pentru tratamentul fazei acute i
durata anticoagulrii standard dup TEV
Eficacitatea outcome- Sigurana outcomeDrog
Trial
Design
Tratament i dozaj
Durata
Pacieni
ului (rezultate)
ului (rezultate)
Dabigatran
RE-COVER293
Dublu-orb,
Enoxaparin/dabigatran
6 luni
2539 pacieni cu
TEV recurent sau EP
Sngerri majore:
double-dummy
(150 mg 2x1/zi) a vs.
TEV acut
fatal:
1,6% sub dabigatran
enoxaparin/warfarin
2,4% sub dabigatran
vs. 1,9% sub warfarin
vs. 2,1% sub warfarin
Dublu-orb,
Enoxaparin/dabigatran
6 luni
2589 pacieni cu
TEV recurent sau EP
Sngerri majore:
RE-COVER II294
double-dummy
(150 mg 2x1/zi) a vs.
TEV acut
fatal:
15 pacieni sub
enoxaparin/warfarin
2,3% sub dabigatran
dabigatran vs.
vs. 2,2% sub warfarin
22 pacieni sub
warfarin
Rivaroxaban
EINSTEIN-DVT295
Open-label
Rivaroxaban (15 mg 2x1/zi timp de
3, 6, sau 3449 pacieni cu TVP TEV recurent sau EP
Sngerri majore sau
3 sptmni, apoi 20 mg 1x1/zi) vs.
12 luni acut
fatal:
SRCM:
enoxaparin/warfarin
2,1% sub rivaroxaban
8,1% sub rivaroxaban
vs. 3,0% sub warfarin
vs. 8,1% sub warfarin
EINSTEIN-PE296
Open-label
Rivaroxaban (15 mg 2x1/zi timp de
3, 6, sau 4832 pacieni cu EP TEV recurent sau EP
Sngerri majore sau
3 sptmni, apoi 20 mg 1x1/zi.) vs.
12 luni acut
fatal:
SRCM:
enoxaparin/warfarin
2,1% sub rivaroxaban
10,3% sub
vs. 1,8% sub warfarin
rivaroxaban vs.
11,4% sub warfarin
Apixaban
AMPLIFY297
Dublu-orb,
Apixaban (10 mg 2x1/zi timp de 7 zile,
6 luni
5395 pacieni cu TVP TEV recurent sau EP
Sngerri majore
double-dummy
apoi 5 mg 2x1/zi) vs. enoxaparin/
i/sau EP
fatal:
0,6% sub apixaban vs.
warfarin
2,3% sub apixaban vs.
1,8% sub warfarin
2,7% sub warfarin
Edoxaban
Hokusai-VTE298
Dublu-orb,
HGMM/edoxaban (60 mg 1x1/zi; 30
Variabil, 8240 pacieni cu TVP TEV recurent sau EP
Sngerri majore sau
double-dummy
mg1x1/zi dac clearance-ul creatininei
3-12 luni i/sau EP
fatal:
SRCM:
<30-50 ml/min sau greutatea corporal
3,2% sub edoxaban
8,5% sub edoxaban
<60 kg) vs. HNF sau HGMM/warfarin
vs. 3,5% sub warfarin
vs. 10,3% sub warfarin
2x1/zi=de dou ori pe zi; SRCM = sngerri fr relevan clinic major; TVP= tromboz venoas profund; 1x1/zi= o dat pe zi; EP=embolie pulmonar; HNF= heparin nefracionat; TEV= tromboembolism venos.
a Dozele aprobate pentru dabigatran sunt 150 mg 2x1/zi, i 110 mg 2x1/zi.
instituirea colapsului hemodinamic, incidena raportat a mortalitii perioperatorii se situeaza sub 6%326,328330
. Tromboliza preoperatorie crete riscul hemoragic,
dar nu reprezint o contraindicaie absolut de embolectomie chirurgical331. Pe termen lung, rezultatele
postoperatorii, cu privire la rata de supravieuire, clasa funcional, respectiv calitatea vieii, au fost foarte
bune (pe seriile publicate)327,329,332,333.
Pacienii care se prezint cu un episod de EP aprut
pe fondul unui istoric ndelungat de dispnee i hipertensiune pulmonar, vor prezenta foarte probabil hipertensiune pulmonar cronic post tromboembolic.
Aceti pacieni ar trebui transferai ntr-un centru experimentat de endarterectomie pulmonar (vezi Seciunea 7).
5.5 Tratamentul intervenional percutan
direcionat pe cateter
Obiectivul tratamentului intervenional const n
ndeprtarea trombilor obstructivi din arterele pulmonare principale, pentru a facilita refacerea funciei VD,
a ameliora simptomatologia i supravieuirea169. Pentru pacienii cu contraindicaii absolute de tromboliz,
exist urmtoarele opiuni de tratament intervenional:
(i) fragmentarea trombilor cu ajutorul unui cateter
pigtail sau a unui cateter cu balon, (ii) trombectomie
rheolitic, cu catetere cu dispozitive hidrodinamice,
(iii) trombectomie de suciune cu catetere de aspiraie,
respectiv (iv) trombectomie rotaional. Pe de alt parte, pentru aceiai pacieni cu contraindicaii absolute
de tromboliz pe cale general venoas, tromboliza direcionat pe cateter sau tromboliza farmaco-mecanic
ar reprezenta opiunile de ales. O trecere n revist a
dispozitivelor disponibile i a tehnicilor de abord terapeutic intervenional (direcionate pe cateter) n EP
este redat n Tabelul V (din Web Addenda)169,334.
