Historia de La Escleroderma OK

HISTORIA DE LA ESCLERODERMIA
Antonio Iglesias Gamarra
Coautores:
Federico Rondn Herrera
Daniel Jaramillo Arroyave
Carlos Arteaga Unigarro
Kelly Vega Castro
Neil Pertuz Charris
Foto portada
Pintura de Paul Klee
con permiso del doctor John Varga
ISBN: 978-958-46-6216-3
Impresin
Editorial Mejoras
Calle 58 No. 70-30
info@editorialmejoras.co
editorial_mejoras@yahoo.com
www.editorialmejoras.co
A este libro se le aplic
Patente de Invencin No. 29069
Primera edicin, abril 2015
Barranquilla
Printed made in Colombia
Dedicatoria
Mi fuente y mi musa de inspiracin ha sido mi esposa Jannett Rodrguez de Iglesias, que no escatima un detalle para que las cosas que realice sean de una
calidad excelente. Pero mi tres hijos como Melissa, Tania (quien escribe los aspectos psicolgicos de la enfermedad) y Antonio Hernando Iglesias Rodrguez,
son el motor de parte de mi inspiracin. Con la llegada de mis nietos Galena del
Risco Iglesias, Isaac Iglesias Tascn y Alice Jeanne Isabel Iglesias Briou, quienes
han llenado nuestras vidas y me han permitido escribir este libro.
Contenido
Prlogo
Carlo Vinicio Caballero Uribe...................................................................................... 11
Prlogo
Rafael Valle................................................................................................................... 13
Prlogo
Javier Ramrez Figueroa............................................................................................... 15
Presentacin.................................................................................................................. 17
Historia de las Manifestaciones Vasculares de la Esclerodermia
Antonio Iglesias Gamarra............................................................................................ 19
Historia del Compromiso Cutneo de la Esclerosis Sistmica
Antonio Iglesias Gamarra, Federico Rondn Herrera,
Gerardo Quintana Lpez, Daniel Jaramillo Arroyave.............................................. 53
Historia de las Manifestaciones Musculoesquelticas de la Esclerodermia
Compromiso Pulmonar en Esclerosis Sistmica
Carlos Arteaga Unigarro, Federico Rondn Herrera................................................ 129
Marcadores de Actividad y Pronstico para Enfermedad Pulmonar
Intersticial en Esclerodermia
Yimy F. Medina, Carlos Y. Medina.............................................................................. 151
Historia de las Manifestaciones Cardiacas
Historia del Compromiso Gastrointestinal y Heptico en
Esclerosis Sistmica Progresiva
Daniel Jaramillo Arroyave............................................................................................ 179
Compromiso del Sistema Nervioso en Esclerodermia
Recuento Histrico de la Fisiopatologa de la Esclerosis Sistmica
Kelly Patricia Vega Castro, Neil Smith Pertuz Charris................................................ 193
Adriana Luca Vanegas Garca, Carlos Horacio Muoz Vahos,

Gloria Mara Vsquez Duque...................................................................................... 465
Historia de las lceras Digitales en la Esclerosis Sistmica

Carlos Alberto Caas Dvila....................................................................................... 213
Modelos Animales de Esclerodermia

Alberto Jos Milln........................................................................................................ 497
Aproximacin a los Aspectos Histricos ms importantes de la

Hipertensin Pulmonar y la Esclerosis Sistmica Progresiva (Parte I)
Evaluacin Imagenolgica y de Pruebas de Funcin Pulmonar
Daniel Jaramillo Arroyave............................................................................................ 221
de la Enfermedad Intersticial Asociada a Esclerosis Sistmica

Wilmer Gerardo Rojas Zuleta....................................................................................... 529
Criterios y Tamizacin en Esclerosis Sistmica

Kelly Patricia Vega Castro, Neil Smith Pertuz Charris................................................ 233
Historia del Tratamiento de la Esclerosis Sistmica

Diana Gil........................................................................................................................ 541
Historia de la Clinimetra en Esclerodermia (Parte I)

Neil Smith Pertuz Charris............................................................................................... 257
Historia del Uso de los Inhibidores de Tirosina Quinasa en el Tratamiento

de la Esclerosis Sistmica
Historia Clinimetra en Esclerosis Sistmica (Parte II)
Wilmer Gerardo Rojas Zuleta....................................................................................... 571
Kelly Patricia Vega Castro........................................................................................... 281

Historia de la Terapia Biolgica en Esclerodermia
Historia de los Anticuerpos Antinucleares en la Esclerodermia
Mario Andrs Quintana Duque, Adriana Varela Muoz......................................... 579

Epidemiologa de la Esclerodermia
Biomarcadores y miRNA en Esclerosis Sistmica
Jos Flix Restrepo, Claudia Luca Cala, Antonio Iglesias Gamarra...................... 597
Diego Martnez Lozano, Fernando Vela Lozada...................................................... 355

Historia de los Aspectos de la Psicologa de la Salud en Esclerodermia
Historia de la Capilaroscopia
Tanya Iglesias Rodrguez.............................................................................................. 621
Mara Alejandra Alzate Vinasco, Paola Coral Alvarado,

Gerardo Quintana Lpez............................................................................................. 377
Impacto Econmico de la Esclerosis Sistmica

Fernando Vela, Mario Rojas, Gerardo Quintana...................................................... 639
Marcadores Pronsticos en Esclerodermia

Marvin Leonel Pea Altamar....................................................................................... 393
Vacunacin del Paciente con Esclerodermia

Jorge Flrez Otero......................................................................................................... 649
Historia de los Sndromes Esclerodermiformes

Jos Alex Casallas Osorio............................................................................................ 405
Historia de Paul Klee

Sndromes Esclerodrmicos Inducidos por Medicamentos o

Productos Txicos
Aproximacin a la Historia Reciente de la Hipertensin Pulmonar
Hugo Laborde............................................................................................................... 423
Adn Jos Lquez Mindiola........................................................................................ 669
Escleromixedema. Reporte de Caso y Revisin de la Literatura

Fernando Vela Lozada, Diego Martnez Lozano,
Marvin Pea Altamar, Antonio Iglesias Gamarra..................................................... 453
Prlogo
Una vez ms tengo el placer y compromiso de escribir
un prlogo para un libro del doctor Antonio Iglesias.
Ms all de la Historia de la Esclerodermia quiero resaltar una vez ms la incansable energa del autor en un
Carlo Vinicio Caballero Uribe, MD

Presidente Electo Liga Panamericana
de Asociaciones de Reumatologa
(PANLAR)
Escrito en los cielos de Amrica a
medio camino entre Boston y Panam
tpico indito en la especialidad nuestra como es la

Historiografa de las Enfermedades Reumticas. Antonio ha escrito varias historias, la del Lupus Eritematoso
Sistemico, el Sndrome Antifosfolpido, la vitamina D y
ahora esta de Esclerodermia, lo cual hace necesario
analizar su aporte conceptual al desarrollo de la especialidad.
A travs de sus narrativas histricas de gran precisin,
Antonio expone en detalle los aspectos claves que se
han tenido en cuenta en cada una de estas enfermedades en el proceso de construir el conocimiento.
Muestra el desarrollo del conocimiento desde la nomenclatura, la epidemiologa, la fisiopatogenia, las
manifestaciones clnicas, la teraputica y otros temas.
Descubre a travs de la narracin autnticas perlas
del conocimiento que son de inters histrico para
la especialidad, como nos muestra en este libro que
Raynaud no fue el primero que describi tan conocido hallazgo en muchos pacientes con Esclerodermia.
Sin duda alguna el aporte de Antonio a la literatura
mdica universal es nico, original e innovador, digno
de ser traducido a otros idiomas para que la historia
11
haga justicia con quien ms ha escrito sobre ella en nuestro limitado campo del
conocimiento, pero que por las mismas caractersticas de los escritos lo hace
interesante para los pacientes, mdicos en formacin, mdicos de especialidades afines a la patologa como dermatlogos o neumlogos, entre otros, e
incluso todo aquel que solo busca un genuino inters por el saber.
La Historia de la Esclerodermia es otra de esas obras que muestra la perspectiva
nica que poseemos los latinoamericanos y un ejemplo sin duda para las nuevas generaciones, sobre todo a aquellas que piensan que vivimos sin pasado o
que este no nos puede aportar algo. Para quienes enseamos la especialidad
solo nos debe quedar una inmensa gratitud con Antonio por haber adelantado
esta quijotesca labor y llenar magistralmente esta brecha del conocimiento.
Prlogo
El doctor Antonio Iglesias-Gamarra, aprovechando
Rafael Valle
su talento y su increble capacidad de precisar datos, analizar fenmenos, describir sntomas y signos de
enfermedades como lupus, vasculitis, enfermedades
metablicas de los huesos y otras, hace que nuestra
especialidad, ocupe en el campo de la medicina un
lugar destacado. Todos los pacientes que caen, dentro de estos diagnsticos, constituyen un gran desafo,
para los que ejercemos la Reumatologa como especialidad lder de la Medicina Interna.
El motivo de este prlogo, es resaltar nuevamente
estas capacidades del doctor Iglesias-Gamarra, cubriendo en forma minuciosa y profunda la Historia de
la Esclerodermia. Con la colaboracin de un equipo
de jvenes y experimentados reumatlogos, todos dedicados a la academia e investigacin, permite que
podamos entender y aprender aspectos desconocidos y que nos llevan a reflexionar sobre la importancia
de conocer lo que a lo largo de la historia ha sucedido
y viene sucediendo con los pacientes que sufren esta
enfermedad. Es ah, donde el reto que esto impone,
lleva a que nuestro destacado historiador ibero-americano, el doctor Iglesias-Gamarra, con su inteligencia
y su capacidad de analizar y sintetizar la historia de
una manera, que solo l sabe hacer, nos brinde nuevamente una obra de gran trascendencia. Todos los
12
13
conceptos y hallazgos estn bien documentados, bien ilustrados. Cada captulo, revela un cmulo de valiosa informacin, con sus respectivas referencias.
En Colombia y Latinoamrica necesitamos tener nuestros propios libros, nuestras
propias publicaciones y tener la historia de la medicina, llevada a cabo por
nuestros lderes; es el ideal y el camino a seguir.
Al tener la gran oportunidad y el hermoso honor de hacer un prlogo de esta
importante obra, solo me resta felicitar al doctor Iglesias-Gamarra y su equipo
de colaboradores, cuya lectura y aprendizaje debemos promover entre todos
ya que este libro est lleno de conocimientos que llevarn a un mejor enfoque
en el manejo de estos pacientes con esclerodermia, enfermedad, que se constituye en un desafo para el ejercicio de nuestra especialidad.
Este gran esfuerzo y dedicacin de parte del doctor Iglesias-Gamarra muestra
Prlogo
Aquel que no conoce su historia, est condenado a
repetirla
Napoleon Bonaparte (1769-1821)
un camino y un ejemplo a seguir, para que las generaciones de profesionales

de la salud presentes y futuras puedan encaminar sus talentos a beneficiar a
nuestros pacientes y se les pueda brindar una mejor calidad de vida.
Javier Ramrez Figueroa

Mdico Internista
Reumatlogo
Gerente en Servicios de Salud
Presidente de la Asociacin
Colombiana de Reumatologa
He tenido el inmerecido honor de escribir este prlogo,

quizs por mi actitud provecta, herencia de mis antepasados.
La esclerodermia es una enfermedad autoinmune de
etiologa desconocida, multifactorial, polignica, multisistmica que compromete la microvasculatura, la
macrovasculatura y se caracteriza por tres procesos
patolgicos distintos: fibrosis, autoinmunidad celularhumoral y cambios vasculares especficos que conllevan a la micro-vasculopata y a la macrovasculopata
en los diferentes rganos, piel y sistema musculo-esqueltico, adems con activacin de fibroblastos y
fibrosis de la piel y de los rganos internos (Greenstein,
1991).
Para todos aquellos que ya llevamos un buen tiempo en este ejercicio profesional bendito y privilegiado, viendo pacientes con enfermedades reumticas,
hemos sido testigos de lo difcil e impactante que es
atender un paciente con esta enfermedad y de cmo
con el paso del tiempo, entre frustracin en unas y esperanza en otras, hemos ido mejorando en las herra-
14
15
mientas y estrategias de diagnstico, pronstico, tratamiento y rehabilitacin

de estos pacientes, a un ritmo casi imperceptible.
En esta hermosa obra de impecable presentacin podemos encontrar todos
los diferentes tpicos que se han estudiado en esta enfermedad, tratados por
personas estudiosas y de gran vala que les apasiona la literatura mdica y que,
siendo lo ms digno de resaltar, representan el talento nuestro Made in Colombia de las nuevas generaciones y, bueno, de algunas no tan nuevas.
Algo que me ha llamado poderosamente la atencin y reconozco que me ha
sorprendido es que, debido al ttulo de la obra, pareciera que uno se va a enfrentar, en su mayora, a conceptos revaluados o caducos durante su lectura;
pero qu gran sorpresa me he llevado al leer algunos de sus captulos en donde, de la mano de un hilo conductor bien hilvanado, este libro nos va contando
de una manera amena y estructurada los diferentes avances ocurridos en orden cronolgico, para situarnos finalmente en aspectos de palpitante actualidad, como por ejemplo los biomarcadores de la enfermedad y los marcadores
pronstico, por no mencionar el captulo de la hipertensin pulmonar, en donde
nos presenta los ms modernos tratamientos de esta patologa.
Qu sensacin tan especial me ha producido tener la oportunidad de conocer
de primera mano y antes de su alumbramiento este trabajo maravilloso, que me
llena de amor de patria y orgullo por contar entre mis afectos a personas como
Antonio, que son capaces de aportar elementos fundamentales a la formacin
de los mdicos de nuestro pas. Ojal sus aportes trasciendan tambin hacia
toda Amrica Latina!
Estoy convencido que la obra tiene su xito asegurado y solo me resta pedirle
al Gran Arquitecto del Universo que guarde por muchos aos a sus autores para
bien de nosotros los reumatlogos y de la medicina colombiana.
Presentacin
En uno de los congresos de Reumatologa, celebrado
en la ciudad de Barranquilla, el profesor Marco Matucci-Cerinic, de una de las universidades mas antigua del
mundo como lo es la Universidad de Florencia, me dijo
Antonio, porque no escribes la historia de la esclerodermia, esta frase del profesor florentino, cal en mi
hija Melissa Iglesia Rodrguez que estaba en esa conversacin, por lo que me estimulo a que hiciera este
libro, que como padre se lo dedico a mi hija mayor,
que fue la fuente de inspiracin de esta interesante
enfermedad. Para ello, analizamos la tesis de M. Curzio, donde quiero hacerle un homenaje a la paciente
de 17 aos, Patrizia Galiera, como una de las primeras
personas con esta enfermedad, ya que siempre le hacemos homenaje a los mdicos, hoy quiero cambiar
ese concepto y pensar en los pacientes como Patrizia,
que cada da nos ensean, como es la esclerodermia;
a todos mis pacientes es este homenaje y a todos los
pacientes del mundo que sufren de esclerodermia.

Profesor Titular
Facultad de Medicina
Universidad Nacional de Colombia
La descripcin del Fenmeno de Raynaud, fue una

de las inquietudes que tenamos para saber quienes
fueron los primeros que lo describieron. Para ello revisamos la tesis de Elie Gintrac de Bordeaux, donde se
describa este fenmeno desde 1814. Pero, posteriormente con la ayuda de mis residentes conseguimos la
tesis de Monro, donde se analiza claramente quienes
fueron los primeros investigadores de este fenmeno.
16
17
Escribir la historia de una enfermedad tan antigua como la esclerodermia, es

una tarea difcil por la dificultad de conseguir la informacin de artculos antiguos, pero creo que lo hemos logrado, y adems la historia la hemos llevado
hasta el siglo XXI. Quiero agradecerle a mis fellow de reumatologa, quienes con
un entusiasmo me colaboraron con muchos captulos de este libro.
Pero adems quiero agradecerles a las juntas directivas de la Asociacin Colombiana de Reumatologa como Monique Chalem, Andrs Fernndez, Adriana Daz, Javier Ramrez Pilar Guarnizo y Jhon Londoo y los vocales Jos Salas y
Ana Milena Arbelez por la financiacin de la edicin del libro. A Daro Ramrez
por su siempre colaboracin en estos menesteres y al laboratorio Lafrancol. Al
doctor Javier Hernn Eslava Schmalbach, Vicedecano de la Vicedecanatura
de Investigacin y Extensin de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia.
Finalmente a Luca Hernndez por ese entusiasmo en la correccin de estilo
y a Rafael Salcedo por su imprenta que siempre nos ha ayudado en la parte
editorial.
Historia de las
manifestaciones
vasculares
de la esclerodermia
The pain passes but the beauty remains.

Pierre-Auguste Renoir
El libro de Thomas Monro nos aclara histricamente

cul podra ser el primer caso de fenmeno de Raynaud. Al parecer Lachmund en 1674 al encontrarse con
Bernard Schrader informan que en 1629, en un viaje
con su hermano John y Alexander Lax visitaron un lugar llamado Geest y observaron que la hija de 23 aos
del mesonero sufra cada mes de considerable dolor
en los dedos de las manos y los pies y en la punta de
las orejas y nariz (1). Adems la paciente refera edema de las manos, pies y de la cara. Posteriormente se
presentaba cianosis (1). Este es el caso nmero XX de
la tesis de Raynaud. Pero los nombres de Lachmund,
Bernard y John Schrader nunca se han mencionado
en la historia del fenmeno de Raynaud (1).
Hertius de Nassau en 1685 describe otro caso de una
mujer de 26 aos, quien se quejaba de dolor en las
manos cuando las tena en agua fra siendo el dolor
ms intenso. Posteriormente, sobrevivi a una gangrena con prdida de todos los dedos de los pies y
muchos de los dedos de las manos. Otros dos casos
fueron informados en 1808 por Bocquet y Molin, que
el mismo Raynaud, duda de ellos (1). Rognetta en
18

Profesor titular, Facultad de Medicina,
Si quieres ser sabio,

aprende a interrogar
razonablemente, a escuchar
con atencin, a responder
serenamente y a callar
cuando no tengas
nada que decir.
Johann Kaspar Lavater
(1741-1801)
Filsofo, poeta
y telogo suizo.
19
HISTORIA DE LAS MANIFESTACIONES VASCULARES DE LA ESCLERODERMIA
dolor, adormecimiento de los dedos

de las manos y pies, que se acentuaban con el fro (1). Es el caso XVI de
la serie de Raynaud y el caso nmero
VI. Otros casos como el de Hugier en
1842, quien informa de un nio de 7
aos y medio. Henry Dayman en 1842
da a conocer otro caso de un nio de
10 aos. Landry le comunica a Raynaud un caso grave en 1851, es el nmero VIII. Otros casos reseados son el
de Gintrac en 1853, Duval en 1858, A.S
Myrtle en 1863, John R. Begg de Dundee en 1870, Jame Paget en 1871 y
J. Moursou en 1873 (1). En 1874, Faure
describe otro caso de paciente con
asfixia local y gangrena simtrica.
Libro de Thomas Kirkpatrick Monro, mdico de la

Universidad de Glasgow, escrito en 1899, dedicado a
la memoria de Maurice Raynaud.
1834, informa el caso de un hombre

de 40 aos, cuya enfermedad tena
una evolucin de cuatro aos, en la
clnica de Dupuytren con gangrena
seca. Es el caso nmero XI de la serie de Raynaud (1). Otros casos son los
de Godin en 1836, Topinard en 1855
y Bernard Henry en 1856, que son citados en la tesis de Raynaud con los
nmeros XVIII, XIX y XVII (1). Portal en
1836 y Marchand en 1837, informan el
caso de un hombre y una mujer respectivamente que consultaban por
20
Llama la atencin el trabajo extraordinario de Raynaud al recopilar los casos en su tesis publicada en 1862: su
artculo sobre gangrena en el Noveau
Dictionnaire de Mdecine et de Chirurgie Pratiques publicado en 1872, y
su New Researches, publicado en los
Archives Gnrales de Mdecine.
Fenmeno de Raynaud
En el artculo clsico de Maurice A.G.
Raynaud (1834-1881) en 1863, que denomin De lasphyxie locale et de la
gangrne Symtrique des extremities
el autor describe el fenmeno de Raynaud (1). l se refiere a un paciente
hombre de 30 aos, quien consult
en 1863 por adormecimiento de los
brazos durante el invierno y not un
endurecimiento de la piel de la cara
y de los dedos, dorso de las manos,
que la compar con un cartn. Luego describe los mecanismos de vasoconstriccin.
Dans Iespace dune heure, on

voit Ies doigts changer plusiers
fois de coeleur, celle qui domine
est teinte dun gris verdtre pale.
Mais, par moments. Par exemple
le matin, lorsque le malde vient
de se lever, on sous linfluence
du froid, les mains et les poignets
prennent, une coleur noirte
que le malade compare, avec
un peu dexagration sans doute, la couleur de son habit.
Adems describi varios informes en
1872, 1874 y 1888, al reencontrarse
con el mismo caso y comentar sobre
el desarrollo de la enfermedad (2-5).
A continuacin hacemos una transcripcin del caso No. I de Maurice
Raynaud de acuerdo a una de sus
publicaciones.
Las publicaciones de Maurice A.G.

Raynaud, se empezaron a difundir en
varios pases europeos inicialmente y
luego al mundo entero. Varios investigadores franceses e ingleses como
Barlow (8), Monro (9) y Hutchinson
(10), comenzaron a dar a conocer

la enfermedad de Raynaud en esos
pases en 1875, Ball (11) informa que
asoci el fenmeno de Raynaud a la
esclerodermia e introdujo el trmino
de esclerodactilia. Posteriormente,
Dinkler (12) en 1891, sugiere que el
compromiso cutneo puede asociarse a un componente vascular.
En 1893, Hutchinson (10,13,14) observ
la asociacin del fenmeno de Raynaud y la acroesclerosis y consider
que esta era una forma atpica de
la enfermedad de Raynaud y objet
este ltimo trmino, por ello se cre
alguna confusin en el reconocimiento del fenmeno de Raynaud, debido
al gran renombre de Hutchinson en la
comunidad mdica europea del siglo
XIX e inicio del XX. Monro (9) en una
revisin de 180 pacientes con enfermedad de Raynaud publicada en
1899, not algunos cambios esclerticos de acroesclerosis en 13 mujeres, y
las quejas vasomotoras se iniciaron simultneamente con el fenmeno de
Raynaud, en algunos casos despus
del inicio de la enfermedad de Raynaud.
Algunos libros como el de Jay D.
Coffman (15) publicado en 1989 por
Oxford University Press en la pgina XI
informa en la introduccin que la descripcin se realiz en 1888. Este informe es una traduccin de T. Barlow the
Sydenham Society del artculo publicado en 1888 (4). Davis (16) en 1982,
sugiere que la primera descripcin se
encuentra en la Biblia y especialmente en Exodus
21
under great emotional strain. It is

possible that these factors precipitated the vasospastic attack.
Facsimil del artculo de Jonathan Hutchinson

sobre el fenmeno de Raynaud
Moses was commanded by the

Lord to put his hand into his bosom and when he withdrew it
the hand was white as snow. He
was told to put his hand back in
to his bosom, and when he with
drew it the hand was normal.
Davis (16) pointed out that Moses was in a cold area and was
22
En 1901, Hutchinson (17) dijo que las

primeras evidencias de las crisis de
vasoespasmo podran tener mltiples etiologas y sugiri el trmino de
fenmeno de Raynaud en vez de
enfermedad de Raynaud. En 1925,
Brown y OLeary (18) utilizando anlisis
capilaroscpico, demuestran alteraciones en la microvasculatura en los
pacientes con esclerodermia. En unas
etapas tardas de la enfermedad se
documenta el compromiso de la microvasculatura y de la macrovasculatura. Despus de ms de 30 aos Sir
Thomas Lewis (19) en 1929, en la revista Heart not y describi un incremento en la sensibilidad local al fro. Tres
aos despus Edgar Allen y George E.
Brown (20) de la divisin de medicina
de la Mayo Clinic publicaron un artculo en JAMA en octubre 29 de 1932
al estudiar 147 pacientes de los cuales 17 son varones con enfermedad
de Raynaud. El propsito de este artculo era diferenciar la enfermedad
de Raynaud del fenmeno de Raynaud y para ello se difunden en forma
objetiva los criterios establecidos por
Raynaud en 1862 que enumeramos a
continuacin: 1) Crisis intermitentes de
cambios de color de las partes acrales; 2) Compromiso simtrico o bilateral; 3) Absence of clinical evidence
of occlusive lesions of the peripheral
arteries, and 4) Gangrene or trophic
changes, if present, limited in large
degree to the skin. Allen y Brown (20)
le agregan otros dos criterios: 5) The
disease must have been present for

a minimal period of two years, and 6)
There must be no evidence of disease
to wich it could be secondary.
3.
4.
Estos seis criterios definen objetivamente el fenmeno de Raynaud y as

de esta manera este artculo seminal
de Allen y Brown (20) inicia en forma
racional al conocimiento del fenmeno de Raynaud primario. Analizan que
el ttulo L asphyxie et de la gangrne
symtrique es equivocado porque
implcitamente acepta la gangrena
como parte del fenmeno de Raynaud y en los criterios 3 y 4 no debe
aparecer con el fenmeno. Este anlisis de Allen y Brown (20) sirvi para ir
clasificando el concepto de fenmeno de Raynaud primario y secundario.
Este artculo describe muchos de los
conceptos que se continan realizando en el da de hoy, informa primero
que 25 de los 31 casos descritos por
Raynaud, no tienen el fenmeno. Basndonos en este extraordinario artculo podemos concluir:
1. Dolor, no se describe con el fenmeno de Raynaud; cuando no
hay, estos pacientes pueden tener esclerodermia y/o artritis.
2. Describen en los aspectos fisiolgicos que durante la fase de palidez, los capilares se encuentran
constricted and incompletely
filled and many are invisible, the
blood is not flowing when cianosis supervenes the capillary loops
have gradually dilated and a
increased number is visible; the
contained blood is blue and the
flow is intermittent. The surface
5.
6.
7.
8.
temperature is low. If recovery is

excessive rubor is present.
A partir de la tercera dcada son
ms frecuentes los casos.
Entre los factores precipitantes informan la temperatura baja, que
uniformemente induce el fenmeno. Al utilizar o ingerir agua fra
o helada se puede provocar el
Raynaud.
El estrs puede inducir el fenmeno, especialmente en casos de
histeria.
Algunos factores pueden inducir
el fenmeno de Raynaud como
lo informan Allen y Brown (20,22):
functional disturbances as chronic exhaustion, neurosis, excessive
nervousness and histeria, or were
victims of constitutional biologic
inferiority.
Describen que la simpatectoma,
es el mtodo ms satisfactorio
para el tratamiento quirrgico.
Esta idea fue tomada del artculo
de Adson y Brown (21), publicado
en 1929. Llama la atencin que
en 21 de los pacientes de esclerodermia se les practic simpatectoma.
Informan que hasta esta publicacin en la Mayo Clinic (20,23) se
haban recopilado 204 casos de
enfermedad de Raynaud agregados de la siguiente forma: No
complicados, 147 casos; con esclerodermia y con artritis, con y
sin gangrena o infecciones recurrentes 51 casos; con gangrena
o infecciones recurrentes no asociado con esclerodermia y artritis, 6 casos. Es importante resaltar
23
una de las primeras series sobre la

esclerodermia, en la que el gran
dermatlogo de la Mayo Clinic
OLeary con Nomland (23) informan 103 casos.
Tesis del doctorado en medicina de Maurice Raynaud

presentado el 25 de febrero de 1862
En 1951, Truelove y Whyte (24) en el

British Medical Journal en su artculo
de acroesclerosis, informan algunos
detalles histricos que corrobora lo informado (vide supra). Describen que
Hutchinson (10,13,14) en tres artculos
clsicos publicados en 1893 y 1896 informan por primera vez la asociacin
del fenmeno de Raynaud con cambios esclerodermatosos. Separa estos
cambios en la diffuse scleriasis. Describen que estos se observan en los
dedos y menos a menudo en la cara.
Hutchinson (10,13,14) utiliza los siguientes trminos para la acroesclerosis
como acroesclerodermia, acroteric
morphoea, acroterie scleriasis.
Sellei (25,26) en 1931 y 1934 separa la
acroesclerosis de la esclerodermia,
pero siempre describe la asociacin
con el fenmeno de Raynaud. Solo
hasta 1957, Peacock (27) soporta las
primeras evidencias del exceso de la
actividad simptica. Transcurrieron
dos dcadas para que surgiera un
inters en la elaboracin de pruebas
diagnsticas y su tratamiento.
A.G. Maurice Raynaud
24
A partir de la dcada de 1940, la hiptesis del compromiso microvascular

era fundamental en la patognesis
de la esclerodermia como lo describa Banks (28) en 1949, Yardumian y
Kleinerman (29) en 1949, Ingram (30)
en 1958, Norton (31,32) en 1968 y 1970.
Clasificacin del fenmeno de Raynaud

Algunos estudios realizados especialmente en la dcada de 1980, en
aquellos pacientes a quienes se les
realiz un diagnstico de fenmeno
de Raynaud primario, se logr demostrar una evidencia de una enfermedad autoinmune como la esclerodermia. Estos estudios los desarrollaron
Maricq, Weinberger y LeRoy (33) en
1980 y Harper, Maricq, Turner, Lidman
y LeRoy (34) en 1982. En este mismo
ao, Kallenberg, Pastor y Wouda (35)
clasifican el fenmeno de Raynaud
sin un diagnstico definido: se trata
del fenmeno de Raynaud primario y
sospecha de fenmeno de Raynaud
secundario que se caracteriza por tener algunos sntomas o signos de alguna enfermedad del tejido conectivo,
pero sin los criterios de un diagnstico
definido por la American Rheumatism
Association para los aos de 1978 y
1980. Alfonse Masi, Gerald Rodnan y
Thomas Medsger Jr. (36,37), establecieron los criterios preliminares para
la clasificacin de la esclerodermia.
Uno de los estudios seminales que logr analizar y diferenciar el fenmeno de Raynaud, fue el desarrollado
por Pascal Priollet, Michel Vayssairat
y Edouard Housset (38) del hospital
Broussais de Pars en 1987. Este grupo
estudi 240 pacientes consecutivos
con fenmeno de Raynaud durante
1979. El diagnstico de Raynaud se
llev a cabo despus de inducir los
dedos de las manos y pies con agua
fra. A todos los pacientes, adems
de la historia clnica, se les realizaban
anticuerpos antinucleares por fluo-
rescencia indirecta y capilaroscopia

de acuerdo a la tcnica descrita por
Maricq, Spencer-Green y LeRoy (39)
en 1976. Los objetivos de este estudio
fueron:
1. Analizar la especificidad de los
criterios de Allen y Brown (20)
para el diagnstico de fenmeno
de Raynaud primario.
2. Analizar el valor de la nueva clasificacin, despus de un seguimiento de 14,9 12 aos en primario, secundario y sospecha de
fenmeno de Raynaud de acuerdo a la clasificacin de Kallenberg y cols (35).
3. Clasificar en lo posible el fenmeno de Raynaud primario de aquellos casos con sospecha de fenmeno de Raynaud secundario.
En 49 pacientes se hizo diagnstico
de fenmeno de Raynaud primario.
Ninguno de estos pacientes tena alguna alteracin clnica, serolgica
y de laboratorio. De los 73 pacientes
a los que se les realiz un seguimiento, se les practic una re-evaluacin
entre 1984 y 1985, despus de una
duracin de 14,9 12 aos. De los 24
pacientes con sospecha de Raynaud
secundario, a 14 de estos se les hizo el
diagnstico definitivo de esclerodermia y as despus de un seguimiento
de fenmeno de Raynaud, se puede
demostrar una enfermedad del tejido
conectivo, especialmente la esclerodermia.
En otro estudio prospectivo de 74
pacientes realizado en 1988 por Oliver Fitzgerald, Evelyn Hess y George
25
Spencer-Green de Ohio y Gerald T.

OConnor (40) de New Hampshire
analizaron la evolucin del fenmeno
de Raynaud despus de observar los
pacientes con un promedio de evolucin de 2,7 aos (rango de 0,5 a 5,7
aos) con fenmeno de Raynaud y
observan que tres de estos pacientes desarrollaron una esclerodermia
difusa y 8 pacientes un sndrome de
CREST.
Epidemiologa del fenmeno de Raynaud
La prevalencia exacta del fenmeno
de Raynaud no es clara, es dependiente de la poblacin estudiada y
de los criterios utilizados. El fenmeno
de Raynaud se observa en forma ms
frecuente en mujeres jvenes.
Gifford y Hines (41) en 1957 en un estudio realizado en mujeres jvenes en la
revista Circulation, dice que aparece
antes de los 40 aos. En 1976, Porter
y cols (42), estudiaron en forma consecutiva 100 pacientes, de los cuales
75 eran del sexo femenino, pero Maricq y cols (43) en un estudio realizado
en otra poblacin, observaron una
relacin menor entre mujeres y hombres. Leppert y cols (44) en 1987, estudiaron 2.705 mujeres en Suecia y encontraron una prevalencia de 15,6 %.
El fenmeno de Raynaud, suele ser el
primer sntoma y se considera la expresin clnica del dao vascular (44).
Clasificacin del fenmeno de Raynaud
A. Fenmeno de Raynaud primario
26
B. Fenmeno de Raynaud secundario

1. Enfermedad del tejido conectivo
a. Esclerodermia
b. Lupus eritematoso sistmico
c. Artritis reumatoide
d. Enfermedad mixta del tejido conectivo
e. Polimiositis
C. Ocupacional
1. Los que utilizan vibradores
2. Los ebanistas que utilizan martillo
3. Exposicin al cloruro de polivinilo
D. Enfermedad vascular perifrica
1. Ateroesclerosis
2. Tromboangetis obliterante

(enfermedad de Buerger)
E. Otros
1. Uso de betabloqueadores
2. Hipotiroidismo
3. Sndrome del oprculo-torcico
4. Enfermedad renal crnica
F. Pseudo fenmeno de Raynaud
1. Neoplasias
2. Sndrome de inmunodeficiencia adquirida
Compromiso microvascular
La esclerodermia es una enfermedad
autoinmune de etiologa desconocida, multifactorial, polignica, multisistmica que compromete la microvasculatura, la macrovasculatura y se
caracteriza por tres procesos patolgicos distintos: fibrosis, autoinmunidad
celular-humoral y cambios vasculares
especficos que conllevan a la micro-
vasculopata y a la macrovasculopata en los diferentes rganos, piel y

sistema musculoesqueltico, adems
con activacin de fibroblastos y fibrosis de la piel y de los rganos internos. El
compromiso vascular juega un papel
importante dentro de la patognesis
y la disfuncin orgnica que produce
la enfermedad e involucra la vasculopata con oclusin luminal, trombosis
y vasoespasmo. Este proceso afecta
tanto a la microcirculacin como a
las arteriolas, la afectacin de la microvasculatura induce disminucin en
el nmero de capilares y finalmente
conduce a zonas vasculares (45).
Estos cambios morfolgicos de los capilares pueden ser detectados tempranamente en el curso natural de la
enfermedad a travs de la videocapilaroscopia del lecho ungueal. Dentro
de las manifestaciones de la vasculopata en la esclerodermia se encuentran el fenmeno de Raynaud, las
lceras digitales, la microvasculatura
de los diferentes rganos, la macrovasculopata y la hipertensin arterial
pulmonar (46).
En 1969, DAngelo y cols (47) demostraron la naturaleza sistmica de la
vasculopata en la esclerodermia,
a travs de la autopsia de 58 sujetos con la enfermedad; encontraron
proliferacin de la ntima de las arterias pulmonares, arterias coronarias
y las arterias interlobulares del rin.
Adems del compromiso de grandes
vasos, tambin evidenciaron que los
pacientes con esclerodermia tenan
hiperplasia intimal arteriolar en dos o
ms rganos en comparacin con los

controles. El dao de la micro y de la
macrovasculatura genera un dao
endotelial, el cual activa una serie de
eventos en cascada cuya secuencia
an no es clara, pero que produce un
dao endotelial y fibrosis.
Microvasculatura y macrovasculatura
Los primeros estudios en los que se
compromete la microvasculatura son
las telangiectasias que son prominentes en el sndrome de CREST, que se
observan en los dedos, palmas, labios,
cara y tronco son puntudas y alargadas. Posteriormente Lewis y Pickering
(48) demostraron el compromiso de
los capilares y de las pequeas arterias en el fenmeno de Raynaud. Dabich y cols (49) en 1972, lograron demostrar el compromiso de las arterias
digitales en la esclerodermia a travs
de la arteriografa y de la pletismografa. Ocho aos despus, Rodnan y cols
(50) lograron demostrar los cambios
morfolgicos de las arterias digitales.
Igual observacin la realizaron Jeune
y Thivolet (51) en 1978, en los estudios
de Dabich y cols (49) al ver el compromiso de las arterias cubitales en 16
de 31 pacientes, solo se encontr el
compromiso de la radial en dos casos.
El arco palmar superficial se observ
en cinco pacientes, Jeune y Thivolet
(51) observaron ms el compromiso
de las arterias cubitales en 13 de 22
pacientes y solo se logr demostrar
el compromiso de la arteria radial en
2/22 pacientes; Jones y cols (52,53)
tambin documentaron el compromiso de la arteria cubital.
27
Rodnan y cols (50) en un estudio postmortem notaron el compromiso de la

arteria popltea y de la arteria tibial
posterior. Furey y cols (54) en 1975,
informaron cinco casos de trombosis
arterial, en tres de estos casos, el compromiso era de las grandes arterias y
en un caso hubo un compromiso venoso de las extremidades, en las que
se observ hiperplasia de la ntima; se
document oclusin de ambas arterias poplteas, con gran proliferacin
de la ntima de las principales arterias
de los pies con calcificaciones. Dorevitch y cols (55) informaron el caso de
un paciente de 34 aos, con trombosis de la arteria popltea, a quien se
le practic amputacin del miembro
inferior. Shapiro y cols (56) observaron un caso de trombosis de la arteria
femoral asociado a los anticuerpos
anti-cardiolipinas. Este grupo demostr que no encontraron evidencia de
ateroesclerosis, sino que la oclusin
era ocasionada por la vasculopata
generada por la enfermedad.
Youssef y cols (57) en 1993, describieron cuatro pacientes, tres con sndrome de CREST y un paciente con
esclerodermia difusa; todos tenan
enfermedad macrovascular, en la
que observaron estenosis grave de las
grandes arterias de las extremidades,
como la arteria tibial anterior, la arteria femoral superficial, oclusin de la
arteria cubital y radial y estenosis en
mltiples arterias de los miembros inferiores.
Vasculopata
A partir de la descripcin de la vas-
28
culopata por DAngelo y cols (47) en

1969, se identific como un dao estructural y disfuncin de vasos pequeos, medianos y de gran calibre. Los
mecanismos patognicos fundamentales de la fibrosis y de la vasculopata
difieren y no estn bien entendidos
los factores genticos, ambientales,
la desregulacin de la expresin de
algunas citoquinas como el factor
transformante del crecimiento (TGF), el factor del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), el factor
de crecimiento del tejido conectivo
(CTGF), la proliferacin aberrante de
fibroblastos, lo que induce un depsito excesivo de la matrix extracelular,
especialmente los colgenos tipo I y III
en la piel, en los diferentes vasos y en
los rganos internos, lo que produce
en el paciente una disfuncin endotelial y de acuerdo a la gravedad del
compromiso, reducir la expectativa
de vida (58-65).
Algunos estudios sobre factores de
riesgo que determinan el pronstico
de la esclerodermia como los desarrollados en el ao 2010 por Tyndall y cols
(66) en el grupo Eustar, Joven y cols
(67) en la poblacin espaola, y Kim
y cols (68) en la poblacin coreana,
observan el inicio a una edad avanzada, el compromiso cutneo difuso
y la presencia del anticuerpo topoisomerasa (Scl-70) son determinantes
del mal pronstico. Como toda enfermedad autoinmune, la esclerodermia, es ms frecuente en la mujer con
una relacin de 1:4 a 1:8 de acuerdo
a una revisin sistmica de la literatura publicada por Chifflot y cols (69).
Algunos estudios sobre gnero son

controversiales y es difcil esclarecer
algunas diferencias, debido a la heterogeneidad de la enfermedad. Estos estudios se han llevado a cabo en
las ltimas dos dcadas por Simeon
y cols (70) en 1996, Joven y cols (71)
en 2006, Al-Dhaher y cols (72) en 2010,
por Nguyen y cols (73) en 2011. Pero
en un anlisis global que public Paola Coral y cols (74) la relacin hombre/
mujer es ms baja de 1:7-8. Al revisar
la literatura solo el artculo de Stylianos
Panopoulos y cols (75) de la Universidad de Atenas se observa que la crisis
renal y las lceras digitales aparecen
ms tempranamente en los hombres
que en las mujeres, sugiriendo que la
expresin de la vasculopata podra
ser ms grave que en el hombre de
acuerdo a este estudio publicado en
enero de 2013. Hudson y cols (76) informan que el fenmeno de Raynaud
aparece en una forma ms temprana
en los hombres con esclerodermia.
Nguyen y cols (73) en el 2011, observaron adems un compromiso difuso de la piel e hipertensin pulmonar
ms frecuente en los hombres que
en las mujeres y en estas encontraron
ms calcinosis. Joven y cols (67,71) en
Espaa observaron miopata, arritmias
e Insuficiencia renal ms en los hombres que en las mujeres. En un estudio
de Carreira y cols (77) del grupo Eustar
describieron unas fibrosis, arritmias y
compromiso difuso de la piel, ms en
los hombres que en las mujeres.
central en la esclerodermia es raro,

posiblemente esto se deba a la conformacin de la estructura de los vasos del sistema nervioso central, como
poco tejido conectivo y carencia de
la lmina elstica interna, y poca estructuracin de la capa media y de la
adventicia. Las primeras observaciones de pacientes con esclerodermia e
isquemia cerebral estaban asociados
a aquellos pacientes con evidencia
de falla renal y la hipertensin como
lo inform Gordon y Silverstein (78) en
1970, y en la serie de casos de Tuffanelli y Winkelman (79) en 1961.
Pocos estudios de prevalencia de
manifestaciones vasculares neurolgicas se han realizado, Averbuch y
cols (80) en 1992 y Hietaharju y cols
(81) informaron una frecuencia entre
el 2 % al 60 % de isquemia transitoria
e hemiparesia. Nishida y cols (82) en
1990, describieron un caso de amnesia global transitoria y un vasoespasmo cerebral como un fenmeno de
Raynaud. Kanzato y cols (83) en 1999,
describen un caso con esclerodermia
lineal asociada a una estenosis focal
de la porcin M2 de la arteria cerebral
media que le indujo una isquemia importante.

Algunos casos de vasculitis cerebral
se han informado en pacientes con
esclerodermia por Estey y cols (84) en
1979, Pathak y cols (85) en 1991, Ishida
y cols (86) en 1993, pero estos casos
son raros y se deben replantear si son
Compromiso vascular cerebral

El compromiso del sistema nervioso
de vasculitis o una vasculopata con

compromisos isqumicos cerebrales.
29
Escleromixedema y crisis renal
ta a algunos medicamentos, como
La escleromixedema se caracteriza
el estudio de Kyle y cols (92) en 1985,
por ppulas liquenoides, ndulos y
McHugh y cols (94) en 1988, Shawket
placas en la piel asociados a un acar-
y cols (95) en 1991 y Kyle y cols (96) en
tonamiento de la piel parecido a la
1992. Una de las limitaciones de la ter-
esclerodermia. Adems puede com-
mografa para el estudio del fenme-
prometer el sistema nervioso central,
no de Raynaud, es que es difcil ana-
gastrointestinal, pulmonar y muscu-
lizar la progresin de la enfermedad y
loesqueltico. Puede asociarse con
la respuesta al tratamiento (97).
paraproteinemia. La asociacin con

crisis renal por escleromixedema es
Capilaroscopia
bastante rara, la primera descripcin
La historia de la capilaroscopia en la
la llev a cabo Kantor y cols (87) en
esclerodermia se revisar una en un
1986, posteriormente Cowper y cols
captulo dedicado a este tema por
(88) en el ao 2000, Gwinner y cols
ser un mtodo utilizado ampliamente
(89) en el 2007, Peeters y cols (90) en el
en el mundo, como diagnstico muy
2007, y Lee y cols (91) en el 2011. Este
importante en el conocimiento de la
tipo de asociacin genera casi siem-
esclerodermia.
pre un dao renal importante, por el

depsito y la acumulacin de muco-
Medida del flujo sanguneo por el
polisacridos y la microangiopata ar-
Doppler lser
terial trombtica o vasculopata que
La flujometra del flujo sanguneo a
es producto del depsito de tejido
nivel capilar y arterio-venular lo inicia-
colgeno y de polisacridos.
ron en 1991, Gush y King (98). En 1994,

Schabauer y Rooke (99), establecie-
30
Mtodos diagnsticos para cuantifi-
ron la flujometra del lser Doppler
car la enfermedad vascular digital
para conocer las medidas para la mi-
Termografa
crocirculacin. La tcnica depende
A partir de 1985, Kyle y cols (92) em-
de la luz del lser y la movilidad de
pezaron a utilizar la termografa para
las partculas. Es un mtodo no inva-
analizar la respuesta de la prostaglan-
sivo; el problema de la tcnica es la
dina y el vasoespasmo. Este mtodo
variabilidad de la seal. Toms y Cooke
es una forma indirecta de analizar el
(100) al inducir una hipertermia en las
flujo sanguneo a travs de la tempe-
manos de 24C a 40C observaron un
ratura en el centro donde se lleva a
incremento de la seal Doppler en la
cabo la termografa; debe tener una
yema de los dedos. Este mtodo es
humedad y unas condiciones ade-
muy sensible a los cambios en la per-
cuadas. Por ello se restringe a algunos
fusin y del sitio en el que se realice,
centros especiales como lo describe
adems no es fcil reproducirlo. Los
Feldman (93). Este mtodo es muy im-
trabajos de Norton y cols (31,32) de-
portante para cuantificar la respues-
muestran el compromiso microvas-
cular y proponen que el compromiso

vascular es parte de la patognesis
de la enfermedad.
En 1975 Campbell y E. Carwile LeRoy
(101) demuestran las alteraciones
morfolgicas y funcionales del compromiso vascular de la esclerodermia
y se reafirman los trabajos de Norton
(31,32). Un ao despus, Fleischmajer y cols (102), lograron demostrar el
dao de los capilares, la proliferacin
de las clulas endoteliales y los infiltrados de linfocitos y plasmocitos en
la piel. Maricq, LeRoy y cols (103,104)
en dos artculos clsicos, en 1980 y en
1982 analizaron a travs de la capilaroscopia, el dao microvascular en
la fase preclnica de la esclerodermia
y la modificacin de los capilares en
una fase tarda. Uno de los problemas
del Doppler lser es la profundidad de
la penetracin de la luz del lser que
probablemente es de 1mm. Debido
a las limitaciones de esta tcnica se
han desarrollado nuevas tecnologas
como el Laser Doppler Scanner y la
tomografa del Doppler ptico.
Historia sobre la evidencia del compromiso vascular de la esclerodermia
de los ltimos aos
En un artculo seminal, Marco Matucci-Cerinic, Bashar Kahaleh y Frederick
M. Wigley en agosto de 2013, en la
revista Arthritis and Rheumatism plantean a travs de muchos estudios que
la esclerosis sistmica es una enfermedad vascular (105). Los investigadores
antes mencionados recopilan una
informacin extraordinaria para confirmar su propuesta. Dicen que hace
ms de 120 aos, especficamente en

1891, de acuerdo a la descripcin de
Dinkler (12) el compromiso cutneo (o
la esclerosis de piel) es de origen vascular. La descripcin de Maurice A.G.
Raynaud en 1862 y los diferentes informes publicados en 1872, 1874 y 1888
sobre este fenmeno en sus 25 casos,
a pesar de ser un problema vascular,
no se asoci con la esclerodermia (26), hasta que en 1875, Ball (11) informa que el fenmeno de Raynaud lo
asoci a la esclerodermia. Solo hasta
1975, Campbell y LeRoy (106) en uno
de sus excelentes artculos, despus
de 100 aos de la descripcin de Ball
(11,107) en dos artculos sobre dos
casos complicados en 1871 y 1875,
adems de describir la esclerodactilia sugieren en su artculo Pathogenesis of systemic Sclerosis: a vascular
hypotesis, que la esclerodermia sea
una enfermedad microvascular. Los
autores informan que la presencia del
fenmeno de Raynaud se asocia a
una prdida de la regulacin del tono
vascular cutneo, y adems se constituye en un predictor del fenmeno
de Raynaud. Kahaleh (108) en el ao
2004, sugiere que existe una lesin de
tipo endotelial, pero el mecanismo inicial de esta lesin no se ha aclarado,
y a pesar de que se plantean diversos
mecanismos como la citotoxicidad
de tipo inmunolgico, la presencia
de anticuerpos endoteliales y lesiones
generadas por isquemia y reperfusin,
el imbalance de factores vasoactivos, hiperproduccin de endotelina1
(ET-1) que es una sustancia vasoconstrictora, la disminucin de la produccin de xido ntrico y prostaciclina,
31
los defectos de los neurotransmisores
los costos que ameritan su cuidado
Compromiso macrovascular y micro-
Mauricio Turiel y cols de la Universidad
a travs de sus receptores, la altera-
(105,113-115).
vascular
de Milano demuestran la posibilidad
La esclerodermia es una enferme-
de una ateroesclerosis subclnica, lo
cin de los mecanismos vasoconstrictora simptica, la disminucin de los
b. Telangiectasias
dad multisistmica caracterizada por
que sugiere una alteracin de la mi-
neuropptidos
los
Walker y cols (116) en un estudio se-
vasculopata, fibrosis de cualquier
crocirculacin coronaria y compro-
defectos de los adrenorreceptores
minal sobre la histopatologa y la ul-
rgano y disfuncin endotelial, que
miso vascular. La carta al editor de
L2c de las clulas musculares lisas y los
tra estructura de las telangiectasias
pudiese incrementar el riesgo de ate-
defectos del tono y de la termorregu-
observaron que son dilataciones de
roesclerosis, que en el caso de la es-
Alessandro Vacca, Roberto Montisci,
lacin, pueden generar los daos que
las vnulas postcapilares en la dermis
clerodermia el dao microvascular y
se presentan en la microcirculacin.
papilar y reticular. Lo importante de su
macrovascular puede estar mediado
De acuerdo (105,106,107,108,109,110)
significado es considerarlos como un
por mecanismos inmunitarios e infla-
a los mecanismos mencionados (vide
marcador de un compromiso impor-
matorios. Los estudios de Dick y cols
supra) el dao de la microvasculatura
tante desde el punto de vista micro-
(122) en 2001 y Akram y cols (123) en
es multifactorial y en cascadas simul-
vascular. Shah y cols (117) demuestran
el 2006, a travs de los estudios angio-
tneas, que al final resulta en hipoxia
que la presencia de telangiectasia se
grficos, ecocardiogrficos y la eva-
tisular como lo sugiere Beyer y cols
asocia a hipertensin arterial pulmo-
luacin del flujo de reserva coronario
(111) en el 2009.
nar.
demostraron un compromiso de la
vasodilatadores,
macrocirculacin coronaria. Algunos

Algunas de las manifestaciones clni-
c. Ectasia vascular del antro gstrico
estudios como los de Turiel y cols (124)
cas del compromiso de la microvas-
(GAVE o estmago en sanda (water-
y Sitia y cols (125) pudiesen compro-
culatura son:
melon stomach)
meter tambin la microcirculacin.
a. lceras digitales.
Elkayam y cols (118) en el ao 2000,
Por ello los estudios de Bartoli y cols
b. Telangiectasias.
denominaron las malformaciones vas-
(126) y Ozgen y cols (127) en el 2011 y
c. Ectasia vascular del antro gstri-
culares o telangiectasias localizadas
especialmente el artculo de Mauricio
en la mucosa gstrica como water-
Turiel, Luigi Gianturco, Cristian Ricci,
melon stomach o estmago en san-
Piercarlo Sarzi-Puttini, Livio Tomasoni y
da. Estas lesiones se pueden observar
cols (128) publicado en Arthritis Care
a. lceras digitales
en los intestinos delgado y grueso y
Research en febrero de 2013, abor-
Su desarrollo se observa como una
son causa de hemorragias digestivas
daron los casos de 20 pacientes (2
complicacin frecuente en forma
(105,119-121). Mould y Roberts-Thom-
hombres y 18 mujeres con una edad
temprana en pacientes con escle-
son (121) informan en el ao 2000, que
promedio de 52,96 12,51 aos) con
rosis sistmica (105); el 75 % de estos
las telangiectasias podan originarse
esclerodermia difusa y 20 controles de
pueden desarrollar su primera lcera
por un defecto en la sealizacin a ni-
edad y sexo de los pacientes. Tanto
digital en los primeros cinco aos de
vel de los receptores del factor trans-
a los pacientes como a los controles
acuerdo a los estudios de Hachulla
formante Beta (TGF-) a nivel de la
se les practic ecocardiograma de
y cols (112) en el ao 2007. Estos pa-
microvasculatura.
Stress con Dipiridamol, reserva de flujo
co.
d. Capilares ungueales.
cientes presentar prdida de la yema
32
coronario, engrosamiento de la me-
de los dedos, se pueden infectar o
d. Alteracin de los capilares a nivel
dia-ntima de las cartidas y los niveles
asociarse a un compromiso macro-
del lecho ungueal
de dimetilarpinina asimtrica plasm-
vascular. Las lceras digitales tienen
(Hay un captulo dedicado a este t-
tica o (ADMA). Al analizar los estudios
un impacto en la calidad de vida y en
pico)
de estos 20 pacientes, el grupo de
Pietro Garau y Alessandro Mathiev

(129) del hospital universitario de Cagliari, analiza el comportamiento de
ADMA especialmente en la esclerodermia, ya que estos incrementos se
han demostrado en pacientes con
artritis reumatoide, artritis psorisica y
diabetes mellitus. Pero la posibilidad
de una ateroesclerosis subclnica puede ser factible en la esclerodermia y
se puede comprometer la micro y la
macrovasculatura.
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Portada de la publicacin
El tiempo rztezur de Molire (1863)
50
Portada de la tesis de habilitacin de 1866
51
Historia del
Compromiso Cutneo
Rien nest plus bizarre, mais aussi rien nest plus intressant
que la dgnration corne du systme dermode. Elle
sera toujours pour les mdicins un grand sujet detude
et de mditation, tant quils ajouteront quelque prix aux
recherchers physiologiques.
Alibert JL. Prcis Thorique et pratique sur les Maladies de la
Peau 1818; 2:108-117 (1).
Introduccin
La esclerosis sistmica (esclerodermia) es una enfermedad autoinmune del tejido conectivo cuya causa
no ha sido definida, con gran morbilidad y mortalidad
dadas sus mltiples complicaciones tanto cutneas
como sistmicas. A pesar de ser reconocida desde
hace siglos, an no se cuenta con intervenciones ptimas para controlar definitivamente su progresin y
evitar la aparicin de lesiones en rganos diferentes
a la piel. Teniendo como caractersticas clnicas sobresalientes el fenmeno de Raynaud y los cambios
fibrticos cutneos, el objetivo de esta investigacin
histrica es presentar las descripciones clnicas y patolgicas histricas, mostrando la evolucin en el enfoque y manejo de estos pacientes desde siglos atrs
hasta la actualidad.
De manera sincrnica pretendemos resaltar la labor
de innumerables cientficos, que a lo largo de los siglos
52
Antonio Iglesias-Gamarra
Profesor titular. Facultad de Medicina
Federico Rondn Herrera
Gerardo Quintana
Reumatlogo
El ignorante afirma, el
sabio duda y reflexiona.
Aristteles (384 aC-322
aC). Filsofo griego.
53
Antonio Iglesias Gamarra, Federico Rondn Herrera, Gerardo Quintana Lpez, Daniel Jaramillo Arroyave
han realizado aportes para el entendimiento de la enfermedad, en este

caso, en particular, con el compromiso cutneo.
Varios trminos aparecen en referencia a la enfermedad en los diferentes
escritos revisados desde el siglo XVI
hasta el XIX. Las palabras esclerema,
escleroedema y esclerodermia se derivan de la palabra griega Skleros que
significa duro. El trmino esclerodermia y la primera mencin de la enfermedad, aparecen a mediados del
siglo XIX (1), por ello en las descripciones de los siglos XVII y XVIII la confusin
de estos tres trminos fue muy grande,
razn por la cual se trat de narrar en
forma cronolgica la evolucin clnica y de nomenclatura, mencionando los hallazgos ms relevantes para
aclarar cmo fue el origen de esta
compleja enfermedad.
Descripciones antiguas de la esclerodermia
En las descripciones de pacientes que
aparecen en los aforismos de Hipcrates (460-370 a.C.) (2), y en sus Traits epidmies se menciona el caso
de un ateniense cuya piel se encontraba tan indurada que no poda ser
pinzada; por su parte, Galeno (131201 d.C.) (3), en su Traite de therapeutique mencion una enfermedad que
denomin stegnose descrita como
un tipo de obstruccin de los poros de
la piel con engrosamiento, manchas
blancas, pigmentacin y ausencia de
glndulas sudorparas. Oribasius (325403 d.C.) (2), Paulus Aegineta (625-690
d.C.) (2) y Avicena (980-1036 d.C.) (2),
54
HISTORIA DEL COMPROMISO CUTNEO DE LA ESCLEROSIS SISTMICA
eran simples y vagas adems muy difcil de confirmar que estos pacientes
tuvieron esclerodermia. Esta informacin fue revisada por M. Wolters (4)
en 1892, Gerald P. Rodnan y Thomas
G. Benedek (2) en 1962, concluyendo
que estas descripciones son inexactas, por lo cual no se puede asegurar
correspondan a pacientes con esclerodermia.
Durante la poca del Renacimiento,
Wolters (4) analiz algunas publicaciones de Zacatus Lusitanus (1634),
Diemerbroeck (1685) (5), Machin
(1731) (2,6) y Water (1736) (2,7), sugiriendo que la descripcin de Diemerbroeck podr ser un caso probable de esclerodermia. Este describi:
una mujer cuya piel era dura como
un tambor de guerra, al igual que fra;
no tena sensacin al tacto ya que si
se le pinchaba con una aguja o si se
le aplicaba fuego, no tena sensacin
de dolor escrito en Opera Omnia,
Anatmica et Mdica vol. 8, pgina 502 de 1685. Esta descripcin en
nuestro concepto podra ser una de
las primeras observaciones, ya que
la de Zacatus Lusitanus, no es muy
clara. En los escritos de J. Machin en
1731 (2,6) y en la de A. Water (2,7) en
Philosofical Transaction Royal Society
of London, una de las primeras revistas mdicas donde se publicaban los
artculos en latn, se describe un caso
con compromiso cutneo que podra
ser esclerodermia. La primera descripcin se aproxima a una entidad muy
similar, fue la de Carlo Curzio, publicado en Npoles en 1753 (8). Curzio
(8,9) describi una monografa sobre
una discusin anatomo-prctica en

la que particip el abate Nollet. El documento se encontr en italiano y fue
traducido por Robert Watson (10) al
ingls con el ttulo An account of an
extraordinary disease of the skin and
its cure. La historia del caso es una
paciente del gnero femenino de 17
aos, Patrizia Galiera, quien consulta
en Npoles, en junio de 1752 y fue
asignada al Dr. Curzio; al examinarla
le encontr un endurecimiento de la
piel, ms severo en el cuello, frente y
alrededor de los ojos. Al parecer no
tena compromiso de los msculos,
pero s dificultad para la apertura bucal. No se not algn problema respiratorio o gastrointestinal. La paciente
recibi tratamiento con leche caliente, baos de vapor y sales de mercurio. Se considera el primer tratamiento
para la esclerodermia. Despus de 11
meses de tratamiento, mejor el endurecimiento, mostrando ms flexibilidad y tuvo la capacidad de levantarse de la cama. Cuatro aos despus
Curzio (9) informa el mismo caso en
francs, expresando que este era de
gran importancia para la comunidad
mdica.
Primera descripcin de una enfermedad que se aproxima a la esclerodermia
Sin embargo, el hecho de la mejora
del cuadro clnico con el tratamiento instaurado, indica probablemente que se trataba de un caso de
escleroedema, patologa cutnea
frecuente en la poca, propuesta
realizada por Denton y Black (11) en
su monografa de historia de la es-
Primera descripcin de una enfermedad que se

aproxima a la esclerodermia
clerodermia. A pesar de esto, el caso

est informado en los primeros textos
de los fundadores de la dermatologa
inglesa como lo fueron Robert Willan
(12) en 1808 y su discpulo Thomas Bateman (13) en 1824 en el cual se incluye con el nombre de Ichthyosis cornea. De importancia invaluable son
55
los aportes hechos por el director del

hospital Saint Louis de Pars, el profesor
Louis Alibert, quien para esa poca
escribi uno de los primeros artculos
sobre esta nueva enfermedad, monografa escrita previamente al rbol
de las dermatosis (del mismo autor), y
que l denomin: Nosologie Naturelle on les maladies du corpus human
distribues par families publicado en
1817 (14), analiz la escleremia y la dividi en dos tipos: la parcial o localizada que afecta los adultos y la universal o generalizada que compromete
a los nios. Adems describe otros dos
casos que l denomina Scleremia circumscripta, que al parecer es la primera descripcin de la esclerodermia
lineal. En sus textos rescata la historia
de una mujer de 44 aos que tena un
endurecimiento a nivel de cuello, brazos, tronco y cara, cuya consistencia
de la piel era dura y marmrea, de
acuerdo al informe de Le Tourneaux,
pero sin existir la referencia exacta
(2,15). Alibert hizo mltiples reflexiones
al respecto de las que rescatamos la
siguiente: Nada es ms interesante
que la degeneracin gruesa del sistema drmico. Esto siempre ser para
un doctor un gran tema de estudio
y meditacin que generar grandes
aportes a las investigaciones fisiolgicas (1,2).
Esclerema neonatorum
Las primeras descripciones de esta
entidad fueron realizadas por el mdico alemn Usenbenzius (16) en 1722.
Posteriormente en 1784, Underwood
(1737-1820) (17), un mdico pediatra
y obstetra de Londres, quien escribi
56
el primer texto de pediatra en ingls,

a quien le llam la atencin, en algunos nios recin nacidos el endurecimiento de la piel en todo el cuerpo
lo asoci a una disentera infantil y
lo denomin hydebound que significa rgido. Underwood, sin embargo,
no fue el primero en tener estas observaciones en recin nacidos. l le da
crdito a un obstetra del Middlesex
Hospital en Londres de apellido Denman, en la sexta edicin de su libro en
1813, a los nios que murieron lo denominaron skinbound (piel fija) (18). A
pesar de lo extrao de los casos no se
profundiz en el estudio de esas anormalidades en estos centros y durante
este periodo histrico se consider
que dicha anormalidad pudo ser secundaria a ttano neonatal (17,18).
En 1788, Tenon y su grupo, en Pars, en
el Hpital des Enfants-trouvs, describen 600 nios sumados a otros 400 en
el Htel-Dieu (19), en solo un ao, a
quienes les diagnosticaron enfans gels (nios congelados) o enfans durs
(nios duros) similares clnicamente a
los pacientes hipotrmicos; consideracin hecha por Roger ms adelante en 1844 (20). La mayora murieron,
sin saber si fue por anormalidades relacionadas con su componente cutneo o porque un gran porcentaje de
estos pacientes fueron prematuros.
Esta entidad no solo se observ en Pars sino que se describi en 56 infantes
en el St. Catherine Hospital en Miln
en 1842 por Eisenmann (21). En 1852
tambin se observ en Alemania y la
denominaron esclerosis aguda por El-
ssser (22). En las descripciones francesas enfans geles significa nios

congelados o frozen baby. Al parecer esta denominacin era porque los
nios parecan hipotrmicos, hallazgo
que fue demostrado por Roger en
1844 (20). Otros artculos publicados
casi simultneamente fueron realizados por Andry en 1784 y por Auvity
(24) en 1790, quienes describen el endurecimiento del tejido celular (endurcissement du tissu cellulaire) en Pars.
En 1788, Souville (25) realiza la misma
descripcin en Calais y denomina a la
entidad como oedmatie concrte
o edema slido. Denis (1799-1863)
(26), en su tesis doctoral introduce el
trmino sclrme (esclerema) en una
conferencia en el Hospice de la Maternit en Pars, durante su ceremonia
de graduacin en 1821.
El trmino sclrme fue criticado por
Henning (1825-1911) (27) de Leipzig
en 1877, quien pens que era un barbarismo, y por ello propuso la denominacin sklerysma, ya que sclrme es
una mezcla de races griegas y latinas
y su propuesta es derivada del griego. El aporte que realiz Alibert (17681837) (14) en el Htel-Dieu de Paris en
1817, gener ms confusin como
algunos investigadores histricos de
la enfermedad afirman. Propuso una
clasificacin inicial en Sclrmie neonatorum en los recin nacidos y Sclerema universalis en la presentacin
del adulto; posteriormente la propuesta de Alibert de Sclerema neonatorum se latiniza, y fue el mdico
alemn, de Leipzig, Soltmann (28) en
1882, quien la denomina Sklerema
Tesis de Gintrac, donde se describe el fenmeno de

Raynaud en 1814
57
neonatorum (Sklerdem). La paciente

Patrizia Galiera de 17 aos, pensamos
que es el primer caso de escleroedema, publicado por Carlo Curzio (8,9),
en una adolescente, cuya enfermedad compromete la piel del cuello especialmente, pero respeta las manos
y mejora espontneamente.
Escleroedema
Despus de la descripcin del caso
de Curzio (9,10), se han relacionado
algunos informes en el texto de pediatra de Henke (15,29) en 1809; Thirial (30,31) en 1845 y en 1847, Bouchet
(15,32) en 1847, Rilliet (15,33) en 1848,
Gillette (15,34) en 1854, quien recapitula 20 pacientes, y es uno de los primeros artculos en el que empieza a
describirse claramente la esclerodermia y no el escleroedema. Una de las
descripciones ms objetiva es la del
mdico londinense Charles Hilton Fagge (1838-1883) (15,35,36), publicado
en 1869 en el que describe un paciente quien consult al Guys Hospital en
mayo 27 de 1868, por endurecimiento
de la piel del cuello, espalda, trax,
brazos y cara. En agosto de ese ao,
la paciente mejor espontneamente. No present un compromiso sistmico y propuso el trmino scleriasis
aguda. Adems, concibe la gama
clnica de la enfermedad de acuerdo con la rapidez del compromiso y
localizacin de la piel. Describe la forma aguda o escleroedema, la forma
difusa o esclerosis sistmica progresiva
y la forma intermedia o esclerodermia
localizada. Esta descripcin de Fagge
es magistral, pero poco conocida
por la literatura mdica. Hardy (1811-
58
1893) (15,37) un dermatlogo parisino,

nueve aos despus, retom el concepto de Fagge (15,35,36). Ya para
esa poca, Fantonetti (1791-1877)
(15,38), mdico de origen milans,
haba acuado en 1836 el trmino de
esclerodermia, Gintrac (39), Grisolle
(44) y Brck (43), describan la Esclerodermia adultorum en 1847 en 1863
haban usado la palabra esclerodermia (43).
Gintrac (1791-1877) (39)de Bordeaux,
haba revisado las publicaciones de
Curzio (8,9), Thirial (15,30,31) y Forget
(15,40,41), al parecer no utilizaron la
terminologa de escleroedema, ni fue
claro en la identificacin de la esclerodermia, pero emplearon el nombre
de sclrodermie, y cit el artculo de
Fantonetti (15,38), en el que utiliz la
denominacin de Skleroderma generale, que se haba publicado en una
revista italiana en 1836, pero la publicacin de Gintrac (39), tuvo un efecto iniciador para el uso y la definicin
de esclerodermia. Es posible que para
el ao de 1847, por lo menos existan
algunos informes sobre esclerodermia,
como los artculos de Startin (15,42),
Brck (43), Grisolle (44), Fuchs (15,45),
Putgnat (15,46), Thirial (15,30,31), y
Virchow (15,47), Forget (15,40,41) y
Chowne (15,48) en la descripcin de
la esclerodermia en los nios y se dio
el inicio de la separacin del escleroedema de la esclerodermia. Esto no fue
un cambio abrupto, sino que se inici con algunos informes como el de
Piffard (1842-1910) (15,49), un dermatlogo de Nueva York, quien describe
un caso de un paciente de 49 aos,
cuya enfermedad se le inici por un

acartonamiento de la piel del cuello,
y despus de 10 das de evolucin, la
enfermedad se le extendi a las extremidades y al tronco. Piffard (15,49) lo
revis a las seis semanas del inicio de
la enfermedad, y a la vez analiz la
biopsia de la piel, que result normal;
a este paciente se le administr quinina como tratamiento. Piffard (15,49)
como Fagge (15,35,36), denominaron la lesin como scleriasis. Piffard
(15,45) en su Tratado elemental de las
enfermedades de la piel en 1876, fue
el primero en diferenciar el escleroedema de la esclerodermia, debido a
las publicaciones comentadas (vide
supra), pero esta observacin no fue
conocida debido a que se public en
un libro de dermatologa de la poca.
Tesis de Gintrac donde se describe el
fenmeno de Raynaud en 1814
Es importante revisar la opinin de
Jaffe y Winkelmann (15,50), dos extraordinarios dermatlogos, quienes
afirmaron en su artculo sobre esclerodermia generalizado en nios publicado en 1961, que los casos publicados por Thirial (15,30,31) en 1845,
Rilliet (15,33) en 1848, Gillette (15,34)
en 1854 eran casos de escleroedema.
A finales del siglo XIX, Dercum (51) ya
lograba clasificar los casos de esclerodermia y definirla mejor en 1896 y
as de esta manera diferenciarla del
escleroedema. En 1963, Robinow (52)
aclara que los trminos Escleroedema
adultorum para describir nios, no es
adecuado, pero para esa poca, era
muy difcil entender lo que ocurra con
esta enfermedad, que se logr escla-
recer con las observaciones de Buschke (53,54) en 1900 y en 1902, Goodman (55) en 1918 y Epstein (56) en
1932. En un Encuentro de la Sociedad
de Dermatologa de Berln en 1900, el
profesor Buschke (53), informa acerca
de un paciente de 44 aos, quien experiment un brote de influenza tres
meses antes de la consulta, posteriormente, present una rigidez a nivel
del cuello, que luego se extendi al
trax, cara, extremidades inferiores y
glteos. De acuerdo con las observaciones realizadas por Buschke (53,54),
este sugiere que es el primer caso de
Sclerema neonatorum en un adulto y
lo considera como una variante de la
esclerodermia. Hoffmann (57) describe un caso de escleroedema agudo
de acuerdo a la citacin de Buschke
(53) en 1900, quien en 1902 (54), inicia
su artculo de la siguiente forma: En
mayo de 1900, yo present un paciente con el diagnstico de escleroedema, pero al describirlo, elabor
un diagnstico diferencial con la esclerodermia y las posibles descripciones realizadas para la poca. Por la
trascendencia del artculo, hacemos
un resumen a continuacin:
La extensin a la cual otros casos publicados bajo la designacin de esclerodermia aguda
puede pertenecer al espectro
del escleroedema. Los casos
llamados Sclrme or Sclrme
de adultos por autores mayores
como Alibert, Henke, y especialmente Thirial, y aquellos designados sclroderme o edemateuse por otros autores, como son
59
Hardy and Besnier, o sclerema

como una variedad de esclerodermia, actualmente tienen las
caractersticas de la esclerodermia clsica y son correctamente enumerados como ejemplos
de la enfermedad. Ellos corresponden al tambin llamado
grupo de esclerodermia difusa
por los autores alemanes. Ellos
no tienen la sintomatologa de
nuestro escleroedema Debemos considerar este padecimiento como una enfermedad
discreta pues las caractersticas
de la esclerodermia usualmente son signos de inflamacin,
que comprometen las partes
ms superficiales de la piel, un
edema tenso el cual regresa de
manera gradual pero siempre
llevando a una condicin atrfica, la cual es peculiar en esta
enfermedad y que se asocia a
hiperpigmentacin simultnea.
Todos estos signos faltan en este
caso de escleroedema, adems en los sitios donde el edema no ha tenido regresin no se
demuestra atrofia.
En 1920 y 1927, Buschke (58) y BuschkeOllendorf (59) analizan su experiencia
y otros 4 adicionales. Otros 39 casos
fueron descritos por investigadores
alemanes como Hoffmann, Nobl, Sellei, Rummert, Mayr, Freud y otros dos
casos reportados por dermatlogos
franceses, de acuerdo al informe de
Epstein (56). En casi todos los casos,
estos fueron precedidos por procesos
infecciosos, la mayora por influenza
60
y otros casos por parotiditis, herpes,

escarlatina y amigdalitis. La experiencia de Buschke (53, 54, 58, 59) fue
descrita de la siguiente forma hardening (versteifung) of the deeper
layers of the cutis, the subcutaneous
tissue and most likely to some degree
the fascia and musculature. The disease apparently begins acutely, in
most cases on the neck spreading on
to the face, the upper arms and the
trunk to the abdomen. The lower extremities maybe involved but seldom
are. At the beginning the patients maybe affected with witness and prostration or may feel perfectly well. It has
most frequently followed influenza, like
affections, scarlet fever and parotiditis. Many of the cases of scleroderma
heretofore reported have been of this
description, and should have been
earlier recognized as essentially differing from the chronic, almost incurable, and sometimes fatal disease to
which alone I would confine the name
of scleroderma.
Llama la atencin los hallazgos histopatolgicos descritos por Buschke (58)
al observar la ausencia de reaccin
inflamatoria, pero not la presencia
de un material homogneo, es decir, fue la primera observacin sobre
el depsito del tejido colgeno en
la dermis, antes que Klemperer y colaboradores (60,61) describieran el
concepto de enfermedades del colgeno en 1941, adems manifest que
no exista compromiso ni del tejido
elstico ni de la epidermis. Dij adems que no observ alteracin en la
pigmentacin. Solo hasta comienzos
del siglo XX, Buschke (53,54,58,59) logr diferenciar el escleroedema de la

esclerodermia.
Buschke (53,54,58,59) fue uno de los
primeros investigadores en el mundo
que plante la posibilidad de que los
mecanismos auto-inmunitarios pueden activarse por procesos infecciosos virales y bacterianos. Buschke no
qued contento con su descripcin,
sino que intent diferenciar el Escleredema adultorum de la esclerodermia,
ya que observ que en la mayora de
los casos era precedido por un proceso infeccioso, con un inicio agudo y
ms benigno. Otros autores lograron
crear ms confusin con una serie de
nombres al escleroedema que enumeramos a continuacin. Baginsky
(62) en 1903 lo denomin Statinodermie; Sellei (63,64) en 1931, induracin
subcutnea benigno progresiva; Audry y Gadrat (65) sclrme benigno
de las aponeurosis en 1930; Merenlader y Zand (66) en 1935, escleremia
benigna; y Touraine, Gol y Soulignac
(67) celulitis esclerodermiforme benigna difusa en 1937. En las dcadas de
los aos 1940 y 1950, la introduccin
de los antibiticos redujo la frecuencia de la aparicin del escleroedema
y actualmente casi no lo observamos.
Fantonetti (1791-1877) (2), mdico
milans, acua en el ao de 1836 el
trmino scleroderma, utilizado por primera vez para referirse a un paciente
adulto que cursaba realmente con
escleroedema al revisar los 8 casos
conocidos hasta el ao 1836. No es
sino hasta el ao de 1842 en donde
se informa el primer caso convincente, con descripciones ulteriores de

otros pacientes hacia el ao 1847
(39,40,41).
Gintrac (15,39) en 1847 utiliz el nombre de Sclerodermie. En el mismo
ao Forget (15,43,44) describe el compromiso articular en la esclerodermia.
Siglos XVIII y XIX y las diferentes observaciones realizadas hasta la descripcin de la esclerodermia
En Inglaterra exista gran inters por la
formacin mdica, especialmente en
Oxford, Cambridge, St. Andrew, Glasgow, Aberden y Edimburgo. Adems,
la orientacin por crear hospitales ya
que en el Londres del siglo XVIII solo
tena dos: el de St. Bartholomeus fundado en 1123 y el de St. Thomas en
1215; luego se establecieron otros
como el Westminster en 1719, el Guys
en 1721, el St. George en 1733, el de
Londres en 1740, el de Middlesex en
1745 y el St. Barts reconstruido en 1734
(68). Estos hospitales transformaron la
asistencia mdica y la investigacin,
que seran relevantes para la medicina moderna.
En uno de estos centros surge la figura de John Harley (69,70) del St. Thomas Hospital, quien analiza una serie
de publicaciones sobre Sclerema
y escribe dos artculos sobre simple
atrophic sclerema en la revista Medical Chirurgic Transactions y es una
de las primeras denominaciones del
escleroedema y posiblemente algunos casos de escleroederma. Propone una clasificacin de acuerdo a las
61
diferentes publicaciones como: local,

edematosa, general, inflamatoria,
crnica, traumtica, hipertrfica idioptica y la especfica. En otra publicacin, del British Hospital for Diseases
of the Skin, George Gaskoin (71) con
la colaboracin de Erasmus Wilson
quien en 1857 fund la primera revista
en ingls de dermatologa (Journal of
Cutaneus Medicine) y domin la dermatologa inglesa entre 1850 y 1880,
public un artculo sobre un caso de
morfea en una paciente de 24 aos,
a nivel del maxilar inferior (68).
Durante los siglos XVIII y XIX, algunos
de los fenotipos cutneos de la esclerodermia recibieron varias denominaciones, lo que gener una torre
de babel dermatolgica de la esclerodermia, sin que alguien hasta esa
poca pudiese diferenciar las distintas
expresiones cutneas. Para finales del
siglo XIX, se conocan muchas publicaciones sobre esclerodermia, pero
no exista una claridad conceptual
sobre la enfermedad, como lo describimos a continuacin, en la que se
mencionan las diferentes denominaciones que recibi la esclerodermia
(68).
En los siglos XVIII y XIX, la mayora de
las descripciones recavadas en estos
dos siglos, informan acerca del compromiso cutneo de las enfermedades dermatolgicas especialmente
en el Hospital Saint-Louis de Pars. Uno
de los investigadores de este hospital
fue el profesor Jean Louis Alibert (17681837), quien entre 1806 y 1814, escribi
su primera obra que titul Descriptions
62
des Maladies de la Peau, siendo esta

la primera obra sobre dermatologa
publicada en francs. Jean Louis Alibert represent en su controvertido
rbol de las Dermatosis sus conceptos sobre la clasificacin de las enfermedades de la piel, inspirndose en
Hipcrates, Galeno, Mercuriales y Turner. En este libro describi el queloide,
la micosis fungoide y el primer esbozo
de la clasificacin a la esclerodermia
(68).
Otras publicaciones que se realizaron
en el siglo XIX
Iniciaremos la lista con la descripcin de Thomas Addison (72) en 1854,
quien describe el queloide verdadero (true Keloid) para diferenciarlo del
queloide descrito por Alibert (14) en
1817. Fagge (35) en 1868, fue uno de
los primeros en plantear una diferencia entre las distintas expresiones fenotpicas de la esclerodermia, por ello
analiza que la descripcin de Addison
(72) corresponde a lo que los dermatlogos alemanes, franceses e ingleses
denominaron esclerema, escleroma o
escleriasis. Fagge (35,36) describe un
caso en el Guy Hospital de Londres de
un paciente con un tubrculo blanco o morfea que compromete la
frente y que recordaba la descripcin
de Erasmus Wilson (73) en su libro On
Diseases of the Skin, que corresponda
a la cuarta edicin inglesa publicado
en 1857, en la pgina 341, que l denomin como esclerodermia localizada en coup de sabr, cuyas primeras
descripciones fueron realizadas por
Parry (74) en 1825 y veintin aos ms
tarde Romberg (75) en 1846, la deno-
min como Trophonurose de la face.

Solo hasta 1945, Wartemberg (76)
consideraba que la esclerodermia en
coup de sabr era una forma abortiva de la hemiatrofia facial progresiva de Parry-Romberg y que Mauduit,
Cambazard, Faure y Thivolet (77) en
1984 consideran como una pseudoesclerodermia o una forma esclerodermiatiforme.
Continuando con las diferentes descripciones de los fenotipos de la esclerodermia, a Addison (72) se le atribuye
la descripcin de la esclerodermia lineal y a Erasmus Wilson (78) una forma
de la esclerodermia localizada o morfea, que en griego, forma significa
mancha en la piel. Lo que Wilson denomin sword-wound (79). Al parecer
l, en 1869, describe las primeras asociaciones clnicas de los fenotipos cutneos de la esclerodermia, como la
asociacin entre morfea y hemiatrofia facial (78). Queremos resaltar que
Rodnan y Benedek (2) en su extraordinario artculo sobre la historia de la esclerodermia, recuerdan cmo uno de
los grandes escritores de esa poca,
Sir Arthur Conan Doyle (80), en su libro
The Adventure of the Blanched Soldier
describe el caso del joven Lance Corporal Godfrey Emsworth de Tuxbury
Old Hall, cuya familia lo encerr por el
miedo de mostrarlo en pblico por los
diversos parches que le blanqueaban la piel. En 1880, Duckworth (81)
describe un caso de Esclerodermia
adultorum y a la vez intenta ilustrar la
forma difusa y la forma circunscrita de
la esclerodermia; es un artculo interesante y desconocido por la mayora
de los mdicos.
Ferdinand von Hebra (1816-1880) y

Moriz Kaposi (1837-1902)
Hebra estudi en la Universidad de
Viena, donde termin su carrera de
medicina, en 1841 fue alumno de Joseph Skoda y tuvo la oportunidad de
entender la importancia que para el
diagnstico de las enfermedades de
la piel, tiene la patologa a travs de
la influencia que en l tuvo el texto
de anatoma patolgica de Karl von
Rokitansky y empez a establecer el
anlisis clnico-patolgico. De esta
manera Von Hebra y Kaposi combinaron la experiencia de los maestros
de la escuela de Viena y aplicaron el
sentido comn en sus observaciones.
Kaposi fue asistente de Von Hebra
(68).
En el libro de Von Hebra Hautkrankheiten y Lehrbuch der Hautkrankheiten y
en la biografa de Hebra de Friedman
se describieron algunas de las observaciones no muy claras sobre esclerodermia. Von Hebra inculca dichos
preceptos a su asistente Kaposi, permitiendo de esta manera combinar la
experiencia de los maestros de la escuela de Viena y el sentido comn de
la observacin en un nuevo tipo de
anlisis clnico (83). En el libro Diseases
of the Skin, Kaposi (84) informaba sobre 50 casos de sclerema adultorum.
El referenci dos de sus casos: en uno
el compromiso era de la pierna y brazo izquierdo, al parecer era un caso
de morfea; y el otro paciente tena
una esclerodermia difusa. Kaposi (84)
fue uno de los primeros en practicar
una biopsia de piel de uno de los brazos y l describe accumulations of
63
lymphocytes and a thick network of

dense fibers tissue extending into subcutaneous tissue.
El nombre de sclerodermie fue adoptado por Horteloup (85) en la revisin
que realiz en 1865. En el artculo clsico de Maurice A.G. Raynaud (18341881) (86) en 1862, que l denomin
local asphyxia and symmetrical gangrene of the extremities, describe el
fenmeno de Raynaud. l se refiere
a un paciente hombre de 30 aos
quien consult por adormecimiento de los brazos durante el invierno y
not el desarrollo gradual de un endurecimiento de la piel de las manos.
Al examinarlo en 1863, tena hiperpigmentacin y acartonamiento generalizado de la piel de la cara y de
los dedos, dorso de las manos, que
se compar como un cartn (2,86).
Luego describe los mecanismos de
vasoconstriccin, tomado de su artculo: Dans Iespace dùne heure, on
voit les doigts changer plusieurs fois
de couleur, celle qui domine est une
teinte dùn gris verdtre ple. Mais,
par moments, par exemple le matin,
lorsque le malade vient de se lever, ou
sous linfluence du froid, les mains et
les poignets prennent une couleur noirtre que le malade compara, avec
un peu dèxagration sans doute, la
couleur de son habit.
Adems describe otro informe en
1874, al reencontrarse con el mismo
caso y comentar sobre el desarrollo
de la esclerodermia (87). Las publicaciones de Maurice A.G. Maurice
Raynaud (86, 87,88), se empezaron
64
a difundir en varios pases europeos

y varios investigadores franceses e ingleses como Barlow (89), Monro (90) y
Hutchinson (91,92,93,94), iniciaron la
difusin de la enfermedad de Raynaud en esos pases y luego se difundieron sus conocimientos a otros pases
europeos. En 1893, Hutchinson (91,92)
observ la asociacin del fenmeno
de Raynaud y la acroesclerosis y consider que esta asociacin era una
forma atpica de la enfermedad de
Raynaud y objet este ltimo trmino,
por ello se cre alguna confusin en
la descripcin de otras patologas.
de los mdicos que iniciaron la descripcin de la enfermedad eran unos

dermatlogos extraordinarios y en el
siglo XIX describieron muchas de las
patologas dermatolgicas y algunas
enfermedades sistmicas con compromiso dermatolgico. Adems era
imposible estudiar el compromiso sistmico por la ausencia de la radiologa, y los exmenes de orina y sangre,
eran incipientes. Algunas de las descripciones sistmicas fueron de los
excelentes dermatlogos Auspitz (96)
en 1863 y Meyer (97) en 1887, quienes
sugieren el compromiso renal.
Monro (90), en una revisin de 180

pacientes con enfermedad de Raynaud publicada en 1899, not algunos cambios esclerticos de acroesclerosis en 13 mujeres, y las quejas
vasomotoras se iniciaron simultneamente con el fenmeno de Raynaud
y en algunos casos despus del inicio
de la enfermedad de Raynaud.
A finales del siglo XIX, la esclerodermia

despert muchas inquietudes entre
los dermatlogos y no de reumatlogos, pero algunos de los mdicos del
siglo XIX, tenan inclinacin por esta
rea del conocimiento. De esta manera Lewin y Heller (98) en 1895 escribieron uno de los mejores artculos de
la poca que titularon Die Sclerodermie, e incluyeron los primeros 500 casos informados. En Norteamrica los
primeros casos fueron informados por
Arnold (99) en 1869 y un ao despus
Day (100) inform uno de los primeros
casos con compromiso gastro-intestinal, quien al parecer muri de una
falla cardiaca. En 1880, Crocker (101)
fue el primero en examinar las lesiones
de la morfea a nivel microscpico,
eran producto de un proceso, inflamatorio crnico y cambios trficos
en la pared vascular, probablemente
de origen vascular y nervioso. Coincide con Fagge (29,30), en que la
morfea es una forma circunscrita de
la esclerodermia difusa. En la dca-
T. Sympson (95), cirujano del Lincoln

County Hospital en The British Medical
Journal del 7 de junio de 1884, describe el caso de una nia de 5 aos con
esclerodermia que compromete el
miembro inferior izquierdo; al parecer
se puede considerar como las primeras descripciones de la esclerodermia
lineal. As de esta manera en el siglo
XIX se empiezan a clasificar las diferentes formas de esclerodermia.
El compromiso sistmico de esta enfermedad casi no se inform en el
siglo XIX. Es posible que pas desapercibido por lo siguiente: la mayora
da de 1880, Crocker (101), Duckworth

(81) y Hutchinson (91,94) empezaron
a distinguir, separar y enfatizar sobre
la diferencia entre la esclerodermia
circunscrita y la difusa. Los cambios
pigmentarios de la piel en los pacientes con esclerodermia circunscrita y
difusa de color marrn fueron descritos inicialmente por Forget (40,41) y
Putegnat (46) en 1847. Llama la atencin los hallazgos histopatolgicos
descritos por Buschke (58) al observar
la ausencia de reaccin inflamatoria,
pero not la presencia de un material
homogneo, es decir, fue la primera observacin sobre el depsito del
tejido colgeno en la dermis, antes de
que Klemperer y cols (60,61) describiera el concepto de enfermedades del
colgeno en 1942. Adems dijo que
no exista compromiso del tejido elstico y no encontraron compromiso de
la epidermis. Describi adems que
no observ alteracin en la pigmentacin. Solo hasta 1946, Vallee (102)
en el New England Journal Medicine
describe cuatro casos en los que observ derrame pleural y pericrdico,
adems de hidrartrosis en la esclerodermia y plante el compromiso sistmico de la enfermedad. Cinco aos
despus, en 1951, Leiwand (103) informa los hallazgos patolgicos en la
autopsia de un paciente, en la que
confirma el compromiso sistmico.
Nomenclatura de la esclerodermia en
los siglos XVIII y XIX
En estos siglos, floreci la dermatologa, especialmente en el hospital Saint
Louis de Pars, en Londres y en Alemania; la medicina se encontraba en su
65
despertar y primaban las descripciones semiolgicas (2). De esta manera

la esclerodermia recibi varias denominaciones como:
Ichthyosis cornea (Willan, Bateman y
Alibert, 1808, 1814, 1818)
Scleremia (Alibert, 1818)
Oedmatie concrte (Lionville)
Sclreme cordace (Besnier)
Sclerostenosis cutnea - Morphe
(Forget)
Rheumatische Sclerose des Unterhcuitz - ellgewebes (Eisenberg)
Sclreme simple ou non oedmateux
(Gillette)
Sclerema or pachydermatous disease
(McDonnell)
Cacirnuseburneus (Alibert)
Cutis tensa chronica (Fuchs)
Elephantiasis sclerosa (Rasmussen)
Sclerosis telae cellulariset adiposal
(Wilson)
Trophoneurosis disseminate (Hallopeau)
Cicatriciorendes Hautsclerosum (Wernicke)
Scleriasis - Keloides (Addison, 1854)
Sclreme des adultes (Thirial)
Textus cellularisduritiens - Scleroma
(Chaussier)
Simple atrophic sclerema (John Harley, 1876)
Scirrhosarca (Wolters, 1892)
ESCLERODERMIA
Para llegar a la descripcin de la
forma sistmica y las localizadas se
describieron numerosos artculos que
se mencionaron cronolgicamente
(vide supra), en este segmento de
esta historia, solo hablaremos de los
66
ms determinantes en la identificacin de la enfermedad. Definitivamente Fantonetti (15,38) en 1836, es el

primer mdico que utiliz la palabra
scleroderma. Existen algunos informes muy interesantes de casos publicados desde 1832 por Brck (15,43),
en 1842 Chowne (48); Startin (42) en
1846; y especialmente los informes de
1847 referenciados por Grisolle (44),
Forget (40) y Putegnat (46). De todos
estos artculos, el de Chowne (48) en
1842 es el ms claro y el que realiza
una excelente descripcin de la esclerodermia difusa. En 1855, Fiedler
(104) y en 1861, Arning (105) informan
un caso de un paciente de 13 aos
y una mujer de 20 aos compatible
con una esclerodermia. Posteriormente, Horteloup (1837-1893) (85) en Pars
en su tesis doctoral informa sobre 30
casos de esclerodermia, de los cuales
cinco no estn bien documentados.
Horteloup (85) en su informe, describe
la colaboracin de Maurice Raynaud
(86), quien informa de un paciente de
30 aos con asphyxie locale inducido por el fro; esta descripcin es la
primera informacin sobre fenmeno
de Raynaud y esclerodermia. Horteloup le da el crdito a Gintrac (39),
quien fue el que difundi e introdujo
el trmino sclrodermie de la siguiente manera: The new name [sclrodermie], introduced by Gintrac (39)
into the medical terminology, has the
great advantage of not seeking to
specify the precise nature of the malady; it indicates simply that the skin,
the dermis, is hard; it does not have
the disadvantage of suggesting an
inflammatory process, like the word
chorionitis, or make it appear that the

illness observed in adults is the same
affection seen in the newborn, as it
would if one assigned to it the name
sclrme. These are the reasons that
have led us to take the word sclrodermie for the title of our work. Otras
descripciones fueron las de Virchow
(47) en 1863 y denomina a la esclerodermia difusa como skleriasis. Otra
descripcin es la de Arnold (99) en
Baltimore en 1869, en la que informa
tres casos de esclerodermia y son los
primeros que se describen en Amrica. Arnold (99) informa un caso con
acroesclerosis, el segundo paciente
es una mujer con escleroedema y el
tercer paciente es un hombre con esclerodermia localizada. El primer caso
de esclerodermia difusa en compromiso sistmico en Estados Unidos fue
publicado por Day (100) en 1870. Informa un paciente de 37 aos, que
tiene un curso fulminante y muere a
los 13 meses de iniciado el cuadro clnico. William Osler durante su estada
en el Johns Hopkins Hospital, le realiza el diagnstico de esclerodermia a
ocho pacientes entre los aos de 1891
y 1897. Osler al observar estos pacientes, la describe como una de las ms
terribles de las enfermedades humanas y utiliz extractos de la glndula
tiroidea para su tratamiento (106,107).
El compromiso sistmico y especialmente el compromiso visceral se describen en algunos casos aislados (vide
infra) a finales del siglo XIX. Pero la verdadera descripcin del compromiso
sistmico de la esclerodermia se le reconoce a Matsui (108), mdico japo-
ns, quien habla de sus hallazgos en 5

autopsias. Matsui (108) no solo observa cambios esclerticos y vasculares
en la piel, sino en los diferentes rganos como el tracto gastro-intestinal,
los pulmones y los riones, concluyendo que la esclerodermia compromete adems de la piel, los rganos internos. Pero la verdadera descripcin
de que la esclerodermia es una enfermedad sistmica se le debe a Goetz
(109) de Cape Town, quien en 1945
le realiza la autopsia a una mujer de
22 aos con mltiples sntomas que lo
describe de la siguiente manera: Obviously the term <scleroderma> shoul
be abandoned. It is quite evident today that we are dealing with a systemic disease neither solely nor primarity involving the skin. Scleroderma is
only the obvious and striking symptom
of a generalized disease and the most
serious symptoms actually arise in the
viscera the term sclerosis already
being in use, it appears that progressive systemic sclerosis Would describe
the condition adequately until such
time as the etiology has been established. Scleroderma is then only one of
the symptoms or signs of progressive
systemic sclerosis.
Goetz (109) en su artculo seminal
analiza en forma clara y objetiva el
curso de la paciente durante 2 aos.
Describe el fenmeno de Raynaud,
la acroesclerosis, el acartonamiento
del resto de la piel, la disfagia, hasta
su muerte. Posteriormente en la autopsia de la paciente, se describen
los hallazgos anatomo-patolgicos en
los diferentes rganos. Adems revisa
67
otros 12 pacientes con esclerodermia

y concluye que debe abandonarse
el trmino esclerodermia y reemplazarlo por esclerosis sistmica progresiva (109). Tres aos despus, en 1948
Beerman (110) en un artculo de revisin enfatiza la importancia del compromiso visceral.
especial de esclerodermia, caracterizada por esclerosis avanzada de los

dedos de las manos y ulceraciones
dolorosas de las falanges distales. En
1874, informa de un hombre con las
lesiones mencionadas anteriormente,
e introduce el trmino sclerodactylie
(esclerodactilia) (113).
ACROESCLEROSIS
Las primeras descripciones de la
acroesclerosis fue realizada por Nordt
(111) en 1861 en su tesis de grado en
la que referencia una paciente de 36
aos, quien tena una esclerodermia
difusa, pero con prdida de las yemas de los dedos y acro-osteolisis. l
no menciona el concepto de acro-esclerosis. Posteriormente, Ball (112,113)
describe una mujer con una variedad
La acroesclerosis hace parte de la forma localizada o generalizada de la

esclerodermia y suele ser el inicio de
la enfermedad. Jonathan Hutchinson
(91,92,93,94) en sus cuatro artculos
publicados en 1893, 1895 y 1896, parece ser el primero en reconocer la asociacin entre el fenmeno de Raynaud y los cambios esclerodermiatosos.
Separa estos cambios de los casos de
escleriasis difusa. Describe Hutchinson
Tabla 1. Cronologa de la esclerodermia. Se resaltan algunas figuras con imgenes
Investigador
Hipcrates
Galeno
Ao
460-370 a.C.
131-201 d.C.
Descripcin
Primeras descripciones
no concluyentes
Ref.
2
no concluyentes
2, 3
Oribasius
325-403 a.C.
no concluyentes
Paulus Aegineta
625-690 d.C.
no concluyentes
Avicena
980-1036 d.C.
no concluyentes
68
Zacatus Lusitanus
1634
no concluyentes
2, 4
Diemerbroeck
1637
Primer caso probable
2, 5
John Machin
1731
no concluyentes
2,6
Abraham Water
1736
no concluyentes
2,7
Carlo Curzio
1753
Primera descripcin con rasgos

sugestivos de la enfermedad
2, 8, 9
Robert Willan
1808
no concluyentes
2, 12
Jean Louis Alibert
1817
La denomina scleremia
(localizada, generalizada, circumscripta)
2, 14
Thomas Bateman
1824
Le ichtyosis cornea
2, 13
Charles Henry Parry
1825
Primera descripcin esclerodermia

localizada
Giovan Battista
Fantonetti
1836
Acua el trmino esclerodermia
74
15, 38
69
Moritz Romberg
1846
Trophoneurose de la face
Elie Gintrac
1847
sclerodermia
75
2, 39
C.P. Forget
1847
Describe el compromiso articular
2, 40, 41
George Gaskoin Erasmus Wilson
1854
Morfea
71, 78, 79
Thomas Addison
1854
Describe con claridad la esclerodermia lineal
Heinrich Auspitz
1863-1887
Describe el compromiso renal
Maurice Raynaud
1864
Asociacin de vasculopata con

fase edematosa y la asociacin
del fenmeno de Raynaud con la
acroesclerosis
Paul Horteloup
1865
Define el continuar usando el trmino

esclerodermia
Moritz Kaposi
1867
Primera biopsia de piel en paciente

con esclerodermia
Charles Hilton Fagge 1868
A.B. Arnold
1869
John Harley
1877
Weber
1878
70
Diferentes subtipos fenotpicos
Crocker
1880
Examen microscpico de lesiones de

morfea
T. Symsson
1884
Esclerodermia lineal
Sir William Osler
1891-1897
Descripcin clara del compromiso

sistmico de la enfermedad
Hutchinson
1893
Asociacin con telangiectasias, Raynaud y esclerodermia generalizada
Lewin y Heller
1895
die sclerodermia, 500 casos
ThibiergeWeissenbach
Buschke
1910-1920
Calcinosis, Raynaud y telangiectasias
1920
Primera asociacin de infeccin y

autoinmunidad
Matsui
1924
Fibrosis pulmonar en autopsia
108
Durham
1928
Calcinosis, Raynaud y compromiso

pulmonar
151
Goetz
1945
Definicin de esclerosis sistmica
109
Wartemberg
1945
Considera la esclerodermia en Coup

de Sabr
76
Vallee
1946
Compromiso sistmico confirmado
102
Leiwand
1951
Compromiso sistmico confirmado
103
Crown
1961
Esclerosis sistmica sin esclerodermia
144
Rodnan
1965
145
Pseudoesclerodermia y hemiatrofia
facial
77
15, 101
95
2, 106, 107
2, 91, 92, 93,

94
2, 72
96
2, 86, 87, 88
2, 15, 85
2, 84
2, 15, 35, 36
Descripcin de primeros casos en

Norteamrica
Segunda clasificacin en subtipos
(ms completa)
15, 99
Asociacin de esclerodermia con

calcinosis
147
69, 70
Maudit, Cambazard, 1984

Faure, Thivolet
98
148, 149
2, 15, 53, 58
71
(91,92,93,94) que los cambios cutneos comprometen los dedos de las

manos y menos a menudo la cara. l
utiliza los trminos acroesclerodermia,
morfea acrstica y escleriasis acrotrica. Sellei (63,64,114) en sus artculos
publicados en 1931 y 1934, separa la
acroesclerosis de la esclerodermia
crnica difusa. Sellei en 1934, acua
el trmino acroesclerosis para describir la enfermedad caracterizada por
acroesclerosis, fenmeno de Raynaud, acartonamiento de la piel de las
manos y describe las telangiectasias
e informa el predominio en las mujeres. Sellei la describe como true scleroderma o scleroderma verum. l no
diferencia claramente o separa los
diferentes fenotipos cutneos como
la circunscrita, morfea, banda o la
difusa. OLeary y Waisman (114) en
1943, nueve aos despus de la descripcin de Sellei, analizaban que la
acroesclerosis, pudiese diferenciarse
de otras formas de esclerodermia, ya
que algunos de sus pacientes tenan
compromiso esofgico, 14 de los 64
pacientes murieron, entre los 3 a los
15 aos del inicio de su enfermedad
y plantearon por primera vez que la
acroesclerosis tiene un mejor pronstico, que las otras formas de esclerodermia. La causa de mortalidad de
estos pacientes estuvo relacionada
con insuficiencia cardiaca. Esta observacin de OLeary y Waisman
(114), despert la inquietud de diversos investigadores durante el siglo XX,
en la que se consideraba a la esclerodermia no solo una enfermedad cutnea sino que tena compromiso sistmico como lo observaron Jablonska,
72
Bubnow y Kikasiak (115). En vista de

ello, Truelove y Whyte (116) en 1951,
al igual que Ramsay (117) en el mismo
ao consideraban a la acroesclerosis
y a la esclerodermia difusa como dos
entidades diferentes, mientras que el
grupo de dermatlogos de la Clnica
Mayo, dirigidos por OLeary, Montgomery Ragdale (118), consideran ser
variantes de una sola enfermedad. En
1961, Tuffanelli y Winkelmann (119) en
su serie de 727 pacientes en la Clnica
Mayo observados desde 1935 hasta
1958, observan que los pacientes con
acroesclerosis tienen un curso crnico
y mejor pronstico, que los pacientes
con esclerodermia difusa, quienes
tienen un curso rpido y de mal pronstico. Hunt realiza en 1936 un diagnstico diferencial o enfermedad que
simula una acro-esclerosis (120).
ESCLERODERMIA LOCALIZADA
Difiere de la esclerodermia sistmica,
por no asociarse con fenmeno de
Raynaud, acroesclerosis o compromiso de los rganos internos. De acuerdo a las descripciones (vide supra) y a
todos los investigadores mencionados
se clasifica en: morfea, morfea generalizada y esclerodermia lineal (121).
La morfea localizada se caracteriza
por placas esclerticas circunscritas
en determinadas reas de la piel con
grados variables de hiperpigmentacin, hipopigmentacin y bordes violceos. La generalizada compromete
mayor extensin de la piel. La esclerodermia lineal tiene reas esclerticas, distribucin como banda, puede
comprometer la piel, a travs de las
articulaciones lo que suele ocasionar
contracturas de las articulaciones

comprometidas; los procesos inflamatorios pueden comprometer el tejido
celular subcutneo y los msculos
(121). Cuando la esclerodermia lineal
compromete el cuero cabelludo o
el crneo, por el proceso inflamatorio ocasiona una depresin del tejido
subcutneo, lo que se conoce como
coup de sabr.
Las mejores descripciones de esclerodermia localizada estn en el informe
de Christianson y cols (122) publicado
en 1956 al informar 235 casos, y el de
Jablonska y Rodnan (123) y el artculo
de esclerodermia lineal de Falanga y
cols (121) en 1986, quienes describen
en forma magistral el compromiso
cutneo de estos fenotipos de la esclerodermia cutnea. Este artculo es
liderado por el profesor Rodnan de la
escuela de Pittsburgh, que es un centro de referencia en Estados Unidos
para la esclerodermia.
Morfea subcutnea
En 1974, Larry Shulman (124) describe
en dos pacientes hombres que consultaron por una fascitis esclertica
difusa, una sedimentacin globular
acelerada, hipergamaglobulinemia
y eosinofilia perifrica. Debido a la esclerosis del tejido celular subcutneo
este compromiso le genere contractura en flexin de los dedos; le llam la
atencin a los investigadores que estos pacientes no tenan fenmeno de
Raynaud, ni evidencia serolgica de
una enfermedad del tejido conectivo.
Los pacientes informaron, que la enfermedad fue precedida de un ejer-
cicio extremo y uno de los dos mejor

con el uso de los glucorticoides. Shulman (125) planteaba la posibilidad
de que fuese un nuevo sndrome. Esta
entidad era diferente a los casos de
esclerodermia localizada que Christianson, Dorsey, Oleary y Kierland
(122) describieron en 1956, al informar
235 pacientes, y de las observaciones
de Fleischmajer, Damiano y Nedwich
(125), Fleischmajer y Nedwich (126) y
Fleischmajer y Prunieras (127). Todas
estas observaciones sobre alteracin
del tejido celular subcutneo en la
morfea generalizada, se realizaron en
1972.
Un ao despus, Rodnan y cols (128)
informan cuatro casos de hombres y
dos mujeres que consultaron por una
esclerosis inflamatoria de la dermis y
el panculo. En el infiltrado inflamatorio observaron eosinfilos. En la inmunofluorescencia directa se encontraron depsitos de IgG y C3 en la fascia.
Cinco de los pacientes mejoraron con
esteroides y el otro paciente mejor
espontneamente. Los autores proponen el trmino fascitis eosinoflica,
para esta nueva entidad. Iguales observaciones las realiza Caperton y cols
(129,130) en 1975 y 1976.
En 1979, John R. Person y W.P. Daniel
Su (131) informan 16 pacientes que
denominan morfea subcutnea que
consultan por una morfea generalizada de la dermis, que pueda progresar
a una esclerosis sistmica. Adems la
esclerosis afecta el panculo o la fascia. Pueden comprometerse los dedos, y asociarse con calcinosis, acroosteolisis, lceras y telangiectasias.
73
74
ESCLERO-MIXEDEMA
Es la asociacin de cambios de esclerodermia en la piel asociado a
mucinosis papular. En 1953, Montgomery y Underwood (132) describen
el lquen mixedermatoso en cuatro
tipos clnicos: 1) una erupcin papular liquenoide generalizada, 2) una
discreta forma papular, 3) una placa
liquenoide localizada o generalizada,
y 4) placas urticariformes y erupciones nodulares. En 1954, Gottron (133)
describe una confluencia de lesiones
papulares y esclerosis en la piel y utiliz el trmino escleromixedema, que
se caracteriza por lesiones infiltrativas
en la piel, con depsito de material
mucinoso en la dermis papular. Estos
pacientes tienen un curso crnico
progresivo, con poca tendencia a la
remisin espontnea y se asocian con
manifestaciones sistmicas a nivel de
esfago, pulmn y anormalidades de
tipo endocrino como hipogonadismo, hipotiroidismo y diabetes mellitus.
Adems tienen compromiso muscular y compromiso de tipo neurolgico
como epilepsia, polineuropata y enfermedad de Parkinson. Estos pacientes suelen tener una para proteinemia
con picos biclonales o monoclonales
(134,135,136,143).
versidad de Pittsburgh informan cua-
ESCLEROSIS SISTMICA PROGRESIVA

SIN ESCLERODERMIA
El compromiso cutneo de la esclerodermia es el blanco fundamental
de esta enfermedad. En 1961, Crown
(144) informa sobre el compromiso visceral sin un compromiso cutneo. Un
ao despus en 1962, Gerald P. Rodnan y Robert H. Fennell (145) de la Uni-
En estos pacientes estableci el diag-
tro pacientes, un hombre de 51 aos

y tres mujeres cuyas edades eran de
59, 69 y 71 aos. El inicio de la enfermedad se caracteriz por el compromiso esofgico, especialmente su
disfuncin, hipomotilidad esofgica,
gstrica e intestinal, sndrome de mala-absorcin, pseudo-obstruccin intestinal, fibrosis cardiaca y pulmonar,
sin manifestaciones cutneas o poco
compromiso cutneo. A pesar de ser
el segundo artculo que informa sobre
la falta o poco compromiso cutneo,
el diagnstico de estos cuatros pacientes se estableci en la autopsia.
Se considera como el artculo seminal
y fueron Rodnan y Fennell (145), quienes lo denominaron Esclerosis Sistmica sin Esclerodermia (Progressive Systemic Sclerosis sine Scleroderma). Se
ha observado tiroiditis de Haschimoto
y sndrome de Sjgren secundario. Es
clsico el artculo de Rosala Lomeo,
Richard Cornella, Stephen Schabel y
Richard Silver (146) de la Universidad
de South Carolina en Charleston, publicado en 1989; al revisar 300 pacientes con esclerosis sistmica progresiva,
describieron 10 pacientes con enfermedad intersticial pulmonar y fibrosis
pulmonar sin compromiso cutneo.
nstico por el fenmeno de Raynaud,
los anticuerpos antinucleares, disfuncin esofgica, telangiectasias y alteraciones en la capilaroscopia. El tipo
del patrn de la inmunofluorescencia
no se describe en el artculo. Estos tres
artculos son seminales en la descripcin de este fenotipo cutneo.
CALCINOSIS
La calcinosis cutis fue informada por
primera vez por el mdico suizo H. Weber (147) en 1878 en una mujer de 40
aos, quien consult por la sensacin
de tumefacciones pequeas a nivel
de las falanges distales de los dedos,
que se confundi con la presencia de
depsitos de urato monosdico. Al
analizar el material se demostr que
las concreciones eran de carbonato
de calcio. Treinta y dos aos despus
esta asociacin fue redescubierta por
Thibierge y Weissenbach (148,149,150).
Georges Thibierge (1856-1926) y Raymond J. Weissenbach (1885-1963),
trabajaban en los aspectos dermatolgicos del Hospital San Luis en Paris
(149). Thibierge era el jefe del servicio
de dermatologa y Weissenbach su
asistente. En sus estudios realizados en
1910 y 1911, este par de investigadores describen un paciente que consult por esclerodermia, esclerodactilia y
calcinosis y a la vez informaron otros 8
casos de la literatura. En sus estudios
anatmicos diferencian claramente
que el contenido de las concreciones
a nivel del tejido celular subcutneo
eran de tipo calcreo, y lo describen como: il ne constitue en ralit
quune variante symtomatique de la
sclrodermie, un epiphenomene au
cours du processus sclrodermique
(148,149). En los dos grandes informes
de casos, el de Lewin y Heller (98) en
el que describe los casos publicados
en esclerodermia, desde el artculo de
Thirial en 1845 hasta el ao de 1894,
recopila 507 casos, solo observaron 6
casos con calcinosis en el tejido celular subcutneo. En la revisin que realiz el profesor Robert H. Durham (151)
del departamento de medicina del

Henry Ford Hospital en Detroit desde
1894 hasta 1926, estudi 645 casos y
describe que la enfermedad es ms
prevalente entre los 20 y 40 aos, informa algunos casos en personas
mayores y 51 casos de esclerodermia
neonatorum. Geogrficamente, por
primera vez describe que en Francia
se encontraron el 25 % de los casos,
20 % en Alemania, 16 % en Inglaterra,
14 % en USA, 7,5 % en Italia y 4,5 % en
Rusia (151). Algunos de estos casos remitieron espontneamente. Llama la
atencin que Durham (151) describe
una paciente de 67 aos, cuya enfermedad se inici a los 37 aos, y en
una forma magistral habla de los depsitos calcreos en los tejidos subcutneos de las manos, piernas, codos,
frente y en las falanges. Adems, en
la autopsia presentaba grandes depsitos de calcio en las arterias, venas
y corazn. Las glndulas paratiroides
eran normales. El examen de los ndulos calcreos mostraba sales de
fosfato y de carbonato de calcio. Propone en su artculo que la calcinosis
era el resultado de una disfuncin de
las glndulas paratiroides; otra hiptesis es que los depsitos calcreos eran
calcificacin metastsica, un disturbio fsico-qumico, o una precipitacin
qumica (151).
En su serie de estudios, observ un
caso de calcinosis por cada 60 pacientes con esclerodermia. La calcinosis en la esclerodermia la observ
en los diversos fenotipos cutneos
como la asimtrica, la generalizada,
la morfea o circunscrita y en la digital.
No observ calcinosis en la guttata.
75
Los depsitos calcreos de tipo patolgico en los tejidos se han informado

en todos las reas de la anatoma de
los cuerpos, tales como en el tejido
subcutneo, msculos, tendones, pericardio, miocardio, pleura, cuero cabelludo, ojos, prepucio, ombligo y en
las glndulas endocrinas y exocrinas.
La incidencia de este depsito no
es frecuente y solo se observa si hay
una condicin previa patolgica. Los
primeros informes sobre calcinosis en
el mundo aparecen a travs de los
investigadores franceses como G.C.
Profichet (152) en su tesis publicada
en 1900 en Paris, quien informa que
estos depsitos calcreos pueden
aparecer, sin una causa aparente. Es
posible que Profichet (152) no detectara las lesiones de piel de la esclerodermia. Despus, Lhermitte (1900)
(153) informa un caso sobre calcinosis subcutnea generalizada, sin una
causa aparente, como si fuese uno
de los primeros informes sobre calcinosis universal. En 1921, Morse (154)
describe el caso de un nio de 3 aos
y medio con calcinosis que ocurre en
las reas con necrosis grasa. Morse
(154) interpreta este hallazgo como
una degeneracin primaria de la
grasa. El trmino calcinosis universal fue aplicado por Verse (155) para
referirse a varios casos con depsitos calcreos generalizados, fue uno
de los primeros en llamar la atencin
sobre la causa de estos depsitos al
observar alteraciones en la sustancia
intracelular del tejido conectivo. Para
el ao 1910, Tilp (156) inform un caso
de calcinosis universal, cuya etiologa
no se conoca y Von Gaza (157) inform otro caso en 1912 al igual que Ver-
76
se (155). La mayora de estos autores

planteaban que la calcinosis ocurra
en el tejido conectivo, en ausencia
de sales de calcio.
Durham (151) en su extraordinario
artculo publicado en 1928, en la pgina 473, informa que los investigadores franceses Delherm, Morel-Kahn
y Couput y Hamlin informan sobre los
depsitos calcreos alrededor de las
articulaciones como tumores visibles o
bony sand. Pero los informes clsicos
sobre calcinosis alrededor de las articulaciones fueron realizados por Wildbolz (158) en una mujer de 57 aos en
1904, Ducase (159), informa un caso
en una mujer de 50 aos en 1923 y el
primer caso en un nio de 5 aos lo
describi Wilens y Derby (160) en 1926.
De acuerdo a Durham (151), la calcinosis en esclerodermia solo fue informada en menos de 12 casos, antes
de 1911. Solo enumeramos el ao y el
autor de la descripcin de calcinosis y
casos de esclerodermia para rendirles
un homenaje a estos investigadores
ignorados por la medicina contempornea. Estos autores describieron
unos artculos extraordinarios sobre
calcinosis y esclerodermia como Davis (161) en 1912; Scholefield y Weber
(162) en 1912; Bertolotti (163) en 1913;
Hunter (164) en 1913; Olson (165) en
1917; Pollitzer (166) en 1918; Langmed
(167) en 1918; Bayless (168) en 1923; y
Tisdall y Erb (169) en dos nios en 1924;
Merklen y Vallette (170) en 1924 y Delherm Morel-Kahn y Coupout (171) en
1925, realizan los primeros informes radiolgicos de calcinosis y esclerodermia y describen las primeras imgenes alrededor de las articulaciones de
las manos, codos, antebrazos y en las

articulaciones metacarpofalngicas,
e interfalngicas. Pero llama la atencin que estos depsitos se observaron en las lesiones cutneas ocasionadas por la esclerodermia.
Howard (172) en 1937 recopila 27 casos de calcinosis de pacientes con
esclerodermia, cuyo inicio fue una esclerodactilia, de los 27 casos, 26 fueron mujeres cuyas edades oscilaron
entre 17 y 69 aos y en la mayora de
los pacientes, excepto en dos casos,
la enfermedad fue precedida por el
fenmeno de Raynaud.
Los casos mejores reconocidos de
calcinosis en esclerodermia fueron
las descripciones en 1911 por Thibierge y Weissenbach (148-150), quienes describen un caso y revisan otros
ocho casos. Por este informe y los
otros artculos, sus descripciones se
conocen como sndrome de Thibierge-Weissenbach (148-150). En 1933,
Weissenbach, Basch y Basch (173)
recopilan en total 46 casos y revisan
extensamente la literatura de los ms
relevantes, como los mecanismos patognicos, tales como la teora de la
ditesis, por hipercalcemia, la teora
de los factores focales como un incremento de los niveles de calcio y fsforo, modificacin del pH tisular o alcalosis y el papel del tejido conectivo.
En 1929, Pautrier y Zorn (174) trataron
de generar la idea que la causa de la
calcinosis se originaba en las glndulas paratiroideas, informacin que no
se logr demostrar.
ESCLEROSIS SISTMICA PROGRESIVA Y

SU NATURALEZA SISTMICA
El compromiso sistmico de la enfermedad, solo se empez a dilucidar en
el siglo XX. Sus primeras observaciones
las hizo William Osler (106,107) en la
primera edicin de su libro The principles and practice of Medicine, el primer texto publicado sobre Medicina
Interna en 1892. Este autor observa
que la esclerodermia se inicia con un
compromiso cutneo, tiene un curso
crnico y luego los pacientes mueren por compromiso pulmonar, compromiso renal, articular y cardiaco.
Adems, Osler (106,107) lo consider
como una de las enfermedades ms
terribles que comprometen el ser humano. En las diferentes ediciones del
libro de Osler (106,107) prcticamente
no modific su descripcin de la esclerodermia en las diferentes ediciones excepto por la edicin realizada
por Christian (176) publicada en 1947,
en los que claramente se demuestra
la naturaleza sistmica de la enfermedad al demostrar su compromiso esofgico, articular, pulmonar, intestinal,
cardaco y renal. Para esta poca se
haban publicado y descrito todas las
manifestaciones sistmicas de la enfermedad.
CONCLUSIN
A travs de este recuento histrico hemos podido aclarar cmo ha sido el
conocimiento del compromiso cutneo de la piel. Hay algunas entidades
que hemos revisado que no son esclerodermia como: esclerema, escleroedema, escleromixedema, lipodermatoesclerosis y la fascitis eosinoflica.
Estas simulan una esclerodermia.
77
Esclerodermia lineal (Coup de Sabre)

Paciente con esclerosis sistmica difusa, con
signos de atrofia cutnea, nariz en pico de
loro, microstoma.
Esclerodactilia, acrosteolisis del segundo dedo,
lcera digital activa, poiquiloderma
Imagenes de muslos y piernas con

esclerodermia lineal
Paciente con esclerodermia lineal
Paciente con ulceraciones digitales,

con poiquilodermia en dorso de manos
Ulceracin digital con necrosis,

poiquilodermia
78
Miembro superior derecho en una mujer con esclerodermia lineal
Casos A. con una esclerodermia lineal en una

fase tarda. B. Fase inicial en un paciente con
esclerodermia lineal
79
Paciente con morfea localizada
Casos A, B y C en una fase inicial de esclerodermia lineal
Morfea
Casos de morfea
Morfea
80
Casos de morfea
Fase avanzada de morfea (fibrosis de piel)
81
Fase inicial de un paciente

con esclerodermia lineal
Morfea en cuero cabelludo
Figura 1. Portada texto de medicina interna,
William Osler
Morfea localizada
Fase avanzada de morfea (fibrosis de piel)
Bx de piel. Depsito de colgeno

signo de fleismayer
82
Morfea
83
ANEXOS
Dr. Georges Thibierge
Morfea en antebrazo y manos
Naci en 1856, hijo de un mdico en Pars. Despus

de la escuela secundaria comenz a estudiar medicina. De 1876-1877 fue reclutado en el Ejrcito y
prest su servicio como enfermero. Tras el examen
del estado mdico estadounidense ingres en 1883
en la clnica de E. Besnier (1831-1909) en el Hospital
de St. Louis. All complet un doctorado en obstruccin intestinal. En 1890 fue nombrado representante
de Besnier. En 1895 trabaj en el Hospital de la Piti,
1902 en el Hospital Broca, en 1908 regres a St. Louis
como mdico del departamento. All permaneci
hasta su retiro en 1922.
Thibierge escribi un tratado sobre dermatitis artificial, es decir, reacciones cutneas a medicamentos, plantas y parsitos. Adems, su especial inters
era en s la sfilis. Fue Secretario de la Sociedad de
Medicina Forense, presidente de la Sociedad de
Dermatologa. Muri en 1926 a la edad de 70 aos.
Raymond J. Weissenbach
Naci en 1885 como el hijo de una familia suiza. Influenciado por su to N.M. Arthus (18621945), el descubridor del fenmeno que lleva su nombre, comenz a estudiar medicina
en Pars. Despus de graduarse, se convirti
en asistente y jefe mdico de F. Widal (18621929), a quien se le debe el diagnstico de la
fiebre tifoidea se debe partir del suero. Con l,
se doctor en estudios en suero en pacientes
anmicos. Entonces Weissenbach fue al Hospital St. Louis (1864-1918) y P. J. Ravaut (18721934) y, finalmente, lleg a trabajar junto con
G. Thibierge en 1911.
Morfea
84
85
86
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Anexo Artculo de Carlo Curzio

http://books.google.com.co/books/
about/Discussioni_Anatomico_Pratiche_Di_Un_Rar.
html?id=AUFrpwAACAAJ&redir_
esc=y
Anexo Tesis de Gintrac
http://www2.biusante.parisdescartes.
fr/livanc/?cote=TPAR1814x095&
do=livre
Historia de las Manifestaciones
Musculoesquelticas
de la Esclerodermia
In its more aggravated forms, diffuse scleroderma is one of

the most terrible of all human ills. Like Tihonus, to wither slowly,
and like him to be beaten down and marred and wasted

Profesor titular, Facultad de Medicina,
until one is literally a mummy, encased in an ever shrinking,

slowly contracting skin of steel, is a fate not pictured in any
tragedy, ancient or modern.
Sir William Osler
La primera mencin del compromiso articular en la esclerodermia fue realizada por C.P Forget (1) en 1847
en la Gazeta Mdica de Estrasburgo, al informar el
caso de una mujer de 33 aos de la siguiente manera: Whose wrists still bore all the traces of leeches and
cupping glasses. Forget (1) identific el compromiso
articular de la paciente, pero no lo asoci al compromiso cutneo de la esclerodermia.
En 1895, Roentgen (2) realiza una radiografa de las
manos de su esposa, como un ejemplo de normalidad. Lo que no conoce la historia es que el profesor
F. X. Dercum (3), un ao despus que Roentgen (2)
describiera los aspectos normales de la radiografa de
las manos, observ una disminucin del espacio en las
98
No hay que confundir

nunca el conocimiento con
la sabidura. El primero
nos sirve para ganarnos
la vida; la sabidura nos
ayuda a vivir.
Sorcha Carey (1943-?)
Profesora de arte
clsico ingls.
99
articulaciones IFP (interfalngicas proximales) e IFD (interfalngicas distales)

en una paciente con esclerodermia.
Es decir, los hallazgos radiolgicos
que refiere Dercum (3,4) son las primeras observaciones que se realizan
en una paciente con esclerodermia.
Adems, es la primera descripcin radiolgica de una enfermedad reumtica, ya que la esquiagrafa (fotografa) por rayos X que se llev a cabo en
pacientes con artritis reumatoide en
1907 por Bowker y Lindsay (5) fueron
descritos en la revista Edinburgh Medical Journal. Los hallazgos radiolgicos ocasionados por gota los realiz
Khler (6) y estn documentados en
los Archives of the Roentgen Ray en
1912. Adems, Dercum (3,4) afirma
que la esclerodermia no solo compromete la piel, sino otros tejidos. Al
inicio de la descripcin del compromiso articular, se pens que el acartonamiento de la piel y su prdida de
la elasticidad a nivel peri-articular generaba la dificultad a la articulacin,
como lo pensaron Adrian y Roederer
(7) en 1920, quienes luego de evaluar
sus observaciones concluyen que el
compromiso articular se originaba en
la membrana sinovial, como lo informan los autores de la siguiente manera Affection inflammattorie demble
de la synoviale, lo que confirman Jablonska y cols (8) en 1959.
En la serie de William Osler (9) publicada en 1898, sobre ocho casos con
esclerodermia, se confirman las observaciones de Forget (1) y Dercum (3,4).
Adems, reconoci que las contracturas de las articulaciones IFP, pueden
100
HISTORIA DE LAS MANIFESTACIONES MUSCULOESQUELTICAS DE LA ESCLERODERMIA
enmascarar el compromiso articular.

