Lipotoxicidad

y diabetes
La diabetes mellitus, una alteracin del metabolismo de la glucosa,
podra venir desencadenada por lpidos.
Al actuar como factores txicos, los cidos grasos
intervienen en la progresin de la enfermedad
Gema Medina-Gmez, Chris Lelliott y Antonio Vidal Puig

uele decirse, en lenguaje coloquial, que

la diabetes es un problema del azcar.
En efecto, los pacientes diabticos se
caracterizan por presentar unos niveles
de glucosa en sangre muy altos (hiperglucemia). Menos familiar resulta la posible intervencin de los cidos grasos en la alteracin
del metabolismo glucdico. De la relacin de la lipotoxicidad con la diabetes nos ocuparemos aqu.
El organismo controla el metabolismo de los
hidratos de carbono. Lo hace con estricto rigor
para evitar que la glucemia caiga por debajo de
un nivel especfico, que pondra en peligro la supervivencia celular. La glucosa, un hidrato de
carbono, constituye un nutriente clave para los
tejidos. Pero si merma la reserva de glucosa, disponemos de mecanismos adaptativos que permiten la utilizacin de los cidos grasos como fuente
de energa.
En el cerebro, sin embargo, la glucosa es la
nica fuente de energa, si bien en momentos de
prolongada dificultad para mantener niveles de
glucemia adecuados puede aqul recurrir a los
cuerpos cetnicos como fuente alternativa. Desde
una aproximacin teleolgica, podra decirse que,
cuando ocurre una cada en los niveles de glucosa, la mayora de los tejidos utilizan cidos
grasos, lo que facilita que la glucosa se reserve
para el cerebro.
58

Cuando los niveles de glucosa descienden de

forma peligrosa (hipoglucemia), el organismo
elicita respuestas de emergencia, a travs de hormonas (glucagn), corticoides y, en casos extremos, catecolaminas, que promueven la glucogenolisis heptica, es decir, la formacin de glucosa
en el hgado a partir de glucgeno, un polmero
de molculas de glucosa.
Aunque el organismo est preparado para prevenir la bajada de glucemia, no lo est para evitar su aumento. La insulina, hormona crtica del
metabolismo de la glucosa, vehicula la entrada
de la glucosa en determinados tejidos y facilita
su acumulacin en el hgado y msculo, en forma
de glucgeno. Si falta insulina o se muestra menos activa, sube la glucemia; por una sencilla
razn: la glucosa no entra en las clulas y el hgado libera glucosa que pasa a la sangre.

Diabetes mellitus
Al hablar de diabetes, conviene aclarar a qu tipo
nos referimos. Bajo el trmino diabetes se agrupan diversas enfermedades con una glucemia elevada por denominador comn. Suelen distinguirse
dos formas principales; diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2. La primera, una enfermedad del sistema inmunitario, se caracteriza por la destruccin selectiva de las clulas beta pancreticas
productoras de insulina. El aumento de glucemia
INVESTIGACIN

CIENCIA, septiembre, 2004

GEMA MEDINA-GOMEZ, CHRIS LELLIOTT Y ANTONIO VIDAL PUIG

viene aqu provocado por la ausencia de dicha hormona.

La diabetes tipo 2 se define por
su resistencia a la accin de la insulina. Se hallan implicadas tambin
las clulas beta pancreticas, incapaces ahora de producir en cuanta
suficiente la insulina requerida. Ante
esa deficiente actividad insulnica,
la terapia se orienta a reforzar la sensibilidad a la hormona.
En nuestro laboratorio se trabaja
en diabetes tipo 2, la forma ms frecuente. Los pacientes suelen ser obesos, con localizacin preferente de
su grasa en el abdomen. (Llamamos
obeso a la persona que presenta un
exceso de grasa almacenada en su
tejido adiposo.) Si la insulina endgena actuara en ellos con plena
normalidad, no mostraran niveles
de glucosa desmesurados. El problema arranca en la juventud, cuando encontramos todava individuos
obesos con altos niveles de insulina y niveles de glucosa normales.
Desde una ptica clnica, se consideraran, pues, pacientes obesos no
diabticos.
En una segunda fase, algunos
muestran ya signos diagnsticos,
en particular un aumento de los
niveles de glucosa. Dbese dicho
aumento a que las clulas beta pancreticas segregan menos insulina
de la exigida para cubrir las necesidades derivadas de la resistencia
a la insulina y obesidad. Aunque poseen ms insulina que los individuos sanos, sus niveles son insuficientes para ejercer el mismo efecto
que el resultante de la actividad normal de la insulina.
En esa resistencia a la insulina reside el ncleo de la diabetes tipo 2.
Ignoramos la razn exacta de la inactividad de la insulina. Se sabe que
la estructura molecular de la hormona no presenta alteracin alguna;
dicho de otro modo, la accin deficiente de la insulina no se debe a
fallos de la molcula. Se sabe tambin que la insulina se une a ciertos receptores alojados en la membrana celular. La secuenciacin de
los genes codificadores de estos receptores ha revelado que tampoco
ellos se encuentran alterados. Slo
en casos muy especficos se han
identificado mutaciones en el receptor de la insulina, pero se trataba de pacientes con un cuadro
INVESTIGACIN