O analiz a 35 de studii nerandomizate de tratament intervenional334, cu un total de 594 de pacieni
inclui, a artat c succesul clinic, definit prin stabilizarea parametrilor hemodinamici, rezolvarea hipoxiei
i supravieuirea la externare, a fost de 87%. Contribuia interveniilor mecanice direcionate pe cateter
la succesul clinic nu este foarte clar, tocmai datorit
faptului c 67% dintre pacieni au primit i tratament
trombolitic local. Se poate lua n considerare i eventualitatea raportrii unui numr mai mic de complicaii
majore (2% din totalul interveniilor), care ar include:
deces prin agravarea insuficienei ventriculare drepte,
embolizare distal, perforarea arterei pulmonare cu hemoragie pulmonar, complicaii hemoragice sistemice,
tamponad pericardic, bradicardie sau tulburri de
Tabelul 12. Design-ul trialurilor multicentrice recente avnd ca obiectiv tratamentul ambulator al EP acute (modificat dup (348))
Autor
Design
Criterii de includere
Principale criterii de excludere
Pacieni inclui
Tratament
Aujesky217
Open-label
Vrsta 18 ani
TA <100 mmHg
344
Ambele brae:
Randomizat
EP acut confirmat
Durere necesitnd opioide
(dup screening-ul a 1557
Enoxaparin s.c. de 2x/zi;
Non-inferioritate
Clasa PESI I sau II
Hemoragie activ sau risc crescut
pacieni)
suprapunerea cu AVK
19 centre (UPU)
Obezitate sever
(precoce)
Externare n decurs de 24h vs
CCrl <30 ml/min.
tratament n spital
Istoric de TIH
Imposibilitatea realizrii trat. n ambulator
132
Ambele brae:
Otero349
Open-label
Vrsta 18 ani
Instabilitate hemodinamic
(din 1016 pacieni supusi
HGMM s.c. cu suprapunerea AVK
Randomizat
EP acut confirmat
Troponina T
screening-ului)
(din z. 10)
9 centre
Risc sczut dup regula de 0,1ng/ml
Externare dup 3-5 zile vs. tratapredicie clinic Uresandi350 Disfuncie VD (ETT)
ment n spital
Risc hemoragic crescut
Comorbiditi severe
SO2 <93%
BPOC, astm
Obezitate extrem
Zondag347
Cohort prospectiv
Virsta18 ani
Instabilitate hemodinamic
297
Nadroparin s.c. o dat/zi;
12 centre (UPU)
EP acut confirmat
Hemoragie activ sau risc crescut
(din 581 pacieni supui
suprapunerea AVK
Toi tratai n ambulator, exernai n
Necesar de O2
screening-ului)
(din z. 1)
decurs de 24h
Cl Cr <30 ml/min.
Insuficien hepatic
Istoric de TIH
Imposibilitatea realizrii tratam. n ambulator
152
HGMM s.c. o dat/zi;
Agterof237
Cohort prospectiv 5 centre (UPU) Vrsta 18 ani
Instabilitate hemodinamic
(din 351 pacieni supui
suprapunerea AVK (precoce)
Externare n decurs de 24h
EP acut confirmat
Hemoragie activ sau risc crescut
screening-ului)
NT-proBNP
Comorbiditi severe
<500 pg/ml
Durere cu analgezie i.v.
Necesar de O2
Creatinin >150 mol/l
Imposibilitatea realizrii tratam. n ambulator
TA=tensiune arterial; BPOC=bronhopneumopatie cronic obstructiv; ClCr=clearance al creatininei; UPU=unitate de primire a urgenelor; TIH=trombocitopenie indus de Heparina; HGMM=heparine cu greutate molecular mic;
NT-proBNP=N-terminal pro-peptid natriuretic cerebral; EP=embolie pulmonar; PESI=index de severitate a emboliei pulmonare (vezi tabelul 7); VD=ventricul drept; ETT=ecocardiografie transtoracic; AVK=antagoniti ai vitaminei K.
6. DURATA ANTICOAGULRII
Clasa
Nivel de
evidenb
IIa
IIa
III
Referine
341, 355
Figura 5. Strategii de management n EP acut n funcie de risc (vezi Tabelul 9 pentru definirea categoriilor de risc).
Clasaa
Nivel de
evidenb
Referinec
I
I
I
IIIa
C
B
C
C
168
313
Clasaa
Nivel de
evidenb
Referinec
352
273, 274,
281, 353
352, 354
I
I
B
B
296
297
Be
293, 294
III
298
293,
295-298
III
253
253
IIa
IIb
B
C
252, 253
IIb
336
IIa
217,237, 347,
349
*ATENIE: Edoxaban este nc studiat privind tratamentul trombembolismului venos n Uniunea European
HGMM = Heparin cu greutate molecular mica, EP = Embolie pulmonar, AVK = antivitamine K
a Clasa de recomandare
b Nivelul de eviden
c Referine
d Vezi tabelul 7 pentru definirea categoriilor de risc
e RE-COVER i RE-COVER II sunt considerate trialuri mari
f Clearance la creatinin <30 mL/min pentru rivaroxaban, dabigatran i edoxaban i <25 mL/min pentru apixaban
g Dac este disponibil local
a primului eveniment (de exemplu, aceasta este similar dup EP i dup TVP); cu toate acestea, la pacienii
care au prezentat iniial EP, TEV recurent se prezint
mai frecvent ca EP simptomatic n timp ce, la pacienii
care au suferit iniial TVP, TEV tinde s reapar mai
frecvent ca TVP359.