A partir del siglo XX, en la que se describen las manifestaciones sistmicas
de la enfermedad, se empieza a entender que su patognesis es compleja, ya que no solo compromete las articulaciones, sino el comportamiento
articular, el tejido celular subcutneo
y el sistema micro y macrovascular, lo
que hizo difcil entender la afeccin
articular de la esclerodermia. La contractura de los dedos de las manos es
una de las manifestaciones articulares
IFP.
Sin embargo el objetivo de este captulo es documentar el compromiso articular ocasionado por la esclerodermia per se y el compromiso articular
en aquellos subgrupos de pacientes
con sndrome de sobreposicin.
Piper y Helwig (10) en 1955 fueron algunos de los primeros en afirmar el
concepto de artritis en pacientes
con esclerodermia. Baron y cols (11)
en 1982, en Toronto, del grupo de
Keystone, con base en un censo, establecieron que la afeccin articular
puede ocurrir entre el 24 al 97 % de los
pacientes.
Boyd y cols (12) en 1954, en una de
las primeras series dedicadas al estudio del compromiso articular en esclerodermia, analizaron el comportamiento en 63 pacientes describiendo
los siguientes hallazgos: Osteoporosis
yuxta-articular, atrofia de los tejidos
alrededor de las articulaciones, resorcin sea de las falanges distales y
disminucin de los espacios articula-
res. A partir de la descripcin de Rabinowitz y cols (13) se document la

artritis en la esclerodermia y los cambios erosivos como los que se describen en la AR, en 1974. Revisaron las
radiografas de las manos y muecas
de 24 pacientes con esclerodermia,
todos consultaron por artralgias y artritis leve. Solamente un paciente tena
cambios que sugeran AR; la osteoporosis yuxta-articular se observ en diez
pacientes; disminucin del espacio
articular se document en 11 pacientes, localizado en las muecas con
los huesos del carpo, especialmente
en la articulacin metacarpiana. Las
articulaciones interfalngicas se comprometieron, pero este era asimtrico.
Adems, a los pacientes se les demostr una resorcin de las falanges distales en ocho y calcinosis en 13.
Posteriormente, en 1974 Wild y
Beetham (14) en la revista JAMA informan el caso de una mujer con
mltiples compromisos articulares y
seos como acro-osteolisis de las falanges distales de los dedos ndices y
del primer dedo izquierdo. Describen
la imagen de pencil-in-cup como en
la artritis psorisica en los cinco dedos
de las manos. Informan el caso como
Erosive arthropathy in systemic scleroderma que establece claramente las
erosiones.
En 1979 Lovell y Jayson (15) revisaron
las radiografas de las manos de 24
pacientes con esclerodermia. Once
de los pacientes tenan anormalidades de las articulaciones de las manos
y cinco presentaban erosiones. Los
autores plantearon que las erosiones

son menores y que no eran caractersticas de la AR, todos dieron positivo
para el factor reumatoide. Resnick
y cols (16) en 1978, al estudiar la articulacin carpo-metacarpiana en
pacientes con esclerodermia, notaron algunos hallazgos parecidos a la
osteo-artritis erosiva, que usualmente
no se describen en la artritis reumatoide. Posteriormente fueron confirmados por Blocka y cols (17,18) en 1981,
quienes observaron erosiones en las
cabezas de los huesos metacarpianos
y metatarsianos. Si se analizan en su
contexto, al observar las imgenes se
logra demostrar objetivamente que
la artropata de la esclerodermia es
ocasionada per se por esta enfermedad. Los hallazgos radiolgicos compatibles con artritis inflamatoria, disminucin de los espacios articulares
y osteoporosis yuxta-articular fueron
establecidos por orden temporal por
Tuffanelli y Winkelmann (19) en 1961,
Rodnan (20,21) en 1962 y en 1968, y
por Kinder y Fleischmajer (22) en 1974.
En este artculo colaborativo, desarrollado por reumatlogos de la India y de
Londres como Misra, Darton, Jewkes,
Black y Maini (23), en la que se estudia intencionadamente la artritis en la
esclerodermia en forma consecutiva
en 300 enfermos con esclerosis sistmica establecida se seleccionaron 34
pacientes (24 mujeres y 10 hombres).
Estos pacientes consultaron durante
su evolucin por sntomas articulares,
y adems de los aspectos clnicos, utilizaron la termografa y el bone scan
para definir el patrn de la artritis. Se
101
observ evidencia clnica de sinovitis

en el 88 % de los pacientes y la inflamacin articular detectada por los
mtodos mencionados, en el 91 %. Un
subgrupo de 10 pacientes, tena artritis deformante, en siete de ellos se logr establecer que tenan criterios de
AR y sndrome de CREST, de acuerdo
a los criterios de la ACR y los de Masi y
cols (24) de 1980. Ninguno de los pacientes tena criterio de enfermedad
mixta, sin embargo presentaban un
score de Rodnan de 19 +/- 11, el factor reumatoide fue positivo en el 80 %
y los anticuerpos anti-centrmero en
el 37 % de ellos.
Blocka y cols (17), de la Universidad de
Saskatchewan en Canad en 1981,
intentaron describir en dos categoras
el compromiso radiolgico en los pacientes con esclerodermia, especialmente en las manos y en los pies.
En la categora I describen los siguientes hallazgos:
1. Osteopenia yuxta-articular.
2. Disminucin del espacio articular.
3. Erosiones marginales.
4. Erosiones dorsales.
5. Anquilosis.
Categora II A
1. Atrofia de la piel.
2. Calcinosis subcutnea.
3. Resorcin de la falange distal.
4. Contractura en flexin.
5. Osteopenia difusa.
Categora II B (cambios no frecuentes)
1. Resorcin de las costillas.
102
2. Resorcin de las articulaciones

acromio-claviculares.
3. Periostitis de manos y pies.
4. Calcificaciones intra-articulares.
5. Subluxaciones.
Los autores observaron el compromiso articular en las categoras I y II B en
la esclerodermia sistmica progresiva
mientras que en la categora IIA se
observ con mayor frecuencia el sndrome de CREST. Los autores revisaron
las investigaciones sobre manifestaciones articulares y seas publicadas
hasta 1981, y hablan de las erosiones
marginales a nivel de las articulaciones metacarpo-falngicas describiendo las lesiones como pencil-in-cup
como se observa en la artritis psorisica de la tercera articulacin metatarso-falngica y la fibular (drifting of
the toes), asociadas con calcinosis
subcutnea.
Adems describen las erosiones atpicas a nivel dorsal de las articulaciones interfalngicas proximales y
de la cabeza de las articulaciones
metacarpianas. En algunos pacientes se observ osteolisis y subluxacin
de las falanges distales. Estudiaron
55 pacientes con Esclerosis Sistmica
Progresiva (ESP) y 10 con sndrome
de CREST, de los cuales el 93 % con
ESP y el 90 % con sndrome de CREST
tenan manifestaciones articulares.
Los pacientes consultaron por rigidez
articular, poliartralgias de naturaleza
crnica e intermitente y artritis documentndose el 13 % con ESP y el 10
% con sndrome de CREST. El compromiso articular no se correlacion con
la gravedad del fenmeno de Raynaud, la extensin del compromiso

cutneo y el compromiso visceral. El
factor reumatoide se encontr positivo en el 17 % con ESP y en el 20 % con
CREST, similar a lo observado por Clark
y cols (25,26) en 1971. No se encontr correlacin del factor reumatoide
con las alteraciones como AR que se
observaron en los pacientes con esclerodermia. Algunos de los mecanismos propuestos como necrosis sea
asptica por Wilde y cols (27) en 1970,
artropata neuroptica por Meszaros
(28) en 1958 y por Karten (29) 1969 y
atrofia del cartlago y el desuso por
Salter (30), no son claros. Los estudios
realizados por Sokoloff (31) en 1952,
quien describi la sinovitis fibrinoide
como una caracterstica de la esclerodermia. Sokolof y Rodnan-Medsger
Jr (21), demostraron evidencia de sinovitis en algunos pacientes. En la
biopsia sinovial de 14 a 29 pacientes
documentaron infiltrados subsinovial
y perivascular de linfocitos y clulas plasmticas como los que se observan en la AR temprana. Tres aos
despus, en 1971 Clark y cols (25), encontraron los mismos hallazgos a nivel
de las biopsias sinoviales. DAngelo y
cols (32) en 1969, Norton (33) en 1970 y
Schumacher (34) en 1973 observaron
una microangiopata microvascular.
Rodnan y Medsger (21) no observaron
Pannus en las biopsias sinoviales estudiadas, lo que las diferencia de la AR.
Cohen y Persellin (35) en 1982 describen la coexistencia de cuatro pacientes con esclerodermia con mltiples compromisos viscerales y con
manifestaciones de poliartritis crnica

destructiva y erosiva. Estos pacientes
tenan factor reumatoide positivo,
anticuerpos antinucleares positivos,
hipergamaglobulinemia y complejos
inmunitarios circulantes.
Armstrong y Gibson (36) del Guys Hospital de Londres en 1982, plantearon
la controversia de la coexistencia entre la AR y la esclerodermia. Este par
de investigadores describen cuatro
pacientes; en todos ellos la enfermedad se inici por el fenmeno de Raynaud, esclerodactilia y alteraciones
cutneas, que en la biopsia de piel es
compatible con esclerodermia; adems, algunos presentaron telangiectasias. Posteriormente los pacientes
desarrollaron una artritis reumatoide
erosiva y tres de ellos presentaron calcinosis subcutnea, evidente en las
radiografas de las manos. A los cuatro, se les document el factor reumatoide. En el 25 % de los pacientes con
esclerodermia, segn observacin
establecida por Clark y cols (26) en la
Mayo Clinic, se sabe que la presencia
del factor reumatoide est relacionada con la inflamacin sinovial. La
evidencia histolgica de la sinovitis
ha sido documentada desde el punto
de vista patolgico por Rodnan (37)
en 1962 en 29 pacientes, y por Schumacher (34) al estudiar la membrana
sinovial con microscopa electrnica.
El artculo de Misra y cols (23) es importante, ya que compara sus observaciones con las pocas descripciones
radiolgicas publicadas para su poca; informaron que en sus pacientes
103
la sinovitis fue del 88 %, al compararla

con el estudio de Tuffanelli y Winkelmann (19) en 727 pacientes. Este grupo observ que el 46 % tena sinovitis.
En el 12 % de ellos, la enfermedad fue
precedida por sntomas articulares y
a algunos se les realiz el diagnstico de artritis reumatoide (AR). En las
radiografas de las manos hechas a
274 pacientes, en 169 (61,7 %) se observaron cambios como osteoporosis yuxta-articular, edema de partes
blandas y disminucin de los espacios
articulares (no se describen las erosiones). Informan que el 31 % tienen una
sobreposicin de AR y esclerodermia;
no se describen ms detalles. Baron y
cols (11) demostraron la sinovitis en el
61 % en 1982, durante el curso de la
enfermedad; de acuerdo al estudio
de Schumacher Jr, (38) en 1994, quien
realiza una revisin bibliogrfica sobre
el compromiso periarticular y articular
de la esclerosis sistmica y cita a la
mayora de los autores mencionados
(vide supra y vide infra). En los resultados de Piper y cols (10) en 1955, fue
evidente la sinovitis en 915 de sus pacientes; hallazgos parecidos a los de
Misra y cols (23). Este grupo logr observar cambios erosivos en la estiloide
cubital, como se presenta en la AR.
En una extensa revisin sobre el compromiso musculoesqueltico Pope
(39) describe las manifestaciones musculoesquelticas de la esclerodermia,
publicado en la revista Rheumatic
Diseases Clinical North America en el
2003, que es importante por la informacin revisada. Jerome Avouac y
cols (40) del grupo EUSTAR reclutaron
104
7.286 pacientes con esclerodermia,

cuyo promedio de edad era de 56 +/14 aos, con una duracin de la enfermedad de 10 +/- 9 aos, de los cuales
4.210 (58 %) tenan enfermedad limitada. La frecuencia de la sinovitis fue
del 16 %, la friccin tendinosa del 11 %
y las contracturas de los dedos con
enfermedad del 31 %. Estos datos se
asociaron con enfermedad ms grave y compromiso sistmico.
Un estudio muy interesante es el de
Josef Smolen (41) de la Universidad
de Viena publicado en 1998, en el
que describe tres pacientes que padecan de AR, pero despus de 11, 29
y 50 aos de tener la AR se desarroll en ellos el fenmeno de Raynaud,
esclerodactilia y telangiectasias, y en
un paciente, compromiso esofgico.
A dos de los pacientes se les logr documentar anti-CENP-A y anti-CENP-B
con anti-A2/RA33. Este grupo demostr claramente una sobreposicin de
AR, un sndrome de CREST incompleto, la presencia de auto-anticuerpos
tpicos de ambas enfermedades y
la reaccin cruzada de ACA con los
sueros hnRNR -A2/RA33 de estos pacientes.
Articulaciones interfalngicas distales
y proximales
Dercum (3,4) al tomar los primeros
estudios radiolgicos de las manos,
en 1896, not una disminucin del
espacio en las articulaciones interfalngicas distales; dos aos despus
asoci el compromiso articular con
la esclerodermia. Posteriormente, en
1898, William Osler (9) document lo
que l denomin rheumatic troublesen un informe sobre ocho pacientes

con esclerodermia, cinco de los cuales tenan rigidez e inflamacin de las
articulaciones interfalngicas distales
y proximales, es decir una poliartritis.
En 1920, Adrian y Roederer (7), fueron
los primeros en considerar el compromiso articular como una parte integral de la esclerodermia, adems,
definen claramente que existe una
inflamacin de la membrana sinovial
(sinovitis), que Brodie (42) en un interesante artculo Further observations on
the Diseases which affect the synovial
membranes of joints fue el primero en
describir. Adrian y Roederer (7) definen
el proceso inflamatorio de esta manera: afection inflammatoire demble
de la synovialey sealan adems la
atrofia del cartlago y del hueso. Algunos investigadores observaron que el
compromiso articular, especialmente
de las articulaciones interfalngicas
distales y proximales suele ser la primera manifestacin clnica o aparece
en el curso de la enfermedad, como
lo informaron de acuerdo al ao de
la publicacin, OLeary y Nomland
(43) en 1930, Biegelman y cols (44) en
1953, Leinwand y cols (45) en 1954, Piper y Helwig (10) en 1955, en el libro
de Talbott y Ferrandis (46) (p. 137), en
1956, Orabona y Albano (47) en 1957,
y La Tona (48) en 1958.
En el estudio de Jablonska y cols (8)
en 1959, y especialmente la publicacin de Resnick y cols (16) en 1978, se
document objetivamente el compromiso de la primera articulacin
carpo-metacarpiana.
El compromiso de las articulaciones

distales es una caracterstica de la artropata asociada a la esclerodermia.
De acuerdo a la descripcin en 1978
de Resnick y cols (16), se observa edema de partes blandas y osteopenia
yuxta-articular; al inicio no se aprecia
disminucin del espacio articular y
erosin sea. Posteriormente, en una
fase ms avanzada, por el proceso
inflamatorio hay disminucin del espacio articular y erosiones marginales
y centrales. En algunos pacientes se
observan osteofitos, anquilosis sea y
subluxacin, e imagen en pencil-incup parecido a la artritis psoritica.
La artropata neuroptica como un
pseudo-charcot fue informada por
Karten (29) en 1969.
Primera articulacin carpo-metacarpiana
Es posible que el compromiso de la
primera articulacin carpo-metacarpiana se haya observado en pacientes con compromiso musculoesqueltico en la esclerodermia, pero
el artculo seminal que la describe es
el de Donald Resnick, Guerdon Greenway, Vinton C. Vint, Charles A. Robinson y S. Piper (16), quienes en 1978
informan cuatro pacientes con este
compromiso: tres con esclerodermia y
el cuarto tena una sobreposicin de
esclerodermia, polimiositis y sndrome
de Sjgren. Era bilateral y se caracteriz por el compromiso de la primera
articulacin
carpo-metacarpiana,
con resorcin del trapecio y de los
huesos metacarpianos adyacentes.
Adems notaron subluxacin radial
de los metacarpos y calcificacin
105
intra-articular. La primera articulacin

carpo-metacarpiana patognesis posiblemente est relacionada con el
adelgazamiento de la piel, la atrofia
muscular de la mano y muecas, que
ocasiona una contractura en aduccin del primer dedo, imbalance de
los tendones con subluxacin de la
primera articulacin carpo-metacarpiana. Esta artropata se ha observado en pacientes con lupus eritemato-
liartralgias y las poliartritis, que oscilan

entre el 36 y el 80 %. Describen adems de la osteopenia yuxta-articular,
disminucin del espacio articular y las
erosiones en las articulaciones metacarpo-falngicas,
interfalngicas
proximales y distales y en muecas.
Despus de siete aos se observan en
forma ms frecuente las erosiones entre el 4 y el 57 % de los pacientes. La
reduccin de los espacios articulares
so sistmico, artropata de Jaccoud,

dermato-miositis, polimiositis y sndrome de Ehlers-Danlos.
se observaron entre el 16 % y el 92 %,
de acuerdo a los informes de Blocka y
cols (17) en 1981, Bassett y cols (62) en
1981, Brun y cols (63) en 1983, Baron y
cols (11) en 1982, LaMontagna y cols
(52,53) en 2002 y 2004, Avouac y cols
(64) en 2006, Ingegnoli y cols (56) en
2007, Allanore y cols (64) en 2007, Erre
y cols (58) en 2008, Low y cols (65) en
2009, Cuomo y cols (66) en 2009 y Koutaissoff y cols (67) en 2011.
En una revisin sistemtica de la literatura, Philip J. Clements, Yannick

Allanore, Dinesh Khanna, Minsit Singh
y Daniel E. Furst (50) analizan el comportamiento de la artritis en la esclerosis sistmica progresiva en 2012. Los
primeros artculos de su informe de
acuerdo al ao de haber sido publicados, son en su orden, el de Blocka
y cols (17) en 1981, Baron y cols (11)
en 1982, Steen (51) en 1998, La Montagna y cols (52,53) en 2002 y 2005,
Ostojic y Damjanov (54) en 2006, Malcarne y cols (55) en 2007, Ingegnoli y
cols (56) en 2007, Rannou y cols (57)
en 2007, Erre y cols (58) en 2008, Ostojic y Damjanov (59) en 2008 y el de
Mouthon y cols (60) en 2008. Todos
ellos concluyen que el compromiso
musculoesqueltico oscila entre 40 y
80 %. Insisten que no existe un estudio
sistemtico y no hay estudios controlados para conocer las manifestaciones musculoesquelticas. Adems de
los artculos mencionados, los autores
incluyen el de Brower y cols (61), publicado en el 2004, que habla de las po-
106
Compromiso de los pies

Las manifestaciones musculoesquelticas de los pies, no son comunes,
pasan desapercibidas por los mdicos, o pueden ser graves. La historia
de este compromiso es muy difcil de
realizar ya que en la mayora de los
artculos no se menciona su afeccin.
Bernstein, Bernstein e Isaacson (68), en
un artculo interesante, mencionan el
tratamiento ortopdico de este compromiso.
El estudio de Giovanni La Montagna,
Antonietta Baruffo, Rosella Tirri, Giovanni Buono y Gabriele de Valentini
(52) de Npoles con 100 pacientes, 91
mujeres y 9 hombres, con un promedio de edad de 51,9 aos, con escle-
rodermia con una evolucin de 17,4

aos, 74 pacientes con esclerodermia
limitada y 26 con esclerodermia difusa, y una observacin clnica de 10
aos arrojaron estos resultados. Los
eventos clnicos observados fueron
fenmeno de Raynaud en el 90 %, fenmeno de Raynaud necrotizante en
el 31 %, lceras activas en los pies en
el 48 %, artralgias en el 36 %, artritis en
el 25 %, contractura en flexin en el 15
%, friccin tendinosa en el 45 % de los
pacientes.
El compromiso radiolgico fue: osteopenia en el 25 %, acro-ostelisis en el
4 %, calcinosis subcutnea en el 7 %,
disminucin de los espacios articulares en el 205 %, erosiones en el 2 %,
subluxacin articular en el 8 %. Estos
hallazgos tanto clnicos como radiolgicos, se presentaron durante el inicio
y especialmente durante la evolucin
de la enfermedad.
Friccin tendinosa
C.F.O. Westphal (69) en el Hospital
Charite de Berln en 1876, describi el
estridor, chirrido o ruido de los tendones al palpar la patella, durante los
movimientos de las rodillas. Westphal
(69) lo resume de la siguiente manera:
crackingand crepitation of the fingers and the knees of a 23 years old.
Harley (70) en 1877 describe la friccin
de los tendones.
La friccin de los tendones a la palpacin se asocia con la esclerodermia y es un predictor del compromiso
cutneo como lo describieron Virginia
Steen y Thomas A. Medsger Jr. (71) en
1997. En un estudio longitudinal y controlado, Khanna y cols (72) publicado en Rheumatology demostraron
la asociacin de la friccin tendinosa
y compromiso sistmico en la esclerodermia. En el ao 2010 Avouac y
cols (40) demostraron la friccin de los
tendones en el 20 % de los pacientes
como en la esclerodermia difusa ya
establecida y en el 36 % de los pacientes con esclerodermia difusa temprana de acuerdo a la serie de Khanna y
cols (72) en el 2010. No se ha podido
aclarar muy bien la patognesis de la
friccin tendinosa pero s se ha logrado demostrar depsito de fibrina en
la cubierta sinovial de los tendones, lo
que conlleva un compromiso articular
y tendinoso (73,74).
En un estudio muy interesante para
explicar la patognesis de la friccin
tendinosa en la esclerodermia, Mara
S. Stoenoiu y cols (75), de la Universidad Catlica de Lovaina estudiaron
en forma consecutiva, 15 pacientes
con esclerodermia difusa y le practicaron ultrasonido y resonancia magntica de las muecas y tobillos logrando demostrar la presencia de
sinovitis y tenosinovitis; adems docu-
En el estudio de Gerald P. Rodnan y

Thomas A. Medsger (21) de la Universidad de Pittsburgh se refiere al signo
de Westphal en 19 de sus 53 pacientes.
mentaron el compromiso de los retinculos de las muecas, de acuerdo

a la primera descripcin de Robertson
y cols (76) en el 2007 y Cuomo y cols
(77,78) en el 2009 y 2012.
107
Anti CCP y artritis

De acuerdo a los pocos estudios de
anti CCP (anticyclic citrullinated peptide) esclerodermia, como las publicaciones de Avouac y cols (79) en
2006, Ingegnoli y cols (80) en el 2007,
Morita y cols (81) en 2008, y Santiago
y cols (82) en el 2008 se observ una
positividad entre el 1 % y el 15 %. En
el estudio de Santiago y cols observaron anti CCP2 positivos en el 14,8 %
(11/74), y la frecuencia de anti CCP3
en pacientes con esclerodermia y artritis en el 13,5 % (10/74). La presencia
de los anti CCP no define la artritis en
la esclerodermia y no se conoce la
frecuencia de anti CCP positivo en
pacientes con esclerodermia sin artritis.
Calcificaciones infra-articulares
La calcinosis cutis fue descrita en 1878
por el mdico suizo Weber (83) en una
mujer de 40 aos. Se considera una
manifestacin frecuente de la esclerodermia y se caracteriza por depsitos
peri-articulares a nivel de las manos y
pies. En esta enfermedad, tambin se
han descrito los depsitos intra-articulares e intra-sinoviales. La primera descripcin de los depsitos intra-articulares fue realizada por Bard y cols (84)
en Francia en 1974. Informan el caso
de una mujer de 38 aos, con una sobreposicin de AR y esclerodermia,
a quien se le demuestra una sinovitis
calcificada de los codos y muecas
durante el curso de la enfermedad. Al
estudiar el lquido sinovial en la radiografa de los codos se logr demostrar
unos depsitos de cristales de hidroxiapatita. Winter y Kammerhuber (85)
108
describen un paciente con resorcin

sea a nivel de la articulacin radiocubital con calcificacin intra-articular en esta articulacin y en la primera
articulacin carpo-metacarpiana. Se
sugiere que las calcificaciones intraarticulares pueden generar sinovitis
que resulta en destruccin del cartlago y del hueso.
Resnick y cols (86) en 1977 informan
dos pacientes: El primero de 37 aos
con artritis de la mueca derecha y
del codo izquierdo logrando demostrar los depsitos intra-articulares de
hidroxiapatita por radiografa, tomografa, artrografa y estudio del lquido
sinovial. El segundo es una mujer de
53 aos, en la que se documenta erosiones de la articulacin carpo-metacarpiana demostrando depsitos calcreos intra-articulares a nivel de las
radiografas simples y la artrografa. En
muchos pacientes con esclerodermia,
las calcificaciones intra-articulares se
acompaan con erosiones leves e infrecuentes, pero tambin se pueden
encontrar erosiones graves con extensa destruccin de las falanges o de
la articulacin carpo-metacarpiana,
trapecio-carpiana, anquilosis sea intra-articular, que a veces no se puede
distinguir de la artritis psoritica.
La calcificacin intra-articular en forma de nube es una caracterstica de
la esclerodermia y difiere de la que se
describe en la enfermedad por depsitos de cristal de pirofosfato clcico, los cuerpos seos intra-articulares,
patologas asociadas a depsitos de
cristales de hidroxiapatita, sinovioma,
hemangioma y gota.
Otros tipos de calcificaciones

a. Columna y bursas
Una manifestacin rara en la esclerodermia es la calcificacin paravertebral sobre las articulaciones apofisiarias especialmente en la columna
cervical. Ward y cols (87) en 1997 describen la calcinosis espinal en una paciente con esclerodermia; es un caso
muy atpico pero muy sindromtico.
Adems de ello, Ishakawa y cols (88)
en 1997 describen las bursitis mltiples
en pacientes con esclerodermia y especialmente la calcificacin tendinosa difusa sobre el tendn de Aquiles.
b. Calcificaciones pseudo-tumorales
Las calcinosis distrficas no solo se
producen en los dedos de las manos
y los pies, sino en antebrazos, muslos,
piernas, axilas y las tuberosidades isquiticas. Tambin se han descrito
colecciones tumorales localizadas
a nivel peri-articular que pueden ser
nicas o mltiples, similares a algunas
enfermedades metablicas como se
describen en la hipervitaminosis D,
dermatomiositis, osteodistrofia renal
y el sndrome antiguamente llamado
como sndrome de leche y alcalino,
como lo informa magistralmente el
profesor Donald Resnick en la segunda edicin de su libro Diagnosis of
Bone and Joint Disease en el volumen
nmero 2, publicado en 1988 (89).
Compromiso seo en la esclerodermia
Se consideraba que esta enfermedad
no comprometa el hueso o el cartlago articular, pero Rodnan (90) en el
libro de Hollander y McCarthy en la
edicin octava publicada en 1972,

describe la resorcin sea y atrofia de
los huesos del extremo distal del radio,
del cbito y de la articulacin acromio-clavicular. Seifert y Steigerwald
(91) informan cinco casos de resorcin
del maxilar. Rodnan adems informa
necrosis sea asptica de la cabeza
femoral en dos pacientes. Karten (29)
describe que en la esclerodermia se
puede presentar osteolisis, subluxaciones y fragmentacin sea que sugiere
el diagnstico de artropata neuroptica.
Enfermedades seas
Osteopoiquilia
Von Bernuth (92) en 1932, describe
dos casos con osteopoiquilia (pequeos islotes seos a nivel epifisiario y
metafisario, especialmente en el hueso canceloso) en pacientes con esclerodermia. Weissmann (93) tambin
describe otro caso de osteopoiquilia
y esclerodermia. Denny Tuffanelli y
R.K. Winkelmann (19) de la seccin de
dermatologa de la Mayo Clinic en su
serie de 727 pacientes describen el
caso 5 como una mujer de 35 aos
con esclerodermia y osteopoiquilia.
Este ltimo diagnstico es un hallazgo incidental al tomarle a la paciente
unas radiografas de trax, pelvis, manos y pies, donde se observan los hallazgos radiolgicos compatibles con
osteopoiquilia.
Ostelisis descritas en la esclerodermia
a. Falanges distales de manos y pies.
b. Pencil-in-cup.
109
c. Extremos distales de radio y del

cbito.
d. Huesos del carpo.
e. Maxilar inferior.
f. Costillas.
g. Clavcula.
h. Hmero.
i. Acromin.
j.
Columna cervical.
Erosiones en esclerodermia
a. Articulaciones metacarpo-falngicas.
b. Articulaciones interfalngicas proximales y distales.
c. Primera articulacin carpo-metacarpiana.
d. Articulacin radio-cubital inferior.
e. Articulacin metatarso-falngica.
f.
Costillas (por atrofia de los msculos intercostales).
Calcificaciones intra-articular y no articular

a. Resorcin sea.
b. Engrosamiento de la membrana
periodontal.
c. Periostitis.
d. Anquilosis seas.
Hallazgos radiogrficos en las manos
de pacientes con esclerodermia
A. Articular
a. Osteopenia yuxta-articular.
b. Disminucin del espacio articular.
c. Erosiones leves.
d. Erosiones graves.
B. No articular
a. Atrofia de la piel.
110
b. Resorcin de las falanges distales.

c. Calcinosis subcutnea.
1907, Langmead (100) en 1930, Rake

(101) en 1930, Dowling (102) en 1938 y
Lewis (103) en 1940.
Compromiso muscular en esclerodermia

El compromiso muscular es muy frecuente en la esclerodermia, pero
poco se estudia. Rodnan y Medsger
(94) en 1966, en un artculo seminal,
describen que en esta enfermedad
existe una miopata. Sobre la base de
un estudio clnico, bioqumico e histolgico logran documentar estos hallazgos. El problema fundamental es
que muchos pacientes suelen ser asintomticos, o tienen pocos sntomas
como debilidad muscular e hipertrofia
muscular y los mdicos pertinentes no
la estudian.
El profesor W.G. Brock (104) en 1934,

ilustra tres casos con esclerodermia
que simulan una dermatomiositis.
Pende y De Carlo (105) en una revista
italiana (Archivo Marangliano Di Patologa Clnica, 1962) son al parecer los
primeros en documentar la miopata
ocasionada por la esclerodermia, al
analizar la clnica, la electromiografa
y la histopatologa en este grupo de
pacientes.
C.F.O. Westphal (69) en 1876 en Berln

describe por primera vez el compromiso musculoesqueltico en una mujer con esclerodermia que consulta
por atrofia de la cintura escapulo-humeral y sugiere la posibilidad de una
miopata primaria. En la primera serie
publicada sobre esclerodermia en
Berln, en 1895 Lewin y Heller (95) revisan 26 casos con atrofia muscular. Previamente en 1889 Mry (96), y Dinkler
(97) en 1891, estudiaron la anatoma
patolgica en algunos pacientes con
esclerodermia y notaron un incremento del tejido conectivo y alguna degeneracin del tejido muscular. Muchos casos posibles informados como
dermatomiositis, fueron de esclerodermia con compromiso muscular y
cutneo como los informes realizados
por Wolters (98) en 1892, Nixon (99) en
Posteriormente en 1962, Tuffanelli y

Winkelmann (106) en un artculo seminal utilizan el trmino esclerodermatomiositis para describir 36 pacientes en
los cuales el compromiso muscular era
lo predominante y les fue imposible diferenciar la esclerodermia de la dermatomiositis. Rodnan y Medsger (107)
en el boletn de la A.R.A. (American
Rheumatism Association) describen
objetivamente el compromiso muscular. En 1967, Medsger Jr., Rodnan,
Moosy y Vester (108) describen sus hallazgos y demuestran que aproximadamente en el 70 % detectan compromiso muscular, independiente de
la atrofia. Esta ltima es causa de debilidad muscular, pero se observa en
una etapa ms avanzada de la enfermedad y se describe mejor en los pacientes con desnutricin. Ms del 10
% de estos pacientes, tienen evidencia clnica, bioqumica e histolgica.
Adams, Denny-Brown y Pearson (109)
describieron la polimiositis nodular intersticial en la esclerodermia y creen
que no pueden diferenciarla microscpicamente del compromiso muscular en A.R. y lupus, como lo haban
informado previamente, Pitkeathly y
Coomes (110) en 1966 y Dubois (111)
en 1966.
Philip J. Clements y cols (112) en un
artculo interesante analizan cuidadosamente el comportamiento del compromiso muscular en la esclerodermia.
En 23 de 24 pacientes que consultaron por un compromiso muscular, 19
presentaron un comportamiento homogneo que se caracteriz por una
debilidad muscular discreta, a seis se
les observ un incremento de la C.P.K.
y 11 tenan elevacin de la aldolasa
como lo inform Medsger y cols (108)
en 1967. La elevacin de la C.P.K y de
la aldolasa es mucho menor que en
los pacientes con poli/dermatomiositis, por ello Clements y cols (112) la
denominan miopata simple y muchos de estos pacientes no requieren
tratamiento para el problema muscular, sino para la enfermedad primaria;
tres de los pacientes presentaron una
enfermedad inflamatoria indistinguible de la poli/dermatomiositis, con
elevacin importante de las enzimas
musculares (C.P.K, aldolasa) y requieren el uso de los glucocorticoides. Los
estudios electrogrficos de la miopata simple solo demuestran unidades
motoro-polifsicas con amplitud y duracin normal. En las biopsias de msculos se observa atrofia, alteracin
en el dimetro de la fibra y fibrosis en
algunas reas. Sin embargo, a los pacientes con debilidad muscular proximal marcada en la electromiografa
111
se les observ fibrilacin, irritabilidad

insercional, potenciales polifsicos de
corta duracin y de amplitud disminuida. En la biopsia muscular se not
una atrofia generalizada de las fibras
musculares y fibrosis. Con el uso de los
esteroides se observ una mejora en
los datos de laboratorio, pero la respuesta clnica es lenta. Un paciente
del grupo de Clements y cols (112)
present un proceso neuroptico
en ocho de las muestras estudiadas.

Michalowski y Kudejko (115) en 1966
describen los hallazgos a la microscopa electrnica de la siguiente manera: 1) Disminucin en el nmero de
las mitocondrias, 2) Vacuolizacin, 3)
Degeneracin granular y 4) Engrosamiento de la luz de los capilares.
generalizado sobre la histopatologa

descrita por Mry (96) en 1889 y por
Dinkler (97) en 1891, quienes describieron en forma exhaustiva la histopatologa de la esclerodermia. Muy
poco se ha descrito, despus de estas
observaciones.
los cudriceps de los pacientes con

esclerodermia o engrosamiento o
proliferacin endotelial de la luz de los
capilares. Uno de los artculos clsicos
del compromiso muscular es el estudio
de Medsger, Rodnan, Moosy y Vester
(108), colaborativo de la Universidad
de Pittsburgh y de la escuela de medicina Bowman Gray de Winston-Sale
en North Carolina, quienes describen
53 pacientes y analizan el comportamiento clnico, las anormalidades enzimticas y la histopatologa de estos
pacientes. La mayora de los aportes
realizados por este grupo estn descritos (vide supra), pero es importante
resaltar algunas de sus conclusiones:
1) La biopsia muscular en algunos
pacientes puede no producir o generar informacin. 2) La miopata de
la esclerodermia es caracterstica de
estas enfermedades y no debe generar confusin en los casos de poli/dermatomiositis en otras enfermedades u
otras del tejido conectivo ya que en
la histopatologa predomina la fibrosis
especialmente a nivel intersticial, perivascular y perineural, que es lo que un
patlogo especializado debe diferenciar cuando analiza el especimen de
un tejido muscular con esclerodermia.
La heterogeneidad de los estudios

histopatolgicos en estudios anatomo-clnicos y de autopsia vara de
acuerdo a la serie y en muchos de
ellos, hay variabilidad de la metodologa. En 1947, Morrison y cols (113) informaron la infiltracin linfocitaria perivascular principalmente endomisial y
perimisial en los pacientes con esclerodermia. En 1950, Walton y Adams
(114) describen en forma categrica
el compromiso intersticial y la fibrosis
en pacientes con esclerodermia; en
estudios de autopsias Piper y Helwig
(10) notaron alteracin en los 25 pacientes que estudiaron en 1955. En
1962, Pende y De Carlo (105), agrupan
los hallazgos previamente informados,
la fragmentacin de las miofibrillas,
degeneracin y prdida de las estriaciones, homogeneizacin eosinoflica,
proliferacin nuclear a nivel del sarcolema, y fibrosis fue lo ms prominente
112
En el mismo ao, Norton y cols (116) estudian la ultraestructura de los mscu-
Sobreposicin y compromiso musculo-esqueltico
res desarrollados por Sharp y cols (123126).
En 1971, Sharp y cols (117), en un artculo seminal informaron en el Journal

of Clinical Investigation la asociacin
de auto-anticuerpos dirigidos contra
diferentes antgenos nucleares con
determinados patrones clnicos y una
respuesta a la terapia. Un ao despus en su artculo seminal en que
participaron Irving Tan, Gould y Holman (118) en la American Journal of
Medicine describen una sobreposicin de lupus eritematoso sistmico,
esclerodermia, polimiositis y artritis que
ellos denominaron enfermedad mixta
del tejido conectivo. El factor unificador de este grupo de pacientes era la
presencia de un anticuerpo dirigido
contra un antgeno nuclear soluble en
solucin salina (ENA), que era sensible
a la ribonucleasa. Trabajos posteriores de Reichlin y Mattioli (119-121) en
1972 demostraron la presencia de dos
antgenos unidos en forma covalente
que denominaron ribonucleoprotena
(RNP), y otra glicoprotena denominada antgeno Sm. De esta manera los
anticuerpos dirigidos contra el RNP
es la condicin sine qua non para el
diagnstico de la enfermedad mixta
y de acuerdo a Notman y cols (122)
en 1975; el Sm est restringido al lupus.
Muchos de estos pacientes evolucionan hacia la esclerodermia y este
subgrupo de pacientes desarrollan las
manifestaciones cutneas, esofgicas y sistmicas, pero el patrn de las
manifestaciones musculoesquelticas
son parecidas a la esclerodermia per
se, de acuerdo a los estudios posterio-
Un artculo interesante publicado seis

aos despus fue el de Robert M. Bennett y Denis J. OConnell (127,128) de
la Universidad de Oregon en el que
20 pacientes con enfermedad mixta del tejido conectivo tenan artritis, compromiso de las articulaciones
interfalngicas distales, proximales,
muecas,
metacarpo-falngicas,
metatarso-falngicas, rodillas de tipo
simtrico que simulan una A.R. En seis
pacientes se observ deformidad articular y en uno de ellos se document
una artritis erosiva. Otro artculo interesante fue el informado por Mara
Lzaro, Jos Maldonado Cocco, Luis
J. Catggio, Silvia M. Babini, Osvaldo
Messina y Osvaldo Garca Morteo, del
Instituto Nacional de Rehabilitacin y
del Centro Mdico San Luis de Buenos Aires, quienes en forma magistral
describen el compromiso cutneo,
articular, muscular, esofgico, cardiopulmonar, renal y neurolgico. Muchas de estas observaciones estn
relacionadas con la esclerodermia.
Queremos resaltar algunas observaciones sobre la asociacin de dos
enfermedades reumticas en un paciente. Estos artculos son clsicos en
la reumatologa para definir el concepto de sobreposicin. Estas descripciones son las siguientes: esclerodermia y dermatomiositis (Tuffanelli y
Winkelmann y cols (19) en 1961, Clark,
Winkelmann y Wark (25) en 1971), la
esclerodermia y la dermatomiositis, incluso describen el compromiso serol-
113
114
gico; artritis reumatoide y esclerodermia por Tuffanelli y Winkelmann y cols

(19) en 1961, Poirer y Rankin (130) en
1972; la asociacin de lupus y polimiositis por Keil (131) en 1940, que en nuestro concepto es una de las primeras
observaciones sobre esta asociacin,
y posteriormente Estes y Christian (132)
en 1971, y Dubois (133,134) en 1971;
artritis reumatoide y lupus por Haserick (135) en 1955, Sipler y cols (136) en
1958, Toone y cols (137) en 1960; esclerodermia y lupus, Muehrcke y cols
(138) en 1957, Tuffanelli y Winkelmann
(19) en 1961; Rowell (139) en 1962,
DAngelo y cols (140) en 1969, Poirer y
Rankin (130) en 1972 y Dubois (134) en
1971. La controversia se inici en este
momento y an contina, sobre si la
asociacin de estas dos patologas
es una coincidencia que representan
una sola entidad o es un sndrome de
una enfermedad reumtica nica.
Estos conceptos que fueron revolucionarios para la poca, crearon las
bases para describir la enfermedad
mixta del tejido conectivo, el MAS sndrome, es decir mltiples enfermedades autoinmunes en un solo paciente
(141), hasta describirse y se encuentra
en grandes avances el concepto de
poliautoinmunidad, liderado por Juan
Manuel Anaya, Yehuda Shonfeld,
Adriana Rojas y otros investigadores
(142,143).
a estabilizarse en posicin de semi-
Contractura de los dedos

Algunos pacientes suelen tener edema de los dedos (dedos en salchicha)
y ocasionar una disminucin de la movilidad articular. Durante la evolucin
de la enfermedad, los dedos tienden
causan problemas de la movilidad de
flexin (contractura). Es difcil establecer con certeza si los grados de limitacin de los movimientos se deben al
compromiso articular y las alteraciones cutneas, ya que las contracturas
de las articulaciones especialmente
interfalngicas proximales, son caractersticas de la esclerodermia (7,8,15,1
6,17,18,19,20,23,39,40,58,75,89).
Algunos
investigadores
atribuyen
como causa posible de la contractura de los dedos, especialmente a nivel

de las articulaciones interfalngicas
proximales al compromiso de la piel
alrededor de las articulaciones, pero
otros estudios han documentado el
compromiso inflamatorio y fibroso a
nivel de estas reas. Sin embargo es
fundamental identificar, si existe un
compromiso tanto de la piel, como
subcutneo y la afeccin articular
como causa de la discapacidad que
suele originar estas contracturas, para
establecer un tratamiento adecuado.
Con la ayuda de radiografa simple
de manos y pies pueden analizarse
fcilmente.
El compromiso del tejido subcutneo
por efecto de la esclerodermia suele
comprometer los tendones, la sinovial
de las articulaciones y eso condiciona la contractura de los dedos. Estas
los dedos, lo que condiciona una limitacin funcional de las actividades de
la vida diaria y se asocia con gravedad y progreso de la enfermedad (7,
8,15,16,17,18,19,20,23,39,40,58,75,89).
La contractura de los dedos y la resorcin sea se asoci en forma significativa con una enfermedad intersticial
pulmonar, reduccin de la capacidad vital y el compromiso esofgico como lograron documentar Gian
Luca Erre y cols (58) de la Universidad
de Sassari en Italia.
Como una manera de analizar el progreso del compromiso cutneo y de
la contractura de los dedos, algunos
grupos de investigacin, validaron la
medida delta Finger-to-palm (FTP),
cuyo objetivo era analizar el rango de
movilidad. Los primeros artculos en los
que se valida el progreso de las contracturas y su posible repercusin en la
gravedad del compromiso sistmico
son los estudios de Poole y cols (144)
en el 2000; Sandqvist y cols (145) en
el 2000; Merkel y cols (146) en el 2003;
Brower y cols (61) en el 2004; Rannou y
col (57) en el 2007, y Torok y cols (147)
en el 2010.
Conclusin
Desde la descripcin de Forget en
1847 en la Gaceta Mdica de Estrasburgo, hemos revisado cuidadosamente las publicaciones que contienen informacin con relacin al
compromiso muscular y articular en
pacientes con esclerosis sistmica. Podemos concluir que:
La esclerosis sistmica puede simular una artritis reumatoide, una osteoartritis o una artritis psoritica. Esta
compromete no solo la membrana
sinovial, sino tambin tendones y microvasculatura.
La patognesis de este compromiso es

multifactorial y compleja ya que afecta varios aspectos del sistema inmune
(innato y adaptativo), el fibroblasto y
la microvasculatura, generando dao
articular y muscular caracterstico de
la esclerodermia, sin ser sobreposicin
con la artritis reumatoide, la osteoartritis o la artritis psoritica. Lo que lleva a
concluir que es un compromiso articular claro de esclerodermia.
No queremos decir que la sobreposicin no existe, pero queremos resaltar
que la esclerodermia per se, es la que
causa el compromiso muscular y articular.
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ANEXOS
Paciente con artritis y calcinosis distrfica a nivel de la articulacin IFP

del segundo dedo de la mano izquierda
Calcinosis distrfica caracterstica de los pacientes con esclerodermia.

Es importante el diagnstico diferencial con la enfermedad mixta del tejido conectivo
125
Paciente con artritis secundaria a una esclerodermia
Varios casos con artritis de pies en pacientes con esclerodermia
126
Calcinosis cutis alrededor de la talange
127
Compromiso
Pulmonar
en Esclerosis Sistmica
La enfermedad pulmonar afecta a la mayora de los

pacientes con esclerosis sistmica y es hoy la principal causa de mortalidad. Los dos tipos de compromiso
que predominan son: la enfermedad pulmonar intersticial y la hipertensin arterial pulmonar, y en menor
medida las neoplasias, la insuficiencia respiratoria por
compromiso vascular de los msculos respiratorios (1).
Sabemos hoy en da que las manifestaciones respiratorias en la esclerosis sistmica, son debidas al compromiso pulmonar de esta enfermedad. Pero esta relacin solo se tiene presente hasta 1891 cuando Finlay
(2,3), hace una asociacin entre compromiso pulmonar y la esclerosis sistmica. Previamente se consideraba que la tos y la disnea de los pacientes con esclerosis sistmica eran debidos a la compresin del trax
por el compromiso cutneo externo (4). Finlay realiza
dos publicaciones de notas clnicas de sus pacientes,
en las cuales informa, en el primero a un hombre de
36 aos con esclerodermia, quien vena con tos de
cuatro meses de evolucin, en quien pens, que tena
algo de bronquitis y posible consolidacin en la base
pulmonar izquierda; y en el segundo caso, describe
la disnea y la limitacin para la expansin torcica a
causa del compromiso cutneo, pero no hubo ninguna mencin de la enfermedad pulmonar en la resea
de evolucin postmortem. Pese a esto, en la revisin
histrica, le atribuyen la primera descripcin de com-
Carlos Arteaga Unigarro, MD

Mdico Internista. Fellow de Reumatologa
Federico Rondn Herrera, MD
Profesor asociado
Jefe Unidad de Reumatologa
No basta saber, se debe

tambin aplicar. No es
suficiente querer, se debe
tambin hacer.
Goethe (1749-1832).
Poeta y dramaturgo
alemn.
129
Carlos Arteaga Unigarro, Federico Rondn Herrera
promiso pulmonar en esclerosis sistmica. Pero en realidad, esto ocurre

solo hasta 1898 cuando en Munich el
doctor Albrecht von Notthafft public
la histologa del pulmn de un carnicero de 37 aos, con esclerodermia,
quien presentaba alteraciones vasculares de la arteria pulmonar y aumento del tejido conectivo intersticial. En
su descripcin hace referencia a que
los pulmones mostraron adems de
hallazgos de neumona y tuberculosis, un aumento de tejido conectivo
intersticial, recordando al pulmn sifiltico. Los vasos pulmonares se encontraron envueltos en capas concntricas de tejido conectivo. La media
de las arterias estaba marcadamente engrosada. En la media y la ntima
haba infiltrado celular, con marcada
proliferacin de la capa ntima (5).
Por lo tanto luego de analizar los reportes previos, consideramos que esta
es en realidad la primera descripcin
de un compromiso pulmonar intersticial, histolgicamente comprobado
por esclerosis sistmica.
Las publicaciones hasta esa fecha
haban hecho referencia al compromiso cutneo de esta enfermedad,
y secundario a este se relacionaba
el compromiso pulmonar por compresin mecnica. En 1864, Binz postul que la disnea est tambin relacionada al aumento del volumen
sanguneo de los pulmones debido al
marcado disturbio de la circulacin
cutnea (6). En 1870, Day reporta
un paciente con disnea y estertores
apicales, pero igual que sus contemporneos, asume esos cambios a la
130
COMPROMISO PULMONAR EN ESCLEROSIS SISTMICA
induracin cutnea, como igual afirma en 1873 Coliez, quien considera

estos hallazgos secundarios al efecto
mecnico compresivo de la piel sobre el componente vascular (5). En
1877, Harley es el primero en asociar
los sntomas pulmonares con fibrosis,
en una descripcin de paciente con
esclerodermia. Ya para 1889, HoppeSeyler narra el aumento de S2 en foco
pulmonar, al describir una paciente
de 24 aos con una esclerodermia
por nueve aos (7). En 1891, Dinkler,
argumenta que: adems de la
disminucin del movimiento del trax,
otros factores tambin participan en
el desarrollo de la disnea. Estos sern
encontrados en la presin del sistema vascular y en la disminucin de
la superficie de la circulacin arterial,
lo cual ha sido anatmicamente probado (8). En relacin a las anteriores
publicaciones, Wolters, en 1892, comenta que: no es sorprendente que
de vez en cuando ocurra afectacin
del rbol respiratorio. Es fcilmente
explicado por el impedimento de la
respiracin debida al endurecimiento
de la piel del trax (9). En 1894, Lewin
y Heller, realizan una recopilacin de
451 casos de esclerodermia reportados hasta la fecha, y describen los
hallazgos, en relacin al sistema respiratorio. En estos se registraron varios
casos en los que la disnea es un sntoma prominente, relacionndola con
cambios de engrosamiento de la piel
y compromiso de los msculos de la
pared torcica. Sin embargo en 2 de
las 24 autopsias que se realizaron se
evidenci compromiso intersticial pulmonar (10).
Luego de la descripcin de Von

Notthafft (5), Matsui en 1924, hace
con focos de hiperplasia bronquiolar

(12).
una descripcin de hallazgos de fibrosis pulmonar, en un estudio patolgico de biopsias postmortem de seis casos de pacientes con esclerodermia,
encontrando tres casos con fibrosis
pulmonar. Adems hizo mencin de
los hallazgos histolgicos en un especimen de museo de la enfermedad,
el cual tambin mostr un grado de
fibrosis generalizada. En ninguno de
estos casos hubo algunos sntomas
clnicos significativos de la afectacin
pulmonar (11).
En 1945, Getzowa (12) confirma la relacin hecha por Matsui, y es el primero
en describir los cambios qusticos en el
pulmn de dos de sus pacientes, con
zonas de quistes subpleurales, predominantemente en lbulos inferiores y
medios, que a diferencia del enfisema
pulmonar los pices y zona hiliar son
respetados. Estas reas son muy finas
y de quistes de aproximadamente 15
mm; igualmente sugiere dos trminos:
esclerosis pulmonar compacta y qustica, para diferenciar las zonas donde
existe ms proceso difuso de septos
alveolares por fibrosis y obliteracin
de capilares con prdida de alveolos,
de reas qusticas donde abunda tejido fibroso con quistes de 1 a 15 mm
recubiertos por epitelio cubidal. En
este mismo estudio Getzowa observa hiperplasia bronquiolar excesiva
en reas de fibrosis severas y prdida
de parnquima; los bronquios y bronquiolos permanecen intactos pero
son rodeados de tejido fibroso denso
El primer estado del arte con relacin

a afectacin pulmonar fue hecho por
Lloyd y Tonkin en 1948, quienes realizan una revisin de todos los reportes sobre compromiso pulmonar en
esclerosis sistmica hasta esa fecha,
con lo cual la presencia de enfermedad intersticial en la esclerosis sistmica progresiva qued claramente
establecida (13). Posteriormente, en
1950, Church y Ellis, realizan en Lancet
una disertacin considerando que la
disnea en esclerodermia, no es por
la rigidez de pared torcica como se
crea previamente, sino por la rigidez
de paredes bronquiales (14); igualmente lo hacen Spain y Thomas en
1950 (15), DAngelo y cols (16) en 1969
y Sackner 1966 (17) y que confirman
esta relacin y describen los hallazgos
intersticiales en esclerosis sistmica.
En relacin a la causa que lleva a fibrosis, han existido diferentes teoras,
Ardan, Kemp y Truelove en 1953, consideraban que era la aspiracin crnica debida a trastornos deglutorios
los que llevaban a cambios fibrticos
(18), teora que fue abandonada,
hasta estudios recientes de Savarino
y cols en 2009 (19), donde retoma
nuevamente importancia, reportando que los pacientes con reflujo gastroesofgico tienen mayor riesgo de
desarrollar enfermedad intersticial,
mostrando la relacin del nmero
de episodios de reflujo con la extensin de fibrosis en la TAC AR. Mientras,
Heppleston en 1956 considera que
131
es debido a cambios secundarios de

neumona en organizacin (20).
Ellman y Cudkowicz en 1954 piensan
que se relaciona con un defecto en
la circulacin arterial bronquial y pulmonar (21). Los estudios de Weaver,
Diverte y Titus (22,23) en 1967, Spencer (24) en 1977, consideran que estos
cambios son debidos a alteraciones
tempranas como edema, congestin capilar e hiperplasia de pared
alveolar. Para los cambios qusticos,
Getzowa propone que son debidos a
desvascularizacin de septos alveolares (12). Spain y Thomas reportan
extensas bronquiectasias, secundarias a compromiso de fibrosis y atrofia
de msculo liso bronquial, sugiriendo
que el compromiso de msculo liso se
presenta simultneamente en otros
rganos, particularmente en tracto
gastrointestinal (15).
La disnea es la principal manifestacin de compromiso intersticial, aunque es una queja no tan frecuente en
los pacientes con esclerosis sistmica,
dada su presentacin insidiosa,como
lo reportan Wilson, Rodnan y Robin en
1964, quienes describen la presencia
de disnea en 21 % de sus pacientes
(25). Igualmente otros estudios como
el de Adhikari y cols en 1962 (26),
Huang y Lyons (27) en 1966 reportan
cerca de un 47 % de este sntoma, sin
embargo Sacker en 1966 manifiesta
un 80 % de disnea en sus pacientes
con esclerodermia. Guttadauria, Ellman y Kaplan (28) en 1977 en Arthitis
and rheumatism, reportan disnea en
92 % de pacientes con esclerodermia
132
relacionada a compromiso restrictivo,

y 69 % de estos tenan cambios radiolgicos de fibrosis. Sin embargo, hasta
un 41 % no tenan enfermedad restrictiva y 37 % presentaban una radiologa normal. Weaver, Divertie y Titus
(23) en 1968 proponen con relacin
al avance de la enfermedad que la
disnea no es un predictor necesario
de curso fatal rpido. Hayman y Hunt
(29) en 1952, Opie (30)en 1955 y Sackner (17) 1966, describen que la disnea raramente puede estar presente
previo al compromiso cutneo, y que
si est en ausencia de compromiso
intersticial, puede ser debida a hipertensin pulmonar, o compromiso intersticial oculto.
Ahora bien, en relacin a la extensin
del compromiso cutneo de la pared
torcica, si bien ya se conoca que
la disnea era principalmente debida
a cambios intersticiales o vasculares
pulmonares, estudios de Miller, Fowler,
y Helmholz en 1959 (31), Ashba y Ghanem en 1965 (32) y DeMuth en 1968
(33), demuestran una baja correlacin clnica entre disnea y extensin
en engrosamiento cutneo torcico
o abdominal. Igualmente, Sackner en
1964 (34), demuestra la asociacin en
anormalidades en funcin pulmonar
con cambios cutneos de pared torcica y explica que la disnea puede
ser debida al incremento en el trabajo respiratorio secundario a la prdida
de la compliance del pulmn por la
fibrosis. Young y Mark en 1978 (35),
proponen correlacionar mejor a la
disnea con cambios vasculares pulmonares en reas de fibrosis demos-
trados patolgicamente. En relacin

a los estertores finos bibasales, son el
cambio ausculatorio ms frecuente,
que se correlaciona mejor con fibrosis en radiologa de trax, reportado
por Sackner en 1966 (17) y DeMuth en
1968 (33).
Aspectos radiogrficos
Posterior a reconocer la relacin de
la afectacin intersticial por esclerodermia, se inician una serie de publicaciones para describir los hallazgos radiolgicos de esta entidad. Es
as como la primera publicacin al
respecto la realizan Murphy, Krainin
y Gerson (36) en la revista JAMA en
1941, donde hacen los primeros aportes sobre el diagnstico clnico de fibrosis pulmonar y describen los cambios radiogrficos que contribuyen a
su diagnstico, para demostrar que
el aumento de la trama pulmonar no
fuera causada por la esclerosis de la
piel suprayacente y el msculo, indujeron neumotrax en su paciente y al
obtener un colapso parcial del pulmn derecho, en las nuevas placas
de chequeo revel que los cambios
patolgicos [...] fueron causados por
una lesin en el pulmn. Linenthal y
Talkov (37), en el mismo ao, informan
casos adicionales de fibrosis pulmonar
detectados con rayos X en pacientes
que tenan fenmeno de Raynaud,
considerando la importancia de la
interpretacin de las radiografas de
trax en este tipo de pacientes, y posiblemente, tambin en aquellos con
fibrosis generalizada sin explicacin
etiolgica satisfactoria (37). Junto a
estos autores, Weiss y col (38) en 1943,
Jackman (39) en 1943, Bevans (40) en

1945, y Getzowa (12) en 1945, continuaron aportando datos para la caracterizacin clnica, radiolgica y
patolgica de los hallazgos de fibrosis pulmonar en esclerodermia. Cabe
anotar que en las descripciones de
Weiss, la radiografa del trax durante la vida de tres de sus pacientes no
revel ninguna anormalidad significativa a pesar de la evidencia histolgica de fibrosis generalizada que se
encuentra en el material postmortem.
Ya para esta fecha se consideraba
gracias a estos estudios, que la placa de trax revelaba anormalidades
en una cuarta parte de pacientes
con esclerosis sistmica. Getzowa,
fue adems el primero en describir
los cambios qusticos como consecuencia de la degeneracin de las
paredes alveolares; expone tambin
que las lesiones de la enfermedad primaria en los pulmones pueden llegar
a ser una condicin premaligna, en
el que cambios neoplsicos se desarrollan con el tiempo, realizando esta
conclusin luego de la observacin
en dos de sus pacientes con esclerosis
sistmica y manifestaciones pulmonares, encontrando en reas de compromiso qustico del pulmn, zonas
pseudoadenomatosas y de proliferacin bronquial extensa.
Con los estudios de Opie (30) en 1955,
Sackner en 1966 (17) Weaver, Divertie
y Titus (22) en 1967 utilizando la tomografa, se demostr que las anormalidades tempranas pueden ser identificadas mejor por este mtodo y son
mejor delimitadas. Los hallazgos tem-
133
pranos y ms frecuentes se relacionan
tensin radiolgica se relaciona con
con un incremento de finas lneas in-
el grado de hipertensin pulmonar. El
tersticiales en las bases pulmonares,
derrame pleural y el engrosamiento
usualmente bilateral y simtrico; con
pleural pueden ocurrir en una minora
la progresin de la fibrosis estos hallaz-
de pacientes. La dilatacin esofgica
gos son ms densos y ms extensos,
es frecuentemente relacionada con
usualmente involucrando 2/3 del pul-
dismotilidad esofgica asociada con
mn. La fibrosis pulmonar puede estar
consolidacin multifocal o atenua-
acompaada de cambios qusticos,
cin en vidrio esmerilado en lbulos
formando el patrn conocido como
superiores o inferior-posteriores que
panal de abejas.
pueden indicar neumona por aspiracin (42).
Adems del compromiso intersticial,

los autores hasta la fecha, igualmente
La aparencia morfolgica de neumo-
demostraron que en pacientes con es-
na intersticial no especfica, se carac-
clerosis sistmica, haba presencia de
teriza por una fibrosis paucicelular te-
neumotrax espontneo ocasional-
nue, que compromete el intersticio de
mente y posiblemente relacionado a
una manera uniforme, con la preser-
ruptura de quistes, segn descripcin
vacin de la arquitectura general de
de Israel y Harley (41) en 1956. Ashba y
pulmn. El compromiso de neumona
Granen (32) en 1965 y Sackner (17) en
intersticial usual es poco frecuente y
1966 publican que dentro de las mani-
su diagnstico puede basarse en pa-
festaciones pulmonares, la presencia
nal de abeja microscpico focal.
de microcalcificaciones, es una manifestacin extratorcica.
Bouros y cols (43) describen el resultado de la biopsia de 80 pacientes
134
La tomografia axial computarizada
con esclerosis sistmica y compromiso
de alta resolucin muestra la pre-
pulmonar intersticial; la relacin con
sencia de reas de vidrio esmerilado
supervivencia a cinco aos segn
bibasal, junto a distorsin de la arqui-
este estudio difiere poco entre los pa-
tectura, infiltrados reticulares, bron-
cientes con neumona intersticial no
quiectasias de traccin sobrepuestas
especfica (91 %) y neumona intersti-
a reas de panal de abejas, que son
cial usual (82 %), siendo la severidad
cambios de neumona intersticial no
de la enfermedad la que determina
especificada; es raro el compromiso
la mortalidad, que se evidencia con
subpleural y reas extensas de panal
disminucin de difusin de monxido
de abejas en este tipo de patrn. La
de carbono (DLCO), y la capacidad
extensin de vidrio esmerilado es ma-
vital forzada, reportando una sobrevi-
yor en esclerodermia que en fibrosis
da media de los pacientes con com-
pulmonar idioptica, y las lneas reti-
promiso intersticial en esclerodermia
culares son menos acentuadas. La ex-
es de cinco a ocho aos.
Relacin exposicional
En relacin a compromiso exposicional, en 1914, Bramwell reporta un
cuadro de compromiso pulmonar y
manifestaciones cutneas similares a
esclerodermia en albailes escoceses (44). Esto sera evidenciado claramente ms tarde en 1957 cuando
Erasmus, describe las manifestaciones pulmonares de pacientes con
esclerodermia que tenan exposicin
a slice en mineros de Witwatersrand.
En estos hallazgos se encontraron 16
casos de 8.000 trabajadores de una
mina que daba una prevalencia de
2/1000 vs la de 0,35/1000 en poblacin general, definiendo a esta asociacin de escelroderma con silicosis
como el sndrome de Erasmus (45).
Sera hasta 1967 cuando Rodnan establece una verdadera prevalencia
de desarrollo de cuadros de esclerosis
sistmica con relacin a la exposicin
a slice, determinada en 17/100.000
en pacientes estudiados (46).
Pruebas de funcin pulmonar
Luego de reconocer el compromiso intersticial por esclerodermia, y de
haber logrado su reconocimiento radiolgico, se comienza a determinar
que pese a la gran especificidad de
la radiologa, su sensibilidad en etapas tempranas es baja, por ello con
el advenimiento de nuevas tcnicas
radiolgicas como la tomografa de
alta resolucin y las pruebas de funcin pulmonar, se comenz a adelantar estudios para la determinacin
de compromiso pulmonar en esta
enfermedad. Los primeros en hablar
de estudios de fisiologa pulmonar
fueron Baldwin, Cournand y Richards

en 1948 (47), quienes describieron en
tres pacientes disnea, fibrosis pulmonar radiolgica y cambios restrictivos,
dados por reduccin en capacidad
vital, capacidad pulmonar total, y
volumen residual. Investigaciones subsecuentes relacionaban cambios restrictivos en pacientes asintomticos;
la frecuencia de este hallazgo era
controvertida reportando 5 % Wilson,
Rodnan y Robin en 1964 (48), a un 50 %
segn Colp, Riker y Williams en 1973
(49), predominante en pacientes con
disnea y cambios radiolgicos de fibrosis pulmonar. Adems describen
una disminucin en la saturacin arterial de oxgeno durante el ejercicio en
pacientes con esclerodermia. Spain y
Thomas en 1950 (15), postulan que los
cambios restrictivos en pacientes con
esclerodermia eran debidos posiblemente al compromiso de la piel sobre
la pared del trax. Estudios posteriores de Adhikari en 1962 (26), Sackner
en 1964 (34), Ritchie en 1964 (50), DeMuth en 1968 (33), no correlacionaron
los cambios cutneos torcicos, con
la enfermedad restrictiva pulmonar,
considerando Sackner que la compliance de la pared torcica era normal en sus pacientes evaluados. En
1959, Miller, Fowler y Helmholz (31),
postulan que los pulmones en la esclerosis sistmica son ms pequeos,
con reduccin en capacidad vital y
el FEV1, a pesar de lo cual ocupa un
porcentaje normal de la capacidad
vital (44).
Baldwin, Cournand y Richards, describen adems cada en la saturacin
135
de oxgeno arterial, en sus tres pacientes durante el ejercicio, en repor-
resultado de la alteracin en mecnica de ventilacin/perfusin.
te posterior de 1949 (47); este hallazgo

fue poco sensible pero se relaciona
con una baja difusin. En 1951 Austrian, McClement y Renzetti (51) consideran que debido al engrosamiento
del septo alveolar exista un bloqueo
alveolo-capilar, que era el responsable de una DLco baja. Por su parte
Adhikari en 1962 (26) fue el primero en
reportar la disminucin en la DLco en
pacientes con esclerosis sistmica relacionada a compromiso intersticial. Y
ms tarde Hughes y Lee, en 1963 (52);
Catterall y Rowell (53), en 1963; Ritchie
(50), en 1964, la relacionan con una
alteracin en la membrana alveolarcapilar que lleva a una reduccin en
la DLco, la cual puede ser debido a
varios factores, incluyendo una reduccin en el rea de superficie disponible para la difusin y alteracin de la
ventilacin/perfusin.
Estos
autores
proponen, que la cada de la DLco es

un indicador muy sensible de compromiso pulmonar temprano en pacientes con esclerodermia. Los estudios de
Marshall en 1958 (54), Lewis en 1959
(55), relacionan la alteracin en DLco
con cambios restrictivos, que fueron
igualmente demostrados en estudios
posteriores (48,49). Ms interesante
resulta pensar que al demostrar una
DLco baja en 1962 Finley, Swenson y
Adems del compromiso restrictivo,

se describieron casos de enfermedad
pulmonar obstructiva en algunos pacientes con esclerosis sistmica, pero
este hallazgo es inusual. Catterall y
Rowell en 1963 reportan hasta el 25 %,
y el 14 % en estudio de Ritchie en 1964,
sin encontrar diferencias entre fumadores y no fumadores, con lo cual
postula que la enfermedad obstructiva es un componente integral de
esclerosis sistmica y reenfatizan que
es de frecuencia baja, presentando
menos disnea y cambios radiolgicos
en comparacin con los cambios restrictivos (50-53).
En relacin a la asociacin con hipertensin pulmonar y compromiso intersticial en esclerosis sistmica, Opie
en 1955, relaciona a la hipoxia con
hipertensin pulmonar. En 1967, Weaver publica que la fibrosis pulmonar
de la esclerosis sistmica puede inducir hipertensin pulmonar mediante la
sustitucin y la compresin mecnica
del lecho vascular pulmonar, adems
que la fibrosis tambin puede causar
hipoxia a travs de engrosamiento de
los septos alveolares, limitacin de los
movimientos ventilatorios, y posiblemente por derivacin arterio-venosa
en los pulmones (22-30).
Comroe, en 1971 (56); Bates, Macklem

y Christie, en 1971 (57), Wagner (58), y
Crystal (59) en 1976, demostraron que
el engrosamiento septal no reduce
la DLco en reposo y que su cada en
enfermedad pulmonar intersticial es el
136
Lavado bronquioalveolar en esclerodermia

Los primeros reportes de anormalidades en lavado broncoalveolar (LBA)
en pacientes con esclerosis sistmica,
los realizan Silver, Metcalf, Stanley, LeRoy hace 30 aos (60), en un estudio
que encontr un elevado porcentaje
de los granulocitos (neutrfilos y eosinfilos) en pacientes seleccionados al
azar, que no fuman, con enfermedad
pulmonar intersticial y esclerosis sistmica. En los pacientes con enfermedad de duracin superior a un ao,
la granulocitosis en LBA se asoci con
una menor DLco, enfermedad pulmonar ms grave segn la evaluacin
de la radiografa de trax. En 1990,
el mismo Silver junto a Miller, Kinsella, Smith y Schabel (61), reproducen
este estudio en 43 pacientes independientemente de la presencia de
signos clnicos de afectacin pulmonar, comparado con sujetos sanos; los
pacientes con esclerosis sistmica tuvieron mayores recuentos de clulas
totales y nmeros absolutos y porcentajes de granulocitos en LAB. Al igual
que en el primer estudio, granulocitosis LBA se asocia con valores de DLco
ms bajos y una tendencia hacia la
participacin del pulmn ms severa,
evaluada mediante radiografa de
trax. Adems, volmenes pulmonares significativamente ms bajos, una
peor puntuacin de disnea, y una
participacin de dismotilidad de esfago ms frecuente en comparacin
con aquellos con un perfil celular LBA
normal. No hubo asociacin entre las
anormalidades celulares en LBA con
duracin de la enfermedad, puntuacin del test de Rodnan en la piel u
otra afectacin extrapulmonar.
Cabe recalcar que para estandarizar
estos hallazgos la sociedad europea
del grupo de tareas neumolgicas en

LAB y el grupo de cooperacin LBA
de Sociedad Americana del Trax,
definen la alveolitis como un aumento del porcentaje de neutrfilos igual
o mayor que 3 a 4 %, aumento del
nmero de eosinfilos, otro criterio comn para la alveolitis (mayor de 2,0 a
2,5 %). Algunos estudios incluyen linfocitosis (>15 %) en esta definicin (6263).
En 2004 y 2005, Clements y De Santis
(64,65) respectivamente, publican
dos estudios de pacientes con esclerosis con problema de infecciones
de las vas respiratorias que utilizan
la evaluacin citolgica del lquido
LBA. Ambos estudios reportan la presencia de infecciones clnicamente
insospechadas por la evaluacin microbiolgica LBA en una proporcin
significativa de pacientes con afectacin intersticial. En ambos estudios,
los pacientes con cultivos positivos
LBA no difirieron con respecto al anlisis de recuento diferencial de clulas
de aquellos con cultivos negativos.
En el estudio de De Santis, la funcin
pulmonar se deterior de manera
significativa a pesar del tratamiento
antimicrobiano en pacientes con cultivos positivos en comparacin con los
que no tenan infecciones. Adicionalmente, informa que en relacin a la
presencia de agentes infecciosos en
el lquido de LBA, se asocia con los
niveles plasmticos elevados de interleucina-6 y una tendencia hacia valores ms altos de protena C reactiva,
que se consideran marcadores de la
actividad en esclerosis sistmica. Aun-
137
que no hay lmites claros de los niveles

de neutrfilos en LBA caractersticos
de enfermedad intersticial las observaciones indican un predominio de
neutrfilos (por lo general ms de 70
a 80 %) asociados inequvocamente a
la presencia de infeccin bacteriana
pulmonar, situacin que es de vital importancia identificar particularmente
cuando se considera el tratamiento
inmunosupresor. Por otro lado, la presencia de infeccin puede influir en el
anlisis citolgico del lquido de LBA y,
por lo tanto, toma de decisiones clnicas.
En relacin al seguimiento de terapia
inmunosupresora con evaluacin de
LBA el estudio de Silver de 1990 (60),
informa en un subgrupo de cinco
pacientes tratados con ciclofosfamida oral y prednisona, una tendencia
hacia la reduccin en el recuento total de clulas y en el porcentaje de
granulocitos despus del tratamiento.
Giacomelli y Kowal-Bielecka en 2002
y 2005 respectivamente, informan el
efecto de la ciclofosfamida intravenosa en el anlisis del LBAcon igual
reduccin en los recuentos de clulas
totales, pero no hubo cambios significativos en los recuentos diferenciales de clulas BAL observadas con el
tratamiento. Sin embargo, cuando los
pacientes con alveolitis granuloctica se analizaron por separado, hubo
unas reducciones significativas en los
porcentajes de LBA de neutrfilos y
eosinfilos, en los pacientes tratados
con ciclofosfamida intravenosa. En
contraste, en un grupo de pacientes con un perfil celular LBA normal,
138
no hubo cambios significativos en los

porcentajes de granulocitos despus
del tratamiento. Esta reduccin fue
acompaada de reduccin en leucotrineno 4 y IL8 (66,67).
En el 2005, Mittoo y colaboradores,
reproducen estos estudios en pacientes tratados con ciclofosfamida oral,
pero no se logr mostrar un cambio
significativo en el porcentaje de granulocitos. Se concluye que estas discrepancias pueden deberse a las
diferentes vas de administracin del
frmaco: la ciclofosfamida intravenosa acta directamente sobre la
vasculatura pulmonar durante la infusin. O las diferencias tnicas tambin podran ser responsables de las
discrepancias entre los estudios anteriores (68). Frigieri en 1991 (69), demostr que los hallazgos de alveolitis
en LBA se relacionaron con deterioro
en la capacidad vital forzada, que al
reproducir ms tarde en 1999, 2005
por Witt, Kowal-Bielecka y Gott (6770) respectivamente no encontraron
alteraciones restrictivas. Behr en 1996
(71) encuentra relacin entre la alteracin en LBA con hipoxia durante el
ejercicio. Konig en 1984 (72) reporta
asociacin con mayor severidad en
pruebas de funcin pulmonar, DLco,
compliance pulmonar y gases arteriales, sin diferencia en estudios de Kim
(73) y Bouros en 2002 (43), entre la
neumona intersticial no especfica y
la neumona intersticial usual.
En relacin a morbimortalidad, tres
estudios retrospectivos de White (74),
Bouros (43) de 2000 y 2002, demues-
tran que granulocitosis LBA se asocian

con una mayor mortalidad en los pacientes, la neutrofilia y eosinofilia eran
predictores independientes (despus
del ajuste por severidad de la enfermedad o la presencia de hipertensin
pulmonar) de mortalidad. Recientemente, el porcentaje de neutrfilos
LBA tambin ha demostrado ser un
fuerte predictor independiente de
la mortalidad a un ao en pacientes
con fibrosis pulmonar segn el trabajo
de Kinder en 2008 (75). Las concentraciones sricas de mucina MUC, Krebs
von den Lungen 6 (KL-6), y la protena
D del surfactante (SFTPD), glicoprotenas secretadas por el neumocito II, se
prodran utilizar como biomarcadores
de compromiso intersticial en esclerosis sistmica. Estos estudios fueron
relizados por Hant en 2009 (76) y Bonella 2011 (77). El SFTPD participa en
el sistema inmune innato y en la respuesta inflamatoria, sobreexpresado
en la lesin pulmonar sobre todo del
epitelio alveolar y se ha relacionado
en pacientes con esclerodermia con
compromiso intersticial pulmonar. El
KL-6 entra a la circulacin como resultado de incremento de vascularidad
pulmonar y dao de la permeabilidad
capilar endotelial, relacionndose
positivamente con el grado de fibrosis
en TAC AR pero no con la presencia
de vidrio esmerilado, pudiendo servir
de ayuda en monitorizacin de pacientes.
En la actualidad, no hay pruebas suficientes para recomendar el uso de la
citologa de LBA en la prctica clnica para predecir el resultado en pa-
cientes con enfermedad intersticial y

esclerosis sistmica. Dado que no hay
claridad en el anlisis citolgico en la
evaluacin de estos pacientes y sobre todo en los diferentes subconjuntos de enfermedades, usando distintos tratamientos y, presumiblemente,
con respecto a los diversos resultados
de la enfermedad (por ejemplo, supervivencia). Strange en la corte de
Lung Study, asocia al LBA con pobre
funcin pulmonar y severo compromiso en TAC AR, pero no son predictores de progresin de enfermedad ni
de respuesta a ciclofosfamida luego
de un ao de tratamiento. Por estos
dos estudios el LAB no se recomienda
como rutinario en SS para evaluacin
de severidad ni pronstico (78).
Anticuepos y relacin con compromiso pulmonar
Ya para la dcada de los 80, con el
advenimiento de marcadores serolgicos, se inicia su correlacin con el
compromiso de diferentes rganos.
Es as como en 1984 la Dra. Virginia
Steen (79) en un estudio de 165 pacientes determina una mayor asociacin con la presencia de Scl 70, que
con los ANA, patrn anticentromrico
con afectacin intersticial pulmonar.
Kane en 1996 (80) determina la asociacin de patrn anticentromrico
con el sndrome restrictivo y disminucin de DLco; Sato en 1994 (81) evidencia que los pacientes con anticuerpos dirigidos contra histonas son
los ms susceptibles a sufrir forma de
enfermedad intersticial ms grave, y
Salojin en 1997 (82) relaciona la afeccin intersticial de la esclerodermia
139
con anticuerpos contra clulas endoteliales. En cuanto a la asociacin gentica, Lynch en 1982 (83), encontr
relacin con el HLA-DR3 y presencia
de compromiso pulmonar; Briggs en
1991 (84) asocia a HLA-DR3, DRW52a,
DR 3/DRW 52 con Scl 70 y compromiso pulmonar.
Fibrosis pulmonar y compromiso ventricular derecho
Los primeros signos de sobrecarga
ventricular derecha se evidencian
por Hoppe-Seyler, en 1889 (7), quien
describe la acentuacin del segundo
ruido pulmonar en una paciente de
24 aos quien haba tenido esclerodermia por 9 aos. Pero, la asociacin
de enfermedad intersticial y signos
de sobrecarga ventricular derecha
se realiza por Singer en 1895, y ms
tarde por Lichtwitz en 1908, quienes
relacionan signos de hipertrofia cardiaca derecha en los casos de esclerosis sistmica con fibrosis pulmonar
(1). Igualmente Matsui en 1924 hace
una descripcin de este compromiso,
al reconocer que el derrame pleural
o adherencias pleurales, la restriccin
del trax por cambios en la piel, y el
deterioro de la funcin de los msculos respiratorios pueden perturbar la
circulacin pulmonar (11). Varias serios de estudios anatomopatolgicos:
Naeye, en 1963 (85); Sackner, Heinz y
Steinberg, en 1966 (17), Weaver y otros,
en 1968 (23); DAngelo, Fries, Masi, y
Shulman, en 1969 (16) evidenciaron el
compromiso ventricular derecho, ya
sea en cambios parenquimatosos pulmonares expresandos como la fibrosis
pulmonar o cambios arteriales pulmo-
140
nares expresados como hipertrofia

de la media y la proliferacin intimal
concntrica en las arterias musculares
ms pequeas y en las arteriolas. Pero
Sackner, en 1966, describe que estos
cambios llevan a hipertrofia concntrica del ventrculo derecho.
Compromiso intersticial pulmonar en
esclerodermia al da de hoy
Es claro hoy definir el compromiso pulmonar principal de la esclerodermia,
dadas nuevas tcnicas radiolgicas,
como la tomografa de alta resolucin
pulmonar. Se reporta en la revisin de
Barbara White de 2003, una prevalencia entre 25 a 90 % dependiendo del
grupo tnico y el mtodo diagnstico
empleado para identificar el compromiso intersticial (86). Este se presenta
en las formas de esclerodermia ya sea
localizada o difusa, siendo un poco
ms prevalente en la difusa. Virginia
Steen reporta en un estudio de 165
pacientes no fumadores con esclerosis sistmica, anormalidades frecuentes en test de funcin pulmonar, con
mayor severidad en las formas difusa
o CREST (87).
En relacin a la reduccin de DLco,
se sabe que puede reflejar compromiso intersticial, enfermedad vascular o
ambas. La reduccin de DLco menor
de 80 % del predicho, es indicador de
compromiso intesticial. Khanna y col
(88) en 2012 en Lung Study de 2012,
determin que al ao de seguimiento
de los pacientes con esclerosis sistmica y compromiso pulmonar el 4,2 %
tuvo una reduccin de la capacidad
vital forzada y 8,2 % de la DLco. Goh
141
en el 2008 (89) propone que la extensin de la fibrosis en TAC AR y la capacidad vital forzada brindan suficiente
informacin pronstica discriminatoria
para subclasificar esta enfermedad,
la cual se clasifica como limitada si
menos de 10 % de los pulmones se
ven afectados, extensa si ms del 30
% se ven afectados, pero indeterminado si 10-30 % est involucrado; en
este caso la capacidad vital forzada
esclerodermia, fibrosis pulmonar y

carcinoma pulmonar (92). Para 1958,
Richards, reporta dos casos ms de
carcinoma pulmonar en relacin a
esclerodermia (93), otros estudios de
ese mismo ao de Collins, Darke y
Dodge (94) y el de Sackner en 1966
(17) Spencer en 1977 (24), hacen esta
misma asociacin con adenocarcinoma (90), con lo cual se acepta el
riesgo de esta enfermedad para de-
mayor a 70 % del predicho significa

enfermedad limitada, si es menor de
70 % sugiere enfermedad extensa.
sarrollar neoplasias pulmonares. Hasta

la fecha, y desde 1950 por Caldwell,
solo se haba logrado asociar el carcinoma bronquial a la dermatomiositis
(95).
Compromiso tumoral pulmonar en esclerosis sistmica

La asociacin entre la esclerosis sistmica y el cncer se ha descrito
ampliamente, en particular con carcinoma de mama y de pulmn. En
relacin a este ltimo como se mencion anteriormente en 1945 Getzowa postula que el compromiso
pulmonar qustico, posiblemente sea
la antesala para el desarrollo de una
neoplasia (12). En 1952, Zatuchni (90)
relaciona por primera vez al carcinoma bronquial (carcinoma de clulas
alveolares) como parte evolutiva de
la fibrosis pulmonar en la esclerodermia, adems publica junto a Campbell, y Zarafonetis en cncer, la clnica
de tres pacientes con esclerodermia,
fibrosis pulmonar y carcinoma pulmonar (90). Mahrer, Evans, y Steinberg
(91), al ao siguiente publican la asociacin de hiperplasia bronquialen
dos casos donde se observ cambios
qusticos. En el New England Journal
de 1956 Jonsson y House, hacen un
nuevo reporte de la esta asociacin,
142
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ANEXOS
149
Marcadores
de actividad
y pronstico para enfermedad pulmonar intersticial en esclerodermia
El hombre est ms cerca de s mismo cuando consigue la

seriedad del nio que juega.
Herclito
Yimy F. Medina
Reumatlogo
Carlos Y. Medina
Magster en Historia,
Pontificia Universidad Javeriana
Se acredita a Finlay, en 1889, ser el primer autor en

describir la esclerodermia pulmonar y que en su breve informe dice: . el fatal estado acelerado por la
diarrea severa, la disnea y la inhabilidad de expandir
el trax debido a la condicin de la piel (1). Dostrovsky us el trmino de pulmoesclerosis para denotar la
esclerosis sistmica progresiva que afecta el intersticio
pulmonar (2).
Alteracin vascular pulmonar
Una descripcin clsica de la hipertensin pulmonar
se le atribuye a Opie en 1955 (3).
A finales del siglo XIX, la esclerodermia se consider
como una enfermedad que afectaba solo la piel; a
mediados del siglo XX se describi que el fenmeno
de Raynaud expresaba la vasoconstriccin en la piel
pero tambin en las vsceras, particularmente en el rin y el pulmn (4).
La hipertensin pulmonar fue descrita en 1957 por Moskowitz, quien fue el primero que emiti el concepto y
150
Aquel que procura asegurar

el bienestar ajeno ya tiene
asegurado el propio.
Confucio
151
Yimy F. Medina, Carlos Y. Medina
el trmino estuvo sin conocerse por
obtener muestras celulares y para rea-
pacientes con el perfil celular normal
pilar lo que conlleva a una reduccin
muchos aos hasta cuando se descri-
lizar tratamientos. Luego, se empez a
(13). En 1990 Silver demostr que la
de volmenes pulmonares, hiperven-
bieron sus caractersticas histopatol-
realizar el lavado broncoalveolar en
neutrofilia en el LBA se asociaban con
tilacin en reposo y en ejercicio, una
gicas por Parker y Weiss (5).
voluntarios sanos y luego en pacien-
una enfermedad pulmonar progresi-
presin alveolar de oxgeno normal en
tes con enfermedades pulmonares
va (14).
reposo pero alterada durante el ejer-
Sackner y cols demostraron que los
en 1970 (9). En 1981 se inform de la
pacientes con esclerodermia tenan
realizacin de LBA y obtencin celular
En el estudio importante del grupo del
una resistencia vascular arteriolar au-
en un grupo de pacientes con fibrosis
estudio del pulmn de la escleroder-
mentada independientemente de la
pulmonar idioptica y con sarcoidosis
mia liderado por el Dr. Clements en el
Sackner y cols demostraron con prue-
presencia de la severidad de la fibro-
por Hunninghake (10).
que estudiaron la ciclofosfamida fren-
bas de funcin pulmonar un aumen-
te a placebo para la enfermedad pul-
to de la resistencia vascular arteriolar
sis pulmonar; adicionalmente dieron
cicio y una hipertensin arterial pulmonar (19).
evidencia de otro lecho vascular en
En la esclerodermia el proceso infla-
monar intersticial, se observ que los
independiente de la presencia de la
el fenmeno de Raynaud adems
matorio descrito en el LBA se caracte-
eosinfilos aumentados en el LBA se
fibrosis pulmonar y que la restriccin
del lecho cutneo. Sin embargo, ano-
riza por la presencia de polimorfonu-
asociaban a una mortalidad aumen-
del trax por el engrosamiento de
taron que la fibrosis pulmonar en la
cleares y una elevacin de la inmuno-
tada a pesar del tratamiento (15).
la piel era un componente escaso o
esclerodermia no era explicada por
globulina G como una manifestacin
este solo fenmeno debido a que el
de una alveolitis persistente segn lo
tejido pulmonar era nutrido por la cir-
describi el grupo de LeRoy en 1984
Los estudios fisiolgicos de la altera-
Dos aos ms tarde de que Finlay
culacin bronquial (5).
(11). LeRoy tambin encontr que la
cin pulmonar en la esclerodermia se
informara el primer caso de esclero-
presencia de neutrfilos en el lavado
desarrollaron lentamente. Luego de
dermia pulmonar, Dinkler describi la
En 1946 se introdujeron los trminos de
broncoalveolar estaba asociada con
que Hopper-Seyler informara acerca
necropsia de un paciente con escle-
esclerosis sistmica progresiva y dege-
la disminucin de la capacidad de
de la capacidad vital reducida en
rodermia que haba padecido de dis-
neracin arteriolar sistmica progresi-
difusin del monxido de carbono y
1889 (16), el siguiente avance se rea-
nea severa y que se le atribuy a la
va para denotar respectivamente, la
con una enfermedad pulmonar ms
liz en 1937 cuando Cordier describi
disminucin de la expansin del trax
manifestacin predominante cut-
severa (11).
en cuatro pacientes una saturacin
(21).
nea (6) de la predominantemente visceral en la esclerodermia (7).
152
MARCADORES DE ACTIVIDAD Y PRONSTICO PARA ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL EN ESCLERODERMIA
nulo en su fisiopatologa (20).
arterial de oxgeno normal, una preEn 1989 se defini por las guas de la
sin de dixido de carbono alveolar
En 1895 Lewin y Heller informaron 509
sociedad europea de neumologa
reducida y una tendencia a una dis-
casos (considerado un gran trabajo
La hipertensin pulmonar aislada e
que en sujetos sanos la mayora de
minucin del gasto cardiaco (17). La
para esa poca) de esclerodermia y
independiente de la fibrosis pulmo-
clulas recolectadas en el LBA son
alteracin pulmonar se describi por
comentaron que la enfermedad pul-
nar fue informada por primera vez en
macrfagos alveolares (cerca al 99 %)
Baldwin en 1949 como una enferme-
monar se deba a la accin disminui-
1970 por Stupi (8).
y que se encuentran otros leucocitos
dad pulmonar restrictiva y una altera-
da de la caja torcica (22).
en forma escasa y no exceden el 3 %
cin de la capacidad de difusin del
Lavado Broncoalveolar (LBA)
de neutrfilos, 2 % de eosinfilos y 15 %
monxido de carbono (18).
El broncoscopio rgido fue inventa-
de linfocitos (12). Se confirm que pa-
do hace ms de un siglo cuando el
cientes con esclerodermia que pre-
En 1951 Austrian y cols demostraron
pulmones como un proceso de la en-
Dr. Chevalier Jackson lo utiliz como
sentaban estos parmetros alterados
que la alteracin funcional de la es-
fermedad en la esclerodermia cuan-
medio teraputico para remover las
en el LBA tenan menores volmenes
clerodermia pulmonar no era dife-
do Hoppe-Seyler realiz dos descrip-
secreciones de los pulmones. El fibro-
pulmonares, malos puntajes de las
rente de la fibrosis pulmonar de otras
ciones de esclerodermia pulmonar,
broscopio flexible fue diseado por
escalas de la disnea y mayor altera-
etiologas. Explicaron que en general
estudio que se considera vlido hasta
el Dr. S. Ikeda en Japn en 1968 para
cin esofgica comparados con los
se bloquea la membrana alveolo-ca-
ahora. Hoppe-Seyler encontr una
No fue sino hasta 1889 en que se consider la afectacin directa de los
153
capacidad vital reducida de 1,5 litros
ron que la difusin de monxido de
importante para desarrollar una en-
presencia de bronquiectasias fue en-
en un paciente con esclerodermia
carbono era la prueba de funcin
fermedad pulmonar terminal (32).
fatizada por Thomas en 1950 (36).
que no mejoraba a pesar del ejercicio
pulmonar ms sensible en detectar
fsico y not unos sonidos pulmonares
el progreso de la enfermedad y en
La doctora Steen demostr tambin
Los estudios de patologa de Matsui
que los atribuy a una acentuada cir-
demostrar los efectos del tratamiento
que el anticuerpo antitopoisomerasa
(37) en 1924 y de Weiss, Stead, Warren
culacin pulmonar (23).
(29).
se asociaba con el desarrollo de en-
y Bailey (38) en 1943 demostraron la
fermedad pulmonar intersticial (30).
marcada proliferacin de la ntima
Las investigaciones de Matusi en 1924
Se ha tratado de determinar cules
evocaron los primeros mecanismos de
son los factores de riesgo que llevan
El doctor Clements y su grupo de in-
la enfermedad pulmonar con base en
a una fibrosis severa. En un estudio de
vestigadores del estudio del pulmn
cinco casos de necropsia: Cambios
la doctora Virginia Steen se observ
de la esclerodermia evaluaron el im-
en las pequeas arteriolas, esclerosis
que la mayora de los pacientes que
pacto de la alveolitis en la funcin y
del espacio intersticial pulmonar con
tenan la CVF en 55 % o menos del va-
en la calidad de vida adems de la
cambios secundarios de destruccin
lor predicho murieron a los 10 aos de
relacin entre la calidad de vida y las
del pulmn por tuberculosis o neumo-
inicio de los sntomas de la escleroder-
mediciones de la disnea. Se defini al-
na, alteracin de los msculos respira-
mia principalmente por la alteracin
veolitis por la presencia de opacifica-
torios por esclerosis, adhesin y derra-
pulmonar, sin embargo al momento
cin en vidrio esmerilado en la TACAR
me pleural, y restriccin del trax por
de morir tenan sntomas pulmonares
o la presencia de neutrfilos de 3 %
cambios en la piel (24).
solo hasta cinco aos antes de morir
o ms de 2 % o ms eosinfilos en el
y la mayora presentaba prdida de
lavado broncoalveolar. La conclusin
En 1949 Baldwin inform por primera
volumen pulmonar en los primeros
de este grupo fue que en pacientes
vez de una capacidad ventilatoria
cuatro aos de inicio de la escleroder-
con alveolitis activa asociada a escle-
reducida con una reduccin de los
mia con escasos sntomas respiratorios
rodermia haba correlacin del grado
volmenes pulmonares y un bloqueo
como leve disnea. Los pacientes que
de disnea con la calidad de vida, las
alveolo capilar en ausencia de alte-
ya haban perdido en forma tempra-
habilidades funcionales y la difusin
raciones radiogrficas (25) y luego en
na su CVF en los primeros 12 a 18 me-
de monxido de carbono (33).
1950 Spain y Thomas informaron las al-
ses de la enfermedad eran los que es-
teraciones de las pruebas fisiolgicas
tuvieron ms en riesgo de desarrollar
Histopatologa
pulmonares (26).
una EPI severa (30).
Una bronquitis crnica en no fumadores puede empezar luego de iniciar los
Wilson, Rodnan y Robin en 1962 sugirie-
Marcadores clnicos
sntomas de la esclerodermia y puede
ron que la disminucin de la capaci-
Ashba inform acerca de la afecta-
determinar una alteracin bronquial
dad de difusin gaseosa posiblemen-
cin pulmonar previa a la afectacin
como indicaron los estudios de Get-
te era la anormalidad funcional ms
cutnea en algunos pacientes con
zowa en 1945 (34) y Talbott en 1956,
temprana detectada en pacientes
esclerosis sistmica (31).
quien coment de los cambios fibri-
con alteracin pulmonar de la esclerodermia (27). En 1964 Ritchie public
Pero fue Morgan el primero que ob-
Getzowa adems fue el primero que
una serie de 32 pacientes describien-
serv que la presencia temprana en
dio una descripcin histopatolgica
do las caractersticas funcionales (28).
el curso de la enfermedad de una
detallada al encontrar lisis de la pa-
capacidad vital forzada disminuida
red alveolar con formacin de quistes
representaba el factor de riesgo ms
con la usual fibrosis compacta. La
Rowell y Catteral en 1963 demostra-
154
noides de la mucosa bronquial (35).
en las arteriolas pulmonares. La significancia de los cambios pulmonares

vasculares y parenquimatosos y su interrelacin tambin fueron anotados
por Matsui en 1924 adems de que
tambin describi la alteracin de los
msculos respiratorios.
En los pacientes con EPI y esclerodermia en los que se les realiz biopsia
pulmonar, se vio que el tipo de neumona intersticial (NI) ms frecuentemente encontrada era el patrn de
neumona intersticial no especfica en
alrededor de 64 a 78 % de las NI asociadas a la esclerodermia en varios
estudios (39). Fueron Katzenstein y Fiorelli quienes describieron las caractersticas de la neumona intersticial no
especfica en 1994 (40) y en el estudio
ms grande realizado hasta la fecha
cerca de las dos terceras partes de los
pacientes tuvieron este patrn (41).
Se determin que los pacientes con
esclerodermia que padecan de NI
presentaban mayor riesgo de desarrollar cncer pulmonar. En 1953 Zatuchni, Campbell y Zarafonetis (42)
informaron de tres pacientes con esclerodermia, fibrosis pulmonar y carcinoma de pulmn, y en 1956 Jonsson y
Houser (43) informaron un caso similar.
155
Imgenes
tinguir de la neumona o de las bron-
pacientes con esclerodermia adems
En 1941 Murphy y cols describieron
quiectasias y que progresan a unas
de 70 con fibrosis pulmonar idioptica
Functional diversity of helper
por primera vez el patrn radiogrfi-
sombras tipo red en los dos tercios in-
y 38 con hipertensin pulmonar idio-
T lymphocytes. Nature. 1996;
co de la esclerodermia en una perso-
feriores pero menos densas que en las
ptica demostrando que la sobrevida
383:787-793.
na viva por imgenes (44) y en 1945
bases, y que usualmente no afectan
promedio fue de 12,5 aos (50).
Getzowa diferenci dos formas de fi-
los pices (46).
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la esclerosis pulmonar compacta y la
Warrick describi en 1991 un puntaje
qustica (34). A este autor tambin se
para cuantificar las lesiones del pul-
le reconoce haber dado unas buenas
mn por medio del TACAR y prede-
descripciones de los aspectos radio-
cir el impacto de estas lesiones en las
roderma of the Skin with Cys-
grficos, patolgicos y clnicos de la
pruebas de funcin pulmonar (47).
tic Sclerodermal Changes of
enfermedad pulmonar. El mismo ao,
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refiri que se poda diagnosticar fibro-
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renciar con la tuberculosis (2). La to-
que se trasplantaron nueve pacientes
progresssive systemic sclerosis
Technical Aspects and Clinical
mografa revelaba el carcter qusti-
con varias enfermedades incluyen-
generalizedscleroderma);
with
Correlations: Review of the Lite-
co de este cambio; la pulmoesclerosis
do dos pacientes con esclerodermia
special reference to changes
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cstica es otra causa de produccin
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Las descripciones radiogrficas de
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Hayman y Hunt en 1952 se consideran
to de que los pacientes con esclero-
clsicas; en ellas se observa que la fi-
dermia que se someten a trasplante
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brosis pulmonar inicia con un motea-
pulmonar son de mal pronstico por
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lo tanto no se les debera trasplantar
in the CREST syndrome variant
se entrelazan en los lbulos pulmona-
por estar contraindicado. Sin embar-
of
res inferiores, que no se pueden dis-
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Sklerodermie.
158
Deutsche-4rch.
33.
40.
Katzenstein AL, Fiorelli RF. Nons-
159
Historia de las
Manifestaciones
Cardiacas
Las ideas generales y abstractas son la fuente de los ms
grandes errores humanos
Rousseau

Profesor titular
Universidad Nacional
El comentario es libre, pero la informacin es sagrada

Grabado en bronce en la puerta del London Times
En uno de los pocos artculos sobre historia de la esclerodermia, el profesor Hugo A. Laborde reumatlogo del Hospital Britnico de Buenos Aires (1) informa
que en Berln el profesor CF Westphal (1833-1890) (2)
en 1876, describe una mujer de 22 aos, quien muri
abruptamente y en el estudio de autopsia se encontr una hipertrofia cardiaca y una fibrosis miocrdica
trabecular (2). En los primeros estudios de autopsias
realizados en la segunda mitad del siglo XIX, Wolters
(3) en Alemania se informa en una forma breve, acerca del compromiso cardiaco. En 1892 escribi: De
acuerdo con todas las observaciones, la esclerodermia no parece ser una enfermedad que directamente amenaza la vida. La muerte generalmente ocurre
por una gran variedad de enfermedades, las cuales
no estn directamente relacionadas con el proceso,
como: insuficiencia cardiaca, tisis pulmonar, enfisema,
anemia, diarrea, gastroenteritis, pleuritis y enfermedad
de Bright. Von Notthafft (4) en 1898, agrupa algunos
detalles de la fibrosis cardiaca y describe la presencia
de un infiltrado celular al observar el tejido con el mi-
El sabio puede sentarse

en un hormiguero,
pero solo el necio
se queda sentado en l.
Proverbio chino
161
croscopio considerndose una de las

primeras observaciones a nivel de la
anatoma patolgica; posiblemente
el tercer caso en el que se describe el
compromiso cardiaco en un paciente con esclerodermia, lo realiz J. Heine (5) en 1926. A pesar de tener una
evidencia en el artculo de Wolters (2)
escrito en 1892 de afeccin cardiaca
por la esclerodermia y de acuerdo al
cuadro clnico de esta enfermedad
y con las pocas ayudas diagnsticas
que se conocan a finales del siglo XIX
y comienzos del XX, se logr tambin
demostrar el compromiso esofgico
y pulmonar. Nos llamaba la atencin
que la afeccin cardiaca se pudo
reconocer solo hasta la dcada de
1950, ya que se desconoca la afeccin de los rganos internos. Hemos
revisado las pocas series publicadas
de pacientes con esclerodermia para
esa poca, como la de Lewin y Heller
(6) que es una monografa interesante de la esclerodermia publicada en
1895, en la que revisaron 451 casos de
pacientes con esclerodermia, quienes informan muchos datos histricos
en los que le dan crdito a Lusitanus
como la primera persona que describe la esclerodermia en 1634, antes
que el informe de Carlo Curzio (7) en
1753. Informa que Gintrac (8) fue el
que introdujo el trmino esclerodermia en su monografa titulada Die
Sklerodermie; entre las 28 autopsias
de pacientes con esclerodermia, en
16 (una de las autopsias es el caso
informado por Westphal) observaron
compromiso miocrdico y pericrdico.
HISTORIA DE LAS MANIFESTACIONES CARDIACAS
publicados por Paul OLeary, jefe de

la seccin de Dermatologa de la
Mayo Clinic e investigador de la Universidad de Minnesota en Rochester,
y Rubn Nomland de Chicago fueron
estudiados 103 pacientes con esclerodermia generalizada y localizada
pero no informan la afeccin cardiaca (9). A partir de 1930, la medicina
clnica, tena alguna ayuda diagnstica como el electrocardiograma y
la radiografa de trax, adems de
los signos y sntomas asociados en el
compromiso cardiaco.
De la serie de Rossier y Hegglin-Volkmann (11) en 1954, se document la
evidencia del compromiso cardiaco; Windesheim y Parkin (12) en 1958,
observ que de los 63 pacientes con
acro-esclerosis, en cinco se les demostr alteraciones electrocardiogrficas.
Antes que Heine (5) en 1926 describiera el compromiso cardiaco, Matsui
(13) en 1924 en Japn puntualiz el
compromiso cardiaco por la esclerodermia, pero al parecer es el primero
en reconocer la naturaleza sistmica
de la enfermedad y describe adems
el compromiso cardiaco, la fibrosis pulmonar, el compromiso gastrointestinal
y renal en cinco pacientes. Pero los investigadores que demostraron que el
corazn es un blanco importante de
la esclerodermia fueron Weiss, Stead,
Warren y Bailey (14) en 1943.
Es importante resaltar el informe de
Soma Weiss (1899-1942) y cols (10) en
Boston, sobre la afeccin cardiaca
como una entidad clnico-patolgica, en el que se dice que la enferme-
Posteriormente en la serie de casos
162
dad compromete ms el pulmn que
el corazn; de hecho, la afeccin pulmonar puede generar insuficiencia

ventricular derecha y un corpulmonale crnico. Es decir, describe la fibrosis
cardiaca como una entidad clnicopatolgica diferente al estudiar nueve pacientes desde el punto de vista
clnico radiolgico y electrocardiogrficamente y realizar dos autopsias.
En algunos casos como lo describe
Bauer (15) en 1995, puede existir una
falla ventricular derecha sin compromiso cardiaco y tambin puede existir
falla ventricular izquierda secundaria
a hipertensin arterial secundaria a
la afeccin renal o por el uso de los
esteroides de acuerdo a las observaciones de Samuel Oram y Wilfred
Stokes (16) en su artculo seminal sobre afeccin cardiaca secundaria
a esclerodermia publicado en 1961.
Consideramos que este artculo es seminal en la descripcin y revisin de la
literatura que se dispona hasta 1961
sobre la afeccin cardiaca. Ellos informan que el miocardio es el lugar de
mayor compromiso, y menos comnmente compromete el pericardio, el
endocardio y las vlvulas cardiacas.
El endocardio y las vlvulas cardiacas
se comprometen cuando se afecta
el miocardio. El compromiso de las
vlvulas cardiacas es parecido a la
endocarditis verrugosa no bacteriana
descrita por Libman y Sacks (17) en
1924. Oram y Stokes (16) revisaron 49
pacientes con diagnstico de esclerodermia sistmica, de los cuales, se les
practic autopsia en 32. Este par de
investigadores informan 28 pacientes,
de los cuales ellos describen los signos
y sntomas con compromiso cardiaco en 21 pacientes y en cuatro casos

se les realiz autopsias. Reportan algunos datos histricos desconocidos
y los principales aportes de algunos
autores que estn mencionados en
este captulo. Adems describen los
hallazgos en las radiografas de trax
y manos, los datos electrocardiogrficos y los hallazgos observados en las
autopsias. Los datos clnicos descritos
por este par de autores los resumimos
a continuacin:
A. Anormalidades Cardiacas
1. Insuficiencia Cardiaca.
a. Compromiso estricto del
miocardio con ritmo normal y arritmias
b. Secundaria a (i) corpulmonares crnicos, (ii) incompetencia
valvular,
especialmente de la vlvula mitral, (iii) esclerodermia renal relacionada con la hipertensin o
inducida por esteroides
(ya se conoca que estos
medicamentos pudiesen
inducir crisis hipertensiva.
2. Pericarditis
3. Dolor anginoso (simula una
isquemia coronaria o un infarto).
4. Arritmias, extrasstoles, fibrilacin auricular, flutter, taquicardia, y rara vez taquicardia
ventricular.
5. Sncopes. Defectos de conduccin y sndrome de
Stokes-Adams.
6. Hallazgos incidentales
163
a. Cardiomegalia
b. Bloqueo cardiaco de
cualquier grado.
c. Hallazgos electrocardiogrficos como bajo voltaje o mimetizndolos de
isquemia o infarto.
d. Soplos,
comnmente
relacionados con insuficiencia mitral.
B. Falsos sntomas o signos que simulan una afeccin cardiaca.
1. Dolor torcico y en abdomen
superior
a. Esofgico
b. Pleural
c. Peritoneal
d. Infarto pulmonar.
2. Disnea
a. Compromiso
pulmonar
por la esclerodermia, que
puede exacerbarse por
alguna infeccin o derrames pleurales.
b. Compromiso de la pared
del trax, por la afectacin de la piel y los msculos respiratorios.
c. Uremia
d. Edema.
En los ltimos 30 aos se ha logrado establecer que la esclerodermia puede
comprometer el miocardio, el pericardio, generar defectos de conduccin
y arritmias. Generalmente el compromiso cutneo, antecede al desarrollo
del compromiso cardiaco, pero se
han descrito algunos casos excepcionales, en el que el compromiso cardiaco pueda preceder la afeccin
cutnea como lo informaron Oram y
Stokes (16) en 1961.
164
Es difcil reconocer en forma temprana el compromiso cardiaco en los

pacientes con esclerodermia, ya que
no existen sntomas caractersticos
del corazn-esclerodrmico, como
lo informaron Samuel Oram y Wilfred
Stokes (16) en 1961 y Sackner y cols
(17,18) en 1964 y 1966, en dos artculos clsicos sobre el compromiso cardiaco en esclerodermia. La evidencia clnica del compromiso cardiaco
puede presentarse en forma tarda
en los pacientes con esclerodermia, y
en muchas ocasiones el compromiso
pulmonar (parnquima) o la hipertensin pulmonar pueden generar corpulmonale que enmascara el compromiso cardiaco. Algunos sntomas y
signos se observan en pacientes con
esclerodermia y afeccin cardiaca.
Uno de los sntomas es la disnea, que
segn las observaciones de Leiwand y
cols (18) en 1964 se observan con ms
frecuencia en el compromiso cardiaco que en el pulmonar y que su inicio
es de mal pronstico, de acuerdo a lo
observado en 40 de 49 pacientes con
insuficiencia cardiaca derecha que
consultaron por edema de miembros
inferiores como se percibi en la mitad de los pacientes; en algunos de
ellos se not la presencia de anasarca. En estos casos se puede auscultar
galope protodiastlico y presistlico.
Generalmente el ritmo cardiaco es
normal, pero se pueden observar extrasstoles supraventricular, ventriculares y en algunos casos fibrilacin auricular y flutter auricular.
Los sntomas cardiacos aparecen tardamente de acuerdo a las primeras
observaciones realizadas por R. H.

Goetz (19,20) en 1945 y 1951 que los
sntomas suelen aparecer a los 14 aos
del inicio de la enfermedad, y cuando esto sucede se incrementa la mortalidad en estos pacientes. En su artculo de 1945, Goetz describe en una
forma pormenorizada el compromiso
visceral y es uno de los que propone
la denominacin de Esclerosis Sistmica Progresiva. El promedio de la duracin de la vida, desde el inicio de
los sntomas cardiacos es de 30 meses
en la serie de Oram y Stokes (16). Se
han descrito compromisos cardiacos,
que aparecen antes que el compromiso cutneo en esta misma serie. En
3 de los 9 casos de Weiss y cols (14)
los sntomas cardiacos precedieron
el compromiso cutneo. Otros informes, como el caso descrito por Spain
y Thomas (21) en 1950 y Bauer (15) en
1955, que describen que el compromiso cardiaco preceda el compromiso cutneo.
Radiografa de trax
El incremento de la silueta cardiaca descrita en pacientes con esclerodermia, lo realiz Weiss y cols (14)
en 1943 en 6 de sus pacientes, en la
que observan la cardiomegalia y en
algunos casos la asociaban a derrame pericrdico. East y Oram (22) en
1947, describen que la cardiomegalia pudiese ser secundaria a un crecimiento del ventrculo izquierdo, que
se genera durante la evolucin de la
enfermedad. En algunos pacientes
con compromiso cardiaco, el electrocardiograma pudiese ser normal y
de acuerdo al estudio de Goetz (20),
en el que utiliz un quinograma, en el

que analizaba los movimientos de rotacin del corazn, este era lento en
las excursiones cardiacas y la silueta
cardiaca era normal, como se confirm en tres de las autopsias, en las que
exista fibrosis cardiaca. En los casos
de Oram y Stokes (16) se describe la
secuencia de la afeccin cardiaca
cardiomegalia, en tres pacientes, y
muestran la calcinosis distrfica en los
hombros. Estas descripciones, fueron
los primeros hallazgos radiolgicos de
la afeccin cardiaca secundarios a la
esclerodermia.
Fibrosis cardiaca
Al parecer Brock (23) en 1934, inform
un caso de esclerodermia generalizada en que el paciente muri por una
insuficiencia cardiaca secundaria a
una fibrosis pulmonar, esta es una descripcin seminal. Weiss y cols (14) en
1943 al estudiar nueve pacientes con
esclerodermia y especialmente a dos
a quienes se les practic autopsia, fue
el segundo en describir la fibrosis cardiaca. DAngelo y cols (24) en 1969
estudiaron la autopsia de 58 pacientes con esclerodermia, observaron fibrosis pulmonar en el 80 % de los casos. McWhorter y Leroy (25) notaron
la fibrosis pulmonar en el 30 % de los
pacientes, Bulkley y cols (26) en 1976,
en el 50 % de los casos y Follansbee
y cols (27) en el 70 % de los casos. La
fibrosis cardiaca (25-30) se ha observado entre el 30 % al 81 % de las autopsias de pacientes con esclerodermia. La diferencia de la prevalencia
que se observa clnicamente y la que
se analiza en los casos de autopsia,
165
puede deberse a una falla en los mtodos diagnsticos para reconocer

en forma ms temprana la enfermedad, ya que la discrepancia es muy
alta. Los primeros estudios para demostrar clnicamente el compromiso
cardiaco sin practicar autopsias, sino
con estudios de perfusin fueron realizados por el profesor Bernard Amor en
Francia. Este grupo utiliz Nifedipino y
Talio-201; por la importancia del estudio, la primera publicacin apareci
en el New England Journal Medicine y
en Annal Rheumatic Diseases en 1986
y Kahan aparece como primer autor
(28,29). Posteriormente este mismo
grupo utiliza el Dipiridamol y Talio-201
(29) en 1986, Nicardipina en 1988 (30)
y Captopril y Talio-201 en 1990, realizados por el grupo de Kahan y cols (31),
quienes informan que hasta un 100 %
de los pacientes tienen anormalidades en la perfusin. Otro mtodo para
detectar el compromiso de los parches de fibrosis pulmonar es el uso de
la resonancia magntica del miocardio. En un estudio sobre sobrevivencia
de Thomas Medsger y Alfonse Masi
(32), al analizar algunos factores demogrficos en 358 hombres de uno
de los hospitales de veteranos, observaron que el corazn se compromete, si estos pacientes tienen compromiso renal, la mortalidad a cinco aos
es del 70 %.
Algunos ndices que se han estudiado
para describir ciertos factores pronsticos de mortalidad han sido desarrollados por Furst y cols (33) en 1989, y
adems de medidas semicuantitativas para medir el compromiso cardia-
166
co por Clements y cols (34) en 1991.

De los sntomas y signos observados
que son de mal pronstico incluyen:
cardiomegalia, falla cardiaca sintomtica, arritmias cardiacas y el compromiso cardiaco detectado por el
ecocardiograma, la desviacin del
eje cardiaco hacia la izquierda y el
derrame pericrdico. Al examinar
los diferentes parmetros relacionados con el pronstico de la afeccin
cardiaca Virginia Steen y William P.
Follansbee (35) demostraron que los
defectos en la perfusin con el uso
del Talio-201 son predictores de mortalidad por la enfermedad cardiaca.
La fibrosis del miocardio es el signo ms
importante de la afeccin cardiaca
por la esclerodermia. De acuerdo al
estudio de Follansbee (36) en 1986,
esta se produce en parches en ambos
ventrculos, distribuidos en todo el miocardio y son las mismas observaciones realizadas por Brock (23) en 1934,
Weiss y cols (14) en 1943, Leinwand y
cols (18) en 1954, Sackner y cols (17)
en 1964, DAngelo y cols (24) en 1969,
McWhorter y Leroy (25) en 1974, Follansbee y cols (27) en 1990. Debido
a la fibrosis del miocardio se puede
generar un infarto isqumico producto de la ateroesclerosis coronaria, de
acuerdo a las primeras observaciones
realizadas por Leinwand y cols (18) en
1984, Follansbee y cols (27) en 1990.
En el estudio de DAngelo y cols (24)
en 1969, observaron que la fibrosis del
miocardio no est relacionada con el
rea de perfusin; esta observacin
fue corroborada por Bulkley y cols (26)
en 1976 y por Follansbee y cols (27) en
1990.
De acuerdo a algunos estudios ecocardiogrficos realizados por Eggebrecht y cols (37) en 1977, Gottdiener
y cols (38) en 1979 y por Siegel y cols
(39) en 1984 se not un incremento
de la masa ventricular izquierda, al
parecer sin relacin con la hipertensin sistmica; pero Smith y cols (40)
en 1979, en un estudio excelente de
correlacin ecocardiogrfica, hemodinmica y post-mortem en algunos
de sus casos, no lograron demostrar
esa observacin Kazzam y cols (41)
en 1990 realizaron un estudio de casos y controles. En los 30 pacientes
con esclerodermia con normotensin,
comparados con 48 controles, notaron incremento de la pared septal y
posterior en los casos y en cinco describieron hipertrofia septal asimtrica.
La fibrosis miocrdica se puede asociar con disfuncin sistodistlica de
los ventrculos. La fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo determinada por ventriculografa por radionclidos es generalmente normal,
pero se reduce cuando la enfermedad es avanzada.
En uno de los estudios ms amplios,
con una extraordinaria casustica del
grupo de Thomas Medsger, Follansbee y cols (42) de la Universidad de
Pittsburgh, vieron intencionalmente
1.258 pacientes con esclerodermia
entre 1959 y 1988, y analizaron la posible asociacin de los msculos cardiacos y esquelticos. De estos pacientes, 1.095 no tenan compromiso
renal, pero 183 (17 %) tenan evidencia
de miositis esqueltica y de estos, 39
tenan compromisos miocrdicos. En

los pacientes con miopata esqueltica hubo un incremento de falla cardiaca congestiva y muerte cardiaca;
analizaron el incremento de la creatinfosfoquinasa (CPK) durante el curso
de la enfermedad y con compromiso
del msculo esqueltico. Observaron
que los pacientes con enfermedad
muscular se asocia con disfuncin del
miocardio, ms falla cardiaca y ms
muertes por compromiso miocardio.
En estudios de autopsias realizadas
a estos pacientes, la falla cardiaca
era ms grave y se asoci ms a una
elevacin de la CK y de la fraccin
cardiaca CK-MB; algunos de estos
pacientes tenan bloqueos de ramos
y flutter auricular de difcil tratamiento.
Patologa del miocardio
La lesin esencial del compromiso
histolgico se encuentra en el miocardio y es la cicatriz o fibrosis como
lo describe Weiss y cols (14) en 25 de
las 28 autopsias que realiz en 1943.
El peso del corazn oscila entre 400 y
500 gramos, y las cicatrices por la fibrosis se notan en parches entremezclados con un incremento del tejido
colgeno. De acuerdo a las observaciones de Hurley y cols (43) en 1951,
se encontraron en los capilares tejidos
de granulacin y cicatrices hialinas.
Terence East y Samuel Oram (22), del
departamento de Cardiologa del
King College Hospital de Londres en
1947, notaron parches de fibras musculares necrosadas. En el estudio de
Follansbee y cols (42) de 1993, en el
que se estudian 1.258 pacientes con
esclerodermia desde 1959 hasta 1984,
167
fallecieron durante el seguimiento,

pero 12 murieron de muerte sbita y
ocho de los 12, sufrieron de falla cardiaca intratable. Informan acerca de
una paciente con miositis esqueltica
y necrosis del miocardio quien muri
de una falla cardiaca intratable. A
esta paciente se le hizo diagnstico
de miocarditis, pero no se encontr
en la autopsia inflamacin, y se observaron reas extensas de miocitlisis,
y reas de necrosis en bandas. Las
arterias coronarias del epicardio, no
tenan mayor compromiso, y la mayora de las pequeas arterias eran
anatmicamente normales, pero en
algunas se observ hipertrofia de la
media. No se observ reas de fibrosis
del miocardio, porque esta paciente tena una enfermedad temprana,
pero con compromiso del tejido musculoesqueltico y cardiaco.
Pericardio
Lewin y Heller (6) en 1895 observaron
pericarditis en 8 de 29 casos en los
estudios de autopsias, pero es posible que algunos de estos casos fuese
tuberculosis o casos de fiebre reumtica. Posteriormente, Matsui (13) informa dos de seis casos con derrame pericrdico. Bevans (44) en 1945, refiere
que la pericarditis no es comn en la
esclerodermia y no necesariamente
es secundaria a la uremia, sino que
se puede observar en los casos de larga evolucin de la enfermedad. Esta
descripcin es parecida a la informada suministrada por Barritt y OBrien
(45) en 1952.
La pericarditis se considera como la
168
primera manifestacin cardiaca ms

frecuente, de acuerdo a los primeros
estudios realizados por Oram y Stokes
(16) en 1961, Sackner y cols (17) en
1969, DAngelo y cols (24) en 1969 y
McWhorter y Leroy (25) en 1974. En
el libro de Philip J. Clements y Daniel
E. Furst sobre Systemic Sclerosis, William P. Follansbee (27), profesor de la
Universidad de Pittsburgh, quien con
Curtiss y Thomas A. Medsger Jr. de la
misma escuela y otros investigadores
escribieron 8 artculos y el captulo 16
del compromiso cardiaco de la esclerodermia donde se resalta con detalles la afeccin cardiaca, parte de la
historia del compromiso cardiaco y su
experiencia sobre ms de 1.000 pacientes. En su relato informan que la
enfermedad pericrdica se demostr
especialmente en los estudios de 21
autopsias por Oram y Stokes (16) en
1961, quienes encontraron pericarditis
con y sin derrame pericrdico en 22
pacientes (71 %). DAngelo y cols (24)
en 1969 en sus estudios de autopsia
la observ en 53 % de sus pacientes
y describe la pericarditis fibrinosa, pericarditis fibrosa y la adhesin del pericardio. Posteriormente, McWhorter y
Leroy (25) describen las anormalidades pericrdicas en el 62 % de sus casos y Bulkley y cols (26) en 1976, en el
33 % de sus pacientes, pero informan
que 10 de los 17 pacientes estudiados
se encontraban en insuficiencia renal
crnica.
Informa Follansbee (27), que en contraste con los estudios de autopsia,
Metzler en 1956 (48) en su artculo sobre derrame pericrdico en esclero-
dermia, informa sobre dos casos en

forma antemortem, pero no son los primeros (vide supra). Solo el estudio de
DAngelo y cols (24) en 1969, describe
en las autopsias que el compromiso
del pericardio se observa en el 53 %,
mientras que su deteccin clnica es
solo del 16 %. Con la introduccin del
ecocardiograma, la sensibilidad para
detectar el derrame pericrdico mejor ostensiblemente; Smith y cols (40)
en 1979, observaron que en el 41 %
de los 54 pacientes estudiados tenan
evidencia de derrame pericrdico y 7
de esos 22 experimentaron dolor pericrdico. La presencia de ms de 200
mililitros en el derrame tiene un pronstico desfavorable.
Previamente, McWhorter y Leroy (25)
describieron que cuatro de sus 54 pacientes tenan un gran derrame pericrdico y tres de los cuatro murieron
en corto tiempo, dos de los casos a
consecuencia de uremia y uno con
insuficiencia cardiaca. El cuarto desarroll una hipertensin arterial maligna
con insuficiencia renal, pero sobrevivi. Este ltimo grupo detect clnicamente el derrame pericrdico en el 7
% de sus pacientes; uno de los problemas de mal pronstico del compromiso pericrdico, es el taponamiento cardiaco. McWhorter y Leroy (25)
describen 3 casos con taponamiento
cardiaco y con alteracin hemodinmica, que incluan pulso paradjico,
signo de Kussmaul y evidencia de pericarditis constrictiva. Uhl y Koppes (46)
en 1979, describen tres pacientes bien
documentados sobre taponamiento
cardiaco que respondieron a la pe-
ricardiocentesis. En uno de los casos

con un componente importante desde el punto de vista hemodinmico se
le demostr en la autopsia una fibrosis pericrdica. Bulkley y cols (47) en
1978, describen un caso similar en los
hallazgos de la autopsia.
Epicardio
Durham (48) en 1928 lo describe como
edematoso y fibroso. En algunos casos se notan depsitos de calcio al microscopio.
Endocardio
Sphler y Morandi (49) informan dos
casos de endocarditis verrugosa atpica no bacteriana en 1949. Oram y
Stokes (16) en 1961 informan en los estudios de autopsias el compromiso de
las vlvulas tricuspdea y mitral.
Electrocardiograma
Los hallazgos electrocardiogrficos
del corazn con esclerodermia es el
bajo voltaje. El ritmo generalmente es
sinusal, pero adems se pueden observar extrasstoles supraventriculares
y en algunas ocasiones de tipo multifocal. Weiss y cols (14) en 1943, notaron bloqueo parcial y completo de
rama derecha y tambin bloqueo de
rama izquierda. Estas observaciones
fueron confirmadas por East y Oram
(22) en 1947, Goldman y cols (50) en
1954 y Leinwand y cols (18) en 1954.
Este grupo observaba que los cambios no son especficos y otros cambios
electrocardiogrficos son secundarios
al cor-pulmonale crnico o por el uso
del digital. Oram y Stokes (16) en 1961,
observaron infarto apico-posterior y
169
artero-septol en pacientes con esclerodermia sin dolor torcico. Escudero

y McDevitt (51) en 1958, dieron cuenta
de la alteracin de la onda P en el 45
% de los 31 pacientes con esclerodermia. Mustakallio y Sarajas (53) en 1954
describen prolongacin del intervalo
P-R, del complejo QRS y del intervalo QT. El estudio de Follansbee y cols
(53) en 102 pacientes consecutivos,
describe todos los hallazgos electrocardiogrficos relacionados con los
problemas cardiacos. Es un artculo
seminal y revisa los datos histricos publicados hasta 1985.
Ecocardiograma
En 1724, Wepfer (54) describe el engrosamiento del ventrculo izquierdo.
Las medidas del ventrculo izquierdo,
su crecimiento, las presiones, el trabajo de las cmaras en el hombre se establecieron a travs de la angiografa
por los estudios en la dcada de 1960
del grupo dirigido por Dodge y cols
(55). Cuando existe una enfermedad
cardiaca crnica, uno de los mecanismos compensatorios es la hipertrofia, y una de las formas de examinarlo
son los estudios angiogrficos, que tienen muchas limitaciones, hasta que
Feigenbaum y cols (56) en1968 y Popp
y cols (57) en 1969, a travs del ultrasonido estudiaron el tamao de los
ventrculos derecho e izquierdo. Otros
estudios a travs del ecocardiograma
que sentaron la base de este procedimiento fueron Murray y cols (58) en
1970 y Pombo y cols (59) en 1971.
Defectos de conduccin y arritmias
Los defectos de conduccin en la es-
170
clerodermia se pueden observar en
Desde el punto de vista histrico, se
un paciente con y sin sntomas de un
cre una inquietud: si las anormalida-
compromiso cardiaco aparente. Los
des del sistema de conduccin eran
defectos de conduccin asociados a
por una enfermedad extensa del
la esclerodermia como taquiarritmias
miocardio o secundario a alguna al-
y bradiarritmias auriculares y ventricu-
teracin del sistema de conduccin.
lares se describen con frecuencia en
Loperfido y cols (66) en 1982 informan
la esclerodermia, desde los primeros
que observaron a un paciente con
detalles de Weiss y cols (14) en 1943,
una enfermedad del sistema de con-
East y Oram (22) en 1947, Goldman
duccin a travs de varios estudios
y cols (50) en 1954, y Leinwand y cols
electrofisiolgicos y notaron la presen-
(18) en 1954.
cia de una prolongacin del intervalo H-V, lo que sugiere una alteracin
Pero el estudio ms interesante es el
del sistema de conduccin infranodal
realizado por Follansbee y cols (53) en
y no demostraron ninguna alteracin
1985, quienes estudiaron 102 pacien-
del miocardio por ecocardiografa a
tes en forma consecutiva y revisaron
travs de la cateterizacin cardiaca.
la literatura. En total vieron electrocar-
Otros estudios como el de Clements
diogramas de 436 pacientes. Resumi-
y cols (68) en 1981 y el de Roberts y
mos los hallazgos a continuacin: 56 %
Cabeen (63) en 1980, demostraron un
de los pacientes, el electrocardiogra-
defecto especialmente en el sistema
ma fue normal; 5 % notaron prolonga-
de conduccin.
cin del PR: bloqueo de rama derecha, 2 %; bloqueo de rama izquierdo,
Lev y cols (60) en 1966, disecan el sis-
1 %; bloqueo fascicular izquierdo an-
tema de conduccin en un paciente
terior, 5 %; defecto de conduccin in-
que muri de esclerodermia con blo-
traventricular, 4 %; bloqueo de segun-
queo completo y observaron un reem-
do y tercer grado en el 1 %; hipertrofia
plazo del sistema de conduccin por
ventricular derecha, 7 %; bajo voltaje
un tejido fibroso, pero este paciente
del QRS, 5 %; anormalidad del seg-
tena adems fibrosis del miocardio.
mento ST-T, en el 7%. Previamente, al
Ridolfi y cols (62) en 1976, estudiaron
estudio de Follansbee y cols (53), se
35 autopsias de pacientes con escle-
publicaron varios artculos sobre de-
rodermia, trece de estos tenan fibrosis
fectos de conduccin y arritmias que
del nodo sinusal y en algunos casos
en orden cronolgico son: el de Lev
exista un derrame pericrdico que
y cols (60), en 1966, Urai y cols (61) en
poda alterar el ndulo sinusal, por la
1978, Ridolfi y cols (62) en 1976, Ro-
cercana de este y el pericardio. Fo-
berts y Cabeen (63) en 1980, Marinato
llansbee y cols (53) plantean que las
y cols (64) en 1981, Roberts y Cabeen
alteraciones del sistema de conduc-
(65) en 1981, Loperfido y cols (66) en
cin se relacionan ms con la exten-
1982 y Anuar y Singham (67) en 1983.
sin del compromiso del miocardio.
Enfermedad valvular por esclerodermia

De acuerdo al estudio de DAngelo
y cols (24) en 1969, en los estudios de
autopsias observaron que en el 38 %
de estos casos notaron algunas reas
de engrosamiento nodular de la vlvula mitral. En el 8 % de estos pacientes tenan acortamiento de las cuerdas tendinosas. Oram y Stokes (16) en
1961, informan que en su serie, cuatro
pacientes tenan endocarditis verrugosa no bacteriana, y en un caso,
acortamiento de las cuerdas tendinosas de la vlvula mitral; Sackner y cols
(17) en 1964, describen 5 pacientes de
sus autopsias con compromiso valvular, 4 comprometen la vlvula mitral y
un caso la tricspide, otro caso descrito por Kinney y cols (69) en 1979, con
la ayuda del ecocardiograma tena
engrosamiento de la vlvula mitral,
Yunus y cols (70) describen dos casos
con insuficiencia artica por ecocardiograma. Smith y cols (40) informan
dos casos de prolapso de la vlvula
mitral y Gottdiener y cols (38) en 1979,
otros dos casos de prolapso de la vlvula mitral, a travs del ecocardiograma de acuerdo a la recopilacin sobre compromiso del sistema coronario
en esclerodermia, Follansbee, Curtiss y
Medsger en 1984 y 1987 (71).
Esclerodermia y el sistema vascular
coronario
De acuerdo a los primeros estudios
sobre compromiso vascular cardiaco
realizados por Jennings y Sommers
(72-74) y algunos otros colaboradores
en la dcada de los aos 60, el compromiso vascular y por ende los vasos
171
coronarios a nivel experimental para

el estudio del infarto del miocardio en
la esclerodermia evidencia de angor
pectoris descrita por Heberden, al inicio del siglo XIX; no es una manifestacin frecuente en esta patologa. Los
primeros estudios sobre angina e infartos se realizaron en 1978 por Bulkley y
cols (75), quienes estudiaron 9 pacientes con infarto sin ateroesclerosis; tres
de ellos se quejaron de dolor anginoso. En los estudios con Talio-201 sobre
perfusin cardiaca se ha documentado todo el compromiso de las arterias
coronarias en la esclerodermia. Dos
grupos de investigadores como el de
Pittsburgh en Estados Unidos, liderado
por Thomas A. Medsger Jr y William P.
Follansbee (76,77) y el grupo francs
de Bernard Amor y Kahan, a partir de
la dcada de los 80 describieron las
manifestaciones vasculares asociadas a la esclerodermia, los primeros
estudios de perfusin con Talio-201, y
los defectos de la perfusin en los diferentes estudios especialmente a nivel de los vasos coronarios.
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ANEXO
177
Historia del Compromiso
Gastrointestinal
y Heptico
en Esclerosis Sistmica Progresiva
La esclerosis sistmica progresiva ha sido histricamente una enfermedad devastadora, dado el desconocimiento inicial que se tena de su condicin sistmica. Sin embargo, Sir William Osler en su texto clsico
Principles and Practice of Medicine, en el ao de 1892,
consider a la esclerodermia: una enfermedad terrible, ya que sus observaciones y la experiencia con los
pacientes demostraban que no solo era la piel la que
se lesionaba sino que esta patologa poda comprometer mltiples sistemas. Es Osler, en su magistral pericia clnica quien considera por primera vez a la esclerodermia una enfermedad sistmica. No es sino hasta
1947 que Cristian, incluye en una nueva edicin del
texto mencionado, manifestaciones clnicas de compromiso de rganos internos en pacientes con esclerodermia, entre ellos, el tubo digestivo, dando luces de
la complejidad de la enfermedad. El objetivo de este
escrito es hacer un recuento histrico del compromiso
del tracto gastrointestinal e hgado, secundario a la
esclerosis sistmica progresiva.
Desde las primeras descripciones de la esclerodermia,
el evento clnico que resaltaba en los pacientes era
el compromiso cutneo, haciendo que en los casos
inicialmente descritos se dejaran de lado otras manifestaciones viscerales, no siendo tomadas en cuenta
dentro del espectro de la enfermedad. Esto puede
ejemplificarse desde la primera descripcin de Cur-
Daniel Jaramillo Arroyave, M.D.

Mdico Internista, Reumatlogo,
IPS Universitaria Clnica Len XIII
Reumatologa S.A. Medelln
Lo que sabemos es una gota

de agua; lo que ignoramos es
el ocano.
Isaac Newton (1642-1727).
Matemtico y fsico britnico.
179
zio (1), en donde l mismo informa,

que su paciente Patrizia Galiera, presentaba apretamiento u opresin
mientras coma los alimentos, asociando esto al efecto mecnico que
ejerca el engrosamiento cutneo de
la piel de esta mujer. Sin embargo, al
considerar el caso de la paciente de
Curzio como el de un probable escleroedema, dada su no progresin
y resolucin posterior (en un paciente con manifestaciones cutneas sugestivas de una enfermedad difusa),
no podemos tomarlo como el primer
caso con compromiso del tubo digestivo en esclerodermia.
la cabeza con descamacin, edema

facial en especial en parpados y mejillas, un eritema que se extenda a los
miembros superiores y cuello con
lesiones violceas en deltoides y el
compromiso esofgico estaba dado
por broncoaspiracin y el hallazgo
de una masa esofgica en el estudio
patolgico por autopsia. Razn por
la cual mltiples autores como Saladn, Rodnan, Benedeck, coinciden
en considerar los datos clnicos ms
compatibles con una dermatomiositis
secundaria a un tumor esofgico que
a una esclerodermia con manifestaciones esofgicas.
Los adelantos en mtodos diagnsticos a finales del siglo XIX y principios

del siglo XX, ms exactamente las tcnicas radiolgicas, permitieron profundizar en el estudio del compromiso
visceral de los pacientes con esclerodermia, implementando los estudios
de bario para determinar cambios
imagenolgicos relacionados con sus
manifestaciones clnicas. Por esta razn es probable que la literatura con
relacin al compromiso digestivo de
la enfermedad sea tan escasa antes
de finales del siglo XIX.
En el ao de 1916, Schmidt (3) describe un paciente con esclerosis sistmica progresiva con manifestaciones
clsicas de compromiso esofgico:
Disfagia para slidos, con sensacin
de atoramiento y adems de esto,
con el advenimiento de los estudios
radiolgicos, demostr que este paciente presentaba anormalidades
en la unin esofagocardias, con atona del esfago, presencia de aire en
su interior con dilatacin. Teniendo
unos datos clnicos y de imgenes tan
contundentes en un paciente que
cursaba con una esclerosis sistmica
progresiva variedad difusa, consideramos que fue Schmidt y no Ehrmann,
quien con claridad y objetividad describe el primer caso bien documentado de compromiso esofgico y por
ende digestivo en pacientes con esclerodermia.
Compromiso esofgico
La literatura coincide en resaltar a
los doctores Ehrmann y Brnauer (2)
como los primeros que describen el
compromiso esofgico en una paciente con esclerodermia de larga
data, en el ao de 1903 (2), sin embargo, llama la atencin su descripcin
clnica: una mujer de 56 aos que presentaba enrojecimiento de la piel de
180
Los hallazgos demostrados por Schmidt, tambin fueron reproducidos
HISTORIA DEL COMPROMISO GASTROINTESTINAL Y HEPTICO EN ESCLEROSIS SISTMICA PROGRESIVA
por Helm (4) en 1916, en la descripcin

de 3 pacientes con esclerodermia
que tenan cambios imagenolgicos
similares en esfago, con un aporte
adicional: los pacientes podan tener anormalidades esofgicas por
imagen pero no cursar con sntomas,
dato importante, ya que desde hace
casi 100 aos se describe el compromiso subclnico de rganos internos
en pacientes con esclerosis sistmica
progresiva.
Matsui (5) en el Japn, en 1924, toma
muestras en los estudios de autopsia
de pacientes con esclerodermia, logrando demostrar en la histologa del
esfago cambios consistentes con
esclerosis de la submucosa y varios
grados de atrofia e hipertrofia de la
lmina muscular. Dando continuidad
con la correlacin clnico-patolgica,
Rake (6) en 1931 describe que la submucosa es muy delgada, cicatrizada
y extensamente infiltrada con clulas.
La cicatrizacin se extiende hacia
dentro de la regin intermuscular, con
cambios iguales en porciones inferiores. El plexo de Auerbach est presente e intacto; sus clulas ganglionares
se encuentran normales. El msculo es
normal. No hay hipertrofia.
Las rplicas a los hallazgos histolgicos
de estos estudios no se hicieron esperar. En 1936 Kure y cols (7) y en 1938
Weissenbach y cols (8) confirman la
atona del esfnter esofgico inferior
y el retraso del trnsito esofgico con
estudios patolgicos y de imagen,
configurando as datos clnicos y de
laboratorio usuales del compromiso
a este nivel en pacientes con esclerodermia.