CIENCIA, septiembre, 2004

MANTENIMIENTO DE LA GLUCEMIA

PRODUCCION HEPATICA DE GLUCOSA

GLUCOGENOLISIS HEPATICA
GLUCONEOGENESIS

INSULINA

GLUCAGON

CORTICOSTEROIDES

AYUNO
POSPRANDIAL
ESTRES

+
ADRENALINA

1. FACTORES DETERMINANTES de la produccin heptica de glucosa. Insulina,

glucagn, corticosteroides y catecolaminas son las hormonas clave en la regulacin
del la gluconeognesis y glucogenolisis. A travs de estas hormonas se asegura que
los niveles de glucemia en plasma no caigan por debajo de niveles potencialmente peligrosos para la supervivencia.

clnico muy complejo (por ejemplo, de leprechaunismo), sin relacin con la clnica caracterstica de
los pacientes diabticos tipo 2 obesos. Adase que, en los numerosos estudios genticos de otras molculas relacionadas con las seales
intracelulares emergentes del receptor insulnico, no han aparecido
defectos genticos que justificaran
la resistencia insulnica.

El tejido adiposo,
glndula endocrina
A qu se debe la resistencia a la
insulina que caracteriza a los individuos obesos? Si medimos los niveles de insulina en un obeso, diabtico o no, los encontraremos muy
altos, lo que induce a pensar en la
necesidad de tal exceso para mantener normales los niveles de glucemia. Parece lgico, pues, suponer que los cambios en el tejido
adiposo y en el depsito graso pudieran encerrar la clave para entender la resistencia a la accin de
la insulina.
El tejido adiposo desarrolla un
metabolismo muy intenso, que se

regula por diversas hormonas; entre stas, la insulina desempea un

papel primordial. En ausencia de insulina se inhibe la lipognesis, o
formacin de lpidos, y se aviva el
proceso opuesto de lipolisis; la degradacin de triglicridos comporta
la liberacin de cidos grasos y glicerol desde el tejido adiposo hacia
el torrente circulatorio. Se da este
proceso en situaciones de ayuno o
de prdida de peso durante dietas
hipocalricas, en que caen los niveles de insulina. Por la misma
razn, en estados de insulinorresistencia o diabetes se halla disminuida
la capacidad del tejido adiposo para
almacenar grasa.
La visin tradicional, que nos mostraba el tejido adiposo como un lugar pasivo de almacenamiento del
exceso de energa en forma de grasa,
ha dejado paso a una nueva concepcin, que lo considera un rgano
noble con una funcin endocrina
decisiva. El tejido adiposo comunica al cerebro el estado de las reservas energticas. Una informacin
vital, pues el cerebro pospondr, por
ejemplo, la posibilidad de un em59

SECRECION INSULINICA

2. DIABETES MELLITUS. Asociada a niveles altos de glucemia, podemos distinguir

dos tipos principales de diabetes mellitus.
La diabetes tipo 1 se caracteriza por un
dficit de insulina secundario a la
destruccin inmunitaria de la clula beta
pancretica. La diabetes tipo 2 es el resultado de la combinacin de un defecto
en la sensibilidad a la insulina y secrecin
de esta hormona.

SENSIBILIDAD INSULINICA

trario, aumentando la sensibilidad

insulnica. A medida que un individuo se va haciendo ms obeso,
aumentan los niveles de leptina y
TNFa, al tiempo que disminuyen
los niveles de ACRP30.