Studiile clinice au evaluat diverse durate ale tratamentului anticoagulant pentru TEV. Principalele concluzii
ale acestor studii au fost (i) pacienii cu EP ar trebui s
n studiul RE-MEDY, 2866 pacieni au fost randomizai pentru a primi dabigatran 150 mg de dou ori pe
zi, sau warfarin (INR 2-3). Dabigatran nu a fost inferior warfarinei n prevenirea recurenelor simptomatice
n cazul TEV confirmat sau n cazurile de deces determinat de TEV (HR 1,44; 95% CI 0,78-2,64; p = 0,01
pentru non-inferioritate)370. Rata sngerrilor majore a
fost de 0,9% la pacienii care au primit dabigatran n
raport cu 1,8% n cazul pacienilor care au primit warfarin (HR 0,52; 95% CI 0,27-1,02). n studiul RE-SONATE, 1353 pacieni au fost randomizai cu dabigatran
sau placebo pentru o anticoagulare suplimentar pe o
perioad de 6 luni370. Dabigatranul a fost asociat cu o
reducere de 92% a riscului n cazul TEV simptomatic
recurent sau n caz de deces inexplicabil (HR 0,08; 95%
CI 0,02-0,25). Un procent de sngerri majore de 0,3%
a fost observat n grupul de studiu care a primit dabigatran vs. 0% n grupul placebo; Sngerrile majore sau
sngerrile CRNM au aprut la 5,3% i respectiv 1,8%
dintre pacieni (HR 2,92; 95% CI 1,52-5,60)370.
Studiul randomizat dublu-orb EINSTEIN Extension, a evaluat eficacitatea i sigurana administrrii rivaroxabanului pentru tratamentul prelungit al VTE295
Un tratament suplimentar de 6 sau 12 luni cu rivaroxaban (20 mg odat pe zi) a fost comparat cu placebo la
pacienii care au finalizat 6-12 luni de tratament anticoagulant pentru un prim episod de TEV. Rivaroxabanul
a avut eficien superioar comparativ cu placebo pentru prevenirea TEV recurente (1,3% vs. 7,1%, HR 0,18,
Substana actva
Dabigatran
150 mg b.i.d.c
Dabigatran
150 mg b.i.d.c
Comparator
Design
Reducerea
preconizat
Durata
tratamentului
Nr. Pacieni
inrolai
Rata de TEV n
grupul control
Placebo
Superior
70%
6 luni
1343
5.6%
Warfarin
(INR 23)
Non-inferior
18-36 luni
2856
1.3%
Diferen de risc,
0,38% vs. AVK
6-12 luni
1196
7.1%
82%
12 luni
2486
8.8%
80%
4.2%
EINSTEIN
Ext295
Rivaroxaban
20 mg zilnic
Placebo
Superior
Cretere
absolut
<2.8
70%
AMPLIFY
Ext371
Apixaban
5.0 mg b.i.d.
Apixaban
2.5 mg b.i.d.d
Placebo
Superior
41%
WARFASA368
Aspirin
Placebo
Superior
40%
24 luni
402
11.2% b
40%
3%
1% b
ASPIRE369
Aspirin
Placebo
Superior
30%
822
7.5%b
20%
1.7%b
81%
b.i.d.=de dou ori pe zi; CRNM=relevan clinic non-major; SD=deviaie standard; AVK=antagoniti ai vitaminei K; TEV=tromboembolism venos.
a Activ reprezint n tabel trombina sau factorul Xa (sau aspirina), care au fost testate; grupul martor a primit, de asemenea, anticoagulant (un antagonist al vitaminei K), n unele din studii.
b Incidena pacienilor ntr-un an;
c Dozele aprobate doze de dabigatran sunt 150 mg de dou ori pe zi i 110 mg de dou ori pe zi;
d Aceasta este doza aprobat de apixaban pentru tratamentul prelungit.
Clasaa
I
I
IIa
I
Nivelb
B
A
B
B
Refc
358
363, 372-374
375
360
IIa
Be
IIb
368, 369
IIa
IIa
7.2 Fiziopatologie
Dovezile disponibile indic faptul c HPTC este cauzat n primul rnd de tromboembolism pulmonar.
ntr-un registru internaional recent, istoricul clinic de
TVP a fost nregistrat n 80% din pacienii cu HPTC382.