Weiss y cols (9) informan en 1943 en
un estudio publicado en Archives of
Internal Medicine, una serie de nueve casos de pacientes con esclerosis
sistmica, de los cuales cuatro manifestaban sntomas asociados con
compromiso del esfago, como pirosis y plenitud subesternal posterior a la
ingesta de alimentos. En tres de estos
pacientes se pudo demostrar, a travs de estudios por rayos x, estrechez
esofgica a cuatro centmetros del
cardias; sin embargo, los estudios de
esofagoscopia y biopsia no revelaron
anormalidades. En el paciente restante no se pudo identificar lesin alguna
por imgenes o mtodos histolgicos.
Tambin en el mismo ao, Lindsay y
cols (10) aportan datos sobre cinco
casos de esclerodermia. El principal
sntoma desde el punto de vista digestivo fue la disfagia, aunque no todos los individuos incluidos la referan
de manera espontnea, por lo que
dicho dato se obtuvo en algunos de
los casos solo en la revisin por sistemas de la anamnesis realizada. En
esta serie de pacientes tambin se
pudo observar estrechez esofgica y
anormalidades en la motilidad, siendo este ltimo hallazgo prominente
dentro del compromiso digestivo superior de la serie informada. Al realizar
la esofagoscopia se pudo observar
enrojecimiento de la mucosa, engrosamiento, cicatrices, constriccin y ulceracin que se correlacionaban con
los observados desde el punto de vis-
181
ta histolgico: inflamacin, ulceracin

e incremento en el tejido fibrtico.
De los 22 casos descritos por Hale y
Schatzki (11) en 1944, siete pacientes
refirieron sntomas esofgicos; cinco
de ellos con evidencia por imgenes
de anormalidad. Llama la atencin
que de los 15 pacientes sin sintomatologa esofgica, ocho ya mostraban cambios sugerentes de lesin,
como es el caso de prolongacin
en el tiempo de trnsito en esfago,
disminucin de la peristalsis y dilatacin, siendo esto una muestra ms del
compromiso asintomtico de rgano
blanco.
Uno de los clnicos que ms se dedic
al estudio del compromiso de rganos
internos en esclerodermia, especialmente esfago fue Goetz (12), quien
en 1945 en su artculo publicado en
Clinical Proceedings, realiza una profunda descripcin de correlacin clnico-patolgica del compromiso de
este rgano en la esclerosis sistmica
progresiva; siendo de los primeros en
destacar los cambios fibrticos asociados con dismotilidad esofgica en
estos pacientes.
De las series ms grandes reportadas
para la poca, se encuentra la recolectada por Olsen y cols (13) en 1945,
presentando su experiencia con 350
pacientes con clnica de esclerosis cutnea y acroesclerosis. De su cohorte,
36 pacientes referan disfagia, y de estos, solo la mitad tenan estudios completos en busca de aclarar la causa
de la sintomatologa. De aquellos, los
182
hallazgos ms frecuentes fueron: dila-
No son pocos los grupos que posterior-
dentro del desarrollo de la enferme-
tacin con atona de las paredes eso-
mente hacen descripciones similares
dad.
fgicas y espasmo del cardias. Nueve
a las ya mencionadas: Rafsky y Herzig
casos presentaron hernia hiatal y se
(16), Lushbaugh (17), Kaisch (18), Lind-
Taubenhaus (28) en 1951, describe por
demostr que dos pacientes cursa-
say (19), Schwarz y Skinnes (20), Aron-
primera vez la mejora de la peristalsis
ban con estrecheces secundarias a
son y Wallerstein (21), Boyd (22), Abra-
y la deglucin en un paciente con es-
proceso inflamatorio crnico. Este gru-
hams (23), Dornhorst (24) y Leinwand
clerodermia, posterior al uso de cor-
po concluye entonces, que el cambio
(25). Sin embargo, Piper y Helwig (26),
tisona, asociado a la disminucin en
esclertico del tejido conectivo es el
en 1955, analizan el mayor nmero
la dilatacin esofgica previamente
factor fundamental en la etiologa de
de especmenes de patologa en pa-
notada por estudios imagenolgicos.
los signos y sntomas esofgicos.
cientes con esclerosis sistmica, en

comparacin con los otros grupos de
Compromiso de estmago
Otro grupo que corrobora esta co-
estudio de la poca, aportando a la
Dentro de las primeras descripciones
rrelacin clnico-imagenolgica, fue
descripcin histolgica el hallazgo
en donde se menciona claramente el
Pugh y cols (14), de la Clnica Mayo
de ulceracin no pptica en escle-
compromiso del estmago en escle-
en 1945. En su artculo, describen el
rodermia, y confirman la fibrosis en la
rodermia, se encuentra la de Krauss
caso de un paciente con aparicin
submucosa y el reemplazo fibroso en
(29) en 1924, quien informa sobre un
tarda de dolor epigstrico y disfagia,
la muscular, asociado a esclerosis pe-
paciente con esclerosis sistmica que
asociado a hallazgos por imagen de
riesofgica, datos que se mantendrn
cursaba con una dilatacin muy im-
incapacidad muscular para el cierre
como pilares en el diagnstico histol-
portante tanto del estmago como
del esfnter esofgico inferior.
gico del compromiso cutneo en es-
del duodeno; lastimosamente en su
clerosis sistmica.
reporte no se profundiza en los hallazgos histopatolgicos. Posteriormente
Dentro de la interpretacin histolgica de lo que fisiopatolgicamente su-
Pagel y Treip (27) en 1955, discuten la
Heine (30) en 1926, en estudios post-
cede, son clave los datos aportados
posibilidad de formas intermedias de
mortem realizados a pacientes con
por Bevans (15), en su artculo publi-
la enfermedad, con una combina-
esclerodermia, encuentra en los cor-
cado en 1945 en el American Journal
cin de hallazgos que se considera-
tes del estmago, infiltrados inflama-
of Pathology, donde aclara que el
ron superpuestos entre dermatomiosi-
torios de tipo linfoctico, que compro-
componente fibrtico es del msculo
tis, esclerodermia y lupus eritematoso
metan tanto la mucosa como otras
y respeta los plexos nerviosos, objeti-
sistmico. Esto es sucedneo al hecho
capas. Asociado a esto, describe un
vando esto con sus estudios anatomo-
de encontrar en un paciente lesiones
dato muy importante, como es la es-
patolgicos en los cuales aunque no
arteriolares viscerales (las cuales en la
clerosis de los vasos y a su alrededor,
pudo demostrar anormalidades fibr-
poca se asociaban principalmente
principalmente en la submucosa esto-
ticas en el plexo de Auerbach de los
con dermatomiositis y lupus) y fibrosis
macal.
pacientes estudiados s fue evidente
de la muscularis propia del esfago
el reemplazo de las fibras musculares
(dato de esclerodermia). A la luz del
Rake (6) en 1931 demuestra obstruc-
por tejido fibrtico, lo que impeda
conocimiento actual, los datos vas-
cin pilrica en uno de sus pacientes
una adecuada respuesta al estmulo
culopticos podran ser explicados
con esclerosis sistmica, diagnstico
nervioso, manifestndose como dis-
netamente por la esclerosis sistmica,
realizado por medio de estudios ra-
motilidad y trastorno en el tono eso-
considerando el fenmeno de anor-
diolgicos, correlacionando a este
fgico.
malidades fisiopatolgicas vasculares
evento datos patolgicos como la
183
cicatrizacin e infiltrado celular en la

submucosa del estmago.
ban esclerosis de la submucosa con

infiltrado inflamatorio linfoctico.
Ya mencionado previamente, Goetz

(12), cuando lleva a cabo la descripcin de su paciente, informa sobre un compromiso difuso del tracto
gastrointestinal, realiza igualmente
anlisis histolgico, encontrando los
mismos hallazgos ya reportados; sin
embargo, su aporte es el de considerar la atrofia de la capa muscular del
tracto digestivo como una manifestacin primordial en el caso de pacientes con esclerosis sistmica progresiva
en estadios avanzados, atribuyendo a
dichos cambios anatomopatolgicos
la causa fundamental de todos los sntomas digestivos durante el trasegar
de la vida enferma de estos pacientes.
Con relacin a la ectasia vascular antral, las primeras descripciones vienen

desde 1984, cuando Jabbari y cols
(32), hacen la descripcin de tres pacientes con anemia ferropnica severa recurrente y requerimiento de mltiples transfusiones, que se asociaba a
dilataciones antrales vasculares que
al estudio endoscpico se observaban similares a la cscara de una sanda; sin embargo, hasta ese momento,
no exista una asociacin clara con
esclerodermia. Ya en el ao de 1989,
Jouanolle y cols (33) realizan la primera descripcin de un caso, en donde
por primera vez se intenta establecer
a la ectasia vascular antral como un
tipo de manifestacin vasculoptica
de la esclerodermia. Este caso se trataba de una paciente de 66 aos con
historia de esclerosis sistmica difusa
que se complicaba por un sndrome
anmico ferropnico recurrente, requiriendo mltiples transfusiones sanguneas. El diagnstico de ectasia
vascular antral se realiz inicialmente
con base en hallazgos endoscpicos
y angiogrficos. El estudio histolgico
y el anlisis morfomtrico demostr los
signos clsicos acuados por Jouanolle: incremento del rea transversal
del lumen de vasos mucosos, presencia de trombo de fibrina intravascular,
hiperplasia muscular de la lmina propia.
La correlacin entre los cambios fibrticos y vasculopticos, comienza a

cobrar ms importancia hacia 1938,
cuando Masugi y Y (31), notan degeneracin fibrinoide e infiltrados perivasculares en las arteriolas del estmago. Estos autores realizan avances
en cuanto a la manera histolgica
de diferenciar los cambios de predominio intimal (esclerodermia) con los
que comprometen la capa media del
vaso (periarteritis nodosa).
A Piper y Helwig (26) en 1955, se les reconoce la caracterizacin ms clara
de los hallazgos histolgicos con relacin a las lceras de tubo digestivo relacionadas con la esclerosis sistmica
progresiva. La mayora de las lesiones
ulcerosas de los pacientes presenta-
184
La primera serie de casos publicada

de la asociacin de ectasia vascular antral con esclerosis sistmica fue
realizada por Watson y cols (34) en

1996, presentando cinco pacientes
con esclerosis sistmica que desarrollaron sangrado digestivo alto, severo, recurrente, secundario a ectasia
vascular antral. Tres de los pacientes
tenan compromiso cutneo difuso y
dos, compromiso limitado. Todos menos uno cursaban con telangiectasias
cutneas. De all se comienza a generalizar la posibilidad de asociacin
de ectasia vascular antral como manifestacin vasculoptica digestiva,
en pacientes con esclerodermia, especialmente aquellos con variedad
difusa.
Compromiso de intestino delgado
Las descripciones iniciales con asociacin de la clnica con los hallazgos
histolgicos del compromiso del intestino delgado, fueron presentadas por
Krauss (35) hacia 1924, quien haciendo referencia a sus pacientes, defina
un cuadro clnico caracterizado por
dolor abdominal y pseudoobstruccin, con evidencia microscpica de
signos similares al compromiso por esclerodermia a otro nivel del tubo digestivo (engrosamiento de la serosa
intestinal por aumento del tejido colgeno, atrofia de la capa muscular,
engrosamiento y hialinizacin de la
submucosa, asociado a infiltrados linfocticos en mucosa y serosa), pero sin
datos claros de una verdadera obstruccin intestinal.
Hale y Schtazki (11) en 1944, en su serie de 18 pacientes, describen a cuatro con cambios interesantes como la
presencia de dilataciones duodena-
les, asas dilatadas en el yeyuno superior, dilatacin del leo terminal; siendo
todas estas dilataciones de tipo gaseoso asociadas a enlentecimiento
secundario del trnsito intestinal. Desde el punto de vista histolgico era
evidente el edema y el engrosamiento de la submucosa. Tambin describen en su serie lceras duodenales no
ppticas.
Por su parte Bevans (15) en 1945, informa nuevos datos sobre el compromiso anatomopatolgico: esta vez, con
la observacin del mesenterio, describiendo una capa gruesa de tejido conectivo alrededor de vasos y nervios.
Las observaciones de Boyd y cols (22)
en 1954, son remarcables por el hecho
de informar que a pesar de la similitud
de hallazgos histolgicos, todos compatibles con disminucin del peristaltismo intestinal, los pacientes podran
llegar en algn momento a presentar
diarrea profusa. Sin embargo, a pesar
de esta manifestacin clnica, los autores no describen cambios mucosos
histopatolgicos que se correlacionen
con malabsorcin.
Masugi (31) en 1938 describi anormalidades vasculares que posteriormente informaron otros investigadores
(degeneracin fibrinoide e infiltracin
perivascular), pero este los inform a
nivel del duodeno, dato no reportado
en posteriores observaciones. Harper
(36) en 1953 encontr en la serie de
casos que estudi, 10 pacientes con
evaginacin del intestino delgado.
Estos cambios se encontraron en el sitio en donde la muscular de la pared
185
intestinal se encontraba atrofiada,

pudiendo aparecer de manera irregular, posiblemente siendo la primera
descripcin de lo que posteriormente
se conocera como pneumatosis cistoides.
Piper y Helwing (26) en 1955 corroboran el dato histolgico que implicaba
que el proceso fibroso se desarrollaba
en parche a lo largo del intestino delgado.
Marshall (37) en 1956 informa que en
su grupo de pacientes, el mayor componente fibroso era a nivel del yeyuno
superando en cuanta al duodeno y
asocindolo a la ausencia de peristalsis.
Herrington (38) en 1959 informa sobre
el caso de un paciente con fenmeno de Raynaud pero sin cambios
cutneos fibrticos que tuvo que ser
intervenido quirrgicamente por sospecha de obstruccin intestinal pero
en el acto quirrgico se descart, considerndose una pseudoobstruccin y
evidenciando histolgicamente cambios compatibles con esclerodermia.
Aunque previamente Rosenthal (39)
en 1957 describe cuatro casos de esclerodermia complicada por esteatorrea, no es sino hasta 1961 cuando Horswell y cols (40) describen claramente
un caso en donde la queja principal
fue el sndrome de malabsorcin.
En el ao de 1962, McBrien y Lockhart
(41) describen un caso de esclerosis
sistmica asociada a un sndrome de
186
malabsorcin y pseudoobstruccin intestinal, considerando que en vista de

los hallazgos histolgicos que presentaba el paciente, que eran los tpicos
de esclerodermia, con ausencia de
compromiso de las vellosidades intestinales, el problema de absorcin
podra ser secundario a una disbacteriosis, con crecimiento exagerado
de microorganismos, siendo esta la
primera descripcin del sndrome de
sobrecrecimiento bacteriano asociado a esclerosis sistmica.
Compromiso de colon
A pesar de ser Krauss (35) en 1924,
quien intenta de manera organizada
describir las anormalidades intestinales en esclerodermia, sus comunicaciones no lograron discernir entre
similitudes y diferencias entre el compromiso en intestino delgado o colon,
generando informaciones incompletas comparadas a las de Gordon (42),
quien en 1929 describe datos diferentes a nivel del colon en comparacin
a otras partes del tubo digestivo, encontrando reas de hemorragias en
la submucosa del recto, dato observado en un paciente con esclerodermia difusa y que se caracteriz por un
catarro crnico.
Hale y Schatzki (11) en 1944 tambin
notaron que uno de sus casos presentaba diarrea crnica, asociada a
saculaciones del colon observadas
en el enema por bario pero no pudindose definir cambio alguno en
sigmoides. Otro de sus casos tambin
presentaba saculaciones colnicas,
especialmente en colon transverso y
descendente, sin embargo la sigmoidoscopia tambin fue normal en este

caso. Goetz (12) describe estrechamiento asociado a saculaciones de
las paredes atrficas del colon sigmoides.
La mayora de las descripciones histolgicas no variaban mucho con relacin a las realizadas para el intestino
delgado; a pesar de esto Skouby y
Teilum (43) en 1950 realizan un aporte al encontrar que la esclerosis es de
predominio en la capa muscularis, reemplazndola por completo por tejido fibroso y distribuyndose a lo largo
del colon con un patrn en parches.
Harper (44) en 1953 por su parte, describe con mayor claridad estos hallazgos y aclara que muchos de los
cambios tambin se podran presentar en pacientes asintomticos. Adems, aquellos pacientes con sntomas
podran estar dentro del espectro de
la constipacin crnica o diarrea prolongada. Informa tambin sobre la
presencia de divertculos y bolsillos,
descubiertos en los especmenes macroscpicos evaluados de sus pacientes con y sin sntomas. Dichos cambios
tambin se haban observado en
pacientes con colitis ulcerativa crnica pero ninguno de los individuos
estudiados tena clnica evidente de
esta entidad. Igualmente posiciona
el trmino de sigmoides gris esclerodermiatoso, dato que Cullinan (45)
en 1953 considerara un hallazgo tpico de esclerosis sistmica intestinal.
Beigelman y cols (46) en su artculo
del New England Journal of Medicine
de 1953, informan sobre sus hallazgos

con relacin a cambios vasculares,
los cuales podan estar presentes en
el colon de los pacientes sin causar
ningn tipo de sintomatologa.
Compromiso heptico
Leinwand y cols (47) en 1954, en un
estudio de 150 pacientes con esclerodermia, establecen que ninguno de
los 12 casos que fueron llevados a necropsia presentaron cambios hepticos. Calkins y Bauer (48) en 1955 tampoco hacen mencin de cambios
a nivel de hgado en pacientes con
esclerodermia, en su discusin de las
enfermedades del tejido conectivo.
En contraste con esto, Wiener (49) en
1955 y Talbott y Ferrandis (50) en 1956
notan, sin dar trascendencia, cambios leves en hgado. Cullinan (45) es
el primero en considerar, al presentar
sus observaciones sobre 14 casos de
esclerodermia difusa, que pueden
existir datos clnicos en los pacientes
sobre el compromiso en otras vsceras
como es el caso del hgado y el bazo.
Goetz (12) en 1945 describe las observaciones clnicas y post-mortem de
una mujer de edad media, emaciada
y con esclerodermia visceral. La histologa heptica mostr cirrosis biliar sin
ninguna anormalidad detectable en
el rbol biliar o en el pncreas. Aunque Gil (51) en 1951 encontr hepatomegalia en dos de ocho pacientes
con esclerodermia visceral, ambos
tenan concurrencia de insuficiencia
cardiaca congestiva que explicaran
los cambios a nivel del hgado.
187
Beigelman y cols (46) en 1953 acopian

cinco muertes de los 15 casos de esclerodermia difusa que seguan; en
dos de estos cinco pacientes fallecidos haba fibrosis del hgado, confirmada de manera definitiva por histologa. Sin embargo, ambos pacientes
cursaron con falla cardiaca confirmada por necropsia.
Los hallazgos de necropsia en 31 pacientes con esclerodermia descritos
por Piper y Helwig (26) en 1955 a nivel
del hgado de hiperemia pasiva como
nica manifestacin, mencionan en
su artculo, sin profundizar en detalles,
un caso solitario de hipertensin portal
con cirrosis y tres ejemplos de necrosis
heptica focal.
De manera similar, Harvey y Bordley
(52) en 1955 describen reas de necrosis heptica en un paciente con
esclerodermia que se torn ictrico, al
cual se le realiz necropsia. Estos atribuyeron la ictericia a congestin del
hgado, ms anoxia secundaria a fibrosis pulmonar. Massimo (53) en 1954
afirm que el hgado y el bazo al ser
ricos en tejido mesenquimal podran
presentar fibrosis por esclerodermia.
Calvert y cols (54) en 1958 describen
dos casos de esclerodermia asociados a hipertensin portal, con cambios
fibrticos hepticos y es este grupo el
que en primera instancia considera
que estos hallazgos pueden ser una
manifestacin independiente, no relacionada a secuelas por compromiso pulmonar o cardiaco.
Reynolds y cols (55) en 1971 en su ar-
188
tculo publicado en The American

Journal of Medicine, describen seis
pacientes de gnero femenino que
presentaban prurito, ictericia, hepatomegalia, elevacin de fosfatasa alcalina y un test positivo para anticuerpos
antimitocondriales, asociado a ductos biliares extrahepticos normales y
con telangiectasias similares a las de
los pacientes con sndrome de OslerWeber-Rend, calcinosis cutis, fenmeno de Raynaud y esclerodactilia.
Este grupo hace por primera vez una
clara asociacin entre la etiologa inmune de la esclerosis sistmica con
la enfermedad heptica y a partir de
all, se toma el epnimo de este autor
para describir los casos de concomitancia de cirrosis biliar primaria con
esclerosis sistmica.
Conclusin
La evolucin de las descripciones clnicas de diferentes datos semiolgicos,
asociados a los hallazgos histolgicos
permite, luego de la congregacin
de mltiples series de casos, definir
un patrn especfico de afeccin digestiva de la esclerosis sistmica progresiva, pasando de los estados de
mnima sintomatologa hasta cuadros
floridos malabsortivos y concomitancia de compromiso poliautoinmune
de vsceras (cirrosis biliar primaria).
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191
Compromiso
del Sistema Nervioso

en Esclerodermia
La enfermedad es un atrofoneurosis dependiente de

William Osler (1898)
Kelly Patricia Vega Castro

Mdico Internista
Fellow Reumatologa
Los primeros reportes del compromiso del sistema ner-
Neil Smith Pertuz Charris

Mdico Internista
Fellow Reumatologa
cambios en el sistema nervioso
vioso central en pacientes con esclerodermia datan

desde 1898 cuando Steven J.L. (1) presenta una excelente descripcin de un caso de esclerodermia, con
los hallazgos post-mortem que demostraron la naturaleza generalizada de los procesos patolgicos. Destac los cambios en los vasos de la protuberancia, el
bulbo raqudeo y la mdula espinal. (Todo el cerebro
no se estudi histolgicamente). Seal que las arterias estaban rodeadas a menudo por un material de
estructura homognea y que las capas de algunas
estaban engrosadas. Describi que ambos riones
mostraron signos inconfundibles de nefritis intersticial.
Tambin hubo pruebas de reciente inflamacin parenquimatosa.
En 1953 Irving Leinwand y cols (2) publican el reporte de 150 casos de estudios de pacientes con esclerodermia. El electroencefalograma se realiz en 52
pacientes. Veintiocho de ellos mostraron anomalas,
siete mostraron ligeros cambios (borderline) y 17 fueron reportados como normales. Los trazados anormales no siguen ningn patrn, pero eran indicativos
193
Kelly Patricia Vega Castro, Neil Smith Pertuz Charris
de cambios en la actividad cortical.

Cinco de los trazados definitivamente eran anormales en pacientes que
sufren de formas localizadas de la
esclerodermia. En tres casos de esclerodermia, se observaron cambios
cerebrales unilaterales en los trazados
electroencefalogrficos. El electroencefalograma an no haba asumido
una posicin en el diagnstico de las
enfermedades del cerebro comparable a la del electrocardigrafo en
el diagnstico de enfermedades del
corazn. Sin embargo, generalmente
se acepta como una valiosa ayuda
para el diagnstico en la localizacin
de las lesiones de la corteza cerebral.
Los patrones normales se haban establecido debido al ritmo de las corrientes potenciales creados entre un patrn establecido de electrodos. Solo
alrededor del 5 % de las personas clnicamente normales mostraban grficos anormales. Los pacientes estudiados representaban todos los tipos
de esclerodermia. No haba similitud
suficiente de las anomalas para establecer cualquier patrn general en
esclerodermia. Del mismo modo, un
patrn definido todava no se ha establecido en la enfermedad vascular
del cerebro. Se han notificado casos
de disminucin de la actividad alfa
de la corteza en los pacientes que sufren de arteriosclerosis cerebral, pero
esta alteracin no es ni constante ni
establecida como de importancia
diagnstica.
Se encontraron trazados anormales
en un alto porcentaje de los casos.
Es posible que estos pueden indicar
194
COMPROMISO DEL SISTEMA NERVIOSO EN ESCLERODERMIA
lesiones vasculares en la corteza de

los pacientes que sufren de esclerodermia. Tambin es posible que las
alteraciones de naturaleza qumica
indeterminada puedan ser responsables de esta actividad anormal. Hasta
la fecha no tenemos resultados de la
autopsia que se correlaciona con los
hallazgos electroencefalogrficos.
En 1961, Stava y Stein (6) describieron

alteraciones electroencefalogrficas
en el 46 % de pacientes con esclerodermia y en el 60 % de pacientes
con esclerodermia localizada: ellos
observaron que las modificaciones
no cambiaron con la progresin de la
enfermedad y sugirieron que las cambios cerebrales eran secundarios.
En 1955 Piper y Hellwig (3) reportaron

en pacientes con esclerodermia sntomas centrales tales como inquietud
(55 %), desorientacin (48 %), convulsin (26 %), letargia (23 %) y psicosis
(10 %). En 17 cerebros en autopsias
examinadas, no se encontraron anormalidades, excepto en tres casos
foco necrtico en la corteza debido
a isquemia.
Dierckx y cols (7) reportaron alteraciones electroencefalogrficas con ondas theta en 3 de 14 casos: pacientes
con episodios convulsivos mostraban
ondas multifocales y la tomografa
presentaba solamente atrofia cortical
leve en cuatro casos.
En 1959 Taylor y Pacella (4) demostraron en 44 de 56 pacientes con esclerodermia un electroencefalograma

anormal con ondas theta con una
frecuencia de 4,5 a 5 Hz.
En 1960 se reporta una descripcin
full de encefalopata isqumica difusa: arteriola cerebral (50-200 mum)
mostr engrosamiento de la ntima
con obliteracin completa del lumen,
trombo luminal, necrosis arteriolar y
extravasacin. Los autores fueron los
primeros en tratar de determinar si las
alteraciones eran primarias o secundarias al compromiso renal o a hipertensin sistmica. Gordon y Silverstein
(5) encontraron que pacientes con
compromiso neurolgico tenan una
enfermedad cerebral secundaria al
compromiso visceral.
Figura 1. Edema y estenosis de pequeas arterias

de meninges y corteza
Hietaharju y cols (8) encontraron alteraciones electroencefalogrficas leves en 9 de 31 pacientes.
miso del SNC y la apariencia de vasculitis (11), anticuerpos antifosfolpidos

y malabsorcin de vitamina B12.
En 1960 Bourne y cols (9) describen

dos reportes de casos de compromiso
renal y cerebral por esclerodermia. El
cerebro mostraba evidencia de encefalopata isqumica diseminada
con infartos pequeos, los cuales haban desarrollado una reaccin celular y edema cerebral generalizado secundario a isquemia. La enfermedad
inici como un episodio psictico,
convulsiones y coma pocos das antes de la muerte. En ese paciente la
estrechez de los vasos pequeos fue
debido a esclerodermia; la mayora
de los infartos fueron pequeos.
En 1979 Estey y cols (12) publican un

caso de una paciente de 43 aos de
edad con esclerodermia, quien fue
admitida al centro mdico de la Universidad de Nueva York con convulsiones focales y generalizadas un da
previo a su admisin. La angiografa
cerebral demostr una arteritis focal.
La paciente mejor mientras reciba
esteroides por lo cual plantearon que
la arteritis cerebral poda ocurrir en esclerodermia.
En 1967 se describi un infarto cerebral

con hiperplasia de la ntima y de la
capa media de cartidas (10). Otros
casos han sido asociados a compro-
Pathak y cols en 1991 (13) describieron un paciente con sndrome de

CREST (una variante de la esclerodermia que se caracteriza por calcinosis
cutnea, fenmeno de Raynaud, el
reflujo esofgico, esclerodactilia y telangiectasia) y vasculitis del SNC que
195
fue tratado con la terapia inmunosupresora en dosis altas, lo que resulta

en una mejora clnica espectacular.
Para determinar si el paciente tena
un aneurisma intracraneal, la angiografa cerebral se realiz por la maana despus de la admisin. El angiograma mostr 50 % de estenosis de la
arteria cartida comn izquierda en
su origen. Leve estrechamiento estuvo
presente en la arteria cartida interna
izquierda, justo por encima del bulbo
carotdeo. El angiograma mostr mltiples segmentos largos de buen estrechamiento simtrico en las grandes
y medianas arterias de la circulacin
posterior, el ms prominente de ellos
estaba en las arterias cerebelosas
superiores cerca de sus orgenes. Le
realizaron biopsia de leptomeninges
pero report normal, a pesar de esto
la ausencia de cambios patolgicos
no debe interpretarse como una contradiccin de evidencia angiogrfica
de la vasculitis.
En 1999 Heron y cols (14) reportan dos
necropsias de pacientes con compromiso del SNC; en el primer caso se
trataba de una mujer de 41 aos de
edad con sndrome de CREST que desarroll signos de demencia despus
de un episodio de deshidratacin grave y muri dos meses ms tarde del
shock sptico. El otro caso se trataba
de una mujer de 63 aos de edad
con sndrome de CREST y una historia
de dos ataques isqumicos transitorios
inexplicables; que haba tenido tras-
severa. En ambos casos, la necropsia

mostr calcificacin extensa de las
paredes de las pequeas arterias y arteriolas en el cerebro, principalmente
en los ganglios basales, y tambin en
los lbulos frontales y el rea del cerebelo, concluyendo que las calcificaciones avanzadas de pequeos vasos
en el cerebro de estas dos mujeres
con un sndrome de CREST de larga
duracin sugeran que la esclerosis
RMN anormal tena trastorno cogniti-
sistmica poda inducir cambios cerebrovasculares primarios, de los cuales

la calcificacin de la pared pareca
ser un marcador.
caracterizacin de la enfermedad mi-
En el ao 2000 Cutolo y cols (15) basados en las teoras que las lesiones vasculares son consecuencia del dao
endotelial y que la microangiopata
parece ser el principal marcador patognico de la enfermedad, utilizaron
Tomografa con Emisin de Positrones
en una serie de 40 pacientes con esclerosis sistmica comparndolos con
controles sanos. Se excluyeron los sujetos afectados por graves patologas
concomitantes que podran interferir
con la interpretacin de los resultados
de SPECT. Hallazgos SPECT se correlacionaron con la gravedad del compromiso microvascular perifrico, segn lo evaluado por el lecho ungueal
con videocapilaroscopia. Veintin
pacientes (52 %) mostraron hipoperfusin en dos o ms regiones de inters
en el anlisis del SPECT. La resonancia
magntica cerebral se realiz en 14
pacientes mostrando alteracin en 8
de ellos (57 %).
tornos del equilibrio desde los 62 aos.

Ella muri de hipertensin pulmonar
196
Un paciente con SPECT anormal y
vo. Concluyeron que la hipoperfusin

cerebral focal o difusa se encuentra
en ms de la mitad de los pacientes
con esclerosis sistmica neurolgicamente asintomticos, paralelo a la incidencia de la resonancia magntica
cerebral alterada. La hipoperfusin
no estaba relacionada con el envejecimiento y, posiblemente refleja la
localizacin cerebral del proceso de
croangioptica.
Guiuliodori y cols, ao 2009 (16) describen que en su estudio investigaron
la posible presencia de compromiso
subclnico del sistema nervioso central
Figura 2. Dibujo de neuropatia en paciente con

morphea por Jonathan Hutchinson
Tomado con permiso de Br Med J. 1895 June 1; 1(1796):
11941196.
y su correlacin con cambios hemodinmicos cerebrales en pacientes

con esclerosis sistmica. En particular,
mientos de las funciones ejecutivas
evaluaron la capacidad cognitiva de
en pacientes con esclerosis sistmica.
los pacientes mediante evaluacin
La alteracin asociada de la CVR,
neuropsicolgica y reactividad ce-
en ausencia de otras causas eviden-
rebrovascular a la hipercapnia con
tes de insuficiencia cerebrovascular
Doppler transcraneal. Para reducir la
sugiere que los problemas cogniti-
posibilidad de alguna interferencia y
vos pueden estar relacionados con
funcionalidad vascular, estudiaron un
una alteracin en la regulacin de la
grupo de 16 jvenes sin factor de ries-
perfusin cerebral especficamente
go cardiovascular. Los pacientes con
relacionadas con la enfermedad. Se
esclerosis sistmica tuvieron niveles
necesitan ms estudios para evaluar
promedio ms bajos en Test de eva-
si los cambios cognitivos pueden ser
luacin neuropsicolgica con respec-
influenciados positivamente por los
to a los controles (P < 0,001) y respecto
tratamientos destinados a mejorar la
a la vasorreactividad cerebrovascular
funcionalidad de los vasos en los pa-
los valores fueron significativamente
cientes con esclerosis sistmica. Ellos
ms bajos en pacientes con esclerosis
discuten que sus resultados muestran
sistmica con respecto a los controles:
que los pacientes con esclerosis sist-
0,82 0,44 vs 1,34 0,18, P < 0,0001. Se
mica pueden presentar un compromi-
concluye que estos resultados mues-
so paralelo de la hemodinmica ce-
tran la presencia de menores rendi-
rebral y representaciones cognitivas
197
en relacin con los controles sanos. En

este estudio, se determin un aspecto
particular de la hemodinmica cerebral, que es la capacidad de los microvasos cerebrales para adaptar su
calibre en respuesta a la estimulacin
hipercpnica. Una alteracin de esta
funcin se conoce por estar asociada con una mayor susceptibilidad al
dao isqumico cerebral y que parece ser un contribuyente para la progresin del deterioro cognitivo en pacientes con demencia. Con respecto
al estado mental, los pacientes con
esclerosis sistmica mostraron una reduccin significativa del rendimiento cognitivo que implica habilidades
para resolver problemas. Este patrn
es tpico de los cambios cognitivos
sufridos por compromiso vascular cerebral. Sin embargo, el aspecto relevante de estos resultados es que se
detectaron problemas vasculares y
cognitivos en sujetos jvenes aparentemente asintomticos sin factores de
riesgo vascular clsicos conocidos sugiriendo que la alteracin puede ser
considerada un aspecto especfico
relacionado con la fisiopatologa de
la enfermedad.
En el ao 2013 Glasner y cols (17) de
la Universidad de Baha (Brasil) presentan un estudio descriptivo retrospectivo con el objetivo de evaluar
la frecuencia de las convulsiones en
esclerosis sistmica y determinar las
caractersticas clnicas y de laboratorio asociadas con su ocurrencia.
Se analizaron 34 pacientes (con criterios ACR) con factores de riesgo
para convulsiones, manifestaciones
198
clnicas y comorbilidades. Identificaron convulsiones en 3 de 34 pacientes

(8,8 %), edad promedio de 61 aos
(35-64) vs 48 (27-71), (p= 0,0005) y alto
score de actividad [4,75 (4,5-5,0) vs
2,5 (0-5) p=0,0006] en pacientes con
convulsiones. No se asoci otra caracterstica clnica o de laboratorio en
esta cohorte. Este estudio demostr
una alta prevalencia de convulsiones
en pacientes con esclerosis sistmica
cuando se compar con la poblacin
general, hipotetizando la neurovasculitis como la fisiopatologa de las
convulsiones, aunque tiene limitaciones como lo describen sus autores,
recomiendan estudios con cohortes
ms grandes para evaluar especficamente el compromiso del SNC en
Compromiso de sistema nervioso perifrico y autonmo en esclerosis sistmica
Quizs las primeras observaciones
acerca del compromiso de los nervios
y de la piel fue hecha en 1895 por Jonanthan Hutchinson (18), quien se denomina el ltimo gran multiespecialista, ya que se interes por los campos
de la dermatologa, oftalmologa,
neurologa y ciruga, describiendo por
escrito y grficamente los casos clnicos difciles de su servicio en Blackfriars
Road, reportando los primeros casos
de neuropata con ulceracin de la
piel y desarrollo de morfea cicatricial.
de la piel, principalmente en pacien-
En los reportes de las series ms gran-
tes que tenan historia de fenmeno
des para esta poca como Leinwand
de Raynaud.
y cols en 1954 (22) en un estudio de

150 casos y Rodnan en 1959 (23), con
En las siguientes dos dcadas se avan-
observaciones personales de 75 casos
z en la realizacin de estudios neuro-
no reportan neuropata perifrica en
histolgicos de los nervios en relacin
esclerosis sistmica; sin embargo Lein-
con la lesin en piel, comparndolos con los de la piel aparentemente

sana.
En 1948, Leonard L. Lovshin y James W.
Kernohan (20) motivados por los hallazgos de neuropata como complicacin de poliarteritis nodosa, hacen
estudios de autopsia y encuentran
neuropata en 15 pacientes de 29, generando curiosidad acerca de la incidencia en las que se denominaban
otras enfermedades del colgeno,
como la esclerosis sistmica. Posteriormente, se hacen descripciones en lupus eritematoso sistmico, polimiositis
y artritis reumatoide.
En 1952, Fernandino Ormea (21) describe las alteraciones en la armona
de la histologa de los ganglios perifricos y considera que la esclerodermia
es una enfermedad donde el sistema
vegetativo se ve afectado por un
agente etiolgico desconocido. Pudo
demostrar una correspondencia entre
las alteraciones de los ganglios simpticos y las alteraciones de la periferia
neuronal. En los elementos nerviosos
de la piel, no solo se observ la preva-
En 1912, Cassirer (19) publica un estudio titulado neurosis vasomotoras;

producto de las observaciones del
lencia de una condicin irritativa en
neurotropismo de las enfermedades
do con la etapa de la enfermedad.
relacin con una degenerativa sino

tambin el hecho opuesto, de acuer-
wand describe la teora en la que la

esclerodermia es una enfermedad
neurotrpica, con manifestaciones
simtricas, con evidencia de inestabilidad vasomotora y disfuncin visceral
secundaria que podra requerir la interrupcin de las vas por simpatectoma o uso de acetil beta metilcolina.
Los reportes de la poca describen
hemiatrofia facial, atrofia completa,
lesiones cerebrales y cambios en lquido cefalorraqudeo.
En 1960 R. F. Kiblerl (24) en Londres
describe el caso de una paciente de
55 aos con historia de 10 aos de artritis y lesiones de piel dadas principalmente por engrosamiento cutneo,
seguidas por el desarrollo de neuropata perifrica en miembros inferiores, disfagia y fenmeno de Raynaud
en quien se consider neuropata
secundaria a enfermedad del colgeno probablemente esclerodermia;
en este momento histrico del diagnstico diferenciar entre polimiositis
y esclerodermia no era fcil y eran
claras las dificultades para separar las
entidades agrupadas en el trmino
enfermedades del colgeno, por lo
que solo se tenan datos de frecuencia de neuropata en poliarteritis nodosa.
199
En 1968, P. Beighton y J.M. Gumpel
vieron cambios sensitivos en regiones
blica la descripcin del caso de una
neuropatas de trigmino, ya que es
(25) describen el caso de una mujer
faciales y en lengua, y en la mayora
mujer que consult por sntomas de
repetida la observacin de compro-
de 66 aos, con sntomas sensitivos a
el dolor se present posterior a los sn-
paraparesia de miembros inferiores,
miso del nervio trigmino precedien-
lo largo de los tres territorios faciales
tomas sensitivos; se plantea entonces
disestesias en la lengua, con engro-
do sntomas y signos de esclerosis sis-
inervados por el nervio trigmino de
que el escenario de pacientes con
samiento cutneo generalizado con
tmica; se plante que la neuropata
forma bilateral. Durante la evolucin
neuropata del trigmino aislada se
reporte de biopsia de piel compatible
del nervio trigmino confiere pobre
de su cuadro clnico, progres con
debe considerar dentro de los diag-
con esclerodermia; adems hallazgos
pronstico de la esclerosis sistmica.
abolicin de reflejos corneanos y al-
nsticos diferenciales.
de anemia megaloblstica. Aproxi-
teraciones en la discriminacin de los
En 1982, Farrel y Medsger (31) demos-
sabores en los dos tercios anteriores
En 1975 Stephania Jablonska (28) con
del diagnstico de esclerodermia
traron 5 % de incidencia de neuro-
de la lengua con hipoestesias en la
base en el concepto de cronaxia
consulta por neumonas a repeticin
pata del trigmino, frecuentemente
cavidad oral, cambios cutneos da-
de un nervio (la duracin mnima de
y desarrollo de severos sntomas gas-
bilateral, asociado a la presencia de
dos por engrosamiento, telangiecta-
impulso con el doble del potencial
trointestinales que finalmente la llevan
anti ribonucleoproteina.
sias, cambios en el lecho ungueal. La
elctrico por debajo del cual el nervio
a la muerte; en reporte de autopsia
descripcin del caso, hace referencia
no responde a la estimulacin) dise
evidencia severa fibrosis de la pared
En 1982, Di Trapani (32) realiza anlisis
a la infrecuencia de presentacin de
un estudio con pacientes con diver-
intestinal, degeneracin subaguda
ultraestructural del nervio perifrico y
neuropata perifrica en asocio con
sas enfermedades neurolgicas (103)
combinada en mdula espinal con
msculo de una mujer con esclero-
esclerosis sistmica y consideran que
y neurociruga (92) para determinar el
reas de desmielinizacin en colum-
dermia, describiendo los hallazgos
sus mecanismos son oscuros por lo
nivel en el que una lesin del sistema
nas dorsales y laterales, hallazgos que
como prdida casi completa de las
que hacen la primera descripcin de
nervioso produce una prolongacin
pueden presentarse en pacientes con
fibras mielinizadas, con clulas de
compromiso de pares craneales en
de la cronaxia sensorial en la piel, me-
anemia megaloblstica o perniciosa.
Schwann, las cuales mostraron una hi-
esclerosis sistmica progresiva.
diante el empleo de tcnicas y apa-
Se plante como explicacin que la
perplasia anormal de sus membranas
ratos diseados por Bourguignon en
esclerodermia genera sndrome de
basales y signos estructurales de la
En 1969, DAngelo y Fries J.F. (26),
la dcada del 20. En esclerodermia
mala absorcin, dficit de vitamina
denervacin. Se observaron estructu-
describen los hallazgos en cuanto al
encontr cronaxia prolongada en la
B12 y anemia megaloblstica respon-
ras en bandas en forma de huso en el
compromiso de rganos de ocho au-
piel aparentemente sana lo que no
sable de las manifestaciones neurol-
citoplasma de las clulas de Schwann
topsias de pacientes con esclerosis sis-
se produce en otra enfermedad (ex-
gicas.
y endoneuro. El mismo autor (33) en
tmica frente a cinco controles, con-
cluyendo tabes dorsal), y por lo tanto
cluyendo lesin de nervio perifrico y
tiene significancia diagnstica, espe-
En 1979, M.J. Burke y J.E. Carti (30) pu-
patolgica de estos hallazgos la pre-
de sistema nervioso autnomo en los
cialmente en la diferenciacin entre
blican tres casos de mujeres que de-
sencia de microangiopata vascu-
pacientes con esclerosis sistmica,
esclerodermia y escleroedema de
butaron con sntomas neurolgicos
loptica en estos pacientes, la cual
con ausencia de compromiso neuro-
Buschke, dermatomiositis escleroder-
en ramas del trigmino, asociadas a
puede incluso preceder a los cambios
lgico en los controles.
miforme y artritis reumatoide con los
desarrollo de fenmenos de Raynaud
cutneos.
cambios cutneos trficos. Sin embar-
y posteriormente cambios cutneos;
En 1971 B. Tait y B. Ashworth (27) pu-
go estos estudios permitieron docu-
dos de ellas recibieron tratamiento
En 1986, Sonnex (34) describe el caso
blican seis casos de pacientes que
mentacin pero tuvieron poca repro-
con D-penicilamina con respuestas
de un paciente con esclerosis sist-
tenan neuropata del trigmino en
ducibilidad posterior.
aceptables y una falleci porque de-
mica y neuropata autonmica que
sarroll compromiso cardaco con fa-
lo motiva a plantear un estudio que
asociacin a enfermedades del co-
200
madamente cuatro aos despus
1986 postula como explicacin fisio-
lgeno, tres pacientes con esclerosis
En 1976, Bierregaard B. (29), consi-
lla cardaca y shock prolongado. Se
incluy siete pacientes con esclerosis
sistmica, dos con lupus, un pacien-
derando que las manifestaciones
reafirma la necesidad de considerar
sistmica y cinco sin enfermedad au-
te con dermatopolimiositis; todos tu-
neurolgicas son infrecuentes, pu-
diagnstico de esclerosis sistmica en
toinmune, quienes fueron sometidos a
201
Tabla 1.Hallazgos del sistema nervioso perifrico y sistema nervioso autnomo

encontrados en pacientes con esclerosis sistmica

Sistema comprometido

Nervioso perifrico

Nervioso autnomo

Entidad
Neuritis ptica
Neuropata del trigmino
Parlisis bulbar
Neuropata de otros pares craneanos
Polineuropata
Mononeuritis mltiple
Neuropata por atrapamiento
Disfuncin simptica
Disfuncin parasimptica
Compromiso gastrointestinal
en posicin sentado y de pie, funcin
de forma predominante en las fases
simptica estableciendo el aumento
tempranas de la enfermedad.
de la presin diastlica con la contraccin de la mano durante la toma,
En 1994, A. Herrick (37) publica el caso
se hizo mediante dinammetro, hasta
de un paciente de 45 aos que desa-
lograr mxima contraccin voluntaria,
rroll inicialmente alveolitis fibrosante,
mantenida por 5 minutos; incrementos
seguida de artralgias, fenmeno de
de presin arterial diastlica mayores
Raynaud y fenmenos vasculticos
a 16 mmHg se consideraron norma-
en los dedos de las manos, debilidad
les, pruebas basadas en la variacin
muscular proximal; dos aos despus
de la frecuencia cardaca fueron eje-
esclerodactilia y engrosamiento cu-
cutadas en electrocardiograma despruebas que consistan en evaluar in-
el ms largo durante la espiracin (E)
tegridad parasimptico-cardaca me-
se midieron y se calcul la relacin E:I
diante la medicin de la respuesta de
y se compar con la normal para la
la frecuencia cardaca acostado y
edad.
de pie, midiendo el intervalo R-R ms
202
corto en o alrededor del latido 15 des-
En 1988, P.S. Klimiuk (35) considerando
pus de pie se compara con el ms
qu caractersticas de esclerosis sis-
largo intervalo R-R alrededor del lati-
tmica como empeoramiento de la
do 30. La relacin de 30:15 se calcu-
microcirculacin, anormalidades eso-
la un resultado mayor que o igual a
fgicas en la motilidad y disfuncin
1-04 y es considerado como normal.
gastrointestinal podran obedecer a
Razones entre 1-01 y 1-03 son limtro-
la presencia de disfuncin autonmi-
fes y menor o igual a 1-00, anormal.
ca y que existan reportes previos de
Adems se realizaron otras dos prue-
compromiso nervioso precediendo
bas de la funcin parasimptica, en
incluso cambios cutneos caracte-
la frecuencia cardaca se midi la
rsticos de la esclerosis sistmica, p-
respuesta a la maniobra de Valsalva
blic estudio con 25 pacientes que
durante 15 segundos, durante la ma-
cumplan criterios clasificatorios de
niobra y un minuto despus; la prue-
ACR, 5 con enfermedad difusa y 15
ba se repiti tres veces y la media de
con variedad limitada. Estos pacien-
las tres relaciones de Valsalva se dej
tes se compararon con controles que
como definitiva: los valores mayores
padecan de fenmeno de Raynaud
o iguales a 1,21 son normales, 1,11
primario (sin evidencia clnica ni para-
a 1-20 lmite, y menor o igual a 1-10,
clnica de enfermedad autoinmune)
anormal. La medicin del grado de
y 30 sujetos sanos. Fueron sometidos
arritmia sinusal es consecuencia de
a cinco pruebas cardiovasculares de
una sola inspiracin forzada, el ms
disfuncin simptica midiendo la dife-
corto intervalo R-R en inspiracin (I) y
rencia entre la presin arterial sistlica
pus de pasar del sedente a la posicin de pie, estimando como normal

la variacin de 15 latidos o ms entre
inspiracin y espiracin profunda.
Los resultados demostraron que los
pacientes con esclerosis tenan anormalidades en la funcin autonmica
afectando principalmente las vas
parasimpticas, encontrando que las
vas simpticas pueden permanecer
intactas a pesar de severo dao parasimptico. Se plante que la explicacin de estos hallazgos, tena que
ver con el compromiso del vasa vasorum por la vasculopata presente en
la esclerosis sistmica. Por otro lado,
dadas las observaciones patolgicas
de la poca, se saba que lesiones en
ganglios autonmicos drmicos aparecen precediendo cambios esclerodermiatosos en piel, sin embargo an
no se dispona de explicacin fisiopatolgica convincente.
En 1992, Dessein (36) demostr en 34
pacientes con esclerosis sistmica alteraciones por deterioro del sistema
nervioso parasimptico con hiperactividad del sistema nervioso simptico
Figura 3. Mecanismos de lesin propuestos

de dao de nervio perifrico
Tomada con permiso de: Rheum Dis Clin North Am. 1996 Nov; 22(4):879-892
203
tneo generalizado; la biopsia de piel
sndrome de tnel tarsal y otro de sn-
por depsito de colgeno y material
los potenciales de accin sensitivos,
revel compromiso por escleroder-
drome del canal de Guyn. Fueron
fibrtico en vasos, y tercero por me-
con ANAS y anti topoisomerasa posi-
mia. Posteriormente dismotilidad eso-
sometidos a liberacin quirrgica,
canismos de autoinmunidad.
tivos; 4 meses despus presenta fen-
fgica y bloqueo cardaco que requi-
con la cual solo un paciente tuvo leve
ri marcapasos. Recibi tratamiento
mejora; la explicacin se hizo con la
En 1998, Jimnez Moreno (40) informa
mentn. Los estudios de este sntoma
con prednisolona e interfern con
hiptesis que los sndromes de atrapa-
el caso de un paciente con sntomas
arrojaron neuropata del nervio trig-
buen efecto por aproximadamente 4
miento en la esclerosis sistmica son
de disestesias en la primera rama de
mino, instauraron terapia con esteroi-
aos, luego de lo cual regresa en muy
expresin de dao difuso del sistema
nervio trigmino, con ANAS y anti to-
des orales, con parcial mejora; 4 aos
malas condiciones generales ema-
nervioso perifrico. Este postulado
poisomerasa altamente positivos, sin
despus inicia rpido y acelerado
ciado, con marcada debilidad mus-
derivado de la demostracin de ve-
cambios cutneos en el momento de
compromiso de piel por engrosamien-
cular proximal y con anticardiolipinas
locidades de conduccin ms lentas
los sntomas neurolgicos, quien cua-
to cutneo que segn los criterios de
positivas, ANAS positivos 1/256, extrac-
en pacientes con esclerodermia ver-
tro meses despus presenta aparicin
LeRoy se consider esclerosis sistmi-
tables del ncleo negativos, anticen-
sus sujetos sanos, considerando que
de
engrosamiento
ca difusa, con sntomas respiratorios y
trmero negativo, complemento con-
existe polineuropata subclnica en los
cutneo en manos, zona de la V del
aparicin de infiltrados de tipo vidrio
sumido, biopsia muscular con miositis
que padecen esclerosis sistmica.
cuello, esclerodactilia, y alteraciones
esmerilado en TAC de trax; lamen-
en la capilaroscopa por dilatacin
tablemente el seguimiento de la pa-
y vasculitis necrosante, biopsia de ner-
204
meno de Raynaud y parestesias en el
telangiectasias,
vio sural con vasculitis. Mientras tanto
En 1996, Marco Matucci Cerinic (39)
de capilares, edema de manos y to-
ciente se perdi, y se constituy en
el paciente desarroll cambios de
hace una revisin acerca del tema
billos. La explicacin de este cuadro
el primer caso de polineuropata que
neuropata perifrica severa, recibi
concluyendo en primer lugar que la
clnico fue compromiso de vasa vaso-
precede incluso al fenmeno de Ray-
ciclofosfamida, con trpida evolucin
neuropata del trigmino no es infre-
rum de las fibras nerviosas, y posible-
naud y compromiso cutneo y visce-
hasta morir. Los hallazgos de autopsia
cuente, puede ser bilateral y prece-
mente mecanismo autoinmune an
ral de esclerosis sistmica. Se trat con
no revelaron miositis aguda, ni vascu-
der la actividad cutnea de la enfer-
en estudio para este momento. Se
esteroides con mnima mejora, por lo
litis muscular, pero s compromiso de
medad; la patognesis es materia de
plante que la neuropata del nervio
que se plante la necesidad de estu-
nervios perifricos por desmieliniza-
estudio. En neuropata no craneal es
trigmino, en estadios tempranos de
dios para definir mejor, el tratamiento
cin; sin embargo s encontr lesiones
frecuente en esclerosis sistmica, de
esclerosis sistmica, podra conside-
en estos casos.
por vasculitis en esfago y en ganglios
tipo sensorial y motor, el sito de apa-
rarse como una neuropata por atra-
basales. Se expuso como un extrao
ricin es impredecible. Con frecuen-
pamiento dada la reaccin inflama-
En 2003, Ann N. Poncelet (42) realiz
caso en el que coexistan lesin de
cia los primeros sntomas son de tipo
toria de los nervios, aumento de la
un estudio con 14 pacientes con es-
nervio perifrico y vasculitis; no se po-
parestesias en manos con cuadro
permeabilidad capilar e incremento
clerosis sistmica y sntomas neurol-
da hacer adecuada correlacin de
clnico indistinguible de neuropata
de liquido extracelular; estos cambios
gicos, siete con esclerosis sistmica
estos hallazgos con la positividad para
por atrapamiento, la patognesis es
edematosos pueden ser visibles en re-
variedad difusa, dos sobreposicin de
anticardiolipinas por lo que se plante
desconocida. La neuropata auton-
sonancia magntica.
polimiositis, dos con esclerosis sistmi-
la posibilidad de vasculopata secun-
mica es frecuente, asociada con el
daria a sndrome antifosfolpido.
compromiso gastrointestinal tempra-
En 1999, S. Knupp-Oliveira y M. Matucci
generalizada confirmada por biopsia.
ca variedad difusa, y dos con morfea
no con disfuncin esofgica y rectal;
Cerinic (41) describen el caso de una
Fueron sometidos a pruebas de con-
En 1995, Mauro Mondeli (38) reporta
finalmente propone tres mecanismos
paciente de 21 aos de edad, con
duccin nerviosa y cuantificacin
los hallazgos electrofisiolgicos de cin-
fisipatognicos bsicos de compro-
edema, parestesias y dolor en pies,
sensorial. En estas ltimas se encon-
co pacientes con esclerosis sistmica
miso neurolgico, primero, vascular
posteriormente parestesias en mano
traron alteraciones en la sensibilidad
y evidencia clnica de neuropata dis-
dependiente, es decir por la vascu-
derecha, con prdida de la sensibili-
vibratoria y la evaluada con agujas
tal por atrapamiento. Tres casos con
lopata presente en esclerosis sistmi-
dad en los dedos; la electromiografa
en la parte proximal de extremidades
sndrome de tnel del carpo, uno de
ca; segundo, oclusin dependiente
revel reduccin de la amplitud de
superiores e inferiores, atrofia focal,
205
debilidad muscular y disminucin de
en ellas. En la variedad difusa tem-
este primer caso y estn pendientes
tica, lo cual podra preceder el com-
los reflejos tendinosos profundos. En
prana, se observaron alteraciones
estudios y reportes posteriores.
promiso de rgano. La prevalencia
las pruebas de conduccin nerviosa
de las fibras nerviosas principalmen-
se evidenci sndrome de tnel del
te por fibrosis. En formas avanzadas
En 2013, Tiago Nardi Amaral (45) y su
autnomo vara entre 14,28 % y 79 %,
carpo en un paciente y alteracin de
hay severos daos ultraestructurales
grupo de trabajo publican una revi-
hallando
la conduccin sensorial en las cuatro
con prdida de fibras, que se observa
sin sistemtica acerca del compro-
en 56-79 % y alteracin simptica en
extremidades.
como una reduccin de estas en la
miso neurolgico en esclerosis sist-
39,13-55 %; ambas estaban en 14,28 %-
mica; en lo que tiene que ver con el
75 %.
dermis papilar y reticular. Se concluye

Se concluy que la neuropata es ms
que las alteraciones ultraestructurales
frecuente de lo que se cree en pa-
de las fibras nerviosas perifricas es-
cientes con esclerosis sistmica y que
tn presentes en etapas tempranas
compromete de forma indistinta fibras
de la enfermedad y pueden llegar
pequeas y grandes. El aporte de este
a ser severas en etapas ms tardas,
trabajo fue el que introdujo medicio-
precediendo incluso los cambios cu-
nes para hacer ms objetivas obser-
tneos caractersticos de la esclero-
vaciones previas de la neuropata; sin
sis sistmica. Ante este panorama se
embargo propone la realizacin de
propone dirigir esfuerzos a deteccin
correlacin clnica, electrofisiolgica
y tratamiento temprano para evitar o
y patolgica en estudios posteriores.
disminuir la velocidad de la alteracin

ultraestructural de las fibras nerviosas
En 2005, L. Ibba Manneschi y cols (43),
perifricas de la piel.
realizaron un estudio para la identifi-
206
cacin y evaluacin de modificacio-
En 2012, E. Andreadou (44), publica el
nes ultraestructurales de los nervios
caso de una paciente con esclerosis
perifricos de la piel en pacientes con
sistmica variedad limitada, con sn-
esclerosis sistmica. Se evaluaron 23
tomas de polineuropata sensorial y
motora distal simtrica, ataxia y tem-
12 con variedad difusa y 11 con va-
blor, a quien se detecta pico mono-
riedad limitada y 10 controles sanos,
clonal de IgM en la electroforesis de
y se les realiz biopsia de antebrazo
protenas, por lo que ante cuadro
con muestras observadas al micros-
clnico y este hallazgo de laboratorio
copio electrnico. Se encontraron en
se consider polineuropata asociada
la variedad limitada temprana signos
a anticuerpos contra la glicoprote-
de inflamacin evidente de las fibras
na asociada a la mielina, lo cual se
nerviosas perifricas pero no dao en
confirm mediante tcnicas de Elisa.
ellas, hipertrofia de las paredes vas-
Se postula que este hallazgo tendra
culares de capilares principalmente,
en parte respuesta a la pregunta de
con protrusin en la luz pero sin obs-
las ltimas dcadas acerca del papel
truccin. En la avanzada prevalece
de la autoinmunidad en la neuropa-
la fibrosis sobre la inflamacin de las
ta asociada a esclerosis sistmica. Sin
fibras nerviosas y se evidencia dao
embargo, hasta ahora se ha descrito
de compromiso de sistema nervioso

disfuncin
parasimptica
sistema nervioso perifrico se incluyeron un total de 61 trabajos anexan-
Referencias
do estudios y reportes de caso, para
1.
Steven JL. Case of scleroderma
un total de 1.628 pacientes, con 442
with pronounced hemiatrophy
eventos de compromiso del sistema
of the face, body and extremi-
nervioso perifrico, reportan neuro-
tiesdeath from ovarian tumor-
pata del trigmino en 15,52 %, neuro-
account of the postmortem
pata sensorial y motora en 14,25 %, y
examination: a sequel, Glasgow
las neuropatas por atrapamiento en
M J. 1898;50:401.
9,25 %, la neuralgia del trigmino fue
2.
Leinwand I, Wilbur Duryee A, Ri-
infrecuente a pesar de la neuropata.
chter Maurice N. Scleroderma
En cuanto a los hallazgos electroneu-
(Based on a Study of over 150
romiogrficos primeros se obtuvieron
cases). November 23, 1953. p.
de 37 estudios y casos, se evidenci
1003-1041.
compromiso por miopata en 56,55 %
3.
Piper WN, Hellwig EB. Progressive
seguido de anormalidades sensoria-
systemic sclerosis. ArchDerma-
les en 14,83 %, y motoras en 13,45 %;
tol. 1955;72:535.
los reflejos de las extremidades fueron

predominantemente
normales
4.
ex-
Taylor RM, Pacella BL. The electroencephalogram in scleroder-
cepto en 11 pacientes del total.
ma. J NervMentDis. 1959;109:42.

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210
211
Historia de las
lceras Digitales
en la Esclerosis Sistmica
Con buenos libros, el enfermo no tiene de que quejarse,

pues tiene su curacin en la mano.
Michel E. de Montaigne
Las lceras digitales son comunes en la esclerosis sistmica (ES) y son una causa de morbilidad importante
(1,2). Su definicin ha sido compleja, pero tradicionalmente se entiende como una prdida de piel hasta la
dermis mayor a 2 mm que se presenta inicialmente en
los pulpejos de los dedos. Su regla clnica general es
el intenso dolor. Su profundidad es variable llegando
en ocasiones hasta el hueso. Puede haber calcinosis
subyacente (ayuda a establecer esta condicin una
radiografa simple), y puede estar cubierta de sangre,
pus o plasma (3). En el 2013, por primera vez se realiza un consenso internacional de expertos, para definir
mejor las lceras digitales que se asocian a la ES, adems de clasificar bien el estado en que se encuentre
de actividad o cicatrizacin (4). Esto es til para la realizacin de estudios clnicos sobre todo de tipo teraputico. As, las lceras digitales se pueden clasificar
en activas, cicatrizadas o indeterminadas.
Las descripciones de las heridas y las lceras cutneas ha ocupado la literatura mdica desde siempre
y abarca todos los pueblos. Casi siempre se recurre
a la definicin de posibles mecanismos e indicacin
de diversos tratamientos. As, hay descripciones en la
Carlos Alberto Caas Dvila

Internista Reumatlogo.
Fundacin Valle del Lili.
Universidad Icesi, Cali,
Colombia
El sabio no se sienta para

lamentarse, sino que se
pone alegremente a su
tarea de reparar el dao
hecho.
William Shakespeare
(1564-1616).
Escritor britnico.
213
HISTORIA DE LAS LCERAS DIGITALES EN LA ESCLEROSIS SISTMICA
medicina mgica y sacerdotal de los

pueblos
mesopotmicos,
egipcios,
israeles y persas sobre lceras de diferentes tipos en la piel (5), en sus Aforismos (secciones VI y VII), trata sobre
las lceras y sus tratamientos (6). Celso
y Galeno en la poca romana hacen
descripciones con los mismos objetivos. De human corporis fabrica, el libro
maestro de Andreas Vesalius publicado en 1593, donde se conjuga arte y
ciencia, adems de rebelda contra
los conceptos que lo precedan, abre
el camino hacia la anatoma perfeccionista. Los vasos sanguneos fueron
dibujados en forma maestra y se advierte su funcin de nutricin en los
tejidos (7). Marcelo Malphigi en el siglo XV junto con otros mdicos de su
poca llegaron a los conceptos de los
capilares, su disfuncin y muy probablemente el concepto de isquemia
(8). Siempre se hace referencia a las
perturbaciones sociales y econmicas de las lesiones de la piel, incluyendo las lceras, que llevan incluso
al aislamiento social. Una condicin
clnica como una lcera digital, siglos
atrs se debi confundir con diversas
condiciones incluyendo procesos infecciosos como la lepra. Tal vez lo diferenciaran dado que en esta ltima
las lceras suelen ser indoloras a causa de la neuropata sensitiva. En esta
historia de las lceras digitales asalta
tener que recurrir al recuerdo de la
lepra, la tuberculosis y la sfilis, enfermedades que ocuparon bastante
espacio en la historia de la medicina,
ms an cuando son tan copiosas en
manifestaciones dermatolgicas (9).
214
En el siglo XIX se impona la necesidad

de clasificar las enfermedades con
fines pedaggicos y prcticos para
orientar la etio-patognesis y as dirigir el tratamiento. Diversos tratadistas
incluyeron los tipos pigeno, sifiltico,
leproso, tuberculoso, mictico, tumorales o vasculares (10). En captulos
aparte se incluan las llamadas lceras especficas, para referirse a otros
tipos. Se incluan las lesiones ocasionadas por el fro, crioglobulinas, fenmeno de Raynaud descrito por el mdico francs Maurice Raynaud en 1862
(11), y aqu podemos encontrar una
referencia especfica con las lesiones
ocasionadas por la ES.
El mdico viens Leo Buerger (18791943) hace la descripcin de la endarteritis obliterante y las lesiones isqumicas propias de la enfermedad
que lleva su nombre, ampliando mejor la descripcin clnica y diferenciacin de estas complejas enfermedades (12).
Monro en una revisin de 180 pacientes con enfermedad de Raynaud publicada en 1899, not algunos
cambios esclerticos en los dedos de
13 de estos pacientes, asociaciones
que son importantes en el acmulo
de informacin mdica sindromtica
(13).
Las primeras descripciones de la
acroesclerosis fueron realizadas por
Nordt en 1861 en una paciente de 36
aos, quien tena una esclerodermia
difusa, pero con prdida de las yemas
de los dedos y acro-osteolisis. Ball en
1874 describe una mujer con una variedad especial de esclerodermia, caracterizada por esclerosis avanzada
de los dedos de las manos y ulceraciones dolorosas de las falanges distales; acu el trmino de esclerodactilia (14). William Osler en la primera
edicin de su libro The principles and
practice of Medicine, el primer texto
publicado sobre Medicina Interna en
1892 hace las descripciones cutneas
somocin implicados en las lesiones

ulcerosas de los dedos se empiezan
a describir desde los aos 50 del siglo
XX, por OLeary y cols (21) y Leinwand
y cols (22).
de la ES y referencia la esclerodactilia
(15).
oclusivas. Luego se indic el control

de la infeccin local. Los tratamientos sistmicos han sido encaminados
a generar vasodilatacin: alfa-1 antagonistas, calcioantagonistas (23),
inhibidores de la fosfodiesterasa y
ms recientemente anlogos de las
prostaglandinas (24) y antagonista
del receptor de la endotelina (25). La
simpatectoma digital fue descrita inicialmente por Flatt en 1980, con alivio
del dolor y mejora de la cicatrizacin
de las lceras con resultados variables
(26).
Hutchinson describi en 1893 la asociacin de la esclerodactilia con el

fenmeno de Raynaud (16). Las primeras referencias a los cambios vasculares evidenciados histolgicamente fueron hechas por Unna en 1896
(17). En 1924 Matsui hace una referencia ms precisa de este componente
vascular en la enfermedad (18). Los
cambios capilaroscpicos asociados
a ES fueron inicialmente informados
por Brown y OLeary en 1925 (19).
La participacin del sistema nervioso
autnomo en el desarrollo de las isquemias digitales estaba bien documentada hacia los aos 30 del siglo
XX. Incluso se desarrollaron simpatectomas ganglionares para el tratamiento de la ES y para trombangetis
obliterante (20).
Los conceptos modernos sobre esclerodactilia, tal como lo entendemos
hoy en da, como la consecuencia
del depsito de colgeno, la alteracin difusa del aporte sanguneo microvascular y los fenmenos de va-
Los tratamientos de las lceras digitales segn los conceptos fisiopatolgicos de cada poca han sido inicialmente locales como aplicacin
de calor y compresas en ocasiones
Las lceras digitales asociadas a ES

son un reto para los clnicos involucrados en el manejo de este tipo de pacientes. Las investigaciones principalmente en el campo de la gentica y
la biologa molecular, darn seguramente soluciones futuras a esta complicacin de la esclerosis sistmica.
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Thomas A. Medsger JR.,

MD
Autor de varios estudios
epidemiolgicos sobre esclerodermia y coautor de
los criterios de clasificacin
de la esclerodermia.
217
Figura 1. Las tasas de mortalidad especficas por edad en el Reino Unido y los Estados Unidos
Figura 3. Necrosis digital en un paciente con CREST. Obsrvese tambin la esclerosis de piel.
Figura 2. Las tasas de incidencia especficas por edad
218
Figura 4. Artropata en esclerodermia que semeja artritis reumatoide. Se aprecia sinovitis

de articulaciones metacarpo-falngicas bilateral y simtrica, edema de dedos,
esclerodactilia y telangiectasias.
219
Aproximacin a los aspectos histricos ms importantes de la
Hipertensin Pulmonar
y la Esclerosis Sistmica Progresiva (Parte I)
El trabajo, por ms humilde que sea, si se hace bien tiende a

embellecer y a iluminar el mundo.
Miguel DAnnunzio
Figura 5. Esclerodermia asociada con osteoartritis. Obsrvese la esclerodactilia,
telangiectasias y los ndulos de Heberde.
Daniel Jaramillo Arroyave, M. D.

Mdico Internista, Reumatlogo
IPS Universitaria, Clnica Len XIII
Reumatologa S.A., Medelln
Introduccin
Una de las complicaciones asociadas a la Esclerosis
Sistmica Progresiva (ESP) que ms morbilidad y mortalidad conlleva es la hipertensin pulmonar. Es una
asociacin clnica difcil de tratar, ya que su etiologa
es mltiple: primaria (principalmente derivada de los
cambios vasculopticos propios de la ESP) o secundaria: hipoxemia crnica (fibroesclerosis pulmonar),
disfuncin ventricular (cardiopata por ESP) o relacionada a trombosis.
En la actualidad se cuenta con herramientas diagnsticas y teraputicas bastante tiles para afrontar este
componente de la enfermedad; sin embargo, no fue
fcil establecer desde el principio las asociaciones
causales y las explicaciones fisiopatolgicas que facilitaran las intervenciones en este grupo de pacientes.
El objetivo de este captulo, es hacer una aproximacin histrica a los aspectos ms sobresalientes en
cuanto al desarrollo del concepto de hipertensin pulmonar y la asociacin de la ESP con esta anomala
vascular pulmonar.
220
Saber que se sabe lo que

se sabe y que no se sabe lo
que no se sabe; he aqu el
verdadero saber.
Confucio (551 aC-478 aC).
Filsofo chino.
221
Hipertensin pulmonar
Desde la dcada de 1920, se comienza a hablar de la asociacin entre anormalidades del lecho arterial
pulmonar e hipertrofia del ventrculo
derecho; eventos usualmente relacionados con patologas derivadas de
lesiones valvulares de origen reumtico, que eran frecuentes en la poca
y que con alta incidencia, desencadenaban sndromes de falla cardaca
con el consecuente impacto en el
lecho pulmonar. Esto fue inicialmente descrito por Mosc Hcowlrz en 1927
(1), quien propuso el concepto de
hipertensin del lecho pulmonar. Sin
embargo, un nmero importante de
pacientes con hipertensin pulmonar
no presentaba lesiones cardacas diferentes a una hipertrofia ventricular
derecha en ausencia de otras anomalas estructurales cardacas. Se inicia la comunicacin de casos aislados al respecto con algo en comn
y eran los cambios histolgicos en
los vasos del lecho pulmonar: engrosamiento intimal o medial de capilares y vasos arteriales pulmonares con
esclerosis y con o sin trombosis. Este
espectro clnico entra en un periodo
de ausencia de publicaciones hasta
los aos 40, en donde se retoma su
inters por varios grupos europeos y
norteamericanos. No es sino hasta el
ao de 1951, cuando el Dr. Dresdale
y cols (2), en su laboriosa publicacin
en el Boletn de la Academia de Ciencias de New York, acuan el trmino
hipertensin pulmonar primaria, para
aquellos pacientes con los cambios
antes mencionados pero sin otra patologa asociada que los explicase.
222
Igualmente hace una descripcin exquisita de los hallazgos semiolgicos

y electrocardiogrficos tpicos de los
pacientes con hipertensin pulmonar
y cor-pulmonale; adems, propone
un esquema teraputico vasodilatador con base en la premisa de un fenmeno mediado por el sistema nervioso simptico como causal de este
fenmeno. Es de aclarar, que para la
fecha en mencin (1951), se acababa de estandarizar, en el hospital de
Londres, la tcnica arteriogrfica y
los valores de la fisiologa normal que
permitan diagnosticar la hipertensin
pulmonar.
Compromiso pulmonar en ESP: Hipertensin pulmonar
Fueron muchos quienes aportaron al
conocimiento de la ESP como una
enfermedad sistmica, sin embargo,
en este apartado sobre hipertensin
pulmonar, resaltamos al grupo del Dr.
Matsui, de Tokio, quien en su artculo
seminal de 1924 (3), es quien con mayor claridad define mltiples aspectos
clnicos y patolgicos de la enfermedad, entre ellos, el compromiso vascular multinivel. Es a partir de esta
comunicacin, que se comienzan a
presentar reportes de casos de compromiso de diferentes rganos por la
ESP, entre ellos el pulmn (ver captulo correspondiente en el texto, sobre
compromiso pulmonar).
No es sino hasta 1955, que el brillante
profesor, Lionel Opie (4) de la universidad de Cape Town, publica tal vez,
el artculo ms importante por varias
dcadas con relacin al compromi-
APROXIMACIN A LOS ASPECTOS HISTRICOS MS IMPORTANTES DE LA HIPERTENSIN PULMONAR Y LA ESCLEROSIS SISTMICA PROGRESIVA (PARTE I)
so pulmonar por ESP, incluyendo, de

una manera organizada, de acuerdo
a una serie de pacientes propios y recolectados de otras publicaciones,
aspectos clave como manifestaciones clnicas, hallazgos patolgicos,
frecuencia y asociaciones entre los
diferentes sntomas de la enfermedad. El Dr. Opie, clasifica la etiologa
de la hipertensin pulmonar en ESP,
en la asociada a fibroesclerosis pulmonar con hipoxia y la secundaria a
obstruccin por angioesclerosis. Hay
que mencionar, que para la poca
ya exista una clasificacin etiolgica
de la hipertensin pulmonar, la haba
propuesto McMichael (5) en 1948, en
su artculo sobre falla cardaca de
origen pulmonar. El profesor Opie, es
un autor vigente, su texto ms importante Drugs for the heart, en su octava edicin en la actualidad, sigue
siendo material de consulta obligado
para entender los aspectos farmacolgicos ms importantes de todos los
medicamentos involucrados con el
sistema cardiovascular.
pulmonar. Lastimosamente posterior a

sus muertes, no se realizaron estudios
patolgicos que probaran su asociacin con ESP. El mismo autor publica
otros dos casos un ao ms tarde (7),
tambin fueron dos mujeres en donde
una desarroll caractersticas tpicas
de esclerodermia posterior a la aparicin de la hipertensin pulmonar, demostrando que en algunos pacientes
las lesiones a rganos internos podan
anteceder el desarrollo de las lesiones
cutneas.
Hipertensin pulmonar y fenmeno de

Raynaud
Desde 1941, se encuentran reportes
en la literatura con relacin a la concomitancia de hipertensin pulmonar
y fenmeno de Raynaud.
Wade y Ball reportan en 1957 dos casos de pacientes con Raynaud e hipertensin pulmonar: el primero con
una artritis reumatoide de base y el segundo con hallazgos histolgicos de
proliferacin concntrica de la ntima
y fibrosis, iguales a los descritos en las
lesiones de esclerodermia (9).
Los primeros tres casos, fueron reportados por Linenthal y colaboradores

(6); consistieron en tres mujeres jvenes que presentaron disnea, fenmeno de Raynaud y un posterior desarrollo de infiltrados pulmonares bibasales
que fueron interpretados como fibrosis
En 1946 Taft y Mallory reportan el caso

de una mujer en la sexta dcada de
la vida con manifestaciones de falla
cardaca derecha que la llevaron a la
muerte; los estudios de necropsia en
la vasculatura pulmonar demostraron
la presencia de proliferacin concntrica no esclertica de la ntima de los
vasos, al igual que cambios de arterioesclerosis, hallazgos muy similares
a los encontrados en fenmeno de
Raynaud, con ausencia de lesiones
cutneas (8).
Tambin en 1957 Smith y Kroop, reportan tres casos de hipertensin pulmonar que fueron precedidos por fenmeno de Raynaud de larga data,
pero sin manifestaciones claras de
223
esclerosis sistmica en algn otro rgano (10).

Seldin, en el ao de 1962, hace una
discusin clnico-patolgica en donde en un caso ilustrativo, se aproxima a la relacin temporal entre el
fenmeno de Raynaud, hipertensin
pulmonar y el desarrollo de una ESP
florida (11); de all en adelante la correlacin entre las dos enfermedades
se comienza a tener mucho ms en
cuenta en el abordaje diagnstico de
estos pacientes en diferentes escenarios clnicos.
Hipertensin pulmonar y anticuerpos
Muchos aos pasaron para que la
hipertensin pulmonar asociada a la
ESP volviera a generar inters en los
diferentes grupos de investigacin, ya
que para la poca (aos 70 y 80) la
mayor tasa de mortalidad asociada
a la enfermedad era secundaria a las
crisis renales, lo que inclin la balanza
para que las investigaciones se centraran en este campo.
En el ao de 1982, a partir de una comunicacin de Seibold y cols (12), se
realiza una primera aproximacin a
la relacin que tiene la presencia de
los anticuerpos anticentrmero, que
ya se relacionaban con el sndrome
de CREST, con el desarrollo de la hipertensin pulmonar, que dejara de
ser, en el contexto de esta seropositividad, una patologa primaria para
estar asociada a la ESP. En ese momento aparecen publicaciones asociando no solo a la ESP con anticentrmero con hipertensin pulmonar,
224
sino tambin a otras enfermedades

autoinmunes en donde este autoanticuerpo se presentara (13-34).
Hipertensin pulmonar en esclerosis
sistmica: Tratamiento
Luego de la revolucin teraputica
en las crisis renales por esclerodermia
gracias al uso de los IECAS, el reto
pas al manejo de la hipertensin
pulmonar que conlleva al 60 % de las
muertes en pacientes con ESP (35).
El entendimiento de la fisiopatologa de la enfermedad (ESP), llev a
generar avances en las posibles intervenciones que beneficiaran a los
pacientes con hipertensin pulmonar,
considerando los aspectos ms importantes en su desarrollo: disfuncin
endotelial con vasculopata e inflamacin.
Los estudios histopatolgicos realizados en las ltimas dos dcadas pusieron de manifiesto ciertas diferencias
importantes con relacin a la hipertensin pulmonar primaria y la asociada a esclerosis sistmica, lo que desencaden abordajes teraputicos
diferentes (36-38).
Medidas relacionadas con la inhibicin de endotelina y prostaglandinas
(39,40), manejo de enfermedad intersticial asociada (41), mejorar la funcin de la bomba cardaca (42) y el
control de la enfermedad en general
impactaron para tener herramientas
que ayuden a pacientes con ESP que
cursen con esta devastadora complicacin.
Conclusin
6.
Linenthal H and Talkov R. Pul-
Se ha intentado hacer una aproxi-
monary Fibrosis in Raynauds
macin general a la evolucin del
Disease,
diagnstico y tratamiento de lo que
1941;224:682-684.
probablemente en este momento ge-
7.
New
Eng
Med.
Linenthal H. Observations Con-
nera ms morbilidad en los pacientes
cerning Pulmonary Fibrosis in
con ESP como es la hipertensin pul-
Raynauds Disease, New Eng J
monar. Inicialmente considerada un

evento aislado en relacin con la enfermedad pero posteriormente identi-
Med. 1942;227:433-436.
8.
Pulmonary
ficada como un problema severo que
sis,
debe ser reconocido e intervenido

precozmente en todos los pacientes
con ESP.
9.
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227
Lionel Opie, MD
Profesor y director emrito del Centro Cardiovascular de la Universidad de Ciudad del Cabo
en Surfrica, mundialmente conocido por su
gran obra literaria Drogas para el corazn, actualmente en su octava edicin. Estudi medicina en la Universidad de Ciudad del Cabo,
se especializ en Oxford en donde form parte del grupo de fisiologa cardiovascular y fue
investigador en la Universidad de Harvard en
este mismo campo. Adems de ser conocido
por sus avances a nivel cardiovascular, tiene
en sus logros ser quien por primera vez genera
la ms completa descripcin de las manifestaciones pulmonares de la esclerosis sistmica, incluyendo en ella la hipertensin pulmonar por
228
229
230
231
Criterios y
Tamizacin
Nuestra recompensa se encuentra en el esfuerzo y no el

resultado. Un esfuerzo total es una victoria completa.
Mahatma Gandhi
El diagnstico de esclerosis sistmica se sugiere generalmente por la presencia de engrosamiento de la piel

tpica y endurecimiento (esclerosis), que por lo general comienza con los dedos. El fenmeno de Raynaud
suele preceder a la afectacin de la piel por varias
semanas a varios aos. El diagnstico se apoya en
la presencia de caractersticas adicionales extracutneas, anormalidades capilaroscpicas y autoanticuerpos caractersticos. No se requiere una biopsia de
piel con el fin de confirmar el diagnstico pero a veces
puede ser necesaria para diferenciar SSc de otros sndromes tales como fascitis eosinoflica, escleredema,
o escleromixedema.
Los pacientes generalmente tienen grados variables
de esclerosis de la piel. Se observa el mayor grado
de compromiso de la piel en los dedos, las manos y
la cara, especialmente en las primeras etapas de la
enfermedad, durante las cuales el diagnstico puede ser difcil. En esta fase inicial de la enfermedad, la
inflamacin del tejido blando en lugar de induracin
de la piel puede ser la caracterstica ms prominente
(dedos hinchados). Otras caractersticas cutneas, tales como calcinosis o telangiectasias, pueden ser tiles
para confirmar el diagnstico, pero a menudo estn
ausentes en las primeras etapas (1).

Residente II de Reumatologa
Vale ms saber alguna cosa

de todo, que saberlo todo
de una sola cosa.
Blaise Pascal (1623-1662).
Cientfico, filsofo y
escritor francs.
233
CRITERIOS Y TAMIZACIN EN ESCLEROSIS SISTMICA
Los criterios de clasificacin son un

componente esencial en estudios de
investigacin en esclerosis sistmica,
ya que asegura que los pacientes reclutados tengan caractersticas similares y permite que los resultados sean
comparados entre los estudios. Ha
habido un creciente reconocimiento
de subconjuntos dentro del espectro
de la esclerosis sistmica, en la creencia de que los subgrupos de pacientes difieren en cuanto a la expresin
de la enfermedad, respuesta al tratamiento, morbilidad y pronstico. Por lo
tanto, la identificacin precisa de los
subgrupos de la enfermedad puede
mejorar la capacidad de pronosticar
el compromiso de rganos y la supervivencia, el desarrollo de programas
de deteccin apropiados, y guiar a
las recomendaciones del tratamiento
(2).
El primer objetivo de los criterios del
Colegio Americano de Reumatologa (ACR) de 1980 para esclerosis sistmica (3) (ver Tabla 1), fue distinguir
esclerosis sistmica de no-esclerosis
sistmica. Se presentaron casos con
esclerosis sistmica y otros con noesclerosis sistmica en 29 centros con
base en su propia experiencia. Despus de la revisin, 797 casos fueron
incluidos en el estudio para su anlisis. Hubo 264 definitivos de esclerosis
sistmica, 35 probables o esclerosis

sistmica etapa temprana, 85 de sndrome de superposicin, 172 de lupus
eritematoso sistmico, 120 de polimiositis/dermatomiositis, y 121 de fenmeno de Raynaud no causados por los
trastornos anteriores. Entre los 264 casos con esclerosis sistmica definitiva y
35 probables con esclerosis sistmica,
91 % y 51 %, respectivamente, tenan
compromiso proximal de la piel.
Esta primera clasificacin sugiere dos
grandes subconjuntos de esclerosis
sistmica, la primera con esclerosis
cutnea proximal (forma difusa) y la
segunda sin la esclerosis cutnea proximal (es decir, una forma ms limitada).
Un criterio mayor o dos o ms criterios
menores se encontraron en el 97 % de
los casos de esclerosis sistmica definida (sensibilidad 97 %), pero solo en el
2 % de los pacientes de control (especificidad del 98 %).
Para valorar estos criterios propuestos, se evalu la cohorte de Pittsburgh
(1972-1983) de 639 pacientes con esclerosis sistmica, que comprenda
315 con esclerosis sistmica difusa
(SSc) (49 %) y 324 con SSc limitada
Tabla 1. Criterios preliminares para la clasificacin de esclerosis sistmica
234
Criterio Mayor
Esclerosis cutnea proximal (tensin, engrosamiento y sin induracin

de la piel proximal a las articulaciones metacarpofalngicas o metatarsofalngicas, afectando a otras partes de las extremidades, la
cara, el cuello o el tronco; esclerodactilia suele ser bilateral y simtrica.
Criterio Menor
Esclerodactilia, cicatrices digitales de los dedos o prdida de sustancia de la yema del dedo distal, y fibrosis pulmonar bibasal (en ausencia de la esclerosis proximal).
(4). De este ltimo grupo, 134 (21 %

del total de esclerosis sistmica, 41 %
tenan SSc limitada) no cumplieron el
principal criterio preliminar ACR 1980,
y 67 (10,5 % del total de esclerosis sistmica, 20 % tenan SSc limitada) no
cumplan el principal o dos de los tres
criterios menores.
En una segunda publicacin, Lonzetti y cols (5), revisaron los registros de
259 pacientes canadienses franceses,
con diagnstico definitivo de esclerosis sistmica, 29 casos de los cuales
se consideraba difusa (compromiso
de la piel del tronco), 78 intermedia
(compromiso de la piel no troncal,
pero proximal a las articulaciones
metacarpofalngicas), y 152 limitada
(esclerodactilia nica, adems del fenmeno de Raynaud).
Dos tercios de los 152 pacientes con
esclerosis sistmica limitada no cumplan los criterios preliminares ACR
1980. No obstante, el 50 % de los pacientes con SSc limitada tenan an-
ticuerpos anticentrmeros positivo,

y dos tercios tenan anormalidades
significativas en la capilaroscopia.
Mediante la adicin de la capilaroscopia y anticuerpos anticentrmeros,
la sensibilidad de los criterios ACR 1980
mejor de 33,4 % a 91,5 %.
Esclerosis sistmica cutnea limitada
versus difusa: Clasificacin LeRoy y
cols 1988
En 1988, se lleg a un consenso internacional que result en la propuesta
de una nueva y ms prctica clasificacin basada en el juicio y la prctica clnica de un panel de expertos (6).
Esta clasificacin introdujo anomalas
en la capilaroscopia y anticuerpos
antinucleares especficos de esclerosis sistmica. Surgieron dos subgrupos
de SSc: esclerosis sistmica cutnea
difusa (dcSSc) y esclerosis sistmica
cutnea limitada (lcSSc). Cuando el
engrosamiento de la piel era distal a
las articulaciones metacarpofalngicas, lo llamaron esclerodactilia (Tabla
2).
Tabla 2. Criterios de clasificacin de esclerosis sistmica difusa y limitada
Esclerosis Sistmica Cutnea Difusa (dcSSc)

El inicio del fenmeno de Raynaud de 1 ao de cambios en la piel de aparicin.
Compromiso de la piel del tronco y acral.
Presencia de friccin tendinosa.
Incidencia temprana y significativa de una enfermedad pulmonar intersticial, insuficiencia renal oligrica, enfermedad gastrointestinal difusa, y el compromiso del miocardio.
Ausencia de anticuerpos anticentrmeros.
Dilatacin de capilares y destruccin capilar.
Anticuerpos antitopoisomerasa (30 % de los pacientes).
Esclerosis Sistmica Cutnea Limitada (lcSSc)
El fenmeno de Raynaud presente durante aos (en ocasiones dcadas).
Compromiso cutneo limitado a las manos, cara, pies y antebrazos (acral) o ausente.
Incidencia tarda y significativa de hipertensin pulmonar, con o sin enfermedad pulmonar intersticial, neuralgia del trigmino, calcificaciones de la piel, y telangiectasias.
Una alta incidencia de anticuerpos anticentrmeros (70-80 %).
Capilares dilatados, por lo general sin prdida capilar.
Fuente: LeRoy y cols.
235
Es importante destacar que los dos

anticuerpos especficos SSc clsicos
entre los dos subconjuntos, en esclerosis sistmica limitada se asocia con
anticuerpos anticentrmeros y esclerosis sistmica difusa con anticuerpos
antitopoisomerasa (anti-Scl70). Los
pacientes con SSc difusa son ms propensos a desarrollar compromiso pulmonar grave que los pacientes con
SSc localizada, insuficiencia renal, o
compromiso del miocardio, en particular durante los primeros 3 a 5 aos
de evolucin (7) y con ms frecuencia tienen autoanticuerpos antitopoisomerasa. Por ejemplo, el riesgo de
desarrollar una crisis renal de esclerodermia renal es mayor en esclerosis
sistmica difusa que en los pacientes
con esclerosis sistmica limitada, con
un Odds Ratio (OR) por encima de 7
(8). En consecuencia, el pronstico y
la supervivencia desde el inicio de la
enfermedad es peor en esclerosis sistmica difusa que en la variante limitada.
Esclerosis Sistmica Limitada: Clasificacin LeRoy y cols 2001

En el ao 2001 LeRoy y Medsger evaluaron deficiencias de los criterios de
1988 por ser demasiado exclusivos y
tomaron ventajas sobre la experiencia en la realizacin de la capilaroscopia y la determinacin de los anticuerpos, propusieron una variante
adicional de esclerosis sistmica limitada o temprana para suplementar la
esclerosis sistmica cutnea limitada
reconocida previamente (Tabla 3) (9).
Los pacientes con esclerosis sistmica
limitada deban tener fenmeno de
Raynaud y cambios especficos en la
capilaroscopia y/o autoanticuerpos
especficos para esclerosis sistmica.
Algunos pacientes con esclerosis sistmica temprana en el curso de su
enfermedad pueden presentarse sin
compromiso de piel pero el diagnstico debe ser basado sobre hallazgos
clnicos y serolgicos.
Tabla 3. Criterios de clasificacin de esclerosis sistmica limitada
Esclerosis Sistmica Limitada (LSSc)

1. Fenmeno de Raynaud, documentado objetivamente por
- La observacin directa de cualquiera de los dos:
Palidez (color blanquecino bien delimitado de la piel acral).
Cianosis (coloracin azul oscura, que desaparece en el recalentamiento).
Rubor (enrojecimiento bien demarcado).
2. Medicin directa de la respuesta al fro por:
Evidencia objetiva de retraso en la recuperacin despus de la exposicin al
fro.
Test de Nielsen o equivalente.
3. Capilaroscopia anormal (dilatacin y/o reas avasculares)
4. Autoanticuerpos selectivos de esclerosis sistmica (anticentrmero, antitopo-isomerasa-I, antifibrilarina, anti-PM-Scl, antifibrilina, o anti-RNA polimerasa I o III en un ttulo
de 1:100 o superior).
Esclerosis Sistmica Cutnea Limitada (lcSSc)
Adems de los criterios para LSSc, los pacientes deben demostrar compromiso cutneo
hasta los codos, las rodillas y las clavculas.
236

Algunos pacientes que no tienen
compromiso cutneo pero presentan
anormalidades en la capilaroscopia,
anticuerpos antinucleares especficos
y compromiso visceral algunas veces
se clasifican como esclerosis sistmica
sin esclerodermia (10).
Usando la base de datos del grupo
de esclerodermia de Pittsburgh, Poormoghim y cols (10) observaron 66
pacientes sin cambios en piel, clasificndolos como esclerosis sistmica sin
esclerodermia. De los pacientes que
no tenan cambios en piel ms tarde
18 desarrollaron esclerodactilia y fueron clasificados como esclerosis sistmica variedad limitada. La duracin
promedio del progreso de la esclerodactilia desde la primera visita fue de
3,9 aos (mediana 3,6 aos). Los 18
pacientes fueron agregados al grupo
de 490 con esclerosis sistmica limitada. As que el grupo al final del estudio
estaba conformado por 48 pacientes
sin engrosamiento de piel en el momento de la primera evaluacin o en
cualquier momento del seguimiento
(grupo de esclerosis sistmica sin esclerodermia) y 507 con esclerosis sistmica limitada. La duracin promedio
de sntomas desde el ingreso al estudio fue de 15,1 aos para pacientes
con esclerosis sistmica sin esclerodermia y 20,7 aos para pacientes con
esclerosis sistmica limitada.
En la actualidad es claro que la patognesis de la esclerosis sistmica
tiene tres importantes marcadores:
vasculopata, produccin de autoan-
ticuerpos, y disfuncin del fibroblasto

que genera depsito aumentado de
la matrix extracelular.
La interrelacin de estos factores lleva a las diferentes etapas de la enfermedad y el desarrollo del cuadro
clnico. El conocimiento acerca de la
marcada disminucin de la sobrevida
a 5 aos de los pacientes con esclerosis sistmica y compromiso de rgano, en promedio 50 % de mortalidad,
motiva a organizaciones de reumatologa mundiales como Scleroderma
trials and research group (EUSTAR)
esta vez en cabeza de Tnde Minier
(11), a proponer herramientas de tamizaje con el fin de identificar muy
tempranamente a los pacientes con
esclerosis sistmica en fases incluso
preclnicas y compromiso de rgano.
Se definen con esclerosis sistmica
temprana a pacientes con fenmeno
de Raynaud, autoanticuerpos positivos, y anormalidades en la capilaroscopia, sin manifestaciones de edema
de dedos y artritis, lo cual en anlisis
iniciales permite un diagnstico precoz en 42 a 48 % de los casos. Este es
el resultado de mltiples rondas de
expertos con la metodologa Delphi
que encontraron signos de alarma
para diagnstico de esclerosis sistmica muy temprana la presencia de
fenmeno de Raynaud en asocio con
edema de dedos y anticuerpos antinucleares positivos (ANAS).
El edema de los dedos es un signo clnico muy temprano de enfermedad
y se ha perfilado como un predictor
237
independiente, incluso en pacientes

con fenmeno de Raynaud para la
aparicin de esclerosis sistmica.
En agosto de 2013, se publican datos
de prevalencia de criterios de esclerosis sistmica muy temprana, anticuerpos antinucleares positivos, y edema
de dedos distal a articulaciones metacarpofalngicas en pacientes con
fenmeno de Raynaud incluidos en
cohorte VEDOSS (Very Early Diagnosis
of Systemic Sclerosis).
En un diseo multicntrico entre marzo de 2010 y febrero de 2012 se incluyeron 469 pacientes con fenmeno
de Raynaud seguidos mnimo durante
tres aos en la cohorte VEDOSS.
De los 469 pacientes, 318 tenan anticuerpos antinucleares positivos, la
mayora de sexo femenino; en este
grupo se evidenci que 38 % de los
pacientes presentaba edema de dedos, 10,5 % esclerodactilia, 35,2 % sntomas esofgicos y 53 % alteraciones
en la capilaroscopia.
Ms de un tercio de los pacientes
con fenmeno de Raynaud, ANAS
positivos y edema de dedos estuvo

clasificado como esclerodermia muy
temprana, cuando no hay edema
los hallazgos clnicos que siguen en
frecuencia son esclerodactilia, telangiectasias, sntomas esofgicos.
En el anlisis de los datos se calcul
valor predictivo positivo de los anticuerpos antinucleares en pacientes
con fenmeno de Raynaud en 33,9 %,
se incrementa a 88,5 % en pacientes
que adems tengan edema en los
dedos.
La deteccin de anticuerpos especficos como anticentrmero o antitopoisomerasa I se asocian con ms
manifestaciones esofgicas, alteraciones en la capilaroscopia y edema
dactilar.
Se concluye como signos de alarma
la presencia de fenmeno de Raynaud, ANAS positivos, y edema de dedos, comportndose como banderas
rojas para diagnstico de esclerosis
sistmica muy temprana. Se ha evidenciado que aproximadamente 90
% de estos pacientes pueden tener
anticuerpos antitopoisomerasa y anti-
Tabla 4. Resultados de estudio Barnett y cols
Grupo
Compromiso de piel

Tipo 1 Esclerodactilia nicamente
Tipo 2 Engrosamiento cutneo proximal

a articulaciones metacarpofa-

lngicas. Sin compromiso

de tronco
Tipo 3 Engrosamiento difuso de la piel

incluyendo el tronco
Fuente: J Rheumatol. 1988;15(2):276-283
238
Porcentaje de
Sobrevida a 10 aos
71 %
Calidad de Vida
58 %
Intermedia
21 %
Peor
Buena
centrmero as como anormalidades

en la capilaroscopia, por lo que cumpliran criterios por EUSTAR de esclerodermia muy temprana lo cual permite
identificacin precoz con fines teraputicos y preventivos de compromiso de rgano.
Otylia Kowal-Bielecka (12), en enero
de 2013, presenta la revisin de los
avances en diagnstico y tratamiento
de la esclerosis sistmica, puntualizando aspectos muy interesantes producto de estudio en las ltimas dos dcadas acerca de la bsqueda activa de
biomarcadores que permitan la identificacin de poblaciones en riesgo de
contraer la enfermedad, as como de
compromiso visceral temprano. Los
progresos en protemica y genmica han llevado a que fragmentos Nterminal del pptido natriurtico cerebral se conviertan en los ms fuertes
identificados hasta el momento, por
lo que se ha incluido como parte de
la evaluacin de los pacientes con
hipertensin arterial pulmonar asociada a esclerosis sistmica. Otras sustancias han perdido inters sobre todo
en razn a la alta variabilidad de su
expresin y del cuadro clnico de los
pacientes, lo que no ha permitido establecer con precisin la utilidad clnica de otros marcadores.
El estudio de los perfiles genticos ha
sido hecho por Pendergrass (13) describindolos en 27 pacientes, 9 con
variedad difusa, 9 con variedad limitada y 9 controles sanos a quienes se
les realiz biopsia de piel y genmica
apreciando compromiso cutneo
como: fibroproliferativo, inflamatorio,

cercano a lo normal, despus de depurar y analizar informacin publicada por Gardner (14) en 2006, cuando
hizo anlisis de RNA en cultivos de fibroblastos a partir de biopsias de piel
de 9 pacientes con esclerodermia y
9 controles sanos, concluyendo que
existe marca gentica en sujetos con
esclerosis sistmica pero que estos no
se reflejan de manera perfecta en el
fenotipo de los pacientes.
Esto ha generado especial inters en
razn a los hallazgos ya descritos por
Barnett (15) desde 1988, en estudio
descriptivo de la sobrevida de 177 pacientes con esclerosis sistmica, entre
1953-1983, en el que se clasific en tres
grupos a los pacientes de acuerdo al
compromiso de piel, con los siguientes
hallazgos:
La deteccin de anticuerpos anticentrmero fue ms frecuente en el grupo 1; se concluye que la divisin de
los pacientes por el compromiso cutneo, puede ser de utilidad como predictor de la evolucin y resultados a
largo plazo, que tiene gran variacin
en la presentacin de su cuadro clnico, est en evolucin la mejor caracterizacin de perfiles genticos y la
verdadera relacin con la expresin
de la enfermedad.
En el momento de hacer una evaluacin de la evolucin y el pronstico de la enfermedad es difcil en
razn a que la presentacin es altamente variable entre los pacientes y
el compromiso de piel y de rganos
239
es diferente en cada uno, dado que

se carece de pruebas diagnsticas
definitivas. A lo largo de la historia se
han desarrollado criterios clasificatorios mas no diagnsticos de esclerosis
sistmica con el fin de tener una poblacin de pacientes ms amplia en
la que se busca diagnstico precoz e
intervencin temprana, y uniformidad
del lenguaje mdico en cuanto a que
se denomina esclerosis sistmica.
Con el avance del conocimiento en
epidemiologa y la experiencia con
los criterios de 1980, se les hicieron varias pruebas de especificidad y sensibilidad encontrando deficiencias de
tal manera que se propuso en cabeza de Frank van den Hoogen (16)
(17), con un nutrido grupo de colaboradores la revisin y validacin de los
criterios de 1980, en busca de mejorar
sensibilidad y especificidad, as como
de sus versiones modificadas en 1988
y 2011.
La descripcin de las deficiencias encontradas se refiere a la poblacin
con la que se construyeron los criterios de 1980, ya que esta se conform
de pacientes con larga historia de esclerosis sistmica lo que hace que individuos con formas tempranas de la
enfermedad y alrededor de 20 % de
los pacientes con esclerosis sistmica
variedad limitada no cumplen estos
criterios, por lo que se han excluido
de los estudios, lo que ha llevado a
menor produccin de conocimiento
en cuanto a las formas tempranas de
la enfermedad. Por otro lado, el progreso en la identificacin de autoan-
240
ticuerpos especficos y las tcnicas y

descripciones de los cambios capilaroscpicos de estos enfermos se han
convertido en herramientas diagnsticas de gran utilidad.
En este escenario actual, American
College of Rheumathology (ACR) y
European League Aganist Rheumatism collaborative initiative (EULAR)
establecieron un comit conjunto
para el desarrollo de criterios con las
siguientes caractersticas de inclusin:
1. Poblacin con estadio temprano
de esclerosis sistmica
2. Pacientes con manifestaciones
vasculares, inmunolgicas y fibrticas
3. Fcil uso en la prctica clnica
diaria
4. Concordantes con el estado del
conocimiento actual y la prctica diaria
Estos criterios fueron dirigidos a reumatlogos de todo el mundo, agencias
farmacuticas y todos los actores involucrados en estudios que incluyan
pacientes con esclerosis sistmica.
La metodologa usada fue con datos
y juicios de expertos, posteriormente mtodos de anlisis multicriterio,
pruebas de adaptabilidad a los casos
reales de esclerosis sistmica, y por ltimo, se hizo una validacin de los criterios en una cohorte comparndolos
con los criterios previos.
Se identificaron 168 criterios en tres
rondas de ejercicios tipo Delphi, se sometieron los criterios elegidos a anlisis multicriterio y se redujo el grupo de
expertos a 8, que tuvieran representacin geogrfica importante.

La validacin se realiz con una cohorte de 100 pacientes con evolucin
de menos de 2 aos a partir del inicio
del fenmeno de Raynaud y 100 controles sanos, se aplicaron los criterios
de 1980 y los desarrollados por este
grupo, se calcul sensibilidad, especificidad y se compararon entre s.
Las definiciones y especificaciones
de los criterios as como el puntaje de
cada uno se muestran en la Tabla 5.
Los resultados en cuanto a sensibilidad y especificidad de los criterios de
2013 son mejores, y permiten una clasificacin ms temprana de pacientes con esclerosis sistmica; en promedio clasificacin de enfermedad con
evolucin inferior a tres aos (Tabla 6).
Este mismo grupo hizo un ejercicio de
validacin en 2 grupos de pacientes:
268 con esclerosis sistmica y 137 con
enfermedades similares a la esclerosis
sistmica, esclerodermia like, encontrando en cuanto a las manifestaciones clnicas: fenmeno de Raynaud
en 96 % de los pacientes con esclerosis sistmica versus 46 % de los pacientes del grupo con enfermedades similares a la esclerosis. El hallazgo ms
frecuente en la capilaroscopia fue la
dilatacin de capilares, la cual estuvo presente en 46 % de los pacientes,
seguida de reas avasculares 32 % y
hemorragias 24 %.
El 40 % de los pacientes tenan lceras
digitales y 52 %, alteraciones pulmonares; siendo ms frecuente el compromiso intersticial pulmonar en 49 %,

y telangiectasias 25 %.
El engrosamiento de piel ms frecuente encontrado fue el distal a las articulaciones metacarpofalngicas en
66 % de los pacientes. La diferencia
con el grupo control de enfermedades similares a la esclerosis sistmica
es estadsticamente significativa en
todos los casos.
El perfil de anticuerpos en los pacientes con esclerosis 51 % tenan alguna
positividad y tan solo 11 % de los pacientes con esclerosis like tena anticuerpos positivos.
En conclusin, los criterios clasificatorios en esclerosis sistmica han tenido
evolucin continua a lo largo del tiempo, progresando cada vez ms en la
deteccin temprana de la enfermedad incluso en fases preclnicas, con
el fin de establecer medidas teraputicas precoces. Los recientes criterios
publicados tienen validez y uso en la
prctica clnica diaria; incluyen manifestaciones tpicas de la enfermedad
(fibrosis de la piel y rganos internos,
vasculopata y la produccin de autoanticuerpos). Estos criterios no han
sido validados en grupos tnicos no
comunes en Norteamrica y Europa,
lo cual requerir estudios posteriores.
Tamizacin en esclerosis sistmica
Tamizacin es definido como la evaluacin sistemtica de individuos
asintomticos para la bsqueda de
241
Tabla. 5. Criterios clasificatorios de esclerosis sistmica ACR/ EULAR 2013
Criterio
Engrosamiento de la piel de
los dedos y extensin proximal
a articulaciones metacarpofalngicas de ambas manos
Definicin
Aumento del grosor no
relacionado con cicatrices ni
trauma previo
Especificaciones
Puntaje
9
Engrosamiento de la piel de los

dedos de ambas manos
Edema de los tejidos blandos

de los dedos que se extiende
entre articulaciones normales.
Obliteracin de los contornos
de los dedos
*Edema de dedos
*Esclerodactilia: edema de
dedos distal a MCF y proximal
a IFP
2
4
*lceras digitales
*Cicatrices puntiformes
en punta de dedos
2
3
Lesiones en las puntas de los

dedos
Telangiectasias
lceras o cicatrices de
localizacin distal a
articulaciones interfalngicas
distales,
no debidas a trauma.
reas deprimidas en puntas
de dedos debidas a isquemia,
no a trauma
Dilataciones maculares visibles
de los vasos sanguneos
superficiales que se colapsan
con la presin y reaparecen
al liberar la presin
Dilatacin y prdida de
capilares, zonas de
hemorragias
Anormalidades en la
capilaroscopia
Hipertensin arterial pulmonar

Enfermedad pulmonar
intersticial
Hipertensin arterial pulmonar

y/o enfermedad pulmonar
intersticial
2
2
Fenmeno de Raynaud
Anticentrmero
AntiSCL70
Anti-RNA III polimerasa
Autoanticuerpos relacionados
con SSc (anticentrmero; anti
SCL70; anti-RNA III polimerasa)
enfermedad preclnica en pacientes

levemente sintomticos para prevenir
la progresin y/o desarrollo de la enfermedad (18). El tamizacin es benfico cuando la deteccin temprana
modifica la historia natural de la enfermedad. Por otro lado, es fundamental
que el tamizacin implica herramientas diagnsticas de fcil acceso y su
metodologa ha sido probada en estudios transversales para determinar
el rendimiento de la(s) prueba(s), en
comparacin con la prueba goldstandard.
Las dificultades inherentes en el diagnstico, la deteccin y el tratamiento
de esclerosis sistmica son debido a la
compleja patologa de esta enfermedad, que implica la interaccin entre
el sistema inmune, la vasculatura y los
componentes del tejido conectivo
(19) .
Estas interacciones contribuyen al desarrollo de complicaciones graves a
rganos blanco, incluyendo lceras
digitales (a menudo secundarias a fenmeno de Raynaud), enfermedad
renal, cardiaca o gastrointestinal. A su
vez, las complicaciones de acuerdo
al rgano comprometido producen
alta tasa de mortalidad (18, 19). Los
datos del Hospital Royal Free de Lon-
dres muestran que ms de dos tercios

de las muertes atribuibles a esclerosis
sistmica entre los aos 1990 y 2002
fueron causadas por complicaciones
en rganos internos, y las complicaciones pulmonares son las de peor
pronstico.
De un total de 302 muertes atribuidas
a esclerosis sistmica en esta cohorte,
las de 128 pacientes (42 %) fueron debidas a las manifestaciones pulmonares.
Por lo tanto, es de vital importancia
realizar deteccin temprana de este
tipo de problemas y el pronto inicio
del tratamiento para mejorar los resultados.
Evaluacin del dao microvascular:
capilaroscopia
Las lesiones microvasculares son una
caracterstica principal de la esclerosis sistmica y juega un papel importante en la patognesis (20).
La microangiopata parece ser el mejor predictor evaluable para el desarrollo de esclerosis sistmica y puede
preceder manifestaciones de sntomas y compromiso de rganos internos por muchos aos (20). Adems la
actividad y severidad de la enferme-
Tabla 7. Porcentaje de anticuerpos positivos en muestra de validacin de criterios

Tabla 6. Comparacin de sensibilidad y especificidad de criterios
clasificatorios de esclerosis sistmica
ACR/EULAR 2013
Sensibilidad: 0,91 IC (0,83-0,96) Especificidad: 0,90 IC (0,70-0,99)
LeRoy/ Medsger 2001 Sensibilidad: 0,80 IC (0,69-0,88) Especificidad: 0,76 IC (0,53-0,92)

ACR 1980
242
Sensibilidad: 0,75 IC (0,70-0,80) Especificidad: 0,72 IC (0,63-0,79)

Anticuerpos Grupos

Esclerosis Sistmica
Condiciones similares

N: 268
N: 137

Anticentrmero
15 %
6%

Antitopoisomerasa
26 %
5%

Anti-RNA III polimerasa
10 %
0%
243
dad vascular digital en pacientes con

fenmeno de Raynaud (a menudo el
signo clnico ms temprano del compromiso vascular en esclerosis sistmica) debe ser medido y monitoreado.
Varios mtodos de evaluacin pueden ser usados, pero la capilaroscopia es actualmente el procedimiento
estndar para evaluar la microcirculacin.
Capilaroscopia del lecho ungueal
Es un mtodo imagenolgico no invasivo, seguro y de bajo costo que
permite la evaluacin in vivo de la
microvasculatura cutnea. Es ampliamente usada como la herramienta
ms til para pronstico en las etapas
tempranas de fenmeno de Raynaud
aislado (21) como en pacientes con
este fenmeno y capilares anormales
como probabilidad de tener o desarrollar enfermedad del tejido conectivo tal como esclerosis sistmica.
En la capilaroscopia de campo amplio, las anormalidades caractersticas
son observadas en pacientes con esclerosis sistmica, incluyendo dilatacin capilar y serpentiginosa.
Patrones capilaroscpicos en esclerosis sistmica
La microangiopata en esclerosis sistmica ha sido graduada en tres
patrones distintos capilaroscpicos
(temprano, activo y tardo) usando videocapilaroscopia del lecho ungueal
(34,37,38). La apariencia temprana
de capilares gigantes y hemorragias
(estado temprano) es de gran relevancia para el diagnstico temprano
244
de esclerosis sistmica y permite la diferenciacin entre fenmeno de Raynaud primario del secundario (20).
Los cambios microangiopticos observados en el patrn temprano son
ms evidentes en la fase activa. Con
la prdida severa de capilares, evidencia de desorganizacin arquitectural vascular y la presencia de capilares ramificados, el estado tardo
representa el aspecto ms claro de
dao microvascular (20).
Estos tres patrones distintos reflejan la
evolucin de la patologa de la esclerosis sistmica (una hiptesis soportada por observaciones de la duracin
prolongada de la enfermedad) en
pacientes patrones de videocapilaroscopia que en aquellos con patrones tempranos o activos.
Marcadores biolgicos
En los pacientes conocidos o con
sospecha de esclerosis sistmica, un
panel de marcadores especficos de
la enfermedad puede ayudar a establecer el diagnstico y valorar el
pronstico. Tales marcadores incluyen autoanticuerpos, marcadores de
activacin celular y marcadores de
compromiso de rganos (22).
Autoanticuerpos
La deteccin y cuantificacin de autoanticuerpos se ha convertido en un
componente importante en el diagnstico y manejo de la esclerosis sistmica, ya que se ha demostrado que
los anticuerpos especficos se correlacionan estrechamente con diversas
manifestaciones clnicas y de laboratorio de la enfermedad (Tabla 8).

Sin embargo, la medicin de autoanticuerpos no es considerado como un
gold-standard prueba de diagnstico
de esclerosis sistmica; los autoanticuerpos no son ms que marcadores
de la enfermedad con importantes
limitaciones, y son los ms utilizados
como parte de un panel de diagnstico.
Marcadores de activacin celular
Numerosos marcadores de activacin
de las clulas se han correlacionado
con las caractersticas clnicas de la
esclerosis sistmica (Tabla 8).
Varios estudios han evaluado los efec-
tos del tratamiento sobre los niveles

de diversos marcadores de activacin de clulas en los pacientes con
SSc. En un estudio, 13 pacientes con
esclerosis sistmica difusa fueron tratados con ciclofosfamida oral (2-2,5
mg/kg/da) y metilprednisolona (30
mg/kg en das alternos) durante un
ao, y seguimiento de los parmetros
clnicos y de laboratorio. Despus de
un ao de tratamiento, los pacientes
mostraron evidencia en mejora clnica; concentraciones de los marcadores de activacin celular, E-selectina
y la trombomodulina, tambin se encontr que se redujo de manera significativa en comparacin con la lnea
de base (23). En un estudio ms reciente de tratamiento con ciclofosfamida a dosis bajas en pacientes con
Tabla 8. Marcadores biolgicos en esclerosis sistmica
AUTOANTICUERPOS
ANAs:
Anti-DNA topoisomerasa I, anticentrmero, anti-RN polimerasa I-III, anti-U3RNP, antiTh, anti-PM-Scl.
Anticuerpos anti-clulas endoteliales.
Anticuerpos anti-fibroblastos.
Anticuerpos anti-PDGFr.
ANCAs
MARCADORES DE ACTIVACIN CELULAR
Clulas endoteliales:
ET-1, E-Selectina, vWFAg, ICAM-1, VCAM-1, ACE, Linfocitos T-B, Monocitos.
sIL-2r, IL4, IL-13, IL-17, BAFF, TGF-b, CD30, MCP-1, TNF-a.
Fibroblastos:
Procolgeno III-N propptido, CTGF, TIMP-1, YKL-40
Plaquetas:
B-trombomodulina, PF-4.
Clulas dendrticas:
CXCL4.
MARCADORES DE COMPROMISO ORGNICO
Actividad de renina plasmtica
Pro-BNP
Protenas de surfactante A, D, KL-6, CC16, CK19, SLX
Vitamina B12, cido flico, ferritina.
245
esclerosis sistmica, la mejora signifi-
ra. Estos datos pueden indicar que los
de clulas endoteliales, y las respues-
servaciones desfavorables, es esen-
cativa en varias mediciones clnicas
altos niveles de CXCL4 en pacientes
tas de los receptores tipo toll. In vivo,
cial realizar en este tipo de pacientes
de la gravedad de la enfermedad no
con esclerosis sistmica podran estar
CXCL4 indujo la afluencia de clulas
un tamizacin que permita la detec-
se acompa de cambios significa-
vinculados a las caractersticas de la
inflamatorias y cambios transcriptmi-
cin de hipertensin arterial pulmonar
tivos en los niveles de la mayora de
disfuncin inmune que se han obser-
cos de la piel, como en esclerosis sis-
para una intervencin teraputica
los marcadores de activacin celular
vado en la enfermedad. La acumu-
tmica.
temprana.
evaluados (24).
lacin de pruebas sugiere un papel

para CXCL4 en otras condiciones
Tamizacin en hipertensin pulmonar
1. Ecocardiografa Doppler
Estos hallazgos sugieren que a pesar
fibroproliferativas e inflamatorias cr-
Las complicaciones pulmonares son
Las guas de la Sociedad Americana
de que los marcadores de activacin
nicas. CXCL4 ha demostrado ser un
las manifestaciones ms comunes y
y Europea del Corazn recomiendan
celular pueden ser tiles en el segui-
importante mediador en la ateros-
mortales de la esclerosis sistmica y
Tamizacin para hipertensin arterial
miento del progreso o la regresin
clerosis, tanto in vivo como in vitro, y
la mayora de las veces comprende
pulmonar en pacientes con escle-
de una enfermedad, es posible que
aumento de los niveles CXCL4 se han
fibrosis o enfermedad pulmonar inters-
rosis sistmica con ecocardiograma
no siempre se correlacionen directa-
asociado con la fibrosis heptica pro-
ticial y enfermedad vascular pulmo-
Doppler (28,29).
mente con su actividad. Por lo tanto,
gresiva (25).
nar que produce hipertensin arterial

pulmonar (26).
cualquier cambio en los niveles sri-
246
El ecocardiograma Doppler es un
mtodo no invasivo para estimar las
cos de estos marcadores despus del
Recientemente Van Bon y cols (25)
tratamiento para esclerosis sistmica
realizaron estudios de anlisis prote-
La hipertensin arterial pulmonar es
presiones de la arteria pulmonar y de-
deben ser interpretados con cautela.
micos en pacientes con esclerosis sis-
una condicin devastadora que se-
tectar hipertensin arterial pulmonar.
tmica demostrando que CXCL4 es
ala las etapas ms avanzadas de la
Sin embargo, su uso puede ser limita-
CXCL4 es una protena de 7,8 kDa de
la protena predominante secretada
enfermedad en la vasculatura pulmo-
do teniendo en cuenta que podemos
70 aminocidos, rica en lisina, que se
por las clulas dendrticas plasmoci-
nar, parnquima y vas areas (27). La
subestimar la prevalencia de hiper-
identific por primera vez como un
toides en esclerosis sistmica, tanto
hipertensin arterial pulmonar es de-
tensin arterial pulmonar. El uso de
producto de megacariocitos y com-
en la circulacin como en la piel. El ni-
finida como una presin arterial pul-
la ecocardiografa solo para el diag-
prende de 2 a 3 % del contenido de
vel promedio de CXCL4 en pacientes
monar media 25 mmHg en reposo
nstico de HAP puede dar lugar a un
protenas de las plaquetas activadas.
con esclerosis sistmica fue de 25.624
o 30 mmHg con el ejercicio con una
diagnstico errneo en casi 10 % de
CXCL4 es generalmente bien acep-
2.652 pg/ml, significativamente ms
presin en cua de la pulmonar <15
los casos (30). Estos hallazgos sugie-
tada como una de las ms potentes
alto que el nivel en los controles (92,5
mmHg (12). Actualmente la identifica-
ren que, aunque el ecocardiograma
quimiocinas antiangiognicas, que in-
77,9 pg/ml) y que el nivel en pacien-
cin de hipertensin pulmonar ocurre
Doppler representa una herramienta
fluyen en la angiognesis a travs de
tes con lupus eritematoso sistmico
tardamente en esclerosis sistmica
til para la deteccin y la identifica-
un mecanismo dependiente de inte-
(1.346 1.011 pg/ml), espondilitis an-
en un 81 % de los pacientes catego-
cin de los pacientes con esclerosis
grina.
quilosante (1.368 1.162 pg/ml) o fi-
rizados como clase funcional III o IV
sistmica que se enfrentan a un alto
brosis heptica (1.668 1.263 pg/ml).
segn la New York Heart Association
riesgo de desarrollar hipertensin arte-
Adems de su actividad antiangiog-
Niveles de CXCL4 se correlacionaron
(NYA) en el momento del diagnstico
rial pulmonar, puede ser impreciso en
nica, CXCL4 inhibe la expresin de la
con fibrosis de la piel, fibrosis pulmonar
de hipertensin arterial pulmonar.
la determinacin de las presiones rea-
citoquina antifibrtica interfern- (un
e hipertensin arterial pulmonar. Entre
ayudante de clulas T tipo 1) y has-
las quimiocinas, solo CXCL4 predijo
Entre el 12 a 16 % de pacientes con
solo para diagnosticar hipertensin ar-
ta regula IL-4 e IL-13 (clulas T tipo 2
el riesgo y la progresin de esclero-
esclerosis sistmica tienen hiperten-
terial pulmonar. Las presiones deriva-
auxiliares). Tambin estimula la pro-
sis sistmica. In vitro, CXCL4 regula la
sin arterial pulmonar (27) y las tasas
das por Doppler se correlacionan con
liferacin de clulas T reguladoras
expresin del factor de transcripcin
de mortalidad de pacientes sin trata-
la presin de la arteria pulmonar me-
con deterioro de la funcin supreso-
FLI1, marcadores de la activacin
miento son altas. En vista de estas ob-
dida invasivamente (31,32). Se cree
les. Por lo tanto, no debe ser utilizado
247
que la prevalencia de hipertensin arterial pulmonar en una poblacin con

un jet de regurgitacin tricuspdea
<2,8 m/seg es muy baja. Sin embargo,
desde el estudio DETECT conocemos
que cerca de un tercio de todos los
pacientes con esclerosis sistmica
con hipertensin arterial pulmonar se
encuentra un jet de regurgitacin tricuspdea <2,8 m/seg. Por lo tanto, el
rendimiento de este umbral depende
de la gravedad de la perturbacin
hemodinmica en la poblacin de
estudio en lugar de la exactitud de
la evaluacin ecocardiogrfica de
la presin arterial sistlica estimada
en el aislamiento (33). En el reciente
estudio DETECT fueron incluidas 28 variables ecocardiogrficas, sin embargo, solo la velocidad de regurgitacin
tricspidea, el dimetro del ventrculo
derecho y el dimetro de la aurcula
derecha fueron incluidos al final debido a su propiedad discriminatoria de
comparacin con los grupos sin hipertensin arterial pulmonar.
2. Funcin pulmonar
Steen y cols (34) fueron los primeros en
mostrar que los pacientes con esclerosis sistmica limitada e hipertensin
arterial pulmonar tienen capacidad
de difusin de monxido de carbono
significativamente baja varios aos
antes del diagnstico.
Mukerjee y cols (35) demostraron en
85 pacientes con esclerosis sistmica
que un umbral de capacidad de difusin de monxido de carbono predicha del 50 % estuvo asociada con
alta especificidad (90 %), sin embar-
248
go, presentaron una baja sensibilidad

para hipertensin arterial pulmonar
asociada a esclerosis sistmica. Desde el estudio ItinerAir (36) conocemos
que una capacidad de difusin de
monxido de carbono predicha >60 %,
hace la deteccin mucho ms eficaz.
El reciente estudio DETECT (multicntrico, internacional, transversal) demostr que un simple algoritmo es
una herramienta sensible y no invasiva para tamizacin de hipertensin
arterial pulmonar (37). Es el primer
estudio que aborda la tasa de falsos
negativos al ordenar cateterismo derecho en todos los pacientes. En una
poblacin de 466 pacientes con esclerosis sistmica con mayor riesgo de
hipertensin arterial pulmonar (DLCO
<60 % predicho y >3 aos de historia
de esclerosis sistmica), 19 % de los
pacientes tenan hipertensin arterial
pulmonar confirmada por cateterismo derecho. Casi 2/3 de los pacientes con hipertensin arterial pulmonar
tenan clase funcional I o II. A partir de
este conjunto de datos un algoritmo
de dos pasos ha sido desarrollado
para identificar qu pacientes deben ser referidos para ecocardiografa y, posteriormente a cateterismo.
Se identificaron seis variables clnicas
sencillas en el anlisis de regresin
que incrementa la probabilidad de
encontrar hipertensin arterial pulmonar, a saber: relacin CVF/DLCO,
telangiectasias actual o pasadas; anticuerpos anticentrmero; proBNP-NT;
cido rico srico, y desviacin del
eje a la derecha en el electrocardiograma. El tener una combinacin de
estos parmetros se remita al pacien-
Guas actuales
te a ecocardiografa. Despus de la
Recientemente un grupo multidiscipli-
puntuacin del paso uno y dos varia-
nario de reumatlogos, cardilogos,
bles ecocardiogrficas determinan
neumlogos indicaron las primeras re-
la remisin a cateterismo derecho.
comendaciones para tamizacin de
La sensibilidad es muy alta (96 %) y la
hipertensin arterial pulmonar para
especificidad es del 48 %, por lo que
pacientes con enfermedades del te-
la tasa de remisin a cateterismo de-
jido conectivo (40). Usaron una me-
recho utilizando el algoritmo DETECT
todologa de consenso bien definida
sigue siendo considerable (62%).

3. Pro-pptido natriurtico cerebral N-
Figura 1. Algoritmo DETECT en pacientes con

esclerosis sistmica e hipertensin pulmonar
terminal
Los biomarcadores tales como el propptido natriurtico cerebral N-terminal (proBNP-NT) pueden no realizarse
uniformemente en diferentes formas
de hipertensin arterial pulmonar. Se
ha reportado que en pacientes con
esclerosis sistmica los niveles pueden
ofrecer un valor adicional en tamizacin. Sin embargo, los niveles de proBNP-NT son ms altos que en pacientes con hipertensin arterial pulmonar
idioptica, a pesar de menos deterioro hemodinmico (38).
Williams y cols (39) mostraron que un
valor de corte de 395 pg/ml tiene una
sensibilidad del 55,9 % y una especificidad del 95,1 % para la identificacin de hipertensin arterial pulmonar
en esclerosis sistmica, lo que sugiere
que bajos niveles de proBNP-NT pueden ser tiles para descartar esclerosis sistmica en hipertensin arterial
pulmonar. Es de destacar, sin embargo, que este estudio incluy relativamente pocos pacientes de control,
los cuales, no todos fueron llevados a
cateterismo derecho.
249
(RAND/University of California at Los
secuencias de las herramientas de
Angeles, CA, USA), los autores incor-
deteccin que pueden identificar
poraron una revisin sistemtica de
predominantemente pacientes con
la literatura desarrollando un set de
riesgo de enfermedades para las que
recomendaciones con el objetivo de
no existe una terapia especfica. Se
facilitar un tamizacin de deteccin
necesitan ms estudios para ayudar
temprana de hipertensin arterial pul-
a discriminar entre las diferentes for-
monar en pacientes con enfermeda-
mas de hipertensin arterial pulmonar
des del tejido conectivo (Tabla 9).
debido a que podemos estar subestimando la importancia de otras formas
Limitaciones del tamizacin
de hipertensin arterial pulmonar, que
Los datos disponibles sobre el tamiza-
son menos tratables o no tratables per
cin de hipertensin arterial pulmonar
se. Despus de 10 aos de aparicin
en esclerosis sistmica arrojan luz so-
de la enfermedad, el 50 % de los pa-
bre otros temas importantes tambin.
cientes con esclerosis sistmica difusa
No todos los diagnosticados como
tendr fibrosis pulmonar significativa
hipertensin pulmonar tienen hiper-
y disfuncin diastlica ventricular iz-
tensin arterial pulmonar; otras for-
quierda debido al compromiso mio-
mas de hipertensin arterial pulmonar
crdico. Como tanto la enfermedad
pueden ocurrir en el contexto de en-
pulmonar en la tomografa de alta
fermedad pulmonar (41), disfuncin
resolucin y la disfuncin del ven-
ventricular izquierda relacionada con
trculo izquierdo a travs de la presin
esclerodermia que produce hiperten-
en cua se define arbitrariamente, es
sin pulmonar post-capilar, enferme-
muy probable que un subgrupo de
dad tromboemblica crnica (42).
pacientes actualmente est siendo

tratado ineficazmente con terapias
Tambin hay que considerar las con-
potencialmente txicas.
Tabla 9. Evaluacin inicial en pacientes con esclerosis sistmica

con sospecha de hipertensin arterial pulmonar
Tamizacin de evaluacin inicial en pacientes con esclerosis sistmica

Pruebas de Funcin Pulmonar Total con DLCO.
Ecocardiograma transtorcico.
proBNP-NT.
Algoritmo DETECT si DCO <60% predicho y >3 aos de duracin de la enfermedad.
Frecuencia de test no invasivos
Ecocardiograma transtorcico anual.
Ecocardiograma transtorcico si se desarrollan signos o sntomas nuevos.
Pruebas de funcin pulmonar total con DLCO anual.
Pruebas de funcin pulmonar total con DLCO si se desarrollan signos o sntomas nuevos.
proBNP-NT si se desarrollan signos o sntomas nuevos.
DLCO: capacidad de difusin de monxido de carbono.
proBNP-NT: pro-pptido natriurtico.
250
Tabla 10. Recomendaciones para cateterismo cardaco

derecho en pacientes con esclerosis sistmica
Variables
Signos o Sntomas

requeridos para
cateterismo derecho
Calidad de la
evidencia
Ecocardiograma transtorcico:
Velocidad de regurgitacin tricuspdea
2,5-2,8 m/seg
Alta
>2,8 m/seg
No
Alta
Crecimiento auricular o ventricular derecho No

(dimetro auricular derecho > 53 mm o ventricular derecho > 35 mm), independiente de la
velocidad del jet de regurgitacin tricuspdea.
Alta
Pruebas de funcin pulmonar total:

FVC: DLCO ratio >1.6 y/o DLCO <60% predicho. S
Alta
FVC: DLCO ratio >1.6 y/o DLCO<60% predicho y

and proBNP-NT >2 veces del lmite superior normal.
Medicin compuesta:
Si cumple algoritmo DETECT en pacientes con No
DLCO < 60% predicho y duracin de la enfermedad > 3 aos.
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Allanore Y, Furst DE, Gabrielli A,
Mayes MD, van Laar JM, Seibold
JR, Czirjak L, Steen VD, Inanc M,
Kowal-Bielecka O, Mller-Ladner
U, Valentini G, Veale DJ, Vonk
MC, Walker UA, Chung L, Collier DH, Ellen Csuka M, Fessler BJ,
Guiducci S, Herrick A, Hsu VM, Jimenez S, Kahaleh B, Merkel PA,
Sierakowski S, Silver RM, Simms
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255
ANEXO
Otylia Kowal
Bielecka
Professor of Medicine, Department of Rheumatology

and Internal Medicine, Medical University of Bialystok
Member: The EULAR Scleroderma Trials and Research
group (EUSTAR)
Tnde Minier
University of Pcs in Hungary

Preliminary analysis of the Very Early Diagnosis of Systemic Sclerosis (VEDOSS)
Historia de la
Clinimetra
en Esclerodermia (Parte I)

group (EUSTAR)
Esta forma [Esclerodermia difusa simtrica] se presenta en
Frank Van Den
Hoogen
2013 classification criteria for systemic sclerosis: an

American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative
group (EUSTAR)
dos fases: la infiltracin, o como es ms comnmente, pero

incorrectamente llamada, hipertrofia y atrofia, clnicamente

Residente Reumatologa
representada por la inflamacin y la reduccin de la piel.

La forma infiltrada es la primera etapa, y puede ser dura o
edematosa; el encogido es una secuela de la etapa de hinchado, que a continuacin ha sido en general edematosa
en la primera instancia
Eric Hachulla
Reumatlogo hpital Claude-Huriez, Francia.

Early detection of pulmonary arterial hypertension in
systemic sclerosis: a French nation wide prospective
multicenter study. Arthritis Rheum 2005; 52: 37923800
Dinesh Khanna
Recommendations for tamizacion and detection of

connective-tissue disease associated pulmonary arterial hypertension. Arthritis Rheum; 2013
H.R. Crocker, 1888 (1)
A lo largo de la historia de la esclerodermia muchos

investigadores se preocuparon por cuantificar la relacin del compromiso cutneo y la severidad de la
enfermedad.
La paciente descrita por Curzio fue incluida por el dermatlogo francs Alibert en su texto pionero de 1818
quien la llam ictiosis crnea y coment que: Rien
nest plus bizarre, mais aussi rien nest plus intressant
que la dgnration corne du systme dermoide. Elle
sera toujours pour les mdicins un grand sujet dtude
et de mditation....
Farmer y cols (2) en 1960 notaron que el compromiso
extenso de la piel estuvo asociado con mayor compromiso visceral en esclerodermia.
Luego en 1970 Rodney Bluestone y cols (3) del depar-
En tiempos de engao
universal, decir la verdad
se convierte en un acto
revolucionario.
George Orwell
El sabio puede cambiar de
opinin. El necio, nunca.
Immanuel Kant
(1724-1804).
Filsofo alemn.
257
tamento de Medicina del Royal Postgraduate Medical School (London)

publican un artculo de investigacin
llamado Treatment of Systemic Sclerosis with D-Penicillamine, basados en
el estudio de Harris y Sjoerdsma (1966),
quienes encontraron una disminucin
en el colgeno poco soluble reticulado despus de la administracin a
corto plazo de la penicilamina en pacientes con esclerodermia. Para medir la elasticidad de la piel Graham y
Holt con el fin de investigar con mayor precisin las propiedades fsicas
en esta enfermedad, utilizaron un
aparato consistente en una copa de
Figura 1. Representacin esquemtica del aparato para

medir la elasticidad de la piel in vivo. Tomado de Annals
of Rheumatic Disease. 1970 Mar; 29 (2):153-158.
Rodney Bluestone
M.B., B.S. de la Escuela de Medicina
del Hospital de Londres (Universidad de Londres), mayo de 1960.
Diplomado del Colegio Real de
Obstetricia y Ginecologa, marzo
de 1962.
258
HISTORIA DE LA CLINIMETRA EN ESCLERODERMIA (PARTE I)
succin aplicada a la piel intacta del

dorso de la mano derecha midiendo
la distorsin que se produce en respuesta a una serie de presiones negativas (Figura 1) postulndolo como
Test semi-cuantitativo para medir la
elasticidad de la piel.
Los logros del Dr. Rodnan fueron reconocidos por su eleccin como presidente de la Asociacin Americana de
Reumatologa en 1975-1976 y como
miembro de la Asociacin de Mdicos en 1983. Es extraado por aquellos que llegaron a conocerlo y apreciar sus contribuciones acadmicas y
personales en nuestro campo, como
lo informa Thomas A. Medsger (4).
Rodnan y cols (5) en 1979 validaron un
score semi-cuantitativo como control
para evaluar el engrosamiento de la
piel segn las biopsias y medicin del
contenido del colgeno; el score total evaluaba 26 reas con puntaje de
0 a 4 (mximo de 104). El estudio fue
diseado para resolver la duda de la
Miembro del Colegio Real de Mdicos (Londres), junio de 1963.

Diplomado de la Junta Americana
de Medicina Interna, diciembre
de 1975.
Diplomado de la Junta Americana
de Medicina Interna, Sub-especialidad de Reumatologa, octubre 1976.
Miembro del Colegio Real de Mdicos (Londres), abril de 1980.
Miembro del Colegio Americano de
Mdicos, 1972-1990.
Miembro fundador del Colegio
Americano de Reumatologa, de
1986.
Gerald P. Rodnan
Un destacado lder en reumatologa,
muri el 24 de noviembre de 1983
(5). Fue la mayor autoridad del mundo en la esclerosis sistmica progresiva y trastornos relacionados, y tambin hizo numerosas contribuciones
originales a nuestra apreciacin de
la historia de las enfermedades reumticas. Entre los reumatlogos, el
Dr. Rodnan era conocido por su simpata, ingenio, habilidad como profesor y conferenciante, y sus muchos
compromisos de servicio.
Rodnan gradu en la Universidad de
Long Island de Medicina (ahora The
State College de la Universidad de
Medicina de Nueva York) en 1949 y
luego se desempe como pasante
en el Hospital Maimnides en Nueva
York y como mdico residente en el
Hospital de la Universidad de Duke.
Fue un investigador clnico de los Institutos Nacionales de Salud, bajo la
supervisin del difunto Dr. Joseph Bunim, que estimul su inters en Reumatologa.
En 1955 Rodnan se traslad a Pittsburgh, donde pronto se convirti en
Jefe de la Divisin de Reumatologa
e Inmunologa Clnica, una unidad

que dirigi durante ms de 27 aos.
Su carrera acadmica avanz rpidamente, y en 1967 se convirti en
profesor de Medicina. Public ms
de 180 artculos, incluyendo 22 captulos de libros de texto, adems
de ideas importantes engendradas
en nuestra comprensin de la clasificacin, clnica y caractersticas de
laboratorio, historia natural, la patognesis y tratamiento de la esclerodermia. Igualmente importante, inspir y anim a otros investigadores
para asumir la causa de la esclerodermia, a travs de sus conferencias
y otras actividades que inici como
el Club de Esclerodermia conocida
como la banda moteada.
Rodnan sirvi como miembro de la
Junta Americana de Medicina Interna y Reumatologa, como revisor y
asesor editorial de numerosas revistas, y como editor del Boletn de las
Enfermedades Reumticas por 16
aos. Fue editor en jefe de la sptima (1973) y octava (1983) ediciones
de la Cartilla en las Enfermedades
Reumticas, la cual se expandi
como un instrumento de enseanza
ejemplar.
Su gran inters por la enseanza fue
evidenciado por su gran popularidad y el xito como profesor visitante, una tarea que consideraba una
responsabilidad importante y genuino placer. Los aspectos humansticos
de su gran caudal de conocimientos
y hechos memorables fueron evidentes en sus charlas y conferencias
de enseanza.
259
relacin entre el peso de la piel y el

grosor de la biopsia, pesando biopsias
de la piel del antebrazo de un dimetro uniforme de la superficie. Para
aprender acerca de las variaciones
de espesor de la piel durante el curso de la enfermedad, examinaron la
correlacin de pesos de las biopsias
con estimaciones clnicas de engrosamiento de la piel, y determinaron la
utilidad de este procedimiento como
una medida objetiva de la gravedad
y la progresin (o regresin) de la enfermedad. Las biopsias de piel se realizaron en 147 pacientes con esclerosis
sistmica, de los cuales 106 eran mujeres y 41 hombres y tenan entre 17 a
73 aos en edad. De los 147 pacien-
Figura 2. Microfotografa de biopsia de piel

(7 mm de dimetro de la superficie) obtenida del antebrazo de una
mujer de 48 aos de edad (PM)
con esclerosis sistmica progresiva y la esclerodermia difusa de 14
aos de duracin, lo que demuestra la integridad
de la eliminacin de tejido graso subcutneo.
Este ncleo pes 67,5 mg.
Reproducido con permiso de Arthritis and Rheumatism,
Vol. 22, No. 2 (February 1979).
260
tes 131 eran blancos, 14 eran negros,

uno era oriental, y un indgena de
origen suramericano. Estos individuos
tenan todos engrosamiento anormal
de la piel (esclerodermia) y todos
menos 3 presentaban fenmeno
de Raynaud, disfuncin esofgica,
fibrosis pulmonar y/o disminucin de
la capacidad de difusin pulmonar,
y otras anomalas viscerales tpicas de
esclerosis sistmica progresiva. En 107
casos, presentaban esclerodermia
difusa con compromiso de las porciones proximales de la piel de las extremidades y el tronco, as como de los
dedos, las manos y la cara (esclerodermia clsica) (6,7,8).
Figura 3. Se observan muestras de piel obtenidas de los antebrazos de una mujer

de 51 aos de edad con esclerodermia grave (puntuacin: + + + + de grosor)
y su hermana no afectada; se han colocado al lado de la otra con el fin de permitir
la comparacin de su espesor relativo. Reproducido con permiso de
Arthritis and Rheumatism, Vol. 22, No. 2 (February 1979).
El espesor y la dureza de la piel de

todos los pacientes en este estudio
fueron analizados por el autor con la
siguiente escala:
Profesor Asistente de Medicina, Divisin de Reumatologa e Inmunologa, Departamento de Medicina,

Universidad de Medicina de Carolina del Sur, Charleston SC 1978-1982.
0= Normal.
+= Engrosamiento ligero.
++= Engrosamiento leve a moderado.
+++= Engrosamiento severo.
++++= Extremo grado de engrosamiento.
Clements y cols (9) en 1995 evaluaron
la variabilidad inter e intraobservador
del score de Rodnan modificado con
puntuacin total del espesor de la piel
mediante la palpacin clnica. El grosor de la piel se evalu mediante palpacin clnica de 17 zonas del cuerpo
en una escala de 0 a 3 (normal, leve,
moderado, grave). La puntuacin total del grosor de la piel se deriv mediante la suma de las puntuaciones
de las 17 reas del cuerpo. Usando
Profesor Asociado de Medicina de la

Universidad de Medicina de Carolina del Sur, Charleston SC, 1982-1990.
M. Bashar Kahaleh
Graduado de estudios de Biologa y
qumica en 1962 de la Universidad de
Damasco (Siria). Mdico de la Escuela de Medicina de Damasco en 1972;
recibi ttulo de Mdico Internista en
1976 y Reumatlogo en 1978 del Colegio Mdico de Ohio, Universidad
de Medicina del Sur de Carolina.
Profesor de Medicina, Divisin de

Reumatologa del Departamento de
Medicina de la Universidad de Toledo desde 1990 hasta el presente.
Kahaleh y cols (6) en 1986 describieron el score de Rodnan modificado
utilizando 22 sitios con puntaje de 0 a
3 (mximo de 30).
261
Daniel Eric Furst

Nacido el 7 de enero de 1949,
termin estudios de Medicina en
1968 en Johns Hopkins University,
Baltimore, Maryland. Reumatologa en 1975 en UCLA Medical
Center, Los Angeles, California.
1968-1969: Medical Intern, Johns
Hopkins University, Baltimore,
Maryland.
1969-1970: Medical Resident,
Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland.
1973-1975: Fellow, Rheumatology, UCLA Medical Center, Los
Angeles, California.
1975-1977: Fellow, Clinical Pharmacology, UCSF Medical
Center (Moffitt Hospital), San
Francisco, California.
1975-1982: Desarroll esfuerzos
de colaboracin entre los
departamentos de la UCLA
y divisiones con respecto a la
investigacin sobre Esclerosis
Sistmica.
1982-1987: Profesor asociado de
Reumatologa
Universidad
de Iowa.
1987-1992: Profesor de Reumatologa de UMDNJ, Robert Wood Johnson Medical
262
School, New Brunswick, New

Jersey y Director de investigacin clnica en Ciba-Geigy Pharmaceuticals Summit,
New Jersey.
1992-2002: Profesor de Medicina
clnica en Univ. of Washington, Seattle, Washington.
2002 hasta el presente: Profesor
de Reumatologa Departamento de Medicina Universidad de California.
Furst y cols (7) en 1998 publicaron un score de piel con variabilidad limitada y alta repoducibilidad teniendo un coeficiente
de error de variacin inter-observador de 0,08. Su score involucr una escala de 0-3 en
cada rea.
Thomas A. Medsger, Jr.