CELULA BETA PANCREATICA

TIPO 1 DESTRUCCION INMUNITARIA

DE LA CELULA BETA PANCREATICA

X
INSULINA

TIPO 2 RESISTENCIA INSULINICA

+ SECRECION INSULINICA ANORMAL

RECEPTOR
INSULINICO

GLUCOSA

Cambios estructurales

CELULA PERIFERICA

barazo hasta que existan suficientes reservas energticas para llevarlo

a cabo.
Cmo se produce esta comunicacin? A travs de mensajeros hormonales. Uno de ellos, la leptina,
es una citoquina que se produce en
el tejido adiposo en cuanta proporcional a la cantidad de grasa,
es decir, a la cantidad de energa
almacenada. Transportada por la
sangre, la leptina llega al hipotlamo; en esta estructura cerebral,
adems de otras funciones, controla
el apetito y aspectos relacionados
con la reproduccin. En particular,

ejerce un papel modulador de las

hormonas que regulan la actividad
del ovario.
El tejido adiposo produce tambin otras hormonas (prostaglandinas, citoquinas etc.), que estn
capacitadas para modificar la sensibilidad a la insulina, no slo en
el propio tejido adiposo, sino tambin en otros rganos, como el
msculo o el hgado. Podemos recordar el factor de necrosis tumoral (TNFa), una citoquina que disminuye la sensibilidad a la insulina,
y la adiponectina (ACRP30), otra
citoquina que ejerce el efecto con-

En el desarrollo de la obesidad,
adems de la acumulacin de grasa,
se operan cambios importantes en
la estructura del tejido adiposo. Los
adipocitos, con una acumulacin creciente de grasa, dilatan su dimetro. Ante la demanda de ms espacio de almacenamiento, aparecen
nuevos adipocitos. Ahora bien, el
tamao de los adipocitos no puede
crecer indefinidamente; para defenderse de la acumulacin excesiva de
grasa, los adipocitos mayores fabrican TNFa, molcula que impide
la accin de la insulina y, en cierta
manera tambin, la acumulacin ulterior de grasa.
Otras molculas, as el ACRP30,
que mejoran la sensibilidad insulnica, reducen su nmero (de suerte

IGF BP

PROTEINAS
DE LA MATRIZ EXTRACELULAR

GEMA MEDINA-GOMEZ, CHRIS LELLIOTT Y ANTONIO VIDAL PUIG

VEGF

FACTORES
DEL COMPLEMENTO:
C3, C3desARg (ASP),
B, C1q

LIPOPROTEINA LIPASA
ANGIOTENSINOGENO
EICOSANOIDES:
PGE2, PGI2 PGF2a

ADIPOCITO

LEPTINA

LPA;
ACIDO LISOFOSFATIDICO

PAI-1

LIF

ESTROGENOS
ACRP30

3. EL ADIPOCITO, GLANDULA ENDOCRINA. Esta clula tpica del

tejido adiposo acumula grasa, sintetiza y segrega diversas hormonas y citoquinas. Ejecuta tambin acciones perifricas en otros

60

TNFa

IL-6

rganos, donde regula la sensibilidad a la insulina, el apetito, la

produccin de esteroides sexuales, la reactividad vascular y otros
procesos.

INVESTIGACIN

CIENCIA, septiembre, 2004

que los tejidos se hacen resistentes

a la accin de la insulina), inhiben
la lipognesis y aumentan la lipolisis. En virtud de ello, el tejido adiposo se torna incapaz de almacenar
ms grasa. Se establece un flujo de
cidos grasos desde el tejido adiposo hacia la sangre. Pero, dnde
va la grasa que no se deposita en
el tejido adiposo?
Avancemos una observacin que
nos servir para entender la cuestin: los pacientes con obesidad y
los pacientes con lipodistrofia (una
rara enfermedad caracterizada por
la ausencia de tejido adiposo) comparten varios rasgos. Obesos y lipodistrficos tienden a desarrollar
una notable resistencia insulnica y
diabetes, al tiempo que acumulan
grasa en el msculo, el pncreas o
el hgado.
Resulta paradjico que las personas con excesivo tejido adiposo
y las privadas de ste revelen una
clnica similar. La paradoja se desvanece en cuanto advertimos que,
en ambas situaciones, se da una
misma limitacin de espacio para
acumular la grasa. En la persona
obesa, el tejido adiposo se ha expandido hasta su lmite; el paciente
lipodistrfico, simplemente, carece
de ese tejido. En ambas situaciones, el exceso de grasa se acumula
en el msculo, el hgado, el corazn o incluso en la clula beta

pancretica; en todos ellos produce

resistencia a la insulina. As pues,
la acumulacin de grasa fuera del
tejido adiposo desencadena una reaccin lipotxica, que se manifiesta
como una minusvala ante la accin de la insulina, adems de facilitar la destruccin del tejido a
partir de un proceso de muerte celular controlada, o apoptosis.