Anticoagularea inadecvat, trombozele masive, trombii reziduali, precum i TVP recurente, pot contribui
la dezvoltarea HPTC. Pe de alt parte, HPTC nu are un
profil de factori de risc asemntor TVP i a fost asociat cu un numar mic de factori specifici predispozani
pentru tromboz. Acetia includ prezena anticoagulantului lupic sau a anticorpilor antifosfolipidici i nivelurile ridicate de factor de coagulare VIII4,383. S-a
presupus c, la unii pacieni, EP poate fi urmat de un
proces de remodelare vascular pulmonar modulat
de infecie384, inflamaie385, celule sue care circulante i
localizate vascular386,387, substituie hormonal tiroidian, sau malignitate4. Hipercoagulabilitatea, eritrocitele
cu tendin la agregare, trombocitemia i fibrinogenul
non-clivabil pot contribui la obliterarea n continuare
a arterelor pulmonare388. n plus, factorii de risc nonplasmatici cum ar fi splenectomia, untul ventriculoatrial pentru terapia hidrocefaliei, boala inflamatorie a
intestinului i osteomielita cronic, sunt asociate cu o
inciden mai mare i un prognostic mai nefavorabil n
cazul HPTC4.
n afar de obstrucia major a arterelor pulmonare, fiziopatologia HPTC include i o boal pulmonar
microvascular390, care poate fi responsabil pentru rezultatul slab n unele cazuri de endarterectomie pulmo-
Figura 6. Algoritm de diagnostic al hipertensiunii pulmonare cronice (adaptat dup Lang et al. (2010))397.
CT=tomografie computerizat HTPC=hipertensiune pulmonar cronic; DSA=angiografie cu substracie digitalic; Eco=ecocardiografie, angio RM=angiografie cu rezonan magnetic RT = velocitatea
regurgitrii tricuspidiene V/Q=ventilaie- perfuzie.
HPTC inoperabil sau hipertensiunea pulmonar persistent/recurent, dup EAP; fr atingerea obiectivului primar combinat de scdere a rezistenei vasculare
pulmonare (RVP) i creterea distanei de mers pe jos
n 6 minute410. RVP este definit ca diferena dintre tensiunea arterial pulmonar medie i presiunea n capilarul pulmonar blocat, mprit la debit cardiac. Riociguatul, un stimulator solubil, oral, de guanilat ciclaz,
a fost administrat la 261 dintre 446 pacieni cu HPTC
inoperabil - sau hipertensiune pulmonar persistent/
recurent, dup EAP timp de 16 sptmni, i a condus la o cretere medie cu 39 de metri a distanei de
mers n 6 minute (p <0,001; obiectivul primar) i la o
diferen medie de 246 dyn.cm/s-5 a rezistenei vasculare pulmonare (p <0,001; obiectiv secundar); timpul
pn la agravarea strii clinice a rmas neschimbat411.
Riociguatul a fost aprobat pentru utilizare n tratamentul adulilor cu HPTC persistent sau recurent dup
tratament chirurgical, sau HPTC inoperabil, pentru
ameliorarea capacitatii de efort i a clasei funcionale OMS. Nu se justific n prezent utilizarea n afara
recomandrilor a medicamentelor aprobate pentru
HAP, sau utilizarea de riociguat ca punte terapeutic
pn la EAP la pacieni considerai a avea un risc crescut din cauza hemodinamicii precare.
8. PROBLEME SPECIFICE
8.1 Sarcina
Embolia pulmonar este principala cauz de deces
matern la femeile nsrcinate n rile dezvoltate415. Riscul de trombembolism pulmonar (TEP) este mai mare
n perioada post-partum, n special dup o intervenie
cezarian. Recomandrile profilaxiei i tratamentului
trombembolismului venos n sarcin sunt cuprinse n
Ghidul SEC (din 2011) de management al bolilor cardiovasculare n timpul sarcinii416, iar prezenta seciune
este n acord cu prevederile acelui ghid.
Figura 7. Algoritm de tratament al hipertensiunii cornice tromboembolice (adaptat dup Ghofrani et al (2013))412.
CAPB = angioplastie pulmonar cu balon; HTPC = hipertensiune pulmonar cronic; echipa HTPC= echip multidisciplinar de experi cu experien n evaluarea disgnostic i a operabilitii pacienilor cu
HTPC; 2 Definit ca n Jameson et al.413.
IIa
III
Nivel de
evidenb
c
C
391,398,403,412
I
I
C
C
412
412
411,412
IIb
412
Clasaa
Refc
414
381
a D-dimerilor419. Aceste praguri mai nalte ateapt validarea prospectiv, ns, pn atunci, trebuie utilizat
valoarea actual de cut-off a D-dimerilor pentru excluderea TEP n sarcin. Dac nivelul D-dimerilor este
crescut, se continu cu examinarea Doppler cu compresie la nivelul membrelor inferioare, pentru c tromboza venoas profund proximal necesit tratament
anticoagulant i nu oblig la investigaii imagistice toracice. Dac examenul Doppler este normal, trebuie
continuate investigaiile diagnostice.
Cantitatea de radiaii absorbite de ft n timpul diferitelor teste este ilustrat n Tabelul 14. Pragul de pericol privind injuria ftului este considerat 50 mSv (50
000 Gy)420, investigaiile radiologice uzuale fiind totui
departe de aceast valoare; cu toate acestea, scintigrafia
pulmonar, cnd e disponibil, este preferabil fa de
CT, evitndu-se astfel dozele mari de radiaii emise n
timpul angio-CT la nivelul snilor (care pot produce o
cretere uoar a riscului de cancer mamar)421. De regul, scintigrafia de ventilaie nu este necesar de obicei
dac radiografia pulmonar este normal, limitnd astfel expunerea la radiaii.