1958-1962: Estudi Medicina en la Universidad
de Pensilvania (Filadelfia).
1962-1963: Internado en Jackson Memorial
Hospital Miami, Florida.
1965-1966: Fellow, Divisin de Reumatologa
e Inmunologa Clnica Universidad de Pittsburgh.
1966-1968: Junior y Senior Asistente Residente
en Hospital Universitario Presbiteriano, Universidad de Pittsburgh, Pittsburgh, PA.
1968-1969: Fellow, Seccin de Reumatologa,
Escuela de Medicina Universidad de Tennessee.
1969-1971: Investigador Asociado Administracin del Hospital de Veteranos de Memphis.
1969-1971: Instructor en Medicina, Seccin of
Reumatologa. Escuela de Medicina Universidad de Tennessee, Memphis.
1971-1974: Profesor asistente de Medicina y
Medicina comunitaria. Departamento de
Medicina Universidad de Pittsburgh.
1974-1984: Profesor asistente de Medicina,
Escuela de Medicina Universidad de Pittsburgh.
1983-1995: Jefe de la Divisin de Reumatologa e Inmunologa Clnica. Departamento
de Medicina Universidad de Pittsburgh.
1995- al presente: Director del programa de
investigacin en Esclerodermia, Universidad de Pittsburgh.
1997- al presente: Profesor de Medicina en la
Unidad Gerald P. Rodnan. Departamento
de Medicina Universidad de Pittsburgh.
2002-2007: Jefe Interino de la Divisin de Reumatologa e Inmunologa Clnica, Departamento de Medicina Universidad de Pittsburgh.
2010-presente: Co-Director de la UPMC y
Centro de Esclerodermia, Divisin de Reumatologa e Inmunologa Clnica de la Universidad de Pittsburgh.
Honores
1969-1971: Investigador Asociado en el Hospital de Veteranos, Memphis, Tennessee.
1972-1975: Fellow Post-Doctoral Fundacin
de Artritis.
1973-1974: Outstanding Achievement Award
Facultad de la Universidad de Pittsburgh
Mdicos Residentes.
1976: Premio Manzana de Oro a la Excelencia en la Enseanza (Aos clnicos) de la
Universidad de Pittsburgh School of Medicine, Clase de 1976.
1980-1983: Editor en Jefe, Revista Bienal de
Reumatismo.
1984-1988: Consejo Editorial, Arthritis and
Rheumatism.
1985: Servicio y Premio Devocin, Fundacin
Unidas Esclerodermia
1988-1997: Consejo de Redaccin, Revista de
Ortopedia Reumatologa.
1991: Segunda Conferencia Europea Gerald
P. Rodnan.
1992-1997: Consejo editorial, Rheumatology
Review.
1992-present: The Best Doctors in America
(American Health Magazine).
1998: Premio Reumatlogo distinguido otorgado por el Colegio Americano de Reumatologa.
2001: Premio Maestro del Colegio Americano
de Reumatologa.
2001: Homenajeado por la Fundacin Nacional de Esclerodermia.
2003: Premio Kenneth E. Schuit (Maestro Educador de Dean-Premio a la Enseanza) de
la Facultad de Medicina de la Universidad
de Pittsburgh.
2004-presente: Top Doctors (Castle Connolly
Medical Ltd.)
2005: Doctor del ao. Fundacin Nacional de
Esclerodermia.
2006: Premio Mdico, Fundacin de Artritis,
Captulo Western Pennsylvania.
2009: Premio a la Trayectoria de la Fundacin
Nacional de la Esclerodermia
2012: Klemperer Conferencia conmemorativa, del Colegio Americano de Reumatologa.
2012: Premio Adler para la Innovacin en la
Educacin Mdica. Escuela de Medicina
Universidad de Pittsburgh.
263
engrosamiento de piel de cada

paciente fue evaluado por 6 o 7
observadores en una forma ciega.
Phillip Clements
Clements y cols (8) en 1993 describieron 17 sitios de score de Rodnan
modificado en 17 sitios (puntaje de
0 a 3, mximo de 51). Usaron datos de tres estudios independientes
para cuantificar la fiabilidad interobservador de mtodos de score
de piel semicuantitativos (el original y score de Rodnan modificado) usados para evaluar el grado y
extensin de engrosamiento cutneo en esclerosis sistmica. La variabilidad interobservador del score de Rodnan original (evaluacin
en 26 reas de superficie corporal
usando escala de 0 a 4) fue evaluada en un estudio. El mtodo de
Rodnan modificado (evaluacin
del engrosamiento en 17 reas
de superficie corporal usando una
escala de 0 a 3) se evalu en dos
estudios. En estos tres estudios el
el score de Rodnan modificado, 6 a 7

investigadores evaluaron el grosor de
la piel en grupos de 5 a 6 pacientes
con esclerosis sistmica (22 pacientes
y 23 examinadores total) en cada uno
de 4 sesiones para la determinacin
de la variabilidad interobservador
264
En general, las desviaciones estndar de los pacientes no fueron

estadsticamente diferentes en
los tres estudios (5,4, 4,6 y 4,6), independientemente de la puntuacin media de espesor de la piel
en general (26,6, 18,3 y 17,7). Con
la tcnica original de Rodnan, la
desviacin estndar dentro del
paciente tiende a ser mayor en
los pacientes con una puntuacin
ms alta del grosor de la piel. En los
dos estudios que utilizaron la tcnica modificada, no se observaron
diferencias significativas en la desviacin estndar dentro de los pacientes entre las puntuaciones de
engrosamiento de piel alto y bajo.
Clements y cols concluyeron que
los tres estudios independientes
demuestran que las tcnicas de
calificacin de Rodnan del engrosamiento de la piel son reproducibles entre distintos observadores
(la desviacin estndar dentro del
paciente es constantemente alrededor de 5 unidades).
(exactitud). Adems, 21 de los investigadores luego evaluaron el score de

Rodnan modificado en 2-3 pacientes
cada uno (60 pacientes en total) 3
veces durante un perodo de 2-8 semanas para cuantificar la variabilidad
intraobservador (fiabilidad). Como re-
sultados encontraron que la variabilidad inter e intraobservador en desviaciones estndar (SD) para el score de
Rodnan modificado fueron 17,7 +/- 4,6
y 20,7 +/- 2,45 respectivamente, concluyendo que la puntuacin total de
espesor de la piel del score de Rodnan modificado es al menos tan fiable
para la medicin de espesor de la piel
Estos datos son tiles y suficientemente reproducibles como para incluir
una medida de la evolucin de la
enfermedad, especialmente si los pacientes son evaluados en serie por el
mismo investigador.
Clements P.J. y cols (10) en el ao 2000
estudiaron la correlacin del score del
engrosamiento de piel como predictor en esclerosis sistmica, evaluaron
134 pacientes con esclerodermia (una
duracin promedio de 10+/-4 meses)
en un estudio multicntrico durante
dos aos de seguimiento. Se utilizaron
anlisis de regresin para examinar la
relacin entre el score basal y la morbi-mortalidad y compromiso visceral
y la relacin de cambios en score de
piel con cambios en el examen fsico,
paraclnicos y variables funcionales
durante dos aos. Ese estudio confirm que altos ndices en el score de
Rodnan en la primera visita mdica es
un importante factor de riesgo para
crisis renal. Una puntuacin de la piel
basal mayor a 20 se asociaba con
compromiso cardaco al inicio del estudio y predijo mortalidad y crisis renal
esclerodrmica en los siguientes cuatro aos. La mejora de la puntuacin
de la piel en estos pacientes con es-
clerosis cutnea difusa se asoci con

una mejora en la funcin de la mano,
los ndices inflamatorios, contracturas
articulares, signos de artritis, la capacidad funcional global, y la evaluacin
global.
En la actualidad, el score de Rodnan
modificado (mRSS) se considera la
tcnica ms adecuada y reproducible para medir el compromiso de la
piel mediante la palpacin en pacientes con esclerodermia. Este score
(mRSS) ha demostrado ser factible,
fiable, vlido y sensible a los cambios
en los ensayos clnicos multicntricos. Las puntuaciones iniciales y de
seguimiento de piel son herramientas valiosas para la evaluacin de la
enfermedad. Aunque este mtodo
es una medida de resultado utilizada
fcilmente y totalmente validada en
esclerodermia, en tres ensayos controlados aleatorios, hay cierta preocupacin en que el score de Rodnan
modificado puede no ser lo suficientemente sensible como para detectar
cambios pequeos pero clnicamente significativos (7).
La administracin de este sencillo mtodo requiere un poco de experiencia,
y tambin un proceso de enseanza
265
Lszl Czirjk
Es el jefe del Departamento de Inmunologa y Reumatologa de la
Universidad de Pcs (Pcs, Hungra
Sur-Oeste).
En el ao 2005, como consejero del
EUSTAR, organiz el primer curso de
educacin EULAR/EUSTAR sobre la
esclerodermia, en Budapest.
En el ao 2007, fue elegido miembro de la Secretara General de la
EULAR. Desde junio de 2010 es el
secretario de EUSTAR. Es miembro
del Consejo Editorial de la revista
Annals of Rheumatic Diseases, Clinical Experimental Rheumatology y
Cuidado e Investigacin de la esclerodermia. Es co-presidente del
Comit de Inmunologa de la Academia Hngara de Ciencias.
Es profesor de Reumatologa y Medicina y Jefe del Departamento de
Inmunologa y Reumatologa de la
Universidad de Pcs, Hungra. Comprometido con la enseanza de estudiantes de Medicina (en hngaro
y en ingls), y tambin un ponente
habitual en cursos de postgrado en
Reumatologa, Inmunologa Clnica
y Medicina Interna.
266
Con respecto al campo de la investigacin, que en su mayor parte

se interesa en los aspectos clnicos
e inmunolgicos de la esclerosis
sistmica, su grupo lleva a cabo
estudios sobre la supervivencia, la
actividad de la enfermedad, los
resultados basados en los rganos y otros aspectos clnico-epidemiolgicos de los pacientes con
esclerosis sistmica. l es a la vez
participante y organizador de varios estudios clnicos multicntricos
internacionales. Autor de ms de
100 publicaciones cientficas; su
principal campo de inters es el de
los aspectos clnicos, epidemiolgicos e inmunolgicos de la esclerodermia. Su artculo sobre trastornos
como la esclerodermia se presenta
en el captulo uno del libro del ISN,
Voces de Escleroderma volumen 3.
Tambin participa activamente en
la organizacin de la atencin de
pacientes con esclerodermia en su
pas y en Europa. Adems, su departamento tambin est involucrado en el tratamiento de los pacientes con lupus, miositis, vasculitis
y el sndrome de Sjgren.
En el ao 2007 Czirjk y cols. (11)
describieron un reporte de consenso sobre el modelo EUSTAR para la
enseanza e implementacin del
score de Rodnan modificado. El
objetivo de este estudio fue evaluar la capacidad de ensear a
los reumatlogos jvenes y expertos en esclerodermia para llevar a
cabo el Test Score de Rodnan modificado.
cuidadosa. Adems del requisito probable de un proceso de enseanza
plea una escala de calificacin cualitativa, donde:
repetida, los investigadores de esta

tcnica tienen dificultades para cambiar su enfoque ya establecido para
la tcnica de medicin apropiada
de la piel (11). Por otra parte, el coeficiente de correlacin intraclase es
bajo si el score de Rodnan modificado es realizado por reumatlogos sin
experiencia.
El score de Rodnan modificado es
apropiado principalmente para esclerosis sistmica variedad difusa. Los
pacientes con altos ndices >35 en los
primeros aos de la enfermedad que
no muestren mejora, han aumentado
significativamente la mortalidad en
comparacin con los casos con bajo
score en los primeros aos con una
mejora posterior, aunque algunos
casos de esclerosis sistmica difusa
temprana con una puntuacin alta
persistente (mRSS > 35) no desarrollan
complicaciones de rganos internos
graves (12).
La puntuacin cutnea del score de
Rodnan modificado (Figura 4), em-
0 : piel normal.
1 : engrosamiento leve.
2 : engrosamiento moderado.
3 : engrosamiento intenso.
Evalundose 17 reas corporales, se
convirti en un instrumento semicuantitativo para la investigacin clnica,
as como una medida para evaluar la
progresin clnica, siendo confiable,
reproducible y fcil de usar.
Teniendo como puntuacin mnima
0 (piel normal) y mxima 51 (mxima
afeccin), para posteriormente clasificarla en una escala ordinal, el engrosamiento se clasifica en:
Leve: Puntuacin de 1 a 17
Moderado: Puntuacin de 18 a 34
Grave: Puntuacin de 35 a 51
El modelo EUSTAR para la enseanza e
implementacin del score de Rodnan
en esclerosis sistmica
Se realizaron tres cursos internacionales cursos para enseanza a los
maestros (Primer curso en Berln, junio
Figura 4. Mtodo utilizado para semicuantificar el grosor de la piel en esclerodermia. La puntuacin para el Test
de Rodnan modificado se obtiene mediante la palpacin clnica de 17 reas diferentes del cuerpo
(dedos, manos, antebrazos, brazos, pecho, abdomen, muslos, piernas y pies), un promedio subjetivo del espesor
de cada lugar: 0 = normal (A); 1 = leve (B); 2 = moderado (C), y 3 = grave (D). La puntuacin mxima es 51.
Reproducido con permiso y autorizacin de Elsevier.
267
cional para 90 reumatlogos jvenes,

en el cual participaron 18 pacientes
con esclerodermia. Cuando 6-9 especialistas investigaron los pacientes
con esclerodermia, el coeficiente de
correlacin intraclase (ICC) mostr
valores bueno a excelente (0,865
y 0,710, respectivamente). Cuando
90 jvenes reumatlogos participaron
en un curso de la enseanza, el coeficiente de variacin (CV) fue relati-
Figura 5. Score de Rodnan modificado cuantitativo

para esclerosis Sistmica. Reproducido con permiso de
Rheumatology Oxford Journal, abril 2 de 2009
de 2004, Segundo curso en Budapest,

enero de 2005 y Tercer curso en Viena, junio de 2005). Contaron con la
presencia de 6-9 expertos, quienes
efectuaron 3-9 Test Score de Rodnan
modificado. Adems un curso interna-
vamente satisfactorio (35 %), debido

al elevado nmero de investigadores,
y con un gran valor en el mismo paciente de 5,4. La enseanza repetida
de 5-9 reumatlogos jvenes en campos de la zona mejor claramente la
coherencia. El ICC aument de 0,496
a un nivel bueno de 0,722. Los valores de desviacin estndar entre
pacientes de la variabilidad intraobservador vari entre 2,5 y 2,9. El coeficiente de variacin fue de un 20 %.
Este estudio concluy la necesidad

de estandarizacin entre diferentes
centros cuando se utiliza score de piel
para los ensayos clnicos. La variabilidad intraobservador y los valores de
desviacin estndar entre pacientes
pueden reducirse significativamente
mediante la enseanza repetida.
Otros mtodos utilizados para la medicin de engrosamiento cutneo en
esclerodermia
Plicmetro
El plicmetro (GIMA-FIT Company, Italia) es una herramienta mdica muy
precisa, que coincide con las normas
internacionales (presin 10g/mm2) y
permite la calibracin de la presin
garantizando una tensin constante
de elasticidad con el tiempo, lo que

corresponde a 0,098 Newtons/mm3
(13).
Posee dos brazos cuyas superficies de
contacto con la piel son de nylon cubierto; est provisto de dos escalas,
calibrado en un punto de corte de 0,2
y 0,5 mm, respectivamente (ver Figuras 6 y 7).
Parodi y cols (14), en Gnova (Italia)
durante 1996 realizaron un estudio
con el objetivo de establecer un nuevo mtodo para la evaluacin de la
extensin de lesin de la piel y la progresin de la esclerodermia de los
pacientes. Se hicieron mediciones de
espesor Plica en 200 sujetos sanos y 19
Tabla 1. Variabilidad interobservadores, y el coeficiente de correlacin intraclase

segn Score de Rodnan modificado (MRSS-51). Reproducido con permiso de
Annals of the Rheumatic Diseases 2007;66:966-969
Figura 6. (A) El plicmetro mientras se pellizcaba la piel de un sujeto sano;

(B) un primer plano de los brazos cuando el plicmetro pellizca la piel sana en el brazo.
(C) el plicmetro mientras se pellizcaba la piel de un paciente con esclerodermia.
(D) un primer plano de los brazos mientras el plicmetro pellizca la piel con esclerodermia
en el brazo. Tenga en cuenta el diferente grosor de la plica de la piel sana y patolgica,
y la correspondiente posicin diferente de la aguja en la escala de plicmetro.
Reproducido con permiso de Oxford University Press.
British Journal of Rheumatology. 1997;36:244-250
268
269
5. zona media de la cara dorsal del

antebrazo.
6. zona de la base de ambos terceros metacarpianos en la cara dorsal de las manos.
7. zona media de la cara ventral de
ambos muslos.
8. zona media de la cara dorsal de
una de las piernas.
9. zona de la base de los primeros
metatarsianos en la cara dorsal
del pie.
Figura 7. Dispositivo que evala rigidez de la piel. Reproducido con permiso de
Oxford University Press. Rheumatology. 2001;40:128-132
pacientes con esclerodermia creando un score Skin-Plicometer arbitrario. Este score fue comparado con el
de Rodnan modificado en los mismos
pacientes.
El plicmetro se utiliza comnmente
para medir el indicador de plica subcutnea en personas obesas. Para
este fin, el instrumento se aplica a zonas de la piel convencionales (que
corresponden a los sitios de distribucin de la grasa tpica en los dos sexos) para pellizcar la piel y grasa subcutnea sobre el msculo.
En dicho estudio, las mediciones del
pliegue cutneo se realizaron tratando solo de pellizcar la piel y evitar la
captura de tejido celular subcutneo
entre sus brazos (identificacin de un
plano de escisin entre los dos tejidos). Con este objetivo, el instrumento
se coloca suavemente sobre la superficie de la piel (evitando cualquier
presin) y la plica fue medida por el
270
plicmetro durante el cierre de los

brazos.
Dos mediciones se realizaron en cada
rea de la piel: si los dos valores de espesor de plica obtenidos no diferan
en ms de un 5 %, entonces se consideraba la media de las dos medidas.
De lo contrario, se realizaba una tercera medicin y se consideraba junto
con el ms cercano de las medidas
anteriores.
Las mediciones de la plica cutnea se
llevaron a cabo mediante el uso de
un plicmetro en las siguientes nueve
reas de la piel:
Las reas citadas de piel fueron elegidas porque son sitios potenciales de
participacin de esclerodermia y son
de fcil acceso al plicmetro. Para
reas de la piel simtricas, se consideraba la media aritmtica de las mediciones obtenidas a partir de ambos
lados.
La gravedad del compromiso de la
piel en esclerodermia fue evaluada
por un marcador de piel arbitrario.
Atribuyeron una puntuacin de 0 a
la piel sana; 1 de la piel cuya plica
medida estaba comprendida en un
rango de entre 0,2 mm por debajo de
la lnea de corte (ya que la diferencia
mnima medible por el plicmetro es
0,2 mm) y un valor correspondiente a
la mitad del la lnea de corte; 2 a un
pliegue cutneo cuyo valor de espe-
sor era inferior a la mitad de la lnea

de corte; 3 a la piel donde el plicmetro no fue capaz de obtener cualquier
pliegue (Tabla 2). Una puntuacin total de la piel plicmetro para cada
paciente se obtuvo mediante la suma
aritmtica de la puntuacin obtenida
en cada rea de la piel.
En el estudio de Parodi y cols, se analiz la asociacin estadstica entre la
puntuacin plicmetro y los valores
de DLCO en pacientes con SSc. Se
establecieron los valores de plica del
espesor de corte de normalidad para
nueve reas de la piel. Encontraron
una alta especificidad (95-99 %) y un
alto valor predictivo negativo (95,5 a
100 %). La sensibilidad y el valor predictivo positivo fue de 52,6 a 100 % y
de 52,4 a 90,5 %, respectivamente.
El coeficiente de variacin de la puntuacin plicmetro (0,05 a 0,14) fue
menor que la de la puntuacin del
Test Rodnan modificado (0,22-0,33).
Se encontr una asociacin estadsticamente significativa entre la puntuacin de la piel y la DLCO. El estudio
resalt la exactitud y reproducibilidad
de la prueba cutnea de plicmetro,
y sugiere su utilidad en el seguimiento
de la progresin de la esclerodermia.
1. zona media de cada pmulo.

2. zona media del manubrio del esternn.
3. 3 cm por encima del ombligo.
4. zona media de la cara dorsal de
ambas partes superiores del brazo.
Tabla 2. Score Skin-Plicometer arbitrario
Score
Descripcin

0
Plica valor de espesor > valor de corte (piel sana).

1
Plica valor de espesor que va desde 0,2 mm por debajo de la lnea de corte a la

mitad del valor de la lnea de corte.

2
Plica valor de espesor por debajo de la mitad del valor de la lnea de corte.

3
Ausencia de plica medible.
271
Evaluacin de la rigidez de la piel en

esclerodermia
Un nmero de mtodos mecnicos se
han utilizado para medir las propiedades de la piel, principalmente como
una herramienta de investigacin
o comercialmente para evaluar los
efectos de emolientes. Tales mtodos
incluyen extensometra, que mide la
fuerza requerida para extender la piel;
tcnicas de indentacin y succin;
plicmetro, y ensayos de torsin, en el
que se aplica una fuerza de torsin a
la superficie de la piel con la medicin
de la deformidad resultante (15).
Knight y cols (16) en el ao 2001 describieron la rigidez de la piel en esclerodermia; este proyecto tena como
objetivo evaluar una versin ms simple de un dispositivo para la medicin
de rigidez a la torsin para el uso en
esta enfermedad a fin de permitir la
monitorizacin del paciente y proporcionar una medida de resultado
potencial para los ensayos clnicos
de nuevas terapias, de una manera
cuantitativa y reproducible. La rigidez
de la piel se midi en 56 sujetos sanos
y 42 pacientes con esclerodermia (31
de los cuales tenan la forma limitada, 9 la forma difusa, y 2 enfermedad
mixta del tejido conectivo). Los datos
para los pacientes con esclerodermia
se compararon con los datos obtenidos por el uso de la tcnica del test
de score de Rodnan modificado. Coeficientes de correlacin intraclase
El dispositivo fue diseado como un

aparato porttil ligero que requiere
mantenimiento insignificante. Otros
requisitos son que el procedimiento
debe ser rpido y fcil de realizar y
debe proporcionar facilidad de los
datos sobre la rigidez. El principio del
dispositivo es la aplicacin de una
fuerza (5 mNm) a travs de un eje directamente a la superficie de la piel,
usando una almohadilla adhesiva
altamente reproducibles y son consistentes con el mtodo actual de evaluacin clnica del compromiso cutneo. La diferencia significativa en la
rotacin angular obtenida por los sujetos normales y los pacientes con esclerodermia indica que el dispositivo
puede distinguir entre la piel normal y
la piel esclerodermiforme.
Durmetro
y factible para la medicin de la dureza de la piel utilizando un durmetro

de unidades internacionalmente normalizadas. La dureza de la piel es un
aspecto importante del compromiso
de la piel y es al menos parcialmente
distinta de espesor o la elasticidad, y
probablemente afectados por el grosor, la densidad de la piel, la elasticidad y el edema. La durometra ya ha
sido objeto de un procedimiento de
(ver Figura 7).
Son dispositivos digitales, porttiles,

de resorte, que miden la dureza mediante la aplicacin de una carga de
indentacin en la superficie. Las mediciones se pueden realizar en segundos sin riesgo o incomodidad (17).
validacin multicntrico. La reproducibilidad inter e intraobservador de

durometra fue buena, como tambin
la correlacin con el score de Rodnan
modificado y el grosor de la piel medida por ultrasonido (18, 19).
Es un instrumento pequeo, fcil de

usar, no invasivo, que parece prometedor para el uso clnico en ensayos
teraputicos. La medicin de la dureza con un durmetro se basa en la
medida de la depresin producida
por el penetrador cuando la fuerza
elstica de la muestra se hace igual a
la carga de presin producida por un
resorte interno. Fue originalmente diseado para el uso con diferentes materiales industriales como el caucho,
polmeros de plstico y elastmeros,
as que hay muchos tipos de durezas
que tienen penetradores de diferentes formas y tamaos para adaptarse
a la materia. An no se ha determinado cul de ellos es mejor para la evaluacin en esclerosis sistmica. La dureza de la piel puede verse afectada
por el espesor, as como la densidad,
la elasticidad y el edema.
Durometra para la evaluacin de la

piel en esclerodermia
Estudios previos en esclerodermia han
encontrado una correlacin entre el
score de Rodnan y lecturas duromtricas. Otros estudios descubrieron que
la dureza de la piel normal, medida
por un durmetro es relativamente
constante entre las edades de 15 y 65
aos y no se correlaciona con el peso
corporal (17). La durometra puede
ser un mtodo de uso til para la medicin objetiva del compromiso de la
piel en esclerosis sistmica.
El desplazamiento resultante de la piel

es una funcin de la rigidez al producirle torsin en ese punto. Curvas tpicas para rotacin angular en funcin
del tiempo se muestran en la Figura 7.
Los resultados en el estudio de Knight
y cols para las manos izquierda y
derecha, respectivamente, los coeficientes de correlacin intraclase
(CCI) para la variabilidad intraobservador fueron 0,908 y 0,906, y los de la
variabilidad interobservadores fueron
0,871 y 0,628.
Hubo una diferencia significativa en la
rotacin angular media obtenida por
los sujetos normales en comparacin
con los pacientes con esclerodermia
(15,1 vs 11,3, P <0,001) y una diferencia significativa en la rotacin angular
con el aumento de la gravedad de la
afectacin cutnea (puntuacin de
la piel 0, 16,3V rotacin media; marcador 1, 10,5, partido 2, 8,5, puntuacin 3, 8,0, P <0,00001).
(CCI) se calcularon como una medida de la variabilidad inter e intraobservador.
272
Las mediciones obtenidas con el dispositivo de la rigidez de la piel son
La durometra es un mtodo indoloro
Kissin y cols en el ao 2006 (18) reportan que en su estudio evaluaron la

validez del durmetro como medicin objetiva de la dureza de piel en
esclerosis sistmica, y comparan la
durometra digital con la puntuacin
del score de Rodnan modificado y el
ultrasonido, basndose en estudios
previos en esclerodermia que haban
273
encontrado una correlacin entre el

score de Rodnan y lecturas duromtricas (17,20).
En el estudio de Kissin y cols, los pacientes con esclerosis sistmica y controles
sanos fueron sometidos a durometra
en tres evaluaciones: un experimento latin square para establecer la fiabilidad intra e interobservador de la
durometra comparada con un marcador cutneo (5 SSc, 1 control), una
cohorte longitudinal para evaluar la
sensibilidad a los cambios en la dureza de piel (13 SSc, 5 controles), y una
cohorte de ultrasonido para evaluar
la correlacin entre durometra, espesor de la piel medido por ecografa, la
piel y la puntuacin clnica (30 SSc, 12
controles). Como resultado encontraron que la reproducibilidad intraob-
servador fue mayor para la durometra de la piel que para la puntuacin

clnica (coeficiente de correlacin
intraclase [CCI] 0,97 frente a 0,85),
mientras que la reproducibilidad interobservador fue similar (0,75 frente a
0,73). La reproducibilidad interobservador fue buena para todas las reas
del cuerpo (ICC 0,61 a 0,85).
Concluyendo que la dureza de la piel
medida por durmetro se correlaciona bien con MRSS y el grosor de la
piel medido por ultrasonido, proporcionando una mayor fiabilidad que
MRSS, y es sensible a los cambios en
la dureza de la piel con el tiempo. La
durometra debe considerarse para su
uso en ensayos clnicos teraputicos
en esclerosis sistmica.
Ultrasonido
En 1956 Tuchman Leopold (21) describe la importancia del ultrasonido en
esclerodermia; hace referencia que
en 1927 los doctores Wood y Loomis
estudiaron por primera vez el uso de
ondas de ultrasonido de alta frecuencia en tejidos de pacientes en el Hospital General de los ngeles; sin embargo para esa poca en Europa ya
se haba mejorado la tcnica para ser
utilizada en el estudio de desrdenes
musculoesquelticos.
Eugene Kissin
MD. Escuela de Medicina de la
Universidad de Alabama, 1997.
Mdico Internista Beth Israel
Deaconess Medical Center,
1997-2000. Fellowship Reumatologa, 2000-2003.
274
El ultrasonido en dermatologa se inici en 1979 por Alexander y Miller

(22), quienes midieron el espesor de
la piel con un ecgrafo de 15 MHz. El
desarrollo de sondas de muy alta frecuencia (20 MHz o ms), que son obligatorias para distinguir claramente
entre la epidermis, la dermis y la grasa

subcutnea, ha permitido no solo la
determinacin del espesor sino tambin una evaluacin cualitativa de la
piel. As, en los ltimos tiempos, varios
trabajos han informado los hallazgos
ecogrficos de la piel en la esclerodermia difusa o localizada (23-25). Sin
embargo, no exista homogeneidad
entre los diferentes estudios: en primer
lugar, la frecuencia de las sondas utilizadas vari desde 10 hasta 32 MHz y,
adems, hubo inconsistencias relacionadas con la profundidad de la piel
examinada.
En el ao 2004, Wildt M. (26) publica un estudio longitudinal (utilizando
una sonda de ecografa 20 MHz) en
16 pacientes (8 con esclerosis sistmica difusa y 8 con esclerosis sistmica limitada) mostr engrosamiento y
disminucin de la ecogenicidad de
la dermis en la piel esclertica en sus
primeras fases. El grado de engrosamiento tendi a disminuir con el tiempo y, a los cuatro aos de duracin
de la enfermedad, el grosor se redujo significativamente en el antebrazo
y el pecho y la ecogenicidad haba
aumentado a las manos. Los autores
concluyeron que la ecografa aparece como una buena herramienta no
invasiva para monitorizar la progresin
de la enfermedad.
Moore y cols (27) en el ao 2003 realizaron un estudio utilizando un mtodo ultrasonogrfico para medir el
engrosamiento de piel en 17 puntos
del cuerpo de pacientes con esclerodermia y evaluar variabilidad inter
e intraobservador. El engrosamiento
de piel fue valorado con un ultrasonido de 22 MHz en 39 pacientes con
esclerosis sistmica (26 con variedad
limitada y 13 con variedad difusa) y
34 controles saludables. Como el engrosamiento de la piel era variable en
los 17 sitios cada medicin fue correlacionada con un Z-score. La variabilidad interobservador fue evaluada en
35 pacientes/33 controles y la intraobservador en 20 pacientes/15 contro-
275
les. La precisin de la medicin fue

buena para las mediciones en la piel.
Los coeficientes de correlacin intraclase en los 17 puntos tenan un rango
de 0,65-0,94 para variabilidad interobservador (0,86 como engrosamiento
mximo) y 0,55-0,96 para variabilidad
intraobservador (0,92 como engrosamiento mximo), concluyendo que
los 17 puntos del cuerpo con ultrasonido pueden utilizarse como score para
evaluar el engrosamiento de piel en
pacientes con esclerodermia.
Vesmeter
Kuwahara y cols (28) en el ao 2008
describen en su publicacin el desarrollo de un nuevo dispositivo de
deteccin de enlace al ordenador
llamado Vesmeter, e investigaron la
dureza, elasticidad y la viscosidad de
la piel de los pacientes con esclerosis sistmica. Con base en los resultados de estas medidas, propusieron un
nuevo sistema para la evaluacin objetiva y prctica de la medicin de la

piel en pacientes con esclerodermia.
En este sistema, la dureza de la piel
se representa como un valor relativo
(puntuacin Z) en comparacin con
el valor medio de los controles sanos
de modo que anormalidades de la
piel pueden ser evaluados en diferentes sitios del cuerpo. El grado de
implicacin de la piel en general se
evala mediante la suma de las puntuaciones Z de 17 sitios del cuerpo. La
reproducibilidad y la precisin de este
mtodo se investigaron mediante el
anlisis de variabilidad intra e interobservador.
El dispositivo se muestra en la Figura
8A. La sonda, con la configuracin
que se muestra en la Figura 8B, tiene
un sensor de posicin incorporado, el
cual est conectado a la computadora. Cuando la sonda se coloca en
Figura 8. (A) Fotografa del Vesmeter. (B) Configuracin de la sonda. Los resultados
de las mediciones se muestran en la pantalla de un ordenador conectado a la sonda.
Los nmeros en la figura B indican los siguientes componentes: 1. marca de reconocimiento,
2. sensor de posicin, 3, 4. penetrador, la cabeza de medicin, 5. bobina electromagntica,
6. imn permanente, 7. interruptor de encendido.Reproducido con permiso de
Oxford University Press. Rheumatology 2008;47:1018-1024
276
un ngulo a la derecha en la piel, el

penetrador es presionado a una velocidad constante por medio de energa electromagntica, y el camino
del penetrador est en constante trazada por el sensor de posicin. La dureza de un objeto, se puede expresar
como la zona de la depresin dividida
por la presin del penetrador.
El comportamiento de relajacin de
la tensin de los materiales viscoelsticos puede ser analizado mediante el
modelo de Voigt que consta de dos
componentes, un amortiguador puramente viscoso y un resorte puramente
elstico conectado en paralelo. Se
calcul la elasticidad (G), la viscosidad (n), la relacin visco-elstica
(VER) y el tiempo de relajacin (t) mediante el anlisis de la forma de onda
de los comportamientos de relajacin
de la tensin de la piel con un ordenador. La relacin visco-elstica se
refiere a la superioridad del elemento
viscoso sobre el elemento elstico. El
tiempo de relajacin es el lapso que
tarda el material deformado para volver a su estado original.
Antes de utilizar este dispositivo para la
piel humana, la precisin de las mediciones se examin mediante el uso de
muestras de ensayo hechas con poliuretano o de gel de silicona de una
dureza conocida. Los resultados as
obtenidos se compararon con los de
las normas de la Sociedad Americana para Pruebas y Materiales (ASTM)
para la dureza y de la Organizacin
Internacional de Normalizacin (ISO)
para la elasticidad y la viscosidad.
La elasticidad, viscosidad, VER y el

tiempo de relajacin de la piel se midieron simultneamente en las manos
dorsales bilaterales porque se observ
una amplia variedad de afectacin
de la piel en este sitio. Las mediciones
de la dureza de la piel se realizaron en
17 sitios del cuerpo que corresponde
a los utilizados para la evaluacin con
el score de Rodnan modificado.
Ellos concluyen que en comparacin
con los mtodos anteriores, este sistema de evaluacin de la piel tiene
varias ventajas: 1) No solo la dureza
de la piel, sino tambin su elasticidad,
viscosidad, relacin viscoelasticidad
y el tiempo de relajacin se pueden
medir al mismo tiempo, 2) Cada medicin se puede completar en unos
pocos segundos, 3) No se necesita
formacin o gran escala o equipo en
particular, 4) La dureza de la piel obtenida con este sistema se correlaciona
bien con la puntuacin de la piel, 5)
La gravedad general del compromiso
de la piel se puede evaluar mediante
la suma de la dureza las puntuaciones
Z para los 17 sitios del cuerpo, 6) La dureza del Z-score total se correlaciona
bien con la discapacidad funcional,
7) La reproducibilidad y precisin han
sido validadas. Investigaciones anteriores han demostrado que la variabilidad intra e interobservador del score
de Rodnan modificado se estimaron
en 12 y 25 %, respectivamente, para
los observadores debidamente entrenados.
Por otro lado, las variabilidades intra e
277
interobservador de las mediciones regionales en este sistema fue tan bajo

como 6,05 a 10,32 % y 15,65 a 23,96 %,
respectivamente, a pesar de que los
observadores no haban recibido instruccin o formacin especiales. Es el
primer estudio que analiza las propiedades fsicas de la piel en pacientes
con esclerodermia incluyendo elasticidad, viscosidad, relacin visco-elasticidad y tiempo de relajacin. Este
sistema demostr una evaluacin til
del compromiso de la piel en la ES
y posiblemente proporcionar una
evaluacin objetiva de las medidas
de resultado sobre todo en los ensayos clnicos.
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Historia
Clinimetra
en Esclerosis Sistmica (Parte II)
El latinoamericano es un ser que vive en los suburbios de

occidente, en las afueras de la historia. Si vamos tambin
a estar en las afueras de la ciencia, en la penumbra de la
medicina, ms valdra que nos conquistaron. Pero, si hemos

de seguir siendo libres, orgullosos, requerimos de nuestros

propios medios, nuestras propias aportaciones a la ciencia,
nuestros propios libros.
Octavio Paz
Donato Alarcon Segovia M.D.
A lo largo de las tres ltimas dcadas se ha incrementado el inters en la evaluacin del estado de salud
del paciente ms all de los hallazgos de laboratorio
y al examen fsico especficamente puntualizando en
calidad de vida y la apreciacin de su estado general
y de la evolucin de la enfermedad.
En el Centro de Artritis de la Universidad de Stanford,
James J. Fries en 1978 (1-3) desarrolla un instrumento
de medida de salud, calidad de vida y percepcin
del estado de la enfermedad desde el punto de vista
del paciente.
El cuestionario de evaluacin de salud HAQ, del ingls
Health Assessment Questionnaire, describe el impacto de la enfermedad, tratamiento y otras condiciones
como el envejecimiento normal en calidad de vida y
apreciacin del estado de salud y enfermedad.
280
Lo pasado es la raz de lo
presente. Ha de saberse lo
que fue, porque lo que fue
est en lo que es.
Jos Mart
281
Se emple primero en reumatologa,

para la evaluacin de pacientes con
artritis reumatoide pero ha demostrado ser una herramienta til en varias
reas de la medicina.
Este evala en su versin original cinco aspectos: Dolor, grado de discapacidad, efectos adversos de la terapia, costos del tratamiento y medidas
para prolongacin de la vida.
Ha sido aplicado a ms de 200.000
personas por Stanford Arthritis Rheumatism, and Aging Medical Information System (ARAMIS) y por American
College of Rheumatology para evaluacin de la funcionalidad de los
pacientes en ensayos con artritis reumatoide. Tiene traduccin a varios
idiomas y validacin en los cinco continentes.
282
HISTORIA CLINIMETRA EN ESCLEROSIS SISTMICA (PARTE II)
En la dcada del 90 en la Universidad

de Pittsburgh, Poole JL (4) emple
HAQ en un grupo de 211 pacientes
con esclerosis sistmica con un ndice
promedio de 0,92, encontrando que
los pacientes con ms severo compromiso cutneo, dolor articular, friccin tendinosa y contracturas, tenan
ndices de incapacidad ms altos
con valores de P significativos. En 80
pacientes de este grupo se hizo evaluacin de la dificultad en fuerza de
prensin, abduccin del pulgar; extensin de la mueca y movilidad de
segundo y tercer dedo, encontrando
puntajes ms altos en los pacientes
con mayor discapacidad, con P significativas, por lo que se concluy que
HAQ es una herramienta til para determinacin de incapacidad en pacientes con esclerosis sistmica. Los
resultados de este estudio fueron publicados en 1991.
Hay variaciones con el fin de incluir

otros aspectos de inters como la incapacidad, en el HAQ DI que indaga
acerca de la habilidad para completar los arcos de movimiento de cuatro extremidades con calificacin de
cero que significa ninguna discapacidad y tres completamente incapacitado; tambin se ha desarrollado
HAQ con escala visual anloga del
dolor con el fin de determinar la presencia o ausencia de dolor relacionado con artritis reumatoide.
En 1991 (5) el mismo autor disea un

estudio en el que los pacientes con
esclerosis sistmica autoadministran
HAQ; posteriormente fueron valorados por una terapeuta fsica que estaba ciega para las respuestas de los
pacientes y se hizo una pareacin de
las respuestas hallando una importante diferencia pero en general una correlacin adecuada con el grado de
discapacidad, este trabajo concluye
que existe validez de HAQ DI en pacientes con esclerosis sistmica
La interpretacin con puntajes entre

cero y uno significa que no hay ninguna discapacidad; entre uno y dos
moderada a severa y puntajes de dos
o tres muy severa discapacidad.
Virginia Steen en 1997, (8) de la divisin de reumatologa e inmunologa

de la Universidad de Georgetown, publica un trabajo iniciado en 1985 con
1.250 pacientes con esclerosis sistmi-
ca; a quienes se les suministr formato

para autoadministracin del cuestionario, cada seis meses y mximo un
ao; el seguimiento de los pacientes
estuvo en el orden de 0,5 a 8,5 aos,
en promedio cuatro aos.
Desde 1989 (8,9) se incluy la evaluacin de sntomas como fenmeno de
Raynaud, lceras digitales, sntomas
gastrointestinales o respiratorios mediante la calificacin a travs de una
regla horizontal de 15 cm similar a la
de la escala anloga del dolor; estos
sntomas eran relevantes si los haba
presentado en la ltima semana y representaban discapacidad para las
actividades de la vida diaria.
El 55 % de los pacientes presentaban
variedad difusa de la enfermedad, 22 %
tenan historia del primer sntoma de
la enfermedad menor a tres aos; el
tiempo entre el primer sntoma y el
primer HAQ fue en promedio de 5,8
aos.
El tiempo de diferencia entre las distintas administraciones de HAQ fue en
promedio cuatro aos. Se encontraron mayores puntajes de HAQ entre
los pacientes con compromiso cutneo por engrosamiento ms severo y
de aparicin temprana, dolor articular, falla cardiaca, alteracin pulmonar.
Era claro en ese momento que HAQ
tena gran utilidad en artritis reumatoide dado que predice mortalidad,
sin embargo en esclerosis sistmica
no existan herramientas claras, objetivos de clinimetra; solo hasta los aos
70 el nico instrumento de medida se

relegaba a los puntajes de engrosamiento cutneo con deficiencias en
cuanto a la gran variabilidad del interobservador. Las conclusiones del estudio permitieron establecer una alta
correlacin entre el puntaje de HAQ
con resultados de engrosamiento cutneo y adems HAQ se comport
como un predictor de supervivencia
en pacientes con compromiso difuso
temprano.
A partir de este momento se obtuvo
claridad en cuanto a que HAQ es una
herramienta sencilla, autoadministrada por el paciente, barata, que se
comporta como una medida indicadora fiable de los cambios en la actividad y discapacidad generada por
la enfermedad.
En 1999 Philip J Clements y cols (9)
de la unidad de Reumatologa de
la Universidad de California realiza
un trabajo cuyo objetivo fue evaluar
el empeoramiento funcional de 134
que iban a ingresar a un ensayo multicntrico de tratamiento con D penicilamina en altas dosis versus bajas
dosis, mediante la aplicacin de HAQ
DI. Los pacientes incluidos cumplan
criterios de esclerosis sistmica de la
Asociacin Americana de Reumatologa, todos con esclerodermia cutnea difusa con una duracin menor
de 18 meses a partir de la primera
manifestacin diferente de Raynaud.
Fueron excluidos pacientes menores
de 18 aos o mayores de 75 aos, embarazadas, pacientes con compromiso localizado, con severo compromiso
283
Versin espaola del Health Assessment Questionnaire (HAQ)

Traducida y adaptada por J. Esteve-Vives, E. Batlle-Gualda,
A. Reig y Grupo para la Adaptacin del HAQ a la Poblacin Espaola
Figura 1
Versin espaola del Health Assessment Questionnaire (HAQ)
Traducida y adaptada por J. Esteve-Vives, E. Batlle-Gualda,
A. Reig y Grupo para la Adaptacin del HAQ a la Poblacin Espaola
Durante la ltima semana, ha sido usted capaz
Vestirse y
asearse
Levantarse
Comer
Caminar
Higiene
Sin
dificultad
de...
Con alguna Con mucha Incapaz de

dificultad
dificultad
hacerlo
1. Vestirse solo, incluyendo abrocharse los bo-

2. Enjabonarse la cabeza?
3. Levantarse de una silla sin brazos?
4. Acostarse y levantarse de la cama?
5. Cortar un filete de carne?
6. Abrir un cartn de leche nuevo?
7. Servirse la bebida?
8. Caminar fuera de casa por un terreno llano?
9. Subir cinco escalones?
10. Lavarse y secarse todo el cuerpo?
11. Sentarse y levantarse del retrete?
12. Ducharse?
14. Agacharse y recoger ropa del suelo?
15. Abrir la puerta de un coche?
17. Abrir y cerrar los grifos?
18. Hacer los recados y las compras?
19. Entrar y salir de un coche?
tones y atarse los cordones de los zapatos?
Prensin
Alcanzar
13. Coger un paquete de azcar de 1 kg de una
Otras
estantera colocada por encima de su cabeza?
16. Abrir tarros cerrados que ya antes haban

sido abiertos?
20. Hacer tareas de casa como barrer o lavar los

platos?
Seale para qu actividades necesita la ayuda de otra persona:

Vestirse, asearse

Caminar, pasear

Abrir y cerrar cosas (prensin)

Levantarse

Higiene personal

Recados y tareas de casa

Comer

Alcanzar
Seale si utiliza alguno de estos utensilios habitualmente:
Primero. En cada una de las 8 reas (vestirse y asearse, levantarse, comer,...) del cuestionario escoger la
puntuacin ms alta de los 2 o 3 tems que la componen, por lo que se obtienen 8 puntuaciones. As, los 20
tems iniciales quedan reducidos a 8.
Ejemplo,
Si en el rea c) comer el enfermo ha contestado lo siguiente:
Es usted capaz de...
1. Cortar un filete de carne?
[1] (con alguna dificultad)
2. Abrir un cartn de leche nuevo?
[2] (con mucha dificultad)
3. Servirse la bebida?
[0] (sin dificultad)
La puntuacin elegida ser dos [2]. Es decir, el valor ms alto de los tres tems que componen el rea c)
comer.
En todas las reas en que se obtenga una puntuacin de [2] o [3] no es necesario mirar las preguntas correctoras.
Segundo. Mirar las preguntas correctoras. Muchas personas se confunden en este punto. La labor se facilita
si se comprende el significado de las preguntas correctoras. Su finalidad es evitar puntuaciones demasiado
bajas que se producen si la enferma responde que hace sus actividades sin dificultad [0] o con alguna
dificultad [1], pero reconoce que precisa ayuda de otra persona o algn tipo de utensilio o ayuda tcnica
para realizar esas mismas actividades.
Si un rea obtiene una puntuacin de [2] o [3] no es necesario mirar las preguntas correctoras. Pero si en
esa rea se obtiene una puntuacin, de [0] o [1], se deber corregir la puntuacin si la enferma contest
que precisaba de la ayuda de otra persona o de algn utensilio para realizar cualquiera de las actividades
incluidas en dicha rea basta con que solo sea una. En ese caso la puntuacin inicial del rea de [0] o [1]
se convierte en [2], pero nunca en [3].
Ejemplo,
Si en el rea d) caminar el enfermo ha contestado:
Es usted capaz...
1. Caminar fuera de casa por un terreno llano?
2. Subir cinco escalones?
[0] (sin dificultad)

[1] (con alguna dificultad)
Pero ms abajo ha indicado que utiliza muletas, la puntuacin del rea caminar ser [2] en vez de [1].
Tercero. Calcular la media. Hallar la media de los 8 valores correspondientes a las 8 reas descritas: a) vestirse, b) levantarse, c) comer,... h) otras actividades. Esa ser la puntuacin final del cuestionario de capacidad funcional HAQ.

Asiento o barra especial para el bao
La puntuacin del HAQ puede oscilar entre 0 (no incapacidad) y 3 (mxima incapacidad). En el caso de
no contestar algn tem se asigna el valor ms alto de los restantes tems que formen dicha rea. Si hubiera
una o dos reas completas sin respuesta la suma de las 7 o 6 reas restantes se dividira por 7 o 6, respectivamente, para obtener el valor medio, que estar entre cero y tres [0-3]. Un cuestionario con menos de 6
reas contestadas, carece de validez.

Asiento alto para el retrete
Tomado de http://www.ser.es/

Cubiertos de mango ancho

Bastn, muletas, andador o silla de ruedas
284
Puntuacin del cuestionario de discapacidad HAQ

Abridor para tarros previamente abiertos
285
de rgano definido como difusin de

monxido de carbono menor de 45 %
ajustado por volumen alveolar, creatinina mayor de 2 mg/dl; otras enfermedades reumticas, crisis renal en
los dos meses previos; pacientes con
falla cardiaca refractaria, sndromes
de mala absorcin, proteinuria mayor
de 500 mg/24 horas o discrasias sanguneas.
La evaluacin diagnstica se llev a
cabo con escala de engrosamiento
cutneo de Rodnan modificada evaluando 17 reas corporales con un
puntaje mximo de 51. Los pacientes
diligenciaron el formulario de HAQ DI,
compuesto de 20 puntos con calificaciones de 0 a 3 segn el grado de discapacidad, dividido en ocho dominios que incluyen actividades como
vestirse, levantarse, alcanzar objetos,
agarre, higiene, caminar, comer,
otras actividades. El puntaje de cada
dominio era sumado y luego dividido
en 10 para obtener puntajes definitivos entre 0 y 3; no podan modificar
sus respuestas iniciales.
El puntaje de HAQ DI inicial fue de 1,04
con desviacin estndar de 0,67, 53 %
tena puntaje superior a 1 indicando
moderado a severo empeoramiento
funcional; los componentes ms afectados fueron el de higiene y otras actividades y los menos comprometidos
fueron caminar, levantarse y vestirse.
Posteriormente se hizo anlisis multivariado por edad, sexo, reactantes
inflamatorios; caractersticas clnicas
demostrando nuevamente que las
modificaciones en estos aspectos es-
286
tn relacionadas directamente con

la evaluacin del paciente, de su estado general de salud, enfermedad y
calidad de vida; adems las limitaciones funcionales y fsicas detectadas
por Clements, motivan mayor estudio
y deteccin temprana para enfocar
estrategias teraputicas que disminuyan la incapacidad. A partir de este
estudio se ha considerado ms contundentemente que modificaciones
en HAQ DI, indican mejora o deterioro de la enfermedad.
El inters por HAQ como una herramienta til de seguimiento y orientacin de resultados de tratamiento llev a introducir elementos adicionales
al puntaje que evaluaran actividades
de la vida diaria y psicolgicas; que
no estaban en el cuestionario original
con el fin de hacer la aplicacin de
HAQ ms amigable para el paciente.
Theodore Pincus (10) de la divisin de
Reumatologa e Inmunologa de la
Universidad de Vandelbirth, adiciona
al HAQ tradicional de 20 puntos, seis
preguntas que denomin como actividades avanzadas de la vida diaria
y cuatro puntos de evaluacin psicolgica, as: Actividades avanzadas
de la vida diaria como caminar o dirigirse a la tienda y hacer diligencias
personales, subir escaleras, caminar 2
km, conducir automvil 5 km, participar en juegos. Aspectos psicolgicos
como sueo reparador, manejo de
tensiones emocionales, sentimientos
de ansiedad y depresin.
Este HAQ se denomin multidimensional (MD) y se aplic este cuestionario
en 668 pacientes con enfermedad

reumtica; entre ellos 16 pacientes
con esclerodermia. Las variaciones
adicionadas buscan disminuir la presencia de efecto piso en el que los
pacientes reportan puntuaciones
normales a pesar de tener empeoramiento funcional.
En los resultados de la evaluacin de
las actividades avanzadas de la vida
diaria 58 % de los pacientes reportaron dificultad para caminar, 68 %
para subir escaleras, 87 % en ejercicios y juegos; adems 75 % reportaron dificultades para la conciliacin
del sueo, 63 % estrs, 61 % ansiedad,
57% depresin. Los resultados de HAQ
convencional fueron normales en 16
% de los pacientes, sin embargo solo
5 % tuvieron puntajes de normalidad
en HAQMD. Se concluy que la aplicacin de la modificacin de HAQMD permite superar el efecto piso
evidenciado con HAQ convencional
y facilita deteccin de problemas de
nimo; su aplicacin es recomendada en cada visita al reumatlogo (Ver
Figura 1).
En el ao 1999, Philip J. Clements (9)
presenta estudios de HAQ DI en la
cohorte de pacientes con esclerosis sistmica que lleva a cabo el ensayo de altas dosis de penicilamina
versus bajas dosis. Se explor la implicacin de HAQ DI mayor de 1 en el
momento del ingreso al estudio y de
la mejora del puntaje a los dos aos,
para lo cual examinaron 134 pacientes con esclerosis sistmica variedad
difusa en el momento del ingreso del
paciente al ensayo multicntrico y
dos aos despus; se encontr que

puntajes mayores de 1 al ingreso se
relacionan con la mortalidad en los siguientes cuatro aos, tambin que las
modificaciones en velocidad de sedimentacin globular, dolor articular,
conteo de blancos y evaluacin del
engrosamiento de la piel, son los principales factores que generan cambios en HAQ. La mejora de HAQ est
en relacin con mejor apertura oral,
funcionalidad de la mano, resolucin
de signos de artritis, creatinina normal,
engrosamiento cutneo. De esta manera se permite al profesional de la
salud conocer factores pronsticos,
evolucin y cambios de la enfermedad, con el fin de tomar las medidas
necesarias.
En 2001 Peter Merkel (11) de la Universidad de Boston determin el estado
funcional y la actividad de la enfermedad en pacientes con esclerosis
sistmica y fenmeno de Raynaud;
as como la facilidad, sensibilidad y
validez al usar el HAQ DI. 281 pacientes con esclerosis sistmica y fenmeno de Raynaud fueron incluidos
con instrucciones exactas para tener
registro diario de los ataques, duracin y severidad de su aparicin, con
el fin de poder aplicar el puntaje de
severidad. Se les aplic cuestionario
de HAQ DI, escala de medidas de
impacto (AIMS2) y 5 escalas visuales
anlogas. 48 % de los pacientes tena
esclerosis sistmica difusa y 52 % formas limitadas, 21 % de los pacientes al
ingreso tena ulceraciones digitales; el
puntaje de HAQ fue en promedio 0,89.
Los resultados de las escalas visuales
anlogas y de AIMS 2 fueron peores
287
en los pacientes con ulceraciones

digitales. Este estudio termina con la
recomendacin de evaluar la funcionalidad, dolor e incapacidad que
generan las ulceraciones digitales y
propone un grupo de instrumentos de
medicin en estos pacientes, el cual
est integrado por HAQ DI, AIMS2, escalas visuales anlogas y medidas de
ulceracin e infarto.
Elisabetta Danieli en 2004 (12) evalu
la calidad de vida en 76 pacientes
con esclerosis sistmica variedad limitada y difusa comparados con un
grupo de 118 pacientes con artritis
reumatoide con ocho aos de evolucin de la enfermedad en cada
grupo, edad entre 58 y 60 aos. El
predominio fue femenino en las dos
enfermedades. La calidad de vida
se evalu mediante la aplicacin
del denominado cuestionario de la
salud forma corta (Short Form) SF 36,
dado el nmero de preguntas que
contiene, la funcionalidad por medio
de HAQ, y los sntomas depresivos a
travs del inventario de sntomas depresivos de Beck. Los resultados mostraron que no existen diferencias en
puntaje de SF 36 entre los grupos de
esclerosis sistmica limitada y difusa;
en cuanto a HAQ, se evidenci mayor discapacidad en pacientes con
variedad difusa con puntajes as: 1,38
(0,88-2,03) vs 0,50 (0-1,12), P=0,001. En
general, el estado funcional estuvo
menos comprometido en los pacientes con esclerosis sistmica frente a los
de artritis reumatoide. La calidad de
vida evaluada por SF 36 no se correlacion en los pacientes con esclerosis
sistmica con la edad ni con el tiem-
288
po de evolucin de la enfermedad,
pero la percepcin de su calidad de
vida s estaba en relacin con los puntajes de HAQ e inventario depresivo.
Se hall correlacin estricta entre la
calidad de vida y el grado de discapacidad en pacientes con esclerosis
sistmica variedad difusa, la cual a su
vez est en relacin con la ulceracin
digital, debilidad muscular, compromiso de la fuerza muscular, contracturas de la mano, compromiso renal
y cardaco; se confirma la utilidad de
HAQ en la evaluacin de pacientes
con esclerosis sistmica. Sin embargo
este cuestionario no cubre aspectos
psicolgicos ni reas sociales, por lo
que la adicin de instrumentos como
SF 36 y el inventario de sntomas depresivos es muy til. Se evidenci que
la discapacidad y la depresin son
factores predictores de la percepcin
de la calidad de vida en pacientes
con esclerosis sistmica, principalmente evaluados por SF 36 (Figura 2).
Este estudio propone diseos prospectivos en los que se pueda determinar si
SF 36 se comporta como predictor de
mortalidad y/o si cambios en su puntaje en el tiempo tienen asociacin
con la evolucin de la enfermedad
como ya se conoca para este momento con HAQ.
La evaluacin con HAQ especfico
para esclerodermia propuesto por
Virginia Steen desde 1997 en la que
se adicion al cuestionario convencional escalas visuales anlogas para
determinar compromiso de rgano
haba generado gran inters en lo
que tiene que ver con su validez y tra-
Figura 2. Cuestionario de salud SF 36 versin en espaol
1. En general, usted dira que su salud es:

1 Excelente
2 Muy buena
3 Buena
4 Regular
5 Mala
2. Cmo dira que es su salud actual, comparada con la de hace un ao?
1 Mucho mejor ahora que hace un ao
2 Algo mejor ahora que hace un ao
3 Ms o menos igual que hace un ao
4 Algo peor ahora que hace un ao
5 Mucho peor ahora que hace un ao
3. Su salud actual, le limita para hacer esfuerzos intensos, tales como correr,
levantar objetos pesados, o participar en deportes agotadores?
1 S, me limita mucho
2 S, me limita un poco
3 No, no me limita nada
4. Su salud actual, le limita para hacer esfuerzos moderados, como mover
una mesa, pasar la aspiradora, jugar a los bolos o caminar ms de una
hora?
5. Su salud actual, le limita para coger o llevar la bolsa de la compra?
6. Su salud actual, le limita para subir varios pisos por la escalera?
7. Su salud actual, le limita para subir un solo piso por la escalera?
8. Su salud actual, le limita para agacharse o arrodillarse?
289
9. Su salud actual, le limita para caminar un kilmetro o ms?

10. Su salud actual, le limita para caminar varias manzanas (varios centenares
de metros)?
11. Su salud actual, le limita para caminar una sola manzana (unos 100 metros)?
12. Su salud actual, le limita para baarse o vestirse por s mismo?
13. Durante las 4 ltimas semanas, tuvo que reducir el tiempo dedicado al
trabajo o a sus actividades cotidianas, a causa de su salud fsica?
1 S
2 No
14. Durante las 4 ltimas semanas, hizo menos de lo que hubiera querido hacer, a causa de su salud fsica?
1 S
2 No
15. Durante las 4 ltimas semanas, tuvo que dejar de hacer algunas tareas en
su trabajo o en sus actividades cotidianas, a causa de su salud fsica?
1 S
2 No
16. Durante las 4 ltimas semanas, tuvo dificultad para hacer su trabajo o sus
actividades cotidianas (por ejemplo, le cost ms de lo normal), a causa de
su salud fsica?
1 S
2 No
17. Durante las 4 ltimas semanas, tuvo que reducir el tiempo dedicado al trabajo o a sus actividades cotidianas, a causa de algn problema emocional
(como estar triste, deprimido, o nervioso?
1 S
2 No
18. Durante las 4 ltimas semanas, hizo menos de lo que hubiera querido hacer, a causa de algn problema emocional (como estar triste, deprimido, o
nervioso)?
1 S
2 No
290
19. Durante las 4 ltimas semanas, no hizo su trabajo o sus actividades cotidianas tan cuidadosamente como de costumbre, a causa de algn problema
emocional (como estar triste, deprimido, o nervioso)?
1 S
2 No
20. Durante las 4 ltimas semanas, hasta qu punto su salud fsica o los problemas emocionales han dificultado sus actividades sociales habituales con la
familia, los amigos, los vecinos u otras personas?
1 Nada
2 Un poco
3 Regular
4 Bastante
5 Mucho
21. Tuvo dolor en alguna parte del cuerpo durante las 4 ltimas semanas?
1 No, ninguno
2 S, muy poco
3 S, un poco
4 S, moderado
5 S, mucho
6 S, muchsimo
22. Durante las 4 ltimas semanas, hasta qu punto el dolor le ha dificultado su
trabajo habitual (incluido el trabajo fuera de casa y las tareas domsticas)?
1 Nada
2 Un poco
3 Regular
4 Bastante
5 Mucho
Las preguntas que siguen se refieren a cmo se ha sentido y cmo le han ido
las cosas durante las 4 ltimas semanas. En cada pregunta responda lo que se
parezca ms a cmo se ha sentido usted
23. Durante las 4 ltimas semanas, cunto tiempo se sinti lleno de vitalidad?
1 Siempre
2 Casi siempre
3 Muchas veces
4 Algunas veces
5 Solo alguna vez
6 Nunca
24. Durante las 4 ltimas semanas, cunto tiempo estuvo muy nervioso?
1 Siempre
2 Casi siempre
3 Muchas veces
4 Algunas veces
5 Solo alguna vez
6 Nunca
291
25. Durante las 4 ltimas semanas, cunto tiempo se sinti tan bajo de moral
que nada poda animarle?
1 Siempre
2 Casi siempre
3 Muchas veces
4 Algunas veces
5 Solo alguna vez
6 Nunca
26. Durante las 4 ltimas semanas, cunto tiempo se sinti calmado y tranquilo?
1 Siempre
2 Casi siempre
3 Muchas veces
4 Algunas veces
5 Solo alguna vez
6 Nunca
27. Durante las 4 ltimas semanas, cunto tiempo tuvo mucha energa?
1 Siempre
2 Casi siempre
3 Muchas veces
4 Algunas veces
5 Solo alguna vez
6 Nunca
28. Durante las 4 ltimas semanas, cunto tiempo se sinti desanimado y triste?
1 Siempre
2 Casi siempre
3 Muchas veces
4 Algunas veces
5 Solo alguna vez
6 Nunca
29. Durante las 4 ltimas semanas, cunto tiempo se sinti agotado?
1 Siempre
2 Casi siempre
3 Muchas veces
4 Algunas veces
5 Solo alguna vez
6 Nunca
30. Durante las 4 ltimas semanas, cunto tiempo se sinti feliz?
1 Siempre
2 Casi siempre
3 Muchas veces
4 Algunas veces
5 Solo alguna vez
6 Nunca
292
31. Durante las 4 ltimas semanas, cunto tiempo se sinti cansado?

1 Siempre
2 Casi siempre
3 Muchas veces
4 Algunas veces
5 Solo alguna vez
6 Nunca
32. Durante las 4 ltimas semanas, con qu frecuencia la salud fsica o los
problemas emocionales le han dificultado sus actividades sociales (como
visitar a los amigos o familiares)?
1 Siempre
2 Casi siempre
3 Algunas veces
4 Solo alguna vez
5 Nunca
6 Totalmente falsa
Diga si le parece cierto o falso cada una de las siguientes frases:
33. Creo que me pongo enfermo ms fcilmente que otras personas.
1 Totalmente cierta
2 Bastante cierta
3 No lo s
4 Bastante falsa
5 Totalmente falsa
34. Estoy tan sano como cualquiera.
1 Totalmente cierta
2 Bastante cierta
3 No lo s
4 Bastante falsa
5 Totalmente falsa
35. Creo que mi salud va a empeorar.
1 Totalmente cierta
2 Bastante cierta
3 No lo s
4 Bastante falsa
5 Totalmente falsa
36. Mi salud es excelente.
1 Totalmente cierta
2 Bastante cierta
3 No lo s
4 Bastante falsa
5 Totalmente falsa
Tomado de http://www.ser.es/
293
duccin as como en las incgnitas

acerca de las implicaciones pronsticas en la enfermedad. Por esta razn
C. Georges y sus colaboradores del
departamento de Medicina Interna
del Hospital Saint Louis en Pars presentan en 2004 (13) un estudio iniciado en
2001 para la validacin de la versin
en habla francesa del cuestionario de
HAQ especfico de esclerosis sistmica
(SHAQ). 100 pacientes fueron evaluados: 76 mujeres, 24 hombres; 77 pacientes con variedad difusa y 23 con
variedad limitada, con esclerosis sistmica en promedio desde hace seis
aos. Se aplic SHAQ que comprende el cuestionario HAQ convencional
compuesto de ocho aspectos a evaluar, ms las escalas visuales anlogas
(VAS) para fenmeno de Raynaud, lceras digitales, sntomas pulmonares,
sntomas digestivos, y enfermedad en
general, con puntuaciones entre cero
y tres de acuerdo del lugar donde el
paciente marque en una regla horizontal de 15 cm de longitud. El puntaje de SHAQ se obtiene de los ocho
componentes de HAQ convencional
ms las cinco escalas anlogas dividido en 13. Los resultados de HAQ
DI 0,94-0,83 y VAS as: fenmeno de
Raynaud 1,01 a 0,96, lceras digitales
0,93 a 1,04, sntomas digestivos 0,79 a
0,92, sntomas pulmonares 0,90 a 1,01,
severidad de la enfermedad 1,26 a
0,93, con SHAQ 0,99 a 0,74. Mediante
anlisis multivariados se pudo establecer adecuada correlacin de SHAQ
con compromiso de rgano, gran
reproducibilidad de HAQ DI y SHAQ,
satisfactoria comprensin por pacientes de habla francesa. Su diligenciamiento no tom ms de 10 minutos
294
en ninguno de los casos, sin embargo no se poda asegurar, como en

otros estudios en ingls, la relacin de
SHAQ con la supervivencia a la enfermedad. Se dedujo que SHAQ es una
herramienta pertinente clnicamente,
no costosa y sencilla de aplicar a los
pacientes con esclerosis sistmica y
que permite determinar la severidad
clnica de la esclerosis.
La persistencia de la duda acerca
de la mayor utilidad de SHAQ frente
al HAQ DI convencional en pacientes con esclerodermia llev a Shindu
Johnson (14) del Instituto de Enfermedades Musculoesquelticas y Artritis
de Canad en 2005 a evaluar las propiedades de medida de SHAQ como
son: sensibilidad, fiabilidad, validez, y
capacidad de respuesta, para lo cual
realiz una revisin de la literatura con
69 artculos iniciales en los que la sensibilidad la evalu por puntos de la siguiente manera:
Sensibilidad: poblacin objeto, no es
adecuada ya que HAQ DI fue diseado para ser aplicado en pacientes
con artritis reumatoide, SHAQ adiciona escalas visuales anlogas que
hacen ms clara la poblacin con
esclerodermia como el objetivo de la
puntuacin.
Validez del contenido: HAQ DI evala
de forma insuficiente la discapacidad
generada por el engrosamiento cutneo o la debilidad muscular; SHAQ
incluye subescalas que centralizan en
sntomas de esclerosis.
Validez aparente: no es apropiada
para HAQ DI, porque ha sido probada
en pacientes con artritis reumatoide;
los datos para SHAQ son escasos.
Factibilidad: los dos cuestionarios son

de mnimo costo, fcil aplicacin, autoadministracin.
Fiabilidad: es el grado de consistencia
de los resultados, luego de evaluaciones repetidas para los dos cuestionarios se han evaluado en pacientes
con fenmeno de Raynaud con resultados contradictorios.
Validez general: se ha comparado
HAQ DI con United Kingdom Scleroderma Functional Score (UKFS) con
excelente correlacin, con SHAQ la
correlacin no fue buena.
Respuestas: SHAQ se aplic a 1.250
pacientes evidenciando cambios en
VAS dependiendo de sntomas nuevos digestivos, pulmonares, empeoramiento de sntomas antiguos, aparicin de ulceraciones digitales. En HAQ
DI altos puntajes se relacionan con
mayor mortalidad, empeoramiento
desde el punto de vista cutneo que
generan peores puntajes de HAQ DI.
En resumen, SHAQ tiene validez en
crecimiento dado que incluye manifestaciones esclerodermia-especficas que contribuyen al marco conceptual de la discapacidad derivada
de la enfermedad.
Un trabajo similar en 2006, fue realizado por Jason C. Cole y cols (15) del
departamento de inmunologa de la
Universidad de Cincinatti en el cual se
evalu la validez estructural de HAQ
DI en un grupo de pacientes con esclerodermia comparados con otro
paciente con artritis reumatoide. Para
este fin se emplearon dos estrategias:
la primera un anlisis factorial confirmatorio en 100 pacientes con escle-
rosis sistmica, y la segunda usando

un modelo de validez estructural multigrupo en 291 pacientes con esclerosis, los provenientes del estudio de
relaxina en esclerosis (todos con variedad difusa) y del estudio del pulmn
en esclerodermia (de variedad difusa
y localizada) y 278 con artritis reumatoide. El anlisis factorial confirmatorio
busca determinar si son realmente factores de incapacidad los que llevan a
que los pacientes respondan como lo
hacen, llevando a HAQ DI ms altos
en pacientes con artritis, los cuales
tienen la enfermedad ms severa. Se
encontr que en esclerosis sistmica
s existe correspondencia entre sntomas, hallazgos fsicos y HAQ DI. En la
fase de anlisis de validez multigrupo
se obtuvo una apropiada correlacin
en resultados de HAQ DI en artritis reumatoide y esclerosis; es decir, pueden
compararse a pesar de tener enfermedades diferentes a travs de HAQ
DI. Jason hace la propuesta de uso de
la herramienta de HAQ DI en estudios
posteriores en esclerodermia.
A. J. Roberts en 2006 (16) de la Universidad del Sur de Australia hizo la
aplicacin del ndice anatmico de
la mano en pacientes con esclerosis
sistmica y lo compar con otras medidas de deformidad de las manos y
con la discapacidad funcional en 30
pacientes con esclerodermia, 12 con
variedad difusa y 18 con variedad limitada, elegidos arbitrariamente del
registro de esclerodermia del sur de
Australia, evaluados por dos reumatlogos de experiencia, ciegos para
el estudio. El ndice anatmico de la
mano fue evaluado por Highton y cols
295
previamente en 1996 (17) en pacientes con artritis reumatoide; encontrando que se trata de una herramienta
que permite diferenciar sujetos sanos
de pacientes con artritis reumatoide
y tiene relacin significativa con duracin, actividad, y empeoramiento
funcional medido por HAQ. El ndice
se obtiene de medir la longitud de la
mano en mxima extensin sustrayendo la distancia medida en mxima
flexin del puo, dividido en la altura
lateral de la mano. A. J. Roberts (16)
encontr relacin de ndice anatmico de la mano con la presin, fuerza
de la mano, edad y duracin de la
enfermedad y concluye que el ndice
anatmico tiene una buena correlacin con severidad de la enfermedad y grado de discapacidad de la
mano en este grupo de pacientes
con esclerosis sistmica. Sin embargo
de este estudio se considera que no
pueden obtenerse resultados significativos ni extrapolable por el tamao
de la muestra y la forma de seleccin
arbitraria.
Francois Rannou en 2007 (18,19) evalu mediante estudio de corte transversal, la validez constructiva de la
escala de funcin de la mano de Cochin (CHFS) y su relacin con HAQ, y SF
36. La escala de Cochin se compone
de actividades de la vida diaria en el
mbito de la higiene personal, vestirse, en la cocina, la oficina y otras ocupaciones. Para ello el paciente valora
18 tems, con seis posibles respuestas
puntuables de 0 a 5; de este modo,
la puntuacin ms favorable es 0 y la
que reflejara el mayor grado de dis-
296
capacidad 90. En 50 pacientes con

esclerosis sistmica, 26 con variedad
limitada y 23 con variedad difusa, con
54 aos en promedio de edad y duracin de la enfermedad entre seis y
ocho aos, la calidad de vida examinada mediante el empleo de HAQ y
SF 36, se encontr adecuada validez
de escala de Cochin, y una buena
correlacin con HAQ y en menor medida con SF 36, por lo que concluye
que en los pacientes con esclerosis sistmica, la CHFS tiene una buena validez de constructo, el HAQ se prefiere
para evaluar el funcionamiento fsico,
y el uso del SF-36 es cuestionable.
En este mismo ao Dinesh Khanna
(20) en la Universidad de Cincinnati
publica resultados del trabajo en el
que evalu el estado de salud de pacientes con esclerosis sistmica y determin su variabilidad dependiendo
de factores demogrficos, estado de
salud, clnica y severidad de la enfermedad, mediante estudio llevado a
cabo desde 2005 en 107 pacientes
atendidos en un centro local de esclerodermia, 97 mujeres, 83 pacientes
blancos, 59 pacientes con variedad limitada y 48 con variedad localizada.
El estado de salud fue medido con la
aplicacin de la forma corta 36 (SF
36); resumen de componente mental;
resumen de componente fsico y escalas de depresin adems de HAQ
DI. Otras medidas de estado de salud
incluidas son la escala de valoracin
de la salud 0-100, juego estndar (SG,
rango 0,0 -1,0), y el tiempo fuera de
juego (TTO, rango 0,0 -1,0), y la severidad de la enfermedad mediante la
aplicacin de escala visual anloga.

Realiz anlisis univariado para comparar puntajes de variedad difusa y
variedad limitada y anlisis multivariado para valoracin del estado de
salud, juego estndar, tiempo fuera
de juego. Los resultados relevantes
en promedio de RS, SG y TTO fueron
62, 0,83 (que indica una voluntad de
aceptar hasta un 17 % el riesgo de
muerte inmediata a cambio de una
salud perfecta), y 0,88 (que indica una
voluntad de renunciar una mediana
de 12 % de la esperanza de vida a
cambio de una salud perfecta). Los
puntajes fueron menores en pacientes con esclerosis sistmica variedad
limitada que en la forma difusa. Las limitaciones del estudio incluyen el tipo
de poblacin estudiada que puede
no reflejar una poblacin mixta, tiene
mayora de blancos y con buen nivel
de educacin, no se ajustaron mltiples comparaciones estadsticas, se
propusieron estudios con mejor diseo
metodolgico.
K. Serednicka (21), quien hace parte
del grupo del Dr. Denton del Centro
de Reumatologa del Royal Free Hospital en Londres asociado a la Universidad Karolinska, publica en 2007
estudio longitudinal en el que se hizo
comparacin entre el puntaje funcional de esclerodermia con el cuestionario de la evaluacin de la salud e
incapacidad (HAQ DI), SF 36, y SHAQVAS 135 pacientes fueron estudiados
con edad promedio de 45,7 aos,
69 pacientes con variedad difusa y
66 con tipo limitada; el intervalo promedio de aplicacin de los puntajes
fue de 1,8 aos. El puntaje funcional

de esclerodermia es un cuestionario de 11 preguntas que se responde
ponderando de cero cuando hay
normalidad, a cuatro cuando hay
imposibilidad completa. Se concentra en el engrosamiento cutneo del
miembro superior y la debilidad muscular proximal, con resultados de 0 a
33. Se encontr puntaje funcional en
esclerodermia total al inicio de 11 (variedad difusa: 12,9, limitada: 9,0) HAQ
DI de uno, en la segunda evaluacin
1 puntaje funcional en esclerodermia
total 12 (variedad difusa: 13,4, limitada: 10,5) HAQ DI 1,1. Este diseo es
importante porque es el primer estudio longitudinal del puntaje funcional
en esclerodermia, que demostr ser
til en la evaluacin bidireccional de
cambio funcional en esclerosis sistmica.
El Instituto de Reumatologa de la Universidad de Belgrado en Serbia en
cabeza del doctor Predrag Ostojic
en 2008 (22) publica un estudio para
demostrar que el cuestionario de evaluacin en esclerodermia puede ser
aplicado para evidenciar cambio
en el tiempo; para este fin estudi 60
pacientes, 52 mujeres, 8 hombres con
edad media de 52 aos, 27 pacientes
con variedad limitada y 33 con variedad difusa a quienes aplic cuestionario de evaluacin de esclerodermia, al inicio y 12 meses despus. Est
compuesto de 4 ndices de evaluacin vascular, pulmonar, gastrointestinal y musculoesqueltico, que suman
23 tems, los cuales se valoran de 0 a 3
segn el grado creciente de deterio-
297
ro; a mayor puntaje se infiere un deterioro mayor de rgano. Se establecieron criterios de mejora, no cambio,
deterioro, as:
ndice
Vascular
Respiratorio
Musculoesqueltico
ma la precisin global de la SAQ para

la evaluacin del estado de la enfermedad en la esclerosis sistmica.
Deterioro
Nuevas lceras
Deterioro en la
capilaroscopa
Desarrollo de osteolisis
Sin cambios
Descenso de VEF
Estado estable
1 > 15 % o DLCO > 10 %
aparicin de fibrosis
pulmonar
Deterioro del puntaje de
Disminucin del puntaje de Sin cambios
piel > 20 %, mejora de la Estado estable piel > 20 %, incremento de
la artritis, deterioro de la
artritis, mejora de la fuerza
fuerza muscular
muscular
Mejora
Resolucin de lceras
Mejora de hallazgos
capilaroscpicos
Incremento de VEF
1 > 15 % o DLCO > 10 %
Encontraron 14 (23,3 %) pacientes con

mejora de ndice vascular, 17 (28,3 %)
pacientes con deterioro y 29 (48 %) sin
cambio significativo. Las pruebas de
funcin pulmonar fueron evaluadas
nicamente en 28 pacientes por dificultades tcnicas con reportes de mejora en 10 pacientes (35,7 %), empeoramiento en 13 (46,6 %) y sin cambio
5 pacientes (17,9 %) musculoesqueltico mejora en 30 pacientes (50,0 %),
deterioro 20 pacientes (33,3 %), sin
cambio 10 pacientes (16,7%). En
cuanto a la evaluacin gastrointestinal se encontr mejora estadsticamente significativa en el ndice
gastrointestinal en los pacientes que
recibieron tratamiento con proquinticos 1,20 vs. 0,70, p<0,001. Estos resultados permiten concluir que el ndice
de evaluacin de la salud en esclerodermia es una herramienta sensible
para determinar cambio en el tiempo
en los pacientes con esclerosis, confir-
298
No cambio
Sin cambios
Estado estable
En 2009 el Grupo de Investigacin de

Esclerodermia de Canad (CSRG) (23)
busc determinar si puntajes bajos en
HAQ DI estn relacionados con la mejora clnica en primer y segundo ao,
y/o si estos bajos puntajes se comportan como predictores de mejora en
variedades temprana (diagnstico
menor a 3 aos), tarda, difusa y limitada. Analiz 120 pacientes provenientes de una clnica de esclerodermia
de Londres (41 % difusa, 59 % limitada) y 294 pacientes de la CSRG (45 %
difusa, 55 % limitada), con edades
comparables, con HAQ DI al inicio
en la variedad difusa: en el grupo de
Londres 1,12 0,11 Vs en CSRG 0,99
0,06 y para la variedad limitada grupo de Londres 0,87 0,08 Vs en CSRG
0,62 0,06. Se determin que bajos
puntajes de HAQ DI se relacionan con
mejora significativa del puntaje al siguiente ao; sin embargo esta relacin estadsticamente significativa se
pierde despus del segundo ao. Los

cambios en HAQ DI son explicados
por mejora en la evaluacin global
de la enfermedad por el mdico y el
paciente. Tambin bajos puntajes de
HAQ DI se relacionan con bajos puntajes de calificacin del puntaje de
piel como el de Rodnan sobre todo
en la variedad limitada; este estudio
aporta recomendaciones de buena
prctica en sus conclusiones en las
que se propone la realizacin de HAQ
DI mnimo una vez al ao; ya que los
cambios por disminucin del puntaje
reflejan mejora en el estado de salud,
y disminucin de la severidad de la
enfermedad. No se puede usar HAQ
DI como herramienta para prediccin
de mejora clnica.
Ante el deterioro en la calidad de vida
de los pacientes con esclerosis sistmica para el 2010, una enfermedad
crnica incapacitante que se asocia
a deterioro fsico y psicolgico, y considerando que es un aspecto que a
menudo se deja atrs en la prctica
clnica, el doctor R. Gualtierotti, del
Instituto de Reumatologa de la Universidad de Miln (24), proponiendo
que no existan herramientas precisas
y vlidas para medir calidad de vida
en estos pacientes dise un estudio
para la aplicacin de un cuestionario
corto llamado EQ-5D, el cual se diligencia por el paciente a quien se le
explica en cada punto que marque
con equis la afirmacin que mejor
describa el estado de salud del da
de la evaluacin; abarca movilidad,
cuidado personal, actividades del
da a da, dolor y malestar, ansiedad
y depresin. Adicionalmente posee

una escala visual anloga para marcar en una regleta de cero a cien el
estado de salud actual. Lo aplic junto con HAQ tradicional ya que los aspectos que evala cada herramienta
son diferentes. Fueron 33 pacientes,
encontrando buena aceptabilidad,
factibilidad y validez as como buena correlacin con los dominios correspondientes HAQ. A partir de este
trabajo se sugiri el uso de EQ-5D en
como medida de la calidad de vida
en la prctica clnica, ensayos clnicos
aleatorizados y/o en las evaluaciones
frmaco-econmicas como complemento a HAQ DI; sin embargo fue ampliamente criticado por el nmero de
pacientes y su ambiciosa conclusin.
En este mismo ao, teniendo en cuenta que la esclerosis sistmica afecta
el tejido celular subcutneo, los tendones y la sinovial de las manos, la
doctora Kathrin Torok de la divisin
de Reumatologa de la Universidad
de Pittsburgh (25) publica en Clinical
Experimental Review un interesante
trabajo que muestra los resultados
de investigacin iniciada en 2007 en
la que se busc determinar la confiabilidad y validez de la medida de la
movilidad de los dedos denominada
diferencia dedo-palma y compararla
con propiedades psicomtricas de las
medidas tradicionales dedo-palma.
Para este momento el patrn de oro
para evaluacin del rango de movimiento de la mano era la goniometra
de cada articulacin, evaluando flexin y extensin de todas las articula-
299
ciones para posteriormente generar

una sumatoria, en una medida conocida como TAROM, del ingls Total
Active Range of Motion. Sin embargo,
en busca de herramientas que no requieran entrenamiento y que sean
ms rpidas y prcticas, se propone
la medicin de la diferencia o delta
dedo-palma que aporta informacin
acerca de las tres articulaciones de
las manos, metacarpofalngicas, interfalngicas proximales e interfalngicas distales.
En el examen de la validez se compar con medidas que estadsticamente
reflejen conceptos similares de evaluacin de la movilidad de la mano
como HAMIS del ingls Hand Mobility
in Scleroderma, que est basado en
pruebas de la movilidad de los dedos
de la mano, y el ndice de la mano de
Duruoz (DHI o Cochin Hand Scale). Por
otro lado se hizo una comparacin de
los marcadores de severidad evaluados con HAQ DI y Rodnan modificado. Se estudi tambin la validez por
concordancia intraobservador e interobservador.
En la fase 1 del estudio se determin
la confiabilidad de la evaluacin intraobservador e interobservador con
la evaluacin de 39 pacientes por dos
mdicos en perodos no mayores a 30
minutos en aras de disminuir la fatiga
de la mano, encontrando medidas
con rangos 0,1 a 7,9 cm con media
de 2,9 cm(+/- 1,6 cm). El delta de la
medida dedo-palma fue 0,3 cm a
10,1 cm, con media de 5,8 cm (2,8);
se concluye que esta medida puede
300
clasificar errneamente la severidad

del compromiso de la movilidad de la
mano en pacientes con dedos fijos en
la flexin que podra catalogar con
mnimo compromiso teniendo importante deterioro de la funcionalidad
de la mano.
En la Fase 2 se evaluaron 70 pacientes con HAQ DI, DHI, TAROM, HAMIS y
Rodnan, y por supuesto, con el delta
dedo-palma. La diferencia de distancia dedo-palma result estar inversamente relacionada con las medidas
de resultado, contrario a lo que sucede con otras medidas cuyos puntajes
incrementan con el deterioro de la
movilidad de los dedos. Se determin
correlacin entre la medida de la diferencia dedo-palma y otras estrategias de medida de la movilidad de la
mano.
En la Fase 3 se evalu la sensibilidad
al cambio, para lo cual se analizaron
24 pacientes con esclerosis sistmica temprana definida como menos
de 2 aos a partir del engrosamiento cutneo, dado que estos pacientes son los que ms se benefician de
medicamentos que modifiquen la
enfermedad y muestren cambio en
los puntajes de piel. Encontraron en
las dos evaluaciones cambios en el
Rodnan en razn de 5,25 4,25 y en
Delta dedo-palma de 1,1 para ambas
manos con lo que por el tamao de
la muestra no puede concluirse nada
significativo al respecto.
Medidas extensin
Identificar base de tercer metacar-
piano y con regleta de 20 cm medir

con dedo en extensin completa hasta la punta del dedo en la piel, no en
la ua.
Medidas en flexin
Indicar completa flexin de los dedos
y medir la distancia (cm) de la punta
del tercer dedo con la base del tercer
metacarpiano.
En agosto de 2011 Janet Pope (26)
publica resultados de su revisin de la
literatura de medidas en esclerosis sistmica en la que revisa HAQ y SHAQ
con los datos disponibles ese momento, considerando:
Confiabilidad: el coeficiente de correlacin entre la valoracin de HAQ
hecho por un terapeuta entrenado y
el pacientes est en el orden de 0,36
- 0,78.
Validez: Herramienta de utilidad para
la evaluacin de la calidad de vida
primero descrita para artritis reumatoide, pero aplicada a pacientes
con esclerosis sistmica en los que se
identific fuerte relacin con puntajes
de calificacin de esclerosis como el
puntaje funcional de esclerodermia.
Se conoce para este momento que
los puntajes de HAQ son mayores en
pacientes con esclerosis sistmica variedad difusa. Tiene positiva relacin
con puntajes de piel, friccin tendinosa, dolor articular, contracturas, fuerza de agarre, abduccin del pulgar,
extensin de la mueca.
Validez predictiva: Bajos puntajes en
HAQ son predictores de disminucin

de los puntajes de piel en los siguientes dos aos a la evaluacin inicial en
pacientes con esclerosis sistmica variedad difusa.
Comparacin con SHAQ: La adicin
de escalas visuales anlogas a SHAQ
hace que este instrumento est ms
dirigido a pacientes con esclerosis sistmica limitada y difusa; sin embargo
SHAQ no es mejor que HAQ.
Evaluacin global mdico-paciente:
Se hace a travs de la evaluacin
con escalas visuales anlogas entre
cero y cien para marcacin en regleta que puede estar en el orden de los
10 a 15 cm.
Confiabilidad: Tiene buena correlacin interobservador desde el punto
de vista de los pacientes, pero baja
Figura 3. Diferencia dedo-palma
a.
b.
c.
Tomada de Clin Exp Rheumatol. 2010; 28 (2 Suppl 58):S28-S36.
(Con autorizacin Dra. Torok)
d.
301
entre los examinadores; los puntajes

de calificacin de los pacientes son
mayores que los de los mdicos.
Validez: En cuanto se puede determinar de cara al paciente la evaluacin
general que l hace de su enfermedad. Los pacientes con variedad difusa tienen ms altos puntajes y se ha
demostrado amplia variacin entre la
valoracin del mdico y del paciente
del estado global de la enfermedad.
Sensibilidad al cambio: No es tan buena como con HAQ e ndices de piel.
Las escalas anlogas visuales tienen
gran utilidad por su rapidez de aplicacin y fcil comprensin, sin embargo
tienen problemas de concordancia
desde el punto de vista del paciente.
Escala visual anloga del dolor: Autoadministrada por el paciente.
Confiabilidad: Mayores puntajes en
la escala del dolor se relacionan con
mayor actividad de la enfermedad,
fenmeno de Raynaud, empeoramiento cutneo, y alteracin esttica
por cambios en piel y alteracin de la
autoimagen.
Validez: Ha sido validada de forma
aislada y dentro de la evaluacin de
SHAQ.
Indce de sntomas de carga; SIB del
ingls Symptom Burden Index, cuestionario autoaplicado por los pacientes
para determinar los efectos de la esclerosis sistmica en los dominios que
302
afectan la calidad de vida desarrollado por M. A. Kallen y Mara E. SurezAlmazor, de la Universidad de Texas.
Se compone de evaluacin de piel,
movilidad de las manos, calcinosis,
disnea, ingesta gastrointestinal y dolor. Ha sido validado en 62 pacientes
en los cuales se compar con medidas de HAQ y SF 36 demostrando que
tiene correlacin estadsticamente
significativa, sin embargo hasta el momento es muy pobre su aporte a la clinimetra en esclerosis sistmica.
En 2012 el doctor YousraIbn Yacoub
(27) del departamento de reumatologa de El Ayachi Hospital University
y Hospital of Rabat-Sale y sus colaboradores publican resultados de la
prevalencia y severidad de la fatiga y
su relacin con la actividad y calidad
de vida en 64 pacientes con esclerosis
sistmica en Marruecos. Esta evaluacin se hizo mediante la aplicacin
del cuestionario multidimensional de
evaluacin de la fatiga, el cual es
una forma modificada de la escala
de la fatiga de Piper construida para
pacientes oncolgicos, que tiene la
ventaja que abarca diferentes aspectos acerca de la fatiga. La media de
edad fue 49,512,4 aos, 59 pacientes
(92,1 %) con esclerosis sistmica difusa y 5 (7,8 %) variedad limitada. 89 %
experimentaron fatiga severa con
VAS fatiga50 mm. Adicionalmente
se aplic el HAQ y el SF 36 para la determinacin de la calidad de vida. Se
encontr que la fatiga es el sntoma
ms asociado a pobre calidad de
vida, dolor articular, empeoramiento
funcional y severo compromiso pul-
monar. Sin embargo se concluye que

son necesarios ms estudios a este
respecto en esclerosis sistmica para
aconsejar completamente su uso.
Teniendo en cuenta que la fatiga es el
sntoma ms comn de los pacientes
con esclerosis sistmica por encima
del fenmeno de Raynaud, la inquietud acerca de cmo objetivarla ha
continuado por lo que Gemma Strickland (28) desarroll un estudio tambin en 2012 con ayuda de la base
de datos del Royal National Hospital
for Rheumatic Diseases Connective
Tissue Disease en Reino Unido con 68
pacientes, 49 con esclerosis sistmica
variedad limitada y 19 difusa que accedieron a la autoaplicacin de dos
ndices de calidad de vida relacionada con la salud, FACIT-F del ingls
Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue scale, que es un
cuestionario de 13 puntos que evala
la fatiga que el paciente reporta y
su impacto en las actividades de la
vida diaria y sus funciones. Esta escala fue inicialmente desarrollada para
pacientes con anemia en contexto
de cncer pero posteriormente se ha
aplicado en pacientes con artritis reumatoide. Permite calificaciones entre
0 y 4 y su mximo puntaje es 52; los ms
altos puntajes indican menor fatiga.
EQ-5D, del ingls EuroQol-5Domain
health questionnaire, que examinan
en su primera parte cinco dominios
movilidad, autocuidado, actividad,
dolor/disconfort, ansiedad/depresin
y en la segunda parte una evaluacin
global del estado de salud. Para este
momento este cuestionario solo haba
sido validado en artritis reumatoide, y
encontr que el dolor y la incapacidad generada por este es el principal

problema que se asocia a fatiga en
80 % de los pacientes. El promedio de
puntaje del FACIT-F fue de 35, y EQ-5D
el promedio fue 0,69 se concluy que
hay buena correlacin con los puntajes de los test autoaplicados con
la percepcin global de la calidad
de vida y de la salud en los pacientes
con esclerosis sistmica.
En 2013 ante el panorama de severidad de la esclerosis sistmica con frecuente desarrollo de hipertensin pulmonar y disnea secundaria el grupo
de Lorinda Chung (29) en California
quiso determinar la validez del cuestionario The University of California in
San Diego Shortness of Breath Questionnaire (UCSD SOBQ), en pacientes
con esclerosis sistmica, prehipertensin pulmonar e hipertensin pulmonar establecida. En 179 pacientes
captados de la base de datos de Pulmonary Hypertension Assessment and
Recognition of Outcomes in Scleroderma Registry, divididos en prehipertensin pulmonar, quienes cumplen
los siguientes criterios prehipertensin
arterial pulmonar 1) Presin sistlica
ventricular derecha en ecocardiograma transesofgico de 40 mm Hg, 2)
Capacidad vital forzada (FVC) 70 %
del predicho, DLCO 55 % del predicho
3) Relacin FVC/DLCO de 1,6, hipertensin arterial pulmonar establecida
con valor>25 mmHg en reposo en
ecocardiograma realizado en seis
meses previos. Los pacientes completaron las preguntas del cuestionario al
inicio del estudio y 12 meses despus,
adicionalmente a todos se les aplic
303
HAQDI, SF:36, y una escala visual anloga de la disnea, encontrando de

base buena correlacin de estos puntajes con el score de Borg de disnea;
caminata de seis minutos y capacidad de difusin de monxido de carbono. A los 12 meses se encontr que
UCSD SOBQ se comport en la misma
direccin de HAQ y SF 36 de lo que se
concluy mediante anlisis multivariado, que esta herramienta tiene adecuada validez y se corresponde bien
con los cambios de la evolucin de
con enfermedad vascular pulmonar.
El inters en determinar la calidad
de vida y sus factores determinantes
en pacientes con esclerodermia ha
crecido, con el fin de encontrar intervenciones que mejoren la calidad de
vida relacionada con la salud, en el
escenario de la esclerodermia localizada que genera contracturas, deformidades, decoloracin y alteraciones
estticas, razones que motivaron a
B. Szramka-Pawlak (30) del grupo de
dermatologa de Poznan University of
Medical Sciences en Polonia a realizar
un estudio con 62 pacientes a los que
se les valor con Skindex, un cuestionario usado en pacientes que tienen
afecciones dermatolgicas compuesto por 29 preguntas de las cuales
7 estn relacionadas con sntomas, 10
con emociones, 12 con funciones, con
puntajes totales que varan entre 29 y
145. Los puntajes ms altos significan
ms baja calidad de vida relacionada con la salud, la media de puntaje
fue 51, los componentes individuales
puntuaron de la siguiente manera:
304
sntomas 13,4, emociones 21, funcionamiento 16,3, se concluye despus

de comparar los resultados con los de
otras enfermedades dermatolgicas
que la esclerodermia tiene mejor calidad de vida derivada de la salud y la
intervencin.
El comportamiento de la enfermedad
desde el punto de vista fsico, social,
psicolgico, es importante cuando se
discute calidad de vida relacionada
con salud y tratamiento, adems la influencia del estado de nimo es crtica en la autovaloracin hecha por los
pacientes, por lo que Erin L. Merz (31)
y su grupo de reumatologa de la Universidad de California hizo un estudio
con el objetivo de validar el Illness Behavior Questionnaire (IBQ), que es un
cuestionario que evala el comportamiento de la enfermedad mediante
62 preguntas para responder de forma dicotmica; fueron 278 pacientes provenientes del estudio Genetics
Versus Environment in Scleroderma
Outcome Study (GENISOS), quienes
paralelamente se examinaron con ndice de Rodnan, capacidad vital forzada y escala de severidad de la fatiga. Los hallazgos muestran que esta
escala se comporta de forma independiente de la severidad de la enfermedad, pero guarda relacin con
otros aspectos que afectan la calidad
de vida de los pacientes con esclerosis sistmica como son dolor, incapacidad, disnea, fatiga, entre otros. Su
uso se aconseja solo de forma orientativa, y estn pendientes y en construccin los conceptos acerca del
momento del uso de estas subescalas
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307
ANEXO 1
308
309
310
311
Historia de los
anticuerpos
antinucleares
en la esclerodermia
Pensar claro, ser sincero y actuar con calma.

Adolf Kussmaul

Profesor titular.
Antes de escribir cmo fue el inicio del estudio de los

anticuerpos en la esclerodermia vale la pena informar
que para que se llegase a esos hallazgos, casi en forma simultnea se descubri la naturaleza de los anticuerpos, que se encontraban en la fraccin de las gamaglobulinas del suero por Tiselius y Kabat (1) en 1939;
previo a que Tiselius en 1937 (2) inventara el equipo de
electroforesis.
Aos ms tarde, en 1940, Svedberg y Pedersen (3),
en la Universidad de Uppsala, introduciran un nuevo
mtodo fsico, la ultracentrifugacin, que permitira el
estudio de las protenas sricas con nuevos criterios.
En la inmunofluorescencia directa, desarrollada por
Coons (4) y su equipo, la globulina es utilizada con el
fluorocromo, y el conjugado se aplica directamente
al tejido. Este mtodo perdi importancia, es menos
seguro, menos sensible y difcil de controlar, es tedioso
y casi no se emplea.
La inmunofluorescencia indirecta fue implementada
por Weller y Coons (5) en 1954. El tejido debe ser tratado con el suero del paciente al que se le une un suero
con una antiinmunoglobulina marcada con fluorescena. Este mtodo es menos seguro, ms verstil y
312
El sabio no dice todo lo que

piensa, pero siempre piensa
lo que dice.
Aristteles
313
fcil de controlar; el conjugado que

se emplea es una globulina antihumana que se puede usar con el suero de
muchos pacientes. Esta tcnica fue
desarrollada en 1959, por Goldwasser
y Shepard (6). En ella es utilizado el
anticomplemento. Es un mtodo indirecto, y su ltima fase es compleja y
difcil.
Una vez establecida la tcnica de
la inmunofluorescencia, empezaron
a observarse diferentes patrones de
tincin del ncleo con el suero de los
diferentes pacientes con lupus, utilizando para ello una tcnica bien estandarizada, con sustrato de hgado
de ratn. J. S. Beck y cols (7), de la
Universidad de Aberdeen, en Escocia,
analizaron las variaciones morfolgicas en el patrn nuclear de los pacientes con lupus, desde el 3 de junio
de 1961 hasta agosto de 1967. Beck
public 12 artculos en las revistas ms
importantes de la medicina y de la inmunologa de la dcada de 1960, y
establecieron los diferentes patrones
nucleares de la inmunofluorescencia indirecta en el lupus eritematoso,
los cuales pueden estar aislados o
en combinacin (7-18). Estas bases
responden en general a lo siguiente:
en el patrn homogneo, el ncleo
se tie uniformemente y con una intensidad igual; el patrn moteado se
caracteriza por la presencia de puntos fluorescentes a travs de todo el
ncleo, siendo menos numeroso en
la periferia y descrito por Beck y su
grupo en 1961, en hgados de ratn.
El patrn nuclear se caracteriza porque los nuclolos se tien de manera
314
HISTORIA DE LOS ANTICUERPOS ANTINUCLEARES EN LA ESCLERODERMIA
uniforme. Posteriormente Thomas K.

Burnham y cols (19,20) del departamento de dermatologa del Hospital
Henry Ford, en Detroit, describen el
true speckled en contraposicin al
speckled like (como moteado), por
la controversia suscitada por este tipo
de patrn. Solo hasta 1979 se empez a aclarar el significado del patrn
moteado con la publicacin de un artculo seminal escrito por un grupo de
investigadores, conformado por: Moroi, Peebles, Fritzler, Kinsella y Garbutt
(21), quienes describen el patrn anticentrmero y su asociacin con el sndrome de CREST, y demostraron que
el anticuerpo estaba dirigido contra el
quinetocoro de las clulas en divisin
celular; estos trabajos fueron dirigidos
por Eng Tan (22-24). Estos hallazgos
clarificaron un poco los conceptos
de Burnham y cols (19, 20), quienes en
sus dos artculos publicados en 1966
y 1968, utilizando la tcnica de inmunofluorescencia, describen que el
patrn moteado se asociaba con la
esclerodermia, ayudaba a diferenciar
a los pacientes con lupus y dermatomiositis de aquellos que tenan esclerodermia. Dos aos despus, en 1968,
al estudiar 5.723 sueros, el grupo de
investigadores dirigidos por Burnham
(19,20) confirma el significado del patrn moteado para el diagnstico de
la esclerodermia. El estudio de Moroi
y cols (21-23) clarific en forma importante el concepto de Burnham y cols
(19,20) sobre el trmino true speckled
como el patrn asociado a la esclerodermia y la asociacin al lupus y a la
enfermedad mixta del tejido conectivo.
Pero la historia de una enfermedad

tiene que ser estricta y no se pueden desconocer los conocimientos
iniciales de la determinacin de los
anticuerpos en pacientes con esclerodermia. Al comienzo de la dcada
de los aos 1960, Corcos y cols (25) citado por Beck y cols (26) en el primer
artculo seminal que se dedic a la
investigacin de los anticuerpos en la
esclerodermia, informan sobre las clulas LE positivas en pacientes con esclerodermia. Utilizando la tcnica de
fijacin de complementos, describen
la presencia de anticuerpos contra el
timo de ternera en nueve de 25 pacientes con esclerodermia. Hallazgos
similares fueron observados por Rowell
(27) de la escuela de Leeds en 1962.
Otros estudios citados por Beck y cols
(26), logran demostrar la presencia de
anticuerpos antinucleares en pacientes asociados a la esclerodermia. De
acuerdo al ao de su publicacin,
se enumeran a continuacin: 4 de 6
pacientes por Bardawil y cols (28) en
1958; 2 de 2 por Alexander y cols (29)
en 1960; 8 de 10 por Hall y cols (30) en
1960; 3 de 11 por Mandema y cols (31)
en 1961; 22 de 27 por Fennell y cols
(32) en 1962 y 1 de 5 por Thompson
(33) en 1962.
Este estudio ha sido importante porque fue seminal y el primero en poder
clasificar un poco los diferentes tipos
de anticuerpos y el patrn que observaron en los pacientes con esclerodermia y desarrollados por dos grupos extraordinarios de investigadores,
para esa poca, conformados por los
profesores J. S. Beck, J. R. Anderson y
K.G. Gray de Glasgow y el dermatlogo extraordinario del General Infirmary at Leeds el profesor N.R. Rowell,
se estudiaron 32 pacientes, 22 de
Leeds y 10 procedentes de Glasgow.
Los anticuerpos antinucleares se detectaron por la tcnica de la inmunofluorescencia indirecta en hgado
de rata descrita por Beck (7) en 1961;
los anticuerpos precipitantes que reaccionaron con extractos de tejidos
humanos en solucin salina, fueron
detectados por la tcnica desarrollada por el profesor de la Universidad
de Gothenberg en Suecia rjan uchterlony (34), quien fue el pionero
de la doble difusin y el mtodo de
precipitina de Anderson descrito en
1961 y 1962 (35,36). Se determinaron
los clulas LE por el mtodo de Zimmer
y Hargraves (37) en 1952. Este grupo
describe la presencia de anticuerpos
antinucleares en esclerodermia en 25
pacientes, es decir en el 78 % de los
casos y el patrn descrito fue homogneo, moteado y nuclear. Observaron que el patrn nucleolar es comn
en pacientes con esclerodermia (6
de 32 pacientes), pero es muy raro en
lupus (1 de 57 pacientes); esta observacin fue muy importante, porque
denotaba la asociacin con la esclerodermia y no con lupus.
Previamente, este patrn fue descrito por Fennell y cols (32) en 1962 en 3
de 27 pacientes con esclerodermia y
en cuatro casos aislados por Pachas
y cols (38) en 1965. Los pacientes con
anticuerpos antinucleares tenan un
ttulo alto de anticuerpos como se
315
observa en los pacientes con lupus y

con sndrome de Sjgren primario. Anticuerpos precipantes se observaron
en 6 de 19 pacientes, el anti-SjD que
se encuentra en varias enfermedades
del tejido conectivo y el anti-Lup que
se observ en 2 pacientes y que se ha
descrito en lupus.
Desde 1970, Ritchie (39) en un artculo
seminal publicado en el New England
Journal of Medicine sobre anticuerpos
antinucleares, observ pacientes con
anticuerpos antinucleolares. El primero de estos anticuerpos antinucleolares fue descrito en 1984, por un extraordinario grupo de investigadores
como Moris Reichlin, PJ. Maddison, IN
Targoff, T. Bunch, FC. Arnett, Gordon
C. Sharp y otros investigadores (40),
quienes descubren el anticuerpo antiPM-Scl en 1984 en un subgrupo de pacientes con esclerodermia y miositis,
utilizando la tcnica de inmuno-difusin. Empleando otras tcnicas como
la inmuno-precipitacin se descubrieron otros anticuerpos anti-nucleolares
en los sueros de los pacientes con esclerodermia como los anticuerpos anti-Th/To-RNP en 1983 por Reddy, Tan,
Henning, Nohga y Busch (41) en 1983
y por el grupo de Kipnis, Craft y Hardin
(42) en 1990. En 1985, Lischwe, Ochs,
Reddy, Cook, Yeoman y Tan (43),
quienes purificaron y caracterizaron
un antgeno nucleolar con un Mr de
34.000 y rica en Ng-Ng-dimetilarginina
que se denomin anti-U3-RNP y que
reacciona en forma cruzada con la
fibrilarina. Dos aos despus, Reimer,
Rose, Scheer y Tan (44), en 1987, en
la revista Journal Clinical Investigation
describen el anti-RNAPI o la polimera-
316
sa RNA I. En 1993, Okano, Steen e Hirakata, Pati, Suwa, del grupo de Thomas Medsger Jr. y JA Hardin (45,46)
identificaron los anticuerpos anti-RNAPII y III, o Anti-Polimerasa I y II. Esta ltima en ocasiones no se identifica con
inmunofluorescencia.
La lista de los anticuerpos asociados
a la esclerodermia de acuerdo a la
informacin de la Universidad de Pittsburgh en su Databank y Serumbank
sobre 4.100 pacientes desde 1972 informada en la sesin 2012 ACR/ARHP
de noviembre 9-14 con el ttulo Serum
Autoantibodies in Systemic Sclerosis:
Usefulness in Diagnosis, Clinical subsetting and Predicting Outcomes se
encuentra disponible en la ACR sesin select en www.rheumatology.
org. Esta informacin es suministrada
por este extraordinario investigador
de la esclerodermia como lo es Thomas Medsger Jr de la Universidad de
Pittsburgh y citada por Collins (47) en
The Rheumatologist. Este autor describe nueve tipos de anticuerpos, que se
encuentran principalmente en:
A. Esclerosis Sistmica difusa.
a. anti-topoisomerasa
(Scl-70)
en la enfermedad intersticial
pulmonar.
b. anti-RNA polimerosa-III. Compromiso grave de la piel y riesgo de crisis renal.
c. anti-U3RNP, que se asocia a
miopata, cardiomiopata, hipertensin arterial pulmonar.
B. En esclerodermia limitada.
a. anti-centrmero. En pacientes con hipertensin arterial
pulmonar.
b. anti-Th/To en pacientes con

hipertensin arterial pulmonar
y en neumona intersticial pulmonar.
C. Sobreposicin en pacientes con
esclerodermia difusa y limitada.
a. anti-U1RNP en miositis y en en-
fermedad intersticial pulmonar.

b. anti-PM-Scl en miositis.
c. anti-Ku en miositis.
d. anti-U11/U12 RNP en pacientes
con enfermedad intersticial
pulmonar.
La forma como se llega a estas conclusiones, lo relataremos a continuacin, debido a que estos hallazgos no
fueron fciles de explicar y demostrar
en muchos aos de estudio.
La autoinmunidad humoral en la esclerodermia se expresa como una
serie de anticuerpos que reaccionan
contra antgenos nucleares y citoplasmticos. La inquietud que genera la
produccin de estos anticuerpos, es
analizar si tiene un papel patognico,
o si son atrados hacia algunos antgenos, identificados en el ncleo o en
el citoplasma, que al unirse, podran
inducir un dao inmunitario en los diferentes tejidos. Una de las teoras propuestas para explicar este dao, es la
teora de Damien (48), que l describe como mimetismo molecular, en la
que dos pptidos o protenas son parecidas, pero pueden diferir en uno o
varios aminocidos que el individuo
no reconoce, desencadenando un
dao tisular, de acuerdo al tejido que
no es reconocido. En el libro de Phi-
lips J. Clements y Daniel E. Furst sobre

Systemic Sclerosis, Angeline Douvas
(49) de la Universidad de Southern
de California, describe cmo en la
esclerodermia se presenta una serie
de anticuerpos dirigidos contra antgenos nucleares. Uno de estos anticuerpos es la descripcin de Scl-1,
que fue informado originalmente por
Eng Tan y Gerald Rodnan (50), quienes en 1975, a travs de la tcnica de
inmunofluorescencia indirecta en tejidos de ratas y ratones, describen un
anticuerpo que se une a un antgeno
nuclear soluble y precipitable, que lo
denominaron Scl-1. Angeline Douvas
y Achten, del grupo de Eng Tan (51),
reportaron una protena asociada a
la cromatina, a la cual se le design
cono Scl-70 por su peso molecular de
70 kD. En 1986, tres grupos diferentes y
en el mismo ao, el grupo que dirige
Sergio Jimnez, cuyo primer autor es
Maul (52), Shero y cols (53), del grupo
de Naomi Rothfield, y el otro grupo de
Guldner y cols (54) describen simultneamente la Scl-70 /o topoisomerasa
I como un anticuerpo especfico para
los pacientes con esclerodermia. Es
una protena nuclear, aislada de tejidos de mamferos, cuyo peso molecular oscila entre 60 kD a 100 kD (49).
El sitio activo de la topo I se encuentra localizado entre los aminocidos
658 y 750, en el C-carboxilo terminal
de la protena (55). La prevalencia de
este anticuerpo en Estados Unidos es
del 26 %, mientras que la prevalencia en la forma difusa es del 34 %, de
acuerdo a los estudios a Weiner y cols
(56,57) publicados en 1988 y 1991 y lo
317
descrito por Medsger Jr, en el libro de

Reumatologa editado por McCarty y
Koopman (58) en 1993.
En los estudios de Kuwana y cols
(59), la prevalencia del anticuerpo
es poco menos alta en los pacientes
afro-americanos pero la prevalencia
de este anticuerpo es menos frecuente en la poblacin japonesa, que se
observa en un 65 %. Tres estudios desarrollados por McNeilage y cols (60)
en 1989, John Reveille y cols (61) en
1992 y Kuwana y cols (62) en 1993,
describen las diferencias raciales en
la frecuencia de los anticuerpos y as
lo asocian con los alelos DQB I* 030,
DQ B* 061, el DR52, el DRB* 0102 y el
DPB10201.
Solo a finales de la dcada de 1980,
la doctora Virginia Steen (63), del grupo de Thomas Medsger en 1988, en
Pittsburgh, empezaron a analizar la
correlacin clnica de los pacientes
de esclerodermia difusa y la fibrosis
intersticial pulmonar y la enfermedad
vascular perifrica; pero la primera
observacin de esta correlacin fue
realizada por Luis Catoggio (64), del
grupo de Maddison, quien en 1983
hizo la primera correlacin clnica de
la esclerodermia y la fibrosis intersticial. Weiner y cols (65), encontraron
una asociacin entre la topoisomerasa y el compromiso cardiaco, pero ya
el estudio de Steen y cols (63) demostr que esta asociacin era dbil.
ENG TAN
A mediados de los aos 1970, el inters que despert la introduccin de
318
la IIF (Inmunofluorescencia indirecta), especialmente el reemplazar los

sustratos de roedores por lneas de
cultivos celulares como los HeLa y los
HEp-2 como sustratos celulares para
los anticuerpos antinucleares, que generaban una serie de antgenos blancos, le permiti a un grupo de investigadores como el profesor Eng Tan del
laboratorio de la Scripps Clinic en La
Jolla, California, describir uno de los
patrones moteados en la interfase del
ncleo y la metafase de la cromatina
de las clulas HEp-2 y HeLa. Adems,
este mismo grupo describe otros anticuerpos afines como el Sm-Smith o
Ro-Roberge; al primero se le denomin Gildersleeve o Gs (66,67). El trabajo
del grupo de Tan se interrumpi en el
ao de 1977, al trasladarse de La Jolla
a la Universidad de Colorado. Con la
llegada de dos excelentes posdoctoral fellow como Marvin Fritzler y Yasuoki Moroi, el trabajo se centraliz inicialmente en el nmero de speckles per
cell (manchas o puntos por clulas),
en los cromosomas diploides. Posteriormente, en la estructura del blanco
del antgeno, que se ubic a nivel en
el sitio de constriccin del cromosoma en metafase (centrmero o quinetocoro). Pero hubo dificultades al
comienzo debido a que se utilizaban
las tcnicas en bandas que se empleaban en los estudios citogenticos
(66,67).
El grupo de investigadores mencionados (vide supra) consultaron al profesor Paul Nakane de la Universidad
de Colorado, quien les advirti que
cambiaran las tcnicas de fijacin, en
las que se utilizaba el cido actico-
metanol; de esta manera, se ubic

el antgeno en el dominio centromrico de la cromatina. Posteriormente,
Marvin Fritzler se traslada a Calgari en
1978 donde contina con los estudios
clnico-bsicos y el profesor Eng Tan y
Yasuoki Moroi, mudan su laboratorio
a Denver donde continan el trabajo
con los pacientes con esclerodermia
y escriben tres artculos seminales en
1980 sobre la asociacin del anticuer-
tintas partes son visibles en cada par

de cromosomas durante la metafase.
po anti-centrmero y el sndrome de
CREST (calcinosis, fenmeno de Raynaud, dismotilidad esofgica, esclerodactilia y telangiectasia) (21-24,6870).
a. CENP-A (17 kDa)

b. CENP-B (80 kDa)
c. CENP-C (140 kDa)
Las protenas del centrmero CENP-A,

B, C, D, E y F
El centrmero es el sitio de constriccin del cromosoma en mitosis y el
kinetocoro se encuentra situado en
cualquier lado del centrmero; es una
estructura trilaminar en forma de disco, lo cual sirve como sitio de unin
de los microtbulos en forma de huso
(51,71,72). Los microtbulos facilitan el
alineamiento de los cromosomas y su
separacin durante la mitosis. Fritzler,
Kinsella y Garbut (24) en 1980 fueron
los primeros en descubrir los anticuerpos anti-centrmero al incubar sustratos celulares de la lnea 2 de clulas
epiteliales humanas (HEp-2) con el
suero de pacientes con sndrome de
CREST (Calcinosis, fenmeno de Raynard, dismotilidad esofgica, esclerodactilia y telangectasias), utilizando la
inmunofluorescencia indirecta (IIF). El
patrn de inmunofluorescencia se caracteriza por ser moteado (speckled)
en la interfase de la clula HEp-2 y dis-
Anticuerpos anti-centrmero
Se conoce como ACA traducido del
ingls: anti-centromere-antibodies. El
acrnimo ACA tambin se utiliza para
los anticuerpos anti-cromatina (73).
Las protenas asociadas al centrmero son:
El CENP-B es el autoantgeno que se

observa con ms frecuencia de los
anticuerpos anti-centrmero en ms
del 95 % de los pacientes con esclerosis sistmica (73). La deteccin de
los anticuerpos anti-centrmero madiante la tcnica de IFI es suficiente
y especfico de los anticuerpos antiCENP-A, anti-CENP-B y anti-CENP-C.
En caso de duda o de ttulos bajos,
se debe confirmar con otras tcnicas
ms sofisticadas como EIA (enzima
inmunoanlisis), ALBIA (addressable
Laser Bead Immunoassay) LIA (Line
Immunoassay) (73). A continuacin
describiremos cmo se realizaron los
diferentes descubrimientos.
Powell y cols (68) en 1984 describen
en la revista Mayo Clinic Proceeding
un anticuerpo dirigido contra un antgeno centromrico, que tena cierta especifidad en aquellos pacientes
con sndrome de CREST. Este antgeno
previamente descubierto por Fritzler,
Kinsella y Garbut (24) es un complejo
conformado por 6 polipptidos que
319
se conocen como CENP-A, B, C, D, E

y F; dos aos despus, Earnshaw del
grupo de Naomi Rothfield (69,70), publicaron dos artculos clsicos en la
revista Chromosoma en 1985, y en la
revista Journal Clinical Investigation,
en la que se demostr que el suero de
pacientes con anticuerpos anti-centrmero, 16 reaccionaron contra tres
auto-antgenos centromricos (los polipptidos CEP-A, B y C en ms del 90 %.
De esta manera en la dcada de
1980 se empez a dilucidar la funcin
y utilidad de estos anticuerpos anticentromricos (70,71,72,72b,73-84).
Familia del antgeno CENP mtodos y
tcnicas para identificar en el suero
humano los anti-CENP
Inicialmente los anticuerpos anti-CENP
(ACA) se detectaron por las tcnicas
de IIF en las clulas HEp-2 y se confirmaron por la tcnica de Western Blot.
Earnshaw y cols (81) en 1987, lograron
clonar el antgeno CENP-B; tres aos
despus Cooke y cols (82) del grupo
de Earnshaw localizan el antgeno
en el kinetocoro. Posteriormente, utilizando protenas recombinantes en
clulas de eucariotes, la molcula
se pudo utilizar para adaptarlos a las
pruebas de Elisa. Con las mismas tcnicas, el grupo de Palmer y cols (72)
describieron el antgeno CENP-A. Con
las tcnicas de Elisa desarrollaron los
kits diagnsticos y se observ que el
CENP-B es el mejor autoantgeno reactivo con los sueros de pacientes
con esclerodermia (66).
CENP-A
Guldner y cols (71) describen una pro-
320
tena de 19,5 kD que reacciona con

los sueros de pacientes con esclerodermia ACA-positivo. La protena bsica es similar a la histona H3 del centro
del nucleosoma H3/H4, de acuerdo
a los estudios desarrollados por Palmer y cols (72) en 1991 y por Billing y
cols (72b) en 1993. Al inicio de estos
estudios fue difcil definir la distribucin
del CENP-A en el centrmero, ya que
cuando se lograba purificar el anticuerpo, generalmente reaccionaba
con CENP-B. Los diferentes pptidos
CENP-A, B y C son los componentes
ms importantes del centrmero y son
los primeros blancos de los anticuerpos anti-centrmero o (ACA) (74-78).
cientes con esclerodermia ACA (+).

Con la disponibilidad del kit comercial de la Elisa basada en el pptido
CENP-A, en un estudio multicntrico
se observ una sensibilidad del 36,6 %
con una lata especificidad del 94,8 %
(66).
Otras protenas se encuentran ensambladas alrededor del nucleosoma

CENP-A, especialmente a nivel de la
interfase nuclear para formar el complejo centromrico de la interfase o
ICEN (Interphase Centromere Complex) (79). En un estudio extraordinario Obuse y cols (75), en el ao 2004,
lograron demostrar en la interfase del
ncleo una estructura de aproximadamente 40 protenas alrededor del
nucleosoma que contiene el CENP-A,
que forma la estructura o complejo
centrmero-cromatina; estas estructuras se lograron identificar a travs
del anlisis protenico, lo que constituye el complejo ICEN con CENP-A.
CENP-B (80 kD)

Earnshaw y cols (81) en 1987 fueron
los primeros en descubrir esta protena unida al DNA de 594 AA como el
principal componente del antgeno
del centrmero y que reacciona con
el 100 % de los sueros ACA (+). El papel primario del CENP-B es organizar
la formacin de la heterocromatina
centromrica, de acuerdo al estudio
llevado a cabo por Cooke y cols (82)
en 1990, utilizando para ello el microscopio inmunoelectrnico. El gen
que codifica al pptido CENP-B se
encuentra codificado en el cromosoma 20, que es el mismo que codifica
el antgeno Scl-70/Topo I, de acuerdo a los estudios de Kunze y cols (78),
en 1989 y por Sugimoto y cols (83) en
1993. El principal eptope de esta protena de 80 kD, pudo mapearse en la
parte terminal de la protena (Aminocidos 535-599); al utilizar la Elisa del
fragmento de la parte C- terminal de
147 AA, la sensibilidad para detectar
el ACA fue del 98 % y la especificidad
del 95 %.
Esta protena comparte una homologa con la histona 3. Con los estudios
de Elisa desarrollados por Mahler y
cols (76,77) y por Akbarali y cols (80)
encontraron que la reactividad de los
anti CENP-A es del 83,3 % de los pa-
CENP-C (140 kD)

A diferencia del pptido CENP-B, esta
protena se encuentra aproximadamente en igual cantidad en todos los
cromosomas humanos de acuerdo a
los estudios de Earnshaw y Rothfield y
cols (69,70) en 1985 y 1986 y Cooke y

cols (82), siete aos despus este mismo grupo informa que el CENP-C es
un componente de la placa interna
del kinetocoro (73). El CENP-C es menos abundante en el ncleo, que el
CENP-A y el CENP-B, por ello los ttulos de los anticuerpos son ms bajos
y adems de ello, tiene una localizacin ms restringida a nivel del kinetocoro. El CENP-C contiene tres dominios funcionales: La regin N- terminal
responsable de la oligomerizacin, el
dominio central que se une al ADN y
la regin C- terminal que se encarga
de la dimerizacin (73,83,84).
CENP-D (50 kD)
Este pptido se encuentra en la mitosis de los cromosomas en actividad de
acuerdo con los estudios de Kingwell y
Rattner (85) en 1987 y el de Hadlaczky
y cols (86) en 1989, quienes describieron que la funcin de este pptido es
regular al inicio de la condensacin
del cromosoma.
CENP-E (300 kD)
Yen y cols (87) en 1991 identificaron
este pptido en las etapas tempranas de la mitosis que se requiere en la
etapa de progresin de la metafase
a la anafase; se redistribuye a nivel
del huso durante la anafase, lo que
sugiere la posibilidad de participar en
la separacin de las cromatidas, de
acuerdo a la observacin de Liao y
cols (88).
CENP-F (400 kD)
Rattner y cols (89), describen que este
pptido de 400 kD del kinetocoro (en
321
la placa externa) se encuentra distribuido homogneamente en el ncleo, durante la fase G2 de la mitosis.

Sueros autoinmunes de pacientes con
anticuerpos anti-centrmeros pueden
reaccionar con determinantes del
rea del bastn en la regin helicoidal de CENP-E.
Los estudios seminales de Earnshaw y
cols (69,70,84), Cooke y cols (82), Kunze y cols (78) y Sugimoto y cols (83)
lograron descifrar parcialmente la
estructura del complejo centrmerocromatina; Obuse y cols (75) lograron
desentraar el complejo multiproteico
ICEN-CENP-A, que dos aos ms tarde Izuta y cols (79) y Foltz y col (74) demuestran que existen otros pptidos
centromricos. En 1993, dos grupos
de investigadores, como la publicacin de Casiano y cols (90,91) y la de
Rattner y cols (89), identificaron una
protena de 0 + 360 kD, cuyo blanco
se denomin CENP-F, cuyo patrn de
IIF fue llamado por Marvin Fritzler y cols
(92) nuclear speckled II (NSp-II), que se
observa en la fase S-Gz y de M del ciclo celular. En 1995, Casiano y cols (91)
demostraron que los anticuerpos antiCENP-F fueron asociados con cncer.
Rattner y cols (89) en 1993, documentaron que el 50 % de estos anticuerpos
se asociaban a neoplasias. Bencimon
y cols (93) asociaron este anti-CENPF con linfoma no-Hodgkin y OBrien
y cols (94) en 2007 lo asociaron con
cncer de glndula mamaria.
ICEN (Interphase centromere complex)
Izuta y cols (79) en el ao 2006, descri-
322
ben siete tipos de protenas ICEN que

se identificaron como un componente
constitutivo del complejo cromatinacentrmero y posiblemente tengan
un papel en el kinetocoro. Utilizando
la tcnica de Western Blot, se observ una excelente reactividad contra
CENP-O. Este pptido hace parte del
ICEN 36 y es una de las nuevas protenas centromricas constitutiva que
se localizan en el centrmero durante
el ciclo celular. Posiblemente el ICEN
est conformado por 40 protenas,
cuya funcin an es desconocida. En
un estudio para analizar los CENP-O
solo se detect en 4 de 256 muestras
de pacientes con enfermedad autoinmune por las tcnicas de Western
Blots y Elisa. De acuerdo a este estudio, la protena CENP-O es un nuevo
antgeno centromrico que solo se
puede reconocer por muy pocos pacientes ACA-positivo asociados a esclerodermia, estos estudios se llevaron
a cabo por Hori y cols (95) en el ao
2008 y por Saito y cols (96) en 2009.
Nuevos antgenos centromricos
En un estudio realizado por Guang
Song y cols (97) del Instituto de Genmica de Beijing y de la Academia
Mdica de Ciencia de esta misma
ciudad, a travs de la tcnica de
microarreglos, estudiando 35 sueros
ACA-positivo y 20 sueros ACA-negativo de controles sanos, se identificaron
11 autoantgenos CENP, pero especialmente cinco de estos autoantgenos denominados CENP-P, CENP-Q,
CENP-M (Isoforme I), CENP-J y CENP-T
se definieron muy bien, pero los CENPP y los CENP-Q muestran una alta sen-
sibilidad en sueros ACA C+. El CENP-P

se correlaciona especialmente con
altos niveles de IgG, IgA, sedimentacin globular y enfermedad renal (97).
Se han estudiado otros antgenos
ACA, como el CENP-D descrito en
1987 por Kingwell y Rattner (85); el
CENP-E descrito por Yen y cols (87) en
1991; Liao y cols en 1994 (88); y Rattner y cols (89) en 1993 demostraron
la asociacin con esclerodermia. El
CENP-F fue descubierto por el mismo
grupo, de Rattner y cols (89) en 1993,
el CENP-G por He y cols (98) en 1998,
el CENP-H por Hsu y cols (99) en el
2006; y el CENP-I por Hamdouch y cols
(100) en el 2011.
El CENP-H es una protena de 28 kDa,
que fue identificada por Sugata y cols
(101) en 1999 en cromosomas de ratones. Hsu y cols (99) en el 2006 lograron
demostrar la presencia en el suero de
pacientes con sndrome de Sjgren
que carecan del anti-Ro y el anti-La y
tenan una baja frecuencia.
Los anticuerpos ACA se han observado en otras enfermedades autoinmunes y en neoplasias. Se ha encontrado
la presencia de estos anticuerpos en
la cirrosis biliar primaria en el 18 % de
acuerdo a los estudios de Nakamura
y cols (102) en el 2007; y Agmon-Levin
y cols (103) en el 2010. Bournia y cols
(104), del grupo de Moutsopoulos, lo
observaron en el 3,7 % de los pacientes con sndrome de Sjgren.
Los estudios de Nakano y cols (105),
Russo y cols (106); y Respaldiza y cols
(107) informan la presencia de los anticuerpos ACA entre el 1,9 % hasta el

11 % de los pacientes con lupus.
Russo y cols (106) observaron la presencia de este anticuerpo ACA en el
3 % de los pacientes con esclerodermia difusa y limitada; y Atalay y cols
(108) lo detectaron en el cncer de
las glndulas mamarias. La mayora
de los pptidos CENP, en estas patologas eran CENP-A y CENP-B.
Se ha observado que la prevalencia
especfica de los anticuerpos de la
esclerodermia es diferente entre varios grupos tnicos, de acuerdo a lo
informado por McNeilage y cols (109)
en 1989, Tager y cols (110) en 1999,
Pakunpanya y cols (111) en 2006 y la
recopilacin de la informacin realizada por Neil (112) en el libro sobre
Autoantibodies de los profesores Yehuda Shoenfeld, Gershwin y Meroni
publicado en el 2007. Ellos describen
la presencia de los anticuerpos ACA
en la poblacin tailandesa en el 2 %;
casi no se observ en la poblacin
afro-americana y en la poblacin negra de Surfrica. Se detect el anticuerpo un poco ms frecuentemente
en la poblacin blanca en el 17 % de
acuerdo al estudio de la doctora Virginia Steen (113) en el ao 2005; Jacobsen y cols (114) observaron la presencia de los anticuerpos ACA en la
poblacin danesa en el 34 % y Mayes
y cols (115) describen la presencia de
ACA en el 27 % de la poblacin blanca en los Estados Unidos. Andrea Low
y cols (116), estudiaron una poblacin
descendiente de chinos en la Univer-
323
sidad de Toronto y observaron que

tenan menos compromiso articular,
compromiso gastrointestinal y vasculopata menos grave, pero mayor prevalencia de miositis y ciertos anticuerpos para el anti-topoisomerasa-I en el
47 %, anti-Ro en el 36 % y anti-U1Rnp, en
el 17 %. Se compararon los anticuerpos de la poblacin descendiente de
chinos con una descendiente de poblacin europea y se demostr que
los anticuerpos anti-topoisomerasa-I
fueron del 27 %, los anti-Ro del 10 %
y los anti-U1Rnp, en el 5 %, lo que sugiere que las manifestaciones clnicas
y la presencia de auto-anticuerpos
pueden tener algunos determinantes
genticos, ambientales y culturales
en la expresin de los anticuerpos y
en los diferentes tipos de esclerodermia. Pero an se requieren nuevos estudios.
A finales de la dcada de 1980, se
logr demostrar que en la patogenia
de la esclerodermia existe un defecto inmunitario celular, hormonal y por
ende, vascular. Para esa poca, se
utilizaron diferentes sustratos tisulares
para detectar la presencia de anticuerpos anti-nucleares, que oscilaban entre el 60-96 % de los pacientes
y que esto dependa del sustrato utilizado. De acuerdo a los primeros informes de Fennell, Rodnan y Vsquez
(32) en 1962 y Tan y cols (117) en 1980,
al utilizar secciones de tejido congelado y emplear la tcnica touch prints y
como sustrato las clulas HEp-2 (Antibodies, Inc, Davis, California), que es
una lnea celular derivada del carcinoma de laringe humano, se empe-
324
z a detectar una lnea de patrones

a travs de la inmunofluorescencia
de tipo moteado y nuclear que fueron informados en su orden por Beck
en1961 (7) y 1963 (9), Burnham, Fine y
Neblett (19) en 1966; Rothfield y Rodnan (118) en 1968 y Ritchie en 1969 y
1970 (39,119). Con el uso del sustrato
celular como las clulas HEp-2, y utilizando la inmunofluorescencia, los
anticuerpos antinucleares (ANA) se
chie en 1969 y 1970 (39,119), quienes

describen el patrn nucleolar y Burnham y Bank (123) en 1974 los patrones
nucleares y los anti-centrmeros se
describieron vide supra y los nucleolares, vide infra.
detectaron en la mayora de los casos con esclerodermia; se reconoci

el patrn centrmero y la relacin del
anti-centrmero con el sndrome de
CREST, de acuerdo a la descripcin
de Tan y cols (120) en 1980, Moroi y
cols (23) en 1980 y Fritzler y cols (24) en
1980. Queremos resaltar que Pinnas
Northway y Tan (121) lograron demostrar en el suero humano la presencia
de los anticuerpos nucleolares desde
el ao 1973.
lizaron unos trabajos seminales como

los de Reimer y cols (124,125) del grupo de Eng Tan, quienes describen la
presencia de anticuerpos contra la
polimerasa I del RNA en el suero de
pacientes con esclerodermia. Un ao
despus, este mismo grupo describe
la presencia de anticuerpos contra
varios antgenos nucleolares en pacientes con esclerosis sistmica. Hablan de cinco estructuras nucleolares.
La sub-unidad de 14.000 a 210.000 kD
tiene una asociacin funcional con la
RNA polimerasa I, cuya prevalencia
es del 4 % de acuerdo al artculo de
Reimer y cols (124,125) y se caracteriza por un patrn moteado.
En el grupo de Eng Tan se encontraban unos investigadores como Gerald

Rodnan, I. Garca, Moroi, M.J. Fritzler,
C. Peebles y JC Steigerwald, quienes
describieron la diversidad de los anticuerpos anticentrmero y su relacin
con el sndrome de CREST (vide supra). En 1982, Bernstein, Steigerwald
y Tan (122) en su artculo seminal titulado Association of antinuclear and
antinucleolar antibodies in progressive systemic sclerosis describen nueve
patrones a travs de la inmunofluorescencia, seis patrones son nucleares
y tres nucleolares, que eran similares
a los descritos por Fennell y cols (32)
en 1962, Burnham y cols (19) en 1966,
Rothfield y Rodnan (118) en 1968, Rit-
Antgenos nucleolares
A finales de la dcada de los 80 especficamente en los aos de 1987 y
1988 hasta los aos de 1994, se rea-
La fibrilarina es un polipptido de 34
a 36 kD descubierto por Turley, Tan y
Pollard (126) en 1993, que tiene una
asociacin funcional con U3sn RNP, y
una prevalencia del 8 % en pacientes
con sndrome de CREST. Verheijen y
cols (127) demostraron la presencia
de otros autoantgenos sin RNP. El anticuerpo dirigido con el autoantgeno
U3 es especfico para la esclerodermia; se localiza en la regin densa del
ncleo y tiene un papel importante
en la maduracin y metilacin del
RNA pre-ribosomal y en el ensamblaje

del ribosoma.
Anti-Th
Verheijen y cols (127) adems de analizar los anticuerpos anti-U3, describen
la ribonucleoprotena Th, los anti-Th
que reconocen un componente proteico de 40 kD de la partcula RNP
Th, localizada en el compartimento
granular del nuclolo, como una endorribonucleasa. Okano y Medsger
Jr (128) han demostrado la presencia
del anticuerpo en pacientes con esclerodermia, fenmeno de Raynard
primario y lupus eritematoso sistmico.
Los anticuerpos Th/To estn dirigidos
contra subunidades de la ribonucleasa mitocondrial del RNA en procesamiento del RNA y el complejo
ribonucleasa P. El patrn Th/To en los
sustratos de clulas HEp-2 produce
un patrn como dotty nucleolar staining pattern o patrn en punteado
nucleolar; este anticuerpo se observa
en el 2 al 5 % de pacientes que son
especficos para un subgrupo con esclerodermia y casi no se observan en
otras enfermedades del tejido conjuntivo; Falkner y cols (129) lo asociaron al
HLA DRB1*11.
NOR-90 (Nucleolus organizer regions)
Rodrguez-Snchez, Gelpi, Jurez y
Hardin (130) en 1987, describen otro
anticuerpo dirigido contra el componente de 90 kDa del nuclolo. El NOR90 se encuentra localizado en la parte
distal de los cromosomas 13, 14, 15, 21
y 22. El papel del NOR-90 no se conoce muy bien, se describe como el or-
325
ganizador del nuclolo despus de la

mitosis. Su prevalencia en el suero de
los pacientes con esclerodermia es
rara (49).
Nucleolina
Minota y cols (131) en 1991 describen
una protena de 92 a 110 kd con mltiples funciones como la regulacin
de la polimerasa I del RNA de la transcripcin del pre-ribosomal RNA y del
transporte nucleocitoplasmtico de
los componentes del ribosoma; estos
anticuerpos son del isotipo IgM y se
detectaron en el suero de los pacientes con lupus, esclerodermia, hepatitis
A y mononucleosis infecciosa; pero no
se ha logrado demostrar en los sueros
de personas sanas. Su prevalencia es
desconocida, ya que este anticuerpo
puede reaccionar en forma cruzada
con las protenas que contienen cido glutmico como la CENP-B, la protena rica en cido glutmico como
la GARP (glutamic acid rich protein)
del Plasmodium falciparum y de la
protena del grupo de alta movilidad
como la HMG1 (49,123).
PM-Scl
Reimer, Scheer, Peters y Tan (132) en
1986, describen un autoantgeno nuclear que se asocia a los pacientes
que tienen sobreposicin de esclerodermia y polimiositis; es un complejo
nucleolar conformado por 11 a 16
protenas cuyo peso molecular oscila
entre 20 a 110 kd de acuerdo al estudio de Ge, Frank, OBrien y Targoff
(133). Este autoantgeno se localiza
en la porcin granular del nuclolo,
lo que sugiere que es un componente
326
del pre-ribosoma. Este anticuerpo se

asocia especialmente en pacientes
con polimiositis y esclerodermia difusa
y localizada entre el 41 % al 92 %; y en
el 3 % al 5 % de pacientes con esclerodermia sin miositis; Kuwana y cols (134)
en 1994, e Hirakata y cols (135) en
1992 no detectaron la presencia del
anti-PM-ScL en la poblacin japonesa, y Kuwana y cols (59) no lo detectaron en la poblacin afroamericana.
Genth y cols (136) en 1990 describieron la asociacin entre el PM-Scl con
el HLA DR3.
Anticuerpos anti-PM/Scl
El antgeno Scl es una protena de 75
a 100 kDa. En los estudios de IIF el patrn es nucleolar pero homogneo y
moteado fino en el nucleoplasma; los
estudios de Raijmakers y cols (137) en
2004 y Mahler y cols (138) en el 2005
notaron la presencia del anticuerpo
en el 4-11 % de los pacientes con esclerodermia y la protena de 75 kDa
es el blanco ms comn; al parecer
este antgeno se asocia a pacientes
con lceras digitales y de acuerdo
a los estudios de Mahler y cols (138140) y de Hanke y cols (141) en el ao
2009 al parecer es protector contra la
hipertensin pulmonar y los sntomas
gastrointestinales.
Otros anticuerpos
Anticuerpos U11/U12 RNP son un complejo macromolecular que se encuentra muy poco en las clulas
eucariotas, son componentes del spliceosoma y cataliza el splicing del preRNA mensajero. Fertig y cols (142) en
el 2009, informaron que el anticuerpo
U11/U12 RNP estaba presente en el 3 %

de los sueros de los pacientes con esclerodermia y era muy especfico.
Anticuerpos B23/Nucleofosmina/numatrina
Es una protena nucleolar que participa en la regulacin de la proliferacin celular de acuerdo a los estudios
Ochs y cols (143) en 1983. Li y cols
(144) identificaron el auto-antgeno
en el nuclolo en pacientes con esclerodermia. En los pacientes con
anti-B23 se encuentran anticuerpos
anti-fibrilarina y notaron la presencia
de anticuerpos anti-cardiolipinas en
los que se estudiaron con hipertensin
pulmonar.
Anticuerpos anti-Ku
En los diferentes estudios realizados
por Takeda y cols (145) en el 2001,
Lees-Miller y cols (146) en el 2003 y
Belizna y cols (147) en el 2010, descubrieron la presencia del anti-Ku (145)
implicado en la replicacin del DNA
y en la regulacin de la transcripcin.
Los anticuerpos anti-Ku de acuerdo a
los estudios de Rozman y cols (148) en
el 2008, y los registros de esclerodermia en el sur de Australia dirigidos por
Graf y cols (149) lo encontraron en el
25 % de los pacientes con esclerodermia y miositis.
Anticuerpo anti-mitocondrial (AMA)
Gershwim, Mackay, Sturgess, y Coppel (150) identificaron una protena
de 70 kD a nivel de la mitocondria
que se observa en ms del 90 % de los
pacientes con cirrosis biliar primaria;
Fregeau y cols (151) en 1988 detect
la presencia de AMA en el 7 % al 25 %
de los pacientes con esclerodermia y
algunos tenan esclerodermia y cirrosis
biliar primaria. John Varga y cols (152)
encontraron una asociacin de AMA
con miopata.
Otros anticuerpos
Se ha descrito una heterogeneidad
de anticuerpos dirigidos contra el receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas, anticuerpos
anticlulas endoteliales (AECA) anticuerpos contra fibroblastos (AFA), anticuerpos contra la P-2-glicoprotena
I (anti-2GPI), anti-GW/glicina/triptfano/, anticuerpos contra la survivina
contra el factor 2 de activacin de la
transcripcin (anti-ATF-2), antiglicano,
contra el receptor vascular, contra la
anexina V, contra los metaloproteinasas, contra el pptido citrulinado,
factor reumatoide, anticuerpos antiagalactosil IgG, anticuerpos contra
el activador del plamingeno tisular,
anticuerpos anti-peroxideroxina I (anti-Prx-1) y anticuerpos contra el gen
que induce el interfern (IFI 16). Todos
estos anticuerpos se han observado
en el suero de pacientes con diferentes subtipos de la esclerodermia.
Es importante clarificar mejor estos
hallazgos que prometen nuevos paradigmas como biomarcadores en el
monitoreo, diagnstico temprano de
la esclerodermia y su progresin (153).
Tipos de eptopes
Los diferentes eptopes son estructuras complejas que incluyen algunas
caractersticas conformacionales de
tipo lineal, continuos y discontinuos.
327
Algunos de estos eptopes son com-
de ACA y compararlos con otras en-
plejos
son
fermedades del tejido conectivo, la
neoptopes o eptopes crpticos, tam-
sensibilidad es del 31 % y la especifi-
bin llamados criptotopes o apropto-
cidad es del 97,4 %. El LR (likelihoohra-
pes y mimotopes (154).
tio) positivo es del 12,5 y LR negativo
macromaculares,
otros
es de 0,7 (155). Se compara tambin

En los diferentes anticuerpos que es-
la esclerodermia versus el fenmeno
tn dirigidos contra los autoantgenos
de Raynaud primario y para ello se
en los pacientes con esclerodermia,
revisaron otros 8 artculos donde en-
hay una gran heterogeneidad en los
contraron una sensibilidad de 24,1 % y
eptopes; de esta manera se descu-
una especificidad del 90 % (LR positivo
bri que el autoantgeno lineal que
de 2,3 y el LR negativo de 0,8 (155).
reconoce un anticuerpo como la
Se analizaron dos estudios de ACA en
protena centromrica A o CENP-A a
pacientes con esclerodermia versus
diferencia del eptope, que es reco-
familiares sin esclerodermia, los ACA
nocido por el anticuerpo PM/Scl-100
se encontraron en 15 de 79 pacientes
tiene una estructura conformacional
con esclerodermia y en 1 de 253 de
de tipo continuo. En los anticuerpos
los familiares. La sensibilidad en estos
contra la fibrilarina, el eptope tiene
estudios fue de 19 % y la especificidad
una estructura conformacional dis-
fue de 99,6 % (LR positivo es de 48 y
continua, en cambio se han obser-
el LR negativo de 0,8) (155); sobre la
vado eptopes crpticos asociados a
presencia de ACA en el sndrome de
la protena CENP-A, CENP-B, CENP-C,
CREST, se analizaron 5 estudios. La sen-
Ku, Ro52, Sm B y SmD2 (154).
sibilidad fue del 65 % y la especificidad
Guas basadas en evidencia de los
gativo de 0,4) (155). Se compar pos-
anticuerpos en esclerodermia
teriormente en 12 estudios, el ACA en
Una de las guas basadas en eviden-
pacientes con sndrome de CREST con
cia para la utilizacin de las pruebas
otros pacientes con esclerodermia.
inmunolgicas como son los anticuer-
Los ACA tenan una sensibilidad del
pos anti-centrmero, Scl-70 y otros an-
61 % con una especificidad del 84 %
ticuerpos antinucleolares, fue literada
(LR positivo es de 3,9 y el LR negativo
por John D. Reveille de la Universidad
de 0,5) para el sndrome de CREST al
de Texas (Anlisis de 114 artculos in-
compararlo con otros pacientes con
dexados publicados desde 1962 hasta
esclerodermia (155).
del 99,9 % (LR positivo de 650 y el LR ne-
el ao 2000). Se revisaron seis artculos
328
publicados en siete centros de investi-
Al analizar algunas diferencias tnicas
gacin y se demostr que la sensibili-
se observ que el ACA es ms fre-
dad de este anticuerpo es del 33 % y
cuente en la raza blanca que en afri-
la especificidad del 99,9 %; al revisar
canos, africanoamericanos, hispanos
otros 10 artculos sobre prevalencia
y asiticos.
Conclusiones
El ACA es ms til para distinguir pacientes con sndrome de CREST de
otros con esclerodermia y fenmeno
de Raynaud primario, especialmente
con la tcnica de Inmunofluorescencia indirecta (IIF). Es raro encontrar el
ACA en pacientes con otras enfermedades del tejido conectivo y menos
an en controles sanos (155).
Anti Scl-70 (anti-Topo I)
Se analizaron 32 estudios, para establecer de esta manera la prevalencia
de este anticuerpo en los pacientes
con esclerodermia comparado con
otras patologas del tejido conectivo.
En cuatro estudios se utiliz la tcnica
de inmunodifusin. La sensibilidad de
esta prueba es del 20,2 % y la especificidad del 100 % para los pacientes
con esclerodermia (LR positivo es mayor de 25 y LR negativo de 0,8) comparada con controles sanos (155). Al
comparar los pacientes con esclerodermia versus fenmeno de Raynaud
primario en siete estudios, la sensibilidad de este anticuerpo fue de 28 % y
la especificidad del 98 % (LR positivo
de 10 y el LR negativo de 0,7) (155).
En miembros de familias con esclerodermia se observ que el anti-Topo
I, la sensibilidad en dos estudios fue
de 25 % y la especificidad del 100 %
(LR positivo >83 y LR negativo de 0,8.
(155), utilizando la tcnica de immunoblotting en tres estudios se determin el anti-Topo I en pacientes con
esclerodermia versus otras enfermedades del tejido conectivo. La sensibilidad fue del 40 % y la especificidad
del 99 % (LR positivo de 40).
Los ACA y los anti-Scl-70 casi nunca

coexisten en el mismo paciente. Al
estudiar 670 pacientes de nueve artculos, solo se observaron estos dos
anticuerpos en solo 3 de estos (155).
Anticuerpos Anti-nucleolares
Se ha informado que los anticuerpos
anti-nucleolares (ANoA) se han detectado entre el 15 % al 40 % de los
pacientes con esclerodermia. No se
ha detectado en controles sanos y en
familiares con esclerodermia (148). La
frecuencia de anti-PM-Scl vara entre
los diferentes grupos tnicos y es del 3 %
en los pacientes con esclerodermia y
del 8 % de los sueros de pacientes con
miositis (155).
La baja sensibilidad de los ANoA y su
alta especificidad, han limitado su uso
en el diagnstico en la esclerodermia
(155).
Correlacin de los anticuerpos
Hemos querido correlacionar los hallazgos de las diferentes descripciones de los anticuerpos con las posibles asociaciones clnicas, genticas
y geogrficas. La esclerosis sistmica
es una enfermedad de etiologa desconocida pero se invocan fenmenos
autoinmunes en su gnesis. Estos pacientes producen espontneamente
anticuerpos contra el ncleo, nuclolo, y contra Ags mitocondriales. La incidencia de estos anticuerpos en la
enfermedad es oscilante de acuerdo
a los diferentes informes de la literatura, y consecuente con las variaciones
tnicas, ambientales y culturales, pero
se considera que la positividad de los
329
ANA totales es de un 40 a 60 % (49,63,

64,99,100,104,107,108,109,110,111,112,
113,114,115).
Los anticuerpos Scl-70 tienen una especificidad alta para la esclerodermia difusa, ya que se han observado
en menos del 1 % en ms de 300 sueros con diferentes enfermedades del
colgeno (156). La frecuencia de los
anticuerpos anti Scl-70 en pacientes
con esclerodermia difusa, se detectan por la tcnica de inmunodifusin
oscila entre el 25 % al 40 % de acuerdo al estudio de Douvas, Achten y Tan
(51) y Catoggio y cols (64) al utilizar las
tcnicas de Inmunoblots y Elisa. Con
antgenos recombinantes o purificados, se incrementa la deteccin de
estos anticuerpos en un 77 % de los
pacientes con esclerodermia difusa,
de acuerdo a los estudios publicados
por Jarzabek-Chorzeska y cols (157)
en 1986, Jurez y cols (158) en 1988;
Kumar y cols (159) en 1988; e Hildebrandt y cols (160) en 1990. La topoisomerasa I se considera una enzima y
un marcador de la forma difusa en un
20 % de los casos segn algunos autores, y correlacionndose con compromiso pulmonar. El anticuerpo dirigido contra esta enzima, reconoce la
enzima del DNA nuclear y es de alta
sensibilidad y especificidad para algunos autores. Se encuentra en un 75
% en la forma difusa, usando sustrato
HEp-2 y por Elisa y utilizando la tcnica de neutralizacin lo encuentran en
un 37 % de los casos (161). No se halla
en los pacientes con CREST y adems
se han logrado establecer diferencias
raciales, encontrndose en un 77 %
330
de los orientales con la forma difusa y

en un 26 % de los australianos, lo cual
es un dato interesante y sugiere una
susceptibilidad gentica (161).
A diferencia de los anticuerpos observados en la esclerodermia difusa, en
el sndrome de CREST, desde el inicio
de la dcada de los aos 60, en este
tipo de esclerodermia se observ un
patrn moteado por la inmunofluorescencia en los ncleos de las clulas en
cultivos por Beck y cols (162) en 1963;
Burnham y cols (19) en 1966; Bernstein
y cols (122) en 1982; Reimer y cols (161)
en 1983; Fritzler y cols (163) en 1984. El
antgeno responsable se logr ubicar
en las protenas unidas al DNA centromrico y se localizaron con la ayuda
del microscopio electrnico y por la
inmunofluorescencia en la estructura
trilaminar del kinetocoro de acuerdo
a los estudios de Moroi y cols (23,164)
y de Brenner y cols (165) en 1981. Estos
anticuerpos se suelen observar presentes en los pacientes con sndrome
de CREST en el 90 % de los sueros de
acuerdo a los estudios de Fritzler y cols
(163) en 1980; Tan y cols (117) en 1980;
Kallenberg y cols (166) en 1982; McCarthy y cols (167) en 1983 y Tuffanelli
y cols (168) en 1983.
Los patrones a la inmunofluorescencia ms reconocidos en la enfermedad son el homogneo, el moteado
y el nucleolar. El nucleolar va dirigido contra el RNA; sus ttulos pueden
ser superiores a uno en diez mil en la
enfermedad. En Raynaud aislado se
encuentra ms el moteado. Otros
patrones nucleares incluyen una se-
gunda forma del antitopoisomerasa y

se le ha reconocido como una molcula de un peso molecular de 86 kD
y muestra iso-especificidad para la
forma difusa de la enfermedad. De
los nucleolares se ha documentado
que se pueden encontrar en el 54 %
de los pacientes, y lo han asociado
a sndrome de Sjgren. Se describe el
antifibrilarina y el antiRNA polimerasa
I. Se ha descrito tambin criglobulina
en el 50 % de los pacientes, factor
reumatoide en un 22 % de los casos.
El anti-centrmero, es muy sugestivo
de CREST, se encuentra en menos del
10 % de los difusos y es un marcador
muy sensible en los pacientes con fenmeno de Raynaud para el desarrollo de la forma limitada de la enfermedad. Probablemente sea de buen
pronstico y se asocia ms con calcinosis, telangiectasias y con ausencia
de compromiso pulmonar, sus ttulos
no se modifican con la evolucin de
la enfermedad, tienden a persistir a
travs del tiempo. Tambin se describe la ausencia de la enfermedad del
Anti-Sm y del Anti-DNA. Se documenta la presencia del Anti-RNP en un 20
% de los casos, el Anti-ku en la sobreposicin de esclerodermia-polimiositis;
los anticentriolos, antilinfocitos T reactivo al fro, los anticido-poliurudlicos
se observan en la forma difusa activa.
Probablemente la importancia de reconocer los tipos de autoanticuerpos
es su correlacin con las formas clnicas y la evolucin de la enfermedad
considerndoseles predictores biolgicos.
Las tcnicas de deteccin de los anticuerpos han progresado mucho en los

ltimos aos; la IFI (Inmunofluorescencia indirecta) con el uso de las lneas
celulares con el sustrato de las clulas
HEP-2, se reconoce anticuerpos en el
95 al 98 % de los pacientes. Los Anti
U1-RNP se componen de tres antgenos polipeptdicos que se encuentran
en el nucleoplasma y dentro del nuclolo, cerca a la RNA polimerasa I;
esta activa la produccin de autoanticuerpos en la enfermedad. Los antiScl-70 se correlacionan muy bien con
la forma difusa y define un subgrupo
de pacientes, lo cual corrobora que
este tipo de anticuerpo suele ser un
marcador fidedigno de la entidad. Los
ACA se encuentran en el nucleoplasma generando un patrn moteado y
lo conforman tres protenas de 18,80
y 140 kD. Se ha observado que en
el 2 % de los pacientes con fenmeno de Raynaud primario y en el 25 %
con fenmeno de Raynaud idioptico, lo que sugiere que a este grupo
se le debe observar ya que pueden
tener una forma frustra de CREST. En
un estudio reciente lo encontraron en
un 96 % de pacientes con CREST. Este
anticuerpo se ha asociado ms con
calcinosis y telangiectasias y con menor compromiso pulmonar.
Los Anti-RNA polimerasa I son antinucleolares y se encontraron en un 3 %
de los pacientes, afectan clulas en
divisin y colorean la regin nucleolar
organizada (NOR) y regiones fibrilares.
Clnicamente se han asociado con
enfermedad ms severa, forma difusa
y mayor compromiso renal. El anti PM-
331
ScL genera un patrn homogneo,

reconoce un componente granular
del ncleo y se asocia a un cuadro de
artritis leve, telangiectasias y un compromiso difuso de piel. Es especfico
contra la fibrilarina que es un componente del nuclolo de 34 kD. Otros autoanticuerpos incluyen los nucleolares 7-2 RNP, (Th34, To60) y los dirigidos
contra antgenos mitocondriales que
se han reconocido muy bien desde la
antigua asociacin descrita de cirrosis biliar primaria con la enfermedad.
En pacientes con esclerodermia se ha
encontrado una incidencia de un 25 %
de estos autoanticuerpos y se asocian ms a CREST. Se dirigen contra
el complejo M2 que se encuentra en
la membrana mitocondrial de manera tal que este anticuerpo se asocia
a un subgrupo de pacientes con la
variante CREST, que presenta una alta
prevalencia de enfermedad heptica, especficamente cirrosis biliar primaria.
Resumiendo, en la esclerodermia hay
una importante respuesta inmune
humoral con una alta incidencia de
autoanticuerpos que se dirigen principalmente contra el ncleo y el nuclolo celular. Los anti-topoisomerasa,
anticentrmero, RNA polimerasa I, U3RNP asociado a fibrilarina, PM-Scl-70
y 7-2 RNP que son especficos de la
enfermedad y guardan una correcta
correlacin con manifestaciones clnicas, lo cual les configura no solo como
importante ayuda diagnstica, sino
adems, como predictoras del curso
de la enfermedad, e incluso probablemente de su mejor conocimiento
332
para en un futuro lograr entender algn da su etiologa.