Acidos grasos, lipotoxicidad

y resistencia a la insulina
Los cidos grasos, armazn estructural de las membranas celulares,
constituyen una fuente de energa
importante para la mayora de los
tejidos. Son el principal combustible oxidativo para el hgado, rin,
msculo esqueltico y cardaco. Cuando crece la demanda de energa, la
lipolisis se intensifica en el tejido
adiposo y aumenta la disponibilidad
de cidos grasos. La demanda de
cidos grasos alcanza valores altos
durante el ayuno y el ejercicio. En
este orden, se ha sugerido que la
oxidacin de lpidos proporciona
casi el 70 % de energa tras el ayuno
nocturno.
En el embarazo encontramos otra
funcin decisiva cumplida por los
cidos grasos. Se cree que, durante
HIPOTALAMO

los primeros meses de la gestacin, la madre acumula parte de la

grasa que le servir de reservorio
energtico hacia el final del embarazo, cuando un aumento de las
hormonas lipolticas promuevan la
liberacin de cidos grasos a la
sangre. Este proceso, adems de suministrar energa a la madre, parece producir resistencia perifrica
a la insulina y aumento de la oxidacin de grasa. Se sospecha que se
podra ser un mecanismo adaptativo para permitir una mayor disponibilidad de glucosa en el curso
del desarrollo del feto.
Los cidos grasos participan,
adems, en otras muchas funciones
metablicas, entre ellas la secrecin de insulina en la clula beta
pancretica. En este caso, la accin
parece depender del tipo de lpido:
los cidos grasos de cadena larga
ejercen un mayor efecto estimulador de la secrecin insulnica que
los cidos grasos de cadena corta.
Todos estos ejemplos ilustran la
importancia fisiolgica de los cidos grasos. El problema se suscita
con su concentracin excesiva. Tal
es el caso de la obesidad, de la diabetes tipo 2 o de ambas. Los niveles elevados de cidos grasos con-

NPY
AgRP

MCH

APETITO

GEMA MEDINA-GOMEZ, CHRIS LELLIOTT Y ANTONIO VIDAL PUIG

POMC
CART

4. LEPTINA COMO SEAL DE RESERVA

ENERGETICA. Entre las hormonas sintetizadas por el adipocito destaca la leptina,
que ejerce funciones reguladoras de la homeostasis energtica a travs de sus acciones hipotalmicas. Amn de controlar el
apetito y gasto energtico, opera en otros
rganos a travs del sistema nervioso central. La disminucin de los niveles plasmticos de leptina constituye una seal clave
para la adaptacin hormonal al ayuno. Esa
cada de leptina se asocia a cambios hormonales dirigidos a ahorrar energa (en la
funcin gonadal, en hormonas tiroideas y
del crecimiento y en el sistema nervioso
vegetativo), al tiempo que facilita la bsqueda de alimento (aumento de NPY,
AgRP, disminucin de CART y POMC),
manteniendo un cierto nivel de estrs (activacin del eje hipotlamo hipofisoadrenocorticoideo) que permite la ingesta.

INVESTIGACIN

CIENCIA, septiembre, 2004

SISTEMA
NERVIOSO
AUTONOMO
CRH
SS

ACTIVIDAD
SIMPATICA

TRH
LEPTINA
GRASA
PARDA

ACTH
TSH
LH/FSH
GH

GASTO
ENERGETICO

TEJIDO ADIPOSO
CORT

T4/T3

FUNCION
GONADAL

MUSCULO
ESQUELETICO

GH

61

ADIPOCITO

2. Preadipocitos
1. Preadipocitos

e hipertrofia
de adipocitos

y adipocitos pequeos

Leptina
TNFa

ACRP30

3. Adipocitos hipertrficos
y reclutamiento
de nuevos adipocitos

4. Hipertrofia de adipocito

5. MODELO ESQUEMATICO de los cambios celulares experimentados en el tejido adiposo

durante el desarrollo de la obesidad. En un estadio inicial, el tejido adiposo consta
de adipocitos pequeos y clulas preadipocticas. En una segunda fase, los adipocitos
aumentan de tamao en paralelo con el incremento del depsito graso. Cuando crecen
hasta alcanzar un determinado umbral, se produce una seal que indica la necesidad
de un nmero mayor de adipocitos: se generan nuevos adipocitos pequeos (componente
hiperplsico). A medida que progresa la obesidad, estos adipocitos pequeos crecen
(componente hipertrfico). En ltimo extremo, el tejido adiposo habr llegado a su mxima expansin, constituido por un nmero mayor de clulas que han alcanzado su
mxima expansin. En ese instante, el tejido adiposo segrega grandes cantidades
de TNFa y leptina; es resistente a la insulina y, por consiguiente, incapaz de almacenar
ms cidos grasos. As se facilita la lipotoxicidad.

tribuyen directamente a la patofisiologa de la diabetes tipo 2, a travs

de un mecanismo de lipotoxicidad.