Scintigrafia este util n circa 80% dintre cazuri, n
70% relevnd perfuzie normal, iar n 5-10% evideniind criterii de risc crescut422-428. Aceast rat de diagnostic este cel puin egal cu cea a CT-ului n populaia urmrit, avnd n vedere procentul mare de rezultate CT nondiagnostice la femeile nsrcinate425. Aa
cum s-a observat n mai multe studii retrospective427,429,
o scintigram normal i un CT negativ exclud practic
diagnosticul de TEP la gravid.
Angiografia pulmonar convenional presupune o
doz de radiaii semnificativ mai nalt penrtru ft (2,23,7 mSv), astfel c trebuie evitat n timpul sarcinii420.
8.1.2 Tratamentul emboliei pulmonare n sarcin
Tratamentul TEP n timpul sarcinii se bazeaz pe anticoagularea cu Heparin deoarece
Heparina nu trece n placent i nu ajunge n laptele
matern n cantiti semnificative. Experiena acumula-
Tabelul 14. Dozele estimative de radiaii absorbite n procedurile diagnostice pentru TEP (adaptat dup Bajc (2009)430) i Chunilal et al (2009)431).
Test
Expunerea estimat la radiaii a ftului (mSv)
Expunerea estimat la radiaii a glandelor mamare
(mSv)
Radiografie toracic
<0,01
0,01
Scintigram pulmonar de perfuzie cu Techneiu 99m marcat cu
albumin
Doz mic 40 MBq
Doz mare 200 MBq
0,11-0,20
0,28-0,50
0,20-0,60
1,20
Scintigram pulmonar de ventilaie
0,10-0,30
<0,01
AngioCT
0,24-0,66
10-70
mSv = milisievert, TEP = trombembolism pulmonar
de trombembolism venos apare la pacienii cu neoplasm pulmonar, de colon sau prostat, riscul relativ cel mai nalt de TEP se ntlnete la cei cu mielom multiplu, neoplasm cerebral i de pancreas (de
46-, 20-, respectiv de 16 ori mai mare fa de populaia
general)439. n stadiul de metastaz, cancerul gastric,
pulmonar, renal, de vezic urinar sau uter sunt, de asemenea asociate cu o inciden crescut a trombembolismului venos17.
Pacienii care primesc chimioterapie au un risc de 6
ori mai mare de trombembolism venos fa de populaia general8. Cu toate acestea, anticoagularea profilactic de rutin nu este recomandat n timpul chimioterapiei antineoplazice n ambulatoriu, cu excepia
regimurilor bazate pe Thalidomid sau Lenalidomid
pentru mielom multiplu440,441. HGMM sau antivitaminele K nu sunt eficiente n prevenirea trombozei legate
de utilizarea de linii venoase centrale permanente la
pacienii cu cancer441.
Riscul de TEV crete de peste 90 de ori n primele 6
sptmni dup o intervenie chirurgical pentru cancer, fiind depit doar de riscul mai mare dup protezarea de old sau genunchi. De menionat c riscul de
evenimente tromboembolice venoase rmne ridicat
(de pn la 30 de ori) ntre patru luni i un an dup
intervenie442, astfel c vigilena este necesar n continuare, dei recomandrile actuale de anticoagulare
profilactic acoper doar primele 30 de zile dup operaia pentru cancer.
8.2.1 Diagnosticul emboliei pulmonare la
pacienii neoplazici
Malignitatea este luat n considerare atunci cnd
se estimeaz probabilitatea clinic de TEP (vezi Seciunea 3). O valoare negativ a D-dimerilor are aceeai
semnificaie ca i la cei fr cancer. Pe de alt parte, Ddimerii sunt deseori crescui nespecific la pacienii cu
neoplasm. ntr-un studiu, creterea valorii de cut-off a
D-dimerilor la 700 g/L sau folosirea unui cut-off dependent de vrst au crescut proporia pacienilor neoplazici la care s-a putut exclude TEP (de la 8,4 la 13%,
I
IIb
Nivel de
eviden
C
C
IIb
IIb
IIb
I
C
C
B
Clas
Referine
418, 419
432, 433
Clasa
IIa
IIa
IIa
IIa
Nivel de
eviden
C
B
B
C
Referine
447-449, 463
98, 443
278, 376, 377
9. APPENDIX
Societile Naionale de Cardiologie ESC implicate activ n procesul de revizie a Ghidului ESC 2014 de diagnostic i tratament al emboliei pulmnonare acute.
Austria, AustrianSociety of Cardiology, Nika SkoroSajer Azerbaijan, Azerbaijan Society of Cardiology,
Ruslan Najafov Belarus, Belorussian Scientific Society of Cardiologists, Svetlana Sudzhaeva Belgia, Belgian Society of Cardiology, Michel De Pauw Bosnia
interese relevante pentru acest program au fost declarate de ctre participani nainte de iniierea activitilor
CME.
ntrebrile CME referitoare la acest articol sunt disponibile la: European Heart Journal http://www.oxfordelearning.com/eurheartj i European Society of Cardiology http://www.escardio.org/guidelines.
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
111.
112.
113.
114.