Los ACA se han descrito asociados a
vasculitis digital activa en pacientes
sin CREST y esclerodermia. Goldman
(169) describe 33 casos de pacientes,
en los cuales el anticuerpo se demostr en 10 con otras enfermedades del
tejido conectivo que incluyen Lupus
Eritematoso Sistmico (dos casos con
vasculitis digital), tres con poliartritis severa seronegativa, tres con fenmeno
de Raynaud y uno con claudicacin
en miembros inferiores, y cuestionan
la benignidad de los ACA, considerndolos como predictores con enfermedades serias.
La correlacin de los diferentes tipos
de anticuerpos y el pronstico de la
enfermedad han sido postulados por
muchos trabajos. Giordano (170), en
un estudio de 90 pacientes con la enfermedad los clasifica en seis grupos
de acuerdo al grado de compromiso
y de la extensin de la piel afectada y
lo correlaciona con los anticuerpos. En
aquellos grupos con esclerodactilia o
mnimos cambios esclerticos en piel
de cuello y prpados encuentra ACA
en 14 de 28 pacientes. En los otros
grupos que corresponden al compromiso difuso, solo se hall en uno de
62 pacientes. Los FANA (fluorescentes), nucleolar, Scl-70 los encontr en
pacientes con las formas difusas. La
sobrevida de los pacientes y la duracin de la enfermedad era mayor en
las formas limitadas a diferencia de
aquellas formas que comprometan
tronco a pesar de que tenan el mis-
mo perfil inmunolgico de la forma difusa, pero una sobrevida similar a las

formas limitadas, lo cual lo convertira
en un subgrupo de pacientes con caractersticas diferentes a las otras dos
conocidas ya clsicamente, y propone el trmino de esclerosis sistmica
cutnea intermedia para ellos.
CXCL4
La CXCL4 es una protena de 7,8 kDa,
conformada por 70 aminocidos ricos
en lisina. Se identific como un producto derivado de los megacariocitos y hace parte del 2 al 3 % de las
plaquetas activadas (171). Es una potente quimioquina antiangiognica e
influencia los mecanismos angiognicos a travs de los dependientes de
integrinas, inhibe la expresin de citoquinas anti-fibrticas como el interferon produce una sobre-regulacin
de las citoquinas pro-fibrticas como
la interleuquina 4 y la 13, adems estimula la proliferacin de clulas T reguladoras (171). Los estudios de Pitsilos
y cols (172) notaron un incremento de
los niveles CXCL4 en pacientes con
ateroesclerosis y Zaldvar y cols (173),
encontraron estos incrementos de los
niveles de CXCL4 en fibrosis heptica
a nivel experimental, por lo que los investigadores sugirieron la posibilidad
del papel del CXCL4 en los procesos
fibroproliferativos y en la inflamacin
crnica. Radstake y cols (174), plantearon la posibilidad del papel del
CXCL4 en la disfuncin de las clulas T
reguladoras en la esclerosis sistmica
progresiva. En un estudio multicntrico, en el que participaron investigadores de la Universidad de Boston,
de Utrecht, Radboud, Nijmegen, el

Policlnico de Miln, la Universidad de
Verona, la Universidad de Ghent y la
Universidad de Heinrich-Heine, evaluaron 779 pacientes con esclerosis
sistmica progresiva de los cuales 462
tienen el subtipo limitado y 317 subtipo difuso. Adems, publicaron un artculo el 18 de diciembre de 2013 en el
New England Journal of Medicine, en
donde demuestran que los pacientes
con ESP tienen unos niveles promedio
de CXCL4 de 25.624 2652 pg por mililitro comparado con los controles que
tenan un promedio de 1.368 1.162
pg por mililitro; y con un grupo de pacientes con otras enfermedades reumticas como el lupus eritematoso
sistmico que tiene un promedio de
CXCL4 de 1346 1011 pg por mililitro
y fibrosis heptica de 1.668 1263 pg
por mililitro.
Estos niveles de CXCL4 en pacientes
con ESP con fibrosis de piel y pulmonar, y en aquellos con hipertensin
pulmonar especialmente en aquellos
con enfermedad progresiva, pero
adems niveles altos de CXCL4 fueron
observados en pacientes con fenmeno de Raynaud, quienes no tienen
una progresin a una ESP. Los estudios
desarrollados en ndulos murinos, especulan que los niveles de CXCL4
producidas por clulas dentrticas
plasmacitoides pueden tener un papel pivotal en el inicio y perpetuacin
de la ESP (171), pero no es un factor
nico. Es posible que la quimioquina
CXCL4 podra tener un papel patognico en la ESP, pero aunado a otros
mecanismos relacionados con la fi-
333
brosis cutnea y pulmonar. Este trabajo seminal fue desarrollado por un

grupo de investigadores dirigido por
cinco de ellos: L. van Bon, AJ. Affandi,
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y otros 40 investigadores de varias universidades ya citadas (171).
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142.
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ANEXOS
Figura 1. Reproducida con permiso de Autoimmunity Reviews 10 (2011): 194-200
La organizacin de autoantgenos en el cinetocoro se muestra en (a). El panel (b) muestra el patrn de inmunofluorescencia indirecta asociada con anti-CENP-A y-CENP-B) anticuerpos (panel de la izquierda) que se caracterizan por discreta de tincin moteada de los ncleos en interfase y metafase cromatina y el patrn tpico para
anti-CENP-F anticuerpos (panel derecho) se caracteriza prcticamente por ninguna tincin de los ncleos en
interfase, pero tincin moteada de metafase, anafase y la cromatina. El panel (c) muestra el ciclo celular dependiente de la localizacin nuclear de CENP-F en clulas HEp-2, visualizado por microscopa. Las clulas se tieron
con suero anti-CENP-F humana (verde) a partir de un paciente de cncer, y por contraste con un anticuerpo antiADN (rojo). Fragmentos de protenas recombinantes (pF1 2192-3317, desde 5561 hasta 7126 PF2, PF3 5892-6883,
7538-10096 PF4 y PF5 9242-10096) de CENP-F y los fragmentos PF1 y PF4 que abarcan los eptopos primarios (rojo) se
utilizan para inmunoensayos (ALBIA) se muestran en el panel (d). Resultados emplean los PF1 y PF4 pptidos poli en
un inmunoensayo cordn lser direccionable (ALBIA) y muestras de suero secuencial de los pacientes con cncer
de mama se describen en el informe del caso y se muestran en el panel (e).
346
347
Tabla 1. Reproducida con permiso de AutoimmunityReviews 10 (2011) 194200
Figura 2
Incidence of Precipitating Autoanttrodes
Figura 3. Photomicrographs of patterns of nuclear staining of PSS sera on HEp-2 cells.

(A) shows centromere staining. (B) fine speckles associated with nuclear dots.
The nucleoli in (B) are negatively stained and cytoplasm is barely visible.
(C) shows coarse speckles and (D) diffusely grainy pattern (x 2500)
348
349
350
351
ANEXOS DE LA HISTORIA DE LAS MANIFESTACIONES VASCULARES EN ESCLEROSIS SISTMICA
el Royal College de Cirujanos en

Londres.
1981. Se convierte en profesor de
medicina y jefe de la seccin de
inmunologa en la Universidad
de Oklahoma.
1981. Se convierte en jefe del programa de la artritis y la inmunologa en OMRF.
Morris Reichlin
1959. Mdico de la Universidad de
Washington, St. Louis.
1959. Pasanta en Bronx Municipal
Hospital Center (Albert Einstein
College of Medicine)
1960. Residente asistente en Bronx
Municipal Hospital Center.
1961. Investigador asociado en
Brandeis University.
1963. Fellowship en Universidad de
Roma.
1964. Instructor en la escuela de
medicina de la Universidad de
Vermont.
1965. Profesor asistente de medicina en la escuela de medicina
de Bfalo (New York).
1971. Profesor de medicina y bioqumica en la escuela de medicina de Bfalo (New York).
1974. Termina un ao sabtico en
El doctor Reichlin ha publicado

ms de 331 trabajos, ha recibido
una gran cantidad de premios. Su
cuerpo de trabajo, incluyendo su
demostracin de los papeles patognicos de autoanticuerpos en
el LES (anti-Ro en las lesiones de
la piel y anti-Ro de riones afectados), le vali el Premio de Investigacin Evelyn V. Hess, presentado en
2006 en la reunin anual del Colegio Americano de Reumatologa.
Tambin recibi un premio por sus
contribuciones de toda la vida a la
autoinmunidad en los Congresos
Internacionales de autoinmunidad.
Mirando hacia atrs en su carrera productiva, el doctor Reichlin
dice: Siempre fue muy emocionante entrar en nuevas reas que
no haban sido exploradas antes,
y encontrar una direccin que fue
fructfera y productiva.
Figura 3. Titres of different systems of

antinuclear antibodies in Leeds and
Glasgow in patients with P.S.S.
352
353
Eng Tan
El doctor Tan ha contribuido ms
que nadie en el mundo al estudio
y la utilidad diagnstica de los anticuerpos a los antgenos nucleares
en las enfermedades reumticas,
dice Mart Mannik, MD, que se
cruz con el Dr. Tan en el laboratorio del Dr. Kunkel en 1962. Con el
descubrimiento del Dr. Tan de la
especificidad de estos anticuerpos
antinucleares en lupus eritematoso
sistmico, esclerodermia y lupus inducido por medicamentos se abri
un campo enorme que se ha beneficiado de sus descubrimientos,
dijo el doctor Mannik, quien ahora
es profesor emrito en la divisin
de Washington en Seattle, donde
dirigi la divisin por 34 aos.
Eng Tan ha estimulado la investigacin al mostrar cmo los autoanticuerpos pueden ser herramientas
importantes en la biologa celular
y molecular para entender las funciones celulares. Muchos cientficos bsicos se han beneficiado directa e indirectamente de su obra.
El doctor Tan fue galardonado con
una beca para la Universidad Johns Hopkins en Baltimore en 1950,
donde obtuvo una licenciatura en
qumica en 1952.
Biomarcadores
y miRNA
Durante una pasanta en el Centro Mdico
de la Universidad de Duke en Durham,
Carolina del Norte, desde 1956-1957.
Yo no estudio para saber ms, sino para ignorar menos.
Se traslad a la Universidad en Denver como profesor de medicina y

jefe de la divisin de enfermedades reumticas. En colaboracin
con el Dr. Gerald P. Rodnan, MD,
de la Universidad de Pittsburgh,
produjo otro papel innovador, esta
vez en esclerodermia.
Los doctores Tan y Rodnan demostraron la diversidad de anticuerpos
antinucleares presentes en el suero de pacientes con esclerosis sistmica progresiva, y encontraron
que el anticuerpo anticentrmero
pareca ser altamente selectivo
para la variante CREST de esclerosis sistmica progresiva, y antiScl70 (tambin conocida como la
topoisomerasa I de ADN) para ser
altamente diagnstica de la forma
sistmica de la esclerodermia.
Sor Juana Ins De la Cruz
La esclerosis sistmica es un desorden autoinmune inflamatorio de etiologa desconocida caracterizado

por alteraciones fibroproliferativas en la microvasculatura, asociado a anormalidades inmunitarias tanto humorales, como celulares. El presente captulo recopila-
Fernando Vela Lozada

Mdico Internista
Universidad Javeriana,
Residente de Reumatologa
r la historia de los biomarcadores su presente y futuro.

Numerosos biomarcadores reflejan los tres mecanismos patognicos descritos hasta la actualidad en la
literatura mundial, tal y como lo proponen los autores
Susan V. Castro y Sergio A. Jimnez de la Universidad
de Thomas Jefferson en su artculo Biomarkers in systemic sclerosis en el ao 2010. El espectro de la enfermedad va desde manifestaciones locales indolentes,
hasta compromiso visceral (1).
La caracterstica predominante en las distintas formas
de esclerosis sistmica es el compromiso fibroso cutneo, sin embargo puede estar asociado a compromiso de la vasculatura o la fibrosis de rganos internos;
de ah la importancia de establecer biomarcadores
que puedan predecir este comportamiento, y por
ende enfocar terapias ms efectivas de tratamiento
(2).
354
Diego J. Martnez Lozano

Mdico Internista
Vivir no es solo existir,

sino existir y crear, saber
gozar y sufrir y no dormir
sin soar. Descansar, es
empezar a morir
Gregorio Maran
(1887-1960).
Mdico y escritor espaol
355
Diego J. Martnez Lozano, Fernando Vela Lozada
La esclerosis sistmica resulta de una

compleja interaccin entre factores
genticos y ambientales en el husped (3) y desarrollo de numerosos
autoanticuerpos, que finalmente son
objeto de estudio no solo como blancos teraputicos, sino tambin como
modelos predictores de la enfermedad (4,5).
Una iniciativa mundial se lleva a cabo
para el entendimiento y definicin
de los biomarcadores y su papel en
la fisiopatologa en las diferentes enfermedades, entre ellas la esclerosis
sistmica. El NIH Biomarkers Definitions
Working Group (6) define a los biomarcadores como una caracterstica que se mide y se evala como un
indicador de procesos biolgicos normales, procesos patognicos, o respuestas farmacolgicas a una intervencin teraputica objetivamente
(7); el grupo que se ha relacionado
con el estudio de estos biomarcadores en relacin a las enfermedades
reumticas se denomina OMERACT
(Executive Organizing Committee of
the International Outcomes in Rheumatology Clinical Trials), iniciativa que
ha reunido mediciones en el mbito
de la reumatologa, que han resultado de diversos ensayos clnicos a nivel
mundial.
Dentro de las caractersticas generales de un biomarcador tenemos las
siguientes:
1. Debe reflejar el proceso biolgico
subyacente que est evaluando
2. Permitir la prediccin de la evolucin clnica y el pronstico de una
enfermedad.
356
BIOMARCADORES Y miRNA EN ESCLEROSIS SISTMICA
3. Ser sensible a los efectos teraputicos.

4. Ser fcil de obtener, preferentemente por mtodos no invasivos.
5. Ser validados en estudios clnicos.
En los ltimos aos se ha despertado
un especial inters en el desarrollo de
nuevos biomarcadores, con el fin de
medir desenlaces en actividad o pronstico en esclerosis sistmica o en el
diagnstico temprano de la enfermedad, sin embargo hasta la actualidad
no se dispone de un biomarcador
ideal que rena las caractersticas anteriormente descritas (8,9).
Los diferentes estudios clnicos a falta
de un biomarcador que se correlacione adecuadamente con la severidad de la enfermedad, han llevado
a continuar usando la escala modificada de Rodnan para compromiso
cutneo, considerndose aun como
patrn de oro para evaluar el compromiso clnico por esclerosis sistmica. Contrario a lo que sucede en otras
enfermedades no inmunolgicas, hay
pocos biomarcadores validados para
esclerosis sistmica, y su utilidad no ha
sido del todo probada o validada en
ensayos clnicos.
Los biomarcadores en esclerosis sistmica pueden ser agrupados de
acuerdo a como lo proponen Castro
y cols. en su artculo de revisin Biomarkers in systemic sclerosis (1) de la
siguiente forma: el primer grupo hace
referencia a biomarcadores diagnsticos (capacidad de asistir en el
diagnstico de esclerosis), el segundo
grupo a biomarcadores de subgrupos

clnicos (determinan distintas clases
de subgrupos clnicos), el tercer grupo
que puede predecir ya sea compromiso clnico por fibrosis (biomarcadores de fibrosis), o que puede predecir
compromiso vascular (biomarcadores
vasculares). Otro grupo de biomarcadores se relaciona con la capacidad
de medir la actividad de la enfermedad, siendo capaces de conocer
el curso clnico de la enfermedad o
predecir mortalidad (biomarcadores
pronsticos), y finalmente un grupo
capaz de evaluar la efectividad de
los tratamientos (biomarcadores de
respuesta teraputica).
Finalmente tendramos un grupo relacionado con el anlisis gnico a travs de microRNA, que se expondr al
final de este captulo.
Biomarcadores diagnsticos y subgrupos de clasificacin
Hasta la fecha no hay marcadores
diagnsticos para la esclerosis sistmica (SSc), por eso este an se basa en
criterios clnicos como la presencia de
fenmeno de Raynaud, telangiectasias, disfuncin esofgica, etc. (10).
Sin embargo es claro que algunos
biomarcadores se relacionan con el
diagnstico y la presencia de fibrosis
especfica en ciertos rganos; se ha
documentado que hasta en un 90 %
de los pacientes con SSc los anticuerpos antinucleares (ANAs) son positivos.
Numerosos autoanticuerpos han sido
descritos en en SSc, algunos con alta
especificidad para SSc, tal como el

Anti Scl-70 y anticuerpos anti-centrmero, los cuales han sido usados con
funciones diagnsticas.
El Anti Scl-70 son anticuerpos dirigidos
contra la DNA topoisomerasa I, y est
presente casi exclusivamente en el
suero de pacientes con formas difusas
de SSc, y se relaciona con el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial difusa severa (11).
Los anticuerpos anti-centrmero reconocen muchos componentes proteicos del kinetocore trilaminar, presentes en el 45-50 % de los pacientes con
SSc con variedad limitada, y solo en el
10 % de la variedad difusa (12).
Estos anticuerpos fueron descritos en
primera instancia en relacin a SSc
por Catoggio, Bernstain y cols. en el
ao de 1983, desarrollado en el Royal
National Hospital for Rheumatic Diseases y en el Hammersmith Hospital,
encontrando una fuerte correlacin
entre los anticuerpos anti-centrmero
y el CREST, y el Anti Scl-70 y el compromiso pulmonar (13).
Existen otros biomarcadores, en SSc,
descritos en menor frecuencia como
los anti-RNA polimerasa I y III, presentes en formas rpidamente progresivas de SSc difusa, y en una mayor frecuencia en crisis renal asociada, estos
fueron descritos por primera vez en
relacin a enfermedades reumticas
por el grupo de Jacob ST, Stetler DA
en el ao de 1983 (14), y en relacin
con SSc en el ao 1993 por Kuwana y
cols. de la Universidad de Keio en Tokyo, Japn (15).
357
Los anticuerpos antifibrilarina/anti-U3RNP son comunmente encontrados

en formas difusas de SSc, y pueden
predecir compromiso musculoesqueltico e hipertensin arterial como
refiere Kuwana y cols. en su trabajo
publicado en 1992 (16), pero descritos por primera vez en el ao 1988 por
Reimer G. y cols. del W. M. Keck Autoimmune Disease Center (17).
En los casos de pacientes con sindromes de sobreposicin (SSc/LES/
polimiositis) es frecuente encontrar la
presencia de Anti-U1-RNP, pero estn
en menor proporcin respecto a los
mencionados previamente (18).
Los anticuerpos anti PM-Scl tambin
se describen en sindromes de sobreposicin (polimiositis/esclerosis sistmica), descritos por primera vez por
Maddison PJ. y cols. en 1986 (19,20).
Los anti Th/To son anticuerpos contra
el complejo de ribonucleoprotena
P RNAsa, relacionado con la variedad
de SSc limitada, y descrito por primera
vez en el ao de 1993 por Rossmanith
W. del Institut fr Tumorbiologie-Krebsforschung der Universitt Wien, Austria
(21); y relacionado con SSc por Falkner en 1998 en el University of Pittsburgh Cancer Institute (22). Mahler y
cols. relacionaron un componente
del complejo Th/To denominado anti-
Un nuevo biomarcador se viene estudiando por el grupo de Kuwana y

cols. en la Universidad de Keio en Tokyo, describiendo en su trabajo publicado en abril de 2014 los anticuerpos
RuvBL1 y RuvBL2, relacionados con
sindromes de sopreposicin SSc/miositis con compromiso difuso y en pacientes de edades mayores y de sexo
masculino (24).
pulmonar por su alta mortalidad (28).

El enfoque de la disfuncin endotelial
fue propuesto en un estudio pionero
por Kahaleh y LeRoy, enfocndose en
la importancia del papel de las clulas
endoteliales en la patognesis, y por
primera vez se da relevancia a protenas como el factor Von Wilebrand
(vWf) al observarse concentraciones
elevadas en pacientes con SSc (29),
replicando estos hallazgos en estudios
con compromiso de piel que podra

estar relacionado con la fisiopatologa de la fibrosis en estados tempranos (32,33).
Otros anticuerpos relacionados con

sindromes de sobreposicin entre LES,
miositis y SSc son los anticuerpos anti
Ku descritos en esta asociacin por
Satoh M. del departamento de medicina interna del Thurston Arthritis Research Center, Universidad de North
Carolina en el ao 1994 (25).
posteriores (30).
teraciones de la difusin, adems de

relacin con anormalidades capilares
y disfuncin endotelial (34). Sin embargo en el estudio presentado por
Viac, Schmitt y cols. no se encontr
esta relacin (35).
Los anti IFI-16 se encontraron en el 30 %

de los pacientes con SSc con doble
negatividad para anticuerpos anticentrmero y anti Scl-70, con especial
relacin con la variedad limitada de
SSc, y con mayores manifestaciones
cutneas, encontrndose una sensibilidad cercana del 40 % y especificidad del 81 % (26).
Biomarcadores vasculares (disfuncin
endotelial)
La disfuncin vascular es considerada
una de las manifestaciones clnicas
tempranas de la SSc, y se ha sugerido que es uno de los eventos iniciales
cruciales para la patogenesis (27).
cuerpos contra el componente Rpp25

del complejo Th/To con formas de SSc
en las cuales los anticuerpos convencionales son usualmente negativos
(23).
358
La lesin endotelial precede las lesiones fibroproliferativas en mltiples

rganos, siendo catastrficas cuando comprometen vasculatura renal y
Numerosas molculas como ADAMTS-13,

trombospondia,
trombomodulina, endotelina 1, NT-proBNP,
VERGF, endostatina, activador del
plasmingeno, metabolitos de la cascada del cido araquidnico como
la prostaciclina, y tromboxano (xido
nitroso) han sido propuestas para establecer relacin entre SSc y disfuncin endotelial, sin embargo hasta
el momento estas molculas no han
logrado una relacin directa entre la
presencia de autoanticuerpos y la disfuncin endotelial.
De estos marcadores previamente
mencionados, la endotelina 1, un producto de 21 aminocidos producidos
por las clulas endoteliales, tiene un
papel importante en la proliferacin
vascular en relacin a su potente accin vasoconstrictora y su relacin
con SSc y fibrosis pulmonar (31).
Otro potencial biomarcador son las
molculas de adhesin como ELAMI, ICAM -1, VCAM-1, e-selectina, p-selectina, entre otras, y se han encontrado alteradas en pacientes con SSc
El VEGF ha sido intensamente estudiado, encontrndose altos niveles en

etapas tempranas de SSc y correlacionados con la presencia de anormalidades en la funcin pulmonar,
reduccin de la capacidad vital, y al-
Biomarcadores en hipertensin pulmonar

La hipertensin pulmonar es una de
las manifestaciones clnicas ms importantes por su alta mortalidad, con
un tiempo estimado de 2 a 3 aos
para desarrollo de falla respiratoria o
muerte posterior al diagnstico (36).
El incremento de la mortalidad y discapacidad asociado al compromiso
pulmonar por hipertensin arterial se
debe al advenimiento del tratamiento con inhibidor de enzima convertidora de angiotensina y bloqueadores
de receptores de angiotensina II al
disminuir la fecuencia de crisis renales,
principal causa de mortalidad previa
al tratamiento con estos medicamentos (37,38).
La hipertensin pulmonar puede manifestarse como secuela de la enfermedad intersticial pulmonar, sin em-
359
bargo tambin puede desarrollarse

como una manifestacin tarda de
pacientes con SSc cutnea limitada,
en ausencia de fibrosis pulmonar. En
la actualidad no hay biomarcadores
especficos validados que puedan
hacer diagnstico de hipertensin
pulmonar. Sin embargo dado el papel
importante de la endotelina 1 en la
patognesis de la enfermedad, con
la mejora en la morbilidad y mortalidad en relacin al uso de bloqueadores de los receptores de esta molcula (39,40), los niveles de endotelina 1
se han propuesto como biomarcadores para la hipertensin pulmonar asociada a SSc (41), pudiendo ser til en
el seguimiento del tratamiento.
Otro biomarcador que ha despertado
inters es el NT pro-BNP por su potencial para predecir el desarrollo de hipertensin arterial pulmonar, y su relacin con sobrevida, y adicionalmente
podra ser til para el seguimiento en
la respuesta de los tratamientos farmacolgicos (42).
Biomarcadores en fibrosis
La enfermedad pulmonar intersticial
asociada a SSc se ha convertido en
la causa lder de morbilidad y mortalidad en SSc (43), con una creciente
necesidad de establecer biomarcadores que puedan predecir el desarrollo de fibrosis pulmonar y as mismo
correlacionar este biomarcador con
el curso de la enfermedad y la respuesta potencial a tratamientos.
Un gran inters se ha dirigido hacia
la clula alveolar epitelial de tipo II,
algunas de cuyas protenas parecen
360
relacionarse con la prediccin de la

progresin de la enfermedad pulmonar intersticial, y podran ser utilizadas
como biomarcadores tempranos que
se relacionen con fibrosis pulmonar.
Tres protenas parecen estar relacionadas con el compromiso fibrtico
pulmonar, y son el antgeno Krebs von
den Lugen 6 (KL-6) y los surfactantes
pulmonares A y D (PS A y D). El KL-6 se
ha encontrado en ttulos altos en pacientes con SSc y compromiso fibrtico pulmonar (44).
Yanaba K. y cols. en un estudio publicado en 2003 encuentra una correlacin entre los ttulos altos de KL-6 y el
compromiso intersticial pulmonar en
pacientes con SSc con anticuerpos
anti topoisomerasa I positivos (45).
Respecto a los productos de surfactantes PS-A y PS-D en un estudio japons conducido por Takahashi y cols.
encontraron una correlacin entre los
niveles elevados de estas protenas y
el compromiso pulmonar intersticial,
con una mayor sensibilidad para la
isoforma PS-D, pero con mejor especificidad para isoforma PS-A (100 % vs
81 %) (46). Tambin se encontr una
correlacin negativa entre PS-D y las
pruebas de funcin pulmonar (capacidad vital y difusin de monxido de
carbono) (47).
En estudios comparativos, Hant y cols.,
entre PS y KL-6 demostraron correlacin positiva entre fibrosis pulmonar y
altos ttulos de PS y KL-6. Al comparar
los niveles sricos con los hallazgos de
Tomografa de trax de alta resolu-
cin encontraron una sensibilidad y

especificidad similar entre estos biomarcadores (48).
Otro marcador potencial del compromiso pulmonar descrito en 2005 por
Kodera y cols., es la quimioquina reguladora y activadora pulmonar (PARC),
tambin conocida como ligando-18
(CCL-18). Sus niveles elevados se han
relacionado con fibrosis pulmonar y
reduccin tanto de la capacidad vital como la de difusin (49).
En la glicoprotena YKL-40 descrita por
La Montagna y cols. en el ao 2003, se
encontr una relacin con los niveles
sricos y la presencia de remodelacin y fibrosis pulmonar; sin embargo
dicha glicoprotena se ha relacionado tambin con fibrosis heptica y
procesos de malignidad, por lo que se
requieren ms estudios para establecer su papel en la SSc (50).
Finalmente tenemos los biomarcadores especficos de fibrosis tisular. Dentro
de la fisiopatologa de la enfermedad
el TGFb ha tenido un papel crucial por
sus efectos profibrticos, aumentando
la sntesis y produccin de matriz extracelular y disminuyendo la degradacin del colgeno, al disminuir la
sntesis de metaloproteinasa-1 (51,52),
lo que ha llevado a considerar que
la medicin de sus niveles podra correlacionarse con la actividad de su
enfermedad. Sin embargo un estudio
reciente realizado por Dziadzio y cols.
no encontr una relacin (53).
El telopptido (correspondiente a en-
trecruzamiento de carboxiterminal en
la cola del colgeno tipo I), fue estudiado por Hunzelmann y cols. en 1998,
encontrndose una elevacin de los
niveles en ms del 80 % en los pacientes con SSc, y relacionndose con el
compromiso cutneo extendido (54).
La medicin de los propptidos amino-terminales del colgeno tipo III
parecen relacionarse mejor con la
actividad de los procesos fibrticos
en SSc. Estos pptidos de procolgeno tipo III parecen tener relacin con
compromiso pulmonar, pobre pronstico y sobrevida (55,56).
Basado en la fisiopatologa de la SSc,
se propuso que la protena oligomrica de la matriz cartilaginosa (COMP),
de acuerdo al trabajo de Farina G y
cols. en el 2006 establecen la relacin
entre los niveles de COMP y fibrosis
(57); en el 2008 Hesselstrand propone
en su estudio a la COMP como un posible biomarcador (58). Sin embargo
hasta la actualidad no se ha logrado
establecer su utilidad en la prctica
clnica.
Biomarcadores del sistema celular inmune y alteraciones de citoquinas
El receptor soluble de IL (srIL-2) es uno
de los biomarcadores tempranos
identificados que reflejan la actividad
inflamatoria e inmunolgica en la SSc,
con una correlacin inversa en relacin a la duracin, severidad y extensin de la esclerosis de piel y con la
medicin de la escala modificada de
Rodnan (59,60).
Los niveles sricos del receptor soluble
361
de TNFa (SrTNF-a) han sido considerados como indicadores de actividad y

severidad sobre todo a nivel pulmonar, sin embargo los estudios no han
confirmado la utilidad de este campo
(61).
Otra quimioquina objeto de estudio
es el CCL-2 descrito por Carulli y cols.
en el 2008 encontrando asociacin
con la presencia de anticuerpos antitopoisomerasa o anti RNA polimerasa
I/III, con alta frecuencia de compromiso cardiaco y pulmonar (62).
La CXCL-10 (ligando de quimioquina
10), se encontr sustancialmente elevada en pacientes con reciente diagnstico de SSc, y los valores ms altos
se relacionan con compromiso ms
severo, con manifestaciones pulmonares y renales (63).
Micro RNA en esclerosis sistmica
Los micro RNA (miRNA) son una clase de ARN pequeos endgenos de
aproximadamente 22 nucletidos
que se unen a las regiones no codificantes de los genes diana. Una vez
unido, los miRNA pueden reprimir la
traduccin del gen diana y/o inducir la degradacin del gen; estos se
expresan en una amplia gama de
especies, incluyendo virus, helmintos,
moscas, plantas y animales. Se estima
que 1000 miRNA estn codificados en
el genoma humano.
Un miRNA a su vez puede dirigir numerosos ARNm y puede en s ser el blanco de varios miRNA, dando lugar a un
gran potencial, los miRNA reguladores
362
han demostrado tener un papel fundamental en diversos procesos biolgicos y patolgicos, incluyendo vas
de sealizacin intracelular, morfognesis de rganos y desarrollo de enfermedades por expresin aberrante;
estos miRNA extracelulares que circulan en la sangre son potencialmente
medibles.
La mayora de los miRNA circulantes
se encuentran en lpidos o lipoprotenas complejas, tales como cuerpos
apoptticos, microvesculas, exosomas y otras vesculas extracelulares.
La existencia de miRNA que circulan
en la sangre pueden poseer la capacidad de servir como biomarcadores
con caractersticas clnicas distintas,
con importancia en el diagnstico de
distintas enfermedades o en su actividad.
La esclerosis sistmica es una compleja enfermedad autoinmune heterognea de etiopatogenia desconocida que se caracteriza por la
disfuncin vascular y la acumulacin
excesiva de matriz extracelular (ECM),
que resulta en la sustitucin fibrtica
progresiva del tejido con la alteracin
de la arquitectura normal y que conduce a la insuficiencia de los rganos
afectados, como el rin, corazn y
pulmones.
Los mecanismos celulares y moleculares en la fisiopatologa de la SSc siguen siendo poco claros, pero se trata de interacciones complejas entre
los procesos vasculares, inmunolgi-
cos y fibrticos en asociacin con una

predisposicin gentica.
La orientacin selectiva de las molculas y las vas que estn involucradas
en la activacin de fibroblastos, ya
sea solos o en combinacin, puede
ofrecer nuevos enfoques en el tratamiento de la fibrosis.
La elevada expresin de miRNA profibrticos y/o la reduccin de la expresin de miRNA antifibrticos es probable que sean factores importantes en
el desarrollo de fibrosis en pacientes
con esclerosis sistmica.
La regulacin de la expresin de
miARN podra ser explotada teraputicamente para ofrecer nuevos tratamientos adems de representar potenciales biomarcadores preclnicos.
En esta revisin, se resumen los avances recientes en la identificacin de
los miRNA especficos implicados en la
patognesis, biomarcadores y dianas
teraputicas para el futuro manejo de
los pacientes con esclerosis sistmica.
Los dos principales subgrupos de SSc ,
la esclerosis sistmica variedad difusa
(dSSc) y la esclerosis sistmica variedad limitada (lSSc), muestran diferentes firmas de expresin de miRNA.
Se han identificado 42 miRNA que fueron expresados diferencialmente en
dSSc y 60 miRNA con expresin alterada en lSSc.
Un total de 21 miRNA que presenta-
ban expresin alterada en muestras

de piel con SSc eran comunes entre
dSSc y lSSc. Entre estos miRNA con
cambios de expresin, muchos se
consideran que funcionan como inhibidores de numerosos miRNA implicados en procesos autoinmunes, vasculares y fibrticos.
Utilizando anlisis de microarrays de
miRNA, Li y col identificaron 24 miRNA
expresados diferencialmente en pacientes con esclerosis sistmica, incluyendo 9 miRNA regulados al alza y 15
miRNA regulados a la baja. A travs
del anlisis y la literatura de recuperacin bioinformtica, identificaron
los genes diana regulados por seis de
los miRNA cuya expresin diferencial
se correlacion con la patognesis
de la SSc, surgiendo la hiptesis de
que la expresin anormal de algunos
miRNA pueden ser eventos moleculares importantes durante el proceso
de desarrollo de la enfermedad y su
evolucin.
miRNA desregulados en la fibrosis
Diferentes alteraciones inmunolgicas y lesiones vasculares preceden y
contribuyen al desarrollo de la fibrosis en la SSc, que, a su vez, agravan
an ms el dao vascular y la fibrosis
tisular, la cual es el sello distintivo de la
SSc siendo la responsable de la mayora de las manifestaciones clnicas.
Estudios de microarrays y PCR en tiempo real han demostrado que aproximadamente 40 miRNA estn vinculadas a la fibrosis en varios rganos. La
mayora de estos miRNA estn regula-
363
das por el factor de crecimiento transformante beta (TGF-B), que como

se mencion anteriormente, ha sido
considerado un participante crucial
en la patognesis del proceso fibrtico.
A su vez muchos miRNA participan
en la reparacin y remodelacin de
la matriz extracelular incluyendo una
gran variedad de colgenos, metaloproteinasas de la matriz y las integrinas.
Los miR-133, miR-141, miR-200a/b, miR21 y miR-590 pueden inducir la fibrosis
o inhibirla a travs de la va cannica
de sealizacin mediada por el TGFb/Smad (64-69).
Un anlisis de miR-132, miR-133 y el
clster de miR-17-92 (miR-18a, 19a/b)
revelaron que su objetivo era la estimulacin del factor de crecimiento
de tejido conectivo (70-73).
Los miR-29a/b/c, miR-377 (agrupado
con mIR -382) y miR-449a/b estn involucrados con las protenas estructurales de ECM o enzimas activas en la
remodelacin de la ECM (74-80).
Los miR-132, miR-155, miR-192 y miR382 han sido implicados en forma indirecta en la regulacin de la fibrognesis al afectar la transicin del
epitelio mesenquimal (81-87).
Por otra parte, los miR-132, miR-15b,
miR-16, miR-150, miR-27a, miR-27b,
miR-335 y miR-34a pueden inducir la
proliferacin de miofibroblastos y la
resistencia a apoptosis (88-93).
364
El miR-29 ha sido estudiado ampliamente y es un regulador caracterizado en la sntesis de ECM (94,95). El

miR-29 ejerce efectos antifibrticos en
varios trastornos patolgicos importantes, incluyendo la SSc y acta reprimiendo directamente la expresin de
colgeno I, colgeno III y colgeno
IV. El Factor B de crecimiento derivado de plaquetas y TGF-B puede regular la expresin a la baja de miR-29a,
que conduce a la regulacin al alza
adicional de factor B de crecimiento
derivado de plaquetas y TGF-b. Este
bucle de retroalimentacin positiva
puede conducir a la acumulacin
incontrolada de ECM; adicionalmente el miR-29 regula negativamente
los genes COL1A1, COL1A2, COL3A1,
FBN1 y la expresin gnica ELN1 responsable de las sntesis de ECM (75).
En la fibrosis pulmonar, el miR-29 regula no solo genes estructurales de ECM
sino tambin enzimas implicadas en
la remodelacin tisular y sus niveles
se correlacionan inversamente con la
gravedad de fibrosis (76).
En ratones con fibrognesis heptica
inducida por tetracloruro de carbono,
la familia de miR-29 se encontr disminuida significativamente en los hgados de estos modelos animales. La
sobreexpresin de miR-29b en un modelo murino result en la proteccin
contra la fibrosis medular renal hipertensiva despus de una dieta alta en
sal. El silenciamiento de miR-29b en el
rin de estos animales caus la regulacin al alza de un gran nmero de
ECM y genes profibrticos (77).
Los estudios que investigan el papel

de miR-29 en la SSc estn en curso.
Zhu y cols. encontraron que el miR-29
se redujo en la piel y los fibroblastos en
pacientes con SSc. La regulacin a la
baja de miR-29 se correlacion con la
regulacin al alza de COL1A1 miRNA
(96).
Maurer y cols. (74) identificaron el miR29 como un regulador clave de la expresin de colgeno en la SSc, lo que
resulta en la produccin excesiva de
colgeno.
En un modelo de ratn con fibrosis
de la piel inducida por bleomicina, el
inhibidor de tirosina-quinasa imatinib
ha demostrado inhibir el factor B de
crecimiento derivado de plaquetas
y TGF-b y restaurar los niveles de miR29a.
Tambin se ha encontrado que los
niveles de miR-29a en suero se redujeron de manera significativa en una
etapa muy temprana de SSc (97).
Otras vas de sealizacin tambin
implican el miR-29, tales como b-catenina Wnt, factor nuclear kappabeta
(NF-kB) y vas de tirosina-quinasa con
funcin en los mecanismos de fibrosis
(94).
Otros miRNA
Adems del miR-29, hay muchos otros
miRNA involucrados en el desarrollo
de la fibrosis. Zhu y cols. encontraron
que el miR-21 se increment y que el
miR-145 se redujo en los fibroblastos
de la piel de pacientes con SSc. Des-
pus de la estimulacin con TGF-b, la

expresin de miR-21 se aument y la
de Smad7 ARNm se redujo.
Los miR-21 y miR-145 pueden ejercer
efectos pro o antifibrosis en SSc (96).
Adems, se estudi la relacin directa entre miR-21 y Smad7. Se encontr
que el Smad7 es un objetivo directo de miR-21 y a su vez el miR-21 fue
inducido por el TGF-b, que a su vez
promueve las funciones fibrognicas
de fibroblastos de la piel a travs del
Smad7.
Honda y cols. (98) encontraron una
disminucin en la expresin de miR150 en fibroblastos de SSc tanto in vivo
como in vitro. La administracin de un
inhibidor de miR-150 en fibroblastos
normales induce la expresin de la
integrina B3, Smad3 fosforilada y COL1A1, mientras que la sobreexpresin
forzada de miR-150 dio como resultado la regulacin a la baja de estos
genes en los fibroblastos de pacientes
SSc, por lo cual se considera que el
miR-150 puede tener un papel importante en la patognesis de la SSc.
El miR-196a contribuy directamente
en la regulacin de la expresin de
COL1A1 y COL1A2 en fibroblastos de
pacientes con SSc, al igual se identific la va DDR2-miR-196a como parte
del sistema de retroalimentacin negativa (99).
La inhibicin de miR-196a llev a la sobreexpresin de COL1A1 y COL1A2 en
fibroblastos normales, mientras que la
sobreexpresin de miR-196a dio como
365
resultado la regulacin a la baja de

COL1A1 y COL1A2 en los fibroblastos
de SSc (100).
La sobreexpresin de miR-92a en fibroblastos normales da como resultado la regulacin por disminucin de la
expresin MMP-1 (101).
Los miRNA descritos anteriormente
ejercen efectos pro o antifibrticos en
la SSc a travs de diferentes vas de
sealizacin. Ellos pueden ser reguladores comunes de la fibrosis en los
diferentes rganos y en el desarrollo
de la enfermedad. La inhibicin de
la funcin de estos miRNA mediante
el uso de oligonucletidos anti-miR,
inhibidores de molculas pequeas,
esponjas miARN y mscaras miARN/
blanco protectores y la promocin de
la actividad de los miRNA antifibrticos a travs de la terapia gnica o la
entrega de imitadores de miRNA puede servir como blancos teraputicos
en el tratamiento de la fibrosis.
MiRNA como Biomarcadores
La fibrosis es la caracterstica clnica
ms importante y destacada en la
SSc y se da en mltiples rganos. La
extensin y severidad de la fibrosis tisular se correlaciona con el pronstico y la mortalidad.
Sin embargo, existe una necesidad
insatisfecha de biomarcadores fiables y precisos que reflejen el proceso
fibrtico en la SSc. Los niveles sricos
de miARN se pueden utilizar como
biomarcadores valiosos para el diagnstico, el pronstico y el valor tera-
366
putico de diversas enfermedades. El

patrn de expresin de los miRNA es
un reflejo de los procesos fisiopatolgicos subyacentes especficos a diversos estados de enfermedad.
Los miRNA se pueden medir en diversas fuentes, tales como componentes de la sangre, fluidos biolgicos y
tejidos (102), estos son altamente estables y parecen ser resistentes a las
variaciones en la manipulacin de las
muestras, y existen buenas correlaciones entre el suero y los tejidos en los
niveles de miARN, estos ya se han demostrado para varios tipos de cncer
y otras enfermedades. Los informes
sugieren que los miRNA tienen un papel importante en las enfermedades
reumticas sistmicas.
Diversas enfermedades y las diferentes etapas de la misma enfermedad
se asocian con distintos perfiles de
miARN.
El potencial biomarcador de muchos
miRNA en suero ha sido investigado
en pacientes con SSc. La elevada
expresin de miRNA profibrticos y/o
reduccin de la expresin de miRNA
antifibrticos es probable que sean
factores importantes en el desarrollo
de fibrosis. Los miRNA circulantes son
prometedores biomarcadores para el
diagnstico, pronstico y evaluacin
de la actividad de la enfermedad.
Se han encontrado en suero de pacientes con SSc niveles disminuidos de
miR-150 en especial en aquellos que
tenan ms manifestaciones clnicas
(98).
As mismo los pacientes con niveles

inferiores en suero de miR-196a tenan
una proporcin significativamente
mayor de dSSc: LSSC, una mayor puntuacin en la puntuacin de Rodnan
modificado que aquellos con mayores niveles sricos de miR-196a (100).
Los niveles de miR-92a fueron significativamente mayores en los pacientes
con esclerosis sistmica que en sujetos
normales (101).
Makino y cols. (103) estudiaron muestras de suero recogidas en 61 pacientes con esclerosis sistmica, 8 pacientes con lupus eritematoso sistmico,
8 pacientes con dermatomiositis y
20 controles sanos. Los anlisis de las
muestras por PCR en tiempo real indicaron que los niveles de miR-142-3p
en pacientes con SSc fueron significativamente ms altos que los de los
pacientes con lupus eritematoso sistmico, dermatomiositis, y sujetos de
control sanos. Los niveles sricos de
miR-142-3p se correlacionaron con la
severidad de la fibrosis y pueden ser
marcadores de diagnstico tiles.
Kawashita y cols. (97) tambin estudiaron los niveles de miR-29a en muestras de suero de 61 pacientes con
esclerosis sistmica. Los niveles sricos
de miR-29a no fueron regulados a la
baja en la SSc, y no hubo diferencias
estadsticamente significativas entre
los sujetos de control sanos y los pacientes con esclerosis sistmica. Sin
embargo, los pacientes con esclerosis sistmica con niveles de miR-29a
reducidos tuvieron significativamente
mayor presin sistlica del ventrculo

derecho medidos por Ecocardiografa Doppler que aquellos con niveles
normales de miR-29a. Aunque la causa de la hipertensin pulmonar en SSC
es todava incierta, este resultado sugiere que el miR-29a tambin tiene un
papel en la patognesis de la hipertensin pulmonar.
Conclusiones
En conclusin, los miRNA son importantes reguladores post-transcripcionales que pueden reprimir ms del
60 % de toda las genes codificantes
de protenas de mamferos (104), y
estn fuertemente asociados con la
patognesis de una amplia gama
de enfermedades humanas. Los miRNA en las enfermedades representan
una nueva clase de objetivos para
el desarrollo de nuevas modalidades
teraputicas lo que puede producir
beneficios para el paciente que son
imposibles de conseguir mediante
otros enfoques teraputicos. Como
se indica en esta revisin, existe una
creciente evidencia de que los miRNA
tienen un papel en la regulacin de
la fibrosis en pacientes con esclerosis
sistmica. La inhibicin especfica de
un miARN o la adicin de un mimtico miARN puede producir un fenotipo
que se deriva de un complejo conjunto de cambios de expresin gnica.
Debido a que los miRNA presentan
una estabilidad notable, as como una
facilidad y fiabilidad de la deteccin
en muestras de sangre o muestras de
orina de los pacientes son prometedores como nuevos biomarcadores
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clnicos no invasivos, especialmente

para el diagnostico (105) y evaluacin de la severidad.
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Historia de la
capilaroscopia
La capilaroscopia es una tcnica no invasiva que
mediante una fuente de luz, y un sistema ptico de
aumentos ayuda a la visualizacin de la microcirculacin presente en el lecho ungueal que no es observable a simple vista. La transformacin de este mtodo
en directa asociacin con los avances tecnolgicos
han hecho de esta prueba una fuente de diagnstico
y seguimiento en enfermedades del tejido conectivo,
en especial en esclerosis sistmica.
Mara Alejandra Alzate Vinasco

Seccin de Reumatologa,
Facultad de Medicina,
Universidad de los Andes
Paola Coral Alvarado
Grupo Reumavance,
Departamento de Medicina Interna,
Fundacin Santa Fe de Bogot
Gerardo Quintana Lpez
Departamento de Medicina,
Estado del arte

Se realiz una bsqueda en MEDLINE con los trminos
systemic sclerosis or scleroderma and capillaroscopy
[title], arrojando 86 resultados con artculos que van
desde octubre de 1966 hasta septiembre de 2013; de
los cuales 6 (7 %) fueron publicados entre 1966-1984, y
describen el mtodo primitivo y su utilidad en enfermedades del colgeno; 22 (25,6 %) entre 1985-2000 que
estn constituidos por ensayos clnicos y artculos de revisin, y finalmente 58 (67,4 %) artculos entre 2001-2013
que muestran el perfeccionamiento de la tcnica y su
utilidad en diferenciar el fenmeno de Raynaud primario del secundario. Este aumento exponencial del
nmero de publicaciones permite reconocer el inters creciente por esta tcnica, adems de la actual
necesidad del uso de capilaroscopia en Reumatologa. De la anterior bsqueda sistemtica, se extrajeron
376
Quieres saber quin

eres? No lo preguntes.
Acta! La accin te
delimita y te define.
Thomas Jefferson
377
Mara Alejandra Alzate Vinasco, Paola Coral Alvarado, Gerardo Quintana Lpez
artculos de revisin que contuvieran

informacin sobre historia de la capilaroscopia. Adems, se hall literatura
gris para complementar dichos datos
histricos con el fin de construir el presente escrito.
Primeras aproximaciones
El desarrollo y fundamento de esta
tcnica se remonta a 1616 cuando
William Harvey, mdico ingls y profesor de anatoma del College of Physicians, durante experimentos en cadveres y estudios de la circulacin
humana, contradijo los dogmas de la
poca. Hasta entonces, Galeno haba propuesto que la sangre venosa
era producida en el hgado y la arterial en el corazn, y eran consumidas
por el cuerpo a medida que se dispersaban por este (1). Harvey, influenciado por la corriente de Galileo durante
su entrenamiento en Padua, propuso
la famosa teora en donde plante
que la sangre circulaba constantemente y que no se consuma como lo
planteaba Galeno. Expuso que tena
movimientos impulsados por el corazn y que aflua por las arterias y eflua
por las venas y propuso el concepto
de intercambio entre sangre usada y sangre oxigenada, y aunque
no mencion el papel de los capilares, su teora empezaba a discernir la
funcin de estos. En 1628 public su
trabajo en el tratado Ejercicio anatmico concerniente al movimiento
del corazn y la sangre en los animales que se constituy en el final de la
teora esttica y el advenimiento de
lo que hoy se conoce como fisiologa
cardiovascular (2).
378
HISTORIA DE LA CAPILAROSCOPIA
Aos ms tarde, Marcelo Malpighi
crticas tradicionales, describiendo la
(1628-1694), anatomista y fisilogo ita-
formacin de redes de asas de capi-
liano, graduado de la Universidad de
lares en sitios como uas, piel, conjun-
Bolonia como Doctor en Medicina y
tivas y labios (5). Rasori, utilizando un
Filosofa en 1653, es reconocido en la
lente de amplificacin, describi por
historia como Padre de la Histologa
primera vez la relacin cercana entre
por ser el primero en estudiar tejidos vi-
conjuntivitis y la presencia de redes
vos en el microscopio. A travs de sus
de asas capilares enmaraadas, re-
ensayos pudo demostrar la presencia
saltando que: las partes donde este
de estructuras que enlazaban arterias
fenmeno se desarrolla, en ocasiones
y venas, cuyo pequeo dimetro las
se vuelven anormalmente rojizas (6).
haca similares a cabellos por lo que

los denomin capilares. Este descubri-
En 1862 Maurice Raynaud, mdico
miento lo public en su trabajo en De
francs, public su tesis de grado ti-
pulmunibus en 1661, y confirm la teo-
tulada On local asphyxia and sym-
ra expuesta por William Harvey aos
metrical gangrene of the extremities
atrs (3).
(Figura 1) en donde describi un fenmeno vasomotor que suceda prin-
Figura 1. Primera pgina de tesis de

Maurice Raynaud, Francia, 1862
Tomado de Cutolo M. el al. Arthitis and Rheumatism.
Vol. 48, No. 11, November 2003. 3023-3030
El nacimiento de la dermatoscopia
cipalmente en las manos, los pies, la
Casi en la misma poca, dos perso-
nariz y la lengua (7). Raynaud plante
najes desarrollaron estudios pioneros
que la obliteracin de los vasos san-
and hard, like parchment. Este pa-
en la observacin de la superficie de
guneos no explicaba completamen-
ciente era un granjero de 30 aos que
la piel. En primer lugar, Peter Borrelus
te la razn por la cual el tono vascular
durante el invierno present adorme-
durante 1655 describi el uso del mi-
permaneca inestable por un tiempo
cimiento de los brazos y gradualmen-
croscopio con este fin, por lo cual es
prolongado antes de la aparicin de
te fue desarrollando endurecimiento y
conocido como el padre de la der-
gangrena en las extremidades. Este
oscurecimiento de la piel de las ma-
matoscopia. Por su parte, en 1663 Jo-
autor no solo evidenci que la prdi-
nos (8,9). A partir de estos estudios, la
han Christophoros Kolhaus, por medio
da de control en el tono vascular era
microscopia capilar fue reconocida
de un microscopio primitivo, observ
por el compromiso de la microvascu-
como el mejor mtodo para la identi-
a travs de la piel y las uas los capila-
latura, sino que sugiri un defecto de
ficacin y anlisis del compromiso mi-
res y realiz modificaciones de su tc-
la inervacin de la microvasculatura
crovascular (10).
nica con el uso de lupas, iluminacin,
como causante de este fenmeno
dermatoscopios
(6).
oftalmoscopios,
Fenmeno de Raynaud y esclerosis

sistmica
convirtindose en el primer equipo en

Para ese momento, Raynaud no do-
Solo tres aos despus de Raynaud y
cument ninguna relacin de este
por directa inspiracin de este, Paul
El siglo XIX y la descripcin del fen-
fenmeno vasomotor con la esclero-
Hortelup por medio de su monogra-
meno de Raynaud
dermia ni era consciente del impac-
fa Sclrodermie publicada en Pars,
Giovanni Rasori (1766-1873), mdico y
to que tendra su descubrimiento. Sin
describi este fenmeno en la escle-
filsofo italiano, en 1861 instaur una
embargo, not en un paciente repor-
rodermia difusa. Pero solo hasta 1896
doctrina en contra de las teoras hipo-
tado en su tesis, que la piel era white
Jonathan Hutchinson la denomin
explorar los capilares (4).
379
acroesclerodermia y plante la aso-
en la tcnica y su uso fueron significa-
ciacin directa entre el fenmeno de
tivos. En 1925, Brown y OLeary usaron
Raynaud y la enfermedad (8). A inicios
el anlisis capilaroscpico para mos-
del siglo XX, este ltimo autor realiz la
trar algunas de las anormalidades que
diferenciacin entre el fenmeno de
caracterizaban el compromiso de la
Raynaud primario y el secundario en
microvasculatura en el fenmeno de
diferentes enfermedades, mediante
Raynaud y particularmente en escle-
la deteccin de cambios en la micro-
rosis sistmica. Por ejemplo, pudieron
vasculatura (11).
determinar la asociacin cuantitativa

entre disminucin en el flujo sangu-
Avances del siglo XX
neo capilar y la enfermedad (15).
Por la misma poca, Carl Hueber visualiz con el microscopio los capila-
Tiempo despus, Otfried Muller, en
res en los labios de un hombre con cia-
1939, dio inicio al uso sistemtico del
nosis central; y al mismo tiempo Carl
anlisis capilaroscpico de la micro-
Zeiss, ptico alemn, descubri que al
vasculatura al publicar una gran co-
reemplazar agua por aceite de cedro
leccin de ilustraciones a color he-
en la microscopia de inmersin se me-
chas por s mismo (16). Sin embargo,
joraba la resolucin permitiendo al-
no hubo reproducibilidad debido a
canzar 2000 aumentos, evidenciando
una falta de controles sanos y la gran
que el aceite disminua la refringencia
variabilidad entre los capilares eva-
de la capa crnea y facilitaba la ob-
luados por esta tcnica, sumado a la
servacin de capilares (12).
subjetividad en la interpretacin de
los resultados (10) (Figura 3).
En 1911, Lombard descubri que al

usar una gota de aceite de inmersin
Mucho trabajo tuvo que realizarse en
previo al uso del microscopio, mejo-
las dcadas posteriores para que la
raba sustancialmente la observacin
capilaroscopia empezara a adqui-
de los capilares periungueales. Estos
rir un papel importante en el estudio
resultados fueron publicados en The
de las enfermedades del tejido co-
Blood Pressure in Arterioles, Capilla-
nectivo. Tres dcadas despus de
ries, and Small Veins of the Human Skin
la publicacin del atlas por Otfried
(13). Muy cerca de la poca (1916),
Muller, Hildegard Maricq y E. Carwile
Weiss realiz un avance significativo al
LeRoy hicieron una de las contribu-
estandarizar la tcnica de capilaros-
ciones ms importantes al describir
copia y ser el primero en tomar fotos
por primera vez patrones especficos
de lo visto por medio de una cmara
de capilaroscopia en esclerosis sist-
convencional, como se muestra en la
mica (17). Continuando con su traba-
Figura 2 (14).
jo, en 1976 estos autores publicaron
A partir de este suceso, los avances
380
al fro en el fenmeno de Raynaud

primario y secundario. Para ello, compararon el patrn capilaroscpico de
15 pacientes con esclerosis sistmica,
6 pacientes con fenmeno de Raynaud sin patologa orgnica conocida, y 6 individuos control, al ser expuestos a fro (16C). Ellos encontraron
que todos los pacientes con esclerosis
sistmica y 5 de los 6 pacientes con
fenmeno de Raynaud presentaban
un efecto de estancamiento en el
flujo sanguneo capilar, concluyendo
que el reconocimiento de este patrn
podra ser til en el diagnstico temprano de esclerosis sistmica (18).
Hacia finales de dicho siglo, H. Maricq y C. LeRoy vuelven a impactar de
manera positiva el desarrollo de esta
tcnica al publicar el primer ensayo
clnico prospectivo usando capilaroscopia. En este estudio determinaron el
patrn capilaroscpico de 19 pacientes con fenmeno de Raynaud (10 de
ellos presentaron patrn de esclerosis
sistmica y 9 no mostraron un patrn
especfico) y los siguieron en el tiempo (desde 9 meses hasta 5 aos). De
forma interesante, concluyeron que 5
de los 10 pacientes que presentaron
patrn de esclerosis sistmica al principio del estudio fueron diagnosticados con esclerosis sistmica o alguna
enfermedad del tejido conectivo en
el transcurso del ensayo, mientras que
ninguno de los 9 con capilaroscopia
normal desarrollaron patologa reumatolgica (19).
las modificaciones continuas del flujo
En la ltima dcada del siglo XX, varios
sanguneo capilar ante la exposicin
autores lograron encontrar reproduci-
Figura 2. Primeras fotos de capilaroscopia

publicadas
Tomado de Weiss W. Demonstration von Hautkapillarveraenderungen bei akuter Nephritis. Med Bl Landerver. 1916;LXXXVI:383
Figura 3. Un capilaroscopio de inicios

del siglo XX; primera descripcin
de los capilares por O. Muller
Tomado de Die Feinsten Blutgefasse des Menschen.
Stuttgart: E. Enke Verlag; 1939
381
bilidad en los resultados obtenidos por
El inicio de sus contribuciones en esta
Maricq y LeRoy, lo que permiti que
materia fue publicado en el ao 2000,
la capilaroscopia adquiriera de for-
cuando reclut 97 pacientes y fueron
ma gradual un papel ms central en
divididos en tres grupos de acuerdo
el estudio de pacientes con fenme-
a sus caractersticas morfolgicas de
no de Raynaud (20,21). Sin embargo,
capilaroscopia: temprano, activo y
solo hasta el 2000 sucedi el siguiente
tardo. Cada grupo se estratific por
gran avance en el desarrollo de la ca-
edad de los pacientes, edad de apa-
pilaroscopia con el surgimiento de la
ricin de la enfermedad, duracin del
clasificacin por patrones morfolgi-
fenmeno de Raynaud y de la escle-
cos de videocapilaroscopia publica-
rosis sistmica. Con este estudio, logr
da por Maurizio Cutolo (22).
demostrar que hay una correlacin

estadsticamente significativa entre
La nueva era
los patrones morfolgicos y la dura-
Maurizio Cutolo es un mdico italiano,
cin del fenmeno de Raynaud, la
reumatlogo, director del Laboratorio
esclerosis sistmica y la edad de los
de Investigacin y la Unidad Clnica
pacientes (22). En la Figura 5 se ob-
servan los patrones descritos en dicha
de Gnova, adems de director del
publicacin.
programa de postgrado en Reumatologa en esta misma universidad. Sin
Estudios posteriores a este dedicaron
duda alguna, es uno de los personajes
esfuerzos importantes en corroborar
ms influyentes en la evolucin de la
la importancia de los patrones capi-
capilaroscopia en los ltimos 15 aos
laroscpicos descritos anteriormente,
de historia hasta la actualidad (Figura
y en ampliar la caracterizacin de
4).
cada uno de estos grupos (23). De
igual manera, se realizaron estudios

interesantes al querer correlacionar
dichos patrones con presencia o no
de determinados anticuerpos, encontrando por ejemplo que la presencia de anticuerpos anti-Scl70 estn
relacionados con la aparicin temprana de patrones activo y tardo de
dao microvascular (24).
Por otra parte, algunos de los avances importantes por esta poca estuFigura 4. Hildegard Rand Maricq y Maurizio Cutolo en
Gnova (Italia) durante el Primer EULAR, Curso en
Capilaroscopia, septiembre 2004
382
vieron enfocados a la comparacin

de tcnicas y en el mejoramiento de
detalles finos con el fin de optimizar la
Figura 5. Patrones morfolgicos de

capilaroscopia divididos en temprano (Early),
activo (Active) y tardo (Late).
A. Patrn temprano: Leve agrandamiento de
capilares y presencia de microhemorragias.
B. Patrn activo: Agrandamiento frecuente de
capilares y hemorragias, disminucin
de cantidad de capilares.
C. Patrn tardo: Ausencia de capilares,
desorganizacin de la arquitectura capilar,
prdida de polaridad, ramificacin capilar.
Tomado de Cutolo M et al. J Rheumatol. 2000;27:155160.
visualizacin capilar (25,26). En la Figura 6 se muestran diferentes instrumentos usados para la aplicacin de esta
tcnica a travs de la historia.
Es as como hemos llegado al estado
actual de este arte, requiriendo ms
de 500 aos de historia para ser uno
de los mtodos iniciales de estudio del
paciente con fenmeno de Raynaud.
Gracias a la deteccin cada vez ms
temprana de patrones morfolgicos
caractersticos de enfermedades del
tejido conectivo, los diagnsticos se
han realizado de manera ms temprana. Y es as como, mediante la
continuidad del estudio de esta tcnica y sus ventajas, se evitar cada vez
ms llegar a desenlaces irreversibles
asociados al dao microvascular en
enfermedades del tejido conectivo,
principalmente, en esclerosis sistmica.
Actualmente la videocapilaroscopia
es la tcnica ms avanzada en la diferenciacin entre Raynaud primario,
secundario y los diferentes patrones
de actividad de la esclerosis sistmica,
mediante la utilizacin de un equipo
que guarda imgenes, permite comparaciones posteriores y el clculo de
ndices con una mayor resolucin de
las imgenes (Figura 7).
Capilaroscopia en Colombia
En la literatura solo hay un estudio
realizado en Colombia publicado en
1988 en Acta Mdica Colombiana,
relacionado con capilaroscopia. En
este ensayo descriptivo se obtuvo
anlisis capilaroscpico de 65 pa-
383
Figura 6. Instrumentos de anlisis capilaroscpico. 1. Microscopio,

2. Dermatoscopio, 3. Video-capilaroscopio, 4. Oftalmoscopio
Tomado de Cutolo M, et al. St Practice & Research Clinical Rheumatology.
2013; 27:237-248
Figura 7. Videocapilaroscopio y ejemplo de su uso

en paciente con fenmeno de Raynaud
384
cientes con esclerosis sistmica progresiva, lupus eritematoso sistmico,

dermatomiositis, artritis reumatoide y
fenmeno de Raynaud primario, y se
estudiaron los patrones de acuerdo
al diagnstico de base. As se logr
reproducir la ocurrencia de patrones
capilaroscpicos caractersticos en
algunas enfermedades del tejido conectivo, como se haba descrito en
esta poca en la literatura mundial.
De forma interesante, lograron ver
que para el momento, era un estudio
pionero en esta tcnica y un procedimiento prcticamente desconocido
en el gremio mdico del pas (27).
Desde entonces, no se ha contado
con estudios adicionales en Colombia, aunque s se ha convertido en un
mtodo de uso cotidiano por especialistas en el rea para el abordaje
del paciente con fenmeno de Raynaud.
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2.
ANEXO 1
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9.
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10.
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389
ANEXO 2
PRINCIPALES AUTORES
Hildegard Rand Maricq

Nacida en Estonia en 1925, obtuvo su ttulo
Maurice Auguste Gabriel Raynaud
de mdica en la Universidad de Bruselas,
Mdico francs nacido en Pars en 1834;
para despus migrar hacia Estados Unidos
describi el fenmeno vasomotor conoci-
y en 1976 fue nombrada profesora de me-
do hoy como fenmeno de Raynaud. Pro-
dicina en la Universidad de Carolina del
fesor de la Universidad de Pars, obtuvo su
Sur. Sus investigaciones se basaron en mi-
ttulo como PhD. en 1863. En 1881 falleci
crocirculacin, esclerodermia y Raynaud.
producto de un ataque cardiaco.
Falleci en octubre de 2009 en la ciudad

de Charleston en Carolina del Sur.
Giovanni Rasori
Licenciado en medicina y filosofa naci-
E. Carwile LeRoy
do en Parma, Italia, en 1766; profesor de
Mdico reumatlogo nacido en enero de
medicina en el Hospital Mayor de Miln.
1933 en Elizabeth City en Carolina del Nor-
Se destac por rechazar los fundamentos
te; dirigi la unidad de Inmunologa y Reu-
tradicionales hipocrticos, gran patriota,
matologa de la Universidad de Carolina
particip de la reunin de conspiracin
del Sur, donde se dedic al estudio de la
contra Austria. Falleci el 12 abril de 1837.
esclerodermia y el papel del fibroblasto en

la patognesis de la enfermedad. Falleci
en la ciudad de Ancona, Italia, en mayo
Warren Plimpton Lombard
de 2002.
Mdico fisilogo nacido en 1855, desarroll sus estudios en Harvard; invent un

dispositivo para grabar contracciones
Maurizio Cutolo
musculares de al menos 50 msculos si-
Mdico reumatlogo, nacido en abril de
multneamente. Fue profesor de la Uni-
1953, director de la unidad de investiga-
versidad de Michigan y de la Asociacin
cin clnica y de laboratorio de la Univer-
Americana de Fisiologa. Falleci en 1939.
sidad de Gnova, Italia; editor de importantes revistas cientficas. Sus estudios se

enfocan en capilaroscopia y neuroinmu-
Jonathan Hutchinson
nomodulacin de las enfermedades au-
Nacido en Yorkshire, Inglaterra en 1828;
toinmunes.
se hizo miembro del Royal College of Surgeons en 1850. Public ms de 1.200 artculos en medicina, y describi mltiples
signos clnicos as como enfermedades.
Muri el 23 de junio de 1913 en Haslemere,
Inglaterra.
390
391
Marcadores
Pronsticos
en Esclerodermia
Sabemos lo que somos, pero aun no sabemos lo que

William Shakespeare
Marvin Leonel Pea Altamar

Mdico Internista
Fellow Reumatologa
La esclerodermia es una enfermedad de etiologa

autoinmune potencialmente fatal, pero que adems
genera un impacto importante sobre la capacidad
funcional y la calidad de vida del individuo que la
padece, y su pronstico depende principalmente del
grado de extensin de la fibrosis cutnea y visceral debidas a isquemia por afectacin microvascular (1). La
tasa de mortalidad en los pacientes con la variedad
difusa es 5 a 8 veces superior a la poblacin general, y
2 veces superior en la forma limitada (2). La mortalidad
en esclerodermia ha variado muy poco en los ltimos
30 aos, con una supervivencia a 15 aos del 50 % y
70 % en las formas difusa y limitada respectivamente
(3). Sin embargo, no ocurre lo mismo con las causas
de muerte, las cuales s han cambiado su prevalencia. Hacia la dcada de 1970, la primera causa de
muerte asociada a esclerodermia era la crisis renal (42
% del total), pero tras el inicio de su tratamiento con
los frmacos inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina I a mediados de los 80, la tasa de mortalidad se redujo a menos del 6 % (4). Actualmente, la
causa lder de muerte por esclerodermia es la afectacin pulmonar, responsable del 50 % de las defunciones, de las cuales el 50 % es debida a hipertensin
pulmonar y el 25 % a fibrosis pulmonar (3).
Un da despertars y
descubrirs que no tienes
ms tiempo para hacer lo
que soabas. El momento
es ahora. Acta.
Paulo Cuelho
podermos llegar a ser
393
Asimismo, algunos marcadores clnicos de rutina en la prctica diaria nos

ayudan a predecir el pronstico de
los pacientes con esclerosis sistmica.
Como ya lo observamos en las tasas
de supervivencia previamente expuestas, la presencia de una afectacin cutnea del tronco, como en el
caso de la forma difusa, ensombrece
el pronstico (Hazard ratio 5,7). Igualmente, la edad mayor de 65 aos,
una capacidad vital forzada menor
del 70 % de la predicha, la presencia
de arritmia clnicamente significativa
en el electrocardiograma, la hipertensin arterial menor de 140/90 mmHg y
la existencia de fibrosis pulmonar en la
radiografa de trax (4,5).
Adicionalmente, la esclerodermia se
encuentra asociada a un incremento
del riesgo de padecer cncer, especialmente pulmonar (1/3 del total),
cutneo y esofgico (6).
En la actualidad existen algunas pruebas de laboratorio que sirven como
marcadores para hacer el pronstico en la esclerosis sistmica. Algunas
de ellas predicen pronstico general,
mientras que otras, el riesgo de compromiso de un rgano especfico.
Marcadores de pronstico general
1. Velocidad de Sedimentacin Eritrocitaria (VSG) y nivel de hemoglobina.
En un anlisis multivariado, niveles de VSG iguales o mayores a
15 mm/h y un nivel de hemoglobina menor de 12,5 g/dl estuvieron
asociados independientemente
al riesgo de muerte, con un odds
394
MARCADORES PRONSTICOS EN ESCLERODERMIA
ratio (OR) de 3,89 para VSG y

2,37 para hemoglobina respectivamente. Ambas variables son
independientes del compromiso
cutneo del tronco, el cual es un
factor de riesgo independiente
con un riesgo relativo de 3,6 (4).
En otros estudios iniciales, un nivel
de hemoglobina menor a 11 g/dl
predijo muerte en los modelos
multivariados, y una VSG mayor a
25 mm/h predijo muerte tanto en
el anlisis univariado como en el
multivariado (7).
2. Anticuerpos antinucleares especficos para esclerosis sistmica

En el 95 % de pacientes con esclerosis sistmica existen ANAS especficos para esta patologa o para
sndromes de superposicin con
otras enfermedades del tejido conectivo. Ellos estn presentes al
inicio de la enfermedad y persisten a travs de su curso con ttulos fluctuantes. Se ha encontrado
correlacin entre los anticuerpos
especficos y las caractersticas
especficas de la esclerosis sistmica, algunas de las cuales influencian su supervivencia. As, los anticuerpos anticentrmero ocurren
principalmente en la variedad
limitada (incluyendo el sndrome
CREST), al igual que los otros dos
anticuerpos menos comunes,
anti-7-2 RNP y anti Th/To. En contraste, los anticuerpos anti-topoisomerasa I (SCL70) y anti-RNA polimerasa III estn asociados con la
variedad difusa. Anti-U1 RNP, Pm/
Scl y Ku ocurren usualmente en los
llamados sndromes de superposicin (8). Varias manifestaciones
clnicas se encuentran asociadas

a anticuerpos especficos. Por
ejemplo, la enfermedad pulmonar intersticial (ILD) se asocia con
anti-topoisomerasa I, la necrosis
digital con los anticuerpos anticentrmero, la hipertensin pulmonar tarda con los anticuerpos
anticentrmero, anti U3 RNP/fibrilarina y anti Th/To y la crisis renal
con anti RNA-polimerasa III. Algunas complicaciones especficas
como la hipertensin pulmonar,
la crisis renal y la enfermedad pulmonar intersticial afectan negativamente la supervivencia, lo cual
genera diferencias en las curvas
de supervivencia de los subgrupos de pacientes de acuerdo a
los perfiles de anticuerpos. En un
estudio multicntrico en Italia, la
supervivencia a 10 aos fue del
72,2 % y 80,8 % en pacientes con
y sin positividad para anti-topoisomerasa I, 85 % en pacientes con
anticuerpos anticentrmero y
72,6 % en pacientes con anticuerpos antinucleolares (9).
A pesar de lo anterior, los anticuerpos
antinucleares son de utilidad limitada
para predecir el pronstico general
de la esclerosis sistmica. Se necesitan marcadores adicionales para
evaluar el riesgo del compromiso orgnico amenazante de vida, ya sea
pulmonar, renal o cardiaco.
pruebas convencionales, tales como

el nivel de creatinina, el cual permanece como el mejor marcador de
laboratorio para la existencia de falla renal crnica. Sin embargo, varios
marcadores inmunolgicos pueden
ayudar a predecir el compromiso orgnico severo.
Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI)
La KL-6 es una protena producida por
las clulas epiteliales alveolares tipo
II. La elevacin de la KL-6 predice la
aparicin de EPI progresiva (10). El rpido incremento de los niveles de KL-6
se encuentra asociado con el inicio o
la progresin de la enfermedad pulmonar intersticial. De forma opuesta,
los pacientes con niveles de KL-6 normal tienen bajo riesgo de inicio o progresin de la EPI (11).
Otras protenas caracterizadas por su
mayor especificidad por el pulmn,
tales como las protenas surfactantes
A y D (SP-A y SP-D) se encuentran elevadas en el suero de pacientes con
EPI. De forma similar, los niveles sricos de PII NP, el cual refleja el nivel de
sntesis de colgeno, son usualmente
elevados en EPI. Sin embargo, PII NP
no solo es producida por las clulas
epiteliales pulmonares, sino tambin
por los fibroblastos activados de la
piel (12). Los niveles de homocisteina
srica tambin se correlacionan con
la severidad de la EPI (13).
Marcadores serolgicos de compromiso orgnico y pronstico

Se puede aprender mucho acerca
Asimismo, los niveles sricos de las qui-
del compromiso orgnico con las
de la quimiocina regulada (PARC o
miocinas pulmonares y la activacin
395
CCL18) se correlaciona ms fuertemente con la actividad de la EPI que
culantes se correlacionan con los del

factor de Von Willebran (17,18).
la KL-6 o la SP-D (14).

El CD40L srico producido por los linfocitos T activados, se encuentra elevado en pacientes con esclerodermia
comparado con controles. Los niveles
son mayores en pacientes con la variedad difusa que en aquellos con forma localizada. Los niveles de CD40L
se correlacionan tanto con hipertensin pulmonar como con la necrosis
digital (15).
El pptido natriurtico cerebral prohormona N terminal es liberado por
clivaje del pro-BNP. Niveles mayores
predijeron el desarrollo de hipertensin pulmonar con 90 % de sensibilidad, 90,3 % de especificidad y 90 %
de valor predictivo negativo en pacientes con SSc. Por lo anterior, puede
usarse para identificar los pacientes
con hipertensin pulmonar y monitorizar su respuesta al tratamiento (16).
Los progenitores de clulas endoteliales circulantes (CD34+, CD62+, CD45-,
P1H12+) detectados por citometra de
flujo se correlacionan estrechamente
con la severidad de la hipertensin
pulmonar. Los anticuerpos anticardiolipinas, que son fciles de determinar,
estaban presentes en el 72,7 % y 35,7
% de pacientes con y sin HTA pulmonar respectivamente. La endotelina A
se encuentra elevada en pacientes
con esclerosis sistmica localizada e
hipertensin pulmonar. Los niveles cir-
396
En un meta-anlisis realizado recientemente que evalu 22 estudios con

2.244 pacientes para determinar los
factores pronsticos y de supervivencia en pacientes con hipertensin
pulmonar y esclerodermia se encontr una tasa de supervivencia a tres
aos del 52 % (95 % IC 47-58 %), concluyendo que los parmetros hemodinmicos basales de severidad de la
hipertensin pulmonar (presin arterial pulmonar media, ndice cardiaco
y presin en aurcula derecha) se correlacionaron significativamente con
la supervivencia, as como tambin se
identificaron como factores pronsticos de la edad, el sexo masculino, la
DLCO, el derrame pericrdico y la distancia de caminata de 6 minutos (19).
Vasos sanguneos
El compromiso vascular puede ser
evaluado usando marcadores de
adhesin (por ejemplo, VCAM-1) y
marcadores para estrs oxidativo (por
ejemplo, residuos carboxil terminal)
(20).
En un estudio realizado con 92 pacientes de poblacin japonesa con
la forma difusa de esclerodermia y/o
enfermedad pulmonar intersticial
para evaluar la utilidad de los niveles de molculas de adhesin circulantes como un indicador pronstico
de la progresin de la enfermedad,
se efectu la medicin srica anual
durante cuatro aos de ICAM-1, Eselectina, L-selectina y P-selectina y
se compararon con los cambios en el

score de incapacidad funcional HAQDI y el porcentaje de la capacidad vital. Se hall que los niveles de ICAM-1
se correlacionaron inversamente con
los porcentajes de capacidad vital al
cuarto ao, mientras que los niveles
de P-selectina se asociaron significativamente con los puntajes del score
HAQ-DI. Por lo anterior, los niveles de
estas molculas de adhesin en pa-
Perfil de citoquinas y desenlaces clnicos en esclerosis sistmica

Aunque los mecanismos fisiopatolgicos en esclerodermia siguen siendo
desconocidos, tanto la susceptibilidad gentica como la estimulacin
antignica pueden contribuir al desarrollo del proceso autoinmune con la
activacin de las clulas T y B. Se han
observado asociaciones genticas
entre los tipos de HLA y los perfiles de
cientes con esclerodermia difusa y/o

compromiso pulmonar intersticial podran servir como indicadores pronsticos de disfuncin respiratoria y discapacidad fsica (25).
autoanticuerpos en los pacientes con

esclerosis sistmica. Varios estudios de
screening de genoma ampliado han
identificado polimorfismos de nucletidos especficos en genes relevantes
relacionados con la esclerosis sistmica, incluyendo genes que codifican
para factores reguladores vasomotores, marcadores de clulas B, quimiocinas y receptores de quimiocinas, citosinas (interleucina 1 alfa, IL-4, factor
de necrosis tumoral alfa), factores de
crecimiento con sus respectivos receptores (factor de crecimiento del
tejido conectivo, CTGF, factor de crecimiento transformante B, protenas
Los niveles sricos de kalicreina no son

significativamente diferentes entre la
enfermedad cutnea limitada y la
difusa pero se correlacionan con la
actividad de las anormalidades capilaroscpicas (21). Se han reportado
hallazgos similares para la IL-13. Sin
embargo, el valor pronstico de estos
dos marcadores an no se ha determinado (22).
Tabla 1. Marcadores sricos para pronstico en esclerodermia
Principales marcadores sricos recomendados por un grupo de expertos

Tipo de clula
Marcadores para
Marcadores que
de origen
ensayar rutinariamente
requieren confirmacin
endoteliales
FWs
Propptido FWV
VCAM1 E-selectina
(Endotelina 1)
Fibroblastos
PIII NPP
TIMP1 CTGF
Linfocitos T
sIL2 R
CD30 IL17
Linfocitos B
ANAS
Anti-centrmero
Anti SCL-70
Anti RNA polimerasa III
Otros
VSG Hb CPK
Clulas
PCR material gentico
397
de la matrix extracelular CD247, IRF5

y STAT-4 (23).
sricas en pacientes con la severidad

de la enfermedad.
an, la extensin del dao vascular

evaluada por capilaroscopia estuvo
asociada con los niveles sricos de ET-
En un estudio realizado en 141 pacientes brasileros con esclerodermia para

evaluar el compromiso del HLA en la
expresin de la enfermedad y las caractersticas clnicas de pobre pronstico (fibrosis pulmonar e hipertensin
pulmonar) mediante tcnica de amplificacin de secuencias especficas
por reaccin en cadena de polimerasa se encontr susceptibilidad a la
enfermedad con los alelos HLA-A30
y DQB1*04, mientras que los alelos
HLA-DRB1*01 y DQB1*05 fueron protectores. Se diagnostic hipertensin
pulmonar en 19 pacientes, lo cual se
asoci con HLA-B*35 y C*04, mientras
que el alelo C*03 fue protector (24).
Papel de las citoquinas en la esclerosis sistmica
En la esclerosis sistmica, las citoquinas Th1 son inflamatorias, mientras que
las citoquinas Th2 son profibrticas. La
infiltracin de linfocitos Th2 se observa
en los estados tempranos de la esclerosis sistmica. Estos linfocitos liberan
mediadores que estn involucrados
en el remodelamiento de la matriz extracelular al activar la produccin de
colgeno. Las citoquinas profibrticas
Th2 pueden estar involucradas en varios niveles debido a que ellas activan
los fibroblastos y su diferenciacin en
miofibroblastos, estimulando la produccin de la matriz extracelular, lo
cual lleva a fibrosis.
Varios estudios han mostrado correlaciones entre los niveles de citoquinas
398
El anlisis general muestra que las citoquinas Th2 sricas o plasmticas IL4, IL-6, IL-13, IL-10 y MCP-1, as como
las citoquinas Th1 IF gamma, TNF alfa,
IL-1alfa, IL-2 y CXCL10 se encuentran
incrementadas en pacientes con esclerosis sistmica comparados con
voluntarios saludables. Adicionalmente, tambin son importantes los niveles
de citoquinas circulantes producidos
por las clulas Th17, las clulas T reguladoras, las clulas endoteliales o las
clulas B. Por lo tanto, cada uno de
estos mediadores ha sido considerado como potenciales marcadores
para la evolucin de la esclerosis sistmica y el compromiso orgnico. Se
ha demostrado que los niveles sricos
de IL-6, IL-10 e IL-8 quimiocina derivada del macrfago (MDC), quimiocina
quimioatrayente del monicoto (MCP)1, BAFF y sCD30 estn correlacionados con la presencia y severidad de
la fibrosis pulmonar.
1, IL-12 y TWEAK. Finalmente se puede
Los niveles sricos de TGF-B estn incrementados durante la etapa temprana de la esclerosis sistmica, y su
co-expresin con IF gamma e IL-17
depende de la progresin de la enfermedad. La presencia de fibrosis
pulmonar puede estar asociada a niveles sricos elevados de IL-6, MCP-1,
IL-15, ET-1, un ligando inductor de proliferacin (APRIL) y los niveles sanguneos del inductor dbil de apoptosis
similar al TNF (TWEAK). Las complicaciones de rgano mayor se correlacionan con los niveles de MCP-1. Ms
estuvieron fuertemente con la exten-
concluir que las citoquinas Th1 y Th17

se encuentran elevadas durante las
etapas tempranas de la esclerosis sistmica, mientras que las citoquinas
Th2 se correlacionan principalmente con la extensin de la fibrosis y el
compromiso orgnico.
La expresin de TGF-B es un marcador
importante de compromiso cutneo y
pulmonar durante las etapas tempranas de la esclerosis sistmica y por lo
tanto, de la extensin de la fibrosis. La
expresin in situ de los factores de crecimiento PDGF y CTGF en la piel afectada podra contribuir a inducir a la
produccin de colgeno. Los niveles
sricos incrementados de VEGF en las
lesiones de piel de la esclerodermia
estn asociados con la hipoxia local
medida por un sistema de microelectrodos de oxgeno polarogrfico. La
expresin in situ de IL-4, MCP-1 e IL-17
sin de la fibrosis pulmonar y cutnea
en los pacientes con esclerosis sistmica. Otros estudios demostraron que la
expresin in situ de IFN alfa, IL-17, IL21 y RNAm estaba aumentada en la
piel de pacientes con esclerodermia
comparada con controles sanos. An
ms, el factor activador de clulas
B se encuentra incrementado en la
piel fibrtica de los pacientes con la
forma difusa soportando el papel de
las clulas B en esta patologa. Se ha
demostrado que BAFF rescata de la
muerte algunas clulas B autorreactivas y estimula la expresin de Bcl-2

como tambin la activacin del factor nucleolar Kappa-B (NF-kB), favoreciendo de esta manera la supervivencia celular.
En conclusin, los niveles de citoquinas contribuyen a la evaluacin de
los pacientes con esclerodermia, aunque no existe an una correlacin
nica lo suficientemente fuerte entre
una citoquina y un parmetro clnico.
No obstante, los niveles de citoquinas
se correlacionan con la extensin de
la fibrosis, tanto en la variedad difusa
como en la limitada, y podran utilizarse para evaluar la evolucin del tratamiento adoptado.
ndice de fragilidad en esclerodermia
En 2013 el grupo canadiense de investigacin en esclerodermia desarroll y valid una escala para medir fragilidad en pacientes con esta
patologa basados en la necesidad
de identificar a aquellos con mayor
riesgo de progresin de la enfermedad con compromiso de mltiples
rganos y por ende, mayor riesgo de
mortalidad, dado que se encuentran
correlacionadas la fragilidad. El ndice est compuesto de 42 variables
entre especficas de la enfermedad
y generales dentro las cuales estn
de la funcin, humor, fatiga, y escala de sueo, y se aadieron datos de
laboratorio y medicin de dao de rgano blanco. Se realiz la validacin
de criterio y de constructo mostrando
resultados satisfactorios. Finalmente se
concluy que el ndice de fragilidad
399
cuantifica el estado general de salud

en personas con esclerodermia y predice mortalidad. Todava no es claro si
el ndice de fragilidad podra ayudar
a tomar la decisin de cul paciente

se beneficiara ms de un tratamiento
agresivo, como por ejemplo un trasplante de mdula sea (26).
Tabla 2. ndice de fragilidad
400
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403
Historia de los
Sndromes
Esclerodermiformes
Yo no dira que lo resolv de manera brillante, lo nico que

hice fue seguir un razonamiento analizando todos las pistas.
Observar y razonar son dos constantes en mi vida que no
Jos Alex Casallas Osorio

Mdico Internista
puedo dejar, quedo Watson.

Sherlock Holmes
Desde principios del siglo XX, gracias a los anlisis de

Bramwell en cinco mineros expuestos a slice, se pudo
determinar la aparicin de esclerodermia como resultado de una variedad de exposiciones qumicas y ambientales (1). En aos posteriores esas causas se fueron
ampliando y la lista de qumicos y drogas reportadas
asociadas a la aparicin de la esclerodermia contina creciendo (2-4).
Muchos de los casos de esclerodermia por exposiciones ambientales son diagnosticados o clasificados
como esclerodermia idioptica, dada la similitud de
las lesiones cutneas, la histologa y la clnica; an ellas
(las lesiones cutneas) pueden diferir de la esclerodermia idioptica por la presencia o ausencia de cambios viscerales tpicos de la esclerosis sistmica, o por
la presencia de caractersticas clnicas nicas generalmente no asociadas con esclerodermia. Por estas
Klee muri por

complicaciones derivadas
de la esclerodermia
que sufri durante casi
la mitad de su vida.
Queremos abrir este
texto con esta pertinente
frase al elucubrar la
historia y volver visible
el entendimiento de
la esclerodermia para
el bienestar de las
generaciones y los artistas
del siglo XXI.
Imagen tomada de: twww.

svreumatologia.com/archives/
arte/paul-klee
razones el trmino pseudoesclerodermia ha sido aplicado a algunas de estas condiciones diversas. Dentro
del grupo pseudoesclerodermia, algunas de dichas
condiciones son aceptadas por ser muy similares entre
El arte no reproduce
lo visible; lo vuelve visible
Paul Klee (1879-1940)
405
una y otra, sugiriendo una etiologa o

patognesis comn. Esto se encuentra mejor ilustrado por la naturaleza
similar del sndrome del aceite txico
(SAT) y el sndrome eosinofilia-mialgia
(SEM).
La mayor prevalencia de esclerodermia idioptica observada en mujeres
no se presenta en la esclerodermia
ocupacional. Esto sugiere que la exposicin ambiental es la mayor causa
de esclerodermia entre los hombres.
Se ha encontrado que entre el 56 y el
77 % de los pacientes masculinos con
esclerodermia tenan un riesgo de exposicin ocupacional (5).
Aunque existen algunas diferencias
entre la pseudoesclerodermia txica
y la esclerodermia idioptica, hay
muchas similitudes. Cada respuesta
inmune alterada, se cree es resultado
de la activacin de fibroblastos y la
sntesis excesiva del tejido conectivo.
Estudios de la epidemiologa, la susceptibilidad inmunogentica y la patognesis de la pseudoesclerodermia
no solo puede producir informacin
til para prevenir futuros eventos ambientales o laborales relacionados a
la pseudoesclerodermia, sino tambin
puede proporcionar un entendimiento de la etiologa y patognesis de la
esclerodermia idioptica (6).
Slice, silicosis y silicona
La exposicin ambiental al slice se ha
asociado a una variedad de enfermedades del tejido conectivo, entre
ellas, la ms notable es la esclerodermia. Mltiples reportes a travs de los
aos y de diferentes reas geogrfi-
406
HISTORIA DE LOS SNDROMES ESCLERODERMIFORMES
cas soportan la asociacin entre la

exposicin al slice y la esclerodermia
difusa cutnea. Histricamente esta
asociacin tuvo sus orgenes en los estudios de casos y controles en trabajadores escoceses expuestos al polvo
de slice (dixido de silicona - SiO2).
Bramwell report la aparicin de esclerodermia en 9 de 27.000 pacientes
en su prctica mdica (1,2). En estos
pacientes fueron descritas caractersticas tpicas de la esclerodermia, incluido el fenmeno Raynaud, lceras
digitales, inflamaciones y rigidez en la
piel de las manos, telangiectasias y artralgia (7).
Desde 1957, con Erasmus (8), se asoci formalmente la esclerodermia y
la exposicin a slice, al reportar su
aparicin entre 12 mineros sudafricanos expuestos a alta concentracin
de slice. Luego, la asociacin de esclerodermia con el ambiente slico y
silicosis fue confirmada en carboneros
en Amrica y Alemania. Investigadores alemanes estimaron que la probabilidad de desarrollar esclerodermia
era 25 veces ms alta en personas expuestas a slice y 110 veces ms alta
en personas con silicosis (9). En un estudio dans de un grupo de pacientes hombres con esclerosis sistmica
se encontr una exposicin significativa al slice en el 26 % (6/23) de los pacientes en comparacin con 2,1 % en
la poblacin general (10).
La silicona es un polmero sinttico
considerado como una sustancia biolgicamente inerte, que se utiliza en
una multitud de productos mdicos;
los ms reconocidos por el pblico
son los implantes mamarios (11). Estos

implantes han estado en uso desde la
dcada de 1960 con fines estticos
y reconstructivos y los informes de los
sndromes de enfermedades autoinmunes comenzaron a aparecer en la
literatura mdica poco despus (12).
En 1962, Cronin y Gerow (13) utilizaron
por primera vez implantes mamarios
de silicona; dos dcadas ms tarde
Van Nunen y cols (14), reportaron la
aparicin de un tipo de enfermedad
autoinmune en tres mujeres. Entre
1950 y 1960 las inyecciones de parafina y silicona para aumento de busto
eran permitidas; posteriormente fueron utilizados implantes de Silastic
(elastmero de silicona) que contenan silicona en gel o solucin salina.
Se presentaron numerosos casos y se
report una pequea serie de enfermedades del tejido conectivo en mujeres que se sometieron a cirugas cosmticas con un perodo de latencia
promedio de 10 aos (2).
El trmino human adjuvant disease (enfermedad por adyuvantes en
humanos) fue acuado en 1973 por
investigadores japoneses, quienes reportaron la aparicin de enfermedades del tejido conectivo en dos pacientes que recibieron inyecciones de
parafina y silicona procesada para aumento mamario (15). La enfermedad
por adyuvante en humanos se define
como: Manifestaciones clnicas y de
laboratorio de autoinmunidad caracterizadas por procesos inflamatorios
agudo y crnico que pueden conducir a la presentacin de enfermeda-
des autoinmunes o del tejido conectivo, as como alteraciones histolgicas

de tipo granulomatoso a cuerpo extrao que son desencadenadas por
las aplicaciones de sustancias qumicas con fines estticos y que mejora
al retirarla (16). Adyuvante: Sustancia
no biodegradable que despierta respuesta inmune antgeno-anticuerpo,
la cual incrementa o cambia las caractersticas de la respuesta inmune a
un antgeno antignico no relacionado (16).
En 1993, de 85 casos examinados
por Hochberg (17), 50 pacientes presentaron enfermedades del tejido
conectivo, 25 con esclerodermia, 13
artritis reumatoide, 8 lupus eritematoso sistmico, 4 enfermedad mixta del
tejido conectivo y el resto el mal definido sndrome de enfermedad por
adyuvantes en humanos.
Como se mencion, los implantes mamarios de silicona han estado en uso
desde la dcada de 1960 y su posible
relacin con enfermedades autoinmunes comenz a aparecer en la literatura mdica poco despus. Sin
embargo, los estudios epidemiolgicos y los meta-anlisis no han podido
corroborar la impresin clnica de silicona inducida por la esclerodermia
(11). Recientemente la FDA exigi a
los fabricantes realizar estudios de
seguimiento para saber ms sobre el
desempeo a largo plazo y la seguridad de dichos dispositivos, y permiti
el retorno al mercado de los implantes mamarios de gel de silicona en el
2006. Despus de casi cinco aos, los
407
asociacin entre la enfermedad y la

ingestin de aceite de colza adulterado. El aceite de colza desnaturalizado
con anilina fue vendido y distribuido libremente como aceite de oliva puro
en empaques de plstico de cinco
litros; no obstante el agente preciso
que caus la enfermedad no pudo
ser identificado (21).
El TOS afect a nios y adultos en
una proporcin mujer-hombre 1,5:1.
El curso clnico fue dividido en tres fases: una aguda de 1-2 meses, una intermedia de 2-4 meses y una crnica
luego de avanzados 4 meses (22).
La fase aguda estuvo marcada por
tos seca, dolor en el trax y disnea.
La colza es una planta cultivada
de la familia de las brasicceas,
con flores de color amarillo brillante
Otros sntomas fueron: fiebre, malestar, dolor de cabeza, edema, mialgia,

artralgia, prurito y erupciones cutneas. En ms del 85 % de los pacientes fue observada la eosinofilia en la
informes de la FDA continan apo-
fase aguda. Tambin se encontraron
yando la seguridad y la efectividad
elevados los niveles sricos de IgE,
de estos implantes cuando se usan
triglicridos y transaminasas hepti-
apropiadamente (18).
cas. El cuadro clnico fue consistente

con edema pulmonar no cardiogni-
Sndrome del aceite txico
co seguido de falla respiratoria fatal
En mayo de 1981, como consecuen-
(19,20,23).
cia de una epidemia que afect a
408
Mialgia severa y calambres tambin

fueron sntomas recurrentes. Se presentaron complicaciones tromboemblicas en algunos pacientes siendo
en algunos casos, mortales (19,23).
La fase crnica estuvo determinada
por la aparicin de neuropata perifrica (37 %), hepatomegalia (32 %),
esclerodermia cutnea (22 %) e hipertensin pulmonar (10 %). Los cambios
en la piel tuvieron caractersticas muy
parecidas a la fascitis eosinoflica y
al sndrome de eosinofilia-mialgia. La
eosinofilia se mejor posteriormente
la fibrosis de la piel y tejido subcutneo evolucion a una etapa atrfica.
La muerte atribuida a la hipertensin
pulmonar contina siendo reportada
durante la fase crnica (19).
Mdicos inspeccionando los envases de plstico

en los que fue distribuido el aceite de colza
Imagen tomada de: El Pas, de Espaa
La lesin distintiva del TOS es una vasculitis no necrosante afectando principalmente la ntima, involucrando a
vasos de todo tipo y tamao en casi
todos los rganos. El dao se extendi
desde la ntima entre la media adventicia sin necrosis fibrinoide y consisti
en una mezcla de infiltrado inflamatorio (linfocitos, histiocitos y eosinfilos).
Adicional a la endovasculitis se relaciona una fibrosis subntima y complicaciones tromboemblicas (23).
20.643 personas en Espaa, fue des-
La mayora de pacientes evoluciona-
cubierta y clasificada una nueva en-
ron a una fase intermedia luego de 2
fermedad de origen alimenticio: el
a 4 meses del inicio de la enfermedad,
sndrome del aceite txico o toxicoil-
edemas en la piel y tejido subcutneo
syndrome (TOS), dejando a su paso
fueron su principal caracterstica, con
800 muertos en total y una serie de
progresiva frecuencia de fibrosis y for-
secuelas degenerativas en los sobre-
macin de contracturas. Otras mani-
Las lesiones en la piel en la fase aguda

tenan un edema marcado de la dermis papilar con infiltrado inflamatorio
perivascular superficial y profundo. En
la fase intermedia las lesiones similares
a la esclerodermia se caracterizaron
vivientes (19,20). Estudios epidemio-
festaciones cutneas fueron la alo-
por fibrosis y cambios vasculares en la
lgicos del TOS mostraron una fuerte
pecia y ppulas hiperpigmentadas.
dermis profunda y el panculo. Dep-
Diferentes teoras conspirativas culparon

de la distribucin del aceite a grandes
corporaciones
Imagen tomada de: http://www.free-news.org/cambio01.htm
409
sitos de mucina estaban presentes en
era usado para tratar numerosas con-
del caso, se estima que solo la mitad
las lesiones papulares. Eventualmente
diciones como la depresin severa,
de los pacientes fueron reportados y
la esclerosis drmica ocurri con pr-
el insomnio, la obesidad y el sndro-
que pudieron haber otros 3.000 indivi-
dida de folculos pilosos y glndula se-
me premenstrual, entre otras, basado
duos que consumieron L-triptfano y
bcea (22).
en su rol metablico como precursor
exhibieron sntomas consistentes con
de la sntesis del neurotransmisor se-
EMS pero no cumplan los criterios del
Ninguna terapia emprica fue convin-
rotonina; el L-triptfano es tambin
CDC (29).
cente y consisti en antibiticos, corti-
metabolizado va quinurenina NAD y
coides, d-penicilamina, inmunosupre-
cido nicotnico o niacina. En efecto,
En la investigacin de las posibles cau-
sores, plasmafrisis, vasodilatadores
la mayora de L-triptfano ingerido es
sas algunos estudios epidemiolgicos
y antioxidantes. La terapia con cor-
metabolizado por la va quinurenina y
(30,31) concluyeron que el consumo
ticoides logr una mejora en la fase
solo una fraccin es metabolizada a
de L-triptfano a partir de un fabri-
aguda del edema pulmonar y eosino-
serotonina (26).
cante japons (ShowaDenko) pudo

estar relacionada con la epidemia.
filia pero no previno la aparicin de la

Frasco con L-Triptophano,
causal de muchos casos del
sndrome eosinofilia-mialgia
fase crnica de la enfermedad. La hi-
Las alteraciones en el metabolismo
El proceso de fabricacin empleado
pertensin pulmonar y las enfermeda-
del L-triptfano han sido descritas en
por la compaa implicada, involu-
des neuromusculares continan sien-
numerosas condiciones inflamatorias,
craba la fermentacin bacteriana y
do problemas sin tratamientos hasta
enfermedades del tejido conectivo,
una subsecuente filtracin y purifica-
ahora efectivos (24).
incluyendo la esclerodermia y fasci-
cin. Para 1988 una cepa modificada
tis eosinoflica. Es de sumo inters la
genticamente de Bacillus amyloli-
Sndrome eosinofilia-mialgia
observacin hecha en 1981 por Ster-
quefaciens produca ms L-triptfano
A finales de 1989 fue descrita una nue-
nberg, sobre la alteracin del meta-
(30). Casi al mismo tiempo, el proceso
va enfermedad cuando mdicos en
bolismo del triptfano con una en-
de filtracin fue modificado y se redu-
Nuevo Mxico reportaron la aparicin
fermedad similar a la esclerodermia
jo la cantidad de carbn activado y
de mialgia y eosinofilia en tres mujeres,
asociada a la ingestin de 5-hidroxi-
el puenteo de smosis inversa en el
las cuales tenan antecedentes de in-
triptfano (27).
filtro de la membrana. En un estudio

de casos y controles, se encontr una
gestin del aminocido L-triptfano.
Metabolismo del triptfano.

1 triptfano-5-monoxigenasa
(EC 1.14.16.42 = L-aminocido aromtico-descarboxila; (EC 4.1.1.28);
3 = aminoxidasa (flavinifer (EC 1.4.3.4)
410
La enfermedad fue asociada a la in-
Agencias de salud de los Estados Uni-
asociacin significativa entre los lotes
gesta de este ltimo y pronto alcanz
dos rpidamente definieron la EMS e
usados por los pacientes casos y los
proporciones epidmicas en ese mis-
investigaron su etiologa. El CDC defi-
cambios en el proceso de fabricacin
mo ao. Esta enfermedad conocida
ni el caso para vigilancia como: a.
fueron comprobados. Un estudio de
ahora como sndrome eosinofilia-
Recuento de eosinfilo mayor a 1 x
alta calidad por cromatografa de las
mialgia o EMS, por sus siglas en ingls,
10e9/L; b. Mialgia generalizada seve-
compaas que producan L-triptfa-
frecuentemente presenta manifesta-
ra que limita la actividad y c. Haber-
no, demostraron varios picos: uno, el
ciones similares a la esclerodermia. El
se excluido otras causas como neo-
pico E fuertemente asociado con el
sndrome eosinofilia-mialgia comparte
plasia e infeccin (28). Para el 1 de
sndrome (32).
muchas caractersticas con la fascitis
agosto de 1992 el CDC report 1.511
eosinoflica y el sndrome de aceite
casos de EMS y 38 muertes por com-
Sin bien estos detallados estudios epi-
txico (25).
plicaciones cardiacas, neurolgicas
demiolgicos permitieron verificar la
y pulmonares. No obstante dada la
asociacin entre contaminantes y
vigilancia pasiva y la definicin rgida
la epidemia de EMS, no se pudo es-
El L-triptfano en la dcada de 1980
411
tablecer causalidad. Esto ltimo se
en casi todos los pacientes con EMS.
serv una mejora significativa en los
determin por estudios en modelos
Las mculas eritematosas, algunas
sntomas (36).
animales administrando cantidades
veces pruriginosas se manifestaron en
de muestras qumicas purificadas de
el tronco y las extremidades durante
El tratamiento fue emprico. Despus
L-triptfano y en cada uno de estos
la fase aguda. La erupcin papular
de iniciados los corticoides la eosino-
modelos propuestos, en ninguno se
ocurri en la mayora de los pacien-
filia, edema y neumonitis fueron rpi-
evidenci presencia de tejido o san-
tes. El edema subcutneo muchas
damente resueltas, pero la duracin
gre con eosinofilia (33).
veces masivo ocurri afectando ex-
de la enfermedad no fue afectada y
tremidades inferiores y superiores. Con
los sntomas retornaban luego de reti-
La EMS se caracteriz como una en-
frecuencia los edemas evolucionaron
rar el corticoide. Se han utilizado otros
fermedad sistmica que en su fase
a endurecimiento tenso, con aparien-
agentes como los AINES, ciclofosfami-
aguda es similar a una gripa con fie-
cia de piel de naranja. A diferencia
da, azatioprina, ciclosporina A, metro-
bre, sarpullido, artralgia y disnea, as
de la esclerodermia, la cara y las por-
texato, plasmafresis, d-penicilamina,
como las caractersticas mialgia y
ciones sacras del cuerpo, no se vieron
antimalricos y octetrida sin mostrar
eosinofilia. Cerca de la tercera parte
afectadas durante el proceso de in-
ningn beneficio (37).
de los pacientes requirieron hospitali-
duracin (35).
zacin, constituyendo la mayora mu-
412
Lawrence E. Shulman. MD, PhD

Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades
Musculoesquelticas y de la Piel
Imagen tomada de: http://www.niams.nih.gov/News_
and_Events/NIAMS_Update/2009/OctoberNews.asp
parasitaria (38). Desde la deteccin

del primer caso hasta la actualidad
Fascitis eosinoflica
han sido reportados 250 en todo el

mundo (39).
jeres caucsicas, reflejando el patrn
An queda por determinar el trata-
La fascitis eosinoflica o fascitis difusa
su susceptibilidad al L-triptfano por
miento ptimo para la EMS as como
eosinoflica o mejor conocida como
raza y gnero. La dosis promedio dia-
su historia natural. Como en el caso
sndrome de Shulman, fue referida
Para 1975 se catalog como una eosi-
ria de consumo de L-triptfano fue de
de la TOS para muchos pacientes, la
por vez primera por Lawrence Edward
nofilia transitoria, aparentemente libre
1,5 g. La mialgia fue casi universal y a
EMS se volvi una enfermedad cr-
Shulman en 1974, quien la describi
de cambios sistmicos importantes,
menudo difusa y debilitante. Los nive-
nica; ms del 50 % reportaron mial-
como un trastorno esclerodermiforme
en la que las alteraciones patolgicas
les de CK fueron usualmente normales
gia, calambres musculares, fatiga,
poco frecuente (38), partiendo del
primarias, que consistieron en una in-
pero los niveles de aldolasa estuvieron
parestesia, y como en la escleroder-
estudio de dos pacientes masculinos
tensa inflamacin y engrosamiento
elevados. La interleucina-5 fue detec-
mia, cambios en la piel luego de 18
(53 y 19 aos) quienes presentaron
con o sin eosinfilos, se produjeron ini-
table en algunos pacientes. Severos
a 24 meses de manifestarse la enfer-
una enfermedad similar a la esclero-
cialmente en la fascia, no en la piel
calambres ocurrieron a muchos pa-
medad. En una cohorte poblacional
dermia, con la piel tensa, contractu-
(40). Estos pacientes respondieron
cientes y estos fueron una caracters-
el curso durante los 4 a 6 meses fue
ras en flexin de los codos y las rodi-
bien a los corticosteroides orales, in-
tica debilitante en la fase crnica de
severo, seguido por una disminucin
llas y limitacin de la abduccin en
cluso algunos con resolucin espon-
la EMS similar a la TOS. La patognesis
gradual de la mialgia, las complica-
los hombros, sntomas desarrollados
tnea.
de la mialgia y los calambres es des-
ciones pulmonares, erupciones en la
en unas pocas semanas despus de
de un paciente con este sndrome,
conocida. La isquemia y la neuropa-
piel y edema. A pesar de la temprana
la aparicin. El fenmeno de Ray-
sugieren que la gnesis se encuentra
ta pueden ser la causa subyacente
mejora, muchos pacientes permane-
naud estaba ausente y una evalua-
en tejidos ms profundos que los pro-
(34). La eosinofilia fue un criterio para
cieron sintomticos por 12 meses des-
cin exhaustiva no revel ninguna
puestos en ese momento para otros
la definicin de casos de EMS y se pre-
pus de la enfermedad. La mialgia y
evidencia de miositis o las manifes-
trastornos cutneos indurativos. La
sent en la mayora pero no en todos
la fatiga persistieron en la mayora de
taciones viscerales de la esclerosis
fascitis eosinoflica durante la dca-
los pacientes; se control rpidamen-
los casos y solo el 26 % reportan total
sistmica. No hubo prdida de ane-
da de 1970 es clasificada como una
te luego de la administracin de glu-
normalidad. Las alteraciones cogni-
xos de la piel. En ambos casos hubo
variante de la esclerodermia difusa
cocorticoides. La erupcin cutnea
tivas aparecieron tardamente en el
eosinfilos circulantes (12 % y 37 %),
(41). Ms de la mitad de los casos
o induracin fue un sntoma clsico
curso de la enfermedad y no se ob-
sin ingesta de drogas o infestacin
reportados como fascitis eosinoflica
Estudios
clnico-patolgicos
413
tuvieron caractersticas convincentes
ferencias entre la fascitis eosinoflica y
famida (45). A pesar de la diversidad
de esclerodermia, como dismotilidad
la esclerodermia (43).
de estudios e investigaciones no se ha
esofgica,
enfermedad
pulmonar
podido determinar si es en realidad
restrictiva, hiperpigmentacin difusa,
En el artculo de Blauvelt titulado: Fas-
una condicin distinta a la escleroder-
sinovitis, contracturas en flexin, es-
citis Eosinoflica Idioptica Asociada a
mia o simplemente una variacin de
clerosis cutnea, divertculos de co-
L-triptfano antes y despus del L-trip-
la enfermedad. La comprensin de
lon, esclerosis renal, prueba de agluti-
tfano contaminado, se analizaron
los aspectos claves de la enfermedad
nacin positiva en ltex y la presencia
49 pacientes con fibrosis cutnea y si
contina evolucionando.
de anticuerpos antinucleares (ANAs).
haban tenido historia de ingesta de L-
Basados en la experiencia clnica y la
triptfano. Encontraron que fue usado
Sndrome de Parry-Romberg
acumulacin de datos a largo plazo
en 11 de 17 pacientes con fascitis eo-
La historia del sndrome de Parry-
de la fascitis eosinoflica, parece que
sinoflica, en 2 de 10 pacientes con es-
Romberg o hemiatrofia facial progre-
el sndrome puede tambin represen-
clerodermia localizada y en ninguno
siva, tiene dos hitos fundamentales
tar una variante en el espectro de la
de 22 pacientes con esclerosis gene-
que establecieron su sintomatologa
esclerodermia. Jarratt en 1979 inform
ralizada. Teniendo en cuenta la fecha
y caractersticas: el ingls Caleb Hi-
de un caso que present clnicamen-
en que apareci el L-triptfano con-
llier Parry, quien en su Tratado Mdi-
te como fascitis eosinoflica y que lue-
taminado, 7 de los 13 pacientes que
co General de 1825 (46), describe por
go de un seguimiento de ms de tres
lo ingirieron no se expusieron al conta-
primera vez el sndrome, y el alemn
aos, progres histolgicamente a es-
minado, llegando a la conclusin de
Moritz Heinrich Romberg, quien com-
clerodermia (42).
que la asociacin entre L-triptfano y
plementando los estudios de Parry, en
FE y esclerodermia localizada estaba
1846 destaca por primera vez la he-
Hacia 1982, Sibrack, describe la fasci-
presente antes de la contaminacin.
miatrofia facial progresiva en su obra
tis eosinoflica como un trastorno del
El autor tambin concluye que las
Resultados Clnicos (47). Romberg su-
tejido conectivo con compromiso por
mialgias, debilidad muscular, pares-
giri una trofoneurosis, es decir, una
infiltracin cutnea y del tejido subcu-
tesias, placas de morfea, lceras cu-
disfuncin trfica de las fibras de los
tneo, en su mayora presentes en las
tneas y livedorreticularis fueron ms
nervios perifricos que conducen a la
extremidades. Se asocia con eosino-
comunes en pacientes con FE asocia-
atrofia facial. Posteriormente en 1945
filia perifrica, hipergammaglobuline-
da a L-triptfano que la FE idioptica.
Wartenberg propuso que la atrofia
mia y una velocidad de sedimenta-
El espectro clnico de la fibrosis cut-
hemifacial progresiva era una enfer-
cin elevada. Generalmente, no hay
nea asociada con la ingestin de L-
medad heredodegenerativa (48). Ac-
evidencia del fenmeno de Raynaud,
triptfano incluye morfea generaliza-
tualmente respecto a la comprensin
ni esclerosis acral ni afectacin visce-
da y FE, las cuales son similares, pero
y tratamiento de la enfermedad la
ral. Los ANAs suelen estar negativos.
no iguales a sus contrapartes idiop-
mayora de estudios se basan en infor-
La histopatologa es anormal con
ticas (44).
mes documentales sobre reportes de
compromiso del tejido subcutneo y
414
Volumen II del Tratado Mdico General

de Caleb Hillier Parry (1755-1822)
casos (49).
la fascia. Las caractersticas clnicas
En general, los corticosteroides son
y de laboratorio suelen mejorar tras
altamente eficaces en la fascitis eosi-
El sndrome de Parry-Romberg es una
la administracin de corticosteroides
noflica y solo una minora de los pa-
enfermedad degenerativa muy rara,
sistmicos. Se han asociado altera-
cientes necesitan otros frmacos in-
causante de hemiatrofia facial pro-
ciones hematolgicas graves, pero se
munosupresores o citostticos, como
gresiva, caracterizada por una atrofia
han examinado las similitudes y las di-
la ciclosporina, azatioprina o ciclofos-
lenta que afecta un lado de la cara.
Facsmil de Resultados Clnicos

de Moritz Romberg (1795-1873)
415
Presentacin de un caso con

alteraciones enceflicas y epilepsia
Imagen tomada de Valdivia lvarez I., Bonet Quesada

E. (51)
Adems compromete el tejido subcutneo, msculos, y a veces se extiende a las estructuras osteocartilaginosas (50).
El sndrome puede ser una variante de
la esclerodermia localizada, pero la
etiologa exacta y la patognesis de
este trastorno adquirido sigue siendo
desconocida. Se ha informado en la
literatura como una consecuencia de
la simpatectoma. El sndrome tiene
una mayor prevalencia en las mujeres
y generalmente aparece entre la primera y segunda dcada de vida (52).
A menudo se describe en pacientes
con el sndrome Parry-Romberg una
lnea de demarcacin vertical en la
piel de la cara conocida como golpe de sable, esto conlleva muchas
veces a que se confunda clnicamente con la esclerodermia lineal que
afecta la parte frontal de la cabeza,
normalmente en una lnea vertical o
diagonal (53). A propsito la descrip-
416
cin del capitn Ahab en Moby Dick,

destacada por Stone: hasta desaparecer por la ropa, se vea una seal
delgada como una vara, lvidamente
blanquecina. Pareca esa grieta vertical que a veces se hace en el alto y
recto tronco de un gran rbol, cuando el rayo se dispara desde arriba y
lo desgarra bajando por l, y deja el
rbol an vivo y verde, pero marcado
a fuego. Nadie poda decir con seguridad si esa seal haba nacido con l,
o si era la cicatriz dejada por alguna
herida desesperada. (54).
Se han relacionado como posibles
factores que estn implicados en su
patognesis: las perturbaciones del
metabolismo de las grasas, trauma,
infecciones virales, la herencia, trastornos endocrinos y auto-inmunidad.
Las complicaciones ms comunes
son: neuritis del trigmino, parestesias faciales, dolor de cabeza severo
y epilepsia. Caractersticamente, la
atrofia progresa lentamente durante
varios aos y se convierte en estable
despus de cierto perodo de tiempo
(55,56).
La enoftalmia, la desviacin de la
boca y la nariz hacia el lado afectado
y la exposicin unilateral de los dientes (cuando los labios estn involucrados), son otras condiciones tpicas del
sndrome de Parry-Romberg. Histolgicamente hay atrofia de la dermis, la
epidermis y del tejido celular subcutneo; igualmente se presenta en la
grasa subcutnea y cambios degenerativos del endotelio vascular a la
microscopa electrnica. El tratamien-
to se basa generalmente en la reposicin de tejido adiposo, autoinjerto, inyeccin de silicona y prtesis (55,57).
4.
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de esclerodermia lineal), corticosteroides, ciclofosfamidas y azatriopina,
pero no estn claros sus beneficios.
El tratamiento cosmtico o la ciruga
plstica reconstructiva nicamente es
recomendable cuando se detiene el
progreso de la enfermedad, que incluye el implante de grasa o silicona,
trasplantes de piel o implantes seos
(55). Hasta el momento, no se ha podido establecer si el sndrome de Parry
-Romberg es una entidad separada
o una variante clnica de la esclerodermia lineal en golpe de sable. Al
no estar determinada su etiologa no
existe un tratamiento cien por ciento
adecuado (58).
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421
Sndromes
esclerodrmicos
inducidos por medicamentos o productos txicos
Solo podemos inculcar principios, poner al estudiante en

el camino correcto, darle forma, ensearle a estudiar para
que pueda discernir entre lo esencial y lo que no lo es.
Sir William Osler
Introduccin
Comnmente, los agentes qumicos y las drogas son
considerados factores ambientales.
Hugo Laborde
Mdico Internista
Mdico Reumatlogo
del Hospital Britnico
de Buenos Aires
Subjefe de Reumatologa
del Hospital de Clnicas
de Buenos Aires
Jefe de Capilaroscopia
del Servicio de Reumatologa
del Hospital de Clnicas
de Buenos Aires
La relacin entre exposicin ambiental y el comienzo

de la Esclerosis Sistmica (ES) no es fcil de demostrar.
La asociacin es rara dado que gran cantidad de los
pacientes con ES no tuvieron ninguna exposicin, la
mayora de los sujetos expuestos no desarrollan la enfermedad, excepto que encontremos un grupo pequeo de sujetos donde las dos situaciones ocurran
al mismo tiempo. Estudios de caso-control son de limitado valor, como los estudios de cohorte debido a la
rareza de la enfermedad que podra desarrollarse en
un grupo expuesto.
Un factor de riesgo ambiental podra ser responsable
de un trastorno autoinmune cuando este aparece
despus de cierto tiempo de exposicin, mismo que
se resuelve cuando la exposicin se detiene y reaparece cuando se hace una nueva exposicin. Todos estos postulados no son siempre encontrados, buscados
por los mdicos o cumplidos en la prctica diaria, ms
Cada cual es como Dios lo

ha hecho, pero llega a ser
como l mismo se hace.
Miguel Servet
423
Hugo Laborde
SNDROMES ESCLERODRMICOS INDUCIDOS POR MEDICAMENTOS O PRODUCTOS TXICOS
an en enfermedades poco frecuentes como las autoinmunes y menos en

la ms rara, la esclerodermia.
la ES puede ser dividida, con fines didcticos, en tres principales mecanismos.
La etiologa ambiental de la ES ha
sido conocida y reportada desde mediados del siglo pasado. Su aparicin
fue reportada en personas trabajando en ciertas sustancias como slice,
oro, cloruro de vinilo, hidrocarburos
aromticos, hidrocarburos alifticos,
aceite de colza, como as tambin
varias drogas (Tabla 1).
Prdida de la tolerancia inmune

La prdida de la tolerancia inmune es
un hecho bien conocido como causa
de autoinmunidad asociada a la exposicin ambiental a ciertos agentes.
Fisiopatologa
Los mecanismos responsables del
desarrollo de la enfermedad autoinmune sistmica por causa de sustancias del medioambiente no son bien
conocidos. Adems, aunque existen
algunas hiptesis, ninguna de ellas ha
sido completamente demostrada. Por
lo tanto, la patognesis ambiental de
Cuando una droga o sus metabolitos se unen a ciertas protenas acta

como un haptene, modifican su inmunogenicidad y dispara una respuesta inmune. El reconocimiento de ese
complejo por las clulas T se altera y
ocurre interferencia de la tolerancia
inmune. Por ejemplo, cuando linfocitos humanos son estimulados con slice expresan niveles altos del receptor
Fas (CD95) y experimentan apoptosis,
con alteracin, concentracin y liberacin autoantignica, provocando
Tabla 1. Factores ambientales asociados con Esclerosis sistmica (Esclerodermia)
1) Slice. Silicio. Silicona

Polvo de slice
Siliconas. Parafinas
Mineros del carbn u oro. Albail. Trabajo con abrasivos

Implantes mamarios
2) Solventes orgnicos

Hidrocarburos aromticos Tolueno. Benceno. Xileno. Diesel

Hidrocarburos alifticos
Clorados
Cloruro de vinilo. Tricloroetileno. Percloroetileno. Nafta
No clorados
Resinas epoxi
Aminas biognicas
Espumas de urea/formaldheido
3) Aceite de colza
4) L-triptfano
5) Drogas