Lipotoxicidad
La acumulacin de grasa en un tejido puede producirse a partir de
los propios cidos grasos o a partir de glucosa que se transforma en
cidos grasos durante el proceso de
lipognesis. El mecanismo de lipotoxicidad obedece, segn parece, a
una activacin de la lipognesis, ms
que a una disminucin de la oxidacin de cidos grasos.
Nosotros investigamos el comportamiento de SREBP1c, una molcula clave en el proceso de lipog62

nesis. En presencia de insulina y glucosa, ese factor de transcripcin induce el programa gentico de la lipognesis y promueve la acumulacin
de triglicridos. En el paciente obeso
no diabtico, con resistencia a la
accin de la insulina, los niveles de
SREBP1c en el tejido adiposo se hallan rebajados; de ello pudiera inferirse que no se d all la acumulacin de triglicridos.
Hemos observado que el TNFa,
la molcula que produce resistencia insulnica en el tejido adiposo,
rebaja los niveles de SREBP1c. Sin
embargo, cuando medimos los niveles de SREBP1c en el msculo
de los pacientes obesos, sus nive-

les se mantienen; cabe pensar, pues,

que en estos individuos el msculo
est capacitado para desarrollar la
lipognesis y, en ltima instancia,
producir lipotoxicidad.
En nuestra opinin, el grado de
resistencia a la insulina depende
de cada rgano. Expresado de otro
modo, el organismo no constituye
un todo homogneo ante la accin
de la insulina. Pudiera ocurrir que,
en una primera fase, el paciente obeso
tuviera un problema de resistencia
en el tejido adiposo, pero no en el
msculo, hgado o corazn. En una
segunda fase, los cidos grasos se
depositarn en los rganos sensibles a la accin de la insulina, produciendo lipotoxicidad y, con el
tiempo, ms resistencia a la hormona. El efecto de esta lipotoxicidad en la clula beta pancretica
podra impedir la secrecin insulnica. Con ello, la asociacin de mayor resistencia y menor secrecin de
insulina podra desencadenar un sndrome diabtico en estados avanzados de lipotoxicidad.
Queda mucho por conocer sobre
el mecanismo mediante el cual los
cidos grasos producen lipotoxicidad en un tejido. Cabe la posibilidad de que la acumulacin de triglicridos en el msculo o en el
corazn dificulte su contractilidad
por razones biofsicas. Podra acontecer tambin que la acumulacin
de cidos grasos aumente la sntesis de ceramidas, derivados lipdicos que desencadenan la apoptosis
a travs de la activacin del xido
ntrico. Por ltimo, la accin txica de los cidos grasos podra estar mediada por la formacin de
perxidos, resultantes de un estrs
oxidativo. La oxidacin de un exceso de cidos grasos en las mitocondrias se asocia a un aumento en
la produccin de radicales libres que
pueden daar lpidos, protenas y
ADN.

Lipotoxicidad
y resistencia a la insulina
En 1963, los estudios de Randle proporcionaron una de las observaciones decisivas para entender el papel
de los cidos grasos en la resistencia a la insulina. Demostraron que
los cidos grasos compiten con la
glucosa a la hora de constituir el
substrato de energa requerida por
INVESTIGACIN