115.
116.
117.
118.
119.
120.
121.
122.
123.
124.
162.
163.
164.
165.
166.
167.
168.
169.
170.
171.
172.
173.
174.
175.
176.
177.
178.
179.
180.
181.
182.
183.
184.
185.
186.
187.
188.
189.
190.
191.
192.
193.
194.
195.
196.
197.
198.
199.
200.
201.
202.
203.
204.
205.
206.
207.
208.
209.
210.
211.
212.
213.
214.
Complete venous ultrasound in outpatients with suspected pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2009;7(3):406412.
Kline JA,Webb WB, Jones AE, Hernandez-Nino J. Impact of a rapid
rule-out protocol for pulmonary embolism on the rate of screening,
missed cases, and pulmonary vascular imaging in an urban US emergency department. Ann Emerg Med 2004; 44(5):490502.
Roy PM, Meyer G, Vielle B, Le Gall C, Verschuren F, Carpentier F,
Leveau P, Furber A. Appropriateness of diagnostic management and
outcomes of suspected pulmonary embolism. Ann Intern Med 2006;
144(3):157164.
Ferrari E, Benhamou M, Berthier F, Baudouy M. Mobile thrombi of
the right heart in pulmonary embolism: delayed disappearance after
thrombolytic treatment. Chest 2005;127(3):10511053.
Pierre-Justin G, Pierard LA. Management of mobile right heart
thrombi: a prospective series. Int J Cardiol 2005;99(3):381388.
Vieillard-Baron A, Qanadli SD, Antakly Y, Fourme T, Loubires Y, Jardin F, Dubourg O. Transesophageal echocardiography for the diagnosis of pulmonary embolism with acute cor pulmonale: a comparison
with radiological procedures. Intensive Care Med 1998;24(5):429
433.
Righini M, Aujesky D, Roy PM, Cornuz J, deMoerloose P, Bounameaux H, Perrier A. Clinical usefulness of D-dimer depending on
clinical probability and cutoff value in outpatients with suspected
pulmonary embolism. Arch Intern Med 2004;164(22): 24832487.
Perrier A, Miron MJ, Desmarais S, de Moerloose P, Slosman D, Didier
D, Unger PF, Junod A, Patenaude JV, Bounameaux H. Using clinical
evaluation and lung scan to rule out suspected pulmonary embolism:
Is it a valid option in patients with normal results of lower-limb venous compression ultrasonography? Arch Intern Med 2000;160(4):512
516.
Stein PD, Sostman HD, Dalen JE, Bailey DL, Bajc M, Goldhaber SZ,
Goodman LR, Gottschalk A, Hull RD, Matta F, Pistolesi M, Tapson
VF, Weg JG, Wells PS, Woodard PK. Controversies in diagnosis of
pulmonary embolism. Clin Appl Thromb Hemost 2011;17(2):140
149.
den Exter PL, Van Es J, Klok FA, Kroft LJ, Kruip MJ, Kamphuisen PW,
Bller HR, Huisman MV. Risk profile and clinical outcome of symptomatic subsegmental acute pulmonary embolism. Blood 2013;122(7):
11441149.
Wiener RS, Schwartz LM,Woloshin S. When a test is too good: how
CT pulmonary angiograms find pulmonary emboli that do not need
to be found. BMJ 2013;347: f3368.
Tsai J, Grosse SD, Grant AM, Hooper WC, Atrash HK. Trends in inhospital deaths among hospitalizations with pulmonary embolism.
Arch Intern Med 2012;172(12): 960961.
Wiener RS, Schwartz LM, Woloshin S. Time trends in pulmonary embolism in the United States: evidence of overdiagnosis. Arch Intern
Med 2011;171(9):831837.
Ayaram D, Bellolio MF, Murad MH, Laack TA, Sadosty AT, Erwin PJ,
Hollander JE, Montori VM, Stiell IG, Hess EP. Triple rule-out computed tomographic angiography for chest pain: a diagnostic systematic
review and meta-analysis. Acad Emerg Med 2013;20(9):861871.
Jimnez D, Aujesky D, Daz G, Monreal M, Otero R, Mart D, Marin
E, Aracil E, Sueiro A, Yusen RD. Prognostic significance of deep vein
thrombosis in patients presenting with acute symptomatic pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 2010;181(9):983991.
Chan CM, Woods C, Shorr AF. The validation and reproducibility of the pulmonary embolism severity index. J Thromb Haemost
2010;8(7):15091514.
Donz J, Le Gal G, Fine MJ, Roy PM, Sanchez O, Verschuren F, Cornuz J, Meyer G, Perrier A, Righini M, Aujesky D. Prospective validation of the Pulmonary Embolism Severity Index. A clinical prognostic
model for pulmonary embolism. Thromb Haemost 2008;100(5):943
948.
Vanni S, Nazerian P, Pepe G, Baioni M, Risso M, Grifoni G, Viviani G,
Grifoni S. Comparison of two prognostic models for acute pulmonary
embolism: clinical vs. right ventricular dysfunction-guided approach.
J Thromb Haemost 2011;9(10): 19161923.
Aujesky D, Obrosky DS, Stone RA, Auble TE, Perrier A, Cornuz J,
Roy PM, Fine MJ. Derivation and validation of a prognostic model for
215.