424
Bleomicina. Carbidopa. L-5 hidroxitriptfano

Pentazocina. Cocana. Supresores del apetito
Dietilpropion. Clorhidrato de fenfluramina
un ataque autoinmune (1) y cambios

en la protena traslacin (2).
La epigentica incluye a todos los
cambios heredados en la expresin
de genes que no son codificados en
la secuencia de ADN. La mutilacin
de ADN y la modificacin de la histona son dos mecanismos bien conocidos que median cambios epigenticos. Algunas drogas pueden alterar
la actividad genmica por medio de
cambios sobre la estructura del ADN.
La hidralazina y la procainamida producen metilacin de ADN que suprime la actividad gentica y regula genes potencialmente dainos para las
funciones celulares y puede llevar a
autoinmunidad (3-5).
Los fibroblastos de ES in vitro y su fenotipo profibrtico persisten fuera
del microambiente de enfermedad,
sugiriendo la herencia y transmisin
del fenotipo en las generaciones de
fibroblastos. Wang y col (6) mostraron
niveles aumentados de mediadores
epigenticos en fibroblastos de ES. La
sntesis aumentada de colgeno fue
ligada a represin epigentica del
gen supresor de colgeno FLII. La metilacin de islotes de CpG en la regin
promotora de FLII fue demostrada en
fibroblastos ES y muestras de biopsias
cutneas.
Activacin del sistema inmune
La administracin teraputica de citocinas puede causar autoinmunidad
como resultado de su activacin inmune y ser resueltas luego de la suspensin del tratamiento. Es conocido
que el uso de agentes anti TNF alfa
produce no solo la creacin de anticuerpos contra estos agentes sino

tambin anticuerpos antinucleares y
anti ADN que no siempre desaparecen al suspender la medicacin. Adems, hay reportes de la aparicin de
Lupus-like e inclusive LES luego del uso
de agentes anti TNF alfa.
Las partculas de polvo de slice respiradas son fagocitadas por macrfagos alveolares, impulsan activacin
celular y liberacin de mediadores solubles como TNF alfa, IL-1b y TGF-b (7).
La incubacin de clulas T con slice y
silicatos puede causar activacin linfoide policlonal in vitro (1).
La forma en que los solventes inician
la ES no es clara. Estos penetran a
travs de la piel y las vas areas iniciando autoinmunidad celular y humoral estimulando la produccin de
protenas fibrogenticas y factores de
crecimiento (8). El ratn hembra MRL
+/+ expuesto a tricloetileno (TCE) y sus
metabolitos inducen produccin de
autoanticuerpos (9). En 1988, Byers y
cols mostraron que en una poblacin
expuesta a agua contaminada con
TCE se hallaron niveles aumentados
de linfocitos T CD4+ y CD8+ en sangre
perifrica, sugiriendo que el TCE puede alterar la inmunidad normal por
modificacin de autoantgenos (10).
El cloruro de vinilo puede aumentar
la inmunogenicidad de ciertas molculas intracelulares, activacin de
CD8+ (11) y engrosamiento cutneo
relacionado al depsito de colgeno
(12).
425
Hugo Laborde
Hugo Laborde
Mimetismo molecular
Se caracteriza por la respuesta inmune
a un agente ambiental que reacciona en forma cruzada con antgenos
del husped. El ejemplo mejor conocido es la relacin entre la infeccin
por estreptococo beta-hemoltico y la
fiebre reumtica (13). Se desconoce si
esta reactividad cruzada es un epifenmeno de la infeccin, o si la autoinmunidad aparece despus que las
clulas T pierden la capacidad de distinguir antgenos propios de extraos
a travs de mecanismos del eptope
compartido (14).
Puede que varios mecanismos se
combinen para explicar cmo la exposicin ambiental dispara una enfermedad tan heterognea como la
ES. Maul y col identificaron un eptope de 11 aminocidos del extremo C
terminal de la topoisomerasa 1 (topo1) que comparte 6 de los 11 aminocidos secuenciales del antgeno
p30gag especfico de ciertos retrovirus de mamferos (15). Muryoi y col
describieron un eptope que reconoce el extremo N terminal de la topo1 en pacientes con ES y ratones TSK.
Este eptope parecera que tiene reactividad cruzada con otros fragmentos de la topo-1 y comparte alguna
homologa con la protena UL70 del
citomegalovirus (16).
1) Slice
La silicona es un mineral ubicuo en el
medioambiente. Es el segundo elemento ms frecuente en la corteza
terrestre, es parte de las partculas del
aire y puede representar una proporcin significativa del polvo ambiental
426
en algunas reas geogrficas. Existe primariamente en estado cristalino como cuarzo, que es estructural
y qumicamente diferente del slice
amorfo, como los silicatos y siliconas.
El slice cristalino puede ser perjudicial
cuando es inhalado como partculas
de menos de 5 mm. Las profesiones
clsicamente relacionadas con exposicin al slice son minera, areneros
y alfarera. Otras ocupaciones no frecuentemente asociadas con autoinmunidad son, entre otras, mecnico
dental, agricultura, trabajo con asfalto, cosmetologa, uso de abrasivos,
joyera, etc.
En 1914, un mdico del Chalmers Hospital y consultor del Edinburg Royal Infirmary apellidado Bramwell, fue quien
primero report la asociacin entre ES
y trabajadores con piedra, cobre, y
mineros del carbn en 8/9 pacientes
masculinos. Si bien no vio una causalidad entre ES y exposicin al polvo de
slice, la enfermedad de los pacientes
fue atribuida al uso del escoplo de
metal en agua fra. A pesar de ello,
Bramwell nunca fue acreditado como
el primero en sealar una asociacin
entre la ES con una etiologa ambiental (17).
Cuarenta aos ms tarde, Erasmus
(18) report la co-ocurrencia de silicosis y ES en 17 trabajadores en minas
de oro de Witwatersrand, Sudfrica,
expuestos a polvo conteniendo un
alto porcentaje (+30 %) de slice libre
comparado con una gran poblacin
hospitalaria masculina no minera que
utiliz como poblacin control. En
ellos haba un predominio de mani-
festaciones pulmonares, incluyendo

tos y disnea, y frecuentemente, un
comienzo agudo con dolor pleurtico
y sntomas constitucionales severos.
En solo 6/17 casos de ES fue la silicosis definitiva o probable en el anlisis
de la radiografa de trax. Adems,
se registr infarto de miocardio cercano al momento del comienzo de los
cambios cutneos en cuatro mineros
y mltiples infartos fueron encontrados en la autopsia en otro paciente.
Erasmus tampoco seal causalidad
asociando la silicosis y la ES sino que
sugiri que los mineros de oro tenan
una tasa mayor que la esperada de
la enfermedad.
En los aos siguientes otras series de
casos, de tipo descriptivo, ligando la
silicosis y la ES fueron reportados en
Europa por Bonard (19), Traissac y Fontanille (20), Bellini y Ghislandi (21), Aurelitano y Odaglia (22), Brun y cols (23),
Vidal y cols (24), Mongin y Lallemand
(25), Chauvet y Matrin (26), Falck (27),
Greco y cols (28), Kissel y cols (29),
Thieme (30), Frneaux y cols (31),
pero, nuevamente, ninguno de ellos
asociando una etiologa causal comn. En 1970, Ghunter y Schuchardt
(32) recopilaron 49 casos publicados y
desde entonces fueron comunicados
muchos ms.
Pero fueron Rodnan y cols, en 1967,
quienes analizando ms de 150 pacientes con ES vistos entre 1955 y 1965,
atribuyeron por primera vez la ES a la
exposicin al slice (33). El 43 % (26/60)
eran hombres con ES que haban trabajado como mineros del carbn u
otras ocupaciones caracterizadas por
prolongada y marcada exposicin al

polvo de slice. A diferencia de lo sealado por Erasmus, el comienzo de
la enfermedad no haba sido agudo
ni con sntomas sistmicos muy marcados. La ES era difusa en todos menos en 4, estos solo tenan esclerodactilia. La radiografa de trax estuvo disponible en 19 y en 8 se hall silicosis.
De las 11 restantes, 4 eran normales y
7 mostraban densidades reticulares lineales caractersticas de fibrosis intersticial de la ES. Los autores concluyen
diciendo que la prevalencia de ES en
mineros del carbn y en hombres que
trabajan expuestos al slice es mayor
que la poblacin general y sugieren
que la silicosis puede ser un factor predisponente en la patognesis de la ES.
Devulder y cols discutieron esta asociacin y presentaron una bibliografa en 1977 (34). Ellos sugirieron que el
epnimo Sndrome de Erasmus debera ser usado para referirse a la coexistencia de silicosis y ES.
En las dos dcadas siguientes case
reports, estudios de caso-control, estudios de incidencia y prevalencia de
la exposicin en pacientes con ES realizados en instituciones o basados en
la poblacin fueron publicados. Aun
cuando el nmero de sujetos expuestos puede variar desde muestras diferentes, los datos obtenidos no permiten sostener un importante rol del slice
en las mujeres, pero en algunos casos
se evidencia el trasfondo ocupacional de exposicin al slice en hombres
con ES (35-49). Estos hallazgos fueron
apoyados por observaciones de in-
427
Hugo Laborde
Hugo Laborde
vestigadores de Alemania oriental

quienes cuantificaron el riesgo 25 veces mayor en los hombres expuestos
al slice que en aquellos no expuestos,
y un aumento del riesgo de 110 veces
en hombres silicticos (50).
Siliconas
Son polmeros sintticos con grupos
orgnicos unidos a tomos de silicona
por puentes de carbono-silicona. Los
implantes mamarios de silicona estn
generalmente compuestos por un
elastmero de silicona como envoltura, rellenada con un gel de silicona.
El polidimetilsiloxano es la silicona ms
comnmente utilizada en medicina.
En 1962 el implante mamario con silicona fue introducido en la medicina.
El primer caso de enfermedad del tejido conectivo (ETC) asociado a siliconas fue publicado por un grupo japons en 1964, quienes reportaron una
mujer que haba recibido inyecciones
para aumentar sus mamas unos pocos aos antes (51). En 1984, Rodnan
junto con investigadores japoneses
describieron 18 pacientes con varias
ETC luego de implantes con siliconas
(52). En su revisin incluyeron 28 pacientes comunicados en la literatura
japonesa. Los pacientes fueron divididos en 22 con enfermedad del adyuvante y 24 con ETC definida: 12 con
esclerodermia (8 con ES progresiva),
6 con artritis reumatoide (AR), 5 con
lupus eritematoso sistmico (LES) y 1
con polimiositis. La ocurrencia de ES
tuvo un aumento triplicado del riesgo
y fue ms comn en aquellas inyectadas con parafina. Los autores conclu-
428
yen que la exposicin prolongada a

las sustancias inyectadas puede jugar
un rol en la induccin de estos desrdenes inmunolgicos. Okano y cols
se refirieron a una mujer de 52 aos
que desarroll ES, cirrosis biliar primaria y sndrome de Sjgren despus de
inyecciones cosmticas de silicona.
Los autores sealaron que el desarrollo de estos desrdenes posiblemente
representa enfermedad por el adyuvante (53). Spiera report cinco pacientes que desarrollaron ES luego de
implantes mamarios con siliconas (54).
Muhanna y cols reportaron que ninguna de las 348 mujeres con ES diagnosticadas en una clnica de esclerodermia de Toronto, Canad, tuvieron un
implante mamario antes del diagnstico de esclerodermia (55). En 1994,
Snchez-Guerrero y cols resumieron
casos y series de casos de ES, y otras
ETC, en mujeres que haban recibido
implantes mamarios con siliconas. De
72 casos definidos o posibles de ETC
en mujeres con implantes mamarios,
38 tenan diagnstico de esclerodermia (56).
En los aos siguientes varios estudios
de casos-controles fueron publicados
(57-63). En 1996, Burns y cols disearon
un estudio de casos-controles basados
en la poblacin para investigar casos
de ES e implantes de mama diagnosticados en Michigan entre 1980-1991.
Fueron incluidos 274 casos y 1.184
controles. Dos casos y 14 controles
haban recibido un implante mamario
con gel de silicona y fueron diagnosticados 1 y 12 aos despus del procedimiento. Ajustada por edad, sexo,
e ingresos entre implantes mamarios con siliconas y ES la OR ajustada

(ORa) fue 1,30 (0,27-6,23) y la OR no
ajustada 0,76 (0,16-3-32) (42). Englert y
Brooks realizaron un estudio de casoscontroles de ES e implantes de mamas en mujeres en Sidney, Australia.
Se incluyeron 251 casos y 289 controles. La tasa no ajustada para ciruga
mamaria fue 1,59 para las pacientes
con ES y 1,73 % entre los controles, OR
0,89 (0,23-3,41) (57). Dos aos ms tarde, Englert y cols (58), publicaron la
continuacin del estudio anterior. Los
autores pudieron analizar 287/305 casos vivos, 224 casos fallecidos, y 21/17
casos que no haban podido ubicar.
Ellos validaron 532/556 casos (95,7 %) y
252/289 controles (87,9 %). Hubo 5 casos con ES y 4 controles con implantes
mamarios. Solo 3/5 casos con ES tuvieron el implante mamario antes de
los sntomas. El anlisis de los datos de
aquellos que desarrollaron sntomas
luego del implante mamario comparado con los 4 controles mostraron
OR no ajustada 0,52 (0,11-2,41). En
1996, Hochberg y cols en un estudio
de casos-controles tuvieron pacientes
de tres reas geogrficas de Estados
Unidos. Se incluyeron 837 mujeres con
ES y 2.507 controles estratificados por
edad. Once pacientes con ES tuvieron implantes mamarios antes del
diagnstico de esclerodermia (1,31
%). Treinta y uno de los controles tuvieron implantes mamarios (1,24 %). La
OR no macheada fue 1,07 (0,53-2,13)
y la OR macheada 1,11 (0,55-2,24).
Tambin se hizo un anlisis despus
de excluir 35 ES cuyo diagnstico fue
hecho antes de 1962. La OR no ma-
cheada fue 1,08 (0,53-2,17) y la OR

macheada 1,10 (0,54-2,23) (59). Goldman y cols (60) estudiaron todos los
pacientes de una clnica reumatolgica en Atlanta, Estados Unidos. Se
registraron 4.229 mujeres, 721 con AR
y/o una ETC, de las cuales 64 tenan
diagnstico de ES. Fueron identificadas 150 que haban recibido un implante mamario, incluyendo 12 con
AR y una con ETC. Los pacientes de la
base de datos sin diagnstico de AR o
ETC fueron utilizados como controles.
Ninguna de las 64 ES haban recibido
un implante mamario; la OR ajustada
fue 0,00 (0,00-2,04).
En esos aos, tambin se hicieron varios estudios prospectivos. Gabriel y
cols realizaron un estudio basado en
la poblacin de mujeres con implantes mamarios en Minnesota de 1962 a
1991. Se identificaron 749 mujeres con
implantes mamarios y 1.498 controles
fueron seleccionados. Cinco de las
749 mujeres con implantes tenan una
ETC, y 10/1048 controles tenan una
ETC. Ninguna de las mujeres implantadas tena diagnstico de ES, pero una
paciente tena ES con poliartritis (61).
Henneckens y cols realizaron este estudio prospectivo, randomizado, doble ciego, controlado con placebo
para evaluar los beneficios y riesgos
de bajas dosis de aspirina, betacaroteno y vitamina E en la prevencin
primaria de enfermedad cardiovascular y cncer entre ~40.000 mujeres
profesionales de la salud de 45 o ms
aos. El cuestionario inclua preguntas
sobre implantes mamarios y ETC incluyendo esclerodermia. Luego de elimi-
429
Hugo Laborde
Hugo Laborde
nar aquellos que haban recibido un

implante mamario o un diagnstico
de ETC antes de 1962, fueron incluidas 395.528 mujeres en esta cohorte.
Hubo 10.830 implantes mamarios reportados (2,74 %). En esta cohorte 324
mujeres reportaron tener ES, de ellas
10 tenan implante mamario. El riesgo
relativo (RR) para tener ES e implante mamario fue 1,84 (0,96-3,48). Los
autores concluyen que los datos autorreportados sugieren un aumento
pequeo del riesgo de ETC entre las
mujeres con implantes mamarios,
pero admiten que un sesgo debido
al reporte aumentado de ETC o participacin selectiva de mujeres con
implante mamario permanece como
una plausible explicacin alternativa
(62). Tres aos despus los autores publicaron los resultados del anlisis de
los registros mdicos autorreportados
por profesionales de la salud con y sin
implantes mamarios y ETC. Tambin
identificaron 220 mujeres con implantes mamarios quienes reportaron una
ETC y una muestra al azar de 879 mujeres quienes no tenan implantes mamarios pero decan tener una ETC macheados por edad y fecha del diagnstico. La tasa de confirmacin de
ETC fue similar entre las que tenan implantes y quienes no (22,7 % vs 24,0 %,
p=0,83) (63). Snchez-Guerrero y
cols investigaron una cohorte de enfermas. El nmero de mujeres vivas
que contestaron el cuestionario que
inclua preguntas sobre implantes
mamarios en relacin con ETC era
87.501. Las pacientes con implantes
mamarios tenan 1.183 (siliconas 876,
salina 170, 67 doble luz, y 56 desco-
430
nocido). Un segundo cuestionario fue

elaborado con sntomas y signos de
varias ETC, incluyendo esclerodermia.
Un total de 1.294 mujeres respondieron en forma positiva este segundo
cuestionario. Los registros mdicos de
904 de estas 1.294 fueron revisados
por dos reumatlogos a ciegas del
antecedente de presencia o ausencia de implante mamario. En 516 de
las participantes fue encontrada una
ETC. De estas solo 3 (todas con AR)
tenan implantes mamarios. Ningn
caso de implante mamario y ES fue
encontrado (64). McLaughlin y cols
(65), en Dinamarca, usaron los registros de las altas del hospital y siguieron
824 mujeres que haban recibido implantes mamarios entre 1977-1989. El
tiempo promedio de seguimiento fue
6,9 aos. Ellos reportaron 2/824 casos
de ES, un hallazgo estadsticamente
significativo con un RR 27,7 (3,1-99,8).
En 1995, los investigadores se retractaron diciendo que 1 de las 2 pacientes
con ES haba recibido una reduccin
mamaria y no un implante mamario.
De esta manera, solo una mujer con
implante mamario haba desarrollado
esclerodermia, y el RR revisado dej
de ser significativo (66). En 1996, Wong
realiz una revisin de 15 estudios epidemiolgicos sobre implantes mamarios y ETC. Los estudios incluidos eran
de casos-controles o de cohorte que
satisfacan ciertos requisitos epidemiolgicos y representaban una base de
datos de ~4.000 casos de ETC. El poder estadstico utilizado era suficiente
para detectar un aumento del riesgo
relativamente pequeo. Basado en el
meta-anlisis el RR fue 0,85 (0,48-1,51)
para AR, 0,82 (0,50-1,35) para ES y 0,33

(0,06-2,03) para LES indicando que no
hubo un riesgo aumentado de ETC
asociado con implantes mamarios
(67).
Del mismo modo, Weisman y cols no
reportaron ninguna ES entre 125 con
implantes mamarios (68). Shusterman
y cols no encontraron ninguna ES entre 250 pacientes con implantes mamarios post-mastectoma (69). En Italia, Teich Alasia y cols reportaron que
ninguna mujer desarroll ES luego de
implantes mamarios post-mastectoma (70). Peters y cols no reportaron
ninguna ES entre 500 mujeres con implantes mamarios (71). Duffy y Woods
no encontraron ninguna ES entre 274
mujeres que recibieron una segunda
ciruga de implante mamario (72). Giltay y cols no reportaron ninguna ES en
el seguimiento de 287 pacientes con
implantes mamarios (73). Wells y cols
tampoco encontraron ninguna ES entre 222 mujeres con implantes (74).
Recientemente, dos comunicaciones
sobre siliconas y esclerodermia fueron
publicadas.
Kivity y cols reportaron una mujer de
56 aos, quien luego de 2,5 aos de
implante mamario con siliconas y liposuccin abdominal se present con
induracin cutnea generalizada severa, sntomas sistmicos y eosinofilia
en sangre perifrica. El estudio histopatolgico de la piel sugiri una superposicin de morfea y fasceitis eosinoflica. La enfermedad cutnea se
presume de ser una reaccin autoin-
mune al implante de siliconas (75). Por

su parte, Al Aranji y cols comunicaron
una mujer de 52 aos, quien desarroll un rpido engrosamiento de la piel
seguido por un crisis renal esclerodrmica luego de la ruptura del implante
mamario con siliconas (76).
2) Solventes orgnicos
Los solventes son lquidos que disuelven un slido, un lquido o un gas.
Ellos pueden ser clasificados en dos
categoras: orgnicos e inorgnicos.
Los solventes orgnicos (SO) son compuestos que contienen carbono. Ellos
pueden ser separados en compuestos con cadena aliftica, como por
ejemplo, n-hexano y compuestos aromticos con un anillo de 6 carbonos,
como el benceno o el xileno. Los SO
aparecen en la segunda mitad del
siglo XIX en la industria del alquitrn.
Los usos ms comunes de los SO en
la industria son: limpieza a seco (tetracloroetileno), diluyente de pinturas
(tolueno, trementina), removedores
de esmalte de uas y solventes de la
goma/cola (acetona, metil acetato,
etil acetato), removedores de manchas (hexano, ter de petrleo), detergentes (aguarrs ctrico), perfumes
(etanol), sntesis de esmalte de uas y
de qumicos. La exposicin industrial a
los solventes vara ampliamente dependiendo del tipo de uso o industria.
La exposicin domstica y el uso de
solventes en hobbies tales como limpieza, mueblera y restauracin de
embarcaciones son muy variables debido a diferencias en la ventilacin,
falta de entrenamiento en el uso de
solventes, ausencia de regulaciones
431
Hugo Laborde
Hugo Laborde
legales, y la naturaleza del hbito de

trabajo de las personas en sus casas.
En 1957, en Alemania, Reinl present
el primer caso de ES probablemente
asociado a tricloroetileno (77). Pocos
aos despus, Walder present casos
de ES asociados con solventes orgnicos (78). En los aos siguientes varios
estudios de casos-controles fueron
publicados en Europa y Amrica del
norte. En Hungra, Czrijk y cols publicaron un estudio de casos-controles
de 61 pacientes con ES macheados
por edad y sexo. La exposicin a diferentes SO fue autorreportada (cualitativa). El riesgo fue referido a la longitud
pero no a la intensidad de la exposicin. La OR fue 23,18 (2,97-180,79) (79).
En UK, Silman y col tambin realizaron
un estudio de casos-controles con ES
de varios centros, incluyendo 56 hombres. Los controles fueron 3 sujetos del
mismo sexo, con edad dentro de los 5
aos del paciente incluido. Ciego al
caso o control, la historia de la ocupacin, y un score de nula, posible o
probable exposicin fue documentado (semi-cuantitativo). Ningn significativo aumento a la exposicin a SO
fue notada (80). Bovenzi y cols (41),
en Italia, hicieron un estudio de casoscontroles registrando todos los casos
(n=21) admitidos en todos los hospitales locales desde 1976-1991. Por cada
paciente incluido, 2 sujetos de la misma edad y sexo fueron macheados.
Se registr a ciegas un formulario estructurado que inclua la exposicin
a SO. Los sujetos fueron colocados en
categoras (semi-cuantitativo) segn
el grado de exposicin. Un mnimo
432
de 6 meses de exposicin fue requerido. La OR fue 9,28 (0,48-74,1) para

los hombres y 2,11 (0,20-22,0) para las
mujeres. En Estados Unidos, Nietert y
cols realizaron un estudio de casoscontroles incluyendo 178 pacientes
con ES vistos entre marzo 1995-febrero
1997 en clnicas de reumatologa. Los
controles fueron pacientes con osteoartritis, gota, fibromialgia, (n=200),
vistos en ese mismo perodo. Una exposicin mnima de seis meses fue requerida. Se complet un cuestionario
estructurado que inclua la exposicin
a SO. Un score semi-cuantitativo fue
asignado basado en la ocupacin y
clasificacin industrial. La OR fue 2,9
(1,1-7,1) (81). Thomson y col incluyeron de la prctica reumatolgica
ambulatoria 91 pacientes con ES y
154 controles macheados por edad y
sexo de tres ciudades de Canad. Se
enviaron mails con preguntas sobre el
trabajo y tipo de exposicin qumica
(semi-cuantitativo). En este estudio de
casos-controles la tasa de exposicin
en ambos grupos fue baja y no hubo
diferencias en el tipo de empleo entre
ellos (82). En Francia, Diot y cols realizaron estudio de casos-controles incluyendo 80 pacientes admitidos consecutivamente entre 1998 y 2000. Cada
caso fue macheado con dos controles de la misma edad, sexo y hbito
de fumar (frecuencia y cantidad). Un
score semi-cuantitativo, acumulativo
fue calculado basado en la probabilidad, intensidad, frecuencia diaria y
duracin de la exposicin para cada
perodo de empleo. Fue encontrada
asociacin significativa para varios
SO (83). Bovenzi y col realizaron otro
estudio de casos-controles incluyendo 55 ES (46 mujeres, 9 hombres) de

un hospital de Medicina Interna y 171
controles admitidos en un hospital de
ortopedia, sin diagnstico de enfermedad autoinmune, durante el mismo perodo. La historia ocupacional
fue revisada y calificada por un experto en higiene industrial y medicina
laboral en forma ciega (semi-cuantitativo). La OR de mujeres (maestras)
fue 3,4 (1,2-10,1) y de los hombres
(textiles) fue 2,1 (1,0-4,6) (48). Maitre
y cols, en Francia hicieron un estudio
casos-controles con 93 ES (10 mujeres)
y 206 controles macheados por edad
y sexo, seleccionados al azar en la poblacin general. Se registraron datos
de la ocupacin y formas de exposicin. Se clasific la exposicin en una
escala de tres niveles (semi-cuantitativo). Los criterios usados fueron la
probabilidad, duracin, intensidad y
porcentaje de tiempo de exposicin
laboral. Los SO fueron ligados a ES con
OR 3,2 (1,5-6,6) para ambos sexos (84).
Finalmente, Barragn-Martnez y cols
realizaron una revisin sistemtica y
un meta-anlisis muy completo incluyendo los 8 estudios anteriores buscando determinar la asociacin entre
los SO y las ETC. En cuanto a la ES mostr los siguientes resultados OR: 2,54;
1,23-5,14; p=0,011 sealando la clara
asociacin entre exposicin a SO y el
desarrollo de ES en ambos sexos (85).
Cloruro de vinilo
El cloruro de vinilo es un gas combustible incoloro (CH2=CHCL) usado en la
fabricacin de plstico. En 1967, Wil-
son y cols comunicaron 31 casos de

acro-ostelisis en las manos de hombres que trabajaban en el proceso
de polimerizacin del cloruro de vinilo
(CHCHCL) denominndolo acro-ostelisis ocupacional (86). La ostelisis
era especfica de las falanges distales de las manos, asociada frecuentemente con sntomas de Raynaud,
parestesias en los dedos, pseudoacropaquia, edema de manos y antebrazos y cambios en la radiografa
de trax. La edad de las personas
afectadas oscilaba de 26-47 aos. La
causa especfica era desconocida,
pero se pens que era debida a una
combinacin de injuria fsica, qumica
e idiosincrasia personal. La prevalencia encontrada fue de menos de 3 %
de los empleados en trabajos similares. Ningn caso fue encontrado en
trabajadores usando o procesando el
polmero o en la manufactura de resinas comerciales. Por lo tanto, el riesgo para sufrir estas alteraciones est
relacionado al tiempo acumulado de
exposicin y no necesariamente con
la manipulacin del producto final, el
policloruro de vinilo (PVC).
En los aos siguientes otras comunicaciones y revisiones de este sndrome
fueron publicadas (87-89). En 1975,
Veltman y cols, en Alemania, estudiando personas que trabajan con
PVC encontraron sntomas no previamente descriptos como trastornos
circulatorios, trombocitopenia, esplenomegalia, fibrosis portal, compromiso heptico y pulmonar sugiriendo el
nombre de enfermedad por cloruro
de vinilo. Ellos encontraron cambios
433
Hugo Laborde
Hugo Laborde
cutneos que recuerdan la morfea y
la la proliferacin de clulas B y la
una amina es el agente causal de
la marca del sndrome: la acro-oste-
produccin de inmunoglobulinas. El
esta esclerosis cutnea. En su traba-
lisis de las falanges distales (90). Al ao
antgeno y el anticuerpo interactan
jo, Silman y Jones (80) estudiaron una
siguiente, Black y cols reportaron que
para producir un complejo soluble
poblacin de 56 hombres con ES y
en estos pacientes parece haber un
que es crioprecipitable y capaz de
encontraron una OR 1,7 (0,4-7,3) en la
aumento de la prevalencia de MHC
iniciar la activacin de la va clsica
exposicin a resinas epoxi. Magnant y
DR3 y de los haplotipos DR3/B8 (91).
del complemento. El crioprecipita-
cols investigaron la asociacin poten-
Ward y cols estudiaron 58 trabajado-
do y la activacin del complemento
cial entre factores de riesgo ocupa-
res de una planta de polimerizacin
producirn agregacin plaquetaria,
cionales y marcadores de severidad
de cloruro de vinilo. El tiempo de ex-
conversin de fibringeno/fibrina, y
de ES tales definidos como compro-
posicin oscilaba de 6-75 meses con
oclusin vascular. Esta oclusin vas-
miso cutneo difuso extenso, com-
una media de 36 meses. En los pacien-
cular, temporaria o permanente, es
promiso pulmonar, y autoanticuerpos.
tes con sntomas de enfermedad por
suficiente para explicar los hallazgos
Se incluyeron 105 ES y se investig la
cloruro de vinilo varias alteraciones in-
clnicos, radiolgicos e histolgicos en
exposicin a polvo de slice, humo de
munes fueron descriptas, tales como
la piel, esqueleto y tejidos blandos, y
soldadura, solventes y resinas epoxi.
hipergamaglobulinemia
policlonal,
pulmones. El mejoramiento clnico y
La esclerodermia difusa afect princi-
crioglobulinas
sintomtico despus de suspender la
palmente a pacientes expuestos du-
exposicin es lo caracterstico (92).
rante su vida ocupacional a los agen-
hiperfibrinogenemia,
mixtas, disminucin de C3 y C4 y anti-
tes txicos. Hubo una significativa o
cuerpos antinucleares en bajos ttulos

(92). Estudios de inmunofluorescencia
Resinas epoxi
cercana a lo significativa asociacin
del material de biopsia confirm evi-
Una resina epoxi o poliepxido es un
entre exposicin y ES difusa (p=0,06),
dencia inmunohistoqumica de com-
polmero termoestable que se en-
compromiso pulmonar (p=0,10) y ACA
plejos inmunes circulantes con identifi-
durece cuando se mezcla con un
negativo (p=0,03). Los productos ms
cacin de inmunoglobulinas, comple-
agente catalizador o endurecedor.
incriminados fueron las resinas epoxi
mento, fibrina/fibringeno en la luz de
Las resinas epoxi ms frecuentes son
(p=0,06), white spirit (p=0,07), solven-
los vasos, adheridos al endotelio, y en
producto de una reaccin entre epi-
tes aromticos (p=0,07), y slice aco-
la pared del vaso. Una vasculitis crio-
clorhidrina y bisfenol A. Tienen mlti-
plado a humo de soldaduras (p=0,10)
globulinmica o por inmunocomple-
ples aplicaciones, entre ellas: pintu-
indicando que los factores ocupacio-
jos podra ser consistente con los ha-
ras, abrasivos, sistemas electrnicos y
nales tienen influencia en la severidad
llazgos de infiltrado perivascular. Los
elctricos, natica, industria, arte, etc.
de la ES (49). Diot y cols (83) en su estudio de casos-controles con 80 ES en-
autores proponen un modelo terico
434
de la patognesis de la enfermedad
El proceso de polimerizacin de las re-
contraron una asociacin significativa
por cloruro de vinilo que explica mu-
sinas epoxi fue asociado en varios re-
con varios agentes txicos ocupacio-
chas de las manifestaciones de este
portes con esclerosis cutnea, artral-
nales, entre ellos las resinas epoxi.
desorden multisistmico. Un producto
gias, mialgias pero no con fenmeno
metablico del cloruro de vinilo, pro-
de Raynaud ni compromiso visceral ni
Como conclusin podemos decir que
bablemente el dixido, se une a una
autoanticuerpos (93). La enfermedad
el limitado nmero de estudios; el es-
protena plasmtica produciendo un
se desarrolla en forma aguda en hom-
caso nmero de pacientes incluidos y
haptene o un cambio en su confor-
bres que trabajan inhalando el vapor
la heterogeneidad de los resultados
macin. Esto acta como antgeno
de resinas epoxi. Basado en experi-
no permiten asignar un rol como fac-
que escapa a la tolerancia y estimu-
mentos en animales se sospecha que
tor de riesgo a estas sustancias.
3) Aceite de colza (Sndrome del

aceite txico)
En 1981, una enfermedad multisistmica progresiva, llamada posteriormente sndrome del aceite txico (SAT) estall abruptamente con proporciones
de epidemia en el centro y noroeste
de Espaa (94). Este sndrome previamente desconocido afect varios miles de personas y cientos de ellas fallecieron atribuidas al SAT.
Este sndrome result por el consumo
de aceite de colza que haba sido
adulterado con 2 % de anilina de uso
industrial, posteriormente refinado,
y luego vendido ilegalmente como
aceite puro de oliva (95). Hasta hoy el
agente causal de este sndrome permanece desconocido, aunque muchas sustancias que potencialmente
podran ser el agente causal fueron
encontradas entre sus componentes
(96-97).
El 1 de mayo de 1981, un nio de 8
aos muri al llegar al hospital de Madrid (98). Poco despus, en los das siguientes, cinco miembros de la familia
fueron examinados en el mismo hospital con sntomas y signos que incluan
infiltrados pulmonares intersticiales,
cefalea, astenia, prurito en el cuero
cabelludo, y febrcula. Inicialmente
diagnosticado como neumona atpica, en los das siguientes el nmero de pacientes admitidos al hospital
aument dramticamente. Al inicio
la naturaleza epidmica de la enfermedad llev a la bsqueda de un
agente infeccioso apoyada en el aislamiento de la Legionella gormany en
435
Hugo Laborde
Hugo Laborde
el esputo de un paciente y el aspecto

similar en la anatoma patolgica de
los pulmones de los pacientes fallecidos de infeccin por Mycoplasma
pneumoniae. Cuando compararon
la evolucin de los chicos que haban
recibido eritromicina u otros antibiticos o medicamentos vieron que era
similar en ambos grupos. Un pediatra,
el Dr. Manuel Tabuenca, al aparecer
el primer beb de menos de 6 meses,
se enfoc en la exposicin comn
que podra tener este nio con los chicos mayores y los adultos ya reconocidos. Tabuenca detect que la abuela
de este beb haba utilizado una variedad de aceite para cocinar, vendido en un container plstico de 5 litros
sin etiqueta, agregado a la frmula
del beb como suplemento diettico (99). Cuatro meses despus que
la epidemia comenzara y varios miles
de personas fueron afectadas, los clnicos establecieron los criterios para
definir el caso. La definicin requiere
la presencia de dos criterios mayores
o de 1 mayor y 4 menores (100). En
mayo de 1997 despus de una completa revisin de WHO-CISAT el censo
fue cerrado con 19.904 pacientes registrados (101).
El cuadro clnico del sndrome se desarrolla en tres fases diferentes ahora
referidas como aguda, intermedia y
crnica. La fase aguda se caracteriza por edema pulmonar no cardiognico con disnea. La radiografa de
trax muestra un infiltrado intersticioalveolar frecuentemente acompaado por derrame pleural. La lesin
histolgica ms caracterstica de esta
436
fase es una lesin vascular que afecta el endotelio en todos los rganos,
excepto el sistema nervioso central
(102). Mialgia ocurre en 80 % de los
pacientes, eosinofilia en 78 %, y rash
en 39 %. Encefalopata fue vista en
1,2 % de los pacientes en esta fase.
Otras manifestaciones son fiebre y
prurito del cuero cabelludo. Mialgias
severas y calambres marcan el final
de la fase aguda. Aproximadamente
el 70 % de los pacientes tienen compromiso pulmonar en los primeros dos
meses de enfermedad (103). Ms de
10.000 pacientes fueron admitidos en
los hospitales con esta fase y la mayora de las muertes en esta fase ocurrieron por insuficiencia respiratoria.
La fase intermedia se caracteriza por
el frecuente cambio de los sntomas
y signos. Las manifestaciones clnicas
incluyen neuropata sensorial en 55 %,
mialgias intensas en 47,4 %, disfagia
6,5 %, fenmenos tromboemblicos
de grandes vasos en 1,8 % (104), marcada prdida de peso, colestasis heptica e induracin de la piel seguida por infiltracin cutnea. Tambin
se observa eosinofilia, hiperglucemia,
aumentos de colesterol y triglicridos.
El recuento de plaquetas frecuentemente disminuye y algunos pacientes
desarrollan una coagulopata vascular diseminada llevando a la muerte
(104), aunque la hipertensin pulmonar y la trombosis vascular son las responsables de muerte en la fase intermedia.
La fase crnica aparece tarde, la desarrollan el 59 % de los pacientes, se
caracteriza por hepatopata 7,3 %,

neuropata motora perifrica 32 %,
contracturas, esclerodermia en 21,3 %
(105), hipertensin pulmonar 8,2 %, y
actividad muscular involuntaria tales
como calambres, mioclonias, y temblor en 60 %. El ms caracterstico hallazgo histolgico en esta fase es la
fibrosis, particularmente de la piel, sistema nervioso perifrico y tracto gastrointestinal. La fibrosis nunca afecta
los pulmones. La muerte es el resultado de complicaciones infecciosas de
la insuficiencia pulmonar secundaria
a debilidad neuromuscular, edema
de pulmn, eventos tromboemblicos
o hipertensin pulmonar. Ms de 300
personas murieron durante unos pocos aos. Varios tratamientos fueron
ensayados sin xito para controlar la
enfermedad. En la fase aguda los esteroides en dosis altas fueron utilizados
para el distress respiratorio, pero beneficios a largo plazo no fueron claramente observados. En la fase crnica
la rehabilitacin ha sido beneficiosa
para los pacientes con contracturas y
neuropata severa.
El reconocimiento de este aceite
adulterado llev a las autoridades sanitarias a prohibir su comercializacin
disminuyendo drsticamente la cantidad de nuevos enfermos.
4) L-triptfano (Sndrome mialgia-eosinofilia)
En el otoo de 1989, una nueva epidemia, denominada sndrome mialgia-eosinofilia (SME) asociado con
la ingesta de L-triptfano ocurri en
Estados Unidos, manufacturado por
una misma empresa japonesa. Dada

la similitud entre el sndrome mialgiaeosinofilia y sndrome del aceite txico, los investigadores americanos fueron capaces de identificar esta nueva
enfermedad y dirigir una adecuada
bsqueda clnica e epidemiolgica.
Rpidamente fueron detectados ms
de 1.500 en Estados Unidos y otros
pases. Adems de las mialgias y la
eosinofilia otras manifestaciones que
presentaban estos pacientes eran artralgia (73 %), rash (60 %), edema perifrico (59 %), tos y disnea, compromiso pulmonar (infiltrado intersticial y
derrame pleural) 21 %, perimiositis y
posible compromiso neurocognitivo.
Polineuropata axonal o neuritis llevando a parlisis y muerte de algunos
pacientes fue vista en 27 % de los pacientes. En el laboratorio adems de
la eosinofilia se observ aumento de
la aldolasa (46 %) y elevaciones en los
test de funcin heptica (43 %) (106).
Al principio de la epidemia, muchos
pacientes no tenan sntomas ni signos muy marcados. Pocos pacientes
tenan sntomas pulmonares severos,
pero s presentaban hipertensin pulmonar e hipoxia marcada, que a veces requeran hospitalizacin. El edema de la cara o extremidades poda
ser visto inicialmente. Sin embargo, el
edema de las extremidades era particularmente una manifestacin tarda
y era tpicamente acompaado por
cambios cutneos tipo-esclerodermia. Manifestaciones cardacas, tales
como arritmias leves o fallo cardaco
con edema pulmonar (aparte de la
hipertensin pulmonar), fueron vistos
en pocos pacientes.
437
Hugo Laborde
Hugo Laborde
Los anlisis epidemiolgicos de casos-controles identificaron al 1,1-etilideno-bis (triptfano) [EBT] como el

compuesto candidato responsable
de la enfermedad. Factores encontrados que aumentan el riesgo del
sndrome son la mayor dosis de triptfano y la edad avanzada. Aunque los
afectados eran predominantemente
mujeres, y las pacientes haban estado tomando otros medicamentos
junto con el L-triptfano, el sexo y las
otras drogas no mostraron influencia
en el riesgo a la enfermedad. Pocos
casos se recuperaron rpidamente y
completamente. Muchos fueron tratados con esteroides y aunque ellos
pudieron ser beneficiosos en el corto
tiempo, el desarrollo de secuelas del
sndrome no parece haber sido prevenidos (107).
En 1995, Mayeno y cols publicaron un
trabajo sealando que tanto el SAT
como el SME tendran una relacin
con la biotransformacin del 3-(fenilamino)-1,2 propanediol (FAP) reportado en el aceite txico usado por los
pacientes con SAT y el 3-(fenilamino)L-anilina (FAA) aislado del L-triptfano
asociado con el comienzo del SME.
Ellos demostraron la biotransformacin del FAP en FAA por los hepatocitos de ratas y tejido heptico humano.
Este hallazgo fue la primera evidencia
qumica uniendo SAT y SME y sugiere
que las dos enfermedades relacionadas comparten una misma etiologa,
la fenilamino alanina (FAA) (108). Sin
embargo, esta lnea de investigacin
no progres demasiado. Otra teora
ms verosmil es que, si un compuesto
438
es el responsable de alguna enfermedad, este debe ser uno de un grupo

de compuestos relacionados, todos
capaces de causar enfermedades similares al SAT y SME.
rona. En resumen, la terapia de reemplazo con estrgenos puede aumentar el riesgo de desarrollar esclerodermia y fenmeno de Raynaud, aunque
el aumento del riesgo es relativamente pequeo.
5) Drogas
Estrgenos
En 1997, Beebe y cols estudiaron la
asociacin entre historia reproductiva, anticonceptivos orales, y uso de
reemplazo hormonal con estrgenos
en 472 mujeres con ES y 2.227 mujeres
como controles. Los autores encontraron que el uso de anticonceptivos
orales, la menarca precoz o mltiples
embarazos no estuvieron asociados
con esclerodermia. Sin embargo, la
terapia de reemplazo con estrgenos estuvo asociada con un leve pero
significativo aumento del riesgo de
desarrollar la enfermedad, con una
ORa 1,40 (1,10-1,77). La edad promedio de comienzo de la terapia no fue
diferente entre casos y controles, sugiriendo que la menopausia precoz no
causa los resultados (109).
Fraenkel y cols (110) estudiaron la asociacin entre terapia de reemplazo
con estrgenos y fenmeno de Raynaud (FR) en 497 mujeres posmenopusicas del Framingham Offspring
Office. La prevalencia de FR fue de
8,4 % en mujeres no tomando terapia
de reemplazo hormonal, 19,1 % en
aquellas recibiendo solo estrgenos,
y 9,8 % en aquellas recibiendo estrgenos ms progesterona. La ORa fue
2,5 (1,2-5,3) con estrgeno solo y 0,9 %
(0,3-2,6) con estrgeno ms progeste-
Carbidopa
El 5-hidroxitriptofano (5-HTP) es un aminocido natural que es decarboxilado a serotonina (5-hidroxitriptamina o
5-HT) por la enzima aromtica L-aminocido decarboxilasa con ayuda
de vitamina B6. El 5-HTP cruza la barrera hematoenceflica mientras que
la 5-HT no. La accin psicoactiva del
5-HTP se debe al aumento de serotonina en el sistema nervioso central. La
carbidopa es un inhibidor perifrico
de la decarboxilasa, y la va alternativa del metabolismo del triptfano
lleva a un aumento de la sntesis de
quineurina. Niveles aumentados de
esta molcula estn asociados con
ES, y esto no se observa en pacientes
tratados con carbidopa/L-5-HTP.
En 1980, Sternberg y cols reportaron
un paciente que recibi carbidopa/L5-HTP para tratamiento de mioclonias
y desarroll una enfermedad tipo-esclerodermia. El paciente tena niveles
elevados de quineurina en plasma
cuando la combinacin de carbidopa/5- HTP fue descontinuada. Sin embargo, los niveles se elevan luego del
rechallenge, sugiriendo que la droga
desenmascara una anormalidad de
una enzima que cataboliza la quineurina. Los niveles de quineurina estaban elevados en 7/15 pacientes con
ES idioptica, no estuvieron elevados
en 8 pacientes con mioclonias tratados con L-5- HTP y un inhibidor de la

decarboxilasa que no desarrollaron
esclerodermia ni en 10 pacientes con
enfermedad de Parkinson tratados
con L-5- HTP y carbidopa. Estos datos
sugieren que los dos factores pueden
ser importantes en el desarrollo de una
enfermedad tipo esclerodermia: altos
niveles plasmticos de serotonina y la
elevacin de la quineurina (111).
Bleomicina
Es un antibitico antitumoral utilizado
para varios tipos de cncer, primariamente aislado del Streptomices verticillus. La fibrosis pulmonar es un conocido efecto adverso de esta droga.
En 1973, Cohen y cols reportaron que
19/25 pacientes tratados con bleomicina sistmica desarrollaron toxicidades cutneas tales como placas
infiltradas, ndulos, y bandas en las
manos, hiperpigmentacin linear del
tronco, y gangrena de los pulpejos
de los dedos. La asociacin de estos
cambios con fibrosis pulmonar, que
tambin ocurre en pacientes tratados con bleomicina, puede sugerir la
posibilidad de una esclerodermia inducida por bleomicina (112). En 1980,
Finch y cols reportaron dos pacientes
masculinos que desarrollaron fibrosis,
indistinguible de la encontrada en la
ES progresiva idioptica, despus del
tratamiento con bleomicina. Estudios
in vitro de los fibroblastos de un paciente mostr que estas clulas sintetizaban cantidades aumentadas de
colgeno y por lo tanto, recordaban
las clulas derivadas de los pacien-
439
Hugo Laborde
Hugo Laborde
tes con ES idioptica. La bleomicina

tambin mostr que estimula la produccin de colgeno en cultivos de
fibroblastos de piel normal. Adems,
en uno de los pacientes la bleomicina estimul la respuesta proliferativa
in vitro (113). En 1992, Kerr y Spiera
reportaron tres pacientes que coincidiendo con el uso de bleomicina en
dosis acumulativas bajas <100U desarrollaron esclerodermia cutnea. En
dos pacientes una mejora dramtica
ocurri con el tratamiento con dosis
altas de esteroides (114). En 1993, en
Corea, Eom y cols comunicaron un
caso de esclerodermia en el sitio de
inyeccin de la bleomicina (115). Tres
aos despus, tambin en Corea, Kim
y cols reportaron un paciente masculino de 58 aos que haba sufrido un
ao antes un linfoma no Hodking y
haba recibido 8 ciclos de tratamiento durante seis meses con varias drogas, incluyendo bleomicina. Cuando
haba completado el tratamiento
desarroll parches esclerticos tumefactos en ambas manos, ambos pies
y antebrazos. La histologa de la piel
de la mano mostr hiperpigmentacin en la epidermis, y en la dermis se
observ colgeno denso con reas
focales de homogeneizacin e infiltracin inflamatoria perianexial. Las
glndulas sudorparas estaban atrficas y la dermis engrosada. La suspensin de la bleomicina fue seguida de
gradual mejoramiento clnico aunque
la resolucin de la esclerodermia no
fue completa, persistiendo esclerodactilia (116). En 1999, Passiu y cols
reportaron una mujer de 35 aos que
desarroll una ES inducida por bleo-
440
micina. Aproximadamente seis meses

despus del primer ciclo de quimioterapia por enfermedad de Hodking
la paciente desarroll esclerosis cutnea en ambos brazos. La lesin no
mostr signos de atenuacin espontnea y el tratamiento con esteroides
no fue efectivo. Una parcial remisin
de las lesiones cutneas fue observada con D-penicilamina (117).
En los ltimos aos en el sudeste asitico dos nuevos casos fueron reportados. En 2004 Sharma y cols (118) y en
2012 Inaoki y cols presentaron, cada
uno de ellos, un caso de esclerodermia inducida por bleomicina (119).
En 2004, Asano y col reportaron la
aparicin de un caso de esclerodermia luego del tratamiento con peplomicina, un derivado de la bleomicina
(120).
Gadolinio (Gd)
Es un metal pesado muy txico y
cuando est libre causa necrosis heptica severa. Por lo tanto, el Gd que
se usa actualmente est quelado, lo
que evita que circule Gd libre. Aunque el quelante se une al Gd, algn
grado de Gd libre puede estar presente y la cantidad depende de las
propiedades fisicoqumicas del quelante. En 1988, el Gd-DTPA fue el primer agente de contraste magntico
aprobado para uso clnico en imgenes de resonancia magntica (RM).
La fibrosis sistmica nefrognica fue
descrita por primera vez en 2000 por
Cowper y cols en pacientes dializa-
dos con el nombre de dermatopata

fibrosante neurognica (DFN) (121).
Este desorden afecta la piel en forma
extensa como la ES difusa, pero respeta la cara y el cuello, en ausencia de
autoanticuerpos. En la histologa las
lesiones cutneas consisten de manojos irregulares de colgeno, y un
nmero aumentado de clulas fibroblastos-like, CD34+. No hay evidencia
de clulas inflamatorias o eosinfilos.
En 2003, Ting y cols describieron un paciente con falla renal, que desarroll
placas induradas difusas consistentes
con DFN en asociacin con calcificacin de partes blandas con secuelas
catastrficas. Una biopsia profunda
de la piel mostr manojos de colgeno engrosados en la dermis reticular,
clulas en huso y aumento de mucina.
Haba focos de depsito de calcio en
el colgeno de la dermis sin calcificacin de los vasos. El paciente falleci
luego de 11 meses de desarrollar la
DFN. La autopsia del paciente revel extensa fibrosis y calcificacin del
diafragma, msculo psoas, tbulos
renales, y rete testis (122). En 2005, Daram y cols reportaron un caso de DFN
cuyo compromiso cutneo comenz
en abdomen inferior y extremidades
superiores y comprometi las extremidades superiores en mayor extensin
que las inferiores. Los estudios histopatolgicos indicaron que el proceso
fibrtico haba afectado el tejido subcutneo, msculo estriado, diafragma, pleura, pericardio, grandes vasos
del corazn, ventrculo izquierdo y
septum, tnica albugnea, adems de
la dermis. Los autores sugirieron el trmino fibrosis sistmica neurognica
para ese desorden (123). Un ao despus, en 2006, Grobner fue el primero

en sugerir que el medio de contraste
de la RM conteniendo Gd poda disparar una fibrosis sistmica nefrognica (FSN). Ellos reportaron 5 pacientes
en hemodilisis, quienes desarrollaron
FSN dentro de 2-4 semanas despus
de la administracin de Gd-DTPA
(124). En ese mismo ao, Marckmann
y cols describieron 13 pacientes con
FSN. Todos tenan falla renal severa, sin
embargo, 5 pacientes no estaban recibiendo terapia de reemplazo renal.
El primer signo de FSN fue notado de
2-75 das despus de la exposicin a
gadodiamida. Los autores concluyen
diciendo que los hallazgos confirman
que la gadodiamida juega un rol en el
desarrollo de FSN (125). Cheng y cols
realizaron un estudio de casos-controles incluyendo 19 pacientes con FSN
y confirmaron la asociacin de FSN y
gadolinio. En el anlisis multivariado,
la exposicin a Gd fue el mayor predictor independiente de FSN. En ese
estudio, 18/19 pacientes haban sido
tratados con un agente de contraste
conteniendo gadolinio, en 4 de ellos
el intervalo entre la exposicin y la FSN
fue mayor a 12 meses (126).
La mayora de los casos han ocurrido
en pacientes con moderado o severo fallo renal, quienes recibieron dosis
altas de agentes con Gd para hacer
angio-resonancia magntica o en
otros que recibieron dosis estndar de
material de contraste varias veces en
poco perodo de tiempo. La incidencia de FSN en pacientes con filtrado
glomerular <30 mL/minuto es 3-5 %.
441
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Hugo Laborde
Dada la asociacin entre gadolinio
te que desarroll esclerodermia luego
miembros (133). Recientemente, So-
negativos para fibrilarina o controles
y desarrollo de FSN, en 2007, la FDA
del uso de cocana intravenosa du-
zeri y cols reportaron dos chicos con
normales (139). Sin embargo, estos ni-
alert a los profesionales de la salud
rante largo tiempo (130). En 1992, Lam
esclerosis cutnea generalizada ex-
para evitar el gadolinio en pacientes
y Ballon describieron una paciente de
puestos a pesticidas conteniendo
con riesgo de desarrollar FSN, evaluar
33 aos con esclerodermia con cam-
malatin y diniconazol. El tratamien-
la funcin renal, no excederse de la
bios cutneos tpicos, fenmeno de
to con inmunosupresores result en
dosis recomendada del producto
Raynaud, disfuncin esofgica y ANA
mejoramiento de los signos cutneos,
utilizado y eventualmente considerar
+ (1:160, patrn nucleolar), quien de-
particularmente la cara, tronco y par-
hemodilisis inmediata despus de la
sarroll una crisis renal esclerodrmica
te proximal de miembros. Los autoanti-
infusin de un agente conteniendo
luego de uso nasal de cocana. A pe-
cuerpos fueron negativos. La conside-
veles estn en el rango normal o de

no expuestos, como podra ser esperado en individuos quienes no muestran sntomas ni signos de toxicidad
por mercurio. Del mismo modo, ni los
pacientes con ES ni con ES fibrilarina
positivos desarrollan glomerulonefritis
por inmunocomplejos.
gadolinio (127).
sar del tratamiento con un inhibidor
rable exposicin a agentes pesticidas
de la enzima convertidora de angio-
relacionado con la iniciacin de los
tensina, el fallo renal progres requi-
sntomas y la ausencia de compromi-
riendo hemodilisis. La paciente tuvo
so orgnico sugiere un diagnstico de
Pentazocina
respuesta transitoria a prostaglandina
un desorden tipo-esclerodermia rela-
Es un narctico opioide que se utiliza
E y la funcin renal retorn a la nor-
cionado con esa exposicin inducida
como analgsico. Se puede adminis-
malidad sugiriendo que los eventos
qumicamente. El seguimiento de es-
trar por va subcutnea, intramuscu-
vasomotores jugaron la mayor parte
tos pacientes es justificado, dado que
lar o intravenosa. En 1980, Palestine
en el desarrollo de su fallo renal (131).
estos agentes pueden disparar escle-
y cols reportaron 17 pacientes con
En 1998, Attousi y cols comunicaron
rosis sistmica (134).
complicaciones cutneas siguiendo
un paciente masculino de 46 aos
a inyecciones de pentazocina. La
con historia de abuso de cocana que
Cloruro de mercurio
edad media era de 50 aos, y la do-
desenmascar una esclerodermia y
Es un agente inmunomodulador que
sis total oscil entre 60-2.400 mg/da.
precipit una crisis renal esclerodrmi-
puede causar glomerulonefritis me-
Una enfermedad psiquitrica estaba
ca (132).
diada por inmunocomplejos y produc-
Otras drogas
cin de autoanticuerpos en cepas
presente en 94 %, abuso de alcohol o
442
uso de drogas en 65 %. El 65 % tena
Pesticidas
susceptibles de ratn (135-136). Estos
una diabetes o antecedente familiar
Hay potenciales moduladores endo-
autoanticuerpos reconocen la prote-
de diabetes. Los hallazgos histolgicos
crinos bajo la forma de pesticidas que
na fibrilar fibrilarina (137). En 1996, Ar-
caractersticos incluyeron fibrosis de la
podran tambin aumentar el riesgo
nett y cols sugirieron que el mercurio
dermis y tejido adiposo subcutneo,
de ES. Un caso de ES fue documen-
modifica la fibrilarina llevando a anti-
necrosis grasa con infiltracin granulo-
tado despus de la exposicin a una
genicidad (138). Los autoanticuerpos
matosa, y trombosis arterial con oca-
combinacin de herbicidas: bromo-
fibrilarina se encuentran en el 8 % de
sional endarteritis (128).
butil-metiluracilo, diclorofenil-dimetilu-
los pacientes con ES, y aunque son re-
rea, y aminotrazole. El paciente desa-
lativamente infrecuentes, estn aso-
Cocana
rroll esclerosis cutnea generalizada,
ciados con enfermedad ms severa.
En 1984, Trozak y col comunicaron la
compromiso muscular y esofgico. El
asociacin entre el abuso de coca-
tratamiento con prednisolona result
La excrecin urinaria de mercurio est
na y el desarrollo de enfermedades
en algn mejoramiento de los signos
aumentada en pacientes con ES que
del tejido conectivo, entre ellas la ES
cutneos, particularmente sobre la
tienen autoanticuerpos fibrilarina po-
(129). En 1989, Kerr report un pacien-
cara, tronco y parte proximal de los
sitivos respecto de aquellos que son
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Escleromixedema
Reporte de caso y revisin de la literatura
La verdadera ignorancia no es la ausencia de conocimiento,

sino el hecho de rehusarse a adquirirlo.
Karl Popper
Introduccin
Es un entidad clnica poco comn en la literatura mdica, descrita por primera vez en 1906 por Dubreuilh,
y en 1908 por Reitmann, posteriormente diferenciada
de la esclerodermia por Montgomery y Underwood
1953 (2) citado por Rebora y Rongioletti en el captulo
relacionado con mucinosis del libro Dermatology editado por Bolognia y Jorizzo en el ao 2013. La primera
vez que se usa el trmino de escleromixedema fue en
el ao 1954 por Arndt y Gottron, como una condicin
rara progresiva de mucinosis cutnea, usualmente
asociada a compromiso sistmico y paraproteinemia
(1). Redefinida por Rongioletti y Rebora (3) en el ao
2001, proponiendo una nueva clasificacin en el ao
2006 (Tabla 1), donde incluyen tres formas de liquen
mixedematoso, el primero de ellos hace referencia a
lo que conocemos como escleromixedema, denominado por Rongioletti (4) como variante esclerodermoide papular generalizada (la nica que debera llamarse escleromixedema), la segunda variante, una forma
localizada, la cual se puede subclasificar en cuatro
tipos (mucinosis papular discreta, mucinosis papular
persistente acral, mucinosis papular de la infancia y la
forma nodular). La tercera variante hace referencia a
452
Fernando Vela Lozada

Mdico Internista
Diego J. Martnez Lozano
Mdico Internista
Marvin Pea Altamar
Mdico Internista
Universidad Libre de Barranquilla,
Profesor Titular de Medicina Interna
y Reumatologa.
Unidad de Reumatologa
Si quieres vivir una vida

feliz, atala a una meta no a
una persona o un objeto.
Albert Einstein
453
Fernando Vela Lozada, Diego J. Martnez Lozano, Marvin Pea Altamar, Antonio Iglesias Gamarra
formas atpicas o intermedias, incluyendo escleromixedemia sin gammapata monoclonal, formas localizadas
con gammapata monoclonal y/o sntomas sistmicos, formas localizadas
con caractersticas mixtas de los subtipos (5,6).
Reporte de caso
Paciente masculino de 46 aos de
edad quien refiere cuadro clnico de
ocho aos de evolucin de fenmeno de Raynaud en manos y pies bifsicos asociado a acartonamiento de la
piel que inicia en manos con posterior
generalizacin a la totalidad de la superficie corporal con aparicin de lesiones nodulares en regin facial; asociado a esto, presenta disfagia alta,
no refiere sntomas articulares. Como
nico antecedente de importancia
present meningitis asptica en el ao
2006 con epilepsia focal sintomtica
secundaria; al examen fsico microstomia, acartonamiento de la piel en las
cuatro extremidades, regin cervical,
Figura 1A. Paciente con lesiones nodulares en la cara,

acompaada de un acartonamiento grave de la piel de
cara, tronco y miembros
454
ESCLEROMIXEDEMA REPORTE DE CASO Y REVISIN DE LA LITERATURA
dorsal, torcica anterior y facial donde adicionalmente presenta ndulos

en regin malar, frontal con apariencia de facies leoninas. Paraclnicos
con funcin renal normal, hemograma normal, transaminasas normales,
anticuerpos antinucleares negativos,
anti Scl-70 negativo, anticuerpos nucleares extractables negativos, radiografa de trax normal, biopsia de piel
descarta infeccin por micobacterias
y micosis, hallazgos compatibles con
escleromixedema. Se decide inicio
de metotrexate a 20 mg semanal va
oral con discreta mejora de las lesiones nodulares.
Discusin
La escleromixedema es un desorden
severo, de carcter crnico, que
puede ser fatal y caracterizado por
un excesivo depsito de mucina en el
Figura 1B. Se observan las lesiones

descritas en la figura 1A
T a b l a 1 . Clasificacin escleromixedema
Caracterstica
Tipo
Variante esclerodermoide papular genera- Lo que conocemos hoy como escleromixedema, forma generalizada de comprolizada
miso cutneo con depsitos mucinosos
Variante esclerodermoide papular localizada
Mucinosis papular discreta
Mucinosis papular persistente acral
Mucinosis papular de la infancia
Forma nodular.
Formas localizadas de depsitos mucinosos, que por lo general no se asocian a

manifestaciones sistmicas, o son de menor gravedad. En el subtipo nodular, lo caracterstico es lesiones nodulares profundas pero localizadas.
Formas atpicas o intermedias

Escleromixedemia sin gammapata monoclonal
Formas localizadas con gammapata
monoclonal y/o sntomas sistmicos
Formas localizadas con caractersticas
mixtas de los subtipos.
Formas mixtas que pueden tener mezclas

entre los diferentes subtipos, pueden presentarse sin gammapata monoclonal y
generar manifestaciones sistmicas.
tejido conectivo, el cual se manifiesta

como una erupcin esclerodermoide
y papular generalizada, presencia de
gammapata monoclonal (generalmente paraproteinemia Ig-l), y una
trada de caractersticas histolgicas
con presencia de depsitos de mucina en la dermis reticular superior y
media, proliferacin de fibroblastos,
y fibrosis en la ausencia de desrdenes tiroideos, con incremento del colgeno dispuesto en haces gruesos y
proliferacin de fibroblastos distribuidos irregularmente; adicionalmente
puede observarse un infiltrado leve
linfocitario perivascular junto con
ocasionales mastocitos (6). Los depsitos de mucina pueden estimular
la sntesis de colgeno y glucosaminoglucanos. Como resultado de este
proceso, se forman ppulas liquenoides que, en consecuencia, generan
engrosamiento y endurecimiento de
los tejidos. Tiene un curso crnico incapacitante, dado que se asocia a
compromiso sistmico de rganos

internos. La ausencia de paraproteinemia no excluye el diagnstico, y
se deber considerar como un caso
atpico. Dentro de las variantes anteriormente descritas, la forma generalizada es de curso ms severo que las
otras formas, con mayor nmero de
secuelas (7).
La prevalencia de escleromixedema es igual en hombres y mujeres,
usualmente se presenta entre los 30
y 80 aos de edad (3); no existe un
tratamiento estndar y debido a la
baja frecuencia de la enfermedad
no ha sido posible realizar ensayos
clnicos controlados. Hasta el 2009
se han reportado solo 160 casos de
pacientes con escleromixedema
en la literatura mundial (7,8,9,1015). Se asocia en ms del 80 %
de los casos con una gammapata monoclonal, la cual pocas veces
evoluciona a mieloma mltiple (10 %),
455
macroglobulinemia de Waldenstrom,
y a linfoma Hodgkin o No Hodgkin. Tpicamente ocurre en ausencia de disfuncin tiroidea (10).
Con frecuencia la paraproteinemia
corresponde a IgG de cadena ligera
lambda, cuyos niveles no se correlacionan con la extensin o severidad
de enfermedad, pero su presencia no
es necesaria para el diagnostico (Tabla 2). En estudios animales no se ha
logrado demostrar que las paraproteinemias sean las responsables del estmulo de la fibrosis y los depsitos de
mucina. El concepto fisiopatolgico
de la enfermedad permanece an
poco claro, se desconoce los mecanismos que estimulan la proliferacin
de los fibroblastos y los depsitos de
mucina. Se ha propuesto un factor
circulante independiente de las paraproteinemias que sera el responsable
de la proliferacin de los fibroblastos,
tambin se hace referencia a una alteracin inherente de la regulacin
del crecimiento en los fibroblastos
drmicos, elevados niveles de TNFa,
IL-1, y el factor de crecimiento transformante beta (TGF ) (7,8).
Clnicamente la escleromixedema se
caracteriza por una pequea erupcin simtrica generalizada, ppulas
firmes y serosas, que estn dispuestas
cercanamente, y frecuentemente lineales. Usualmente miden entre 2 a 3
mm, tienen forma de cpula o techo
plano. Las reas que usualmente se
afectan son cara, cuello, antebrazos
distales y manos, con preservacin de
las palmas de las manos, cuero cabelludo y mucosas. La piel puede aparecer brillante como en la esclerodermia, sin embargo, las telangiectasias
y la calcinosis no estn presentes. La
piel afectada puede exhibir eritema
difuso, edema y coloracin caf. Las
cejas, el vello pbico, y el pelo axilar
pueden ser escasos. Las lesiones tpicamente no son pruriginosas, sin embargo el fenmeno de Koebner se
ha descrito en respuesta al rascado
(11,12). Las facies leoninas son observadas en pacientes con depsitos
difusos de mucina en la glabela. El
engrosamiento de las articulaciones
interfalngicas proximales, se ha definido como el signo de la rosquilla (13).
Los pacientes con escleromixedema
tpicamente evidencian rigidez en

piel, con limitacin de arcos de movimiento asociado.
Las manifestaciones extracutneas
de la escleromixedema (Tabla 3) son
severas y pueden ser fatales en algunos casos. En la serie de Mayo Clinic
y Johns Hopkins University reportaron
manifestaciones extracutneas en
el 77 % de los casos (serie de 30 pacientes) en las que se encontraba
compromiso neurolgico en el 30 %,
reumatolgico en el 25 % y cardiolgico en el 22 %; sin embargo en la
serie francesa, la manifestacin ms
comn fue la neuropata perifrica en
el 50 % de los pacientes (14). La patognesis de este compromiso sistmico
an no es clara. La dismotilidad esofgica es la principal complicacin en
lo que respecta al tracto gastrointestinal, y puede ser evaluada por estudios
de motilidad de tracto gastrointestinal
superior. Regurgitacin nasal, y restriccin de la masticacin son frecuentemente referidas por los pacientes. La
ronquera y la broncoaspiracin suelen asociarse al compromiso larngeo
(10). La presencia de fenmeno de
Raynaud es poco comn. Respecto

al compromiso articular se han descrito casos de poliartritis destructiva
siendo poco comn. La miopata en
escleromixedema tpicamente afecta la musculatura proximal, y pueden
aparecer aos despus de la aparicin de lesiones cutneas.
Respecto al pronstico se han reportado casos de escleromixedema, que
resuelven espontneamente, incluso
una dcada despus del inicio de
la enfermedad. Pero este desenlace
es poco comn. Un curso progresivo
crnico es la regla, adicionalmente
en una serie de casos de 17 pacientes
tratados con melfaln, se report una
mortalidad del 59 %, mientras que en
la serie de Mayo Clinic hubo una mortalidad del 38 %.
Tratamiento
Dado que el escleromixedema es una
patologa infrecuente, no existen estudios longitudinales controlados, y por
tanto, las distintas opciones teraputicas estn basadas en reportes de
casos e incluyen agentes quimioteraputicos, retinoides, glucocorticoides,
Tabla 2. Criterios diagnsticos para escleromixedema (se requieren los tres primeros)
1. Erupcin cutnea papular (en zonas caractersticas de distribucin de escleromixedema)

Cara, cuello, antebrazos distales y manos, con preservacin de las palmas de las
manos, cuero cabelludo y mucosas
2. Biopsia de piel que demuestre las caractersticas cardinales del escleromixedema
incluyendo:
Depsitos de mucina
Proliferacin de fibroblastos en forma de huso
Incremento de colgeno
3. Ausencia de disfuncin tiroidea
4. Presencia de gammapata monoclonal en sangre perifrica
IgG cadena ligera lambda (usualmente)
456
T a b l a 3 . Manifestaciones extracutneas (adaptado de Referencia 1)
Tipo de compromiso
Muscular
Neurolgico
Reumatolgico
Pulmonar
Renal
Cardiovascular
Oftalmolgico
Manifestacin
Miopata proximal, contracturas musculares, debilidad muscular
Encefalopata, neuropata perifrica, coma
Artralgias, artritis migratoria, esclerodactilia, poliartritis seronegativa, sndrome de tnel del carpo
Enfermedad pulmonar obstructiva/restrictiva, hipertensin
pulmonar
Falla renal
Infarto de miocardio, hipertensin, arterioesclerosis
Depsitos corneales, ectropin, adelgazamiento del prpado
457
dermoabrasin, intervencin quirrgi-
buena respuesta clnica en las mani-
ca, terapia con inmunoglobulina in-
festaciones rgano-especficas cuan-
travenosa, talidomida y el nuevo inhi-
do se utilizan en combinacin con
bidor de proteosoma bortezomib.
otros frmacos como la talidomida

(23).
Agentes alquilantes
Debido a que este trastorno se con-
Retinoides
sidera una discrasia de clulas plas-
Son derivados de la vitamina A que
mticas se ha empleado desde hace
actan regulando el crecimiento y
varios aos el melfaln con relativo
diferenciacin de las clulas epite-
xito, gracias a su mecanismo de
liales y de otros tipos celulares (modi-
accin que inhibe la replicacin ce-
ficando la expresin de factores de
lular (16,17,18). En una revisin de 17
crecimiento, oncogenes, queratinas
pacientes,
buena
o transglutaminasas). Experimental-
respuesta clnica. Sin embargo, 8 re-
mente tambin tienen efectos en el
cayeron luego del primer al noveno
crecimiento de clulas malignas y
ao de iniciada la terapia. Asimismo,
modifican la adhesividad celular. En
10 pacientes tratados con melfaln
un paciente con escleromixedema
fallecieron debido a complicaciones
refractario al melfaln y a glucocor-
hematolgicas o infecciosas relacio-
ticoides, se emple el etrenitato, un
nadas con la terapia por lo cual en la
retinoide aromtico de vida media
actualidad no se recomienda su uso
larga, con notoria mejora luego de
(19).
10 das de terapia (24). Por otra par-
12
presentaron
te, cuando se utiliz la isotretinoina en

Glucocorticoides
una serie de cuatro pacientes, se evi-
Teniendo en cuenta que la terapia
denci una respuesta favorable en la
con glucocorticoides inhibe la sntesis
mitad de los casos (25,26).
de colgeno y glicosaminoglicano as
458
como la proliferacin de fibroblastos,
Talidomida
estos han sido empleados en el trata-
Se ha empleado este medicamento
miento de pacientes con escleromixe-
en el manejo del escleromixedema
dema, tanto en su presentacin tpi-
con relativo xito con base en sus pro-
ca con compuestos de alta potencia
piedades inmunomoduladoras sobre
como es el caso del clobetasol y la
la estimulacin de la actividad de las
betametasona (20), y en las formas
clulas NK y al incremento de la IL-2,
sistmicas tanto oral tratndose de la
obtenindose una disminucin tem-
prednisolona, como parenteral con
poral en los niveles de IgG, as como
la dexametasona (21,22). Los gluco-
una mejora en la movilidad articular,
corticoides han mostrado respuestas
en la induracin cutnea y en las alte-
parciales en la mayora de pacientes
raciones histopatolgicas (27,28). La
tratados con escleromixedema, con
lenalidomida, un agente inmunomo-
dulador oral anlogo de la talidomida, ha mostrado una respuesta positiva combinada con inmunoglobulina
en pacientes con escleromixedema y
contraindicacin para la talidomida,
teniendo en cuenta su mejor perfil de
seguridad dado por una menor incidencia de neuropata, permitiendo su
administracin a largo plazo (29).
Inmunoglobulina intravenosa (IVIG)
A pesar de que an en la actualidad se desconoce el mecanismo de
accin de la IVIG en esta patologa,
la gran mayora de reportes de tratamientos exitosos para el escleromixedema son a base de este medicamento (30). En las series de casos
europeos, la IVIG produjo respuestas
parciales o completas de forma rpida en los 13 pacientes tratados, incluyendo las manifestaciones en el SNC
(31). Sin embargo, este efecto es temporal y la enfermedad retorna a su
estado basal luego de la suspensin
de la terapia. Por lo tanto, se requiere
de su administracin a largo plazo, lo
cual genera incertidumbre por el riesgo de efectos adversos y costos del
tratamiento (32).
Bortezomib
Diseado especficamente para inhibir la actividad quimiotctica del proteosoma 20S, el bortezomib induce
paro del ciclo celular y conduce a un
incremento en la apoptosis de las clulas plasmticas monoclonales. Se ha
descrito la efectividad de este agente
en tres reportes de casos, en donde se
administra concomitantemente con
dexametasona, y en un caso con tali-
domida, logrndose una rpida remisin de las manifestaciones cutneas

y viscerales sin recadas luego de un
ao de seguimiento. Incluso en uno
de los reportes, se alcanz la remisin
en un caso refractario al trasplante de
clulas madre (33,34,35).
Otras terapias
La plasmafresis se ha empleado
como monoterapia con resultados
aceptables (36). Sin embargo, cuando esta se emplea junto a agentes inmunosupresores, se presenta una mayor respuesta evidenciada por una
notoria mejora en la induracin cutnea que va acompaada de una
disminucin importante en los niveles
de sricos de IgG (37,38). El trasplante de clulas madre perifricas se ha
mostrado til en una revisin de cinco
pacientes en donde cuatro de ellos
mostraron mejora de su compromiso cutnea con adecuada respuesta hematolgica. Sin embargo, no
permanecieron en remisin evidenciando la necesidad de continuar el
tratamiento farmacolgico de mantenimiento (39,40,41). Adicionalmente, cinco de siete pacientes tratados
con melfaln y trasplante de clulas
madre autlogo consiguieron la remisin y los otros dos tuvieron una mejora de sus lesiones (42).
La dermoabrasin es otra de las terapias que ha sido utilizada con algn
beneficio para el tratamiento tpico
del escleromixedema, pero carece
de impacto sobre las manifestaciones
sistmicas de la enfermedad (43).
459
Otra modalidad utilizada como trata-
4.
matous
quirrgica con electrocauterio. Este
new concepts and perceptives
procedimiento posee escaso riesgo,
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Mohamed
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463
Recuento Histrico de la
Fisiopatologa
Nunca consideres el estudio como una obligacin, sino como

una oportunidad para penetrar con el bello y maravilloso
mundo del saber.
Albert Einstein
Introduccin
La esclerosis sistmica (ES) es una enfermedad autoinmune de etiologa multifactorial, desencadenada por
la combinacin de factores genticos y ambientales.
Su expresin clnica es el resultado de la interaccin
fisiopatolgica compleja de tres elementos principales: el depsito anormal y remodelamiento de la matriz
extracelular que se traduce en fibrosis, la vasculopata
proliferativa y las alteraciones inmunes con presencia
de autoanticuerpos. El objetivo de esta revisin es presentar un abordaje histrico que describa la secuencia en los hallazgos ms relevantes de la fisiopatologa
de esta fascinante enfermedad.
Fibrosis
En 1867, Moritz Kaposi (1) realiz la primera biopsia de
piel en un paciente con esclerodermia; su examen microscpico revel engrosamiento de la estructura del
tejido conectivo, vasos numerosos aunque de calibre
disminuido y estrechamente rodeados de tejido conectivo, e infiltrado intersticial linfoide (1); Crocker (2)
en 1880 realiz el examen microscpico de lesiones de
morfea (2). Poco tiempo despus, en 1888, la Acade-
Adriana Luca Vanegas Garca

Mdico Internista Reumatlogo
Carlos Horacio Muoz Vahos
Reumatlogo, Fundacin
Hospital Universitario
de San Vicente
Gloria Mara Vsquez Duque
Profesor de Reumatologa,
Universidad de Antioquia
El xito de las empresas

materiales es fracaso, al fin,
si no lo acompaa el xito
en las empresas morales.
Ralph Waldo Emerson.
465
Adriana Luca Vanegas Garca, Carlos Horacio Muoz Vahos, Gloria Mara Vsquez Duque
mia de Medicina de Medelln public

las que parecieran ser las primeras
descripciones colombianas de pacientes con esclerodermia (un adulto
y una adolescente) (Anexo 1) (3).
Se tena el concepto de que se trataba de trofoneurosis diseminada, entidad clnica similar a la mixodermia,
hemiatrofia facial y el sncope local
de las extremidades siendo este ltimo el inicio de la enfermedad (4). Se
planteaba que esta condicin deba
iniciar en los dedos pero que el enfermo no solo tena la piel endurecida
sino que su organismo entero estaba
bajo la influencia de esta lesin en la
que estaba comprometida la nutricin de todos los rganos. Esta teora
nerviosa de la esclerodermia o teora
distrfica se basaba en la existencia
de centros trficos de inervacin que
se alteraban, generando una afeccin simtrica con signos distrficos,
artropata, atrofia sea, contracturas
musculares, dolores neurlgicos, ulceraciones superficiales y erupciones.
Igualmente se crea que el artritismo
era una de las causas de la lesin por
la confirmacin de antecedentes familiares de artritismo en los pacientes
con ES (5).
En 1920 Buschke realiz observaciones
histopatolgicas en los pacientes con
esclerodermia notando la ausencia
de reaccin inflamatoria y realzando
la presencia de un material homogneo, es decir, por primera vez se describe el depsito de tejido colgeno
en la dermis (6). Adems anot que
en muchos de los casos, el escleroedema era precedido por una infeccin (7).
466
RECUENTO HISTRICO DE LA FISIOPATOLOGA DE LA ESCLEROSIS SISTMICA
Para el ao 1942, Kemplerer y Pollack

(8) llamaron la atencin sobre las lesiones heterogneas encontradas en
diferentes rganos en enfermedades
como la fiebre reumtica, el lupus eritematoso diseminado y la esclerodermia difusa y cmo estas eran el resultado de una alteracin fundamental
en los tejidos colagenosos, incluyendo
los existentes en los rganos internos
(corazn, riones, etc.) y en los vasos
sanguneos, estableciendo as el concepto de enfermedad sistmica del
tejido conectivo, reemplazando el
antiguo trmino trastornos difusos del
colgeno. Mencionaban que hasta
ese entonces la aproximacin a estas
enfermedades se haca con base en
la respuesta celular dentro del tejido
conectivo, sin embargo, afirmaban
que la participacin de las fibras y de
la sustancia de fondo poda opacar
la reaccin celular. Planteaban que
en la esclerodermia difusa se presentaba una alteracin generalizada del
colgeno manifestada como degeneracin fibrinoide y como aumento
de la masa y la densidad del tejido
conectivo. Afirmaban que era evidente que la degeneracin fibrinoide
y la esclerosis del colgeno eran las
expresiones morfolgicas de las diferentes fases de un sistema coloidal
colgeno alterado. Explicaban igualmente que, de acuerdo con los estudios histolgicos previos y propios, el
endurecimiento de la piel estaba fuera de proporcin con respecto a los
hallazgos demostrables histolgicamente y proponan que la condicin
poda ser reversible en vista que la
alteracin se deba a un desequilibrio
de los tejidos colagenosos (8).
En 1962 Middleton resalt la importancia del tejido conectivo, no solo

como estructura de soporte de otros
elementos histolgicos y rganos sino
tambin por las otras funciones que
haban aumentado en importancia
a la luz de los nuevos conocimientos
descritos hasta el momento, siendo el
componente extracelular el medio de
comunicacin directa entre los canales linfticos y las clulas del cuerpo
(9). Estas aseveraciones las hizo con
base en las publicaciones previas propias (10), de Crowley (11) y de Quinn
(12) en las que describan la estructura extracelular del tejido conectivo
como compleja, teniendo entre sus
constituyentes al colgeno, la reticulina, la elastina y la sustancia de fondo (que ms adelante se denominara matriz extracelular). Deca que el
vnculo vital de mantenimiento del
medio interior dependa de la integridad de los componentes extracelulares del tejido conectivo y de la sustancia de fondo en particular, que esta
sustancia amorfa normalmente mantena un estado de gel gracias al cido hialurnico y al cido condroitn
sulfrico. Cuando la enzima hialuronidasa despolimerizaba el cido hialurnico, llevaba a la alteracin de las
funciones de la sustancia de fondo,
contribuyendo a que sufriera degeneracin fibrinoide. Afirmaba entonces que la degeneracin fibrinoide
era el denominador comn en la patologa de la fiebre reumtica, artritis
reumatoide (AR), poliarteritis nodosa,
tromboangiitis obliterante, dermatomiositis, esclerodermia, hipertensin,
maligna, el lupus eritematoso diseminado y la colitis ulcerativa idioptica.
Se asuma una etiologa comn pues

la expresin clnica de estas enfermedades se poda superponer o poda
haber una transicin gradual de una
entidad clnica a otra (9).
Refirindose especficamente a la
esclerodermia, Middleton explicaba
que aunque las manifestaciones cutneas y subcutneas dominaban
las descripciones clnicas, exista una
forma generalizada llamada ES difusa
o progresiva en la que se afectaban
otros rganos. Describa el cuadro histolgico de la esclerodermia como
patognomnico, en el que de forma
temprana se presentaba edema y
fragmentacin de las fibrillas de colgeno con degeneracin fibrinoide
prominente, presencia de infiltrado
linfoctico en el corion y afeccin del
suministro sanguneo por la hiperplasia
de la ntima y la infiltracin celular de
la adventicia y la media (9).
En 1972 LeRoy demostr la sntesis de
tejido conectivo por los fibroblastos de
piel esclerodrmica (13) y con sus colaboradores en 1982, demostr niveles
elevados de plaquetas circulantes en
los pacientes con ES (14). Sin embargo, no fue sino hasta 1990 cuando
este mismo investigador plante el
posible papel del factor transformante de crecimiento beta (TGF-) en la
fisiopatologa de la ES. Argumentaba
que esta enfermedad se caracterizaba por el dao microvascular que
acompaaba la fibrosis de la dermis
y de los rganos internos, con activacin plaquetaria y de fibroblastos,
caracterizadas por el incremento en
467
la produccin de los componentes de

la matriz extracelular, involucrando al
TGF- como la citoquina generadora
de este fenmeno. Se especulaba
que fueran las plaquetas las clulas
que liberaran esta citoquina a las lesiones, adems del infiltrado perivascular localizado en la dermis. Postulaba tambin que la capacidad de la
alfa 2 macroglobulina para unir TGF-
y depurarlo era inadecuada. Los
efectos del TGF- sobre los fibroblastos
hacan sospechar el valor patognico
en esta enfermedad como causante
al menos parcialmente de la manifestacin clnica ms prominente como
lo es la fibrosis (15).
En diversos estudios se encontr que
el TGF- generaba:
* Activacin de monocitos (quimiotaxis, produccin de IL-1, PDGF,
factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), TNF, TGF-): lleva a
activacin de macrfagos, reclutamiento de monocitos hacia las
lesiones y su activacin en las lesiones drmicas.
* Activacin de fibroblastos (quimiotaxis, expresin gnica: colgeno, fibronectina, TGF-) lleva
a reclutamiento de fibroblastos
y aumento en la produccin de
colgeno y fibronectina por estas
clulas.
* Efectos en las clulas endoteliales
(inhibicin de la mitosis in vitro, angiognesis): lleva a obliteracin
microvascular y formacin de telangiectasias (15).
La evidencia sugera que la activa-
468
cin de los fibroblastos contribua al

proceso fibrtico. Se describieron numerosas diferencias entre los fibroblastos de piel sana y de piel esclerodrmica cultivados, pudiendo ser estas
las causantes del exceso de depsito
de matriz extracelular demostrado in
vivo (16). Incluan el aumento en la expresin de colgeno tipo I, III, VI, VII y
fibronectina, la sntesis de glucosaminoglucanos, la expresin del inhibidor
tisular de metaloproteinasa (TIMP-1),
la expresin aumentada de molculas de adhesin celular (17) y la mayor expresin de los proto-oncogenes
c-myc y c-myb (18). La respuesta al
TGF- y al FGF de los fibroblastos esclerodrmicos era diferente de la de
los fibroblastos de piel sana, sugiriendo que el fenotipo de la ES poda ser
el resultado de la activacin de un
asa autocrina del TGF- (19).
Ms adelante se describieron las protenas Smad, una familia de segundos
mensajeros, conservada evolutivamente y que participa en la propagacin de las seales intracelulares
activadas por TGF- indispensables
para muchas de las acciones de esta
citoquina, entre ellas, las profibrticas. El nombre Smad se deriva de la
contraccin de los nombres de las
protenas similares inicialmente identificadas en la Drosophila melanogaster (MAD o Mothers Against Decantaplegic, donde decantapljico se
refiere a una protena de la mosca
homloga a la protena morfognica
sea humana, la cual participa en el
desarrollo del eje dorso-ventral durante la formacin del organismo, y la ex-
presin Mothers Against fue adicionada como un apunte de humor puesto

que las madres usualmente forman
organizaciones oponindose a varios
asuntos) y la protena del nemtodo
Caenorhabditis elegans (SMA o small
body size, que corresponde a genes
mutados que alteran el tamao corporal) (20, 21).
Aunque la va de sealizacin por
medio de Smad se considera como
el mediador intracelular principal de
las seales provenientes del receptor de TGF-, se han descrito vas alternas independientes de Smad que
involucran cinasas de protenas (PKA
y C, cinasa II independiente de calmodulina, MAPK, JNK); TAK1, PI3K, calcineurina (fosfatasa dependiente de
calcio), cinasa de tirosina c-Abelson
(c-Abl); GTPasas Ras y Rho. Estas vas
interactan unas con otras y tambin
con Smad, creando complejas redes
intracelulares de sealizacin. Sin embargo, los mecanismos que permiten
la interaccin de las cascadas de sealizacin intracelular del receptor de
TGF- activado, su importancia en la
mediacin de las respuestas especficas de TGF- y su papel en la fibrosis
fisiolgica y patolgica an no se han
aclarado por completo (22, 23, 24).
En la actualidad se plantea la participacin de la va cannica, con los
Wnts, como participantes en la fibrosis
de la ES (25). Este hecho ha sido sealado a partir del estudio de Akhmetshina y cols, quienes demostraron en
ratones transgnicos que sobreexpresaban un inhibidor endgeno de Wnt
(Dickkopf-related protein 1 o DKK1)

que este bloqueo de las protenas
Wnt inhiba la fibrosis cutnea en varios modelos mridos de fibrosis (ratones Tsk1, ratones con fibrosis inducida
por bleomicina, ratones con fibrosis
inducida por inyeccin subcutnea
de adenovirus expresando TGF-). Encontraron que en los fibroblastos drmicos, el TGF- inhibe la expresin de
DKK1 induciendo la expresin intranuclear de -catenina y axina-2, eventos que son provocados usualmente
por la activacin de Wnt. Estas observaciones han sugerido que el efecto
profibrtico de TGF- est mediado
por la actividad endgena de Wnt.
Si se agrega DKK1 a los fibroblastos
tratados con TGF- se bloquean sus
efectos profibrticos (26).
El grupo de Lafyatis demostr unos
aos antes que Wnt estimulaba el factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) y la actina del msculo liso,
que es un marcador de miofibroblastos (27). Wei y cols demostraron que
el Wnt10b estimulaba la fibrosis en un
modelo mrido de ES, independiente
del TGF- (28). La fuente de la actividad de Wnt en los fibroblastos cultivados no era clara pero podra haberse
producido por los mismos fibroblastos
o estar presente en el suero usado
para su cultivo.
Un mayor entendimiento del papel
de Wnts en el efecto del TGF- en la
fibrosis ser crucial en las futuras intervenciones teraputicas de esta enfermedad.
469
Vasculopata
1. Fenmeno de Raynaud
Es una manifestacin supremamente
importante en la ES, pues simboliza la
naturaleza generalizada y progresiva
de la disfuncin vascular en esta interesante enfermedad.
La asociacin entre vasoconstriccin
anormal y ES fue documentada por
primera vez por Maurice Raynaud
(Anexo 2) (29).
A travs de una comunicacin personal en la monografa de Horteloup en
el ao 1865, se haca referencia a un
granjero de 30 aos de edad quien
comenz a presentar sensacin de
entumecimiento (engourdissement)
en los brazos durante los meses de
invierno, notando posteriormente el
desarrollo gradual de endurecimiento
de las manos asociado a una coloracin oscura de la piel (30). Durante la
evaluacin del paciente en 1863 se
encontr que presentaba hiperpigmentacin generalizada, rigidez de la
piel de la cara, los dedos y el dorso
de las manos, lo cual fue comparado
con la textura del cartn.
470
ou sous linfluence du froid, les

mains et les poignets prennent
une couleur noirtre que le malade compare, avec un peu
dexagration sans doute, la
couleur de son habit (2).
Raynaud revis el caso anteriormente
descrito y document el desarrollo de
esclerodermia en 1872, lo cual fue seguido por numerosos reportes de pacientes con caractersticas similares
en revistas francesas e inglesas (31).
La asociacin entre el fenmeno de
Raynaud y la esclerodermia fue notada en varias ocasiones por Sir Jonathan Hutchinson, quien enfatiz
que estos casos no deban ser considerados como formas tpicas de enfermedad de Raynaud y fue el primero en defender el trmino fenmeno
de Raynaud en vez de enfermedad
de Raynaud (32).
La descripcin realizada por Raynaud

de los cambios vasomotores fue la siguiente:
Monro revis 180 casos de enfermedad de Raynaud en 1899 y encontr

una tendencia a desarrollar esclerodermia en 13 pacientes de sexo femenino. Describi adems que los
cambios esclerticos podan comenzar concomitantemente con las alteraciones vasomotoras aos despus
(33).
Dans lespace dune heure, on

voit les doigts changer plusieurs
fois de couleur, celle qui domine est une teinte dun gris verdtre ple. Mais, par moments,
par exemple le matin, lorsque
le malade vient de se lever,
En 1932 Allen postul los primeros criterios que se requeran para el diagnstico de la enfermedad de Raynaud primaria (34), y modificaciones
posteriores (35) ayudaron a establecer las caractersticas que diferencian
un fenmeno de Raynaud primario
de uno secundario, encontrando en

el primero:
1. Ataques vasoespsticos inducidos por la exposicin al fro.
2. Compromiso bilateral de las extremidades.
3. Ausencia de gangrena o compromiso exclusivo de la piel de los
dedos.
4. Historia de sntomas durante al
menos dos aos.
5. Ausencia de una enfermedad
de base, incluyendo la de anticuerpos antinucleares (ANA) y la
presencia de una capilaroscopia
normal.
El concepto de que existan dos tipos
de esclerodermia sistmica, la acroesclerosis (esclerodermia con fenmeno
de Raynaud) y la esclerodermia difusa (esclerodermia sin cambios vasoespsticos) fue postulado por Sellei en
Europa (36) y por OLeary y Waisman
en Estados Unidos (37).
atendidos en la Clnica Mayo entre

1935 y 1958, en el cual se describen
las caractersticas de 39 pacientes
con esclerodermia difusa y 688 con
acroesclerosis, destacando la presencia de fenmeno de Raynaud en la
mayora de los individuos analizados,
predominando los fenmenos vasoespsticos y las ulceraciones en los pacientes del grupo de acroesclerosis. A
pesar de apoyar la clasificacin de la
ES en la forma difusa y la acroesclerosis, los autores controvertan la utilidad
de dicha clasificacin, pues las diferencias que existan entre ambas formas no parecan muy relevantes en la
prctica clnica (39).
Posteriormente, Ingram report la presencia de ulceraciones sin atrofia de

las falanges distales en pacientes con
esclerodermia difusa. Este autor afirmaba que la enfermedad poda detener su progresin o curarse espontneamente en algn momento de su
evolucin, mientras que la acroesclerosis era progresiva y fatal. Adems,
sugiri que la acroesclerosis era una
enfermedad vascular primaria y que
la esclerodermia difusa era una colagenosis (38).
En 1984 Fahey realiz un estudio con el

objetivo de determinar si los vasos pulmonares presentaban fenmenos vasoespsticos durante la aparicin del
fenmeno de Raynaud. Para ello indujo vasoespasmo digital mediante la
inmersin de las manos en agua a 15
grados centgrados en 19 individuos (5
controles sanos, 7 con fenmeno de
Raynaud primario y 7 con fenmeno
de Raynaud secundario) encontrando que en los pacientes con fenmeno de Raynaud se presentaba un descenso de la capacidad de difusin
de monxido de carbono a los 15,
45 y 120 minutos luego de la exposicin, sin evidenciarse alteraciones en
los controles, lo cual indicaba que el
vasoespasmo digital de los pacientes
era parte de una respuesta vascular
sistmica (40).
Tuffannelli y Winkelmann publicaron

en 1962 un estudio de 727 pacientes
En los ltimos aos se han publicado

los resultados de varios estudios cl-
471
nicos multicntricos sobre fenmeno de Raynaud asociado a ES. La

publicacin de dichos trabajos demuestra avances importantes en el
entendimiento de la patognesis de
este fenmeno vascular, abriendo la
posibilidad a nuevas estrategias teraputicas. Aunque la patognesis del
fenmeno de Raynaud es compleja,
anormalidades en la pared de los vasos sanguneos, en los mecanismos de
control neural y la presencia de factores intravasculares circulantes, son
fundamentales en su aparicin (41).
2. Alteraciones histopatolgicas
Los estudios patolgicos en ES comenzaron en el siglo XIX con la autopsia de un hombre de 22 aos que
muri de tuberculosis pulmonar un
ao despus de desarrollar una esclerodermia rpidamente progresiva.
Foerster encontr esclerosis de la dermis, atrofia de la grasa subcutnea y
atrapamiento de los nervios en tejido
conectivo hiperplsico (42).
Otros autores describieron posteriormente los mismos cambios, incluyendo a Kaposi, quien como se describi previamente fue el primero en
obtener una biopsia de piel en una
persona viva. En la evaluacin microscpica de la muestra se describe
un engrosamiento de la red de tejido
conectivo, resaltando la presencia
de numerosos vasos sanguneos, pero
con un calibre disminuido, adems de
un infiltrado leucocitario perivascular
(1). Dinkler prest especial atencin
a las lesiones de los vasos drmicos
y pensaba que dicho compromiso
472
era fundamental en el desarrollo de

la esclerosis (43), mientras que Unna
concluy que los cambios vasculares
eran secundarios a la esclerosis del tejido conectivo (44).
La presencia de un evento fisiopatolgico comn entre esclerodermia,
dermatomiositis, lupus eritematoso diseminado y otras enfermedades fue
planteado por Banks en 1941 (45),
pues le llamaban fuertemente la atencin las similitudes clnicas e histopatolgicas de dichas enfermedades, en
particular la evidencia de lesiones microvasculares generalizadas encontradas en los estudios de Matsui (46).
En 1925 Brown y OLeary publicaron
un trabajo que evidenci claramente la presencia de dao vascular en
ES (47) y posteriormente se demostr
que las alteraciones comprometan
mltiples lechos vasculares (48).
Uno de los primeros trabajos que document en forma contundente que
la vasculopata es un proceso sistmico en la esclerodermia, fue el estudio
de autopsias publicado por DAngelo
y cols en 1969 en el cual se incluyeron 58 individuos con ES y un nmero
similar de controles, demostrndose
la presencia de proliferacin intimal
en las arterias pulmonares, coronarias
e interlobulares de los riones de los
pacientes con ES. Adems se observ
que los pacientes presentaban hiperplasia intimal arteriolar en dos o ms
rganos (49).
En un estudio de microscopa elec-
trnica realizado por Fleischmajer en

1980 se encontr que las principales
alteraciones en los capilares cutneos de los pacientes con ES son la
presencia de brechas, vacuolizacin
y eventual destruccin de las clulas endoteliales, reduplicacin de la
membrana basal, infiltrado celular
perivascular compuesto de linfocitos,
clulas plasmticas y macrfagos; y
presencia de fibroblastos y pericitos
con retculo endoplsmico alargado
acompaado de fibrosis perivascular
(50).
En 1984 Trotta y cols publicaron un
estudio histolgico que incluy 15 pacientes con ES progresiva, en el cual
observaron la presencia de anticuerpos dirigidos contra el colgeno tipo
IV y la laminina que rodeaban los vasos sanguneos de pequeo calibre.
Adems, a la microscopa electrnica
encontraron oclusin de la microcirculacin en relacin con clulas endoteliales edematizadas y una membrana basal engrosada, confirmando
la importancia del compromiso de la
microvasculatura en la ES (51). El compromiso capilar generalizado encontrado en la ES incluye la presencia de
malformaciones, aumento de la permeabilidad, cambios en la membrana basal y rarefaccin de las clulas
endoteliales (52).
En 1992 Prescott y cols demostraron
que los cambios en la microvasculatura drmica se relacionaban con
diferentes estadios clnicos de enfermedad cutnea en ES. Los cambios
ms tempranos caracterizados por
disfuncin de las clulas endoteliales

y edema perivascular se observaron
en presencia de piel clnicamente
normal. Con la progresin clnica de
la enfermedad se encuentra un infiltrado inflamatorio en la dermis y agregacin plaquetaria en los vasos; posteriormente hay aumento en la fibrosis
drmica asociada a disminucin de
la vascularizacin (53).
Gran parte de las alteraciones de los
capilares han sido explicadas como
una respuesta a niveles circulantes
elevados de factor de crecimiento del
endotelio vascular (54, 55). A pesar de
que este factor es bien conocido por
su papel pro-angiognico, en ES se ha
demostrado que la induccin de una
red vascular no produce un aumento
permanente de la vasculatura; por el
contrario, hay regresin de los vasos
recientemente formados (56).
En general se ha aceptado que la
vasculopata presente en la ES es el
resultado del dao endotelial, el cual
se ha observado en diferentes estudios, en la mayora de los casos a travs de pruebas serolgicas. Se han
encontrado niveles sricos elevados
de factor de Von Willebrand (57), endotelina (58), anticuerpos anti-clulas
endoteliales (59) y clulas endoteliales
circulantes viables y no viables (60).
3. Capilaroscopia
La historia de la capilaroscopia comenz en 1663 con Johan Christophorous Kolhaus, quien fue el primer clnico en usar un microscopio primitivo
para observar los vasos sanguneos de
473
pequeo calibre que rodean las uas

(61). Giovanni Rasori (1776-1873) mediante la utilizacin de una lupa, fue
el primero en reportar la estrecha relacin que exista entre la inflamacin
conjuntival y la presencia de una red
intrincada de capilares (62).
Desde la poca en que Maurice Raynaud (1834-1881) present su teora
sobre el dao isqumico local que
comprometa las manos, los pies, la
nariz y la lengua, la microscopa intravital (capilaroscopia) se convirti en
una estrategia de investigacin importante en la identificacin y el anlisis del compromiso microvascular, el
cual es una caracterstica fundamental del fenmeno de Raynaud (61).
El primer reporte de anormalidades
capilares en esclerodermia fue publicado en 1925 por Brown y OLeary,
quienes emplearon una tcnica simple para describir los cambios vasculares tpicos observados en ES (47).
Posteriormente, con los trabajos realizados por Maricq y cols en los aos
70 y 80 se populariz la utilizacin de
la capilaroscopia y se describi el patrn tpico de ES (63).
En 1992 Joyal y cols publicaron un
estudio de 112 pacientes con ES, encontrando que las anormalidades
evidenciadas en la capilaroscopia
se relacionaban con la extensin y la
gravedad del compromiso de rganos internos (64).
Posteriormente en el ao 2004, Nagy
public un estudio sobre capilarosco-
474
pia en 447 pacientes con enfermedades del tejido conectivo y fenmeno

de Raynaud (186 con fenmeno de
Raynaud aislado, 102 con ES, 65 con
enfermedad indiferenciada del tejido
conectivo, 47 con lupus eritematoso
sistmico LES, 26 con miopatas inflamatorias, 14 con AR y 7 con sndrome
de Sjgren primario), confirmando la
especificidad del patrn capilaroscpico de la ES (65).
En aos recientes los hallazgos capilaroscpicos observados en pacientes
con ES se han divido en tres patrones
(temprano, activo y tardo) y se ha incentivado la identificacin del patrn
temprano que usualmente est asociado con poco tiempo de evolucin
de la enfermedad (66, 67).
Partiendo de los rudimentarios microscopios utilizados por Johan Christophorous Kolhaus en el siglo XVII, durante los ltimos aos y especialmente
durante el siglo pasado, se han optimizado de forma importante los instrumentos empleados para la realizacin
de la capilaroscopia, llegando en la
actualidad a sofisticados equipos de
videocapilaroscopia (Figura 1) (67).
Hoy en da numerosos trabajos cientficos apoyan el papel de la capilaroscopia en la distincin del fenmeno
de Raynaud primario de aquel Raynaud asociado a enfermedades del
tejido conectivo, especialmente de
aquellas del espectro de la ES, lo cual
ha hecho que esta herramienta diagnstica est cada vez ms disponible
alrededor del mundo (68).
Figura 1. Ejemplo de un capilaroscopio utilizado a principios del siglo XX

comparado con un moderno videocapilaroscopio del siglo XXI (67)
Es importante mencionar finalmente

que el objetivo final de tantos aos de
investigacin sobre la vasculopata
asociada a la ES, es trasladar todos los
avances obtenidos hasta el momento
en el desarrollo de tratamientos para
prevenir y revertir la disfuncin vascular y el dao presente en los pacientes.
Autoanticuerpos
En 1948 se realiz la primera descripcin de las clulas LE: las muestras
obtenidas de un paciente con LES
contenan unas clulas caractersticas cuando se evaluaban con la
tincin de hematoxilina-eosina. Estas
clulas eran tiles para el diagnstico
de LES o del lupus inducido por medicamentos. Lo interesante fue que este
fenmeno tambin se observ en pacientes con AR y ES. Poco tiempo despus de su descubrimiento se clarific
que las clulas LE se producan por un
factor del plasma, el cual opsonizaba
ncleos libres o induca la apoptosis;
este factor del plasma estaba cons-
tituido por anticuerpos dirigidos contra las desoxirribonucleoprotenas, los

cuales eran fagocitados por los polimorfonucleares (69).
En el ao de 1957 la inmunofluorescencia permiti detectar estos anticuerpos y se estableci la tcnica de
los anticuerpos antinucleares (ANA),
la cual an se utiliza en la actualidad.
La descripcin detallada de los hallazgos en inmunofluorescencia llev
a la deteccin de diferentes reactividades y motiv la bsqueda de antgenos especficos para cada uno de
los patrones de fluorescencia observados (69).
Corcos y cols describieron en 1961
anormalidades serolgicas en 28 pacientes con ES y en sus familiares encontrando la presencia de anticuerpos fijadores del complemento que
reconocen ncleos. Enfatizaron que,
aunque los pacientes con ES mostraron esta reactividad, no fue observada en sus familiares asintomticos.
475
Los investigadores sugirieron que los

anticuerpos dirigidos contra el ncleo
en pacientes con ES se presentaban
en los que tenan la enfermedad bien
desarrollada y que, a diferencia de la
positividad para el factor reumatoide,
no pareca ser una caracterstica heredable (70).
En la discusin de este estudio anotan

que de acuerdo con la evidencia obtenida y la presencia de reactividad
de los sueros contra antgenos nucleares es posible afirmar que al igual que
el LES y el sndrome de Sjgren (SSj), la
ES pertenece al grupo de las enfermedades del tejido conectivo.
Anderson y cols describieron unos antgenos obtenidos de clulas humanas con precipitacin con suero salino. Estos antgenos se denominaron
anti-DNA, anti-SjT, anti-SjD y anti-Lup.
Evaluaron en 32 pacientes con ES de
Glasgow y Leeds la reaccin dirigida
contra estos antgenos. Se observ reaccin contra SjD y Lup. Este hallazgo
solo se haba observado previamente
en pacientes con LES (Tabla 1) (71).
Describieron igualmente cmo sueros de pacientes con ES reconocan

componentes celulares. En un grupo
de pacientes (n=32) con caractersticas de acroesclerosis y compromiso
sistmico clasificados como pacientes con ES progresiva se observ reactividad de ANA en 78 %. Los patrones
observados fueron el homogneo en
17 pacientes, el moteado en 8 y el nucleolar en 6 (Tabla 2) (71).
Tabla 1. Incidencia de los autoanticuerpos precipitados (71)
Disease
No. of
Sera
Anti-SjT Anti-SjD Anti-Lup Anti-DNA N.I.

patients containing
precipitins
P.S.S.:
Leeds
22
1 .. .. .. ..
1
Glasgow 10
5 .. 4 2 ..
2
Total
32
6 .. 4 2 ..
3
S.L.E.:
Leeds
24
11 1 4 2 ..
4
Glasgow 28
21 1 6 7 3
7
Total
52
32 2 10 9 3
11
N.I. = not identified
Tabla 2. Incidencia de ANA detectados por tcnica de inmunofluorescencia (71)

Disease
No. of
All types
Pattern of nuclear staining

patients
H
S N
P.S.S.:
Leeds
22
17 12
5
3
Glasgow
10
8 5
3
3
Total
32
25 (78 %)
17
8
6
S.L.E.:
57
44 (84 %)
33
15
1
H = homogeneous, S = speckled, N = nucleolar
476
En este estudio se trat de correlacionar sin xito los hallazgos de los anticuerpos con variables clnicas como
duracin de la enfermedad, velocidad de sedimentacin, alteraciones
en las gamaglobulinas, factor reumatoide, alteracin en las pruebas
de funcin heptica o presencia de
crioglobulinas. Despus de descartar
sndromes de superposicin se observ que el 3 % de los pacientes con ES
tenan clulas LE (71).
Posteriormente en 1973 Tan y cols describen el antgeno del patrn nucleolar como un RNA pequeo 4-6S. Este
antgeno era reconocido por sueros
de pacientes con SSj, ES y una enfermedad no clasificable cuya manifestacin era fenmeno de Raynaud
(72). Los mismos autores mediante la
utilizacin de ncleos de las clulas
del hgado de ratn y sistemas de purificacin, identificaron una protena
de 70 kDa, la cual era reconocida
especficamente por los sueros de pacientes con ES que tambin eran positivos para los ANA en clulas Hep-2;
denominaron entonces este antgeno
Scl-70 (73).
Varios estudios para estos aos reportaban la positividad de los ANA en el
40-90 % de los pacientes con ES, la
variabilidad de estos datos podra ser
explicada por el sustrato utilizado. Los
patrones de fluorescencia ms frecuentemente encontrados eran moteado, grueso o fino y nucleolar. Basados en estos hallazgos el mismo grupo
de Tan, Rodnan y cols de la Universidad de Colorado evalu la reactivi-
dad de 50 pacientes; sus hallazgos les

permitieron confirmar la observacin
de que los pacientes con ES presentan anticuerpos que son detectados
como ANA, la reactividad contra el
centrmero y la reactividad contra
el antgeno Scl-70 (74). En este mismo
artculo se describen las asociaciones
clnicas del anticentrmero (ACA),
calificndolo como altamente selectivo para el sndrome CREST (calcinosis,
Raynaud, esclerodactilia, trastornos
de motilidad esofgica y telangiectasias).
El descubrimiento de los anticuerpos
dio pie a que en los aos siguientes
surgieran varios artculos de centros
reconocidos que pretendan caracterizar las formas clnicas asociadas a
la reactividad a ciertos antgenos.
En el ao de 1982 Bernstein, Hughes y
colaboradores describen una observacin muy interesante como lo es el
hallazgo de ACA en pacientes con cirrosis biliar primaria (CBP), desarrollan
entonces un estudio con un grupo
de 110 pacientes con CBP probada
por biopsia y encuentran anticuerpos
antimitocondriales en un 85,5 %, ANA
en un 10 % y ACA positivos en el 9,1 %
de los pacientes. Todos los que presentaron CBP fueron evaluados para
la bsqueda de caractersticas de ES.
La positividad de los ACA se observ
nicamente en los pacientes con CBP
y ES, lo que les permiti concluir que
los ACA son especficos de ES an en
pacientes con CBP (75).
Catoggio, Hughes y cols describieron
477
en 1983 en un grupo de 75 pacientes

con ES, la presencia de anticuerpos
este antgeno y se asoci a formas difusas de la enfermedad (78).
utilizando clulas Hep-2 detectando

ANA en un 95 % de ellos. El patrn
centromrico se encontr en el 50 %
de los pacientes con manifestaciones clnicas del sndrome de CREST
mientras que solo se hall en el 7 %
de los pacientes con la forma difusa.
Se identificaron 16 (21 %) con reactividad al antgeno Scl-70 (76).
Una caracterizacin ms detallada
del antgeno reconocido por los anticuerpos de los pacientes permiti
establecer que si las protenas eran
fragmentadas, se detectaban pptidos de tamaos comprendidos entre
66 a 95 kDa, incluyendo el previamente descrito Scl-70. Pero si los pptidos
no se fragmentaban, estos sueros
reconocan una protena de 95 kDa
proveniente de la DNA topoisomerasa I. Estas observaciones llevaron a la
conclusin que la reactividad de los
sueros de los pacientes con ES est dirigida contra la topoisomerasa I y los
anticuerpos dirigidos contra Scl-70 reconocen la DNA topoisomerasa I (77).
Nuevamente el grupo de Tan en 1987
trata de establecer cul es el antgeno reconocido por sueros que produce un patrn nucleolar a la inmunofluorescencia. Utilizando suero de
208 pacientes con ES y tomando de
este grupo 31 con inmunofluorescencia intensa del nuclolo se estableci
que el antgeno era el complejo RNA
polimerasa I. Solo 4 % de este grupo
de pacientes fueron reactivos para
478
Despus de la descripcin de anticuerpos en los pacientes con ES, caracterizados por un patrn moteado
difuso, y la presencia de anticuerpos
especficos como el anti Scl-70 y el
ACA, el estudio de la doctora Virginia
Steen de la Universidad de Pitsburgh
en 1988 permiti establecer las asociaciones clnicas con cada uno de
estos anticuerpos (79). Para la deteccin se utiliz el sustrato de hgado de
rata para los ANA y para el anti Scl-70
y los ACA se utilizaron las tcnicas descritas previamente por Tan y Douvas
(73). De un grupo de 397 pacientes
evaluados, 26 % tenan anti Scl-70 y
22 % ACA. Los hallazgos permitieron
afirmar que los anti Scl-70 se asocian
a formas difusas de la enfermedad,
con lceras digitales y mal pronstico,
mientras que por su parte los ACA se
asocian a formas limitadas, con puntajes de piel menores y mayor supervivencia. Llamaba la atencin en este
artculo el hallazgo de un buen nmero de pacientes seronegativos (79).
Tratando de establecer la especificidad de los anticuerpos descritos en
pacientes con ES, Weiner y cols en
1988 realizaron un estudio en 355 pacientes, 89 con esclerodermia proximal, 54 con sndrome de CREST, 154
con fenmeno de Raynaud primario
y secundario y 58 con otras enfermedades reumticas (25 con LES, 31 con
AR y 2 con SSj). Ningn paciente con
otra enfermedad del tejido conectivo
fue positivo para ACA, solo un control
sano fue positivo para anti Scl-70. Estos ltimos fueron ms frecuentes en
pacientes con esclerodermia proximal que en los pacientes con CREST.
En contraste los pacientes con CREST
fueron significativamente ms positivos para ACA. Ambos tipos de anticuerpos fueron ms frecuentemente
positivos en pacientes con esclerodermia proximal o CREST que en pacientes con fenmeno de Raynaud u
la causa sino la huella de un posible

agente etiolgico (82).
otros individuos controles (80).
incluidos los anti Scl-70 o anti-DNA topoisomerasa I y los anticentrmero/

kinetocoro dirigidos contra su componente proteico de 17-8 a 140 kDa.
Adems de estas especificidades, se
haban descrito anticuerpos dirigidos
contra la RNA polimerasa 1, contra
PM-Scl, contra fibrilarina y contra la
7-2 ribonucleo-protena, estas cuatro especificidades detectables en al
menos 10 % de los pacientes (83).
El grupo del Johns Hopkins en Baltimore en el ao de 1990 utilizando

tecnologa de biologa molecular se
propuso dilucidar el eptope de la topoisomerasa I. El hallazgo de que 85 %
de los sueros reaccionaban contra un
fragmento de 211 aminocidos de la
topoisomerasa I (fragmento E), el cual
contena el sitio activo de la enzima
los llev a sugerir que los anticuerpos
podran inducir alteraciones funcionales de la enzima (81).
En la bsqueda de una posible explicacin etiolgica de la ES, la investigacin acerca del eptope del antgeno de la topoisomerasa I llev a los
doctores Maul, Jimnez y cols a evaluar un pptido originado en la topoisomerasa I. Este pptido de 11 aminocidos, inclua una secuencia de 6
aminocidos idntica a una secuencia presente en la protena p30gag
de algunos retrovirus de mamferos.
Estos hallazgos les llevaron a sugerir
que un agente retroviral puede estar
involucrado en la patognesis de la
ES y que los anticuerpos dirigidos contra antgenos celulares pudiera no ser
Mltiples estudios aportaron datos

acerca de los diferentes anticuerpos
encontrados en ES. Para el ao de
1989 Tan y cols en una revisin acerca del tema enfatizaron en que un
buen nmero de anticuerpos haban
sido descritos para esa poca en ES.
En este grupo de anticuerpos estn
En la actualidad el espectro de los

anticuerpos ha seguido creciendo
(Tabla 3), mltiples antgenos se han
ido descubriendo y se han ido estableciendo sus asociaciones clnicas.
En la actualidad los anticuerpos pueden entonces dividirse en grupos as:
Anticuerpos contra antgenos nucleares, contra antgenos citoplasmticos,
contra clulas o molculas de superficie, y contra antgenos extracelulares
(84).
Como los antgenos detectados son
muy variados algunos de ellos pueden no ser detectados con la inmunofluorescencia as. Unos ANA negativos en clulas Hep-2 no deben hacer
descartar el diagnstico.
479
Tabla 3. Autoanticuerpos, su frecuencia y caractersticas clnicas asociadas (83)
Topoisomerasa I
9-20 %
Tipo de compromiso
cutneo
Difuso
Protenas del
centrmero
Polimiositis/Scl
Fibrilarina (U3RNP)
20-30 %
Limitado
RNA polimerasa I-III

B23nucleofosmin/
numatrin
Th/T0
20 %
11 %
Difuso
2-5 %
Limitado
Ku
Sm
1-14 %
Raro
U1-RNP
8%
U1-RNA
61 % en pacientes
positivos para U1RNP
3-46 %
16-29 %
Frecuencia
Autoantgeno
Nucleosoma
Histona
3%
7-12 %
Grupo de protenas de
alta movilidad (HMGP)
Protena de la RNA
helicasa (Gu)
Mitocondria
Cuerpos de glicina/
triptfano
Proteinasa 3/MPO
Clulas endoteliales
33 %
Fibroblastos
26-58 %
Difuso
Limitado
PDGF factor de creci- 100 %

miento derivado de las
plaquetas
>50 %
Fibrilin 1
50 %
Metaloproteinasas de
matriz
Enfermedad ms severa. Fibrosis

pulmonar, alta mortalidad
Calcinosis, prdida digital isqumica, hipertensin pulmonar
Sobreposicin
Ms comn en hombres, ms
compromiso de rganos
Crisis renal, ms mortalidad
Compromiso cutneo moderado,
fibrosis pulmonar, mayor mortalidad
Sobreposicin polimiositis ES
Sobreposicin con LES, mayor mortalidad
Sobreposisicion, enfermedad moderada
Fibrosis pulmonar cuando se asocia a U1-RNP
Desconocida
Fibrosis pulmonar, compromiso
cardiaco, menor supervivencia
Desconocida
Desconocida
7 % con
anti-nucleolar
8%
1 %
3-4 %
28-71 %
Correlacin clnica
Difuso
Difuso
2.
Crocker Hr. Disease of the skin-
ticuerpos en pacientes con ES han
le the histology and pathology
cambiado con las nuevas tcnicas
of morphoea and its relation to
para su deteccin y caracterizacin.
scleroderma adultorum. Trnas.
Aseveraciones como que la reactivi-
Path. Soc. London. 1880;31:315.
dad de los anticuerpos en pacientes
3.
Henao J. Esclerodermia o trofo-
con ES es excluyente y que los pacien-
neurosis diseminada. An Acad
tes solo tenan un tipo de anticuerpo
Med Medelln. 1888;1:210-215.
deben ser reevaluadas. Aunque el
4.
Hallopeau FH. Sur une asphyxie
nmero de anticuerpos detectables
locale des extrmits avec po-
se ha incrementado, algunos de ellos
lydactylie suppurative chroni-
estn ampliamente validados pero
que et pousses phmres
otros son solo detectables con tcni-
de dermatite pustuleuse diss-
cas muy complejas lo que hara poco
mine et symtrique. Bull Soc Fr
probable su implementacin para uso
Dermatol Syphiligr; 1890. p. 39-
clnico.
45.
5. Alvarez JC. Trofoneurosis. An
Por muchos aos para clasificacin
Acad Med Medellin. 1888;1:215-
de la ES se utilizaron los criterios de
216.
Masi de 1980 y en ellos solo se tenan
6.
Buschke A. Uber das escleroder-
en cuenta hallazgos clnicos; el co-
mune seine Beziehung zur Skle-
nocimiento actual de los anticuerpos
rodermie. Dermatol Wochens-
asociado a enfermedad, la estanda-
chr. 1920;70:17.
Cirrosis biliar primaria

Enfermedad autoinmune
rizacin tcnica de algunos de ellos,

lo cual permite su determinacin y sus
redema Adultorum. Med Klin.
Sobreposicin vasculitis
Infartos digitales e hipertensin pulmonar
Compormsio pulmonar, mayor
mortalidad
Enfermedad injerto contra hospedero
claras asociaciones clnicas y especifi-
1927;23:1406-1408.
Peroxiredoxn 1
33 %
Cardiolipina
Activador del
plasmingeno tisular
Gen inducible por
interfern (IFI 16)
20-25 %
20 %
Limitado
Variaciones tnicas
Niveles se correlacionan con compromiso pulmonar, cutneo y vascular
Enfermedad de larga duracin fibrosis pulmonar
Enfermedad ms grave
21 %
Limitado
Desconocida
480
Varios paradigmas acerca de los an-
cidad diagnstica, conllev a que en
7.
8.
Buschke A, Ollendorff H. Scle-
Klemplerer P, Pollack A, Baehr G.
los criterios recientemente publicados
Diffuse collagen disease: Acute
por ACR/EULAR se incluya un tem de
disseminated lupus erythema-
autoanticuerpos como anti-Scl-70 (to-
tosus and diffuse scleroderma.
poisomerasa), anti RNA polimerasa III
J Am Med Assoc. 1942 May
y los ACA, cada uno de ellos con un
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487
488
489
Anexo 2. Primera pgina del libro de M. Raynaud (29)
490
491
Anexo 3. Biografas de algunos de los autores citados
Paul Arthur OLeary

Naci en Nueva York el 11 de noviembre de 1891. Fue estudiante
del Darmouth College y el Long Island Medical College del cual recibi el grado de doctor en medicina en 1915 a los 24 aos. Realiz las
prcticas en el Hospital del Long Island Medical College en Brooklyn,
Nueva York. Durante la Primera
Guerra Mundial sirvi como teniente primero en el Cuerpo Mdico
del ejrcito. Trabaj en la Clnica
Mayo en Rochester, Minnesota,
el 1 de enero de 1917 como asistente del dermatlogo y sifillogo
Dr. John Stokes (prominente figura
durante el desarrollo inicial de la
Clnica Mayo y fundador de la seccin de Dermatologa y Sifilologa,
mantenindola como especialidad individual). Paul OLeary posteriormente se convirti en profesor
492
asociado. El Dr. OLeary siempre se

rehus a asumir la dermatologa
como una especialidad superficial
y su preocupacin siempre fue enfocar al paciente como un todo,
concepto que reflej en su prctica, sus escritos y sus enseanzas.
Para l, el dermatlogo ideal perfecciona y utiliza sus capacidades de observacin no solo para
obtener detalles morfolgicos sino
para entender mejor la complejidad de las alteraciones cutneas,
en particular si estn relacionadas
con enfermedades sistmicas. Sus
publicaciones se han enfocado
en esclerodermia, dermatomiositis,
LES, vasculitis, pelagra, pioderma
gangrenoso, linfoblastoma, sfilis,
entre otros. Es una autoridad en sfilis especialmente latente, visceral
y neurosfilis. Supervis el entrenamiento de ms de 100 estudiantes
en su especialidad. Fue uno de
los fundadores y presidentes de
la Academia Americana de Dermatologa y Sifilologa. Fue editor
en jefe desde 1947 de los AMA Archives of Dermatology and Syphilology. Recibi mltiples honores
acadmicos: fue presidente de la
Sociedad Dermatolgica de Minnesota y de Chicago y fue elegido
miembro honorario de muchas de
las asociaciones dermatolgicas
extranjeras. Falleci en 1955.
Paul Kemplerer
Patlogo, profesor y acadmico.
Recibi el grado de doctor en medicina de la Universidad de Viena
en 1912 y tuvo su entrenamiento
inicial en patologa en Austria. Se
estableci en Estados Unidos en
diciembre de 1921 y en 1922 fue
nombrado profesor asistente de
patologa en la Facultad de Medicina de la Universidad de Loyola en Chicago. Un ao despus se
traslad a la Escuela de Posgrados
de Medicina de Nueva York como
profesor asociado de patologa.
Desde 1927 ejerci como patlogo en el Hospital Monte Sina donde obtuvo el rango de profesor de
patologa en el Colegio de Mdicos y Cirujanos de la Universidad
Maurizio Cutolo
Recibi su grado como mdico en
1978 en la Universidad de Naples,
Italia. Profesor de reumatologa,
director de los laboratorios de investigacin y de la Unidad Acadmica Clnica de Reumatologa
de la Escuela de Medicina de la
de Columbia hasta 1955, ao de

su retiro. Fue el patlogo consultor
del hospital y profesor visitante del
Albert Einstein Medical College. En
junio de 1959 la Universidad de Chicago le confiri el grado honorario
de Doctor en Ciencias. Hizo numerosas contribuciones a la patologa
y su nombre est ligado a nuestro
conocimiento de las enfermedades del colgeno.
Universidad de Gnova. Director

de la Escuela de Postgrado Acadmico de Reumatologa de la
Universidad de Gnova. Presidente
del Comit Permanente de EULAR
para la Educacin y Formacin (Escet) (2008-2012). Editor asesor de
Arthritis & Rheumatism, editor asociado del Journal of Clinical Experimental Rheumatology, miembro
del consejo editorial de Annals of
Rheumatic Diseases, Reumatismo,
Autoimmunity Reviews, Journal of
Autoimmunity, entre otras. Se ha
dedicado al estudio y la enseanza de la capilaroscopia especialmente en pacientes con esclerosis
sistmica.
493
494
Edward Carwile LeRoy

Naci el 19 de enero de 1933 en Elizabeth City, Carolina del Norte (Estados Unidos) y muri el 16 de mayo
de 2002 en Ancona, Italia. Graduado del Wake Forest College, obtuvo su grado de magster y mdico
en la Universidad de Carolina del
Norte. Se entren en el Centro Mdico Presbiteriano de Columbia y
en el Instituto Nacional de Salud. En
1969 reemplaz al Dr. Charles Christian en la direccin del Centro de
Artritis William Daniels Faulkner en
la Universidad de Columbia donde
permaneci hasta 1975, cuando
se traslad a Charleston para dirigir la Divisin de Reumatologa e
Inmunologa de la Universidad Mdica de Carolina del Sur. Durante
los siguientes 20 aos, el Dr. LeRoy
instaur un programa reconocido
internacionalmente para el estudio
de la esclerodermia. Fue el autor
de ms de 270 artculos y contribuy al entendimiento de la patognesis de la enfermedad. Fue
uno de los primeros en aplicar el
mtodo cientfico moderno al es-
tudio de los fibroblastos derivados

de pacientes con esclerodermia
demostrando in vitro su capacidad
de sintetizar y secretar cantidades
de colgeno en exceso. Tambin
fue uno de los primeros en identificar el endotelio vascular como un
blanco primario en esclerodermia,
rea de investigacin que mantuvo activamente hasta su muerte.
Fue miembro activo del Colegio
Americano de Reumatologa, segundo vicepresidente de la Asociacin Americana para el Reumatismo, miembro de la junta de la
Fundacin para la Investigacin y
la Educacin, miembro de la junta
editorial de Arthritis & Rheumatism y
de otras revistas cientficas.
Virginia Dale Steen

Profesora, directora del programa
de reumatologa del Centro Mdico de la Universidad de Geor-
getown (Estados Unidos). Mdica

de la Universidad de Pittsburgh en
1975, hizo su internado en la Universidad de Pensilvania en 1976,
la residencia en medicina interna
en la Universidad de Pensilvania en
1978 y el fellowship en reumatologa en la Universidad de Pittsburgh
en 1980. Sus reas de inters son la
esclerosis sistmica, el lupus eritematoso sistmico y las miopatas.
John Varga
Mdico de la Universidad de Nueva York en 1980. Realiz la residencia en el Hospital de Rhode Island
en 1981. Hizo el fellowship en el
Centro Mdico de Boston en 1985.
Fue profesor en el Jefferson Medical College de Filadelfia y director
de reumatologa en la Universidad
de Illinois en Chicago. Es profesor
distinguido John y Nancy Hughbes
de la Escuela de Medicina Feinberg y director del programa de
Esclerodermia de Nortwestern en
Chicago. El Dr. Varga estudia la
fibrosis pulmonar, cutnea, renal y
cardaca en esclerodermia y enfermedades inflamatorias y autoinmunes. El laboratorio del doctor
Varga realiza investigacin tanto
clnica como de laboratorio para
descifrar las bases de la fibrosis e
identificar nuevas estrategias para
su tratamiento. Los estudios han
sido financiados por el Instituto Nacional de Salud, el Departamento
de Defensa, la Fundacin para el
estudio de la Esclerodermia y la
Fundacin de Esclerodermia. Es el
autor de ms de 30 captulos de libros, 3 libros y ms de 240 artculos
publicados en revistas de alto impacto. Recibi el premio Fifty Heroes en 2001 de la Fundacin de
Artritis y en 2007 fue electo miembro de la Asociacin Americana
de Mdicos.
Eng M. Tan
Profesor emrito del Departamento de Medicina Molecular y Experimental del Scripps Research Institute en La Jolla, California (Estados
Unidos). Sus investigaciones se han
enfocado en torno a la biologa
molecular y celular de los autoanticuerpos y la autoinmunidad (lupus,
esclerodermia). Ha participado en
la identificacin del antgeno Sm,
Scl-70 y protenas del centrmero.
Premios ganados: Senior Distinguished Scientist Award of the Alexander von Humboldt Foundation,
Bonn, Germany; City of Medicine
Award, Duke University, Durham,
North Carolina; Distinguished Alum-
nus Award, Duke University Medical

Center, Durham, North Carolina;
Erwin Neter Award, Association of
Medical Laboratory Immunologists;
Sydney Watson Smith Award and
Lecture, Royal College of Physicians of Edinburgh; Japan Rheumatism Foundation International
Prize.
495
Modelos Animales
de Esclerodermia
Si tengo mil ideas y solo una termina por funciona, me siento

satisfecho.
Alfred Nobel
En las ciencias biolgicas se utilizan dos sistemas experimentales contrapuestos, por un lado los sistemas
in vitro y por otro lado los in vivo, cada uno con sus
ventajas y limitaciones. En los primeros se trabaja bajo
condiciones controladas, gracias a lo cual, es posible
reproducir los resultados, pudindose simplificar a un
grado que permitan estudiar con eficacia diversas
interacciones individuales. Su limitacin ms notable
es la artificialidad, por ello se cuestiona si reflejan una
realidad o son el resultado de las condiciones nicas
que aportan los sistemas.
Los sistemas in vivo, utilizan modelos animales lo que
permite trabajar con el animal completo; esto ofrece
unas condiciones ms naturales y reales. Sin embargo,
en este tipo de sistema se interrelacionan una serie de
variables, algunas de ellas no conocidas y no controlables, que pueden aadir ambigedad a los resultados. Los modelos animales de enfermedades humanas constituyen instrumentos indispensables que nos
permiten profundizar en el conocimiento de muchos
procesos biolgicos bsicos en la patognesis de algunas entidades. Gracias a ellos es factible identificar
las bases genticas de algunos de estos desarreglos,
conocer los componentes celulares o moleculares del
Alberto Jos Milln

Medicina Interna - Reumatologa
Profesor Asociado
Escuela de Medicina Luis Razetti
Universidad Central de Venezuela
Mdico Especialista II
Adjunto Centro Nacional
Enfermedades Reumticas
No hay ante ms difcil de

adquirir que el arte de la
observacin.
Sir William
497
Alberto Jos Milln
proceso patolgico, sus interacciones

e identificar los potenciales blancos
teraputicos para evaluar estrategias
de tratamientos innovadores.
La eleccin de una especie animal
en particular va a depender de su
idoneidad para alcanzar la meta predeterminada. En las investigaciones
bsicas de inmunologa, los animales
ms utilizados han sido los ratones por
diversas razones: estn bien caracterizados desde el punto de vista gentico, su sistema inmunitario se conoce
tan bien o mejor que el humano y se
reproducen rpidamente; sin embargo, se utilizan tambin otros animales
como ratas, cobayos, hamsters, conejos y aves domsticas (Figura 1).
Para controlar la variacin experimental causada por las diferencias genticas de los animales de experimentacin se prefiere trabajar con cepas
endogmicas, es decir, con animales
genticamente idnticos producidos
por el entrecruzamiento entre ellos
mismos. De esta forma, la heterocigo-
Figura 1. Los ratones son los modelos animales de enfermedades

humanas mayormente utilizados
498
MODELOS ANIMALES DE ESCLERODERMIA
sidad de los alelos que normalmente

se encuentran en los ratones que se
aparean de manera exogmica al
azar, es sustituida por homocigosidad
en los distintos loci. Luego de unas 20
generaciones producto de reproducciones endogmicas, se logra obtener una cepa cuyos descendientes
son homocigotos en ms del 98 % del
total de loci. Todos los miembros de
animales de cepas endogmicas son,
por definicin, genticamente idnticos (singnicos), lo que permite estudiar sus reacciones inmunitarias en
ausencia de las variables introducidas
por diferencias genticas individuales,
lo cual resulta de gran utilidad al momento de interpretar los resultados.
En este captulo vamos a describir algunos de los modelos animales que
se han utilizado para estudiar la enfermedad que trata este texto, la esclerosis sistmica progresiva (ES) o esclerodermia.
La esclerodermia es una enfermedad
del tejido conectivo caracterizada
por fibrosis de la piel y de los rganos
internos (pulmones, corazn y tracto
gastrointestinal, principalmente) con
profundas alteraciones de la microvasculatura y frecuentes alteraciones
de la inmunidad celular y humoral,
lo que ha permitido utilizar una gran
variedad de modelos animales de
experimentacin. Aunque ninguna
de las distintas especies animales empleadas, tanto murinas como avcolas, han sido capaces de reproducir
las cuatro caractersticas bsicas de
la enfermedad, nos referimos a la microangiopata obliterativa y prolifera-
tiva, a la activacin del sistema inmune, a la inflamacin y a la fibrosis (1);

sin embargo, han aportado mucho al
conocimiento actual sobre su patognesis.
Estos modelos animales pueden ser
clasificados en cuatro tipos:
1. Fenotipos naturales de esclerodermia, que ocurren espontneamente por mutaciones que son
transmitidas genticamente a su
descendencia.
2. Fenotipos inducidos de esclerodermia provocados por la exposicin a agentes qumicos.
3. Trasplante de mdula sea con
clulas HLA no compatibles, lo
que resulta en una enfermedad
esclerodermiatosa por el mecanismo de injerto vs husped.
4. Modelos genticamente modificados: Ratones transgnicos,
knockout y knockin.
Todos estos modelos animales desarrollan engrosamiento de la piel y fibrosis, rasgos tpicos de la ES humana;
sin embargo, desafortunadamente
pocos de ellos exhiben otras caractersticas propias del amplio espectro
clnico de la enfermedad, presentando en ocasiones anormalidades adicionales no asociadas con la enfermedad original (2).
1. Fenotipos naturales
1.1. Modelo murino: TSK1
El ratn TSK1 es el producto de una
mutacin autosmica dominante
ocurrida primariamente en la cepa
endogmica B10.D2(58N/Sn), de la
cual los animales homocigotos mo-
ran en tero a los 8 o 10 das de la

gestacin y los heterocigotos (TSK1/+)
desarrollaban fibrosis espontnea de
la piel. Este ratn mutante fue aislado
en 1976 por Helen Bunker en Jackson
Research Laboratories y fue primariamente descrito por Green y cols en
1967 (4). Aunque este ratn no presenta las caractersticas inflamatorias
de la esclerodermia, mimetiza la caracterstica ms importante de la enfermedad, la hipertrofia con acumulacin de colgeno de la piel y el tejido
celular subcutneo, lo que determina
el engrosamiento de la piel y su tirantez, la cual se encuentra firmemente
unida al subcutneo y a los profundos
tejidos musculares (5). La caracterstica ms prominente del TSK1/+ es la
hiperplasia hipodrmica prominente
pero con pobres cambios en la dermis (3), a diferencia de la fibrosis de
la piel de la ES. Los pulmones presentan cambios enfisematosos ms que
fibrosos, adems de cardiomegalia,
sin que hayan sido reportados cambios microangiopticos. Aunque la inflamacin es infrecuente, el TSK1/+ es
capaz de desarrollar autoanticuerpos
como veremos ms adelante (6).
La mutacin del TSK1/+ se debe a una
duplicacin intragnica del tndem
del gen de la fibrilina1 (fbn gen), entre los exones 17-40, como demostr
Siracusa y cols (7) en 1996. Los fibroblastos drmicos de este ratn expresan tanto un transcrito normal de
11 kilobase (kb) de la fibrilina 1 y otro
aberrante de 14 kb codificado por el
gen mutante. Esto permite que la fibrilina, una protena estructural normal
de la matriz extracelular (MEC) distri-
499
Alberto Jos Milln
Alberto Jos Milln
buida ampliamente en las microfibrillas en estos animales, sea una mezcla

fenotpica, una normal y otra anormalmente ms larga pero en proporciones casi idnticas. Bona y cols (8)
pudieron demostrar que la diferencia
entre ambas fibrilinas radicaba en
solo cuatro aminocidos. No se ha
demostrado claramente que la mutacin altere el metabolismo de la MEC;
sin embargo, se piensa que la fibrilina
anormal es capaz de reclutar molculas que estimulan la produccin de
colgeno por parte de los fibroblastos, como el factor de crecimiento
epidrmico (ECG: epidermal growth
factor) y el factor transformador de
crecimiento beta (TGF-: transforming
growth factor) (2). La fibrilina mutante
incrementa adems la MEC gracias
a la incorporacin de la glicoprotena 2 microfibrilar asociada (MAGP-2:
microfibril-associated glycoprotein 2)
y del colgeno tipo I (9), lo que puede contribuir a la fibrosis cutnea en
la esclerodermia (2). Los fibroblastos
del TSK-1/+ muestran una elevada
actividad transcripcional Smd2/3 en
comparacin con los normales (11).
Los Smds son factores de transcripcin
que traducen la seal generada por
el ligando extracelular de la superfamilia de TGF- a sus receptores en la
membrana celular. La TGF-1 se une
al complejo heterotetrmico que forman los receptores I y II, lo que conduce a la fosforilizacin y activacin
del I, mediante lo cual, es entonces
el II activado. Este receptor quinasa
activado fosforila a los Snads 2 y 3,
los cuales forman un complejo con
el Smad4 que se transloca al ncleo,
donde regula la expresin de los genes (10).
500
El grupo de Christopher Denton (13)

(Figura 2) demostr en el ratn TSK1/+
la sobreexpresin, al igual que en las
fases tempranas de la esclerodermia
(12,13) de la protena 3 quimoatrayente de los monocitos (MCP3: monocyte
chemoattractant protein 3), miembro
de la subfamilia de las quimosinas
CC(). Esta quimosina promueve la
expresin de los genes responsables
de la sntesis del colgeno de la MEC
y ejerce accin sobre los eosinfilos y
basfilos.
La contribucin de este modelo a los
estudios de autoinmunidad es motivo
de debate, debido a la presencia de
algunos hallazgos controversiales. El
ratn TSK1/+ expresa autoanticuerpos
contra algunos antgenos especficos
identificados en la ES en humanos
[Ej.: antitopoisomerasa - I (anti-Scl70)]
(6,14,15) y contra otros antgenos (Ej.:
RNA polimerasa - I, ANA, anti-DNA de
cadena simple o de doble cadena
[dsDNA]) (3). Esto sugiere que las c-
Figura 2. Profesor Christopher Denton
lulas B juegan un importante papel en

la gnesis de esta reactividad serolgica. La sobreexpresin de CD19 en
estos animales determina una sobreactivacin crnica de las clulas B e
incremento de la produccin de IL-6,
lo cual contribuye a la progresin de
la fibrosis. Por contraste, la deficiencia
de CD19 puede prevenir en los ratones la fibrosis. Al igual que lo que sucede en estos animales, los pacientes
con ES sobreexpresan tambin CD19
lo que es determinante para que las
clulas B dirijan la respuesta humoral
inmune y puedan contribuir a la progresin de la enfermedad (16). Por
cierto, la deplecin de las clulas B
mediante anticuerpos monoclonales
anti CD20 murinos en ratones TSK1/+
recin nacidos, suprime en forma
significativa el posterior desarrollo de
fibrosis (17). La presencia de clulas
T CD4+ son necesarias para que se
produzca la acumulacin del colgeno en la dermis de los ratones (9). Los
trasplantes experimentales de mdula sea, minimizan la importancia de
las clulas inmunes en los ratones TSK.
La transferencia de clulas B o T son
capaces de incrementar la produccin de autoanticuerpos, pero no los
cambios fibrticos (18,19). Por tanto,
el verdadero papel de los linfocitos y
en particular las clulas B en la patognesis de los ratones TSK1/+ permanece an oscuro (9).
En la piel de los ratones TSK1/+, al igual
que en la esclerodermia, se expresa el
incremento de los genes envueltos en
la expresin de sustancias agonistas
de la sealizacin Wnt (Wnt2, Wnt9
y Wnt11) como de sus antagnicas

[SFRP4 (secreted frizzled related protein 4)], lo que parece demostrar que
la va Wnt (este nombre viene de la
contraccin del ingls, Wingless e Int,
denominacin que se les dio a los primeros genes identificados que codificaban las protenas Wnt) puede regular la fibrosis drmica tanto en ratones
como en humanos (20).
En resumen, a pesar de las controversias, el ratn heterocigoto TSK1/+ expresa cambios cutneos y viscerales,
as como tambin anormalidades bioqumicas y moleculares que semejan
a los que se presentan en los pacientes con ES (21).
1.2. Modelo murino: TSK2
Paul J. Christner, Josephine Peters y
cols, del grupo de Sergio Jimnez del
Jefferson Medical Center describen
por primera vez el ratn TSK2/+, producto de una mutacin autosmica
dominante que se produjo en un descendiente de un ratn 101/H despus
de la administracin de un agente mutagnico, la etilnitrosourea (ENU) (23);
al igual que el TSK1/+ nicamente el
ratn heterocigoto era capaz de sobrevivir. La mutacin del TSK2/+ se ubica en el cromosoma 1 (reginM15.3c) a diferencia del TSK1/+ donde la
mutacin es a nivel del 2; sin embargo, el defecto molecular subyacente que produce la fibrosis de la piel y
de los rganos internos en este nuevo
espcimen se desconoce (1,9,23). El
ratn desarrolla espontneamente
cambios esclerodermiatosos de la piel
a partir de la tercera o cuarta sema-
501
Alberto Jos Milln
Alberto Jos Milln
na de nacido. A diferencia del TSK1/+,

presenta cambios fibrticos extensos en la dermis y atrofia de la grasa
subcutnea; los reportes sobre la presencia de infiltrado mononuclear son
controversiales. Posee evidencias claras de autoinmunidad expresadas por
la presencia de autoanticuerpos antinucleares en casi el 90 % de los animales; puede tener adems anticuerpos
anticentrmero,
antitopoisomerasa
I (anti Scl70) y anti RNA polimerasa
(22,23). Si bien es cierto que presenta
cambios modestos en la adventicia
de los vasos cardiacos y pulmonares,
no padece de vasculopata obstructiva y tampoco cursa con problemas
pulmonares (24).
1.3. Modelo aviar: Pollos UCD-200 y
UCD-206
En 1942, Paul E. Bernier y Joseph Renden describen por primera vez la presencia de anormalidades dos semanas despus de su incubacin, en los
pollos machos Leghorn (no se hace
referencia sobre la publicacin original, ni aprece en PubMed), pero es
referido por Gershwin (25) a nivel de
su cresta, que se haca ms evidente
en su adultez (3).
Tres aos despus, en 1945, Shoffner
NR (26) publica en los pollos Plymouth
Rock una enfermedad de carcter
recesivo que se denomina dactillisis
caracterizada por involucin de la
cresta y artritis perifrica con una alta
tasa de mortalidad. A pesar de su semejanza en algunos aspectos con la
esclerodermia humana, esta observacin pas desapercibida. Gershwin
502
y colaboradores (25,27) 36 aos despus (1981), publican nuevamente

sobre los pollos llamados White Leghorn que presentaban caractersticas
similares a las ya descritas en 1942 y
1945. A estos pollos se les identifica a
partir de este momento como UCD200 [(University of California at Devis
line 200) (2)] y entre sus caractersticas
morfolgicas destacaba la involucin
de las crestas con cambios necrticos
en ms del 90 % de los animales. Aproximadamente 40 % de ellos desarrollaban inflamacin de la piel del cuello
y espalda, con prdida del plumaje,
para luego endurecerse la piel y hacerse tirante. Adicionalmente, 20 %
desarrollaban lesiones isqumicas en
los dedos de sus patas que podan
evolucionar hacia la gangrena. Haba
compromiso de los rganos internos
a partir de las tres o seis semanas de
vida, que inclua: esfago, pulmones,
corazn y riones. Ms de la mitad de
los animales haban muerto luego de
los primeros 10 meses (3,26).
tromrico, anticuerpos anticitoplas-
El anlisis histopatolgico mostraba

caractersticas semejantes a los hallazgos en la ES humana. Eran evidentes los infiltrados perivasculares mononucleares en todas las capas de
la piel y el tejido celular subcutneo;
intensa deposicin de MEC por parte
de los fibroblastos, lo que llevaba a la
fibrosis de la piel y de sus crestas. La
vasculopata obliterativa era evidente, al igual que la apoptosis de las
clulas endoteliales, con prdida de
capilares funcionales. Adems, estos
animales desarrollaban autoanticuerpos, incluyendo ANA con patrn cen-
tido con propiedades desnaturali-
mticos, anticuerpos antifosfolpidos,
por su toxicidad drmica y casos de

muerte por fibrosis pulmonar.
factor reumatoide (27,28), autoanticuerpos antiendotelio (AECA) (29),

pero no anticuerpos especficos de la
ES (2).
Adems de los pollos UCD-200, existe
otra lnea, la UCD-2006 muy semejante a la anterior pero con manifestaciones ms severas. Ambas lneas no
son consanguneas pero son homocigotas al MHC [(Major Histocompatibility Complex), locus B en los pollos].
Debido a que las gnadas en estos
animales tambin estn afectadas; la
crianza de ambas lneas resulta muy
difcil, lo que dificulta la investigacin
en estos pollos, que a la larga resultan
mucho ms costosos que los ratones
(3).
2. Fenotipos inducidos por qumicos
2.1. Modelo murino de fibrosis drmica inducida por bleomicina
La bleomicina (BMC) es un glucoppzantes del DNA por su capacidad de
generar radicales libres fuertemente
reactivos. La BMC fue aislada del hongo Streptomyces verticillus en 1966
por el cientfico japons Hamzo Umezawa, quien evidenci su actividad
antitumoral (30), siendo aprobado su
uso en humanos por la FDA en 1973.
La BMC se mostr como una droga
antineoplsica efectiva en ciertos tumores germinales de testculo y ovario, carcinoma escamoso del crvix
y linfomas, resultando limitado su uso
John D. Mountz y cols (1983) reportan

por primera vez que las ratas inyectadas en forma repetida con dosis
subletales de BMC cada dos semanas desarrollaban en un lapso de 58
semanas en promedio, severa fibrosis
drmica muy parecida a la descrita en la esclerodermia humana, con
anormalidades estructurales de las
fibras de colgeno (31). Sin embargo, fueron Aso y cols (32), quienes en
1976 revisaron los cambios pulmonares inducidos por la BMC en ratones,
concluyendo que las alteraciones se
iniciaban en el endotelio capilar y se
caracterizaban por edema intersticial
con macrfagos abultados a todo lo
largo e hipertrofia de las clulas endoteliales tipo II con desaparicin de las
tipo I.
Yamamoto y cols (1999) (33) establecieron un modelo murino utilizando
ratones BALP/c para inducir esclerosis
de la piel mediante la inyeccin diaria
de BMC subcutnea durante cuatro
semanas; adicionalmente, los cambios de piel fueron precedidos por la
fibrosis pulmonar. Iguales resultados
se han obtenido empleando el ratn
C57B1. Las alteraciones descritas en
la piel nicamente se producen en los
sitios inyectados, no en reas de piel
distantes. Estos cambios persisten por
lo menos seis semanas despus de
finalizado el tratamiento. Adicionalmente estos animales fueron capaces
de generar autoanticuerpos, antitopoisomeras-I, anti U1-RNP y antihisto-
503
Alberto Jos Milln
Alberto Jos Milln
nas (34); en general este modelo de

fibrosis inducido por BMC semeja en
mucho los cambios tempranos que
ocurren en la esclerodermia humana.
La BMC es capaz de inducir fibrosis
por diversos mecanismos, bien a travs de la generacin de radicales de
oxgeno (ROS: reactive oxygen species) como los superxido e hidroxilos;
as como tambin activando directamente la inmunidad innata va TLR2
(toll like receptor-2). Los ROS conducen a la expresin de molculas de
adhesin que atraen leucocitos, incluyendo linfocitos T y B, macrfagos,
eosinfilos y mastocitos que infiltran las
reas lesionadas de la piel, activando
a los fibroblastos residentes que producen entonces grandes cantidades
de MEC, lo que conduce a la fibrosis
de la piel a nivel de los sitios originalmente inyectados con BMC. En los
lugares lesionados presentan evidencias de sistemas de sealizacin activados como TGF-, CTGF (connective
tissue growth factor) y Wnt (35).
La BMC induce en los sitios de inyeccin una respuesta a predominio de
citocinas tipo Th2 como el TGF-, IL4, IL-6, IL-13 adems de la protena
1 quimoatrayente de los monocitos
(MCP1: monocyte chemoattractant
protein 1), seguido por la aparicin de
fibrosis de la piel con deposicin excesiva de colgeno y acumulacin de
miofibroblastos - msculo liso actina
positivos (1). Los ratones con delecin
del factor de transcripcin T-bet, un
regulador crtico de la respuesta inmune tipo I antifibrtica, son capaces
504
de desarrollar una respuesta fibrtica

ms severa. Las clulas T CD4+ han
perdido importancia en la gnesis de
la enfermedad inducida por BMC en
ratones, ya que esta puede producirse en ratones atmicos (nude mouse)
y en los ratones Rag2+ (incapaces de
producir linfocitos B y T maduros) (35).
La respuesta inmune con sesgo Th2 es
regulada por el factor de transcripcin GATA3. El ratn transgnico para
este factor desarrolla cambios fibrticos pulmonares muy pronunciados
despus de ser sometidos a tratamiento con BMC, con incremento de TGF-
pero con decremento de sus niveles
de INF-. El tratamiento con INF- minimiza la fibrosis inducida por BMC, lo
que sirve de apoyo para pensar que
la respuesta Th2 y no la Th1, crea las
condiciones para que se produzca un
medio profibrtico. La sobreexpresin
de la respuesta Th2 en ratones conduce a la produccin excesiva de
IL-13 lo que favorece el desarrollo de
fibrosis pulmonar mediada por TGF-.
in vivo.
Aunque este modelo de fibrosis inducida por BMC es de relativa fcil implementacin como prototipo de los
cambios inflamatorios iniciales de la
ES, y puede ser aplicado a muchas
cepas de ratones, no necesariamente con ciertas caractersticas especiales, presenta muchas limitaciones. Por
ejemplo, las zonas de fibrosis se limitan
exclusivamente al sitio de inyeccin,
mientras que la esclerodermia es una
enfermedad sistmica que afecta
tanto la piel como rganos internos.
La microangiopata que precede a
la enfermedad en los humanos no se

presenta en este modelo a pesar del
engrosamiento de la pared vascular
en la dermis profunda. Los modelos
con BMC pueden responder a tratamientos tempranos con terapias antiinflamatorias e inmunosupresoras que
no resultan efectivos en los humanos.
Esta discrepancia podra deberse al
hecho de que los pacientes son evaluados en estadios tardos en los cuales la fibrosis est claramente establecida y, el proceso inflamatorio ya se
ha apagado (3,9).
2.2. Modelo murino con fibrosis drmica y pulmonar inducida por cido
hipocloroso
Recientemente se ha logrado producir en algunas cepas de ratones
fibrosis cutnea localizada o difusa
mediante la administracin intradrmica durante seis semanas de cido
hipocloroso (HOCL). Se ha visto que
las inyecciones intradrmicas con
agentes capaces de generar radicales OH o HOCL en el modelo murino
BALB/c inducen cambios cutneos y
fibrosis pulmonar, adems de dao
renal relacionado con la aparicin de
autoanticuerpos anti DNA-topoisomerasa I, cambios todos muy tpicos de
la ES (36). El HOCL es capaz de inducir
cambios sugestivos de ES no solamente en las cepas BALC/c, sino tambin
en la C57BL6, DRA/1 y en la NZB (37).
Aunque el papel directo del HOCL en
el desarrollo de esclerodermia no se
conoce, la exposicin a solventes orgnicos, es reconocida como un factor de riesgo ambiental para pade-
cer la enfermedad. El ROS es capaz

de oxidar a la DNA-topoisomerasa-I e
inducir la brecha para la ruptura de
la tolerancia a este antgeno nuclear.
El fenmeno autoinmune puede ser
amplificado por la reaccin inflamatoria resultante de la superproduccin
de ROS (37).
El ROS determina la diferenciacin
de los fibroblastos en miofibroblastos ya sea directamente o a travs
de la activacin de la va ADAM17/
NOTCH. Adems, es capaz de estimular el crecimiento de los fibroblastos a
travs de la va Ras, lo que explicara
la alta capacidad proliferativa de los
fibroblastos extrados de la piel de pacientes con ES (36). La piel del ratn
expuesta a este agente al igual que
lo que sucede en la esclerodermia
humana, contiene miofibroblastos
con una gran capacidad de sintetizar
colgeno, expresa adems -SMA
(alpha-smooth muscle actin) y una altsima rata de proliferacin (37).
2.3. Modelo murino con fibrosis drmica y pulmonar inducida por topoisomerasa - I y el adyuvante de completo Freund
El anticuerpo antitopoisomeras-I se ha
correlacionado con esclerosis drmica difusa, fibrosis pulmonar y sobreproduccin de citocinas (38,39). En el
2007 un estudio efectuado por el grupo liderado por Joost J. Oppenheim
del National Center Institute (40), inmuniz con topoisomeras tipo I recombinante humana (rhutopo I) a ratones
propensos a enfermedades autoinmunes como los SJL y los ratones no
505
Alberto Jos Milln
Alberto Jos Milln
obesos diabticos y a no propensoscomo los ratones: BALB/c y C56BL/6.