CIENCIA, septiembre, 2004

GEMA MEDINA-GOMEZ, CHRIS LELLIOTT Y ANTONIO VIDAL PUIG

PREADIPOCITO

GEMA MEDINA-GOMEZ, CHRIS LELLIOTT Y ANTONIO VIDAL PUIG

el msculo y el tejido adiposo. Nos

referimos al ciclo glucosa-cidos
grasos. Randle y su equipo observaron que, cuando se administraban
cidos grasos, las clulas oxidaban
la grasa a expensas de la oxidacin
de los hidratos de carbono; un fenmeno que iba paralelo a una menor
entrada de glucosa en el msculo
estimulada por insulina.
Se comprob ms tarde que este
ciclo era slo uno de los numerosos mecanismos de que se valan los
cidos grasos para intervenir en el
metabolismo muscular de la glucosa
y la insulina. Las investigaciones
realizadas en pacientes diabticos
tipo 2 a los que se les inyect una
infusin de lpidos han demostrado
que los niveles elevados de cidos
grasos en sangre inhiben la actividad de la insulina, al reducir la entrada de glucosa en la clula. Se
trata de une efecto que podra estar mediado por una alteracin de
las molculas transportadoras de glucosa; pensemos, por ejemplo, en la
translocacin y sntesis del GLUT 4,
el transportador de glucosa. Se ha
sugerido que la alteracin en el
transporte de glucosa obedecera a
defectos en fases iniciales de la actividad de la insulina; se ha responsabilizado en particular a la
enzima fosfatidilinositol-3-quinasa
(PI3-quinasa).
Entre otras molculas relacionadas con este proceso se mencionan
tambin el sustrato del receptor de
insulina (IRS-1) y protena quinasaC-theta. En cualquier caso, la lipotoxicidad provoca defectos en la
cascada de eventos que ocurren despus de activar el receptor insulnico, inhibe el transporte de glucosa
hasta el msculo y reduce la sntesis de glucgeno y metabolizacin
de la glucosa (glucolisis). En resumen, los cidos grasos pueden obstruir el metabolismo de la glucosa.

razn. Pero, por qu los cidos grasos se acumulan en el tejido graso y

no en el msculo?
La leptina, hormona fabricada en
el tejido adiposo que regula la ingesta de alimentos, el ciclo reproductor y diversos aspectos del gasto
energtico, podra, sugieren R. H.
Unger y su grupo, participar tambin en este mecanismo. En opinin de estos investigadores, la leptina impide la acumulacin de grasa
en otros tejidos al privilegiar la
oxidacin de cidos grasos e inhibir la lipognesis.
Se ha visto que, si aumentamos
los niveles de leptina, disminuye la
concentracin de cidos grasos en
las clulas beta del pncreas, lo que
se asocia a una mejora en la secrecin de insulina. Tambin se ha
demostrado que la leptina puede
impedir la acumulacin de grasa en
el hgado. En pacientes lipodistr-

ficos, que son resistentes a la insulina, no tienen tejido adiposo y,

por tanto, carecen de leptina, la administracin de leptina tambin revierte la acumulacin de grasa en
el hgado y mejora la sensibilidad
a la insulina.
Todos esos datos inducen a pensar que la leptina podra ser una hormona capaz de restringir la acumulacin de grasa fuera del tejido
adiposo y mantener la sensibilidad
a la insulina. Algunas de estas acciones de la leptina podran realizarse a travs de la cada de los niveles de SREBP1c e inhibicin de
la lipognesis.
Ahora bien, puesto que los pacientes obesos presentan un exceso

Leptina
Por qu la grasa se almacena exclusivamente en el tejido adiposo?
En condiciones normales, el corazn
y el msculo no necesitan acumular
grasa a modo de reservorio energtico. Cuando requieren energa, se
pone en funcionamiento un proceso
de liplisis, en virtud del cual el tejido adiposo libera cidos grasos que
son utilizados en el msculo y el coINVESTIGACIN

CIENCIA, septiembre, 2004

6. SEMEJANZAS ENTRE OBESIDAD Y LIPODISTROFIA. A la acumulacin excesiva de

grasa en el tejido adiposo deben las personas su obesidad. La lipodistrofia se caracteriza
por la falta de desarrollo del tejido adiposo. Ambas enfermedades podran parecer
antagnicas. Sin embargo, comparten muchos puntos en comn: diabetes, dislipidemia,
hgado graso y cardiopata isqumica. El nexo que une ambas patologas pudiera ser la
incapacidad de depositar grasa por saturacin (caso de la obesidad) y por ausencia de
tejido adiposo.

63

7. LA OBESIDAD, FACTOR CLAVE en el

sndrome metablico. La acumulacin excesiva de grasa en el tejido adiposo se
asocia con la resistencia a la insulina y
con hiperinsulinemia. Con ese cuadro, disminuye la entrada de glucosa en los adipocitos y aumenta la lipolisis, permitiendo
la salida de cidos grasos desde el tejido
adiposo hacia el torrente circulatorio. Los
cidos grasos y la glucosa entran, entonces, en el msculo, hgado, corazn y clula beta pancretica, donde se acumulan
en forma de triglicridos. La activacin de
SREBP1 en estos tejidos promueve la lipognesis. La acumulacin de triglicridos
en estos tejidos comporta una resistencia
a la insulina. Llegados aqu, se desarrolla
el sndrome metablico.