216.
217.
218.
219.
220.
221.
222.
223.
224.
225.
226.
227.
228.
229.
230.
282.
283.
284.
285.
286.
287.
288.
289.
290.
291.
292.
293.
294.
295.
312.
313.
314.
315.
316.
317.
318.
319.
320.
321.
322.
323.
324.
325.
326.
327.
328.
329.
sive pulmonary embolism with tenecteplase or placebo: cardiopulmonary outcomes at three months (TOPCOAT): Multicenter doubleblind, placebo-controlled randomized trial. J Thromb Haemost 2014.
van De Werf F, Ardissino D, Betriu A, Cokkinos DV, Falk E, Fox
KA, Julian D, Lengyel M, Neumann FJ, Ruzyllo W, Thygesen C, Underwood SR, Vahanian A, VerheugtFW, WijnsW.Management of
acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment
elevation. The Task Force on the Management of Acute Myocardial
Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2003;
24(1):2866.
Meneveau N, Sronde MF, Blonde MC, Legalery P, Didier-Petit K,
Briand F, Caulfield F, Schiele F, Bernard Y, Bassand JP. Management
of unsuccessful thrombolysis in acute massive pulmonary embolism.
Chest 2006;129(4):10431050.
Daniels LB, Parker JA, Patel SR, Grodstein F, Goldhaber SZ. Relation
of duration of symptoms with response to thrombolytic therapy in
pulmonary embolism. Am J Cardiol 1997;80(2):184188.
Stein PD, Matta F. Thrombolytic therapy in unstable patients with
acute pulmonary embolism: saves lives but underused. Am J Med
2012;125(5):465470.
Kanter DS, Mikkola KM, Patel SR, Parker JA, Goldhaber SZ. Thrombolytic therapy for pulmonary embolism. Frequency of intracranial
hemorrhage and associated risk factors. Chest 1997;111(5):1241
1245.
Levine MN, Goldhaber SZ, Gore JM, Hirsh J, Califf RM. Hemorrhagic complications of thrombolytic therapy in the treatment of myocardial infarction and venous thromboembolism. Chest 1995;108(4
Suppl):291S301S.
Mikkola KM, Patel SR, Parker JA, Grodstein F, Goldhaber SZ. Increasing age is a major risk factor for hemorrhagic complications after
pulmonary embolism thrombolysis. Am Heart J 1997;134(1):6972.
Sharifi M, Bay C, Skrocki L, Rahimi F, Mehdipour M. Moderate pulmonary embolism treated with thrombolysis (from the MOPETT
Trial). Am J Cardiol 2013;111(2):273277.
Wang C, Zhai Z, Yang Y,WuQ, Cheng Z, Liang L, Dai H, Huang K,
LuW, Zhang Z, Cheng X, Shen YH. Efficacy and safety of low dose
recombinant tissue-type plasminogen activator for the treatment of
acute pulmonary thromboembolism: a randomized, multicenter, controlled trial. Chest 2010;137(2):254262.
Chartier L, Bra J, Delomez M, Asseman P, Beregi JP, Bauchart
JJ,Warembourg H, Thry C. Free-floating thrombi in the right heart:
diagnosis, management, and prognostic indexes in 38 consecutive patients. Circulation 1999;99(21):27792783.
Kinney EL, Wright RJ. Efficacy of treatment of patients with echocardiographically detected right-sided heart thrombi: a meta-analysis.
Am Heart J 1989;118(3):569573.
Myers PO, Bounameaux H, Panos A, Lerch R, Kalangos A. Impending paradoxical embolism: systematic review of prognostic factors
and treatment. Chest 2010;137(1):164170.
Mathew TC, Ramsaran EK, Aragam JR. Impending paradoxic embolismin acute pulmonary embolism: diagnosis by transesophageal
echocardiography and treatment by emergent surgery. Am Heart J
1995;129(4):826827.
Kilic A, Shah AS, Conte JV, Yuh DD. Nationwide outcomes of surgical
embolectomy for acute pulmonary embolism. J Thorac Cardiovasc
Surg 2013;145(2):373377.
Malekan R, Saunders PC, Yu CJ, BrownKA, Gass AL, Spielvogel D,
Lansman SL. Peripheral extracorporeal membrane oxygenation: comprehensive therapy for highrisk massive pulmonary embolism. Ann
Thorac Surg 2012;94(1):104108.
Takahashi H, Okada K, Matsumori M, Kano H, Kitagawa A, Okita
Y. Aggressive surgical treatment of acute pulmonary embolism with
circulatory collapse. Ann Thorac Surg 2012;94(3):785791.
Leacche M, Unic D, Goldhaber SZ, Rawn JD, Aranki SF, Couper GS,
Mihaljevic T, Rizzo RJ, Cohn LH, Aklog L, Byrne JG. Modern surgical
treatment of massive pulmonary embolism: results in 47 consecutive
patients after rapid diagnosis and aggressive surgical approach. J Thorac Cardiovasc Surg 2005;129(5):10181023.
Aymard T, Kadner A, Widmer A, Basciani R, Tevaearai H, Weber A,
Schmidli J, CarrelT. Massive pulmonary embolism: surgical embo-
330.
331.
332.
333.
334.
335.
336.
337.
338.
339.
340.
341.