Los ratones propensos a fenmenos
de autoinmunidad desarrollaron una
respuesta humoral autorrectiva (aparicin de anticuerpos anti topo-I y secrecin de interfern-) mayor que la
que se obtuvo en las cepas de control, lo que indica que se logr romper la barrera de la tolerancia, pero
no fueron capaces de inducir una
enfermedad parecida a la esclerodermia en los animales susceptibles.
Inspirados en este modelo, Ayumi
Yoshizaki del Departamento de Dermatologa de la Universidad de Tokio
en el 2011, pero ahora con la ayuda
del viejo adyuvante de Freund (CFA:
Freunds complete adjuvant), lograron producir un nuevo e interesante
modelo murido (41). Se utilizaron para
ello ratones C57BL/c que fueron sensibilizados con topo-I recombinante humano (topoGEN) con CFA y con IFD
(Freunds incomplete adjuvant) inyectado en la espalda en cuatro ocasiones con un intervalo de dos semanas
entre dosis. La fibrosis como expresin
de la respuesta inmune se logr nicamente en aquellos animales donde
se combin la topoGEN con el CFA.
Esta combinacin indujo fibrosis de la
piel con incremento de las citocinas
IL-6, IL-17 y del TGF1 y disminucin
de la IL-10. Los ttulos de anticuerpos
anti topo-I alcanzaron valores ms
elevados en los ratones tratados con
la combinacin con CFA, que en los
que la recibieron con IFD. Otro hallazgo interesante fue que el fluido broncoalveolar de los ratones con topo-I
+ CFA tena incremento de las clulas
506
Th2 y Th17, mientras los ratones topo-I

+ IFD presentaban incremento de las
clulas Th1 y Treg. Posteriormente, al
ir disminuyendo la expresin de la IL-6
iban disminuyendo los cambios de fibrosis tanto en la piel como en los pulmones, adems de menguar tambin
la cantidad de clulas Th2 y Th17 e incrementarse las Th1 y las Treg (41).
Este modelo tiene la gran ventaja de
reproducir bastante bien las caractersticas de la esclerodermia cutnea
difusa, adems de la presencia de
los anticuerpos anti-topoisomeras; sin
embargo, se requiere que otros grupos puedan validar la utilidad de este
potencial modelo de esclerodermia
(9).
2.4. Modelo murido con fibrosis drmica por glicoaminoglicanos urinarios
El grupo japons liderado por Ishikawa
Hidekazu dise un modelo de esclerodermia experimental de ratones en
1975, inyectando glicoaminoglicanos
(GAGs) por va intraperitoneal procedente de la orina de pacientes con
esclerodermia. Lograron obtener fibrosis de la piel, moderada fibrosis intersticial del esfago distal, los pulmones y el corazn (42). Este grupo haba
observado que los GAGs se acumulaban tempranamente en los vasos de
la piel con cambios esclerodermiatosos, ubicndose principalmente en las
reas perivasculares e interfibrilares
a medida que la esclerosis de la piel
progresaba. Un hallazgo interesante
era que, en las muestras de piel no
comprometidas por la enfermedad,
el GAG que estaba presente era el
heparan sulfato y que las muestras de

orina bajas en heparan sulfato eran
las que, una vez administradas directamente en la piel, le inducan mayores cambios esclerodermiatosos (43).
El mecanismo mediante el cual la
administracin de los GAG induca la
aparicin de estas lesiones in vivo, no
era claro. Estudios ms recientes por
Fox y colaboradores (44) siguiendo un
protocolo similar no fueron capaces
de confirmar estos hallazgos.
2.5. Modelo murido con fibrosis drmica por cloruro de vinilo
El cloruro de vinilo aparece regularmente con el tricloroetileno en la lista de sustancias capaces de inducir
cuadros de esclerodermia. Especficamente la susceptibilidad gentica
a desarrollar esclerodermia se ha asociado al antgeno HLA-DR5 (45), casualmente uno de los antgenos que
tambin se ha relacionado con la posibilidad de desarrollar fenmenos de
autoimunidad en mujeres portadoras
de implantes siliconados (46).
de la esclerodermia (47,48,49,50) y en
1998 el grupo liderado por Sergio Jimnez logr demostrar en el laboratorio
la presencia de DNA y de clulas fetales en la piel enferma de pacientes
con esclerodermia (51). A esta condicin se le conoce como microquimerismo (pequeas cantidades de clulas de un individuo en el cuerpo de
otro) (Figura 3). Se ha sugerido que en
ciertos individuos o cepas de ratones,
clulas microquimricas, bien de procedencia materna o fetal, puedan
ser activadas por agentes ambientales, tanto qumicos como infecciosos
y que estas clulas puedan entonces
proliferar, causando enfermedad mediante una reaccin injerto vs husped, disparada por las clulas fetales
o mediante una respuesta materna
autoinmune contra las clulas fetales.
En 1982, Yamakage e Ishikawa (47)

inyectan distintos solventes orgnicos
(nafta, n-hexano, hexacloroetileno,
metano y cloruro de vinilo) en el peritoneo de la cepa de ratones ddY,
produciendo cambios esclerodermiatosos en la piel, con grado variable de
inflamacin sin que se haga referencia a las clulas implicadas en este
proceso.
Se viene hablando desde hace varios
aos de que las clulas fetales pueden estar envueltas en la patognesis
Figura 3. Microquimerismo: Presencia de pequeas cantidades

de clulas de un individuo en el cuerpo de otro, condicin que se
puede dar en el embarazo por la estrecha relacin del binomio
maternofetal. Este fenmeno podra estar relacionado con algunas
enfermedades autoinmunes
507
Alberto Jos Milln
Alberto Jos Milln
Dra. J. Lee Nelson

Fred Hutchinson Cancer
Research Center
Seattle - WA
Dr. Sergio A. Jimnez

Jefferson Medical
Center Philadelphia - PA
En el 2006 Paul Christner, del grupo de

Sergio Jimnez (52), publica un estudio nico con la finalidad de investigar
la importancia de las clulas quimricas en la patognesis de la ES. Utilizan
para ello ratones hembras BALB/cJ
ya retiradas de las actividades reproductivas, que son sangrados antes y
despus de administracin intraperitoneal de cloruro de vinilo. Se obtuvo
el DNA de sus leucocitos de sangre
508
perifrica, y se determin el nmero

equivalentes de clulas microquimricas mediante reaccin en cadena
de la polimerasa cuantitativa, usando
cebadores de DNA especficos para
el gen H-2Kb, una secuencia que no
se encuentra en ratones BALB/cJ. Se
practic biopsia de piel obtenida al
momento de la autopsia para el anlisis histolgico y qumico para estimar
la cantidad de colgeno mediante
la cuantificacin de la hidroxiprolina
drmica.
Las clulas microquimricas se identificaron y se cuantificaron antes y despus de las 20 inyecciones intraperitoneales diarias de cloruro de vinilo. El
nmero de clulas microquimricas
en la sangre perifrica experiment
un aumento medio de 48 veces luego
del tratamiento con el vinilo. El examen
histolgico de la piel de los ratones
que tenan un mayor nmero de clulas microquimricas mostraban inflamacin, con abundantes fibroblastos
y densa infiltracin de mononucleares
en la dermis. Las fibras de colgeno se
mostraban densas y desorganizadas.
El examen histolgico de la piel tanto
de los ratones reproductores retirados
no tratados, como delos ratones tratados vrgenes era normal. Los ensayos cuantitativos para determinar el
contenido de colgeno de las muestras de biopsia de piel de todos los ratones, mostraba que los microquimricos tratados presentaron un aumento
de dos a tres veces mayor del contenido de colgeno en comparacin
con los ratones microquimricos no
tratados y con los ratones no micro-
quimricos tratados. Adicionalmente,

los ratones microquimricos tratados
desarrollaron esplenomegalia caracterizada por infiltracin celular y fibrosis despus de ser expuestos al cloruro
de vinilo. No se describieron cambios
a nivel pulmonar.
Estos resultados sugieren que las inyecciones de cloruro de vinilo en ratones BALB/cJ retirados de funciones
reproductivas conducen a la activacin de las clulas microquimricas,
lo que determina que estas clulas se
dividan y multipliquen. El aumento de
las clulas microquimricas de hasta
de 48 veces sus valores basales y la
aparicin de la inflamacin drmica
y fibrosis similar a la de la enfermedad
de injerto contra husped sugiere que
la activacin de estas clulas puede
ser un factor importante en la patognesis de algunas enfermedades autoinmunes, como la esclerodermia (52).
3. Trasplante de medula sea con clulas HLA no compatibles, lo que resulta en una enfermedad esclerodermiatosa por el mecanismo de injerto
vs husped (GVHD: graft versus host
disease)
La enfermedad de injerto contra
husped constituye la complicacin
ms grave de los pacientes sobrevivientes de trasplantes de rganos que
contienen clulas linfoides (Ej.: mdula sea). Aproximadamente el 40-60 %
de ellos van a presentar cambios esclerodermiatosos crnicos de la piel,
pudiendo desarrollar tambin compromiso visceral y alteraciones inmunolgicas que asemejan a la ES; este
tipo de complicacin constituye un

factor de desenlace en estas personas (53), denominndose a esta condicin: Scl - GVHC. El rechazo crnico
del injerto vs husped emerge de un
proceso alorreactivo entre las clulas
inmunes del donante y las poblaciones celulares del propio husped (3).
Se considera que la esclerodermia
puede ser una variante crnica del
GVHC, en la cual el microquimerismo
parece jugar un papel crucial (3,4851).
En 1963, Peter Stastny, un connotado
investigador peruano trabajando en
la Universidad de Texas Soutwester
Medical School, Dallas con Morris Ziff,
reporta el primer modelo animal de
esclerodermia empleando una tcnica de GVHD (Figura 4). Para ello utiliz ratas de la cepa Sprague-Dawley
que fueron hechas tolerantes 48 horas
despus de su nacimiento y que desarrollaron cambios drmicos muy semejantes a la ES humana despus de
recibir clulas linfoides de un donante
alognico (ratas de las cepas Fisher o
Lewis) (54).
Casi 20 aos ms tarde, en 1983, Bruce Jaffe y Claman Henry (55) destacan el hecho de que los modelos
murinos de rechazo crnico de GVHD
constituyen excelentes modelos para
estudiar la esclerodermia humana. La
enfermedad crnica GVDH semeja a
una enfermedad autoinmune del tejido conectivo, tal como la ES, caracterizada por lesiones esclerodermiatosas acompaadas de contracturas
articulares, eosinofilia, anticuerpos cir-
509
Alberto Jos Milln
Alberto Jos Milln
culantes, hipergammaglobulinemia y
plasmocitosis en vsceras y ganglios
linfticos (2).
Ratones Scl-GVHD
Existen dos tcnicas para inducir la
produccin de ratones Scl-GVHD
que difieren bsicamente en la forma
como son condicionados los ratones
receptores previamente al trasplante.
1. En la primera de ellas, se trasplantan clulas hematopoyticas muridas (clulas esplnicas y de m-
dula sea) de las cepas B10.D2 o

LP/J a ratones receptores (BALB/c
o C57B1 respectivamente), que
previamente han sido irradiados
con dosis letales . Se les conoce
a los ratones como modelos SclGVHD estndar.
2. Utilizando ratones portadores de
inmunodeficiencia por mutacin
en el gen de la recombinasa-activadora del gen-2 (Rag-2); a estos
se les denomina, en general, modelo Scl-GVDH modificado (2,3).
En ambos casos, los ratones donantes y receptores son compatibles con
respecto al antgeno mayor de histocompatibilidad (MHC), pero no coinciden en los loci que codifica a los
antgenos menores de histocompatibilidad (antgenos H) (3).
Dr. Peter Stastny y Dr. Morris Ziff (1913-2005).

University of Texas Southwester Medical Center, Dallas - TX
Figura 4. En 1963, Peter Stastny, trabajando junto con Morris Ziff
utilizando cepas de ratas Sprague-Dawley reporta
el primer modelo animal de esclerodermia empleando
la tcnica de injerto versus husped
510
Ratn BALC/c receptor con ratn B10.

D2 como donante: Tpicamente el ratn macho sirve como donante y la
hembra como receptor. Las clulas
del donante son seguidas mediante
la reaccin en cadena de polimerasa
diseada para detectar secuencias
cromosmicas Y. Los cambios suelen
aparecer entre los 14 y 21 das despus del trasplante tanto en la piel,
con prdida de sus apndices y en
los pulmones, con prdida del espacio alveolar; sin embargo, igualmente
pueden ocurrir en los riones, hgado,
tracto gastrointestinal y glndulas partidas. Las clulas T autorreactivas
juegan un importante papel en la gnesis del proceso crnico GVHD. En
este contexto las clulas TCD4 naive
del donante son fundamentales en
la patognesis de la Scl-GVHD, no as
las clulas TCD8 y, clulas TCD4 de
memoria transferidas (56,57). Precozmente, a las dos semanas despus del
trasplante, el recuento de mastocitos
(58) decrece en el ratn Scl-GVDH,
ya que estas clulas infiltran los tejidos
donde se degranulan, estimulndose
la produccin de protenas en la MEC
por parte de los fibroblastos, contribuyendo de esta manera a la fibrosis
(59). Adicionalmente, adems de las
clulas T y los mastocitos del donante, ayudan tambin sus monocitos
y otros leucocitos que transmiten seales profibrticas a los fibroblastos
como la TGF-, la MPC-1, la MIP-1
(macrophage inflammatory protein
1-) y RANTES (60).
Ratn LP/c receptor con ratn C57B1
como donante: Este modelo se produce mediante el trasplante alognico
de mdula sea y clulas esplnicas
procedentes del ratn C577B1 dentro
del receptor LP/J letalmente irradiado. Los cambios a nivel de la piel ocurren despus de la primera semana,
comprometiendo la dermis, epidermis
y el tejido celular subcutneo, infiltrados por mononucleares. Luego de la
segunda semana la dermis y el subcutneo se han esclerosado con atrofia
de los folculos sebceos y se ha producido el compromiso del hgado y
los pulmones (61).
El modelo de trasplante de clulas
hemopoyticas a ratones letalmente irradiados constituye un excelente
modelo para estudiar la GVHD crnica o la esclerodermia difusa. No as
el modelo de Scl-GVHD utilizado por

Melaine Ruzek y cols en el 2004 (62),
del cual no se tiene todava mucha
experiencia. En este modelo se trasplantan clulas esplnicas del donante, el ratn B10.D2 a un ratn receptor
inmunodeficiente. Este ratn, el Rag2 -/-, fue diseado en 1992 (63) por
Shinkai Yoichi, mediante una mutacin en su lnea germinal que produjo
la prdida de una larga porcin de la
zona codificadora para Rag-2.Los genes activadores de la recombinacin
(Rag: recombination activating gene)
son el 1 y 2 y activan sistemas enzimticos indispensables para el reordenamiento de los genes de las inmunoglobulinas y del receptor de las clulas T
(TCR). La falta de este gen determina
la carencia de linfocitos T y B maduros, lo que hace a estos animales inmunodeficientes.
La idea de utilizar ratones con un gen
nulo para Rag-2 elimina la necesidad
de irradiacin previa a la transferencia de las clulas hematolgicas. Los
cambios fibrticos de la piel y rganos
internos son muy similares a los de los
modelos GVHD precedentes, al igual
que la produccin de autoanticuerpos contra antgenos nucleares, pero
posiblemente dirigidos contra antgenos distintos. Las diferencias ms importantes radican en el compromiso
pulmonar y en la sobrevida de los ratones; la afectacin pulmonar es mnima y la sobrevida es mejor al compararla con la de los ratones irradiados
a dosis mxima previamente al trasplante. El engrosamiento de la piel
(especialmente en las extremidades)
511
Alberto Jos Milln
Alberto Jos Milln
se desarrolla entre las semanas 3-5 y la

fibrosis de los rganos internos sucede
ms lentamente. Los vasos de la piel y
de los riones muestran vasoconstriccin importante y los niveles de endotelina-1 se encuentran elevados, igual
a lo que sucede en los pacientes con
ES (62).
Los ratones Scl-GVHD a pesar de ser
unos excelentes modelos por exhibir
inflamacin sistmica y fibrosis tisular
que se asemejan mucho a los estadios inflamatorios de la esclerodermia
difusa, tienen una serie de problemas.
As, el trasplante de clulas hemopoyticas necesita de mucha experticia
en el procedimiento; requiere adems de aislamiento de los animales,
ya que al hacerlos inmunodeficientes
son muy susceptibles a infecciones y
sepsis, por lo que los alimentos deben
ser adicionalmente esterilizados (3).
viese presente en cada una de las

clulas del primer animal transgnico creado, pero que era incapaz de
transmitirlo a su descendencia. Jon
Gordon y Frank Ruddle (1980) (Figura 6) desarrollaron una tcnica de
microinyecciones de DNA en el proncleo de los oocitos fecundados; a
la generacin de estos animales con
genes clonados extraos transferidos
(transgenes) se le llam transgnicos.
Esto permitira estudiar los efectos de
estos genes exgenos en el sistema inmune in vivo. En 1981, Palmiter Richard
y Ralph Lawrence Brinster y cols (Figura 7), fueron capaces de demostrar la
expresin de estos genes inducidos en
estos animales.
El transgn es integrado al DNA cromosmico del embrin murino unicelular, por lo que acaba integrndose
tanto a las clulas somticas como a
las de lnea germinal. La generacin

de ratones transgnicos resultantes
puede transmitir el transgn a sus descendientes como rasgo mendeliano.
De esta manera ha sido posible producir lneas de ratones transgnicos
en los que cada uno de los miembros
contiene el mismo transgn.
Los ratones transgnicos presentaban
una limitacin: el transgn se integraba de forma azarosa al genoma. Esto
haca que algunos de ellos se insertasen en regiones no activas desde
el punto de vista transcripcional del
DNA, por lo que el gen no se expresaba. A fin de evadir este inconveniente
los investigadores desarrollaron una
tecnologa en la que el gen deseado
se dirige hacia sitios especficos dentro de la lnea germinal de un ratn,
utilizando la recombinacin homlo-
Dr. Francis Hugh (Frank) Ruddle Biologist (1930 2013), Yale University, New York
Figura 6. Dr. Francis Hugh Ruddle junto con su
fellow para ese momento el Dr. Jon W. Gordon
del Mount Sinai School of Medicine - New
York, introducen genes exgenos a ratones,
creando nuevos animales transgnicos y
denominndolos as por primera vez.
4. Modelos genticamente modificados: Animales Transgnicos

El ratn ha sido el animal por excelencia para este tipo de ensayos por
tener mucha similitud con los seres
humanos, adems de ser fcilmente
manipulable. Gracias a esta tecnologa, disponemos hoy de animales
transgnicios, knockouts, knockins y
known down.
En el rea de los animales transgnicos es indispensable mencionar el
aporte de varios grupos de cientficos.
Rudolf Jaenisch (1976) (Figura 5) logr
que un retrovirus murino fuera capaz
de infectar embriones de ratn, permitiendo que el DNA insertado estu-
512
Dr. Rudolf Jaenisch, Mdico Investigador.

Miembro del Whitehead Institute y profesor
de Biologa, del Massachusetts Institute of
Technology (MIT).
Figura 5. En 1974 Rudolf Jaenisch crea el
primer organismo transgnico en el mundo,
una criatura cuyo genoma incorpora y utiliza
material gentico de otra especie mediante la
inyeccin de DNA retroviral dentro del
embrin del ratn. Este DNA estaba presente
en cada una de las clulas del ratn, pero no
transcendan a su descendencia
Figura 7. Palmiter Richard y Ralph Lawrence Brinster en 1982 logran crear el primer ratn transgnico capaz de transferir
sus nuevos genes a su descendencia; resultados que lograron reproducir con xito en otras especies animales.
Un ao ms tarde fueron capaces de demostrar la expresin de estos genes inducidos en estos animales,
al realizar su ensayo ms conocido que incorporaba el gen de la hormona del crecimiento de ratas al genoma
de ratones creando los ratones Mighty, (dos veces ms grandes que lo normal) y, adems capaces de transmitir
su nuevo fenotipo a sus descendientes. La imagen de un Mighty Mouse junto a un ratn normal apareci
en la portada de la revista cientfica Science en 1983
513
Alberto Jos Milln
Alberto Jos Milln
ga del DNA.Obviamente, uno de los

principales avances en la generacin
de modelos animales modificados
ha sido, sin lugar a dudas, el desarrollo de las tcnicas de recombinacin
homloga en clulas embrionarias totipotenciales, descubiertas, por Mario
Ramberg Capecchi, Oliver Smithies y
Martin John Evans (por lo que se hicieron acreedores al Premio Nobel de Fisiologa o Medicina en el 2007) (Figura
8). Este procedimiento permiti el intercambio de material gentico entre
dos fragmentos de DNA que poseen
regiones con secuencias idnticas y
una zona de secuencias diferentes.
El tipo de mutaciones ms frecuente
introducido es el de las denomina-
Figura 8. El Premio Nobel de Fisiologa o Medicina 2007

fue otorgado conjuntamente a Mario R. Capecchi,
Sir Martin J. Evans y Oliver Smithies, por sus aportes individuales
en la tcnica de recombinacin homloga del DNA genmico
con el DNA transgnico, un mtodo mucho ms efectivo
que los anteriormente utilizados para modificar el genoma animal
lo que condujo a la creacin de los ratones knockouts
514
das mutaciones nulas, que elimina

parte esencial del gen diana, con lo
que se evita que exprese su material
gnico. Los animales llamados knockout (KO) se refieren a este tipo de
modelo, el ratn el Rag-2 -/- o KO, ya
antes mencionado, es un excelente
ejemplo de este modelo. El hecho de
anular la expresin de un gen permite determinar la funcin que cumple
en el organismo, adems de constituir
modelos en los que desarrollar estrategias teraputicas. Los avances en el
campo de los animales transgnicos
permiten en la actualidad introducir
grandes fragmentos de DNA de hasta
2 Mb mediante el uso de YAC (yeast
artificial chromosomes), lo que ha facilitado desarrollar modelos animales
para aquellas enfermedades en las
que se hallan implicados varios genes
(polignicas).
Aunque todas las clulas de un animal transgnico contienen el transgn, existen diferencias en la expresin y funciones que cumple este gen
en los distintos tejidos del husped, lo
que ha permitido conocer sobre los
mecanismos de expresin gnica especfica de tejidos. En muchos casos,
la expresin nula de un gen en todas
las clulas del animal puede determinar su muerte embrionaria, no siendo
entonces posible estudiar el efecto de
la mutacin. Afortunadamente se ha
podido resolver este problema controlando la expresin de un transgn
al enlazarlo con un promotor tejido
especfico que encienda o apague
a este gen exgeno en un tejido en
particular; a estos ratones se les llama
KO condicionales, porque mantienen nula la expresin del gen diana

nicamente en el tejido de inters o
lo expresan solamente durante el periodo de desarrollo. Nos volveremos a
referir a este modelo ms adelante al
comentar sobre algunos de ellos recientemente utilizados como modelo
murino de esclerodermia (64,65).
Cuando la mutacin introducida implica un cambio puntual que va a dar
lugar a una protena anormal, el animal se denomina knockin. Otro modelo de animales son los knock down,
en los cuales se trata de reducir la
expresin de una protena concreta
mediante el uso de secuencias muy
cortas de un DNA molde, introducido
mediante vectores lentivirales en los
embriones en el estadio unicelular e
inyectados en la zona pelcida, con
lo que se logra la activacin de una
va de interferencia del RNA, lo cual
permite la transcripcin de un RNA
muy corto de doble cadena con estructura de horquilla, conocido como
sh-RNA (short hairpin RNA) que bloquea la expresin del gen diana, consiguindose la reduccin en la cantidad de la protena deseada (64).
En los estudios de esclerodermia se
han utilizado bsicamente ratones
transgnicos y los KOs condicionales;
sin embargo, haremos referencia a un
knockin. Los ratones modificados genticamente son modelos ms fisiolgicos que permiten evaluar in vivo
el papel de la expresin alterada. Estos animales, bien transgnicos o KO
condicionales o celuloespecficas son
utilizados solos para conocer las consecuencias de las alteraciones provocadas o para el estudio de lesiones
experimentales inducidas por BMC
para activar vas profibrticas. En general, la idea en estos procedimientos
es emular la induccin ambiental de
la fibrosis en sujetos genticamente
susceptibles que constituyen la hiptesis propuesta de la patognesis de
la esclerodermia (66).
Desde un punto de vista terico, el
descubrimiento de cualquier va profibrtica o la inhibicin de cualquier
va antifibrtica puede ser la excusa
hoy en da para la creacin de modelos de ratones transgnicos KO de
esclerodermia que permitan estudiar
aspectos especficos de la enfermedad; es por ello que da a da aparecen nuevos modelos experimentales.
Los mejor caracterizados hasta el momento son (3,9):
1. Ratn transgnico Fra-2.
2. Ratn TBRICA; Cre-ER.
3. Ratn TBRIIk.
4. Ratn caveolin1-/Ratn transgnico Fra-2
El factor de transcripcin activador
de la protena-1 (AP-1) est compuesto por las protenas Jun (c-Jun, JumB
JumD) y las protenas Fos (c-Fos, FosB,
Fra-1 y Fra-2), las cuales controlan una
variedad de respuestas al estrs, incluyendo proliferacin celular, apoptosis, inflamacin, curacin de heridas
y tumorognesis. Un modelo de ratn
transgnico, el Fra-2 (Fos related antigen-2) sobreexpresa el gen de la pro-
515
Alberto Jos Milln
Alberto Jos Milln
tena Fra-2, bajo el control del ubicuo

antgeno promotor H-2Kb, de la clase
I del MCH (H-2, en los ratones) (67). El
ratn transgnico para el Fra-2 desarrolla una enfermedad con fibrosis sistmica y manifestaciones vasculares
similares a la de la esclerodermia, que
comienza alrededor de los tres meses
de nacido; los fibroblastos activados
incrementan el nmero de mioblastos liberando excesivas cantidades
de colgeno en la piel y pulmones.
En adicin a la inflamacin y a la fibrosis, este ratn transgnico expresa
un fenotipo vascular, el cual se hace
manifiesto en la piel, pulmones y otros
rganos. El Fra-2 est normalmente
sobreexpresado en los pacientes con
esclerodermia y en los diferentes modelos murinos de la enfermedad. La
estimulacin con TGF- y con PDGF
(platelet derived growth factor) incrementa la expresin en los fibroblastos
de Fra-2 procedentes de pacientes
con esclerodermia (pero no en las clulas endoteliales), en forma de ERKdependiente (extracellular signal regulated kinase). Los ratones Fra-2 KO
minimizan el efecto estimulador de la
TGF- sobre el fibroblasto de pacientes con esclerodermia, disminuyendo
la liberacin de colgeno. En conclusin, el Fra-2 es el mediador cuesta
abajo de los efectos profibrticos y
vasculares de la TGF- y de la PDGF y
puede representar un potencial blanco teraputico para el tratamiento
de la ES (3,68,69).
Los ratones transgnicos Fra-2, adems de desarrollar una vasculopata de pequeos vasos, atribuible a
516
apoptosis de las clulas endoteliales,

son capaces de presentar tambin
vasculopata a nivel pulmonar con
cambios histolgicos compatibles
con hipertensin pulmonar. La suma
de la fibrosis pulmonar que se inicia
como una neumona intersticial no
especfica los lleva a una insuficiencia
respiratoria progresiva y muerte a las
16 o 20 semanas de vida (70). La PDGF
se activa en los vasos pulmonares de
ratn Fra-2 transgnico, cosa que no
sucede con los ratones convencionales (71). La presencia de los cambios
capilares y de hipertensin arterial
pulmonar hace a este modelo nico
entre todos los modelos muridos anteriomente empleados (3).
Ratn TBRICA; Cre-ER
Como se seal anteriormente, se
han diseado modelos muridos que
permiten la supresin especfica de
un gen en el tejido deseado. Esta
tecnologa se basa en la utilidad de
recombinasas sitio-especficas procedentes de bacterias o levaduras.
La recombinasa ms comnmente
utilizada es la Cre (cyclization recombination), aislada de un baterifago
P1. Cre reconoce un sitio especfico de 34bp en el DNA denominado
loxP (locus of crossing [x-ing]-over of
bacteriophage P1), y una vez identificada la secuencia de DNA limitada
entre dos loxP de un exn esencial se
recombina con esta y suprime todas
las secuencias intermedias de DNA,
crendose as un alelo nulo en todas
las clulas donde Cre se encontraba
activo. Dicho de otra manera, aque-
llos animales cuyos tejidos expresen

ubicuamente la recombinasa Cre, le
sern suprimidas todas las secuencias
limitadas por loxP en cualquiera de
ellos, mientras que los animales que
nicamente lo expresan en determinados tejidos, le sern suprimidos solo
en estos. Si el gen recombinasa Cre es
colocado bajo el control de un promotor tejido especfico, entonces la
delecin de la secuencia del DNA
feno (HTO). Una vez que esta unin se

lleva a cabo, se produce la desactivacin del gen en el tejido de una
forma precisa y puntual, permitiendo
as, un control externo temporal sobre
la actividad de Cre. Estos genes modificados han sido determinantes para
conocer los efectos y funciones de los
genes normales en las clulas y tejidos
del sistema inmune.
ocurrir exclusivamente en el tejido

en estudio. Esta tecnologa permite
valorar los efectos de la delecin gnica en un tejido especfico que hubiese resultado incompatible con la
vida si se hubiese efectuado en todos
los tejidos del animal. El sistema Cre/
lox, como se le conoce, puede utilizarse no solo para apagar un gen en
un tejido, sino tambin para activar su
expresin en un tejido determinado,
ya que pudiese darse el caso de que
si se expresase en todos, podra ser
nocivo para algunos tejidos.
El TGF- a travs de la activacin de

los fibroblastos es el mediador ms
importante en la gnesis de la esclerodermia humana, induciendo la
produccin de MEC. Resulta por ello
lgico pensar que la estimulacin especfica mediante la seal TGF- in
vivo sea capaz de inducir en animales cambios fibrticos semejantes a los
observados en la ES. Para lograr este
objetivo, un grupo de investigadores
utiliz un promotor de transcripcin
cuesta arriba para dirigir la expresin
del gen del colgeno pro 2(I) en los
fibroblastos pero no en otros tipos de
clulas. En un primer intento, se crearon ratones transgnicos que desafortunadamente moran tempranamente durante su perodo de gestacin,
pero que expresaban constitutivamente al receptor tipo I TGFB (TGFRI)
(72). Sonali Sonnylal, Crhistopher P
Denton y cols en 2007, resuelven este
problema implementando el sistema
inducible (tamoxifen-inducible Cre/
lox P system) que condiciona la expresin de TGFRI constitutivamente activa despus del nacimiento (73). Se
utilizaba para ello un ratn denominado TBRICA Cre-ER que albergaba en
su interior tanto DNA para el receptor
Claramente, la clave del xito de la

reconstruccin gnica condicional es
poder disponer de cepas de ratones
transgnicos en los que la actividad
de Cre est estrechamente controlada en el espacio y en el tiempo. Para
hacer al sistema Cre/lox inducible se
desarroll una recombinasa Cre ligandodependientes, conocida como recombinasa Cre-ER, producto de la
fusin de Cre con un receptor estrognico mutante. Las recombinasas
Cre-ER estn en forma inactiva, pero
pueden ser activadas temporalmente
por el ligando del receptor mutante:
el estrgeno sinttico 4- hidroxitamoxi-
517
Alberto Jos Milln
Alberto Jos Milln
mutante inducible constitutivamente

activo (TGFRI) inyectado en el locus
ROSA26 y un transgn Cre-ER necesario para la expresin activa del TGFRI
en los fibroblastos. Dos semanas despus de nacido, al ratn se le administraba tamoxifeno para activar definitivamente, en este caso, al TGFRI.
Este ratn exhibe la fibrosis de la piel
que se va incrementando a medida
que el animal envejece, adems de
presentar engrosamiento de las paredes arteriolares pulmonares y renales.
A pesar de todo esto, el animal no
desarrolla fibrosis pulmonar ni insuficiencia renal, caractersticas tardas
frecuentes de la esclerodermia en humanos (73).
Ratn TBRIIk: (ratn transgnico quinasa deficiente TGFRI)
Christopher Denton con su grupo, desarroll en 2003 (74) un modelo quinasa deficiente TGFRII denominado TBRIIk, en el cual utiliz el mismo
promotor transcripcional del gen del
colgeno pro 2(I); empleado cuatro aos ms tarde en el ratn TBRICA;
Cre-ER para controlar la expresin de
TBRIIk en los fibroblastos. Este constructo codifica los dominios extracelulares transmembrana del TGFRII y es
capaz de unirse al ligando TGF libre,
pero es incapaz de fosforililar directamente al TGFI e iniciar seales cuesta
abajo. In vitro, este receptor truncado
acta como un antagonista competitivo de la seal TGF (75). Sorprendentemente, los fibroblastos de estos
ratones TBRIIk muestran in vivo un
fenotipo que recuerda la activacin
518
normal de TGFR, por lo que ratones

transgnicos adultos de este tipo desarrollan fibrosis drmica y pulmonar;
el mecanismo de esta paradjica activacin no es muy claro. Este ratn
luce aparentemente normal despus
de su nacimiento hasta su semana 6
de vida cuando aproximadamente el
25 % deja de crecer y pierde peso. La
fibrosis drmica es evidente en todos
los animales despus de la semana
12. Presenta adems fibrosis pulmonar
parcelar, cardiomiopata fibrosante y
remodelacin vascular especialmente a nivel de los pulmones y las arterias
elsticas. Se describen tambin cambios en las arterias pulmonares fenotpicamente idnticos a los producidos
por la hipoxemia inducida por hipertensin pulmonar (76).
Ratn caveolin1-/Las caveolinas son protenas integrales de la membrana plasmtica presentes en estructuras celulares denominadas caveolas; estas estructuras
son invaginaciones de la membrana
plasmtica de 50 a 100 nanmetros
de dimetro que desempean un papel importante en numerosos procesos celulares, incluyendo el transporte,
la sealizacin y la supresin de tumores. Se localiza en las denominadas
balsas lipdicas de las membranas
celulares y se expresan en la mayora
de clulas de los organismos vertebrados, pero especialmente en fibroblastos, clulas endoteliales, adipocitos y
miocitos. La familia de genes caveolina est constituida por tres miembros
en los vertebrados: CAV1, CAV2, y
CAV3, que codifican sus respectivas
protenas.
Dos grupos en el mismo ao generaron ratones KO (caveolin 1-/-) (Babak

Razani y Drab Mareck y cols en 2001)
(77,78) que carecan del principal
componente de las caveolas, la caveolina-1. La ausencia de este orgnulo afecta la sealizacin del xido
ntrico y del calcio en el sistema cardiovascular, causando alteraciones
en la relajacin y contractilidad del
endotelio. A la semana 12 de vida
estos ratones tenan profundas alteraciones en los septa pulmonares, con
reemplazo de la bicapa alveolar por
abundante MEC y en la piel presentaban intensa fibrosis por deposicin
excesiva de colgeno. Posiblemente
debido a los cambios descritos en el
endotelio, la angiognesis estaba suprimida (79), adems de desarrollar
hipertensin pulmonar con hipertrofia
ventricular derecha, lo que reduca
su expectativa de vida considerablemente (mximo entre 27-65 semanas).
Las anormalidades vasculares y cardacas se revierten completamente
y las pulmonares parcialmente mediante la reexpresin recombinante
de la caveolina-1 en el endotelio (80).
Debido a que la expresin de caveolina-1 est regulada en los pacientes
con esclerodermia, el modelo de ratn caveolina-1 puede ser de utilidad
para estudiar las manifestaciones cutneas y pulmonares de la enfermedad (81).
Otros modelos muridos de esclerodermia:
1. Ratn relaxina KO
La relaxina es una pequea hormona
peptdica con propiedades antifibr-
ticas y vasodilatadoras. Samuel y cols

en 2005 (82) produjeron un modelo
deficiente de relaxina (rlx -/-) que desarrollaba fibrosis drmica caracterizada por engrosamiento de la piel e
incremento del contenido de colgeno. Los fibroblastos de este modelo
nulo producan cantidades excesivas
de colgeno, lo que sugiere que la
relaxina regula, en condiciones normales, la produccin aumentada de
colgeno.
2. Ratn transgnico Colla2-GTGF
Sonali Sonnylal Sonali y cols en 2006,
generaron un ratn cuyos fibroblastos sobreexpresan selectivamente el
gen CTGF que codifica la cadena
2 del colgeno tipo I (Colla2-GTGF),
utilizando para ello el mismo constructo promotor empleado para el TBRICA:
Cre-ER. Este modelo desarrolla fibrosis
tisular acelerada que afecta a la piel,
los pulmones y los riones, adems de
vasculopata obstructiva que conduce a la obliteracin vascular. Sin embargo, en forma paradjica, incrementa la formacin de nuevos vasos,
lo que contrasta con la esclerodermia
humana; esto limita su uso para el estudio de la vasculopata propia de la
enfermedad (83,84).
3. Ratones PDGFR
Olson y Soriano generan dos lneas
de ratones knockin condicionales
que albergan dos diferentes mutaciones para el PDGFR (platelet derived
groth factor receptor alpha); en el
modelo PDGFR+/(S)R, la mutacin se
localiza en el dominio quinasa, mientras que el otro ratn, el PDGFR+/(S)J, tie-
519
Alberto Jos Milln
Alberto Jos Milln
ne mutado el dominio yustamembrana (85). Cruzan entonces estos con

ratones ROSA26/Cre-ER que expresan
una forma ubcua de la enzima tamoxifeno-inducible-Cree inducen la
activacin del mosaico de la sealizacin de PDGF en ambos modelos. Tras
la activacin de la PDGF, la dermis y
la hipodermis se engrosan gracias al
incremento de la MEC. La hipodermis
engrosada se adosa fuertemente a
las capas musculares subyacentes, lo
que contribuye al aspecto ajustado
de la piel. La fibrosis de las capas hipodrmicas es una caracterstica de la
esclerodermia en humanos. Adems
de estos cambios drmicos, ocurre
fibrosis del tracto gastrointestinal, riones, corazn y msculos estriados en
ambos modelos PDGFR. La progresin de la enfermedad es muy lenta
en ambos modelos pero mayor en el
PDGFR+/(S)J, toma casi seis meses para
hacerse evidente. No se han descrito
cambios en los lechos capilares ni en
las arterias pulmonares.
Figura 9. Se muestran las caractersticas patofisiolgicas bsicas

requeridas a los modelos animales de esclerodermia.
La vasculopata, la fibrosis, la inflamacin y la autoinmunidad son las
caractersticas claves en la enfermedad en humanos. Los modelos
utilizados presentan algunas de ellas, destacndose la variabilidad,
sin que ninguno sea capaz de llenar todos los requisitos
520
4. Ratones Fli1(CTA/CTA) y Fli1flox/flox

El Fli1 es un regulador importante de
las funciones inmunes y de la fibrilognesis en condiciones normales que
se expresa pobremente en la piel de
los pacientes con esclerodermia. Con
la finalidad de evaluar la verdadera
importancia de este regulador, Yashihide Asano y cols (86) disearon dos
cepas independientes deficientes en
Fri1 (Friend leukemia integration factor
1) de ratones. Una de las cepas tena
una delecin del dominio carboxilo
terminal de Fli1 [Fli1(CTA/CTA) ratones] y
presentaba aumento del contenido
de colgeno drmico con miofibrillas
de estructura anormal; la existencia
de compromiso de rganos internos
en este grupo de animales no fue
descrita. El otro modelo murino era
KO con delecin condicional (Fli1CKO) de las clulas endotelialescon un
promotor TIE-2 a fin de estimular la expresin de Cre (ratn Fli1flox/flox). Estos
ratones presentaban un fenotipo vascular drmico completamente desorganizado con compromiso de la integridad de la pared e incremento de
la permeabilidad vascular; adems,
las clulas endoteliales no experimentaban apoptosis. Adicionalmente, los
vasos desarrollaban micro aneurismas
y dilataciones arteriales, que no son
tpicos en la vasculopata de la esclerodermia.
contribuido en mayor o menor gra-
En resumen, el modelo ideal para estudiar la esclerodermia todava no es

una realidad a pesar del advenimiento, en los ltimos aos, de animales
prcticamente construidos para tal
fin, sin embargo, cada uno de ellos ha
mundo procedan. Fue un verdadero
do a un mejor conocimiento de los

distintos mecanismos fisiopatolgicos
operativos en la enfermedad y han
permitido abrigar la esperanza de tratamientos eficaces prximamente. Tomado de C. Beyer, G. Schelt, O. Distler
y JH. Distler (Figura 9) se resean las
caractersticas exigidas a los modelos
animales para ser utilizados como modelos de la esclerodermia humana,
tambin excelente investigador y Ron

Yankoski, quien me ense cmo manejarme en un laboratorio de investigacin.
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destacndose su variabilidad, sin que

ninguno sea capaz de llenar todos los
requisitos.
2.
Conclusin
Aprovecho la gentil invitacin que
me ha hecho el Dr. Antonio Iglesias
3.
Gamarra a colaborar en un libro sobre la historia de la esclerodermia

donde se destacan aquellos hombres
de ciencia que han contribuido a un
4.
mejor conocimiento de esta terrible

y penosa enfermedad, para destacar el aporte de uno de ellos, el de
mi maestro y amigo el Dr. Sergio Jimnez, quien es una referencia obligada
al hablar de esclerodermia. No es una
5.
casualidad que de la bibliografa revisada para escribir este artculo, en

aproximadamente un tercio aparece como coautor el Dr. Jimnez, y su
nombre es citado en el casi 100 % de
las referencias bibliogrficas de estos
artculos, sin importar de qu parte del
honor para m haber trabajado bajo
su direccin en el viejo Maloney Building de la Universidad de Pennsylvania, junto al incansable Reza Bashey,
en ese entonces su mano derecha y
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527
Alberto Jos Milln
Evaluacin
imagenolgica
y de pruebas de funcin pulmonar de la enfermedad

intersticial asociada a esclerosis sistmica
El trabajo, por ms humilde que sea, si se hace bien tiende a

embellecer y a iluminar el mundo.
DAnnunzio
Wilmer Gerardo Rojas Zuleta

Mdico Cirujano,
Residente de tercer ao de
Medicina Interna,
Universidad Nacional de Colombia,
Bogot D.C.
El compromiso pulmonar es la principal causa de

muerte en paciente con esclerosis sistmica (1), siendo la hipertensin pulmonar responsable del 26 % de
las muertes y el compromiso pulmonar intersticial responsable del 35 % de las muertes segn la cohorte
EUSTAR (2). Se clasifica en dos entidades diferentes,
la hipertensin pulmonar y la enfermedad intersticial,
aunque los pacientes pueden presentar ambas (3). La
prevalencia del compromiso intersticial pulmonar vara ampliamente en relacin con la heterogeneidad
de los pacientes incluidos en los estudios, el tiempo de
evolucin de la enfermedad, la definicin de caso y el
mtodo imagenolgico para su deteccin, pudiendo
ser demostrada hasta en el 60 % de los pacientes (4). El
curso puede ser variable desde el compromiso intersticial limitado no progresivo, al desarrollo de compromiso extenso severo y posteriormente falla ventilatoria
y muerte (5).
Radiografa de trax
Fue el primer mtodo imagenolgico utilizado para
valorar el compromiso intersticial, sin embargo su
Presta a todos tu odo,

pero a pocos tu voz; oye las
censuras de los dems, pero
reserva tu juicio.
William Shakespeare
529
EVALUACIN IMAGENOLGICA Y DE PRUEBAS DE FUNCIN PULMONAR DE LA ENFERMEDAD INTERSTICIAL ASOCIADA A ESCLEROSIS SISTMICA
menor sensibilidad y su incapacidad
y los hallazgos histopatolgicos de
proceso inflamatorio activo es indica-
forma de la evaluacin y medicin
para discernir entre fibrosis estableci-
biopsia pulmonar abierta, partiendo
tivo de fibrosis fina (13), por tal moti-
del compromiso pulmonar en TACAR.
da y alveolitis activa ha relegado su
de estudios histopatolgicos reali-
vo la respuesta al manejo no es tan
Asimismo la definicin de la extensin
uso por la Tomografa Axial Computa-
zados a 12 pacientes con esclerosis
satisfactoria. No obstante, la presen-
del compromiso pulmonar es objeto
rizada de Alta Resolucin TACAR (6).
sistmica y compromiso pulmonar:
cia de vidrio esmerilado no significa
de debate. De ah la necesidad de
Schurawitzki y col (7), compararon
correlacion el patrn histolgico
siempre un proceso completamente
escalas de medicin que permitan
el compromiso pulmonar intersticial
con los hallazgos imagenolgicos y
reversible. Rositha Shah y cols (14) rea-
caracterizar la severidad del compro-
detectado mediante radiografa de
encontr que la presencia de fibrosis
lizaron el seguimiento a 41 pacientes
miso pulmonar a travs de una medi-
trax comparado con TACAR en un
en la histopatologa se correlaciona-
con esclerosis sistmica; de estos el
da objetiva, reproducible, que se co-
grupo de 23 pacientes con esclero-
da con la predominancia del patrn
66 % tena presencia de vidrio esme-
rrelacione con las pruebas de funcin
sis sistmica progresiva de larga evo-
reticular, mientras que las lesiones con
rilado en la TACAR, 32 % opacidades
pulmonar, permita medir la progresin
lucin, el 30 % referan algn tipo de
evidencia de inflamacin alveolar
intersticiales fibrticas y 27 % no fibr-
de la enfermedad, tenga implicacio-
disnea. Del total de pacientes, el 91 %
y/o intersticial, se correlacionaba con
ticas. Durante los 27 meses de segui-
nes pronsticas y permita evaluar la
tenan algn tipo de compromiso pul-
apariencia de vidrio esmerilado (11),
miento los hallazgos imagenolgicos
respuesta al tratamiento (15).
monar en la TACAR mientras que solo
sugiriendo que este tipo de opacidad
se mantuvieron estables en el 76 % de
65 % lo presentaba en la radiografa
alveolar se asociaba principalmente
los pacientes, empeor en el 20 % y
Existen varios tipos de escalas de me-
convencional. Lo llamativo del estudio
con alveolitis.
nicamente 2 pacientes presentaron
dicin: las comparativas permiten
mejora de las opacidades, lo que su-
evaluar la extensin del compromiso
es que ocho pacientes (35 %) tenan

radiografa de trax completamente
Posteriormente, el mismo autor anali-
giere que despus de instaurado el
respecto a otros (por ejemplo com-
normal y de estos, seis (65 %) tenan
z el pronstico segn el patrn tomo-
proceso inflamatorio y posteriormente
promiso intersticial vs compromiso pa-
compromiso intersticial demostrado
grfico inicial; durante el seguimiento
fibrtico la respuesta a la terapia es
renquimatoso), el mtodo semicuanti-
en TACAR, lo que demuestra que la
se evidenci que aquellos pacientes
menor.
tativo permite adicionalmente valorar
TACAR se constituye como el mtodo
con predominio de vidrio esmerilado
ms sensible para detectar compro-
en ausencia de patrn reticular, te-
Evaluacin tomogrfica del compro-
dos y la extensin del compromiso
miso intersticial en esclerosis sistmica
nan una mejor respuesta al manejo
miso pulmonar
pulmonar en porcentaje, y por ltimo
progresiva (8).
inmunosupresor con disminucin de la
No existe consenso en cuanto a la
las cuantitativas evalan la extensin
la severidad del compromiso en gra-
extensin del compromiso demostra-
530
Tomografa
do en la TACAR y mejora en las prue-
Los hallazgos en Tomografa de Trax
bas de funcin pulmonar. Esto sugiere
de Alta Resolucin (TACAR) son prc-
que se trata de un proceso principal-
ticamente indistinguibles de los ob-
mente inflamatorio y por lo tanto pue-
servados en la neumona intersticial
de ser reversible y con mejor pronsti-
no especfica (9). Se componen de
co que la fibrosis; sin embargo cuando
una mezcla de reas de atenuacin
se asociaba a la presencia de patrn
de vidrio esmerilado y opacidades
reticular tenan menor respuesta al
reticulares en ausencia de reas de
manejo incluso con progresin de la
panal de abejas, sin embargo en una
extensin del compromiso (12), por
minora de pacientes puede existir la
lo que en este contexto, la presencia
presencia de reas de panalizacin
de vidrio esmerilado mezclado con
(10). El doctor Athol Wells, estudi la
reas de reticulacin y bronquiecta-
relacin entre el patrn en la TACAR
sias por traccin, ms que reflejar un
Tabla 1. Escala cuantitativa y semicuantitativa de Wells (16)
Anormalidad
Regin anatmica
evaluada
Estimado al 5 % ms cerca- Cinco niveles evaluados
1. Origen grandes vasos
no
Proporcin del total exten- 2. Carina
3. Confluencia venas pulsin de la enfermedad
monares
Proporcin del total exten4. Mitad de la distancia ensin de la enfermedad
tre 3 y 5
5. Inmediatamente debajo
del hemidiafragma dere0
cho.
1
2
Grado
Extensin global de la enfermedad

Extensin de las opacidades reticulares
Porcentaje de vidrio esmerilado
Caracterstica de la opacidad reticular
Normal
Fibrosis fina intralobular
Panal de abejas micro
qustico
Panal de abejas macro 3
qustico
531
del compromiso en forma de porcen-
jas es 4. Una de las limitaciones de
tener en cuenta en el momento de
fue similar en los dos grupos. Esto su-
taje. Estas escalas cuentan con bue-
esta escala es su prdida de precisin
valorar las pruebas de funcin pulmo-
giere que a mayor nmero de neutr-
na reproducibilidad y concordancia
debido a la forma de medicin del
nar (19), sin embargo debido a su alta
filos en el BAL se relaciona con mayor
interobservador, lo que permite que
porcentaje, ya que si el compromiso
sensibilidad, no se ha determinado la
extensin de la inflamacin (alveolitis)
se puedan utilizar en la prctica cl-
es del 5 % se graduara igualmente
significancia clnica de la presencia
y consecuentemente mayor prdida
nica diaria. En la tabla 1 se enuncia
dentro del rango de 1-25 %, una dife-
de lesiones en vidrio esmerilado en
de funcin pulmonar y posteriormen-
el mtodo cuantitativo y semicuanti-
rencia de 20 % que puede tener im-
ausencia de alteracin en las pruebas
tativo descrito por Wells (16), el cual
plicaciones pronsticas y clnicas di-
de funcin pulmonar, y si este com-
te desarrollo de fibrosis.
permite hacer una estimacin de la
ferentes, asimismo, pierde sensibilidad
promiso subclnico justifica implemen-
extensin de la enfermedad en forma
para detectar pequeos cambios, lo
tar medidas teraputicas agresivas, lo
de porcentaje de cinco niveles ana-
que afectara su utilizacin para el se-
que actualmente es motivo de gran
tmicos separados. Wells encontr
guimiento. En la tabla 2 se presenta la
debate (6). Adicionalmente la poca
que la severidad en la extensin del
escala de medicin.
correlacin existente entre la alteracin en pruebas de funcin pulmonar
compromiso pulmonar en tomografa

se correlacionaba con capacidad
Estas escalas tienen mltiples limita-
con pocos o sutiles cambios en la TA-
pulmonar total y DLCO reducida.
ciones. No existe consenso en cuanto
CAR y la limitacin en la identificacin
a los puntos de corte para el segui-
de enfermedad reversible, hacen que
Otra de las escalas utilizadas para
miento clnico y la monitora de una
la tomografa no deba ser empleada
medir la extensin del compromiso
terapia especfica, tampoco sobre
como una herramienta aislada, sino
pulmonar es la propuesta por Goldin y
cul utilizar. Las diferentes escalas
dentro de un contexto clnico y con
cols (17), y utilizada en el Scleroderma
usan formas de medicin distintas lo
ayuda de otros medios diagnsticos
Lung Study (18)). Consiste en la medi-
que hace que los resultados obteni-
como las pruebas de funcin pulmo-
cin de la extensin del compromiso
dos no sean comparables entre s (15).
nar (5).
pulmn (zona superior, media e infe-
En resumen, la realizacin seriada
Lavado bronquioalveolar
rior); el compromiso total es resulta-
de TACAR se constituye en una he-
El uso del lavado bronquioalveolar
do de la suma del puntaje de cada
rramienta importante en la monitori-
(BAL) se utiliza en esclerosis sistmica
una de las seis zonas. El puntaje para
zacin de la progresin de la enfer-
desde hace ms de 30 aos. En 1984,
la presencia de vidrio esmerilado es 0
medad, asimismo permite evaluar la
Silver y cols (20), reportan los hallazgos
mientras que para el panal de abe-
presencia de reas de enfisema para
del BAL de 19 pacientes con esclerosis
en tres zonas anatmicas en cada
sistmica no fumadores en comparaTabla 2. Escala de medicin semicuantitativa, Scleroderma Lung Study (17)
Anormalidad
Predominio opacidad en
vidrio esmerilado
Fibrosis (incluyendo engrosamiento
reticular,
bronquiectasias y bronquioloectasias)
Panal de abejas
532
Grado de la anormalidad
Porcentaje
Puntaje
extensin
0 0
1-25 %
1
26-50 %
2
51-75 %
3
>75 %
4
Regiones anatmicas
evaluadas
Zona 1: pex hasta el
arco artico.
Zona 2: arco artico hasta las venas pulmonares
inferiores.
Zona 3: venas pulmonares inferiores hasta los hemidiafragmas.
cin con controles: el 58 % de los pacientes present un BAL con predominio de polimorfonucleares 123,1 %
en comparacin con 0,70,2 % de los
controles, asimismo 4 pacientes tenan predominio de eosinfilos 3,7 %.
La presencia de neutrfilos en el BAL
se correlacion con DLCO baja y con
opacidades reticulares en la radiografa de trax. El recuento de linfocitos
La definicin de alveolitis mediante

BAL vara ampliamente segn el estudio referenciado. Sin embargo la
Sociedad Europea de Neumologa y
el grupo de cooperacin sobre BAL
de la Sociedad Americana del Trax,
definen la alveolitis como un recuento de neutrfilos mayor o igual a 3-4
% y/o eosinfilos mayor a 2-2.5 % en
muestras de BAL (21,22).
Inicialmente se pens en la citologa
del BAL como una herramienta no
solo til para la identificacin temprana de alveolitis en ausencia de compromiso imagenolgico evidente; no
obstante, estudios posteriores no encontraron asociacin entre la presencia de alveolitis en BAL y la extensin
de la lesin en la TACAR, pruebas de
funcin pulmonar ni con la progresin de la enfermedad, adems no
se demostr que fuese factor pronstico independiente (23). En cuanto a
la monitorizacin de la respuesta a la
terapia farmacolgica, no se demostr valor predictivo de respuesta a la
terapia con ciclofosfamida (24), por
lo que su utilidad y valor pronstico
cada vez es menor y no debe realizarse de manera rutinaria para determinar la conducta teraputica.
533
sentar restriccin severa, CVF <50 %
el pulmn ventilado. En Ssc, la dismi-
herramienta til para ayudar a dife-
Constituyen un elemento importante
del valor predicho (27).
nucin de la DLCO puede ser reflejo
renciar estos sntomas, principalmente
de la enfermedad pulmonar intersti-
si la disnea del ejercicio se relaciona

con desaturacin o no.
en la medicin y clasificacin de la
severidad de la enfermedad; asimis-
CVF
cial o la vasculopata pulmonar con o
mo se relacionan con el pronstico de
Se ha demostrado que la capacidad
sin hipertensin pulmonar, o una com-
la enfermedad, siendo la reduccin
vital forzada al inicio de la enferme-
binacin de ambas. No obstante una
Villalba y cols (32), analizaron 110 pa-
de la capacidad vital forzada y la di-
dad constituye un factor pronstico
cada desproporcionada de la DLCO
cientes con esclerosis sistmica, de los
fusin de monxido de carbono por
y es predictor de declinacin en las
respecto al volumen pulmonar (KLCO:
cuales el 30 % tena una 6MWD con
debajo de 40 % del valor predicho,
pruebas de funcin pulmonar durante
DLCO/ventilacin alveolar) es indi-
distancia por debajo de 400 metros
asociadas con mayor mortalidad y
el curso de la enfermedad (28). Plas-
cativa de vasculopata pulmonar im-
y desaturacin > 4 %. El anlisis mul-
pobre pronstico (25). No obstante se
tiras y cols (29) analizaron retrospecti-
portante (19). La presencia de DLCO
tivariado evidenci que la presencia
deben conocer sus limitaciones debi-
vamente 78 pacientes con esclerosis
< 40 % del valor predicho se correla-
de fibrosis en la radiografa de trax,
do a su amplio rango en los valores de
sistmica de los cuales 60 tenan una
ciona con un marcado incremento
la edad, la raza y la clase funcional
normalidad (entre 80-120 % del valor
duracin de la enfermedad menor a
en la mortalidad (25,30). De ah la
II de NYHA se correlacionaban con
predicho), por lo que su interpreta-
3 aos y 16, duracin entre 4-15 aos.
importancia en la medicin de este
una distancia recorrida menor de 400
cin debe realizarse meticulosamen-
De los pacientes del primer grupo 46
parmetro como mtodo para tomar
metros; no se encontr relacin con la
te, ya que el valor de alguna de las
% tenan CVF normal mientras que
decisiones y conductas teraputicas
extensin del compromiso mediante
variables de 75 % del valor predicho,
53 % tenan CVF < 80 % del valor pre-
cuando existe declinacin durante el
TACAR, mientras que los factores que
puede corresponder a una cada en
dicho. De estos el 75 % presentaron
seguimiento.
se relacionaban con desaturacin
5 % desde el lmite inferior como tam-
una cada de ms de 15 puntos en la
bin lo puede ser de 45 % desde su
CVF durante los siguientes cinco aos
Caminata seis minutos
pulmonar, CVF < 80 %, raza, edad ma-
lmite superior (26).
mientras que los pacientes con CVF
La caminata de seis minutos (6MWD)
yor de 36 aos, positividad para anti
normal al inicio de la enfermedad
es una prueba para evaluar la capa-
SCL 70 y presencia de vidrio esmerila-
Pletismografa corporal
no presentaban disminucin de CVF.
cidad al ejercicio. La desaturacin en
do en la TACAR.
Permite la medicin de la capacidad
Asimismo los pacientes con CVF en la
la pulsoximetria ms de 4 % es predic-
pulmonar total (TLC), volumen residual
DLCO por debajo del 40 % esperado
tora de mortalidad en pacientes con
Otro estudio evalu 165 pacientes
(VR), resistencia en las vas areas y el
en los tres primeros aos de inicio de
hipertensin pulmonar primaria (31),
con esclerosis sistmica enfermedad
volumen de gas intratorcico. En el
la enfermedad, mientras que en el
y la distancia recorrida se utiliza ac-
pulmonar intersticial. El objetivo fue
compromiso intersticial asociado a es-
grupo de CVF normal, esta reduccin
tualmente como desenlace primario
valorar la relacin entre la 6MWD con
clerosis sistmica progresiva, se obser-
se present despus de seis aos de
en los ensayos clnicos de medica-
las pruebas de funcin pulmonar. A
va disminucin de la TLC, VR y de la
inicio de la enfermedad (29).
mentos para la hipertensin pulmo-
pesar de tener una gran reproducibili-
nar. La disnea asociada al ejercicio
dad, no se encontr relacin entre la
DLCO
en la esclerosis sistmica es multifac-
6MWD y la DLCO y el porcentaje de
Espirometra y curva flujo volumen
La difusin de monxido de carbo-
torial, se puede presentar por prdi-
CVF; esto sugiere que el desempeo
Se caracteriza por presencia de pa-
no constituye el mtodo ms sensible
da de la reserva funcional pulmonar
en la 6MWD puede estar influenciado
trn restrictivo, con disminucin de
para la deteccin del compromiso
(enfermedad intersticial, hipertensin
por otros factores diferentes a la enfer-
capacidad vital forzada (CVF) y re-
pulmonar en esclerosis sistmica pro-
pulmonar) o fatiga por prdida de
medad pulmonar (33). Posteriormente
lacin VEF1/CVF conservada o lige-
gresiva (16). Consiste en la medicin
tolerancia al ejercicio (por compromi-
Garin y cols (34), analizaron retrospec-
ramente elevada; este patrn puede
en una respiracin nica del CO en
so musculoesqueltico, compromiso
tivamente 48 pacientes con fibrosis
estar presente en el 40 % de los pa-
los capilares y es una medida de la
cardiaco, tabaquismo, dolor). La ca-
pulmonar idioptica y 35 pacientes
cientes y cerca del 15 % pueden pre-
ventilacin y volumen sanguneo en
minata de seis minutos constituye una
con esclerosis sistmica y compromi-
distensibilidad pulmonar (19).
534
>4 % era la presencia de hipertensin
535
so pulmonar: el 23 % del grupo de Ssc
lor puede restringir su uso cotidiano y
present limitacin de la prueba por
confundir sus resultados.
dolor en miembros inferiores. En este

grupo no hubo asociacin entre la
Seguimiento
6MWD y las pruebas de funcin pul-
Goh y cols (35) proponen un algorit-
monar, mientras que en el grupo de
mo para la toma de decisiones, basa-
fibrosis pulmonar la asociacin fue
do en el seguimiento a 330 pacientes
consistente. Cuando se excluyeron
con esclerosis sistmica progresiva y
del anlisis los pacientes con limita-
compromiso pulmonar intersticial sin
cin por dolor, los resultados fueron
hipertensin pulmonar: al analizar la
ms homogneos y se present aso-
extensin del compromiso en TACAR
ciacin entre la caminata de seis mi-
y la CVF se encontr que aquellos pa-
nutos y el % DLCO y % CVF. No obstan-
cientes con extensin del compromi-
te la 6MWD fue incapaz de distinguir
so pulmonar en imgenes ms del 20
% asociado a CVF <70 % del valor pre-
e hipertensin pulmonar respecto a
dicho, tenan una menor sobrevida,
los que tienen compromiso intersticial,
con un hazard ratio de 2,48. De ah
y la limitacin principalmente por do-
que se proponga un algoritmo basa-
Figura 1. Algoritmo propuesto por Goh y cols (35)
do en la evaluacin del compromiso

pulmonar a travs de la TACAR y la
CVF (ver figura 1) y de esta manera se
debe estratificar el riesgo e identificar
aquellos pacientes con mayor riesgo
de progresin de compromiso pulmonar y muerte, e iniciar el manejo inmunosupresor tempranamente.
La medicin seriada de las pruebas
de funcin pulmonar permite valorar
la progresin de la enfermedad. Desde el punto de vista clnico, el empeoramiento de la disnea debe ir acompaado de la medicin de pruebas
de funcin pulmonar y TACAR, considerando que cambios en CVF > 10 %
y DLCO>15 % del valor basal son indicativos de progresin de la enfermedad y por lo tanto ameritan modificacin en la terapia (5). La medicin
de las pruebas de funcin pulmonar
debe realizarse al menos anualmente.
Menos claro an, es la frecuencia con
la que se debe realizar la TACAR; por
los motivos previamente enunciados,
dicha decisin debe perfilar la relacin riesgo-beneficio, debido a la
exposicin a radiacin ionizante, la
exposicin seriada aumenta la dosis
acumulada de radiacin pudiendo
aumentar el riesgo de neoplasias (36).
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Historia
del tratamiento
La medicina es el arte de conservar la salud y eventualmente

de curar la enfermedad ocurrida en el cuerpo.
Avicena
Diana Gil
Internista-Reumatloga,
Existe poca evidencia de las estrategias teraputicas,

esto posiblemente secundario a la falta de estudios
con diseos adecuados, con grandes tamaos de
muestra y con duracin ptima. Adicional a lo anterior, la definicin de los desenlaces en la mayora de
los estudios no son claros. Adems, es necesario revisar
si los estudios seleccionados son de utilidad clnica.
Definicin de resultados
En las guas publicadas en 1995 sobre las terapias que
modifican la enfermedad, se identific que un tratamiento la modificara si logra: (1)
Mejora en sobrevida.
Previene el compromiso de rgano interno.
Detiene o lentifica el deterioro de la funcin en los
rganos ya comprometidos.
Las oportunidades en el tratamiento de estos pacientes son:
Supresin especfica o no especfica e inhibicin
de activacin de tejido inmune e inflamacin.
Supresin de la lesin vascular.
Reduccin de la isquemia de los tejidos.
En reas afectadas disminucin de la acumulacin de matriz extracelular y aceleracin de la reparacin de tejido afectado.
540
Nuestra recompensa
se encuentra en el esfuerzo
y no en el resultado.
Un esfuerzo total es una
victoria completa.
Mahatma Gandhi
541
Diana Gil
HISTORIA DEL TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS SISTMICA
Son los pacientes homogneos

Las terapias pueden impactar en al-
con respecto a la duracin de la
gunos de los tres ejes importantes en
enfermedad?
Qu tan enfermos estaban los
pacientes que se incluyeron?
Son los resultados medidos adecuados para la poblacin en estudio?
Son las mediciones de los resulta-
la fisiopatologa de la enfermedad
como son: vasculopata, fibrosis y activacin inmune.
Tambin existen dificultades en los pacientes involucrados en los diferentes
estudios, dado que hay diferencias en
el riesgo de progresin y compromiso
de rgano por tipo de enfermedad y
tiempo de duracin. Por ejemplo los
pacientes con esclerosis sistmica variedad difusa durante la fase temprana (los primeros tres aos de inicio de
la enfermedad) tienen un alto riesgo
de empeoramiento de la afeccin
cutnea y compromiso de rgano interno, mientras que en las fases tardas
de los pacientes con variedad limitada se identific que tienen un riesgo
alto de presentacin de compromiso
de rgano interno como hipertensin
pulmonar acelerada y cirrosis biliar primaria.
Teniendo en cuenta lo anterior, cuando se ejecuten lecturas crticas de los
experimentos clnicos se deben realizar las siguientes preguntas:
Todos los pacientes incluidos
tienen la misma clasificacin de
la enfermedad (difusa vs limitada)? Y si no es as, estn estratificados en otros subgrupos como
por ejemplo, por duracin de la
condicin (temprana vs tarda) y
afectacin de rganos (compromiso cardiaco vs no compromiso)?
542
dos adecuados a las caractersticas de los pacientes incluidos?

Es la duracin de la intervencin
apropiada para los resultados estudiados?
Se tienen en cuentan adecuadamente las variables de confusin?
Los hechos fisiopatolgicos definen
que la activacin inmune y liberacin
de citoquinas se presentan previas a
la activacin endotelial, y la vasculopata antes de la fibrosis.
Los objetivos del tratamiento en esclerodermia es fusionar la eleccin
del medicamento que impacta en un
proceso bien definido de la enfermedad dentro de un protocolo clnico
con mediciones de resultados reproducibles.
Los estudios que tienen como principal objetivo la disminucin de la fibrosis son:
Colchicina: Inhibe la secrecin
de pro-colgeno de los fibroblastos, interfiriendo con el depsito
de colgeno e incrementando
su degradacin. El primer reporte
de casos del uso de colchicina en

es de 1977 por Guttadauria y cols
(2), quienes informan resultados
promisorios en 10 pacientes, sin
embargo, no se aclara el tipo de
enfermedad, pero se trataban de
pacientes con larga duracin de
la ES (2). Solo se encuentran publicados tres estudios en la dcada de los 70 y 80 con pequeos
tamaos de muestra, en pacien-
del tratamiento contrario de forma aleatoria. Se consideraron varias medidas de resultado, como
cambios cutneos y articulares,
evaluacin de la funcin pulmonar, cardiaca, gastrointestinal y
renal, la evaluacin del mdico
y del paciente. Se analizaron 25
pacientes que completaron el
estudio cruzado. El porcentaje de
mejora fue levemente mayor en
tes con enfermedad en estadios

tardos y sin clara estandarizacin
de la medicin de los resultados.
La informacin no permite formular conclusiones (3-5). Dos aos
despus Alarcn-Segovia y cols
(3) trataron 15 pacientes con esclerodermia, 4 con sndrome de
CREST, 4 con esclerodermia localizada y 7 con esclerosis sistmica.
Recibieron tratamiento con colchicina por cinco aos, con una
dosis total de 1438 mg. Los autores describen una mejora de las
lesiones cutneas.
el grupo con ciclofenil comparado con placebo, aunque no estadsticamente significativo. Los
abandonos por efectos secundarios fueron ms frecuentes en el
grupo ciclofenil por elevacin en
las transaminasas principalmente.
Se observ una tendencia hacia
una mayor curacin de lceras digitales en los pacientes con fenmeno de Raynaud tratados con
ciclofenil, no obstante ninguno de
estos datos alcanz significacin
estadstica, y la magnitud de la
mejora fue relativamente pequea (6). Y el ltimo en 1983, evalu
el medicamento en 11 pacientes;
cada periodo de tratamiento fue
de 4 meses, una serie de mediciones subjetivas y objetivas fallaron
en demostrar relevancia clnica
en su uso. Adicionalmente 4 pacientes presentaron alteracin en
las pruebas de funcin heptica
por lo que se retiraron (7).
Ciclofenil: Se trata de un estrgeno dbil que inhibe la incorporacin de sulfato dentro los
proteoglicanos. Su efectividad
fue evaluada en dos experimentos clnicos cruzados, aleatorizados que utilizan dosis de 200 mg
tres veces al da. El primero de
ellos publicado por Blom Bulow
en 1981, que inclua 38 pacientes
con esclerodermia, completando
el estudio 27. Se realiz tratamiento con ciclofenil o placebo durante seis meses, y luego, sin perodo
de lavado (washout), seis meses
Teniendo en cuenta la informacin

disponible no se puede recomendar
su uso.
Dimetilsulfxido (DMSO): Desde
543
Diana Gil
Diana Gil
1977 se encuentran reportes de

casos donde el uso percutneo
DMSO no mostr efectos benficos en la curacin y prevencin
de nuevas lceras (8). Solo se
encontr un experimento clnico donde se evalu su uso en
dos presentaciones (2 % y 70 %)
comparado con placebo en 84
pacientes; no se encontr diferencias estadsticamente significativas entre los tres grupos en el
mejoramiento de la curacin de
lceras digitales, ni en la mejora
de percepcin de dolor (9).
Ketotifeno: Es un antihistamnico
con efecto H1, que produce estabilizacin de la membrana del
mastocito. En 1990, se publica un
estudio que muestra el efecto del
medicamento en inhibir la fibrosis
en modelos de ratones (10) y el
reporte de dos casos de pacientes con esclerosis sistmica que
mejoran con su uso el compromiso cutneo (11), por lo que Gruber y Kaufman en 1990 realizan
un ensayo clnico aleatorizado,
doble ciego, con placebo controlado en 24 pacientes con ES
variedad difusa con una duracin promedio de la enfermedad
de 31 meses, utilizando ketotifeno
6 mg cada 12 horas por 6 meses.
Al finalizar el estudio no se logr
demostrar mejora en los parmetros clnicos y pruebas de funcin
pulmonar; solo se present una
disminucin discreta del prurito
en el grupo de tratamiento (12).
Probablemente los resultados no
544
satisfactorios son dados por el escaso tamao de muestra y la dosis seleccionada; pero no se han
realizado estudios adicionales; y
con la nica evidencia existente
se precluye su utilizacin en este
escenario.

N-acetilcistena: Es un derivado Nacetil del aminocido L-cistena;

posee un grupo libre sulfihidrilo, la
oxidacin de estos grupos da lugar a puentes disulfuro, los cuales
permiten enlazar dos molculas
del frmaco. Estos complejos, al
igual que el glutatin reducido,
actan mediante la reduccin
de radicales como el perxido de
hidrgeno, el anin hidroxilo y el
cido hipocloroso. Por otra parte,
se reconoce que es un precursor
del glutatin intracelular y es por
medio de este efecto que colabora de modo indirecto como
antioxidante endgeno. Asimismo, la N-acetilcistena estimula la
ENOS, con mayor sntesis de xido
ntrico.
El nico ensayo clnico aleatorizado

y doble ciego publicado de uso de
N-acetilcistena en pacientes con esclerosis sistmica fue realizado por
Furst y cols (13) en 1979. Dicho estudio
inclua 11 pacientes en cada grupo,
quienes tenan esclerosis sistmica variedad limitada y difusa con duracin
promedio de la enfermedad de 11
aos, recibiendo tratamiento con dosis iniciales de 1 a 2 gr/da, con incremento sucesivo hasta una dosis tope
de 9 gr/da por un periodo de un ao.
Se realizaron mltiples evaluaciones

clnicas, radiolgicas, test de funcin
pulmonar y cardiaca, as como perfil
inmunolgico. No se identificaron diferencias significativas al compararlo
con el grupo control (13).
Aunque los resultados de este estudio
no fueron optimistas, pero de acuerdo con los efectos en modelos in vitro, experiencia en animales y los datos favorables en ensayos clnicos en
enfermedades con gran compromiso
fibrtico como la fibrosis pulmonar
idioptica que aparecen de forma
subsecuente, se propone que podra
ser til en el arsenal teraputico de la
esclerosis sistmica y que los corolarios
desalentadores obtenidos inicialmente podran deberse al pequeo tamao de la muestra y uso en pacientes
con enfermedad de larga data.
Es as como en 2001, Sambo y cols
(14), publican un estudio abierto realizado en 22 pacientes con esclerosis sistmica y episodios de Raynaud
frecuentes, donde infunde por cinco
das el medicamento a una dosis de
15 mg/k/da, previa dosis de carga de
150 mg/kg. Demostr disminucin en
la frecuencia y severidad de los ataques de Raynaud y en la presentacin de lceras digitales.
Posteriormente, el grupo del Dr.
Edoardo Rosato (15) de la Universidad
de Sapienza, Roma, publica tres estudios donde informa la experiencia
del uso de N-acetilcistena en pacientes con esclerosis sistmica (variedad
difusa y limitada) establecida por los
criterios de ACR (duracin promedio

de la enfermedad 9,5 8,8 aos),
administrada en infusin intravenosa
de 5 horas a una dosis de 15 mg/k/h,
cada 14 das por un perodo de tres
aos. En las dos primeras publicaciones prospectivas en el ao 2009, se informa los efectos en 40 pacientes en
cuanto a la disminucin de los ndices
de resistencia a nivel renal, posterior
a la infusin solo en el subgrupo de
pacientes con enfermedad no severa definida, como un Score de Skin
Rodnan modificado menor de 14 y
patrn activo por capilaroscopia. Los
resultados evaluados en 50 pacientes
con fenmeno de Raynaud severo y
lceras digitales, demuestran reduccin significativa en el ndice de lceras digitales/paciente/ao, escala
visual anloga de lceras, as como
en el nmero y severidad de los ataques del fenmeno de Raynaud; con
escasos y leves efectos adversos (16).
El tercer estudio en el 2011 de tipo retrospectivo, tuvo como objetivo principal evaluar el cambio de DLco en
un periodo de 24 meses en pacientes
con esclerosis sistmica y compromiso
parenquimatoso pulmonar, adems
de valorar el cambio en VEF1, CV, capacidad pulmonar total (CPT) y Score
por TACAR. De esta manera, se identifica una mejora significativa en pruebas como DLco, CV y CPT, siendo ms
importante en quienes no presentan
fibrosis pulmonar por radiologa (17).
De esta manera, aunque no existen
ensayos clnicos que avalen su uso en
esclerosis sistmica, s hay evidencia
de su seguridad y posible efectividad
545
Diana Gil
Diana Gil
al emplearlo en pacientes con compromiso parenquimatoso pulmonar

difuso y/o con fenmeno de Raynaud
severo y complicado con lceras digitales.
Aminobenzoato potsico (POTABA): Es en la dcada de los 40,
cuando aparecen las primeras
publicaciones que describen el
uso y probable efectividad en
esclerosis sistmica, y en las dcadas posteriores tres artculos
ms que evidencian resultados
favorables en pequeas series de
casos. Solo para 1988, aparecen
dos publicaciones que recopilan
la informacin de los pacientes
atendidos en la Universidad de
Michigan, informando en uno de
los artculos la experiencia del uso
de la molcula en 224 pacientes,
quienes en un 92 % experimentan
ablandamiento de la piel, hecho
que se informa como significativo al compararlo con otro grupo
de pacientes que no recibieron
dicho tratamiento (18). Y en la
otra informan la sobrevida de 390
pacientes a 5 y 10 aos, la cual
fue significativamente mayor en
el grupo de POTABA (19). En aos
subsecuentes se publica evidencia prometedora en modelos in
vitro y en 1994 se realiz el nico ensayo clnico aleatorizado y
controlado con placebo que existe, el cual no demuestra mejora,
del compromiso cutneo, ms
bien efectos adversos gastrointestinales que obligan a su suspensin (20).
546
Estanozolol: Bajo la hiptesis que

la estimulacin del sistema fibrinoltico y correccin de los efectos
fibrinolticos puede tener importancia teraputica en la correccin de los problemas vasculares
por disminuir la resistencia y reduccin de la viscosidad sangunea, se propuso estimular el sistema fibrinoltico con estanozolol
en pacientes con fenmeno de
Raynaud secundario a esclerosis
sistmica, por lo que se dise en
1991 un experimento clnico cruzado doble ciego en 19 pacientes con fenmeno de Raynaud y
24 con esclerosis sistmica utilizando dicho medicamento, pero los
resultados fueron desalentadores
dado el nmero importante de
prdidas y no diferencias en el
compromiso cutneo al compararlo en los dos periodos de estudio (21). La revisin de la literatura no arroja estudios adicionales,
pero s hay publicaciones en lipodermatoesclerosis.

D-Penicilamina: Es un quelador de
metales pesados, clsicamente
usado en enfermedad de Wilson,
que ha demostrado efectos en
procesos fibrticos dado que interfiere con los puentes de colgeno
extracelular. Las primeras publicaciones se remontan a la dcada
de los 70, por Bluestone y cols
(22), quienes informan el posible
efecto benfico a nivel cutneo
en 11 pacientes con ES. Durante
los aos siguientes se presentaron
mltiples reportes de casos comu-
nicando resultados alentadores

en cuanto al compromiso de la
piel (23,24). Para 1976 se encontr
el primer artculo que notifica resultados favorables en cuanto al
compromiso pulmonar en cinco
pacientes con esclerosis sistmica (25). El primer estudio con un
nmero mayor de pacientes fue
realizado por Jayson y cols (26) en
1977, que contina favoreciendo
el uso del medicamento. En 1981
Rodnan encontr en 26 pacientes
no solo mejora cutnea, sino mayor sobrevida atribuible al uso de
D-penicilamina (27).
Para 1982 el trabajo de la doctora
Steen de la Universidad de Pittsburgh
publica un estudio retrospectivo de
73 pacientes que recibieron por un
periodo mnimo de seis meses D-penicilamina a dosis entre 500 y 1500 mg/
da, comparado con un grupo que
no recibi el tratamiento. Se realiz
seguimiento por 38 meses, mostrando disminucin objetiva del compromiso cutneo de forma significativa,
adems del reducido porcentaje de
compromiso del nuevo rgano y mejora en la sobrevida a cinco aos
(28). Nuevamente en 1985 evaluaron
el efecto de la terapia en 44 pacientes con compromiso pulmonar, demostrando mejora significativa cuando se compara con un grupo control
(n =48) en los valores de difusin de
monxido de carbono, disnea y en los
signos radiolgicos de fibrosis pulmonar, as como del compromiso en piel
(29). En los aos siguientes aparecen
nuevos reportes de casos; en estos
dos informes, los autores demuestran

utilidad por disminucin del engrosamiento en la piel y alivio en las pruebas de funcin pulmonar (30,31). Las
divulgaciones mencionadas previamente, se caracterizan porque fueron
realizadas con pacientes con enfermedad establecida y en la mayora
de los casos de larga data, y solo para
1991 se publica un estudio prospectivo de seguimiento a 15 aos conducido para determinar la efectividad
en 60 pacientes con enfermedad difusa temprana (duracin inferior a 18
meses), que utiliz dosis promedio 750
mg/da por seis meses; en 58 se logr
ausencia de progresin de esclerosis
cutnea, reblandecimiento cutneo
y mayor sobrevida (32).
El nico experimento clnico que existe
fue informado en 1999 por Clements y
cols (33) multicntrico, doble ciego en
134 pacientes con ES temprana, quienes fueron aleatorizados a dosis altas
(725-1000 mg/da) vs dosis bajas (125
mg/da) por dos aos; solo 68 culminaron el seguimiento. Los valores del
score skin Rodnan fueron similares en
los dos brazos, pero de forma global
se not una mejora en el compromiso cutneo, aunque el estudio no fue
diseado para responder la pregunta
si las dosis bajas son efectivas dado
que no se incluy comparacin con
placebo. Lo que s sugiere es que no
existen ventajas en usar dosis altas, y
ms an porque el mayor porcentaje de efectos adversos fue informado
en dicho grupo (33). A la luz de estos
resultados se disminuy el uso de Dpenicilamina en los aos siguientes;
547
Diana Gil
Diana Gil
sin embargo Medsger y cols (34) en

el 2001 elaboran una revisin narrativa de toda la informacin disponible
hasta ese momento apoyando el uso
del medicamento. En adelante aparecen en el escenario varios estudios
abiertos en diferentes grupos tnicos,
por ejemplo en japoneses con diferencias no significativas en desenlaces cutneos (35), y el ltimo publicado con un nmero importante de
pacientes (n=84) fue conducido por
Derk y cols (36) en el 2008, con un diseo de cohorte de expuestos en ES
variedad difusa temprana que utiliz
dosis promedio de 750 mg/da por
un lapso de 24 meses identificando
una mejora en los scores de evaluacin de compromiso de piel, corazn,
pulmn y rin al compararlo antes y
despus de la terapia; pero se reporta
en el 21 % efectos adversos.
Si bien es cierto que el nico ensayo
clnico conducido no mostr diferencias en el compromiso cutneo al utilizar dosis bajas o altas, s insina que
de forma global se present reblandecimiento cutneo; adicionalmente hay mltiples reportes que avalan
su efectividad aun en pacientes con
enfermedad establecida y complicada con enfermedad pulmonar parenquimatosa difusa. Sin embargo,
por otro lado tambin existe literatura
que informa de los eventos adversos
a nivel cutneo, renal y hematolgico atribuible a la terapia; que llevan
a que cada da se utilice menos la Dpenicilamina.

548
Relaxina: Es una hormona relacionada con el embarazo que tiene
efectos sobre la remodelacin y

evita la fibrosis; inhibiendo la endotelina-1, angiotensina II e incrementa la produccin de colagenasa.
Su eficacia y seguridad fue evaluada
en un experimento clnico publicado
en el 2000; se reclutaron 68 pacientes
con ES difusa moderada a severa y
se aleatorizaron a recibir relaxina recombinante humana a dosis de 25 a
100 mg/kg/da de forma subcutnea
durante 24 semanas o placebo. La
efectividad fue evaluada a travs de
SSRm. Solo los pacientes que recibieron dosis bajas mostraron mejora en
la puntuacin de compromiso en piel,
as como en funcin pulmonar (37).
Interfern gamma: Es un potente
y selectivo inhibidor de la proliferacin de fibroblasto y produccin de colgeno in vitro. Dada
esta presuncin se gener inters
y es para 1987 que aparece en
la literatura la primera serie de
pacientes que fueron tratados
con resultados desalentadores
(38), pero pese a esto dos aos
despus, el grupo del profesor
Menkes publica la experiencia
del uso de interfern gamma en
10 pacientes que recibieron una
dosis inicial de 10 mcg/da por 10
das, posteriormente 25 mcg/da
por 10 das, 50 mcg/da por 10
das y finalmente 100 mcg/da por
5 meses. Ellos describen mejora
cutnea importante, medida de
forma subjetiva y objetivamente;
sin serios eventos adversos, solo
leucopenia y linfopenia (39). En
los aos siguientes se informan

casos aislados de su uso con resultados favorables. Hein y cols
(40) en 1992 evalan el efecto de
la terapia en compromiso cutneo y pulmonar en 14 pacientes,
pero solo 9 culminaron el estudio,
recibiendo tratamiento por 12 semanas (50 mcg/da subcutneo 3
veces por semana); resaltando la
disminucin en el score de piel y
mejora en los niveles por gasimetra de presin de oxgeno arterial.
Para ese mismo ao, se publica el
primer estudio abierto fase I/II que
pretenda evaluar la seguridad y
eficacia de un protocolo a 18 semanas, que utiliza dosis de 0,1 a
0,5 mg/m2 tres veces por semana
de aplicacin intramuscular, el
cual involucr 18 pacientes, pero
solo 14 culminaron; encontrando
al final del estudio disminucin
en el engrosamiento cutneo y
en el porcentaje de rea afectada. Llam la atencin que tres
personas presentaron crisis renal,
poniendo por primera vez en evidencia la posibilidad de efectos
adversos importantes (41). Un ao
despus se publica un nuevo estudio abierto en 20 pacientes con
variedad difusa, reportando mejora cutnea y en sobrevida, sin
que presentaran serios eventos
adversos (42).
En 1996 aparecen en el escenario mdico dos publicaciones, la primera de
ellas se trata de la experiencia en 20
individuos con menos de 36 meses de
evolucin de la enfermedad, tratados
con una dosis inicial de 0,01 mg/m2/
da por una semana para continuar

con una dosis 0,1 mg/m2/da intramuscular por 18 semanas; midieron score
de piel y niveles del receptor de IL-2
demostrando un efecto modesto en
compromiso cutneo, pero mayor
en el subgrupo con variedad difusa;
la medicin del receptor de IL-2 no se
correlacion con actividad, y nuevamente se informan eventos adversos
serios (43). La otra, un estudio abierto
fase I/II que reclut 16 pacientes que
fueron expuestos a dosis de interfern
gamma de 60 o 100 mcg tres veces
por semana por ocho meses, se asignaban dosis mayores a quienes presentaban mayor afectacin cutnea
demostrando disminucin en el score
de piel en quienes se asignaron a 100
mcg, as como descenso en los niveles de radicales de oxgeno. Dicho
efecto se nota a partir del quinto mes
(44). Tambin en 1997, Hunzelmann
informa los resultados de un esfuerzo
multicntrico en cinco clnicas de Alemania de reclutar pacientes para ser
expuestos a IF a dosis de 50 mcg tres
veces por semana por un ao, analizando los resultados de 20 pacientes, quienes mostraron estabilizacin
en el score de compromiso cutneo
(44). La ltima publicacin evaluando la efectividad del medicamento
fue realizada en 1998 y utiliz grupo
control pero no fue aleatorizado; solo
el 64 % termin el seguimiento generando conclusiones interesantes dado
que pese a la mejora cutnea y de
compromiso de rgano interno, se reporta una alta frecuencia de eventos
adversos tipo like-influenzae, que puso
en tela de juicio continuar utilizando
este medicamento (45).
549
Diana Gil
Diana Gil
Dada la evidencia anterior, proveniente de estudios abiertos en su mayora y la no existencia de ensayos

clnicos, con informacin de eventos
adversos importantes, la investigacin
de esta molcula se estanc y su uso
fue casi que precluido.
Algunos estudios de medicamentos
que previenen la fibrosis por supresin
inmune son:
Aferesis: Para 1988 el grupo del
Hospital Evanston de Illinois, reporta los efectos inmunolgicos
de su protocolo de tratamiento
que incluye uso de ciclofosfamida, plasmafresis y prednisolona
en ocho pacientes con esclerosis
sistmica. Previo al tratamiento los
niveles circulantes de Ig G y linfocitos circulantes fue normal, pero
los linfocitos CD4 mostraron un incremento en la expresin de marcadores de activacin (HLA-DR) y
maduracin (CD29). Despus del
tratamiento se document disminucin en la poblacin total de
clulas T en 52 %, NK en 81 %, clulas B en un 96 % y en los niveles
de Ig G. Adems un incremento
en la maduracin y activacin de
CD4 y CD8 (principalmente en la
subpoblacin de citotxicos) con
una reduccin en CD4 inmaduros. Este estudio postula que la
deplecin de linfocitos B en combinacin con el aumento de CD8
citotxicos puede disminuir la respuesta autoinmune (46).
En 2003, se publica la experiencia en
cuatro pacientes con esclerosis sist-
550
mica variedad difusa, quienes tenan

una enfermedad con una duracin
menor a un ao. Al tratamiento convencional se adicion sesiones de
plasmafresis cada tres meses. Los
sntomas clnicos, la puntuacin del
score de skin Rodnan modificado,
marcadores inmunolgicos (inmunoglobulina srica, complemento, varios
autoanticuerpos, marcadores CD de
leucocitos) y las molculas de adhesin solubles (E-selectina, molcula
de adhesin intercelular 1, molcula
de adhesin celular vascular, que se
mostraron como los marcadores de
actividad de la enfermedad en trabajos anteriores) se determinaron antes y despus de la plasmafresis. La
progresin de la enfermedad disminuy significativamente en todos los
pacientes, as como el compromiso
cutneo. Hubo una reduccin en el
cociente CD4/CD8 (acercndose a
la relacin normal), en la expresin de
CD69 y de las molculas de adhesin
solubles en todos los pacientes. Los resultados del presente estudio sugieren
que en los pacientes con forma cutnea difusa de esclerosis sistmica, la
plasmafresis puede ser eficaz con
lentificar la progresin de la enfermedad y la mejora de los sntomas clnicos (especialmente manifestacin de
la piel) cuando se utiliza tempranamente (47).
Clorambucil: En 1989 Furst y cols
(48) realizan el primer experimento clnico aleatorizado, doble ciego en 65 pacientes que les administraron clorambucil en periodo
de tres aos, pero no se detecta-
ron diferencias estadsticamente

significativas al compararlo con el
placebo en los ndices que evaluaron 10 sistemas de rganos
(48). En 1993 Clements y cols (49)
publican su experiencia en 64 pacientes con resultados esperanzadores en aquellos que tenan variedad difusa al evaluar los ndices
de compromiso cutneo. No se
encontraron estudios adicionales.

Metotrexate: El primer reporte encontrado en la literatura acerca

de su uso en pacientes con ES
fue realizado en 1973 por Wellin, y
solo para 1990 Bode y cols (50), informan experiencia favorable de
su uso en 10 pacientes en cuanto
a su compromiso cutneo. Similarmente en Alemania se realiza
un reporte de casos que muestra
seguridad y eficacia del uso del
medicamento (51). Este mismo
grupo para 1996 publica el primer experimento clnico, doble
ciego, aleatorizado y comparado con placebo, que involucr
29 pacientes, 17 en el grupo de
tratamiento (dosis 15 mg/semana
intramuscular). A las 24 semanas
se evaluaron el score de piel total, DLco y evaluacin global del
paciente. Quienes presentaron
respuesta, continuaron en el mismo brazo de tratamiento, pero los
que pertenecan al grupo control
se asignaron a metotrexate y si
hacan parte del grupo testeado
se les increment hasta 25 mg/semana. En este momento de corte,
se encontr una diferencia signifi-
cativa en mejora de los desenlaces primarios en un 53 % vs 10 %

(p=0,03). En el siguiente perodo
de observacin el 68 % respondi
favorablemente en el score de
piel (p=0,04) y en la evaluacin
general del paciente (p=0,02)
(52).
Posteriormente en 1994, Seibold y cols.
(53) realizan otro estudio piloto, cuyos
resultados no fueron publicados a texto completo. En 2001, Seyger y cols
(54) comparan el efecto alcanzado
en siete pacientes con morfea con
ocho con ES mediante los hallazgos
en biopsia cutnea antes y despus
del tratamiento con metotrexate por
24 semanas, mostrando mejora clnica pero no claro cambio histopatolgico.
En 2001 Pope y cols (55) publican los
resultados de un nuevo experimento
clnico, aleatorizado y comparado
con placebo; esta vez multicntrico
en pacientes con ES temprana (duracin promedio de la enfermedad
seis meses). Utilizando como desenlaces primarios compromiso cutneo
mediante score Rodnan modificado
y UCLA, DLco, evaluacin global del
paciente. Se involucraron 71 pacientes, 35 en el grupo del metotrexate.
Despus de 12 meses, los pacientes
en el grupo de tratamiento presentaron tendencia a mejor score de piel,
DLco y evaluacin global del mdico;
pero estos parmetros no fueron estadsticamente significativos. Sin embargo cuando realizaron anlisis de
intencin por tratar, muestra una me-
551
Diana Gil
Diana Gil
jora significativa en el score de piel

(p<0,01).
Aparece en la literatura un nuevo ensayo clnico comparado con placebo
realizado en Bangladesh, que involucr 18 pacientes (9 en cada grupo);
sin embargo este tiene poca relevancia por el gran nmero de prdidas, y
resultados no estadsticamente significativos (56).
En adelante, no se encuentran nuevos
experimentos clnicos donde se evale
el uso de metotrexate; pero en el 2007
se informa la experiencia de un hospital en India de su uso por parte del
departamento de dermatologa, que
reporta los datos de 33 pacientes con
una duracin promedio de la enfermedad de 5,6 aos; se analizaron datos en 25 sujetos quienes completaron
el seguimiento a seis meses, logrando
solo mejora en la apertura oral; y en
nueve pacientes que se evaluaron un
ao despus se demostr mejora en
el compromiso cutneo, poniendo en
manifiesto que el uso prolongado podra ser ms adecuado (57). Nuevamente en 2008, se informa mediante
carta al editor la experiencia en tres
pacientes que tomaron la molcula
por 2,5 a 3 aos; de mejora mayor
al 30 % en el score de compromiso
cutneo y empeoramiento cuando
se suspende (58). Recientemente en
el 2011 conocemos los datos de una
serie de cinco pacientes espaoles
con ES y compromiso pulmonar que
fueron tratados con bolos de ciclofosfamida por un ao, posterior a lo cual
se evalu la funcin pulmonar detec-
552
tando estabilizacin a este nivel, pero

con persistencia del compromiso cutneo y articular, razn por la cual se
cambi el esquema de tratamiento a
mofetil micofenolato (1,5-2,5 gr/da)
y metotrexate 5-10 mg/semana. Un
ao despus todos permanecan sin
empeoramiento de su compromiso
pulmonar y mejora en las manifestaciones en piel y articulaciones con un
buen perfil de tolerancia y seguridad
al usarse como terapia de mantenimiento an en pacientes con complicacin a nivel pulmonar (59).
Finalmente en los consensos de expertos EULAR/EUSTAR en el 2012 se recomienda como primera lnea al metotrexate para tratar el compromiso
cutneo y articular en ES (60,61).

Ciclosporina: Acta inhibiendo la

accin de la calcineurina fosfatasa en los linfocitos generando
disminucin en la produccin de
IL-2. Existe solo un estudio clnico
que compara los efectos obtenidos despus de 48 meses de tratamiento en 10 pacientes (9 con
variedad difusa) versus pacientes
control de un estudio previo realizado con cloranbucilo; no se
logr demostrar superioridad en
mejora de compromiso cutneo,
pulmonar o cardiaco, de acuerdo
a los estudios de Clements y cols
(62). Posteriormente se encuentran artculos como los de Filaci y
cols (63) que informa los datos de
9 pacientes con ES difusa tratados
con ciclosporina a dosis 2,5 mg/k/
da por un perodo de 3-5 aos;
dejando como conclusiones importantes escasos efectos a nivel

cutneo, con mejora en las pruebas de funcin pulmonar en cuatro de cinco pacientes afectados
y que los resultados solo se observaron tras dos aos de usar el medicamento (63). Otro artculo es el
de Basso y cols (64), quienes informan el caso de una mujer de 25
aos con esclerosis sistmica con
anticuerpos antitopoisomerasa I,
compromiso pulmonar y gastrointestinal, manejado con ciclosporina 3 mg/kg/da por 24 meses que
reporta adecuada tolerancia,
adems de mejora clnica durante la gestacin sin repercusiones
importantes en el recin nacido
(64).
Azatioprina: Es una prodroga
convertida a 6-mercaptopurina
(6-MP). 6-MP es convertida a nucletidos tiopurina, lo cual reduce
la sntesis de novo de nucletidos
purina disminuyendo la proliferacin celular y citotoxicidad.
El primer reporte de series de casos
que informa los resultados del uso de
azatioprina en pacientes con compromiso pulmonar fue en 2004 por
Dheda y cols (65).
La evaluacin de su efectividad fue
realizada en un estudio aleatorizado,
no cegado, que comparaba azatioprina (2,5 mg/k/da) en 30 pacientes
versus ciclofosfamida (2 mg/k/da por
12 meses y luego mantenimiento 1
mg/k/da) por un periodo de 18 me-
ses. Al final del seguimiento se encontr mejora estadsticamente significativa en el test de Rodnan modificado
para el grupo de ciclofosfamida, pero
no para el de azatioprina (65). Para el
ao 2006 se publica un experimento
clnico para evaluar la eficacia y toxicidad de ciclofosfamida oral (dosis
inicial de 2 mg/k/da y mantenimiento
de 1 mg/k/da) en pacientes con ES difusa temprana comparada con azatioprina oral (2,5 mg/k/da primeros 12
meses y 2 mg/k/da por 6 meses); al
final del seguimiento se demostr mejora estadsticamente significativa en
el score skin Rodnan, crisis de fenmeno de Raynaud y VSG en el grupo de
ciclofosfamida. En cuanto a las pruebas de funcin pulmonar presentaron
un deterioro en el grupo de pacientes con azatioprina (66). Este mismo
ao aparece el primer ensayo clnico
publicado por el grupo de Denton y
Emery, quienes evalan la efectividad de la azatioprina en el periodo
de mantenimiento, posterior al uso de
ciclofosfamida en infusiones mensuales por seis meses en pacientes con
fibrosis pulmonar secundario a esclerosis sistmica. El estudio sugiri que
el tratamiento activo estabiliza la funcin pulmonar y es adecuadamente
tolerado (67).
Para el 2007, se public la investigacin del rol de la azatioprina como
terapia de mantenimiento despus
de un ao de tratamiento activo con
bolos mensuales de ciclofosfamida
en pacientes con SS difusa temprana.
La mejora que se logr se mantuvo
tanto para los ndices de compromi-
553
Diana Gil
Diana Gil
so cutneo (test de skin Rodnan modificado 8,23 +/- 2,9 vs 6,38 +/- 3,4),
calidad de vida (HAQ-DI 0,38 +/- 0,4
vs 0,32 +/- 0,3) y compromiso pulmonar (CVF 89,5 +/- 13,2 vs 89,4 +/- 15,9
y DLCO 73,6 +/- 14,4 vs 75,0 +/- 19,5)
concluyendo que se puede utilizar
como terapia de consolidacin de
los resultados obtenidos con el uso
de ciclofosfamida. Sin embargo dicha hiptesis debe ser comparada
en un ensayo clnico aleatorizado
con placebo (68). Se corroboran los
resultados inicialmente informados en
pacientes con compromiso pulmonar
en estudios publicados posteriormente en diferentes latitudes (69). En una
publicacin reciente por consenso,
se recomienda usar azatioprina solo
como tercera lnea de tratamiento en
induccin (45 %) y en mantenimiento
como segunda lnea para pacientes
con enfermedad pulmonar intersticial
difusa (EPID) asociada a la ES; no fue
indicada en las otras complicaciones
propias de la enfermedad (61).
Los investigadores del Registro Prospectivo de Esclerosis Sistmica Temprana en su ltima publicacin lo recomiendan como agente alternativo
para el compromiso cutneo cuando
exista intolerancia o no respuesta a
otros agentes a dosis titulables de 2 a
3 mg/k/da (70).
Ciclofosfamida: la primera ocasin en la cual se us ciclofosfamida fue en 14 pacientes con
esclerosis sistmica y compromiso
pulmonar intersticial usando dosis
oral de 1-2 mg /k/da, asociado a
554
dosis bajas de prednisolona; se reporta una mejora despus de seis

meses de tratamiento en capacidad vital forzada (CVF), la cual
se mantuvo hasta los 24 meses;
adems solo se reportan efectos adversos en cuatro individuos
tales como citopenia, infeccin
y cistitis hemorrgica (71). En los
aos siguientes se publican reportes retrospectivos que informan
que los pacientes tratados con
ciclofosfamida logran una mejora significativa de la CVF despus
de periodos de tratamiento en
promedio de dos aos (72). Es en
1999, cuando se realiza el primer
reporte de experimento clnico
que tiene como objetivo evaluar
la efectividad del medicamento
por va endovenosa (750 mg/m2)
versus oral (2-2,5 mg/k/d) en pacientes con compromiso pulmonar. En el grupo de administracin
intravenoso 7 de los 8 pacientes
presentaron regresin de la apariencia en vidrio esmerilado observada en TAC de trax de alta
resolucin a los 6 y 12 meses de
tratamiento. Se concluye que la
terapia oral o en pulsos es eficaz
logrando mejora de la alveolitis
activa (73).
Posteriormente, un reporte de efectividad del uso de ciclofosfamida (10
mg/K) en reversin de las lesiones debidas a ectasia vascular gastro-antral
(74).
En 2002, Pakas y cols (75), examinan la
efectividad del medicamento admi-
nistrado en bolos mensuales con dosis

bajas (<10 mg/da) o altas (1 mg/k/da
por cuatro semanas y luego reducciones de 5 mg cada 15 das) de prednisolona medida por la evolucin en los
hallazgos imagenolgicos por TAC de
trax y pruebas de funcin pulmonar,
compromiso cutneo despus de 12
meses de tratamiento. Se logr demostrar que la combinacin con altas
dosis muestra eficacia prometedora
de ciclofosfamida en 158 sujetos que
en la mejora del compromiso parenquimatoso (5,7 %, p=0,003), CVF (12,4

%; p<0,001), DLCO (7,3 % p=0,029) y
en piel (75). En ese mismo ao el grupo italiano publica la experiencia en
un ensayo piloto con 23 pacientes
que presentaron deterioro reciente
en las pruebas de funcin pulmonar
y hallazgos compatibles en el lavado
broncoalveolar; adems se investigaron con manometra esofgica, ecocardiograma y medicin de score
skin Rodnan. Se les administr ciclofosfamida 1.000 mg/m2 de superficie
corporal por seis meses, asociado con
prednisolona 25 mg/da por los primeros meses y posteriormente 5 mg/
da. A los 12 meses de seguimiento 10
presentaron mejora y 8 estabilizacin
en la alveolitis (76). Tambin se han
publicado experiencias satisfactorias
de su efectividad en pacientes con
enfermedad temprana y compromiso
parenquimatoso pulmonar con el uso
del medicamento por va oral a dosis
entre 1 y 2,5 mg/kg/da en asociacin
con metilprednisolona (77,78).
ciclofosfamida. Adems los pacien-
tenan EPID asociada a ES menor de

siete aos de duracin que no haban
recibido tratamiento previo, pacientes que fueron aleatorizados a recibir
el medicamento va oral (1-2 mg/k/
da) por un ao versus placebo. Al terminar el tratamiento se nota una leve
diferencia absoluta entre el promedio
CVF entre los dos grupos de 2,53 % (IC
95 % 0,28-4,79 %) favoreciendo a la
tes que recibieron intervencin experimentaron mejora en la disnea y en
la calidad de vida (79). Los beneficios
obtenidos persistieron solo 12 meses
despus de la suspensin del tratamiento, lo que pone de manifiesto la
necesidad de implementar una fase
de mantenimiento (80).
Este mismo ao, se publica el estudio
FAST (Fibrosing Alveolitis in Scleroderma Trial), en el cual pacientes con
EPID fueron aleatorizados a recibir por
seis meses infusiones mensuales de ciclofosfamida seguidas por seis meses
de azatioprina, comparado con placebo. Debido a la pequea muestra
no se lograron diferencias estadsticamente significativas; sin embargo la
diferencia ajustada de la CVF entre
los grupos fue de 4,2 % favoreciendo el tratamiento (IC 95 % 0,57-8,95,
p=0,08). Esto sugiere que el tratamiento de los pacientes con fibrosis pulmonar con el protocolo propuesto es
bien tolerado y genera estabilizacin
En el 2006, se publica el primer ensayo

clnico aleatorizado en el Scleroderma
en la funcin pulmonar (67).
Lung Study I (SLS I), que evala el uso
En los aos siguientes aparecen varias
555
Diana Gil
Diana Gil
publicaciones que continan demostrando los efectos benficos de pulsos de ciclofosfamida administrados
mensualmente en combinacin con
dosis bajas de corticoides (69,81).
En el 2008, se publica una revisin sistmica del uso de ciclofosfamida que
involucra tres experimentos clnicos y
seis estudios prospectivos observacionales concluyendo que la mejora en
la funcin pulmonar es clnicamente
no relevante (82).
En el 2009, se informa la experiencia
de la terapia combinada con ciclofosfamida 500 mg endovenoso cada
tres semanas e imatinib 200 mg/da
en cinco pacientes con severo compromiso pulmonar mostrando que es
una opcin teraputica bien tolerada, pero solo uno mostr mejora en
las pruebas de funcin pulmonar (83).
En el 2010 son publicados reportes de
casos que corroboran su efectividad
en diferentes escenarios como miocarditis y ectasia vascular del antro
gstrico asociada a ES (84,85).
En el 2011, se informa los resultados
de un pequeo estudio aleatorizado
de ocho pacientes con neumona
intersticial no especfica confirmada
por biopsia, a recibir ciclofosfamida (CYC) versus CYC y prednisolona
durante 12 meses. Demostr una estabilizacin en los valores de CVF y
DLCO-Hb en ambos grupos, adems
de una mejora en los ndices del score skin Rodnan modificado durante
el primer ao (86). Este mismo ao se
556
informan los resultados de un estudio

prospectivo observacional realizado
en Japn con 13 pacientes a quienes
se les administraron de dos a seis bolos
de ciclofosfamida intravenosa (0,4 g/
m2 de superficie corporal) y dosis altas
de prednisolona inicialmente; todos
los pacientes presentaron mejora en
ndices de actividad compuestos de
imgenes radiolgicas y pruebas funcionales. Dado que en cinco casos
se presentaron recurrencias, podra
ser necesario dar terapia de mantenimiento por periodos prolongados (87).
En el 2012, aparece una segunda revisin sistemtica que evala el uso de
ciclofosfamida teniendo como desenlaces primarios cambios en la CVF
y DLCO a los seis y 12 meses. Incluye
17 estudios, concluye que previene el
deterioro en la CVF a 12 meses, pero
no la DLCO; y que los hallazgos satisfactorios no son de relevancia clnica
(88).
EULAR/EUSTAR recomienda la CYC en
vista de la alta calidad de los ensayos
clnicos existentes y pese a los resultados de las dos revisiones sistemticas,
como primera lnea de manejo en pacientes con EPID, administrada preferiblemente por va intravenosa en bolos mensuales (60).
Y finalmente en un consenso de expertos recientemente publicado, se
propone como primera lnea ciclofosfamida endovenosa en pacientes
con enfermedad pulmonar intersticial difusa y de acuerdo algunas caractersticas podra ser prudente la
va oral en la fase de induccin. As

mismo puede ser considerado como
segunda o tercera lnea en el periodo de mantenimiento. En cuanto, al
compromiso cutneo es considerado
en todos los escenarios como ltima
opcin teraputica (61).
Micofenolato mofetil y micofenolato sdico: Estos dos medicamentos contienen la molcula
activa de cido micofenolato,
inhibidor de la proliferacin de linfocitos mediante el bloqueo de la
actividad de la inosina monofosfato deshidrogenasa e interfiere
con la sntesis de purinas. Adems
tambin acta como agente anti-proliferacin, por regulacin a
la baja de factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento transformante (TFG-);
siendo un agente muy atractivo
en enfermedades con alto componente fibrtico.
La primera experiencia publicada fue
en el ao 2001; se trataba de un estudio piloto que enrol 13 pacientes
con ES difusa, a quienes se les administraba globulina anti-timocito seguida por micofenolato mofetil (2 gr/da)
por 12 meses; se evalu score cutneo, contracturas en manos, pruebas
de funcin pulmonar, Score EuroQol,
ecocardiograma y creatinina. Todos
presentaron estabilidad en las mediciones, a excepcin del compromiso
cutneo que mejor durante el periodo de tratamiento (89).
En el 2006, se utiliza en 6 pacientes

MMF como alternativa a la ciclofosfamida en pacientes con compromiso pulmonar. Despus de 4-6 meses
de su administracin, presentan una
mejora significativa en DLCO comparado a los valores pretratamiento
(75,4 % vs 64,2 %); la disminucin en los
infiltrados observados por TACAR solo
se obtuvo en un paciente. Se sugiere
este esquema de tratamiento como
una alternativa segura y bien tolerada (90).
Posteriormente, Vanthuyne y cols (91)
realizan un estudio piloto en 16 pacientes que presentaban compromiso cutneo extenso y/o enfermedad
pulmonar intersticial difusa, a quienes
se les administra MMF (dosis objetivo
2 gr/da), pulsos de metilprednisolona
por tres das, seguidos de prednisolona (5-10 mg/da) por un ao. Se obtuvieron desenlaces muy favorables
con mejora tanto del compromiso
cutneo, como en las pruebas de
funcin pulmonar, adems de disminucin en las imgenes de vidrio
esmerilado (91).
En el 2008, Zamora y cols (92) y Gerbino y cols (93) y ms tarde en el 2010
Koutroumpas y cols (94) publican estudios retrospectivos del uso de MMF
(1-2 gr/da) por un periodo promedio
de 12 meses, mostrando estabilidad o
mejora en el compromiso pulmonar
(92-94).
En el 2009, se realiza un estudio prospectivo utilizndolo en pacientes
con ES variedad difusa por 12 meses
557
Diana Gil
Diana Gil
teniendo como objetivo principal

evaluar la mejora en el compromiso
cutneo (score skin Rodnan modificado SSRm) y de forma secundaria score de severidad de Medsger, test de
funcin pulmonar y SF-36 obteniendo
mejora significativa en los valores de
SSRm en aquellos pacientes que lo toleraron por ms de tres meses, y en la
percepcin del estado de salud por el
paciente (95). El ms reciente estudio
observacional informado fue en 2011,
por Simeon-Aznar y cols (96), demostrando tambin resultados favorables
despus de 12 meses de recibir micofenolato sdico en pacientes con
compromiso intersticial pulmonar.
anlisis de estudios observacionales

(6 publicaciones y 69 pacientes). No
demostr diferencia significativa en
los valores de % CVF, ni DLCO; pero s
sugiere que su uso genera estabilidad
en el compromiso pulmonar. Sin embargo no se pueden emitir conclusiones de mayor peso estadstico (99).
As mismo, en el 2011 se publica un

estudio prospectivo que tena como
objetivo analizar la experiencia del
uso de MMF como tratamiento en pacientes con ES variedad difusa activa.
Evaluaron los cambios de SSRm a los 3,
6, 9 y 12 meses y los compararon con
controles histricos alcanzando mejora en los valores con el tiempo, y significativamente menores a los controles
a los 12 meses (97). Recientemente
tambin se informan los resultados
obtenidos en sujetos con ES variedad
difusa de reciente inicio (menor a 24
meses) posterior al uso de MMF a dosis
de 2 gr/da por un tiempo promedio
de 18 8,73 meses, quienes presentaron mejora importante en el compromiso cutneo (24,56 8,62 a 14,52
10,9, p = 0,0004) y estabilizacin de la
funcin pulmonar (98).
En las recientes recomendaciones

emitidas por expertos, el MMF es segunda lnea en la fase de induccin y
de eleccin durante el mantenimiento de los pacientes que presentan
compromiso pulmonar. En cuanto al
tratamiento de la afectacin cutnea es la segunda opcin (60,61).
En el 2012, aparece en la literatura la

primera revisin sistemtica y meta-
558
Dados los resultados obtenidos y su

menor perfil de toxicidad nos preguntamos si debe ser utilizado como
agente de primera lnea. La respuesta
podra ser resuelta por el estudio Scleroderma Lung Study II (SLS II) en curso,
que compara MMF con CYC como
terapia de induccin.
Rituximab: Es un anticuerpo monoclonal quimrico dirigido contra CD20, un antgeno que se

encuentra en la superficie de linfocitos B.
Los efectos benficos del rituximab
(RTX) en pacientes con compromiso
pulmonar han sido documentados en
tres reportes de casos (100,101).
Tambin pequeos estudios abiertos
han explorado la eficacia potencial
de RTX en ES, en un protocolo de 1 gr
los das 1 y 15. Seis meses despus del
tratamiento, presentaron estabilidad

en la funcin pulmonar y adecuada
tolerancia (102,103).
era cambio en SSRm y como objetivo

secundario compromiso pulmonar. Se
incluyeron 63 casos demostrando que
presentaban mejora estadsticamen-
En el 2010 se realiza un estudio piloto

abierto a 12 meses, aleatorizado, controlado que incluy 14 pacientes con
ES-EPID, ocho recibieron dos ciclos de
RTX al inicio y a las 24 semanas (cada
ciclo consista de cuatro dosis semanales de 375 mg/m2) y seis pacientes
continuaron con su terapia estndar
(prednisolona sola n=2, CYC sola n=1,
CYC y prednisolona n=1, MMF y prednisolona n=2). Se identific al final del
seguimiento recuperacin significativa en la funcin pulmonar (CVF: 7,5 %,
p= 0,0018; DLCO: 9,75 %, p= 0,017) en
el grupo tratado con RTX (104). Y la
mejora tambin fue observada despus de dos aos (105).
Posteriormente se publica la utilidad
del medicamento an en pacientes
resistentes a la terapia con CYC en
cuanto afectacin pulmonar (106), y
reportes de caso que demuestran la
completa resolucin de la calcinosis
(107,108).
No existen ensayos clnicos, por lo que
su papel e indicaciones permanecen
sin ser definidas. Sin embargo muy recientemente, EUSTAR realiza un estudio de caso-controles anidado en su
cohorte de pacientes con ES. Se definieron como casos pacientes tratados con RTX apareados con controles
que presentaban igual compromiso
de rgano, pero que reciban cualquier terapia diferente al anticuerpo
monoclonal. El desenlace primario
te significativa en la afectacin en
piel cuando eran tratados con RTX,
as mismo se detect que previene el
decline en la CVF (109).
Imatinib: Inhibe la actividad de
la tirosina kinasa (abl-kinasa) y la
actividad de los receptores de los
factores de crecimiento, interfiriendo con la va proliferativa.
Inicialmente se report su efectividad en mejora de la fibrosis pulmonar en desrdenes parecidos a la ES
y al inicio varios reportes de casos de
su efectividad (83,110,111), llevaron a
que se condujeran estudios abiertos.
El anlisis de un estudio abierto Fase
Segunda de un solo centro de 30 pacientes con ES difusa tratados con
imatinib 400 mg/da demostr mejora
clnica e histolgica de fibrosis cutnea. Los puntajes de piel a los 12 meses se redujeron en 7,3 4,6 (p<0,001),
y la funcin pulmonar mejor significativamente (aumento de la FVC
de 84 22 a 90 23 %, p=0,039; aument la DLCO de 80 21 a 88 27 %,
p=0,037). Es importante destacar que
solo 16 pacientes completaron un
ao de tratamiento y se inform de
un nmero significativo de eventos
adversos, incluyendo la retencin de
lquidos (80 %), nuseas (73 %), fatiga
(53 %) y elevacin de CK total (37 %)
(112).
559
Diana Gil
Diana Gil
En otro experimento controlado, doble ciego, aleatorizado, se interrumpi despus de seis meses debido a
mala tolerabilidad del tratamiento.
Solo cuatro de los 10 pacientes incluidos completaron los seis meses. Los
eventos adversos fueron frecuentes y
similares a los reportados en el estudio
anterior y no se detect ningn beneficio clnico (113).
Estudios de medicamentos que modifican la enfermedad a travs de drogas vasoactivas.
Dipiridamol ms aspirina: Con el
objetivo de prevenir la activacin
plaquetaria y con ello el dao endotelial, se administr dipiridamol
75 mg y cido acetilsaliclico 325
mg cada ocho horas por un ao
comparado con un grupo control. Se midieron los resultados por
el nmero de ataques de fenmeno de Raynaud, niveles de CK,
cambios en radiografa de trax
e ndice de induracin cutnea
encontrando una mejora clnica
en 3 de los 13 participantes en
cuanto al compromiso cutneo, y
ningn cambio en los otros desenlaces propuestos (114). Dados los
resultados negativos, no se realizaron estudios adicionales, pese a
que el presente experimento clinico tena fallas de diseo y escaso
tamao muestral.

560
Factor XIII: Fue usado como un estudio de ES porque se encuentra

dentro del colgeno y hace que
este sea ms fcilmente retirado
por los macrfagos. Se encontr

un nico experimento clnico cruzado con una corta duracin (tres
semanas) y un perodo de observacin de seis semanas, seguido
por cambio en el esquema de
tratamiento. Se incluyeron 25 pacientes con ES difusa de 2,67 aos
de duracin. Se us la escala Leichter para evaluar los resultados,
que favorecieron el uso de Factor
VIII. Sin embargo es un estudio
que tiene muchas limitaciones y
no permite generar conclusiones
(115).
Ketanserina: Es un bloqueador
de serotonina este medicamento tericamente puede disminuir
la vasorreactividad y prevenir la
fibrosis perivascular. Un pequeo
estudio doble ciego a seis meses
de tratamiento, evaluaron ketanserina a dosis de 40-80 mg/da
versus placebo con resultados no
significativos, probablemente secundarios al tamao de la muestra (116).
Propanolol/metildopa (aldomet):
Fries y cols (117). Fueron los primeros en utilizar medicamentos antihipertensivos en pacientes con
ES difusa y limitada incluyendo 28
pacientes, pero solo dos tercios
completaron el tiempo de seguimiento de 24 meses y los resultados fueron desalentadores (117).
Espironolactona: Al revisar la literatura se encuentra publicado
un estudio doble ciego a nueve
meses de seguimiento que reclut 34 pacientes tratados con espironolactona y 37 aleatorizados

a placebo pero se presentaron
prdidas en un 50 % de los participantes; por lo tanto los datos obtenidos no pueden ser analizados
(118).
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Historia del uso

de los inhibidores
de tirosina quinasa en el tratamiento de la Esclerosis Sistmica
En aos recientes, el advenimiento en el conocimiento de algunos de los procesos que originan la fibrosis
en la esclerosis sistmica, entre ellos la descripcin
del rol del factor de crecimiento transformante beta

Mdico Cirujano,
Residente tercer ao
de medicina interna
(TFG-B) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) con la progresin de la fibrosis y el reconocimiento acerca de la importancia de sus vas de
sealizacin por medio de sus respectivos receptores
acoplados a tirosina kinasa, conllevaron a la identificacin como posible blanco teraputico a travs de
su inhibicin en esclerosis sistmica y en otras enfermedades fibrozantes (1).
El TFG-B es una citokina implicada en la regulacin del
desarrollo, diferenciacin y funcin celular. A nivel de
los miofibroblastos induce la sntesis de matriz extracelular principalmente colgeno tipos I, III, VI, VII y X,
fibronectina y proteoglicanos (2). El PDGF y su sealizacin a travs de los receptores acoplados a tirosina
kinasa promueve la quimiotaxis, estimula la proliferacin y aumenta la diferenciacin de miofibroblastos
e incrementa la produccin de colgeno (3). Tanto
los niveles de TFG-B y PDGF estn aumentados en el
lavado bronquioalveolar de pacientes con esclerosis
sistmica con compromiso pulmonar (4).
El mecanismo mediante el cual el TFG-B y el PDGF promueven los efectos profibrticos, es la tirosina kinasa
570
571
mica y poblacin sana con imatinib,
Spiera y cols (17) realizaron un estudio
dos mensajeros intracitoplasmticos,
produca una inhibicin dependiente
abierto de fase 2 a en 30 pacientes
activando factores de transcripcin
de dosis de la cantidad de matriz ex-
con esclerosis sistmica variedad difu-
y la expresin de protenas de matriz
tracelular principalmente col1a1, co-
sa, con amplio rango de duracin de
extracelular; esta molcula es funda-
l1a2 y fibronectina 1 (11). Modelos in
la enfermedad con dosis de imatinib
mental para la sealizacin y el de-
vivo, como el modelo de bleomicina
400 mg da durante 1 ao. De los 24
sarrollo de fibrosis ya que en estudios
de fibrosis en piel, demostr que el uso
pacientes que completaron el segui-
en fibroblastos de ratn deficientes en
de imatinib previene la aparicin de
miento, se document mejora en el
c-Abl, ante la estimulacin con TFG-B
fibrosis cutnea inducida por bleomi-
compromiso cutneo, el puntaje en la
intracelular c-Abl que fosforila segun-
Figura 1. Imatinib mesilato
no se producen los efectos fibrticos
see alta selectividad por un pequeo
cina, as como la diferenciacin de
escala de Rodnan modificado mejor
ni la sntesis de colgeno (5).
grupo de tirosina kinasas entre ellas la
fibroblastos en miofibroblastos y redu-
en 6,6 4,7 puntos respecto al basal,
del receptor de PDGF, c-Abl, c-Kit y
ce la acumulacin de matrix extrace-
la CVF mejor del basal 82,921,1% a
Los receptores acoplados a tirosina
ARG (8). En 1998 se utiliz por prime-
lular en piel lesionada (12). Resultados
89,925,2% (p=0,008), la DLCO perma-
kinasa se encuentran involucrados en
ra vez en un ensayo clnico de fase 1
similares se encontraron en modelos
neci sin cambios. Sin embargo ms
mltiples procesos fisiolgicos y su ac-
en pacientes con leucemia mieloide
de fibrosis heptica, renal y pulmonar
del 90 % de los pacientes presentaron
tivacin patolgica desempea un
crnica con resistencia al manejo con
(13, 14). Las dosis de imatinib que se
efectos adversos siendo el edema, las
papel importante en la fisiopatologa
interfern alfa; en este estudio 96 % de
utilizan en los modelos animales son
nuseas, mialgias y la elevacin de
de enfermedades relacionadas con
los pacientes lograron conteos de leu-
mayores debido a su rpido metabo-
CK total los ms frecuentes.
carcinognesis,
vas-
cocitos normales y remisin hematol-
lismo, sin embargo las concentracio-
cular y fibrognesis (6). De ah que el
gica completa al ao de seguimien-
nes sricas son similares a las alcanza-
En otro estudio en paciente(s) con es-
bloqueo de esta va de sealizacin
to, demostrando la alta efectividad
das con dosis de 400-800 mg da en
clerosis sistmica variedad difusa ac-
a travs de los inhibidores de tirosina
del tratamiento (9). Posteriormente, se
humanos.
tiva, 10 pacientes recibieron imatinib
quinasa constituye una alternativa
desarrollaron dasatinib y nilotinib, inhi-
teraputica en mltiples condicio-
bidores de tirosina kinasa de segunda
Uso de imatinib en compromiso en
descontinuaron la medicacin por
nes. Actualmente se emplea en el
generacin con mayor afinidad (10),
piel de esclerosis sistmica
causa de los efectos adversos (ede-
tratamiento de la leucemia mieloide
con el fin de ser alternativas terapu-
Varios reportes de casos han demos-
mas, fatiga y nuseas); la eficacia
crnica asociada a cromosoma Phi-
ticas para pacientes con leucemia
trado mejora clnica en cuanto al
fue difcil de determinar ya que ni-
ladelphia positivo, los tumores GIST
crnica refractaria o con intolerancia
compromiso en piel, mejora en ca-
camente 4 pacientes completaron el
(Gastrointestinal Stromal Tumor), sn-
a imatinib. Con el entendimiento de
minata 6 minutos y clase funcional en
seguimiento a 6 meses. En el anlisis
dromes hipereosinoflicos, mastocito-
los procesos que conllevan a fibrosis
pacientes con esclerosis sistmica re-
por intencin de tratar no se encon-
sis sistmica, mielodisplasia asociada
en esclerosis sistmica y ante la plausi-
fractaria al tratamiento convencional
tr efecto en el compromiso cutneo,
con desarreglos del receptor de PDGF
bilidad biolgica de que la inhibicin
(15, 16). Las dosis utilizadas del medi-
calidad de vida, VSG y PCR (18).
(7). A continuacin se describe la bre-
de tirosina kinasa podra disminuir la
camento son heterogneas as como
ve historia del uso de estos medica-
produccin de la fibrosis en la enfer-
los desenlaces clnicos medidos. Estos
Uso de imatinib en compromiso pul-
mentos en la esclerosis sistmica.
medad se inici su aplicacin en es-
hallazgos deben ser interpretados
monar en esclerosis sistmica
clerosis sistmica.
con cautela pues existe riesgo de ses-
Saggar y cols (19) realizaron un estu-
go de publicacin en aquellos casos
dio abierto en 20 pacientes con com-
remodelacin
Historia del Imatinib
572
HISTORIA DEL USO DE LOS INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA EN EL TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS SISTMICA
400 mg da, la mitad de los pacientes
A finales de la dcada del 90 se de-
Estudios in vitro e in vivo
con resultados negativos, por lo que
promiso intersticial pulmonar asocia-
sarroll el Imatinib mesilato (Gleevec,
Los estudios de Distler y cols, demos-
se requiere del anlisis meticuloso de
do a esclerosis sistmica para valorar
Novartis) ver figura 1, el primero de los
traron que la incubacin de fibroblas-
estudios aleatorizados para obtener
la eficacia y seguridad de la dosis
inhibidores de tirosina kinasa. Este po-
tos de pacientes con esclerosis sist-
conclusiones de mejor calidad.
titulada hasta 600 mg da, 7 pacien-
573
Ludwicka A, Ohba T, Trojanows-
and nilotinib (AMN107) in an N-
duracin de la enfermedad, el poco
ka M, Yamakage A, Strange C,
ethyl-N-nitrosourea (ENU)-based
nmero de pacientes, la ausencia de
Smith EA, et al. Elevated levels
mutagenesis screen: high effica-
solo 8 pacientes completaron el trata-
grupo control, el diseo y la duracin
of platelet derived growth fac-
cy of drug combinations. Blood.
miento durante 12 meses. La CVF, TLC
de los estudios. Esto hace que deba
tor and transforming growth
2006;108(7):2332-2338.
y DLCO no presentaron mejora esta-
analizarse meticulosamente antes de
factor-beta 1 in bronchoalveo-
dsticamente significativa. nicamen-
emitir una conclusin, ya que los re-
lar lavage fluid from patients
tes suspendieron la medicacin por la

presencia de efectos adversos (edemas, nuseas e inicio de proteinuria);
te el cambio en el puntaje de escala

de Rodnan modificado 3,9 puntos fue
representativo (p=0,001). Nuevamente los efectos adversos del medicamento, relacionado con la dosis administrada, fueron la causa principal
de la prdida del seguimiento de los
pacientes.
Otro estudio evalu el uso de dosis
bajas de imatinib (200 mg da) en pacientes con enfermedad pulmonar
tersticas de los pacientes incluidos,
historia natural de la enfermedad ms

que a un efecto del medicamento,
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15 pacientes permanecieron estables
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a lo largo del seguimiento. No se evi-
ni en las escalas de calidad de vida.