OBESIDAD
RESISTENCIA INSULINICA
EN TEJIDO ADIPOSO

GLUCOSA

ACIDOS GRASOS

INSULINA

RESISTENCIA
INSULINICA
GENERALIZADA

ACTIVACION DE SREBP1c
EN OTROS TEJIDOS

LIPOTOXICIDAD

ACUMULO
DE TRIGLICERIDOS

MUSCULO

HIGADO

de leptina, resulta difcil conciliar

esta observacin con los efectos positivos de la leptina, que evitan la
acumulacin de grasa en el msculo
y en el hgado. Cabe la posibilidad
de que los niveles de leptina se incrementen para soslayar la lipotoxicidad, aunque, dada la magnitud
del problema, tal aumento resulte
insuficiente. Ms probable parece,
no obstante, que la accin de la
leptina se encuentre bloqueada en
pacientes obesos, de una forma similar al fenmeno de resistencia a
la insulina. Si as fuera, al paciente
obeso podramos considerarlo resistente a la insulina y a la leptina.

Prevencin de la lipotoxicidad
Para prevenir la lipotoxicidad se han
diseado tres estrategias: disminuir
la ingesta de cidos grasos e hi-

CORAZON

dratos de carbono, aumentar la capacidad de almacenamiento del tejido adiposo y, por fin, metabolizar
los cidos grasos para que no se almacenen. La primera, recomendada
por la mayora de los mdicos expertos en obesidad, atae a la dieta.
La disminucin de la ingesta de
nutrientes evita el exceso de grasa;
en consecuencia, se previene la lipotoxicidad y se mejora la resistencia insulnica. Al paciente diabtico tipo 2 obeso se le aconseja
perder peso.
La segunda estrategia consiste
en incrementar, a travs de la adipognesis, la capacidad de almacenamiento del tejido adiposo, de
multiplicar el nmero de adipocitos. Parece que la resistencia del tejido adiposo a la insulina se debe
al tamao de los adipocitos ms que

MUSCULO

TEJIDO ADIPOSO

PANCREAS

TRANSPORTADOR
DE GLUCOSA

TRIGLICERIDOS
LIPOLISIS
ACIDOS GRASOS

GLICOLISIS

GLUCOSA
GLUCOSA 6 P
PFK1
Piruvato
Acetil-coA

OXIDACION
64

PDC

a su nmero. Si distribuimos la
misma cantidad de grasa entre un
nmero mayor de clulas, bajan
los niveles de TNFa, se debilita la
resistencia a la insulina y mejora
la diabetes. En ello se funda el tratamiento de la diabetes tipo 2 con
tiazolidinedionas, frmacos que
actan sobre PPARg, un receptor
nuclear, y de ese modo promueven
la diferenciacin de nuevos adipocitos. Tras esa terapia se ha multiplicado, en el tejido adiposo, el
nmero de clulas, aunque han visto
disminuido su tamao.
La tercera opcin consiste en potenciar la oxidacin de cidos grasos en las mitocondrias, para evitar su acumulacin en la clula.
Cuando un cido graso entra en el
msculo, las mitocondrias lo emplean para sintetizar ATP, la moneda de cambio energtica. Ante
un exceso de cidos grasos, las mitocondrias podran encontrarse con
dificultades para oxidarlos; tenderan
entonces a acumularse causando lipotoxicidad.
Para evitar ese desenlace, podra
reforzarse la capacidad oxidativa de
8. CICLO GLUCOSA-ACIDO GRASO.
La entrada de cidos grasos en el msculo obstruye la entrada y oxidacin de la
glucosa. En presencia de cidos grasos,
el msculo oxida este sustrato y opone
resistencia al efecto de la insulina sobre
el metabolismo de los carbohidratos.

INVESTIGACIN

CIENCIA, septiembre, 2004

GEMA MEDINA-GOMEZ, CHRIS LELLIOTT Y ANTONIO VIDAL PUIG

SINDROME
METABOLICO

las mitocondrias. El ejercicio constituye la forma ms fisiolgica de

oxidar cidos grasos. Los fibratos
(frmacos utilizados para reducir el
nivel de triglicridos) y la metformina (remedio antidiabtico) podran
aplicar esta estrategia para prevenir la lipotoxicidad.