342.
343.
344.
345.
346.
364.
365.
366.
367.
368.
369.
370.
371.
372.
373.
374.
375.
376.
377.
378.
379.
380.
381.
382.
383.
384.
385.
386.
387.
388.
389.
390.
391.
392.
393.
394.
395.
396.
chado RF, Olschewski H, Robbins IM, Souza R. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013;62(25
Suppl):D34D41.
Lang IM, Pesavento R, Bonderman D, Yuan JX. Risk factors and basic
mechanisms of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a
current understanding. Eur Respir J 2013;41(2):462468.
Lang IM, Simonneau G, Pepke-Zaba JW, Mayer E, Ambroz D, Blanco
I, Torbicki A, Mellemkjaer S, Yaici A, Delcroix M. Factors associated with diagnosis and operability of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. A case-control study. Thromb Haemost 2013;
110(1):83-91.
Wong CL, Szydlo R, Gibbs S, Laffan M. Hereditary and acquired
thrombotic risk factors for chronic thromboembolic pulmonary
hypertension. Blood Coagul Fibrinolysis 2010;21(3):201206.
Bonderman D, Jakowitsch J, Redwan B, Bergmeister H, Renner MK,
Panzenbock H, Adlbrecht C, Georgopoulos A, KlepetkoW, Kneussl
M, Lang IM. Role for staphylococci in misguided thrombus resolution of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2008;28(4):678684.
Quarck R, Nawrot T, Meyns B, Delcroix M. C-reactive protein: a new
predictor of adverse outcome in pulmonary arterial hypertension.
JAmColl Cardiol 2009;53(14):12111218.
Firth AL, Yao W, Ogawa A, Madani MM, Lin GY, Yuan JX. Multipotent mesenchymal progenitor cells are present in endarterectomized tissues from patients with chronic thromboembolic pulmonary
hypertension. Am J Physiol Cell Physiol 2010;298(5):C1217C1225.
YaoW, Firth AL, Sacks RS, Ogawa A, Auger WR, Fedullo PF, Madani
MM, Lin GY, Sakakibara N, Thistlethwaite PA, Jamieson SW, Rubin
LJ, Yuan JX. Identification of putative endothelial progenitor cells
(CD34+CD133+Flk-1+) in endarterectomized tissue of patients with
chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Physiol
Lung Cell Mol Physiol 2009;296(6):L870L878.
Morris TA, Marsh JJ, Chiles PG, Magaa MM, Liang NC, Soler X, Desantis DJ, Ngo D, Woods VL Jr. High prevalence of dysfibrinogenemia
among patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Blood 2009;114(9):19291936.
Bonderman D, Skoro-Sajer N, Jakowitsch J, Adlbrecht C, Dunkler D,
Taghavi S, Klepetko W, Kneussl M, Lang IM. Predictors of outcome
in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation
2007;115(16):21532158.
Delcroix M, Vonk Noordegraaf A, Fadel E, Lang I, Simonneau G, Naeije R. Vascular and right ventricular remodelling in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2013;41(1):224
232.
Madani MM, Auger WR, Pretorius V, Sakakibara N, Kerr KM, Kim
NH, Fedullo PF, Jamieson SW. Pulmonary endarterectomy: recent
changes in a single institutions experience of more than 2,700 patients. Ann Thorac Surg 2012;94(1):97103.
Pepke-Zaba J, Delcroix M, Lang I, Mayer E, Jansa P, Ambroz D, Treacy
C, DArmini AM, Morsolini M, Snijder R, Bresser P, Torbicki A, Kristensen B, Lewczuk J, Simkova I, Barber JA, de Perrot M, Hoeper
MM, Gaine S, Speich R, Gomez-Sanchez MA, Kovacs G, Hamid AM,
Jas X, Simonneau G. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): results from an international prospective registry.
Circulation 2011;124(18):19731981.
Berger RM, Beghetti M, Humpl T, Raskob GE, Ivy DD, Jing ZC, Bonnet D, Schulze-Neick I, Barst RJ. Clinical features of paediatric pulmonary hypertension: a registry study. Lancet 2012;379(9815):537
546.
Beghetti M, Berger RM, Schulze-Neick I, Day RW, Pulido T, Feinstein
J, Barst RJ, Humpl T. Diagnostic evaluation of paediatric pulmonary
hypertension in current clinical practice. Eur Respir J 2013;42(3):689
700.
Tunariu N, Gibbs SJ, Win Z, Gin-Sing W, Graham A, Gishen P, AlNahhas A. Ventilation-perfusion scintigraphy is more sensitive than
multidetector CTPA in detecting chronic thromboembolic pulmonary disease as a treatable cause of pulmonary hypertension. J Nucl
Med 2007;48(5):680684.
Seferian A, Helal B, Jas X, Girerd B, Price LC, Gnther S, Savale L,
Dorfmller P, Parent F, Sitbon O, Humbert M, Simonneau G, Mon-
397.
398.
399.
400.
401.
402.
403.
404.
405.
406.
407.
408.
409.
410.
411.
412.
413.
414.
415.
416.
417.
418.
419.
420.
421.
422.
423.
424.
425.
426.
427.
428.
429.
430.
448.
449.
450.
451.
452.
453.
454.
455.
456.
457.
458.
459.