INSULINA

IRS1
IRS2

PI3K

GEMA MEDINA-GOMEZ, CHRIS LELLIOTT Y ANTONIO VIDAL PUIG

Carcter morboso
de la lipotoxicidad
Es la lipotoxicidad una nueva enfermedad? En cierto sentido, s. Podra considerarse una enfermedad
reciente vinculada a la epidemia de
obesidad y diabetes de los ltimos
decenios. Se ha desatado sta no por
mutaciones gnicas, sino por cambios en los hbitos alimentarios y
conductuales.
Las sociedades industrializadas tienen acceso a dietas hipercalricas,
ricas en grasa y carbohidratos, a cualquier hora del da o de la noche. A
diferencia de sus antepasados, las
personas ya no invierten esfuerzo alguno en la recoleccin y la caza. Por
otro lado, el sedentarismo se ha convertido en norma de las profesiones
y del ocio. Si concebimos el balance energtico como una ecuacin entre la ingesta y el gasto
energtico, nos encontramos ahora
en una situacin de balance positivo energtico. Este exceso de
energa se acumula de modo muy
eficiente en forma de grasa, lo que
equivale a obesidad, resistencia a la
insulina, diabetes y factores relacionados (hipertensin o enfermedad cardiovascular). La asociacin
de estas enfermedades se conoce por
sndrome metablico o sndrome X.
Ahora bien, pese a la presin ambiental hacia la obesidad, hay muchas personas delgadas. Los genticos atribuyen ese carcter a la
presin de seleccin, operada a lo
largo de miles de aos, en favor
del ahorro energtico. Cuando los
alimentos escaseaban, los individuos capaces de extraer y acumular la mayor cantidad de energa
tenan ms posibilidades de sobrevivir. As se ira seleccionando el
polimorfismo de los genes responsables. Los hbitos alimentarios se
han modificado desde hace unos decenios, intervalo temporal irrelevante desde una ptica gentica.
Pero los genes que antes ejercan
un efecto positivo sobre la superINVESTIGACIN

CIENCIA, septiembre, 2004

PKC
Acyl CoA
DAG
Ceramidas

GLUCOSA

TRANSPORTADOR
DE GLUCOSA
Glut 4

TRANSPORTADOR
DE ACIDOS GRASOS
ACIDO GRASO

9. LIPOTOXICIDAD Y RESISTENCIA A LA INSULINA. La entrada de cidos grasos en la

clula se asocia a un incremento de sus metabolitos Acyl Coa, DAG y ceramidas. Estos
factores activan la enzima protena quinasa C, que, a su vez, inactiva los sustratos del
receptor insulnico (IRS) y anula la seal de la insulina mediada por la PI3quinasa. El
resultado final es la cada del transporte insulnico.

vivencia se han convertido ahora en

un problema.
En la interaccin entre genes
ahorradores de energa y factores
ambientales que facilitan el acceso
a cantidades elevadas de energa
se esconde la causa de la epidemia
actual de obesidad y diabetes. En

trminos generales, no estamos

genticamente preparados para una
situacin de exceso de nutrientes.
La lipotoxicidad no es ms que el
resultado de los efectos txicos de
la grasa acumulada ante la incapacidad para disipar el exceso de
energa.

Los autores
Gema Medina-Gmez, Christopher Lelliott y Antonio Vidal Puig trabajan en el departamento de bioqumica clnica de la Universidad de Cambridge. All investigan los
mecanismos moleculares asociados con el desarrollo de la resistencia insulnica y su
influencia en la diabetes mellitus. Medina se form en el Instituto de Investigaciones
Biomdicas Alberto Sols, de Madrid. Lelliott prepara el doctorado. Vidal-Puig, que estudi en la Universidad de Granada, trabaj en la de Harvard hasta 1999. Dirige un laboratorio de investigacin clnica en Cambridge, subvencionado por la Wellcome Trust.

Bibliografa complementaria
FATTY ACID INFUSION SELECTIVELY IMPAIRS INSULIN ACTION ON AKT1 AND PROTEIN KINASE C
LAMBDA/ZETA BUT NOT ON GLYCOGEN SYNTHASE KINASE-3. Y. B. Kim, G. I. Shulman y
B. B. Kahn en Journal of Biological Chemistry, vol. 277, pgs. 32.915-32.922; 2002.
LIPOTOXIC DISEASES. R. H. Unger en Annual Review of Medicine, vol. 53, pgs. 319-336;
2002.
HUMAN OBESITY AND TYPE 2 DIABETES ARE ASSOCIATED WITH ALTERATIONS IN SREBP1 ISOFORM EXPRESSION THAT ARE REPRODUCED EX VIVO BY TUMOR NECROSIS FACTOR-ALPHA.
C. Sewter et al. en Diabetes, vol. 51, pg. 1035-41; 2002.
ISOMER-DEPENDENT METABOLIC EFFECTS OF CONJUGATED LINOLEIC ACID: INSIGHTS FROM MOLECULAR M ARKERS S TEROL R EGULATORY E LEMENT -B INDING P ROTEIN -1 C AND LXR ALPHA .
H. M. Roche et al. en Diabetes, vol. 51, pgs. 2037-44; 2002.

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