Los efectos adversos solo se observaron en 10 % de los pacientes (20).
Estos resultados heterogneos y en
ocasiones controversiales pueden
ser secundarios a las diferentes carac-
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forming growth factor-beta via
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y se necesitan estudios ms rigurosos
fosfamida; se incluyeron 30 pacien-
primario solo 4 pacientes presentaron
5.
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tmica sin respuesta al uso de ciclo-
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Figura 1. Paciente con esclerodermia. Ntese la fascie inexpresiva

por la prdida de los pliegues y arrugas as como la microstoma, producto
de la infiltracin cutnea facial asociada a la enfermedad
576
Figura 2. Ntese la esclerodactilia y la sinovitis en las articulaciones

metacarpofalngicas as como algunas telangectasias en las palmas de manos
577
Historia
de la terapia biolgica
en esclerodermia
La vida es breve; el arte largo; la ocasin, fugaz; vacilante la

experiencia, y el juicio difcil.
Hipcrates
Figura 3. Infiltrado intersticial reticulonodular de predominio

en bases pulmonares en la proyeccin postero-anterior de una radiografa
de trax en un paciente con esclerodermia
Figura 4. Tomografa de trax en un paciente con esclerodermia y

compromiso infiltrativo pulmonar donde se aprecia el infiltrado intersticial
de predominio subpleural en lbulo inferior derecho
578
La esclerodermia es una enfermedad autoinmune

que afecta piel, msculos, articulaciones y rganos
internos. Su historia natural es variable presentndose en algunos pacientes como enfermedad limitada
a piel sin afectacin sistmica importante, mientras
que otros pacientes desarrollan enfermedad rpidamente progresiva con compromiso de piel, sistema
respiratorio, digestivo, renal y cardiovascular. El sustrato fisiopatolgico de la esclerodermia est dado por
una activacin del sistema inmune con liberacin de
mediadores de la inflamacin que van a producir los
dos eventos principales de la enfermedad: aumento
de colgeno y lesin endotelial.
Desde los aos 60 se han evaluado varios tratamientos
para esclerodermia que desafortunadamente no han
arrojado los mejores resultados. Sin embargo, con el
mejor entendimiento en la fisiopatologa de la enfermedad, gracias al avance de la biologa molecular en
los ltimos aos, se han abierto nuevas posibilidades
de tratamiento que paulatinamente han mejorado los
desenlaces clnicos en estos pacientes. Uno de estos
avances, ha sido el desarrollo de la terapia biolgica,
que aunque ha tenido un mayor uso en otras enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y el
Mario Andrs Quintana Duque, MD

Mdico Internista
Profesor de Facultad de Medicina
Fundacin Universitaria
Autnoma de las Amricas
Adriana Varela Muoz
Mdico Cirujana
Por lo tanto en medicina

debemos saber las
causas de la salud y la
enfermedad.
Avicena
579
Mario Andrs Quintana Duque, Adriana Varela Muoz
lupus eritematoso sistmico, empieza

a tener cada vez ms espacio en el
tratamiento de la esclerodermia.
A diferencia de los tratamientos convencionales, la terapia biolgica se
dirige directamente hacia las molculas implicadas en la patognesis de
las enfermedades inflamatorias, bien
sea, una lnea celular, un mediador inflamatorio o un receptor de superficie.
Estos medicamentos, que pueden tener componentes humano y animal,
son producidos por clulas vivas mediante la tecnologa del ADN recombinante (1).
Globulina antitimoctica: Primer medicamento biolgico en esclerodermia
La deplecin de linfocitos T en sangre perifrica es una de las vas que
se ha propuesto para el tratamiento
de la esclerodermia. Entre los medicamentos que tienen dicho efecto se
encuentra la Globulina antitimoctica
(ATG), un compuesto obtenido por inmunizacin de conejos con timocitos
humanos o lneas celulares T linfoblsticas humanas. Si bien sus principales
indicaciones estn en el campo de la
hemato-oncologa para el tratamiento del rechazo agudo en trasplante
de rgano slido, enfermedad injerto
contra husped y anemia aplsica,
los efectos inmunosupresores de la
globulina antitimoctica la han hecho
candidata a evaluacin en enfermedades autoinmunes. Curiosamente, un hematlogo, Edward Balaban
en 1987, fue el primero en describir
efectos benficos de la ATG en esclerodermia, al tratar con este me-
580
HISTORIA DE LA TERAPIA BIOLGICA EN ESCLERODERMIA
dicamento a un paciente afectado

simultneamente por anemia aplsica y esclerodermia, documentando
una marcada mejora en la esclerosis
cutnea (2). En 1996 el grupo de reumatologa de la clnica Mayo liderado
por Erik Matteson public un estudio
piloto abierto de ATG en 10 pacientes
con esclerodermia temprana (menor
a tres aos). No hubo beneficio en el
compromiso cutneo ni pulmonar (3).
La ltima publicacin de la que se tiene conocimiento a la fecha evaluando la ATG, fue en terapia combinada,
en el ao 2001 por RJ. Stratton y cols.
Se administr a 13 pacientes con esclerodermia difusa un esquema de
ATG por cinco das, seguidos de mofetil micofenolato durante 12 meses.
Los resultados mostraron una tendencia a la estabilizacin del compromiso
sistmico y cutneo (4).
Interfern-gamma
Bajo el concepto terico que el interfern-gamma es un potente inhibidor
de la produccin de colgeno por los
fibroblastos drmicos, Andr Kahan y
cols del departamento de Reumatologa de la Universidad Ren Descartes administraron IFN-gamma recombinante a 10 pacientes con esclerodermia, va parenteral con titulacin
progresiva de la dosis hasta 100 microgramos/da. Durante su seguimiento a
seis meses observaron mejora en el
grado de compromiso cutneo (5).
Estos resultados alentadores motivaron la realizacin de estudios posteriores. Tres aos despus, en 1992, se
publican dos series ms, con 14 (6) y
18 (7) pacientes respectivamente. En
ambas series el interfern-gamma se

asoci con un efecto benfico sobre el compromiso cutneo. Posteriormente, con un mayor tamao de
muestra, se llevaron a cabo dos ensayos clnicos evaluando el uso de este
medicamento en esclerodermia. El
primero de ellos fue un estudio abierto, no controlado multicntrico con
32 pacientes que recibieron interfern-gamma, 50 microgramos por va
subcutnea tres veces a la semana
por un ao. Los pacientes que completaron el seguimiento mostraron
estabilizacin en el grado de fibrosis.
El estudio publicado en 1997 fue realizado en Alemania por Nicols Hunzelmann y cols (8). Al ao siguiente,
Alfred Grassegger y cols de la Universidad de Innsbruck-Austria publican
un estudio aleatorizado multicntrico
utilizando interfern-gamma 100 microgramos subcutneos tres veces
a la semana por 12 meses. De los 44
pacientes reclutados, 27 fueron aleatorizados al grupo de tratamiento. Durante el seguimiento se observ una
tendencia leve a la mejora del ndice
de fibrosis cutnea (9).
El interfern-alfa tambin se ha evaluado en esclerodermia. El grupo de
CM. Black reclut 35 pacientes con la
variedad difusa para suministrarles el
medicamento durante un ao. La alta
incidencia de efectos adversos y la
ausencia de eficacia clnica obligaron
a la suspensin del seguimiento (10).
Anti factor de necrosis tumoral (anti
TNF)
En el ao 2000, Michael Ellman pu-
blic una serie de nueve pacientes

tratados con etanercept durante un
periodo de seis meses, convirtindose
en pionero del uso de antiTNF en esclerodermia (11). En 2005 Silvia Bosello
y cols informan cuatro pacientes que
presentaban poliartritis refractaria al
manejo convencional a quienes se
les administr tres dosis iniciales de
infliximab seguido de etanercept dos
veces a la semana por un perodo de
seis meses (12). Sus resultados mostraron mejora en los ndices de actividad
articular.
Posteriormente, en 2007, con el objetivo nuevamente de evaluar la eficacia de etanercept sobre las manifestaciones articulares fue publicado un
estudio retrospectivo de 18 pacientes, por el grupo de reumatologa del
Johns Hopkins University School of Medicine, encontrndose disminucin
significativa en los signos inflamatorios
y resolucin del dolor articular en el 83 %
de los casos. Se document mejora,
aunque no significativa en el ndice
de Rodnan (13).
En 2009, Christopher Denton y cols publican una serie de 16 pacientes con
la variedad difusa sometidos a tratamiento con infliximab durante 26 semanas, sin encontrarse mejora en el
ndice de Rodnan (14). Estos trabajos
preliminares fueron la base para que
en 2011 el consenso de expertos en
esclerodermia del grupo EUSTAR (EULAR Scleroderma Trials and Research
group), concluyera que a la fecha,
no es recomendable el uso de antiTNF para el tratamiento de la esclero-
581
dermia, con la excepcin de aquellos

pacientes que tengan compromiso
articular de difcil manejo (15).
Rituximab
Uno de los grupos de investigadores
que ms ha trabajado en la bsqueda de vas moleculares que activan
la fibrosis y la vasculopata en esclerodermia es el grupo de dermatologa
de la Kanazawa University Graduate
School of Medical Science, liderado
por Minoru Hasegawa y Shinichi Sato.
Desde el ao 2004, han publicado
diferentes artculos originales, inicialmente en modelos murinos demostrando que los linfocitos B juegan un
rol importante en la patognesis de la
esclerodermia. Dichos autores probaron una hiperactividad crnica a la
estimulacin del receptor de clulas B
(BCR) en linfocitos de ratones afectados (16), as como un aumento de los
CD19 (un importante regulador positivo del BCR), tanto en ratones como
en humanos que padecan la enfermedad (17). Por otro lado, encontraron transcripcin aumentada de genes asociados a los linfocitos B en la
piel afectada (18) y una reduccin en
la fibrosis cutnea con la deplecin
de linfocitos B (19).
Estos resultados dieron lugar a la utilizacin de medicamentos que tienen
como blanco teraputico los linfocitos B en estudios clnicos de pacientes con esclerodermia. El rituximab,
un anticuerpo monoclonal quimrico
que acta unindose especficamente al antgeno de membrana CD20, es
un tratamiento biolgico, que aunque
582
inicialmente se cre para tratar linfomas no Hodgkin, ha sido introducido

en el tratamiento de enfermedades
autoinmunes con adecuada respuesta y aceptable perfil de seguridad.
Las primeras referencias que se tienen
sobre el uso de rituximab en esclerodermia datan de 2007 con una serie
de casos publicada por Silvia Bosello
(20), quien tambin en 2010 presenta
una serie con 9 pacientes que fueron
tratados con rituximab obteniendo
una disminucin en el ndice de Rodnan (21). En 2008 McGonagle y cols
del grupo de reumatologa de Leeds,
publica el caso de un paciente con
esclerodermia y enfermedad pulmonar intersticial que mejor con rituximab, habiendo fallado previamente
a ciclofosfamida y metilprednisolona
(22). Posteriormente, en 2009, Robert
Lafyatis publica una serie de 15 pacientes con esclerodermia difusa tratados con rituximab. En este estudio
piloto, no se encontr beneficio sobre
ninguno de los desenlaces (23).
Un grupo que se perfila como pionero
en el uso de rituximab en esclerodermia es el de la University of Patras Medical School, en cabeza de Dimitrios
Daoussis. En 2010, publicaron una serie
de 14 pacientes, evaluando la eficacia del uso de rituximab comparado
al manejo convencional. En este pequeo estudio se encontr incrementos significativos en la capacidad vital
forzada, capacidad de difusin de
monxido de carbono y el ndice de
Rodnan modificado de manera significativa en los pacientes que recibie-
ron rituximab (24). En 2012 se publica

el seguimiento a dos aos de los ocho
pacientes que fueron tratados con rituximab, documentndose la mejora
en las pruebas de funcin pulmonar
y la reduccin de la fibrosis cutnea
de manera consistente (25). Este mismo grupo public un reporte de caso
sobre la regresin de una calcinosis
extensa en un paciente con esclerodermia variedad CREST (26).
En el otro seguimiento a 2 aos que
se ha publicado a la fecha con rituximab en esclerodermia, realizado
por Vanessa Smith y cols, en ocho pacientes con esclerodermia difusa de
reciente inicio se encontr un cambio
significativo en el ndice Rodnan modificado que disminuy de 24,8 a 13,6
(p<0,0001). No hubo progresin en el
compromiso visceral (27).
Tocilizumab
Existe evidencia experimental que indica que la interleuquina-6 se encuentra aumentada tanto en la piel como
en el suero de pacientes con esclerodermia (28) y que su elevacin es directamente proporcional al grado de
fibrosis (29). En ese contexto, tocilizumab, un anticuerpo contra el receptor de interleuquina-6 podra ser til en
el tratamiento de la enfermedad. En
2010 se public el primer reporte de
dos pacientes japoneses con esclerodermia que fueron tratados con tocilizumab. Ambos pacientes presentaron
mejora en la fibrosis cutnea tanto clnica como histolgicamente, pero no
tuvieron mejora en su funcin pulmonar (30). Posteriormente el grupo EUS-
TAR evalu la eficacia y seguridad de

tocilizumab en la poliartritis asociada
a esclerodermia. En 15 pacientes tratados, hubo una mejora en el 66,6 %.
No se evidenciaron cambios en la
piel o en el grado de fibrosis pulmonar
(31).
Imatinib
El imatinib mesilato es un inhibidor de
la tirosin quinasa, que acta unindose al bolsillo de unin al ATP en c-Abl
provocando su cambio conformacional y bloqueando su actividad como
quinasa de tirosina. La molcula cAbl, es un importante regulador en
la va de sealizacin del TGF-. De
esta manera, la inhibicin de c-Abl
producida por imatinib reduce la sntesis de componentes de matriz extracelular (32,33). En 2007, Jorg H. W.
Distler y Oliver Distler dieron el soporte
experimental para el uso de imatinib
en ensayos clnicos controlados con
pacientes que padecen esclerodermia. Demostraron que el imatinib reduce la sntesis de RNA mensajero de
COL1A1, COL1A2 y fibronectina tanto
en fibroblastos drmicos de pacientes
con esclerodermia como en pacientes sanos. As mismo, encontraron que
la induccin de protenas de la matriz
extracelular despus de la estimulacin con TGF Beta y factor de crecimiento derivado de las plaquetas
(PDGF) es inhibida fuertemente por
imatinib. Ambos hallazgos fueron dosis
dependiente (34).
Siguiendo este trabajo, los inhibidores
de tirosin quinasa, han sido usados en
algunas investigaciones mostrando la
583
Tabla 1. Cronologa de la terapia biolgica en esclerodermia
Medicamento
Ao
Autores
GLOBULINA ANTIMIOCTICA
1987
1996
2001
Balaban EP y Cols (2)

Matteson y Cols (3)
Stratton y Cols (4)
1989
1992
1999
Kahan y Cols (5)

Hein R y Cols (6)
Freundlich B y Cols (7)
Nicolas Hunzelmann y Cols (8)
A Grassegger y Cols (9)
Black CM y Cols (10)
2000
2009
Seibold y Cols (43)

Khanna y Cols (44)
2000
2005
2007
2009
2011
Michael Ellman y Cols (11)

Bosello y Cols (12)
Grupo de Reumatologa del Johns Hopkins University School of Medicine (13)
Denton y Cols (14)
Grupo EUSTAR (15)
ANTI-TGF-1
2007
Denton y Cols (45)
RITUXIMAB
2007
2008
2009
2010
2012
2013
Bosello y Cols (20)

McGonagle y Cols (22)
Lafyatis y Cols (23)
Bosello y Cols (21)
Daoussis y Cols (24)
Daoussis y Cols (25-26)
Smith y Cols (27)
COLGENO TIPO 1
2008
Postlethwaite y Cols (46)
TOCILIZUMAB
2010
2013
Shima y Cols (30)

Elhai y Cols (31)
IMATINIB
2011
Khanna y Cols (36)

Pope y Cols (37)
Spiera y Cols (38)
Tamaki y Cols (40)
Guo y Cols (41)
Prey y Cols (39)
INTERFERN-GAMMA
1997
RELAXINA
ANTI TNF
2012
584
importancia de la va de sealizacin
del TGF- en las manifestaciones fibrticas de la esclerodermia. Jaaspret
Pannu y cols del Medical University of
South Carolina en 2008, demuestran
que la activacin del TGF--mediada
por la va Smad1 contribuye a la activacin persistente de los fibroblastos
en un subgrupo de pacientes con esclerodermia. Esta va Smad1 es inhibida por el imatinib, como se demuestra en este estudio (35).
El grupo de Dinesh Khanna y Daniel
Furst de las universidades de Michigan y California publican en 2011 un
estudio fase segunda de tratamiento
de esclerodermia en pacientes con
enfermedad intersticial pulmonar. En
este ensayo, con 20 pacientes, se encuentra que la dosis de imatinib de
600 mgs/da genera una alta prevalencia de efectos adversos (36). Hallazgos similares fueron informados por
investigadores de la Universidad Western-Ontario en 2011 encabezados
por Janet Pope. En un estudio piloto
con tan solo 10 pacientes, se encontr pobre tolerabilidad y alta frecuencia de efectos adversos, por lo cual
el reclutamiento del estudio debi

ser suspendido (37). Otro estudio fase
segunda, abierto, a un solo brazo fue
publicado en esta ocasin por investigadores del hospital for Special Surgery de Nueva York, el cual involucr
30 pacientes con esclerodermia difusa, a quienes se les administr imatinib
400 mgs/da durante un perodo de
12 meses. Los autores encuentran una
mejora en el 22 % del ndice de Rodnan modificado y en la capacidad
vital forzada. As como en estudios
previos, se documenta una alta incidencia de efectos adversos, aunque
ninguno de ellos oblig a la suspensin del medicamento (38).
En 2012, hallazgos poco alentadores
se reportaron nuevamente en el estudio realizado por el grupo de dermatologa y reumatologa de la Universidad de Bordeaux, liderado por Sorilla
Prey. En un grupo de 28 pacientes con
esclerodermia, no se encontr que
imatinib 400 mgs/da mejorara el score de Rodnan modificado para fibrosis
cutnea despus de un seguimiento
de seis meses (39).
Tabla 2. Estudios evaluando otros agentes biolgicos en esclerodermia
Caractersticas del estudio

Seibold (43)
Khanna (44)
Denton (45)
Postlethwaite (46)
Medicamento
Relaxina
Relaxina
Anti-TGF-1
Colgeno tipo 1
Diseo del estudio
Ensayo clnico
Ensayo clnico
Ensayo clnico
Ensayo clnico

controlado controlado controlado controlado
Tamao de muestra, n
68
239
45
168
Pas
Estados Unidos
Estados Unidos
Inglaterra
Estados Unidos
Desenlaces
ndice de Rodnan
No mejora
No mejora
Sin efecto
Sin efecto
Eventos adversos
Menorragia
Menorragia
4 muertes
No eventos

19-35 %
29% Falla renal
relacionadas a
adversos serios

aguda 5 % Anemia
la enfermedad
585
Dos pequeos reportes de casos han

sido publicados por asiticos. La particularidad de sus series es el uso de bajas dosis de imatinib. En Japn, Tamaki
y cols informan en 2012 una pequea
serie en la que se encontr que el tratamiento con 100 mgs/da de imatinib
durante seis meses, mejor ndices
de fibrosis cutnea, contracturas de
falanges y el fenmeno de Raynaud
(40). En China, fue reportada una serie
con 6 pacientes, en quienes se utiliz,
de manera similar a la serie japonesa,
bajas dosis de imatinib (200 mgs/da).
Los resultados muestran disminucin
en el ndice Rodnan modificado en
6,29 puntos y estabilizacin de la enfermedad pulmonar intersticial en dos
pacientes (41).
Otros inhibidores de tirosin quinasa, el
sunitinig y sorafenib han sido evaluados en modelos murinos. Se demostr
que la inhibicin de la fosforilacin del
factor de crecimiento derivado de
plaquetas (PDGF) y del factor de crecimiento endotelial vascular (VEFG)
por el sunitinib, en ratones con esclerodermia inducida, previene el desarrollo de fibrosis (42). An no han sido
publicados reportes de casos con estas molculas.
Otras terapias biolgicas
Otros medicamentos biolgicos que
se han evaluado en el tratamiento
de la esclerodermia como relaxina
(43,44), antifactor de crecimiento
transformante (45) y colgeno oral
tipo I (46), no han mostrado de una
manera estadsticamente significativa, mejora en el recuento articular, el
586
HAQ-DI o el compromiso cutneo (Tabla 2). Su baja eficacia ha disminuido

el inters de los investigadores en realizar nuevos estudios con este tipo de
sustancias.
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35. Pannu J, Asano Y, Nakerakanti
S, Smith E, Jablonska S, Blaszczyk
M, ten Dijke P, Trojanowska M.
Smad1 pathway is activated in
systemic sclerosis fibroblasts and
is targeted by imatinib mesylate.
36. Khanna D, Saggar R, Mayes MD,
Abtin F, Clements PJ, Maranian
P, Assassi S, Saggar R, Singh RR,
Furst DE. A one-year, phase I/IIa,
open-label pilot trial of imatinib
mesylate in the treatment of systemic sclerosis-associated active interstitial lung disease. Arthritis Rheum. 2011;63:3540-3546.
Leon F, Seney S, Summers K. Ima-
589
38.
39.
40.
41.
590
tinib in active diffuse cutaneous

systemic sclerosis: Results of a
six-month, randomized, double-blind, placebo-controlled,
proof-of-concept pilot study at
a single center. Arthritis Rheum.
2011;63:3547-3551.
Spiera RF, Gordon JK, Mersten
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Prey S, Ezzedine K, Doussau A,
Grandoulier AS, Barcat D, Chatelus E, Diot E, Durant C, Hachulla E, de Korwin-Krokowski JD,
Kostrzewa E, Quemeneur T, Paul
C, Schaeverbeke T, Seneschal
J, Solanilla A, Sparsa A, Bouchet
S, Lepreux S, Mahon FX, Chene
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scleroderma-associated diffuse
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controlled trial. Br J Dermatol.
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42.
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development of the disease. Arthritis Rheum. 2012;64:1990-2000.
43. Seibold JR, Korn JH, Simms R,

Clements PJ, Moreland LW, Mayes MD, Furst DE, Rothfield N,
Steen V, Weisman M, Collier D,
45.
Denton CP, Merkel PA, Furst DE,

Khanna D, Emery P, Hsu VM, Silliman N, Streisand J, Powell J,
Akesson A, Coppock J, Hoogen
Fv, Herrick A, Mayes MD, Veale
D, Haas J, Ledbetter S, Korn JH,
Black CM, Seibold JR; Cat-192
Study Group; Scleroderma Clinical Trials Consortium. Recombinant human anti-transforming
growth factor beta1 antibody therapy in systemic sclerosis: a multicenter, randomized,
placebo-controlled phase I/II
trial of CAT-192. Arthritis Rheum.
2007;56:323-333.
46.
Postlethwaite AE, Wong WK, Clements P, Chatterjee S, Fessler BJ,

Kang AH, Korn J, Mayes M, Merkel PA, Molitor JA, Moreland L,
Rothfield N, Simms RW, Smith EA,
Spiera R, Steen V, Warrington K,
White B, Wigley F, Furst DE. A multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of
oral type I collagen treatment in
patients with diffuse cutaneous
systemic sclerosis: I. oral type I
collagen does not improve skin
in all patients, but may improve
skin in late-phase disease. Arthritis Rheum. 2008;58:1810-1822.
Wigley FM, Merkel PA, Csuka ME,

Hsu V, Rocco S, Erikson M, Hannigan J, Harkonen WS, Sanders
ME. Recombinant human relaxin
in the treatment of scleroderma.
A
randomized,
double-blind,
placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 2000;132:871-879.

44. Khanna D, Clements PJ, Furst
DE, Korn JH, Ellman M, Rothfield
N, Wigley FM, Moreland LW, Silver R, Kim YH, Steen VD, Firestein
GS, Kavanaugh AF, Weisman M,
Mayes MD, Collier D, Csuka ME,
Simms R, Merkel PA, Medsger
TA Jr, Sanders ME, Maranian P,
Seibold JR; Relaxin Investigators
and the Scleroderma Clinical
Trials Consortium. Recombinant
human relaxin in the treatment
of systemic sclerosis with diffuse cutaneous involvement: a
randomized, double-blind, placebo-controlled
trial.
Arthritis
Rheum. 2009;60:1102-1111.
591
ANEXO 1
592
593
Nombre
Aporte
Minoru Hasegawa B-lymphocyte depletion reduces skin fibrosis and autoimmunity in the tight-skin mouse model for systemic
sclerosis. Am J Pathol. 2006; 169:954-966.
Fotografa
Minoru Hasegawa
Jrg Distler
Imatinib mesylate reduces production of extracellular matrix and prevents development of experimental
dermal fibrosis. Arthritis Rheum. 2007; 56:311-322.
Is there a role for TNFa antagonists in the treatment of
SSc? EUSTAR expert consensus development using the
Delphi technique.
Clin Exp Rheumatol. 2011 Mar-Apr; 29(2 Suppl 65):S405.
Jrg Distler
Shinichi Sato
Altered blood B lymphocyte homeostasis in systemic sclerosis:expanded naive B cells and diminished
but activated memory B cells. Arthritis Rheum. 2004;
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Shinichi Sato
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Silvia Bosello
Tumor necrosis factor-alpha inhibitor therapy in erosive

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Silvia Bosello
Clinical improvement in systemic sclerosis patients treated with anti-CD20. Arthritis Rheum Sup. 2007; 56:494.
B cell depletion in diffuse progressive systemic sclerosis: safety, skin score modification and IL-6 modulation
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Dimitrios Daoussis
Experience with rituximab in scleroderma: results from

a 1-year, proof-of-principle study. Rheumatology
(Oxford). 2010; 49:271-280.
Dimitrios Daoussis
Effect of long-term treatment with rituximab on pulmonary function and skin fibrosis in patients with diffuse
systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2012; 30(2 Suppl
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Treatment of systemic sclerosis-associated calcinosis: a
case report of rituximab-induced regression of CRESTrelated calcinosis and review of the literature. Semin
Arthritis Rheum. 2012; 41:822-829.
594
595
Vanessa Smith
Two-year results of an open pilot study of a 2-treatment

course with rituximab in patients with early systemic
sclerosis with diffuse skin involvement. J Rheumatol.
2013; 40:52-57.
Vanessa Smith
Robert Spiera
Imatinib mesylate (Gleevec) in the treatment of diffuse

cutaneous systemic sclerosis: results of a 1-year, phase
IIa, single-arm, open-label clinical trial. Ann Rheum Dis.
2011; 70:1003-1009.
Robert Spiera
Sorilla Prey
Janet Pope
Dinesh Khanna
Imatinib mesylate in scleroderma-associated diffuse

skin fibrosis: a phase II multicentre randomized doubleblinded controlled trial. Br J Dermatol. 2012; 167:11381144.
de la esclerodermia

Sorilla Prey
Hay dos clases de hombres; quienes hacen la historia y

quienes la padecen.
Camilo Jos Cela
Imatinib in active diffuse cutaneous systemic sclerosis: Results of a six-month, randomized, double-blind,
placebo-controlled, proof-of-concept pilot study at a
single center. Arthritis Rheum. 2011; 63:3547-3551.
Janet Pope
A one-year, phase I/IIa, open-label pilot trial of imatinib mesylate in the treatment of systemic sclerosis-associated active interstitial lung disease. Arthritis Rheum.
2011; 63:3540-3546.
Dinesh Khanna
Recombinant human relaxin in the treatment of systemic sclerosis with diffuse cutaneous involvement: a
randomized, double-blind, placebo-controlled trial.
Arthritis Rheum. 2009; 60:1102-1111.
Epidemiologa
Introduccin
La esclerosis sistmica (ES) o esclerodermia es un desorden generalizado del tejido conectivo, de etiologa
desconocida, caracterizado por engrosamiento y fibrosis de la piel, secundaria a una proliferacin excesiva del colgeno, que puede llegar a comprometer
rganos internos como el corazn, los pulmones, los
riones, el aparato osteoarticular y el tracto gastrointestinal, entre otros. El diagnstico de la enfermedad
es usualmente clnico, aunque la biopsia de piel se utiliza como ayuda diagnstica.
Para poder interpretar los datos disponibles, es necesaria una definicin exacta de la patologa que permita diferenciarla de otras enfermedades del tejido
conjuntivo. En 1980, un subcomit de la American
Rheumatism Association (ARA) estudi 264 pacientes
con esclerodermia definida de 24 centros y compar los hallazgos clnicos con los de 400 pacientes con
otras enfermedades como lupus eritematoso sistmico, polimiositis, dermatomiositis o fenmeno de Raynaud (1).
Existe una forma sistmica y una localizada. La forma
596
Jos Flix Restrepo

Internista Reumatlogo
Exprofesor Titular de Medicina.
Research Fellow. University of Texas.
Health Science Center. San Antonio
Claudia Luca Cala
Mdica Oftalmloga
Family Medicine
University of Texas. Health Science
Center. San Antonio.
Internista Reumatlogo
Profesor Titular de Medicina
Sino quieres repetir el

pasado, estudialo.
Baruch Espinoza
597
Jos Flix Restrepo, Claudia Luca Cala, Antonio Iglesias Gamarra
EPIDEMIOLOGA DE LA ESCLERODERMIA
Tabla 1. Criterios de clasificacin de la esclerodermia
I Esclerodermia de piel proximal

II Esclerodactilia, cicatrices, hoyuelos, depresiones en los dedos, fibrosis pulmonar bibasal.
Definiciones:
Esclerodermia de piel: Endurecimiento, engrosamiento, y/o induracin, excluyendo la
forma local de esclerodermia.
Esclerodactilia: Cambios en la piel de esclerodermia que afectan los dedos de las manos o de los pies.
Prdida de pulpa: Prdida de sustancia de los pulpejos.
Tabla 2. Diferentes tipos de esclerosis sistmica
Esclerosis sistmica limitada

No compromiso de piel proximal a codos y rodillas.
CREST en algunos pacientes.
Asociado comnmente con ACA.
Esclerosis sistmica difusa
Compromiso de piel proximal a codos y rodillas.
ACA raramente presente.
Asociado a antitopoisomerasa I (o anti-RNA polimerasa I-III).
Alta frecuencia de enfermedad pulmonar intersticial, crisis renal, compromiso cardiaco.
Sndrome de superposicin
Caractersticas de esclerosis sistmica limitada o difusa con otras enfermedades
del tejido conjuntivo.
CREST: C: Calcinosis, R: Raynaud, E: Compromiso Esofgico, S: Esclerodactilia, T: Telangiectasias.
sistmica a su vez se divide en difusa y

limitada. En las Tablas 1 y 2 vemos los
criterios de clasificacin y los tipos de
la esclerosis sistmica (1,2,3) (Tablas 1
y 2).
Incidencia
La incidencia de la esclerodermia se
ha basado fundamentalmente en el
anlisis de estudios retrospectivos de
diferentes poblaciones. Cada rea
geogrfica tiene una incidencia diferente. Esta tambin es distinta entre
hombres y mujeres. La variacin es
amplia entre las poblaciones y puede
ir desde un caso por milln de habitantes en hombres a 28,5 casos por
milln de habitantes en mujeres (4).
598
De los estudios mejor realizados estn

los de la clnica Mayo, por tener poblacin cautiva en Olmsted County,
Minnesota, donde encontraron una
incidencia de 1,2 por milln de habitantes en ambos sexos en el periodo
comprendido entre 1951-1967 (5), y
una de 10 por milln de habitantes en
el perodo entre 1950-1979 en ambos
sexos (2 por milln de habitantes en
hombres, vs 16 por milln de habitantes en mujeres) (6). En Tennessee la
incidencia por milln ha variado: 0,6
en el periodo de 1947-1952, 1,5 entre
1953-1957, 4,1 entre 1958-1962 y 4,5,
en el perodo de 1963-1968 (7).
Todos los estudios muestran una ma-
yor incidencia en las mujeres, rango

que vara entre 3:1 a 8:1, siendo ms
marcada la diferencia durante la vida
adulta temprana (7,8), con alrededor
de 7:1, con disminucin de la diferencia a rangos entre 2-3:1 en la quinta y
subsecuentes dcadas de la vida (9).
La esclerodermia es infrecuente en nios (10), especialmente el CREST (11).
En los adultos mayores, por el contrario, la enfermedad est bien descrita,
siendo el CREST ms frecuente en ellos
y con compromiso benigno en la mayora de los casos (12). La diferencia
en los datos de distintas poblaciones
puede ser el reflejo de diversas metodologas para clasificar la enfermedad o una real variacin en su ocurrencia.
Arias-Nez y cols (13) por 19 aos, de
1988 a 2006, estudiaron la incidencia
y prevalencia de esclerodermia en Espaa, en una poblacin de alrededor
de 250.000 habitantes. Los pacientes
fueron clasificados con los criterios de
la ACR de 1980, para aquellos vistos
antes del ao 2000 y con los criterios
de LeRoy y Medsger (2) para los vistos
despus de esa fecha. La incidencia
para esta poblacin fue de 23 casos
por milln de habitantes. En Latinoamrica hay pocos estudios de prevalencia de la esclerodermia. En 2011,
Rosa y cols (14) estudiaron una poblacin que utilizaba medicina prepagada en un hospital de Buenos Aires,
Argentina, entre 1999 y 2004. Los casos fueron definidos de acuerdo a los
criterios de la ACR de 1980 (1) y/o LeRoy y Medsger (2). Se siguieron un total de 98.642 personas por un total de
329.534 personas-ao. La mayora de

esta poblacin era mayoritariamente
de ascendencia europea. Encontraron una incidencia anual de 21,1 casos por milln de personas-ao. Para
el caso de la esclerodermia limitada
la incidencia anual fue de 15,2 por milln y para la esclerodermia difusa de
6,1 por milln de personas-ao.
En la Tabla 3, podemos observar la
incidencia de esclerodermia en diferentes estudios.
Prevalencia
La prevalencia de la esclerodermia
en Estados Unidos es alrededor de 240
casos por milln de habitantes, estando relativamente estable durante las
ltimas dcadas (25). Esta vara en diferentes estudios, pero en general se
ha observado que es mayor en Estados Unidos (4,5,6), al compararla con
datos de pases europeos (26) o de
otras reas geogrficas (8,27). En Australia Robert-Thomson y cols estimaron
la prevalencia en 233 casos por milln
(basados en 348 casos) (23). En la misma Australia, pero en Sydney, Englert
y cols encontraron una incidencia
menor de 86 casos por milln de habitantes en 1988 (28). Las razones para
esta diferencia en poblaciones relativamente cercanas se desconoce.
En los indios Choctaw, una poblacin
nativa americana en Oklahoma, se
encontraron 14 casos en 21.255 personas, para una prevalencia de 660
casos por milln de habitantes, hasta
ahora la ms alta informada. AriasNez y cols, en Espaa, encontraron
277 casos por milln de habitantes
(13). Bernatsky y cols (29) estudiaron
599
Tabla 3. Estudios de incidencia en esclerodermia
Referencias Bibliogrficas
Pas/Poblacin
Perodo
Incidencia por milln Mujer:
(ao)
Hombre Mujer
Kurland y cols (1969) (5)
USA/Rochester
1951-67
Medsger & Masi (1971) (7)
USA/Tennessee
1947-68 1,2
3,6
Bosmansky y cols (1971) (15)
Czechoslovakia: Piestany 1961-69
Medsger & Masi (1978) (16)
USA/Male Army Veterans 1963-68
Michet y cols (1985) (6)
USA/Rochester
1951-79 2
16
Wigley & Borman (1980) (17)
New Zealand/South Island 1950-73
Eason y cols (1981) (18)
New Zealand/Auckland 1970-79
Medsger (1985) (19)
USA/Pittsburgh
1963-72
Steen y cols (1988) (20)
USA/Pittsburgh
1973-82
Silman y cols (1988) (8)
UK/West Island
1980-85 1,1
6,2
Geirsson y cols (1994) (21)
Islandia
1975-90
Kaipiainen-Seppanen
y cols (1996) (22)
Finlandia
1990
Roberts-Thomson
y cols (2001) (23)
Australia/Australian State 2001
Mayes y cols (2003) (4)
USA/Detroit
1989-91 9,0
28,5
Alamanos y cols (2005) (24)
Grecia/Noroeste
1981-2002
Arias-Nez y cols (2008) (13) Espaa/Noroeste
1988-2006
Rosa y cols (2011) (14)
Argentina/Buenos Aires
1999-2004
una poblacin en Quebec, Canad,

teniendo en cuenta las cuentas de
cobro y las bases de datos de pacientes hospitalizados. Encontraron una
prevalencia en mujeres de 744 casos
por milln de habitantes y en hombres
de 133 casos por milln, para una prevalencia total en ambos sexos de 443
casos por milln de habitantes. Rosa
y cols (14) en Buenos Aires, Argentina,
encontraron una prevalencia anual
de 296 casos por milln, 477 casos por
milln en mujeres y 28 casos por milln
en hombres. La prevalencia para la
esclerodermia difusa fue de 57 casos
por milln y para la enfermedad limitada de 240 casos por milln. En trminos generales podemos ver que la
esclerodermia es ms frecuente en
mujeres en las diferentes reas geogrficas. La Tabla 4 muestra estudios
de prevalencia en diferentes poblaciones.
600
Tabla 4. Estudios de prevalencia en esclerodermia
Ambos
1,2
2,7
7
2,3
10
2,3
6,3
10
19,1
3,7
3,8
Hombre
3:01
8:01
5,5:1
3,7
16
19,3
11
23
21,1
3,2:1
Mortalidad y sobrevivencia
Teniendo en consideracin que los estudios de mortalidad son limitados por
el nmero de pacientes estudiados
en cada serie, un meta-anlisis internacional que estudi 1.645 casos incidentes, 578 muertes que ocurrieron en
un seguimiento de 11.521 personasao, las tasas de mortalidad estandarizadas variaron en las diferentes
cohortes de 1,5 a 7,2. Los pacientes
fueron seleccionados utilizando la
clasificacin de la ACR para el diagnstico de la esclerodermia (1). Al hacer el estudio multivariado y ajustado
por edad y sexo, se encontr que el
compromiso renal, cardiaco, pulmonar y la presencia de anticuerpos antitopoisomerasa I eran predictores de
mortalidad. Para el compromiso renal,
la razn de riesgo fue de 1,9 (95 % de
Intervalo de confianza; IC:1,4, 2,5), el
Referencias Bibliogrficas Pas/Poblacin

Fuente
Perodo de Prevalencia
(ao)
de los datos estudio
por milln

Hombre Mujer Ambos
105
Kurland y cols (1969) (5) USA/Olmsted County Clnica Mayo 1968
Medsger & Masi (1971) (7) USA/Tennessee
Mltiples
1942-52
4

instituciones 1953-57
7

1958-62 21

1963-68 28
Asboe-Hansen (1985) (27) Denmark Hospitals
Mltiples
1977-79
126
instituciones
Michet y cols (1985) (6) USA/Olmsted County Clnica Mayo 1980
253A
Haustein y cols (1985) (26) East Germany

Institutions Dos

instituciones 1980-81 20
Silman y cols (1988) (8)
UK/West Midlands
Mltiples
1986
12,8
47,9
30,8
instituciones
Maricq y cols (1989) (30) USA/South Carolina
Estudio

comunitario 1988
290B
Geirsson y cols (1994) (21) Islandia
Islandia
1975-90
71
Arnett y cols (1996) (31) USA/Oklahoma
Indios

Choctaw 1986 660
Englert y cols (1999) (28) Australia/Sidney
Sidney
1974-88
45,2(1975)

86 (1988)
Roberts-Thomson
y cols (2001) (23)
Australia
Sur de Australia 1999
233
Mayes y cols (2003) (4)
USA
Detroit
1989-91
591
115
242
Le Guern y cols (2004) (32) Francia
Saint Denis
2001
158
Allcock y cols (2004) (33) Inglaterra/New Castle Determinados
cdigos

postales 2000 88
Alamanos y cols
Grecia
Noroeste
1981-2002
154
(2005) (24)
Arias-Nez y cols
Espaa
Noroeste
1988-2006 444
99
277
(2008) (13)
Bernatsky y cols
Canad/Quebec
Estudio
(2009) (29)
comunitario 2003
133
744
443
Rosa y cols (2011) (14)
Argentina/Buenos Aires Hospital en
1999-2004 477
28
296

Buenos Aires
A= Nmero de casos de hombres detectados, B= Estimado mnimo.
cardiaco de 2,8 (95 % IC: 2,1, 3,8), el

pulmonar 1,6 (95 % IC: 1,3, 2,2) y la presencia de anticuerpos antitopoisomerasa I de 1,3 (95 % IC: 1,0, 1,6). Usualmente el compromiso renal, cardiaco
y pulmonar ocurre simultneamente
(34). Por el contrario, cuando se analizaron 439 casos incidentes con compromiso limitado cutneo, sin afecta-
cin renal, cardiaca y pulmonar y un

resultado negativo de antitopoisomerasa I, por al menos tres aos, la razn
de mortalidad estandarizada fue menor de uno, en varias de las cohortes
incluidas en el meta-anlisis (34).
Existen numerosos estudios de sobrevivencia en pacientes con esclero-
601
dermia durante los ltimos 70 aos.

Sin embargo, puede haber sesgos,
especialmente en los aos previos a
la clasificacin de la enfermedad por
la ACR (antes ARA) en 1980 (1), por la
falta de claridad en su definicin. La
sobrevida ha mejorado de manera
importante en las ltimas dcadas,
probablemente como consecuencia
de un diagnstico ms temprano de
la enfermedad o del tratamiento. En
el estudio de Steen y Medsger de 2007
(35), se inform que la sobrevida acumulada de 10 aos en los aos 1970
fue de 54 %, comparada con la de
los aos 1990 que fue de 66 %. Sin embargo, como vemos en la Tabla 5, la
sobrevivencia en general disminuye a
travs de los aos de seguimiento, variando de 34 a 73 % en los primeros 5
aos y de 42 a 75 % en los 10 aos de
seguimiento. Los estudios de Bennett
y cols (36) y Rowell y cols (37), ambos
del Reino Unido, son de los estudios
que muestran una mayor sobrevida,
alcanzando a 74 % a los 10 aos de
diagnstico en la cohorte de Rowell,
quien sigui 84 pacientes en un intervalo de 15 aos. Arias-Nez y cols
(13) estudiaron 78 pacientes en un
periodo de 19 aos, encontrando una
sobrevivencia de 93,8 % y 88,7 % en la
poblacin general, y de 64,9 % y 57,6 %
en pacientes con esclerodermia a los
10 y 15 aos, respectivamente. Encontraron que la probabilidad de sobrevivencia fue menor en hombres que
en mujeres, y en los pacientes con
enfermedad difusa comparada con
aquellos con enfermedad limitada
(13). Joven y cols en un estudio de 204
pacientes realizado en Espaa en un
602
hospital universitario en Madrid, con

un seguimiento de 1.635 pacientesao, encontraron una de las sobrevidas ms altas informadas de 85, 75
y 55 % a los 5, 10 y 20 aos de seguimiento (38). En Canad, una cohorte
de 185 pacientes (158 mujeres), se les
hizo seguimiento durante 10 aos. La
sobrevivencia a 5 aos fue de 90 %
(95 % para la forma limitada y 81 %
para la difusa) y a 10 aos fue 82 % (92
% para la forma limitada y 65 % para la
difusa). Esta es la cohorte con mayor
sobrevida informada hasta el momento (39). El grupo de EULAR (European
League Against Rheumatism) Scleroderma trial and Research (EUSTAR),
estudiaron 5.860 pacientes con esclerodermia que reunan criterios del ACR
de 1980 (40). De estos fallecieron 284
(54,6 % con enfermedad difusa, 40,5
% con enfermedad limitada), y se obtuvo informacin respecto a la causa de muerte en 234 casos de ellos.
El 55 % de las muertes se atribuy directamente a la esclerodermia y 41 %
a causas no relacionadas con esta
patologa. En 4 % no se pudo determinar la causa de muerte. De las muertes relacionadas con la esclerodermia, 35 % fueron atribuidas a fibrosis
pulmonar, 26 % a hipertensin arterial
pulmonar y 26 % a causas cardiacas,
especialmente falla cardiaca, arritmias. Estas tres suman ms del 85 % de
las causas de muerte debidas a esclerodermia en esta cohorte. Dentro de
las causas de muerte no relacionadas
con la esclerodermia se encontr la
infeccin (33 %), enfermedades malignas (31 %) y causas cardiovasculares (29 %). Elhai y cols (41) en un meta-
anlisis que incluy 9 estudios, y una

revisin sistemtica de la literatura durante 40 aos, encontraron una tasa
de mortalidad estandarizada de 3,5
(IC 95 % 3,03, 4,11, p<0,0001). En uno
de los primeros informes sobre la epidemiologa de la esclerodermia (9), se
present la edad a la cual se observaba ms mortalidad en las poblaciones de Estados Unidos y Reino Unido.
Se observa que la enfermedad es rara
cin de muertes es mayor en mujeres

que en hombres.
antes de los 25 aos de edad y que la

mortalidad se incrementa a medida
que aumenta la edad cronolgica,
hasta la sptima dcada. La propor-
el desarrollo de la esclerodermia. Se
ha informado en diversos estudios la
importancia o el papel de la edad,
el sexo, la raza, la historia familiar y
En la Tabla 5 podemos observar diferentes estudios mostrando el porcentaje de sobrevida en distintos perodos
de seguimiento.
Factores de riesgo
Se han tratado de definir algunos factores de riesgo epidemiolgico para
Tabla 5. Sobrevida despus de la presentacin de la esclerodermia
Primer autor (ao)

Ref. Pas
Perodo
Nmero % de sobrevida en aos

estudiado 1
5
7
10
20
Tufanelli y cols (1961) (42) US
1935-58
727
70
59
Farmer y cols (1960) (43) US
1945-52
236
51
Sackner y cols (1988) (44) US
1957-64
65
73
34
27
Bennett y cols (1971) (36) UK
1947-70
67
73
50
Medsger y cols (1971) (45) US
1947-68
86
68
48
35
Medsger y cols (1971) (45) US
1955-70
210
78
51
35
Medsger y cols (1973) (46) US(Hombres) 1963-70
358
70
44
35
Rowell y cols (1976) (37) UK
Intervalo de 15 aos 84
Barnett y cols (1978) (47) Australia
1953-78
118
70
55
Eason y cols (1981)
(18) Nueva
Zelanda 1970-80
47 60 42
Wynn y cols (1985)
(48) US
1970-84
64
98
62
59
51
32
Barnett y cols (1988) (49) Australia
1953-83
177
76
60
Bulpitt y cols (1990) (50) US
1984-89
52
90
64
Altman y cols (1991) (51) US
1973-77
264
61
42
Abu-Shakra y
(52) Canad
1976-90
237
76
61 (a
col (1995)
(a seis
nueve

aos)
aos)
Jacobsen y cols
(53) Dinamarca 1960-66
344
81
71
42
(1998)
Mayes y cols (2003) (4) USA
1989-91
706
77,9
55,1 26,8
Alamanos y cols
(2005)
(24) Grecia
1981-2002
83
70
Arias-Nez y cols
(13) Espaa
1988-2006
78
64,9
(2008)
Al-Dhaher y cols
(39) Canad
1994-2004
185
90
82
(2010)
Joven y cols (2010) (38) Espaa
1980-2006
204
85
75
55
603
la gentica en su presentacin. Los

estudios de incidencia y prevalencia
han mostrado una mayor frecuencia
de mujeres, la cual es ms marcada
en las etapas tempranas de la vida
(7,8). La enfermedad se presenta con
ms frecuencia entre la quinta y sexta dcadas de la vida. La forma difusa de la enfermedad es predictiva
de mal pronstico (18,49,52), al igual
que la edad avanzada al momento
del diagnstico (4), sexo masculino
(4) y compromiso de rganos internos
(7,51,52,54).
Manno y cols (55), en una cohorte de
2.300 pacientes evaluados durante 19
aos (1990-2009), encontraron 2.084
pacientes (91 %) que desarrollaron
la enfermedad antes de los 65 aos
y 216 (9 %) despus de esta edad. Al
comparar los pacientes que la desarrollaron despus de los 65 aos
(esclerodermia tarda), tenan mayor
proporcin de anticuerpos anticentrmero (42 % vs 27 %, p=0,001), mayor
riesgo de hipertensin pulmonar, debilidad muscular, compromiso renal y
cardiaco.
Nashid y cols analizaron tres estudios
clnicos aleatorizados que incluan 465
(81,4 % mujeres, 71,1 % caucsicos no
hispanos, 16 % africanos americanos,
9,5 % hispanos y 3,4 % de otras categoras que incluan asiticos y desconocidos) (56). Encontraron que los
pacientes caucsicos eran de mayor
edad que los africanos americanos e
hispanos; los africanos americanos tenan una menor capacidad vital forzada predicha y los hispanos, mayor
604
dolor articular. Los hombres tuvieron

mayores niveles de creatinina, hematocrito y creatin fosfoquinasa (CPK),
sin embargo, tenan un menor nivel
de discapacidad medida por el ndice de disabilidad en el cuestionario
de valoracin de la salud (HAQ-DI:
Health Assesment Questionnaire with
Disability Index).
El grupo de Joven y cols (38) en Espaa, encontr como factores pronsticos de mortalidad en el anlisis
multivariado a la edad avanzada al
momento del diagnstico, compromiso difuso, proteinuria, hipertensin
pulmonar, y velocidad de sedimentacin elevada.
Factores ambientales
Se han descrito diversos factores ambientales relacionados con la esclerodermia, entre los cuales destacan
la slice en los mineros de carbn, de
oro, albailes; los qumicos orgnicos
como el tulueno, benzeno; hidrocarburos alifticos como el cloruro de
vinilo, tricloroetileno, percloroetileno;
aceite txico; resina epxica; aminas
biognicas; algunas drogas como
bleomicina (57), hidroxitriptofana y
carbidopa (58), pentazocina (59), cocana (60), y elementos utilizados en la
ciruga de mamoplastia de aumento
como silicona, que fue descrito inicialmente en Japn (61). Sin embargo,
estudios recientes han fallado en confirmar esta asociacin (62).
El polvo de slice se describi por vez
primera relacionado con la esclerodermia en Surfrica en 17 mineros de
oro (63). Tambin ha sido descrita la

asociacin con los albailes, mineros
del carbn o en otras ocupaciones
con exposicin a la slice (64,65).
Las personas que trabajan en lavanderas estn expuestas a solventes
orgnicos tanto aromticos como el
tulueno, benzeno o espritu blanco
(66-68), alifticos como el percloroetileno (69,70) o tricloroetileno (70-73).
En mayo de 1981 se registr una epidemia de una enfermedad multisistmica consistente en fiebre, mialgia, esosinofilia, edema pulmonar y erupcin
cutnea, que fue relacionada con la
utilizacin de aceite para preparar los
alimentos. Este aceite posteriormente
se descubri que estaba adulterado
con anilina (74). Varios meses despus
a la exposicin con este tipo de aceite, se desarroll una fase crnica que
en un 30 % de los casos semejaba una
esclerodermia (75). Esta epidemia con
aceite txico ocasion un exceso de
mortalidad en Espaa (76).
Gentica
La gentica en la esclerodermia est
mediada por interaccin de mltiples
genes con el ambiente (77,78).
Los estudios genticos son diversos,
mostrando una reciente asociacin
con susceptibilidad y severidad de la
enfermedad con genes en el complejo mayor de histocompatibilidad,
entre los cuales estn HLA-DQB1, HLADPA1/B1y NOTCH4, as como con locis no asociados al complejo mayor
de histocompatibilidad, como IRF8,
GRB10, and SOX5 (79).
Estudio epidemiolgico de 102 pacientes en Colombia

En nuestro medio no existan estudios
epidemiolgicos respecto a esta patologa, por lo que quisimos recoger
nuestra experiencia. Para ello realizamos un estudio retrospectivo y
prospectivo con 102 pacientes para
determinar las principales caractersticas clnicas y epidemiolgicas, lo cual
refleja las formas de presentacin en
nuestro medio (80). El periodo de estudio estuvo comprendido entre el 1 de
marzo y el 15 de diciembre de 1993.
Los pacientes tenan diagnstico de
esclerosis sistmica, de acuerdo con
los criterios del American College of
Rheumatology (antes ARA) (1).
Los pacientes fueron clasificados en
dos grandes grupos segn la extensin
del compromiso cutneo: esclerosis
sistmica variedad difusa y esclerosis
sistmica variedad limitada. Los pacientes con variedad limitada tienen
el compromiso cutneo circunscrito
a la cara y las regiones de las extremidades distales a los codos y rodillas. En este ltimo grupo se incluyeron
los pacientes con sndrome de CREST
completo cuando presentaban calcinosis, Raynaud, disfuncin esofgica,
esclerodactilia y telangiectasias e incompleto cuando estaban ausentes
algunas de las manifestaciones clnicas anteriores. Se determin si existan antecedentes de exposicin a
sustancias txicas que pudieran tener
relacin con el desarrollo de la enfermedad. Los estudios paraclnicos que
se tuvieron en cuenta para el anlisis
fueron los anticuerpos antinucleares
605
(ANA) que se realizaron por la tcnica de inmunofluorescencia indirecta

sobre substrato celular Hep-2. Tambin se analizaron los hallazgos de la
capilaroscopia del pliegue ungeal
(81). Se determin la prevalencia de
compromiso esofgico, pulmonar y
acroostelisis. Finalmente investigamos la asociacin entre la esclerosis
sistmica y otras enfermedades como
osteoartritis, hipertensin arterial, necrosis digital, fibrosis pulmonar, hipotiroidismo, entre otras. El diagnstico
de osteoartritis de las manos se realiz por radiografas de manos, segn
criterios de la ACR (82). El diagnstico
de sndrome de Sjgren se bas en los
criterios de Fox (83).
Los resultados y anlisis del estudio
fueron los siguientes:
Manifestaciones clnicas
Fenmeno de Raynaud y compromiso
vascular
El compromiso vascular en la esclerosis sistmica es un evento central
dentro de la fisiopatognesis de la enfermedad; precede a la fibrosis de la
piel y es por lo tanto una caracterstica precoz dentro del cuadro clnico
(84). La vasculopata asociada con la
enfermedad ha sido bien definida y
puede conllevar a lesiones en diversos niveles incluyendo las arterias digitales, ocasionando isquemia crnica
y eventualmente necrosis (85). En la
esclerosis sistmica se encuentra estenosis del 75 % de la luz en el 80 % de las
arterias digitales (86).
En nuestro estudio, el fenmeno de
606
Raynaud fue el sntoma ms frecuente, presentndose en el 98 % de los

pacientes. Esta alta frecuencia denota la importancia que tiene el Raynaud dentro del espectro clnico de la
enfermedad.
La necrosis es la expresin mxima del
compromiso vascular de la enfermedad a nivel digital. La necrosis digital
como complicacin de la esclerosis sistmica se observ en 8 de 102
pacientes (7,8 %) (7 con la variedad
limitada y 1 con la variedad difusa),
todos del sexo femenino con edad
promedio de 54,2 aos, con un rango
entre 20 y 75 aos, y con historia de
fenmeno de Raynaud como primer
sntoma de la enfermedad. Los ANA
se encontraron positivos a ttulo de
1/160 o mayor en todos (3 con patrn
moteado y 5 con patrn anticentrmero), y la capilaroscopia fue anormal en todos con patrn SD y predominio de zonas avasculares. En tres de
los ocho casos el tiempo de evolucin
entre la aparicin del fenmeno de
Raynaud y la necrosis digital, fue menor de 1 ao (85).
Se ha sugerido que la presencia de
anticuerpos anticentrmero tiene un
valor predictivo y determina un riesgo
incrementado de necrosis y prdida
digital secundaria a isquemia en pacientes con esclerosis sistmica (87).
Cinco de nuestros pacientes con necrosis digital (62,5 %) tenan anticuerpos anticentrmero positivo y los otros
tres presentaron un patrn moteado.
Por lo tanto, aunque la presencia de
anticuerpos anticentrmero puede
estar relacionada con la presentacin de necrosis digital, la deteccin

de otro patrn de anticuerpos no descarta la eventualidad de esta complicacin.
Piel
Es uno de los blancos ms importantes en esta enfermedad. En nuestra
casustica encontramos compromiso
de esclerodactilia mayoritariamente
en los pacientes con esclerodermia
limitada y la esclerosis cutnea en los
pacientes con esclerodermia difusa.
Las telangiectasias se observaron ms
frecuentemente en la forma limitada
de la enfermedad.
Sistema musculoesqueltico
Se pueden presentar sntomas inespecficos como artralgias o mialgias.
Las manifestaciones ostearticulares
se observan en un alto porcentaje de
pacientes. Se describe artropata erosiva hasta en el 29 % de los casos (88),
que remeda una artritis reumatoide
(89). Algunos autores consideran que
se trata de un sndrome de superposicin, pero nosotros consideramos que
la artropata es propia de la ES, ya
que nuestros pacientes tenan CREST,
factor reumatoide negativo, y ninguno tena criterios de artritis reumatoide
(90).
Tambin ha sido descrita la asociacin con osteoartritis de las manos
(91).
De 102 pacientes estudiados por nosotros encontramos 11 pacientes (10,8 %)
que cumplan criterios para osteoar-
tritis de las manos. Todos de sexo femenino con edad promedio de 52

aos y factor reumatoide positivo.
Tres pacientes presentaban la variedad difusa de la enfermedad y ocho
la variedad limitada. De estos ltimos,
tres pacientes tenan el sndrome de
CREST completo.
Sistema pulmonar
Los pulmones son el segundo rgano
interno ms frecuentemente comprometido por esta patologa, despus del compromiso esofgico (92).
Los sntomas predominantes cuando
existe una patologa pulmonar son
la disnea y la tos, que usualmente es
no productiva. De acuerdo a la evolucin de la enfermedad, la disnea
progresa de grandes esfuerzos hasta
disnea de reposo. Puede haber dolor
torcico, pero es infrecuente.
El compromiso pulmonar se puede
presentar en el parnquima como fibrosis o en la vasculatura como hipertensin pulmonar. Ambas formas de
presentacin pueden definir el pronstico.
El compromiso intersticial se presenta
ms en la forma difusa, en tanto que
el compromiso vascular pulmonar es
ms frecuente en la forma limitada,
particularmente en el CREST. Siempre existe algn tipo de compromiso
pulmonar, y ms del 80 % de los pacientes tendrn anormalidades en las
pruebas de funcin pulmonar (93).
La hipertensin pulmonar se valora
por ecocardiografa doppler y en al-
607
gunos casos con cateterismo del corazn derecho. Se pueden encontrar

datos de hipertensin pulmonar antes
de que aparezcan los hallazgos semiolgicos propios de esta como el
reforzamiento del S2 en foco pulmonar. El rango de prevalencia de la hipertensin pulmonar informado est
entre el 5 al 50 % de pacientes con esclerodermia (94), sin embargo lo ms
frecuente es observarla entre el 10 al
15 % de los casos (95). Es importante
reconocer y tratar a estos pacientes,
ya que la presencia de esta patologa
se asocia con alta mortalidad (96).
Cuando se considera la hipertensin
pulmonar secundaria a la enfermedad intersticial pulmonar, a la insuficiencia cardiaca izquierda, y a la
enfermedad tromboemblica, la frecuencia de la hipertensin pulmonar
puede llegar a ser hasta del 50 % de
los casos (97).
En nuestra casustica de 102 casos, encontramos una frecuencia de disnea
en 32 pacientes (31,4 %). Las pruebas
de funcin respiratoria (espirometra
y curva flujo/volumen) se realizaron
en todos los pacientes con disnea,
siendo anormales en 19 (59,4 %). Los
estudios radiolgicos de trax, disponibles en los 32 pacientes, presentaban hallazgos de fibrosis intersticial
pulmonar en 13 (40,6 %) (cinco con la
variedad difusa y ocho con la variedad limitada), para una prevalencia
de fibrosis pulmonar por radiologa de
12,7 % (13/102). Todos los pacientes
con hallazgos radiolgicos de fibrosis
intersticial fueron de sexo femenino
608
con edad promedio de 50,9 aos,

con un rango entre 17 y 71 aos. A 9
pacientes con fibrosis pulmonar, se les
diagnostic concomitantemente un
sndrome de Sjgren secundario, de
los cuales 3 tenan la variedad difusa y
6 la variedad limitada de la enfermedad. Esta frecuencia es muy superior
al promedio de pacientes con fibrosis
pulmonar sin presencia de sndrome
de Sjgren. Estos resultados sugieren
esofagograma por trago de bario,

el cual fue anormal en todos los casos (100 %). Los hallazgos consistieron
en: dilatacin esofgica, aperistalsis y
alteraciones del esfnter esofgico inferior. El compromiso de la piel de la
cara ocasiona dificultad en la apertura oral, con problemas para la masticacin. La disfagia se observ ligeramente ms frecuente en los pacientes
con enfermedad difusa.
que la presencia de este sndrome en

la esclerosis sistmica puede ser un
factor de riesgo importante para la
presentacin de una fibrosis pulmonar.
El intestino grueso puede ser asiento

de divertculos de boca ancha y el
compromiso rectal puede resultar en
incontinencia fecal.
No hicimos estudios imagenolgicos

para determinar la hipertensin pulmonar.
Sistema gastrointestinal
Son frecuentes los sntomas en este
sistema. Se puede afectar cualquier
parte del tubo digestivo desde la orofaringe hasta el recto. Lo que predomina, sin duda, es el compromiso esofgico, que clnicamente se expresa
por disfagia inicialmente para slidos
y en fases avanzadas para lquidos.
Se encuentra reflujo gastroesofgico,
epigastralgia, sntomas disppticos y
esofagitis (98). Las alteraciones en la
motilidad esofgica se han informado
ms frecuentemente en los pacientes
con enfermedad difusa que en la forma limitada (99).
La disfagia en nuestro estudio, se present en 45 pacientes (44,1 %). De
estos 18 (2 con la variedad difusa y
16 con la variedad limitada) tuvieron
Sistema cardiaco
El compromiso cardiaco es relativamente frecuente. La cardiomiopata
es el hallazgo clinicopatolgico ms
frecuente. Se debe, en la mayora de
los casos, a isquemia miocrdica por
vasoespasmo o por lesiones de las arterias de la microcirculacin. El ecocardiograma, as como los estudios
con radionclidos, muestran defectos de perfusin y alteraciones de la
funcin diastlica (100). Se presenta
clnicamente similar al compromiso
pulmonar, con disnea, palpitaciones
y raramente dolor torcico. Puede
haber falla derecha o izquierda. Encontramos una prevalencia de hipertensin arterial sistmica mayor
que en la poblacin general siendo
que el grupo de pacientes con esta
patologa presentan edad promedio
mayor que los pacientes sin hipertensin arterial. La mayora de los pacientes con hipertensin arterial sistmica
presentaron pruebas de funcin renal
normales, lo cual sugiere que el dao

renal no fue el principal factor causal
de la hipertensin. No encontramos
relacin entre la hipertensin arterial y
el score cutneo.
Sistema renal
El rin es afectado frecuentemente.
La clave clnica del compromiso renal
es la presencia abrupta de hipertensin arterial, que suele ser acelerada,
de difcil control y falla renal oligrica
rpidamente progresiva. Esta es la
llamada crisis renal (101). La causa
es desconocida, pero se han encontrado altos niveles de renina en estos
pacientes (102). La mayora de los
casos se dan entre los 4 a 5 aos de
la enfermedad, y especialmente en
pacientes con compromiso difuso. Los
hallazgos paraclnicos se presentan
con elevacin de cifras de creatinina, disminucin de la depuracin de
la creatinina, hematuria proteinuria y
cilindruria en el parcial de orina. El tratamiento con inhibidores de la enzima
convertidora de la angiotensina es el
tratamiento de primera lnea en estos
pacientes (103).
Nuestro estudio no tuvo ningn caso
de crisis renal.
Otros hallazgos encontrados
Dieciocho de 102 pacientes (17,6 %)
de nuestro estudio cumplieron criterios para sndrome de Sjgren, todos
fueron de sexo femenino, con edad
promedio de 51 aos, 4 con la variedad difusa de la enfermedad y 14 con
la variedad limitada, entre ellos 5 con
el Sndrome de CREST completo.
609
La fibrosis pulmonar en pacientes

con Sjgren se observ en 9 de los 18
(50 %), 3 de los cuales tenan la variedad difusa y 6 la variedad limitada
de la enfermedad. Todos los pacientes con Sjgren y fibrosis pulmonar
presentaron ANA positivos a ttulo de
1/320 o mayor.
El anticuerpo Anti Scl-70, un antgeno
nuclear extractable, se encontr positivo a ttulo de 1/200 en dos pacientes
con la variedad difusa de la enfermedad.
Investigamos la frecuencia de asociacin del sndrome de Sjgren en
esclerosis sistmica y sus posibles correlaciones clnicas. Encontramos una
asociacin de esta patologa con la
esclerosis sistmica en el 17,6 % de los
casos con una alta frecuencia de fibrosis pulmonar (50 %), comparado
con la frecuencia de fibrosis pulmonar en el grupo sin asociacin con
el sndrome de Sjgren (4,76 %). Este
subgrupo de pacientes caractersticamente no presentaron anticuerpos
anti-Ro y anti-La, que han sido descritos como especficos del sndrome de
Sjgren primario y se caracterizan por
alta frecuencia de fibrosis pulmonar y
ausencia de anti-Ro y anti-La.
610
considerar alto si se tiene en cuenta

que la presencia de hipotiroidismo
en la poblacin general es del 0,6 al
0,8 %. En un estudio de nuestro grupo
donde evaluamos la funcin tiroidea
en pacientes con AR (104) , igualmente encontramos una prevalencia de
hipotiroidismo del 16,4 %, lo cual sugiere que puede existir una va final comn en muchas de las enfermedades
autoinmunes.
Los signos y sntomas, y los patrones de
autoanticuerpos de nuestros pacientes con esclerodermia variedad difusa, variedad limitada y total, se observan en la Tabla 6.
Laboratorio
Los hallazgos serolgicos propios de
la EL son muy variados dependiendo de la serie clnica y las diferentes
tcnicas empleadas. En diversos estudios, la positividad de los anticuerpos
antinucleares oscila entre 15 y 67 %
utilizando; en este ltimo caso, clulas
HeLa como substrato, anticuerpos anticentrmero se han descrito especialmente en la forma limitada, los antitopoisomerasa 1 (anti-70) y los anti RNA
polimerasa I y III en la forma difusa. La
coexistencia de anticuerpos anticentrmero y anti-SCl-70 es del 0,5% (105).
Tabla 6. Caractersticas clnicas y de autoanticuerpos en 102 pacientes con esclerodermia
Clnica

E. Difusa
E. Limitada
Total
(n=17 )
(n=85)
(n=102)
n (%) n (%) n (%)
Mucocutneo
Esclerodactilia
17 (100) 61 (71,8) 88 (86,2)
Esclerosis cutnea
8 (47) 7 (8,2) 15
(14,7)
Fenmeno de Raynaud 17 (100) 83 (97,6) 100 (98)

Telangiectasias
8 (47) 56 (65,9) 64 (62,7)
Tumefaccin cutnea
15 (88,2) 54 (63,5) 69 (67,6)
Cambios de pigmentacin
Sndrome seco
6 (35,2) 15 (17,6) 21 (20,6)
Prurito
2 (11,8) 8 (9,4) 11 (10,8)
lceras digitales
5 (29,4) 9 (10,6) 14 (13,7)
Necrosis digital
1 7 8
(7,8%)
(17,6)
(4,7)
(6,9)
Osteoarticular
Tenosinovitis
1 (1,2) 1 (0,9)
Artralgias
13 (76,5) 45 (52,9) 58 (56,9)
Artritis
4 (23,5) 13 (15,3) 17 (16,7)
Exostosis
0 0 0
Muscular
Mialgias
2 (11,8) 6 (7,1) 8 (7,8)
Sntomas constitucionales
Prdida de peso
5 (29,4) 7 (8,2) 12 (11,7)
Astenia-adinamia
2 11,8 4 (4,7) 6 (5,9)
Fiebre
0 0
Cardiopulmonar
Disnea
9 (52,9) 23 (27) 32 (31,4)
Dolor precordial
0 0 0
Tos
1 (5,9) 6 (7,1) 7 (6,9)
Edema de miembros inferiores
(5,9)
(0,9)
Gastrointestinal
Disfagia
9 (52,9) 36 (42,4) 45 (44,1)
Estreimiento
0 0 0
Diarrea
2 (2,4) 2 (1,9)
Pirosis
1 (5,9) 4 (4,7) 5 (4,9)
Sin embargo, se requieren ms estudios para determinar la fuerza de asociacin que existe entre el sndrome
de Sjgren y fibrosis pulmonar en la
Encontramos en nuestro estudio una

frecuencia de anticuerpos antinucleares positivos del 100 %, lo cual no
es de extraar considerando que es
una enfermedad autoinmune.
Dolor abdominal
0 0 0
Se encontraron 5 casos de hipotiroidismo primario (4,9 %), lo cual se puede
Los patrones de anticuerpos antinucleares encontrados con mayor fre-
Patrn nucleolar
1 (5,9) 3 (3,7) 4 (4,1)
Patrn homogneo
1 (5,9) 2 (2,5) 3 (3,1)
Laboratorio
n=98 % n=98 % n=98 %
ANA
17 (100) 81 (100) 98 (100)
Patrn moteado
13 (76,5) 34 (42) 47 (47,9)
Patrn anticentrmero
1 (5,9) 37 (45,7) 38 (38,7)
Patrn citoplasmtico 1 (5,9) 5 (6,2) 6 (6,1)
611
cuencia fueron el moteado y el anticentrmero (Tabla 6).

En la variedad difusa de la enfermedad, se encontr un claro predominio
del patrn moteado (76,5 %), mientras
que en la limitada predominaron los
patrones moteado y anticentrmero
conformando casi el 90 % de los patrones de ANA. Llama la atencin la
baja frecuencia del patrn nucleolar
en nuestro estudio en relacin con los
otros informes de la literatura (106). El
patrn anticentrmero se present
casi exclusivamente en la variedad limitada de la enfermedad. De un total
de 38 pacientes con anticuerpo anticentrmero positivo, 37 (97,4 %) presentaban la variedad limitada. Esto
demuestra una alta especificidad del
patrn anticentrmero para la variedad limitada.
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619
Historia de los
Aspectos de la Psicologa
de la Salud en Esclerodermia
La historia es un incesante volver a empezar.

Tucdides
Una de las frases desafortunadas que escribi William
Tania Iglesias Rodrguez, PhD

Psicloga Clnica
Danza Movimiento
Terapeuta
Profesora Universidad del Norte
Osler, el extraordinario internista del siglo XIX e inicio

del siglo XX, fue que la esclerodermia es una enfermedad terrible. Con esta frase dilapidara, los pacientes seguramente tendran un efecto devastador en su
relacin cuerpo-mente (1).
Actualmente, a pesar de los avances en los conocimientos cientficos de la esclerodermia, se le considera que tiene un curso impredecible; parte de los sntomas de la enfermedad son cambios faciales como
tambin dolores, las telangiectasias en la cara y en el
cuello asociadas al acartonamiento de la piel, y estos
sntomas propios de la enfermedad a nivel psicolgico afectan o producen prdida de la autoestima. Es
necesario que el psiclogo o su mdico tratante logre
que el paciente entienda cmo convivir y adaptarse. De acuerdo a los estudios de Fatma Ilknur Cinar y
cols (2), se puede lograr esta percepcin por parte
del paciente y evitar un trastorno funcional del sistema
estrs-adaptacin para mejorar la regulacin del sistema neuro-endocrino-inmunitario.
Los problemas emocionales que se generan a partir
de la enfermedad producen una serie de trastornos
Una cosa es continuar la

historia y otra repetirla.
Jacinto Benavente
621
Tanya Iglesias Rodrguez
como dficit de atencin, defectos,

dficits cognitivos, delirios, tristeza, melancolas, prdida de la autoestima,
prdida del inters en las actividades
diarias, falta de apego al tratamiento,
hasta llegar a una depresin (3,4,5).
Por ello, los profesionales que reciben
a los pacientes en sus primeras consultas como mdicos generales, internistas, reumatlogos, neurlogos,
psiquiatras, dermatlogos, neumlogos o nefrlogos, no piensan en la
situacin emocional de estos pacientes y se va perdiendo el apego a su
tratamiento y por ende a la empata y
lgicamente, la efectividad del tratamiento. Por ello en este captulo insistimos que el mdico que reciba por primera vez al paciente, no se enfoque
solamente en el tratamiento mdico
sino en el ser humano en su contexto
biopsicosocial. Muchos de estos pacientes, nunca han escuchado la palabra esclerodermia, lo que les puede
generar un sentimiento de frustracin
y melancola, por lo que insistiremos
que la empata con los pacientes con
esclerodermia, y los aspectos psicolgicos, sea uno de los soportes para su
tratamiento (4,5,7,8,9, 10,11,12,13,14).
Los aspectos biopsicosociales fueron
analizados ms en la artritis reumatoide y en lupus eritematoso generalizado, pero la esclerodermia no tuvo ese
privilegio y es quiz, una de las enfermedades que requiere el soporte y
la ayuda psicolgica, desde su diagnstico (3,4,5). Las primeras observaciones sobre los problemas neuropsicolgicos se empezaron a publicar
en 1975, cuando Wise y Ginzler (12)
describieron la cerebritis por esclerodermia.
HISTORIA DE LOS ASPECTOS DE LA PSICOLOGA DE LA SALUD EN ESCLERODERMIA
Instrumentos
en 1993. En 1996, Robert P. Roca, di-
tratamiento al que se someti la pa-
Para el estudio de las alteraciones
rector de los servicios geritricos del
ciente, ni describen un seguimiento
psicosociales y mentales se ha desa-
Sheppard and Enoch Pratt Hospital
adecuado. Algunos investigadores le
rrollado una serie de instrumentos que
en Baltimore y Frederick M. Wigley
han atribuido la depresin asociada
son de una gran ayuda para orientar
del departamento de reumatologa
a la esclerodermia a la actividad de
estos problemas en los pacientes. Es-
del Johns Hopkins University en Bal-
la enfermedad o que tenga una rela-
tos se utilizan en cualquiera de las pa-
timore, escribieron el captulo sobre
cin con aspectos de su personalidad
tologas tanto mentales o psiquitricas
Psychosocial Aspects en la primera
(2,3,4,5,7,21,22).
como en las enfermedades crnicas.
edicin del libro de Philip J. Clements
Para ello se han desarrollado escalas
y Daniel E. Furst sobre Systemic Sclero-
Roca, Wigley y White (22) no encon-
o instrumentos para detectar los pro-
sis (4). En este captulo Roca y Wigley
traron una correlacin entre la activi-
blemas psicosociales como el de Beck
informan los datos presentados en el
dad de la enfermedad de acuerdo al
y cols (13), quienes desarrollan el Beck
146th Annual Meeting of the Ameri-
score cutneo de Rodnan, o la fun-
Depression Inventory en 1961; Folstein
can Psychiatric Association, realizado
cin pulmonar. Ellos plantearon que
y cols (14), quienes desarrollan el Mini-
en San Francisco el 25 de mayo de
la depresin podra asociarse a pro-
MentalStatus Exam (MMSE); Radloff
1993 y publican otro artculo en la re-
blemas de personalidad como neu-
(15) en 1977 desarrolla el CENTER por
vista Arthritis and Rheumatism en 1996
rosis y con poco soporte social. Pero
Epidomiological Studiesd-Depression
(21,22). Ellos observaron que la depre-
por otro lado los autores como Moser
Scale (CES-D); Zigmond y Snaith (16)
sin fue el hallazgo ms importante en
y cols (24) en 1993, demostraron una
logran establecer el Hospital Anxiety
el 17 % de los pacientes en una con-
fuerte correlacin entre la pena y su
and Depression Scale; y el H.A.D; Ill-
sulta ambulatoria y era de moderada
estado de nimo; sugieren que los
ness Behavior Questionnaire (IBQ) or-
a grave. Esta prevalencia es compa-
factores psicosociales son ms impor-
ganizado por Pilowsky y Spence (17).
rable a la tasa observada por Katon
tantes que los factores mdicos.
y Sullivan (19) en casos de depresin

Estos son algunos de los instrumentos
en pacientes con enfermedades cr-
Esta afirmacin es muy difcil de do-
que se han organizado, entre otros. Lo
nicas, datos publicados en la revista
cumentar ya que una paciente con
importante es la deteccin temprana
Journal Clinical Psychiatry en 1990.
score de Rodnan alto, con problemas
de los problemas psicosociales de los
Muller y cols (23) en 1992 describen
cardiopulmonares o una crisis renal
pacientes con esclerodermia.
un caso de una paciente de 63 aos
son factores mdicos que pueden
con diagnstico de esclerodermia,
incidir en forma notable en los pa-
Depresin
en la que se documenta una depre-
cientes con esclerodermia. En vista
Solo hasta la dcada de 1990, se em-
sin mayor asociada posiblemente a
de que el T-score total modificado de
pezaron a publicar algunos artculos
una isquemia cerebral identificada en
Rodnan (TSS, total skin score) refleja
sobre depresin en enfermedades
una resonancia magntica cerebral.
el compromiso cutneo en 17 reas
crnicas, como los de Kathol y cols
Los autores tratan de resaltar que es
del cuerpo, 51 puntos en total, y se
(18) en 1990, y el de Katon y Sullivan
el primer caso documentado de de-
investig que si el TSS es un predictor
(19). En 1992, se publica el primer ar-
presin asociada a una manifesta-
no solo de actividad sino que pudie-
tculo seminal, sobre depresin como
cin cerebral de esclerodermia. Es
se estar relacionado con angustia,
una manifestacin de la escleroder-
muy difcil de establecer esta asocia-
pena y zozobra. Malcarne y cols (25)
mia por Muller y cols (20), seguido
cin, de todas maneras es muy difcil
analizaron 114 pacientes y utilizaron el
por otro artculo de Roca y cols (21)
de validar; los autores no describen el
instrumento de Derogatis (26,27) de-
623
624
nominado Psychosocial Adjustment

to Illness Scale-Self Report (PAis-SR).
En un subgrupo de estos pacientes no
encontraron que el TSS fue predictivo
para lo que los investigadores denominan psychological distress. Roca y
cols (21,22) en otro estudio que utilizaron el TSS no lo lograron demostrar
con depresin. Pero otros estudios
como el de Malcarne y cols (28,29)
informan problemas vocacionales y
relaciones sociales, y Benrud-Larson y
cols (30) en el ao 2002 describieron
depresin en los pacientes, utilizando
el instrumento de Beck y cols (13) desarrollado en 1961 que se denomina
Beck Depression Inventory (BDI). En el
estudio seminal de Roca y cols (22),
las lceras digitales se asocian ms a
la depresin que aquellos pacientes
sin lceras digitales, pero no se observ mayor depresin en los pacientes
con prdida digital, contractura de
los dedos, compromiso gastrointestinal y anormalidades de la funcin
pulmonar.
raciones funcionales se asocian a de-
percepcin de su enfermedad. Una
producen los efectos psicolgicos, no
presin.
de las preguntas a los pacientes era
se puede dudar; si el compromiso cu-
si poda hacer algo para prevenir su
tneo se acelera, en muchos de estos
Dolor
recada. Una pregunta de esta clase,
pacientes puede generar problemas
Los dolores son caractersticas que
en 1987, sin conocer mucho de esta
de autoestima, ansiedad y depresin
se pueden observar en los pacientes
enfermedad, en nuestro criterio era
(2,3,27). En el estudio seminal de Roca
con esclerodermia especialmente en
inoportuna, pero para esa poca,
y Wigley (35), especialmente en el
aquellos con lceras digitales en ma-
exista una ignorancia sobre los as-
texto de Clements y Furst en la prime-
nos y pies, y en otras reas de la piel,
pectos psicosociales y sobre la misma
ra edicin publicada en 1996 no hay
el engrosamiento de la piel con con-
enfermedad.
una clara evidencia que las manifes-
Incapacidad y alteraciones funcionales

Utilizando algunas pruebas o instrumentos para analizar las alteraciones
funcionales como el HAQ-DI (Health
Assessment Questionnaire Disability
Index) o el HAQ modificado (mHAQ),
que son una lista de preguntas que
analizan las incapacidades funcionales, han logrado evidenciar la relacin
entre las alteraciones funcionales y
pobres ajustes psicosociales como lo
demostraron Roca y cols (22) en 1996
y King y cols (31) en el mismo ao. En
estos estudios, se sugiere que las alte-
taciones neurolgicas ocasionadas
tractura de los dedos, que ocasionan

lceras a nivel de las articulaciones,
Otro estudio realizado por Wallston
por la esclerodermia sean la causa
la artropata de la esclerodermia, las
y cols (34) en 1999 introduce el God
de las alteraciones psicolgicas. En
tendinitis y el fenmeno de Raynaud.
Locus of Health Control (GLHC) espe-
los pocos estudios informados con sn-
En el estudio de Benrud-Larson y cols
cialmente en pacientes que tienen
tomas neuropsicolgicos sugiere que
(30), quienes utilizaron el McGill Pain
confianza en Dios. En este estudio par-
s podran encontrarse compromisos
Questionnaire
encontraron
ticiparon 93 pacientes, de los cuales
neurolgicos. Estos estudios los enu-
que los pacientes con esclerodermia
el 86 % eran mujeres con un promedio
meramos a continuacin como el de
tenan en el 62 % dolores. Melzack
de 50 aos. Las dos terceras partes
Wise y Ginzler (12) que en 1975 descri-
(32) observ que en el 20 % de estos
tenan la enfermedad difusa y con un
ben una cerebritis por esclerodermia;
pacientes con dolores tenan pobre
score TSS de 17. Los pacientes mani-
Nishida y cols (36) en 1990, describen
actividad fsica. Adems de su escle-
festaron estar en desacuerdo con al-
una amnesia global; Mueller y cols
rodermia y por el dolor pueden tener
gunas frases, en las que expresaban
(37) (describen psicosis como esquizo-
depresin y problemas de ajuste so-
el control de Dios en la enfermedad.
frenia y Hietaharju y cols (38) en 1993
cial (3,6,8,10,11,32).
La fuerte confianza en el control de
describen compromiso del sistema
Dios sobre la enfermedad estuvo rela-
nervioso central y manifestaciones
La etnicidad y otros factores
cionada con pobres ajustes psicoso-
psiquitricas.
A pesar de las diferencias raciales,
ciales, y empiezan a frustrarse cuan-
educativas, culturales, estados so-
do observan que no mejoraban (34).
Las alteraciones cognitivas son mani-
cioeconmicos,
maritales,
Moser y cols (24) en 1993, realizaron un
festaciones poco comunes en la es-
son variables que pueden generar en
estudio para analizar los predictores
clerodermia y cuando se presentan
algunos pacientes con esclerodermia,
de los aspectos psicosociales, entre
no
alteraciones psicosociales. Otro de los
estos los niveles educativos, el soporte
el sistema nervioso central. Uno de
factores es el dolor generado por la
social, la habilidad funcional y el va-
los problemas cognitivos que se ob-
esclerodermia y los otros problemas
lor para soportar su enfermedad y su
servan en la esclerodermia es el de-
clnicos que produce la enfermedad.
evolucin.
lirio que pudiese ser secundario a un
(MPQ)
estados
necesariamente
comprometen
dao grave de un rgano como el

Uno de los primeros estudios sobre
Otras alteraciones psicosociales
pulmn con fibrosis pulmonar o con
aspectos psicosociales en la escle-
Las inquietudes que analizan los dife-
hipertensin pulmonar y asociar el de-
rodermia fue desarrollado por West-
rentes investigadores sobre si las al-
lirio a toxicidad por los medicamen-
brook y cols (33) en 1987, al analizar la
teraciones de los diferentes rganos
tos utilizados en esclerodermia no es
625
claro. Es importante estar atento en

aquellos pacientes con alteracin
de la atencin y de la concentracin
para detectar el delirio en los pacientes con esclerodermia. El Mini-Mental
State Examination desarrollado por
Folstein y cols (14) en 1975, es un buen
instrumento validado para detectar el
delirio cuando estudiamos a estos pacientes y es un mtodo muy sencillo,
en el que se puede obtener la informacin en menos de cinco minutos.
Anthony y cols (39) lo utilizan como
tamizaje para detectar delirio o demencia; describen falsos positivos en
pacientes con un nivel bajo en educacin y en personas mayores.
Finalmente es importante en algunos
casos, analizar el comportamiento sexual, especialmente la prdida del inters sexual y la disfuncin erctil. Histricamente, vale la pena revisar los
estudios de Bhadauria y cols (40) en
1995 y el de Saad y Behrendt (41) en
1996, quienes analizan este aspecto
que es desconocido por los mdicos
tratantes de esta enfermedad.
Convivir con una enfermedad rara y
crnica
Tener una enfermedad como la esclerodermia, suele ser sujeta a una estigmatizacin, no es fcil para el pblico
entender al paciente y en ocasiones
el mdico no especializado tampoco
lo entiende. Un estudio desarrollado
por enfermeras como Gloria Joachim
y Sonia Acorn (50) concluye que es
importante entender la enfermedad,
626
Imagen corporal
po de la Universidad de Florencia, en
Es esencial para mantener un equi-
el que participaron Susana Madda-
librio fsico y psicolgico. Amin y cols
li Bongi, Angela del Rosso, Svetlana
Existe una carencia de conocimiento,

comprensin y soporte para los pacientes con esta enfermedad rara
y crnica por ello es importante investigar ms los problemas psicosociales que ocasiona, especialmente
los aspectos psicolgicos, espirituales,
existenciales, ansiedad, depresin, el
estado marital y sexual y lograr que
superen el concepto de enfermedad
rara y crnica (2,3,6,11,12,14,26,27,42,
43,44,45,46,47,48). Los aspectos mencionados vide supra, disminuyen la
calidad de vida de acuerdo a los estudios de Thomas N. Hyphantis y cols (11)
del departamento de Psiquiatra de
Ioannina en Grecia. Por ello se debe
estudiar la percepcin de la enfermedad con los aspectos mdicos y
mentales de los pacientes como lo
proponen Seher Arat y cols (49) de la
Universidad de Leuven y de Lovaina
en Blgica.
(46) en el ao 2011, analizaron en 171
Mikha y lova, Marco Baccini y Marco
pacientes el impacto de los cambios
Matucci Cerinic (44,47), quienes estu-
faciales, especialmente el desfigurar-
diaron 46 pacientes con escleroder-
se genera gran angustia e insatisfac-
mia y 46 mujeres suecas. Utilizaron va-
cin; igual conclusin le observaron
rios cuestionarios como Female Sexual
Sivakumar y cols (42) en el 2009.
Function Index (FSFI), Disability Sexual
para que los pacientes no se estigmaticen.
and Body Esteem Scale (PDSBE), el

Funcin sexual
HAMIS (Haud Mobility in Scleroderma)
Las complicaciones de los diferentes
el HAQ, el HADS (Hospital Ansiety and
rganos, entre estos la piel, y especial-
Depression Scale) y el SF-36.
mente de la cara y de las manos, que

reduce la calidad de vida (HRQOL
Los autores concluyen que la funcin
healt-related quality of life) y la sobre-
sexual es influenciada por los efectos
vivencia (40,41).
en los rganos relacionados con la

enfermedad y los aspectos psicol-
Como enfermedad crnica, la escle-
gicos, por ello es importante que es-
rodermia puede comprometer todos
tas apreciaciones se deban incluir en
los aspectos de la vida normal y en
la evaluacin de los pacientes en la
especial la funcin sexual. Varios sn-
prctica diaria.
tomas y signos relacionados con la esclerodermia como disminucin de la
Conclusiones
apertura bucal, acartonamiento de
La angustia, la depresin son proble-
la piel alrededor del introito vaginal,
mas que se asocian a ala enferme-
Finalmente ensearle a vivir con la

esclerodermia es un soporte fundamental que el mdico y la familia
deben ofrecerle al paciente como lo
demuestran Fatman Ilknur Cinar y cols
(2) del grupo de Gulhane Militar Medical Academy School of Medicine en
Ankara (Turqua). La ayuda psicolgica y psiquitrica en forma temprana,
pudiese ayudar a mejorar la percepcin de su enfermedad y evitar muchos de los problemas psicosociales
mencionados como lo informan Thomas N. Hyphantis y cols (11) en el 2006
acartonamiento de la piel de las gln-
dad crnica, pero el impacto que
dulas mamarias, resequedad vaginal,
tiene la enfermedad en los pacientes
dolores articulares, debilidad muscu-
con esclerodermia es grande espe-
lar, fenmeno de Raynaud, reflujo,
cialmente cuando existen cambios
vmito, diarrea, baja autoestima, l-
faciales y es la que mayor carga psi-
ceras digitales, acartonamiento de
colgica genera como lo demuestran
la piel de las manos y contractura de
Kvit Amin y cols del Royal Free Hospital
estas; todos estos factores pueden re-
en Londres, quienes utilizaron varios
ducir el deseo y la satisfaccin sexual
instrumentos para revisar la desfigura-
en los pacientes con esclerodermia.
cin de la cara y los aspectos facia-
en Grecia.
les como el House-Brackmann facial

La situacin descrita vide supra es ig-
Nerve Grading System (HBGS) intro-
norada en la prctica reumatolgica
ducido en 1983; el Mouse Handicap
con estos pacientes; queremos resal-
in Systemic Sclerosis (MHISS) Question-
tar el trabajo desarrollado por el gru-
naire: Facial Disfigurement Likert-type
627
Scale; Hospital Ansiety Depression

Scale y otras medidas. Se estudiaron
171 pacientes del departamento de
reumatologa del Royal Free Hospital
London. La conclusin es que el impacto de la desfiguracin facial fue
ms importante que otros cambios
funcionales, especialmente cuando
el paciente tiene la percepcin del
problema con su entorno, especialmente si es joven.
En la ltima dcada se han realizado
los mejores estudios sobre los problemas psicosociales en esclerodermia,
utilizando mltiples instrumentos como
el HADS (Hospital Ansiety Depression
Scale) y diferentes instrumentos, lo
que genera un problema universal,
porque no hay una unificacin de estos para que se puedan sacar mejores
conclusiones. De todas maneras, se
deben analizar estos aspectos psicosociales en cada uno de los pacientes
con esclerodermia.
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631
ANEXOS
632
633
634
635
636
637
Impacto
Econmico
El historiador es un profeta que mira para atrs.

Heinrich Heine
Introduccin
En los ltimos aos se ha presentado un auge en los
estudios de impacto econmico del tratamiento de
diferentes enfermedades en especial las crnicas por
su gran importancia a nivel de salud pblica, no solo
por su inters epidemiolgico sino tambin por su elevado costo en el tratamiento y seguimiento que tiene
Fernando Vela
Departamento de Medicina,
Mario Rojas
Grupo Reumavance,
Fundacin Santa Fe de Bogot
Gerardo Quintana
Universidad de los Andes
un inters particular en nuestro medio por los recursos

econmicos limitados en el sistema de salud.
La esclerosis sistmica o esclerodermia es una enfermedad autoinmune que tiene dos formas de presentacin que se clasifican de acuerdo al compromiso
sobre la piel, siendo dividida en una forma localizada
y otra difusa, lo cual altera no solo el curso sino el tratamiento y a la vez su costo. Siendo la esclerosis sistmica una patologa de manejo crnico, genera costos
de alrededor de 11.073 (1) por paciente/ao en Europa que en pesos colombianos representa 30030.024 y
se estima que en los Estados Unidos los costos anuales
ascienden a $17.365 por paciente/ao que en pesos
colombianos seran 34209.050.
En el presente captulo se hace una revisin de la literatura para evaluar los diferentes estudios en relacin
638
Si uno no sabe historia, no

sabe nada: es como ser una
hoja y no saber que forma
parte del rbol.
Michael Crichton
639
Fernando Vela, Mario Rojas, Gerardo Quintana
IMPACTO ECONMICO DE LA ESCLEROSIS SISTMICA
al impacto econmico del manejo y
que reunan todos los aspectos eco-
no laboral se utiliza el mtodo de cos-
los costos indirectos hicieron una es-
tratamiento de la esclerosis sistmica
nmicos de la enfermedad.
to de reemplazo (la prdida de pro-
timacin al comparar los estudios de
duccin se cuantifica en funcin de
casos no estratgicos con datos de la
como una patologa autoinmune con

una fuerte carga econmica en el
Es importante mencionar que dada
los ingresos brutos del trabajo doms-
literatura. Los costos directos tenien-
sistema de salud de cualquier econo-
la naturaleza de este texto, abarcare-
tico) y el mtodo de costo de opor-
do en cuenta las dos variantes de la
ma.
mos todas las aproximaciones hechas
tunidad (la prdida de produccin se
enfermedad producen por separado
sobre el impacto econmico de la
cuantifica en funcin de los ingresos
un costo promedio anual de 2.978,59
Tipos de estudios
enfermedad, teniendo en cuenta que
brutos de la empresa que resultara de
para un paciente con variedad limita-
Para esta revisin se hizo una bs-
este tipo de evaluaciones, y especfi-
la mejor oportunidad de empleo que
da y 4.201,02 para un paciente con
queda estructurada de la literatura
camente la farmaco-economa, solo
el paciente podra tener en ausencia
una variedad difusa, con una diferen-
en Medline y se incluyeron como tr-
se empez hacia la dcada de los 60.
de patologa). Los costos intangibles
cia anual de 1.222,43. El costo mdi-
minos de bsqueda: cost OR cost of
As mismo, los primeros informes de es-
pueden ser cuantificados mediante
co fue en promedio de 1.296,73 para
illness OR cost-effectiveness OR cost-
tudios econmicos sobre la esclerosis
escalas de medicin de la calidad de
un paciente con variedad limitada y
utility OR cost-minimization OR econo-
sistmica, solo empezaron a aparecer
vida o el uso de mtodos que evalan
1.349,63 para uno con variedad di-
mic evaluation and systemic sclerosis
en los 90. Nos aprestamos entonces
su severidad, los predictores de costos
fusa. El costo total fue de 10.508,90
OR scleroderma OR systemic sclerosis-
a describir los estudios realizados en
son caractersticas cuya presencia
para el que sufre de una varian-
associated pulmonary hypertension
Amrica y Europa y uno colombiano
y/o ausencia puede indicar con an-
te limitada de la enfermedad y de
OR systemic sclerosis-related pulmo-
sobre costos del diagnstico y manejo
telacin si el paciente que sufre de la
11.731,33 por uno con la forma difu-
nary arterial hypertension OR systemic
de la hipertensin pulmonar.
enfermedad en estudio va a costar
sa, con una diferencia de 1.222,43. El
ms o menos en trminos monetarios.
estudio estadstico sobre los predicto-
sclerosis OR scleroderma and pulmo-
640
nary hypertension OR interstitial lung
Evaluacin de costos
disease AND systemic sclerosis OR sys-
Se subdividen en costos directos
Evaluacin de estudios individuales
una correlacin significativa entre los
temic sclerosis-related interstitial lung
(suma de costos individuales, de con-
El estudio de Belloti y cols (1) evalu
costos directos de la enfermedad y
disease.
sultas, hospitalizaciones, paraclnicos
a 106 pacientes (103 mujeres y 3 va-
la edad de los pacientes (p=0,1394),
y medicamentos por ao) y costos in-
rones) con diagnstico de esclerosis
la
Se obtuvieron 110 artculos, 96 no
directos evaluados para la actividad
sistmica observada en 2001, en el
(p=0,1457), los ndices de discapaci-
cumplan con los criterios iniciales; se
del mercado laboral por el mtodo
Departamento de Reumatologa G.
dad (p=0,9173) y los valores de la ca-
incluyeron 14 por cumplir con crite-
del capital humano (en este mtodo
Instituto Ortopdico Pini en Miln. Cin-
lidad de vida tanto para la dimensin
rios establecidos, se excluyeron nue-
la prdida de produccin se cuanti-
cuenta y siete pacientes tenan la for-
fsica (p=0,2005), como para la de la
ve por no cumplir con los criterios de
fica en funcin de los ingresos brutos
ma limitada y 49 la difusa. La edad me-
salud mental (p=0,6867). S encontr
bsqueda, se incluy uno adicional
del trabajo; todos los individuos son
dia en el momento de la evaluacin
una correlacin significativa entre los
por bsqueda manual quedando en
considerados y valorados como pro-
fue de 57,3 aos (26-78) (DS 13,8) y
costos directos y los valores de pun-
total seis estudios para la revisin. Se
ductores de bienes o servicios. Este
la duracin media de la enfermedad
tuacin de la piel (p=0,0043, r=0,2753),
escogieron estudios econmicos que
tipo de enfoque tiende a penalizar a
de 8,9 aos (1-25) (DS 7,2). En el es-
presin arterial pulmonar (p<0,0001,
abarcaran el costo completo de la
los grupos sociales fuera del mercado
tudio, los pacientes fueron agrupados
r=0,4084), de la fraccin de eyec-
enfermedad no solo la parte de me-
laboral, por ejemplo, amas de casa
en tres subgrupos, en funcin del tipo
cin (p<0,0001, r=0,3797), la difusin
dicacin sino tambin la asistencia
y ancianos o los menos remunerados
de servicio prestado: 23 pacientes se-
pulmonar del monxido de carbono
mdica extrahospitalaria, hospitali-
como jvenes y mujeres) y el mtodo
guidos de forma ambulatoria, 41 en la
(p=0,0045, r=0,2741) y la escala visual
zaciones y asistencias al servicio de
de costo de friccin (costo que gene-
consulta externa hospitalaria y 42 en
anloga de la enfermedad evaluada
urgencias aunque no se encuentran
ra a la empresa el reemplazo del indi-
el esquema de la hospitalizacin. Se
por el mdico (p<0,0001, r=0,4051). As
evaluaciones realmente completas
viduo), mientras que para el mercado
evaluaron los costos directos y para
mismo se encontr un mayor costo
res de costos, evidencia que no existe
duracin
de
la
enfermedad
641
estadsticamente significativo, en los
los costos de la artritis reumatoide en-
tudios; la frecuencia de las visitas a
$4,887 dlares) por paciente con en-
pacientes con fibrosis pulmonar de-
contrando costos significativamente
los profesionales de la salud, visitas a
fermedad limitada. La edad, tratada
mostrado con tomografa de trax de
mayores en pacientes con esclerosis
la sala de emergencia, ciruga ambu-
como una variable continua, se aso-
alta resolucin (p<0,0001), en pacien-
sistmica.
latoria, hospitalizaciones y los disposi-
ci positivamente con los costos m-
tivos de ayuda (por ejemplo ayudas
dicos directos, pero se asoci negati-
tes con compromiso musculoesquel-
642
tico y en los que reciben tratamiento
En el estudio de Bernatsky y cols (3)
para la deambulacin, etc.). Tambin
vamente con los costos indirectos y el
con esteroides (p=0,0035). En cuanto
realizado en Canad se subdividieron
se registr la prdida de tiempo en
coste total. La asociacin de la edad
al ajuste de autoanticuerpos ha de-
los pacientes en variedad limitada y
trminos de das por autorreporte que
ms joven con mayor costo total se
mostrado ser un costo significativa-
difusa propuesta por LeRoy y cols. En-
el paciente era incapaz de trabajar,
mantuvo en el anlisis ajustado. Esto
mente ms bajo, para los pacientes
tre los costos directos incluyeron los re-
el tiempo utilizado en busca de aten-
refleja, al menos en parte, el hecho
con positividad para anticentrmero
cursos del cuidado de la salud y de la
cin mdica, y la prdida de tiempo
de que los individuos ms jvenes,
y anti- Scl 70 (p<0,001).
medicacin, as como los gastos indi-
de los cuidadores que proporcionan
siendo ms activos en el mercado la-
rectos como prdida de tiempo tanto
asistencia. Se incluyeron 457 pacien-
boral, tienen un mayor potencial de
En el estudio de Minier y cols (2) reali-
de los pacientes como los cuidado-
tes, el 87,7 % eran mujeres, la duracin
prdida de productividad cuando se
zado en Hungra, calcularon los costos
res y las actividades no laborales. Las
media de la enfermedad fue de 10,5
enferman. El sexo masculino se asoci
directos mdicos y no mdicos y los
evaluaciones de la actividad de la
aos, el 14,4 % tenan hipertensin
con el aumento de los costos totales
costos indirectos en un perodo de un
enfermedad incluyeron la escala vi-
pulmonar. Usando las definiciones de
en el anlisis univariado, y esto fue en
ao y como medicin adicional cal-
sual anloga y el ndice de Valentini.
Medsger y cols, la prevalencia de la
gran parte debido a los efectos sobre
cularon la distancia promedio entre el
Tambin los pacientes completaron
afectacin
(incluyendo
los costos indirectos. La educacin
paciente y la valoracin por reuma-
cuestionarios tipo SCQ (cuestionario
enfermedad leve) fue de 80,4 % y la
inferior (sin formacin universitaria)
tologa. Evaluaron a 80 pacientes: 72
de comorbilidad) y evaluaciones de
prevalencia de afectacin renal fue
tambin se asoci con mayores cos-
mujeres (90 %); la edad media fue de
la calidad de vida relacionada con
25,1 %. Los costos totales para los que
tos en el anlisis univariado, aunque la
57,4 aos con una duracin de la en-
la salud fsica y mental (SF-36 v.2, PCS,
presentan la variedad limitada fueron
estimacin en el anlisis multivariado
fermedad en promedio de 6,2 aos;
MCS). Los datos transversales utiliza-
de $16,135 dlares canadienses fren-
fue imprecisa. La raza y duracin de
el 25 % presentaban una variedad
dos para generar los costos mdicos
te a $21,708 para la variedad difusa.
la enfermedad no parecen ser fuertes
difusa. El costo total promedio fue de
se obtuvieron mediante un cuestiona-
Aunque los pacientes con enferme-
predictores del costo total. Las pun-
9.619 paciente/ao con una tasa de
rio que se ha utilizado para los anlisis
dad difusa tendan a tener mayores
tuaciones de calidad de vida se co-
costo indirecto del 56 %. Las prdidas
econmicos de diversas enfermeda-
costos para algunos componentes de
rrelacionaron en analisis uni y multiva-
relacionadas con la discapacidad de
des reumticas. El cuestionario, basa-
costos directos, el IC del 95 % para es-
riados con los costos totales anuales
la productividad (55,2 %) y la hospita-
do en una modificacin de la parte
tas estimaciones se superponen con
inferiores.
lizacin (28,3 %) fueron las ms altas
econmica del Cuestionario de Eva-
las estimaciones para los que presen-
entre los gastos. Los pacientes con
luacin de Salud de Stanford, da in-
tan enfermedad limitada. Sin embar-
En los Estados Unidos se realiz un inte-
variedad difusa tenan costos directos
formacin sobre el uso de todos los
go, en cuanto a los costos indirectos,
resante estudio por el equipo de Furst
significativamente mayores (p=0,005)
medicamentos y servicios de salud
los pacientes con enfermedad difusa
y cols (4). Este grupo evalu 1.648 pa-
en comparacin con los pacientes
durante un perodo determinado (en
claramente tenan mayores costos
cientes con esclerosis sistmica fren-
de variedad limitada. Las mediciones
el presente estudio durante el ltimo
anuales relacionados con la prdida
te a controles sanos, encontrando
de la actividad de la enfermedad
ao) y sin atribuciones a cualquier en-
de productividad laboral remunera-
costos directos significativamente al-
mostraron una correlacin significati-
fermedad o condiciones. Se les pidi
da, lo cual fue en promedio de $7,092
tos en estos pacientes en promedio
va con los costos totales y adicional-
a los pacientes que informaran sobre
(95 % IC $5694 dlares, $8490 dlares)
US$17.365 frente a US $5.508 princi-
mente compararon los costos relacio-
los medicamentos, el uso de pruebas
por paciente con enfermedad difusa,
palmente dados por consultas a de-
nados con la esclerosis sistmica con
de laboratorio, imgenes, y otros es-
frente a $4.101 (95 % IC $3,314 dlares,
partamentos de urgencias, estancia
pulmonar
643
hospitalaria y consultas ambulatorias,
tico y tratamiento. Se evalu adems
en todos los estudios se encontr que
los ms complejos de evaluar toman-
as mismo el compromiso pulmonar o
la pertinencia del test de vaso-reac-
la mayor parte del costo anual se en-
do como referencia el valor citado
renal y el sangrado gastrointestinal in-
tividad durante el cateterismo, en el
contraba en la parte extrahospitalaria
en el estudio italiano, que sugiere que
crementaron los gastos.
diagnstico de hipertensin pulmo-
siendo no solo el apoyo diagnstico
el costo indirecto de la enfermedad
nar, para verificar la pertinencia de
sino tambin las evaluaciones por
corresponde al 68 % del valor total,
En una aproximacin previa en Esta-
uso de calcio-antagonistas (CA). Se
especialistas y la farmacoterapia los
evaluado por los das de productivi-
dos Unidos, Wilson (5) mediante un
encontr que es cuestionable la in-
factores determinantes de mayor cos-
dad laboral perdidos en los pacientes
anlisis de costos extrado de la base
clusin del test de vaso-reactividad
to en la enfermedad, as como la se-
que padecen dicha enfermedad, los
de datos americana calcul los costos
en relacin a su costo y el escaso por-
veridad de la forma difusa y su com-
costos en desplazamientos a citas y
basado en una estimacin de preva-
centaje de pacientes respondedores
promiso multisistmico que obliga a
exmenes mdicos, aumentando as
lencia, conociendo el reporte de los
a CA, lo que representa mejor una
valoraciones por mltiples especialis-
el costo extrahospitalario e incremen-
casos que acudieron a cualquier insti-
utilizacin de otras opciones terapu-
tas como factor determinante a nivel
tando ms su impacto econmico.
tucin hospitalaria. El costo total para
ticas desde el inicio del tratamiento.
econmico.
el ao 1994 en los Estados Unidos para
As mismo se determin que teniendo
la enfermedad fue de US$1.460.167,
la misma evidencia de efectividad,
Conclusiones
cuenta los factores directos de la en-
representando un costo por persona
los inhibidores de fosfodiesterasa son
En los estudios revisados se evidencia
fermedad ya que no es solo el trata-
de US$14.959. De estos, los costos di-
ms econmicos cuando se compa-
el fuerte impacto econmico que
miento sino tambin el seguimiento,
rectos fueron de US$461.805 y los indi-
ran con otros grupos farmacolgicos
tiene esta enfermedad, teniendo un
los exmenes diagnsticos, las hospi-
rectos de US$998.362. Por cada indivi-
especficos para el manejo de la hi-
costo promedio anual en dlares de
talizaciones, la asistencia a urgencias
duo, estos costos fueron de US$4.731
pertensin pulmonar (antagonistas de
$13.931 - $17.389, convirtindola en
y los factores psicolgicos que hacen
y US$10.228, respectivamente. Para
receptores de endotelina y anlogos
una de las enfermedades autoinmu-
que se requiera un abordaje multidis-
este grupo, la morbilidad representa
de prostaglandinas).
nes de mayor costo econmico, el
ciplinar importante de estos pacientes
cual se eleva considerablemente con
lo que aumenta significativamente el
Resultados
la presencia de hipertensin arterial
costo de la enfermedad.
En Colombia (6) solo se cuenta con un
Entre los estudios evaluados se en-
pulmonar que se presenta predomi-
estudio sobre costos del diagnstico y
contr un valor promedio anual de
nantemente en la forma limitada de
En Colombia no se encuentran estu-
manejo de la hipertensin pulmonar
US$15.648 por paciente/ao, con una
la enfermedad y hace que tenga un
dios que evalen cabalmente el im-
arterial secundaria a la esclerosis sist-
diferencia significativa entre los que
costo mucho mayor; es as como la
pacto econmico de la enfermedad,
mica, siendo ausente una evaluacin
presentan esclerosis sistmica difusa
hipertensin arterial pulmonar no solo
solo se encuentran revisiones parcia-
de costos globales de la enfermedad.
vs los que padecen esclerosis sist-
se convierte en un marcador de seve-
les que evalan ciertos aspectos de
Se hizo un estimado de prevalencia
mica localizada, con una diferencia
ridad sino tambin en un factor que
impacto econmico como lo es la
basado en poblacin para el ao
promedio de US$3.700 por paciente/
aumenta su costo econmico de ma-
hipertensin arterial pulmonar asocia-
2011 y un micro-costeo para diagns-
ao (Tabla 1). Llama la atencin que
nera radical, en relacin a su proceso
da como un factor econmico deter-
diagnstico y sobre todo, por su trata-
minante porque con su presencia los
miento.
costos de la enfermedad se disparan,
un 56 % de los costos indirectos.
Adicional a esto se deben tomar en
Tabla 1

Estudio
Costo total paciente/ao dlar
Costo limitada
Wilson L, 1997
$ 14.985
Dato no suministrado
Belotti A, 2003
$ 15.266
$ 14.485
Bernatsky A, 2009
$ 16.701
$ 14.603
Minier T, 2010
$ 13.260
$ 12.121

Furst, 2012
$ 17.365
644
Costo difusa
$ 16.171
$ 19.647
$ 16.670
ms an donde muchos de los paDel total del costo de la esclerosis sist-
cientes en el pas pertenecen al rgi-
mica el valor indirecto de la enferme-
men subsidiado de salud, y muchos
dad abarca ms de la mitad del total
medicamentos no se encuentran in-
siendo este factor uno de los ms de-
cluidos en el Plan Obligatorio de Salud
terminantes, aunque tambin uno de
lo que aumenta no solo la carga eco-
645
nmica sino tambin el dficit finan-
mic Sclerosis, Arthritis Care Res.
ciero actual, generando un impacto
2009;61(1):119-123.
mayor en la ya debilitada economa
4.
Furst D, Fernandes A, Iorga S, et
ANEXO 1
1.
Figura suplementaria bibliografa nmero 1. Wilson L. Cost-of-Illness of Scleroderma: The case for rare diseases. Semin Arthritis Rheum. 1997(27):73-84.
2.
Figura suplementaria bibliografa nmero 2. Minier T, Pntek M, Brodszky

V, et al. Cost-of-illness of patients with systemic sclerosis in a tertiary care
centre. Rheumatol. 2010;49:1920-1928.
al. Annual Medical Costs and
del sistema de salud colombiano.
Healthcare Resource Use in PaReferencias
tients with Systemic Sclerosis in
1.
an Insured Population. J Rheu-
Belotti A, Zeni S, Cossutta R, et
matol. 2012;39:2303-2309.
al. Analisi dei costi nella sclerosi sistemica. Studio retrospettivo
5.
in una casistica di 106 pazienti,
roderma: The case for rare di-
Reumatismo.
seases. Semin Arthritis Rheum.
2003;55(4):245-
1997;27(2):73-84.
255.
2.
3.
646
Wilson L. Cost-of-Illness of Scle-
Minier T, Pntek M, Brodszky V, et
6.
Cardona JS, Coral-Alvarado P,
al. Cost-of-illness of patients with
Quintana G et al. Presupuesto
systemic sclerosis in a tertiary
del Diagnstico y el Manejo de
care
Rheumatology
Hipertensin Arterial Pulmonar
(Oxford). 2010;49(10):1920-1928.
asociada a Esclerosis Sistmica
Bernatsky S, Hudson M, Pano-
en Colombia, Rev Col Reuma-
palis P, et al. The Cost of Syste-
tol, 2011, 18 (Suplemento).
centre.
647
3.
Figura suplementaria bibliografa nmero 3. Belotti A, Zeni S, Cossutta R, et

al. Analisi dei costi nella sclerosi sistemica. Studio retrospettivo in una casistica di 106 pazienti, Reumatismo. 2003;55:245-255.
Vacunacin
del paciente con Esclerodermia
Lo que lleva mucho tiempo en aprenderse, lleva tambin

mucho tiempo en olvidarse.
4.
Figura suplementaria bibliografa nmero 4. Bernatsky S, Hudson M, Panopalis P, et al. The Cost of Systemic Sclerosis, Arthritis Care & Research.
2009;61:119-123.
Seneca
Jorge Flrez Otero, M.D.

Pediatra, Universidad del Rosario
Infectologa, Universidad
de California en San Francisco.
Experto en Vacunologa, Bogot
Cada vez es ms evidente el papel activador de las

infecciones en las enfermedades autoinmunes.
Los microorganismos patgenos pueden causar directamente artritis, miositis y osteomielitis, pero indirectamente inducen desrdenes autoinmunes a travs de
superantgenos o mimetismo molecular de eptopes,
y adems, proporcionan un medio inflamatorio apropiado para la activacin (1).
5.
Figura suplementaria bibliografa nmero 5. Furst D, Fernandes A, Iorga

S, et al. Annual Medical Costs and Healthcare Resource Use in Patients
with Systemic Sclerosis in an Insured Population. J Rheumatol. 2012;39:23032309.
Observamos con mucha frecuencia cmo las infecciones, principalmente las respiratorias, no solo activan una enfermedad autoinmune, sino que producen
recadas.
Las infecciones son responsables hasta de un 9 % de
las muertes en pacientes con esclerodermia. La proporcin de muertes relacionadas con enfermedades
infecciosas aument regularmente de 2-9 % entre 1972
y 1996, luego decreci entre 1997 y 2001 (2).
En una cohorte sueca de 249 pacientes con esclerodermia con seguimiento durante 5,8 aos, murieron 49
pacientes, incluyendo seis que desarrollaron infeccin
pulmonar (3).
648
Mejor ser el rey de tu

silencio, que esclavo de tus
palabras.
William Shakespeare
649
Jorge Flrez Otero
El pronstico de un paciente con esclerodermia hospitalizado en una

unidad de cuidados intensivos por
complicaciones infecciosas es desfavorable en la mayora de los casos (4).
Los trasplantes de pulmn y de clulas
madre en pacientes con esclerodermia conllevan un riesgo significativo
de muerte debido a las infecciones
(5).
Las lceras digitales son, a menudo,
responsables de complicaciones infecciosas (6).
En la esclerodermia hay un compromiso frecuente del tracto respiratorio
inferior.
La infeccin respiratoria empeora significativamente el curso de la enfermedad, acelerando el compromiso
cardiaco por descompensacin de la
fibra miocrdica.
La alteracin de las defensas del paciente debido al tratamiento inmunosupresor aumenta el riesgo de infecciones serias.
Estos pacientes pueden desarrollar
infecciones oportunistas por el tratamiento inmunosupresor, por ejemplo,
al ser tratados con ciclofosfamida (7).
La terapia inmunosupresora a largo
plazo con esteroides, azatioprina, ciclofosfamida o micofenolato mofetil,
impacta mayormente la inmunidad
celular, aunque la produccin de anticuerpos dependiente de clulas T
650
VACUNACIN DEL PACIENTE CON ESCLERODERMIA
tambin puede afectarse negativamente.

Corticoides: Tienen propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras (8).
Afectan la inmunidad innata y la inmunidad adquirida (9).
Alteran el trfico de neutrfilos y monocitos a los sitios de inflamacin e
inhiben la funcin fagoctica y microbicida de los neutrfilos y macrfagos.
Inhiben la produccin de casi todas
las citoquinas conocidas.
Reducen en forma marcada el nmero de clulas T y de clulas dendrticas
circulantes y afectan la presentacin
de antgenos por alteracin de las
funciones efectoras de macrfagos y
clulas dendrticas.
Sus efectos sobre el sistema inmune
son dependientes de la dosis. A dosis
menores de 2 mg/kg, el nmero de linfocitos T se reduce levemente (CD4+
ms que de CD8+).
Dosis mayores de 2 mg/kg resultan en
supresin de la activacin linfoctica
y supresin de la produccin de anticuerpos por las clulas B.
Los corticoides inmunosuprimen a dosis mayores de 20 mg/da de prednisona o dosis mayores de 16 mg/da
de metilprednisolona por ms de dos
semanas.
El riesgo de infeccin est determinado tambin por el tratamiento concomitante con inmunosupresores.
Las infecciones virales (principalmente por virus herpes), bacterianas, y micticas (Candida) se presentan con
frecuencias mayores a 40 veces.
La neumona causada por P. jirovecii
es la principal infeccin oportunista
que se presenta en los pacientes tratados con corticoides.
Una complicacin potencial es la reactivacin de una tuberculosis latente.
Metotrexate: Es un inhibidor de la dihidrofolato reductasa, enzima que interfiere con la sntesis de nucletidos
de purina y, por lo tanto, con la sntesis, reparacin, y replicacin celular
del ADN.
Los efectos colaterales mayores del
tratamiento con metotrexate incluyen
mielosupresin, causando neutropenia significativa y mucositis ulcerativa
dependiente de la dosis.
En dosis altas, mayores de 20 mg/kg,
utilizadas en cncer, causa supresin
profunda de la mdula sea, deprimiendo la respuesta inmune primaria
y secundaria, celular y humoral.
Muchos de estos pacientes reciben simultneamente corticoides.

El tratamiento a largo plazo con metotrexate aumenta el riesgo de linfoma asociado al virus Epstein-Barr.
Ciclofosfamida: Induce efectos citotxicos al modificar qumicamente
nucletidos, la unin cruzada de ADN
o ARN, e inhibir la sntesis de protenas.
Dependiendo de la dosis y duracin
del tratamiento puede causar supresin medular con reduccin en el recuento de neutrfilos y de linfocitos T
y B.
La tendencia a causar linfopenia se
incrementa con la coadministracin
de corticoides.
Estos efectos negativos acumulativos
sobre la defensa celular del husped
predispone a infecciones bacterianas
causantes de neumona, sepsis, o infeccin urinaria.
Tambin, infecciones oportunistas
causadas por P. jirovecii, hongos, Nocardia, VZV, y Mycobacterium tuberculosis.
Los pacientes neutropnicos o tratados concomitantemente con dosis altas de corticoides presentan un riesgo
mayor de infeccin.
Los corticoides predisponen al husped a la infeccin de una manera
Las infecciones oportunistas que se

originan por el compromiso de la funcin de las clulas T, son por P. jirovecii, CMV, Cryptococcus, Histoplas-
Azatioprina: Es un precursor de la
6-mercaptopurina que inhibe la biosntesis de purina y, por ende, la snte-
dosis-dependiente.
ma capsulatum, Nocardia sp. y VZV.
sis de ADN, ARN y de protenas.
651
Jorge Flrez Otero
Jorge Flrez Otero
Entre sus efectos est una reduccin
Aumenta los niveles de aciclovir o
gillus sp., ya que altera la patognesis
paciente con esclerodermia es muy
de linfocitos T y B circulantes, una re-
ganciclovir al competir por la excre-
de la infeccin con menos disemina-
baja, al igual que en cualquier pa-
duccin en la produccin de inmuno-
cin tubular renal.
cin.
ciente adulto con una enfermedad

crnica,
globulinas, reduccin en la secrecin
un
desconocimiento
de IL-2, de la coestimulacin media-
Reduce la respuesta inmune a las va-
Observaciones similares se han hecho
enorme sobre vacunas en casi todas
da por CD-28, resultando en una me-
cunas vivas.
para la infeccin por Cryptococcus
las especialidades mdicas (12).
nor actividad autoinmune, y mielosupresin.

La leucopenia es el efecto colateral
en receptores de trasplantes de rgaEl MMF exhibe un efecto antimictico
nos.
contra el Pneumocystis jirovecii.

Vacunacin
ms serio de la azatioprina.
Ciclosporina: Es un pptido cclico
Es la intervencin ms eficiente para
de 11 aminocidos que se une a un
prevenir las enfermedades infeccio-
Aumenta el riesgo de cncer por el
grupo de protenas intracelulares lla-
sas en el paciente con esclerodermia
madas inmunofilinas. Este complejo
(10).
virus del papiloma humano. Se han

reportado infecciones bacterianas,
inhibe la calcineurina, una fosfatasa

dependiente de calcio y de calmo-
Debemos vacunar al paciente, sus fa-
patitis.
dulina.
miliares y asegurarnos que el personal
Micofenolato mofetil: Interfiere con la
Es un inhibidor de la calcineurina, pre-
herpes zoster, y exacerbacin de he-
sntesis de novo de nucletidos de purina, inhibiendo as, primariamente la

proliferacin de clulas T.
Inhibe, adems, la proliferacin de
clulas B con produccin reducida
de anticuerpos. Induce apoptosis de
linfocitos activados.
Reduce la expresin de molculas de
vascularizacin al reducir el trfico
leucocitario en los tejidos inflamados.
Debido a su potente inhibicin de
proliferacin de linfocitos, predispone a infecciones asociadas con una
inmunidad celular deprimida, como
HSV, VZV y CMV.
Tambin aumenta el riesgo de infeccin urinaria y nasofaringitis.
652
por
de salud que lo atiende, est adecuadamente vacunado.
viniendo la traslocacin de una familia de factores de transcripcin, factor
En Estados Unidos mueren alrededor
nuclear de clulas T activadas, hacia
de 60.000 adultos cada ao por en-
el ncleo.
fermedades prevenibles a travs de

vacunas (11).
Como consecuencia, se inhibe la

transcripcin de una variedad de ge-
Es una poblacin inmensa ignorada
nes citoquina involucrados en la acti-
por los programas de salud pblica
vacin de las clulas T.
de muchos pases en vas de desarrollo, por desconocer los cambios
Los inhibidores de calcineurina afec-
inmunolgicos que ocurren en la per-
tan primariamente clulas TH, aunque
sona de 50 aos y ms, que explican
puede ocurrir alguna inhibicin de
el mayor riesgo de infecciones serias
clulas T supresoras y clulas Tc.
y las respuestas menos intensas y de

menor duracin a la vacunacin que
El uso de ciclosporina aumenta el ries-
obligan a estructurar esquemas de
go de sepsis, infeccin por CMV, EBV,
inmunizacin primaria diversos con re-
HCV y polyomavirus, debido al efecto
fuerzos repetidos, dependiendo de la
acumulativo de la inmunosupresin.
edad, de la enfermedad de base, y
de Inmunizacin) rgano rector de las

polticas de inmunizacin de Estados
Unidos, cuyas recomendaciones estrictamente basadas en la evidencia
son aceptadas mundialmente, en su
reunin de febrero de 2013 discuti el
resultado de una encuesta realizada
que incluy a todos los mdicos, sobre el conocimiento en vacunas de
las diferentes especialidades.
La encuesta demostr que 92 % de los
mdicos no tenan un conocimiento
siquiera bsico sobre vacunas (13).
La ACIP, que depende directamente
del Departamento de Servicios Humanos y de Salud de los Estados Unidos,
tom la decisin de obligar a todas
las escuelas de Medicina a ofrecer un
curso bsico sobre vacunas a nivel de
pregrado y de posgrado, incluyendo
todas las especialidades mdicas y
quirrgicas.
Esta decisin empez a ejecutarse rpidamente tres meses despus.
Esta medida hay que replicarla en
del tratamiento recibido.
nuestros pases latinoamericanos don-
La cobertura de vacunacin en el
nas es similar o peor.
Los inhibidores de calcineurina exhiben actividad in vitro contra el Asper-
La ACIP (Comit Asesor para Prcticas
de el desconocimiento sobre vacu-
653
Jorge Flrez Otero
Jorge Flrez Otero
La vacunacin de los pacientes con
Se deben aplicar las vacunas en gru-
esclerodermia debe evaluarse desde
pos sinrgicos en orden de prioridad,
tres ngulos:
teniendo en cuenta:
Respuesta a la vacunacin du-
rante la terapia inmunosupresora
Medicacin
inmunosupresora
(tipo, dosis, duracin), y
con corticosteroides, metotrexate, azatioprina, micofenolato mo-
Actividad de la enfermedad
Riesgo de infecciones especficas.
fetil, ciclosporina, y ciclofosfamida.
Se requiere conocimiento y expe-
Riesgo de eventos adversos.
riencia en vacunacin de pacientes
Riesgo de crisis de la enfermedad
inmunocomprometidos, para brindar-
(14).
les plena confianza como tambin al

reumatlogo que lo remite.
Se ha demostrado una gran seguridad de vacunar el paciente con en-
Al vacunar el paciente logramos tres
fermedades autoinmunes, debido a
objetivos importantes:
los avances de la biologa molecular,
Reducir el riesgo de adquirir infec-
la inmunologa y la genmica, apli-
ciones serias que ponen en riesgo
cados a la produccin de vacunas,
su vida.
cada vez ms seguras.
Evitar la activacin de la enfer-
La seguridad es el pilar ms importan-
medad latente.
Evitar las recadas.
te en la evaluacin de una vacuna,

por parte de ACIP y los CDC (Cen-
Existen estudios que garantizan la se-
tros para el Control y Prevencin de
guridad y eficacia de la vacunacin
Enfermedades) con sede en Atlanta,
del paciente con esclerodermia y no
Georgia.
hay ms exacerbaciones de la enfermedad en los pacientes vacunados
Actualmente contamos con vacunas
que en los no vacunados.
de gran eficacia y seguridad para

proteger al paciente con escleroder-
Esto debe motivar en forma responsa-
mia de las infecciones que ponen en
ble al reumatlogo para recomendar
riesgo su vida (12).
la vacunacin apropiada de los pacientes.
Los pacientes con esclerodermia se
Es muy importante la vacunacin

completa de los familiares, especialmente si el paciente convive con nios en etapa escolar, ya que stos son
la principal fuente de infeccin para
el paciente adulto, especialmente de
infecciones respiratorias por influenza
y neumococo.
Los nios que viven con un paciente
con esclerodermia NO deben recibir
la vacuna oral de poliovirus (OPV)
ya que al eliminarse por las heces el
poliovirus vivo vacunal, unido a una
mala higiene de manos o a una mala
desinfeccin de inodoros y baos,
puede infectarse el paciente secundariamente, incluso personas sanas
que conviven con el nio.
La respuesta es excelente, buena o

aceptable y siempre es segura.
Sera ideal inmunizar al paciente 14
das antes de iniciar la terapia inmunosupresora intensiva, pero si lo hacemos en las primeras ocho semanas de
tratamiento inmunosupresor, incluso
con rituximab, la respuesta es adecuada.
La inmunosupresin se va haciendo
ms evidente a medida que aumenta el nmero de dosis a travs del
tiempo.
Las vacunas inactivadas no contienen
organismos vivos y por lo tanto, no hay
replicacin del organismo, no hay penetracin intracelular, y el nmero de
eptopes es ms reducido, en comparacin con una vacuna viva.
Requieren adyuvantes y dosis repetidas para asegurar una respuesta
efectiva y durable.
Las siguientes recomendaciones son

producto de la experiencia del autor
durante ocho aos inmunizando pacientes con enfermedades autoinmunes, entre ellas, esclerodermia, todos
ellos tratados por el ilustre profesor Antonio Iglesias-Gamarra.
Influenza
La vacuna anti-influenza reduce las
otoo e invierno en pases con esta-
benefician significativamente de un
La respuesta a las vacunas es apro-
programa completo de vacunacin,
piada, pero puede ser en algunos ca-
especialmente de las vacunas influen-
sos de menor intensidad y de menor
za, neumococo conjugada, Tdap,
duracin dependiendo de los inmu-
meningococo conjugada, hepatitis A
nosupresores utilizados en forma con-
Vacunas inactivadas
El paciente puede recibir cualquier
vacuna inactivada en las diferentes
etapas de su enfermedad, independientemente de la medicacin reci-
comitante.
bida.
y B, herpes zoster y MMR (triple viral).
654
Esto se compensa con un conocimiento profundo de la enfermedad, y

de la inmunologa, que obliga a aprovechar el efecto sinrgico de la aplicacin primaria de varias vacunas, y
los refuerzos repetidos de algunas de
ellas.
Es una enfermedad estacional que se

presenta en epidemias y las nuevas
variantes
causan
morbimortalidad
importante en los pacientes inmunocomprometidos con enfermedad pulmonar.
hospitalizaciones y muertes por toda

causa en pacientes inmunocomprometidos durante la temporada de
influenza que se presenta durante el
655
Jorge Flrez Otero
Jorge Flrez Otero
ciones, y durante todo el ao en pa-
ciente con neumopata y/o con dis-
ses tropicales con un pico epidemio-
funcin ventricular, acarrea un riesgo
lgico previo y durante el periodo de
alto de muerte por descompensacin
lluvias (15).
del miocardio.
Los pacientes con esclerodermia y los
Neumococo
tratados con inmunosupresores a lar-
Los pacientes con esclerodermia de-
go plazo se benefician de la aplica-
sarrollan enfermedad pulmonar inters-
cin de la vacuna anti-influenza cada
ticial (ILD) en 16-100 % de los casos,
seis meses.
con un riesgo mayor de adquirir una

enfermedad neumocccica, princi-
Esta estrategia se utiliza desde hace
palmente una neumona (16).
seis aos en pacientes inmunocomprometidos y en todo adulto de 60
El riesgo es todava mayor en pacien-
aos o ms, basado en el anlisis in-
tes con ILD que reciben inmunosupre-
munolgico de la respuesta inmune
sores.
contrastada con los cambios inmunolgicos del adulto mayor y del pa-
Se debe utilizar la vacuna anti-neu-
ciente inmunocomprometido.
mococo conjugada PCV-13 cuya

superioridad sobre la vacuna polisa-
La ACIP en su reunin de febrero de
crida 23-valente es indiscutible, con
2013 confirm la tesis al mostrar un es-
una eficacia 23 veces superior com-
tudio realizado por el grupo de traba-
parada con la vacuna polisacrida,
jo de influenza del CDC.
comparando las subclases de anticuerpos, la avidez de los anticuerpos
El estudio realizado en personas de 50
y la actividad opsonofagoctica (17).
a 59 aos sanas, sin enfermedad de

base, mostr que la vacuna al dci-
La vacuna polisacrida estimula el
mo mes de aplicada solo protege en
sistema inmune en la zona margi-
un 10-12 %.
nal y reas extrafoliculares del bazo

y ganglios linfticos, originando una
El paciente con esclerodermia desa-
respuesta independiente de clulas T
rrolla con mucha frecuencia hiperten-
que dura solo meses con produccin
sin pulmonar, enfermedad pulmonar
de anticuerpos de baja afinidad, sin
intersticial, disfuncin ventricular iz-
tener capacidad de producir memo-
quierda, y/o insuficiencia renal, por lo
ria inmune.
que se beneficia enormemente de la

aplicacin de la vacuna anti-influen-
La vacuna conjugada PCV-13 reclu-
za.
ta clulas B y T hacia los centros ger-
La infeccin por influenza en un pa-
656
te de clulas T duradera (aos) con

produccin de anticuerpos de alta
afinidad y con memoria inmune.
dosis repetidas de la vacuna PCV-13

en el adulto como se hace en el lactante menor para asegurar una proteccin ptima y duradera.
La vacuna conjugada elimina el estado de portador adquiriendo efecto

de rebao.
El paciente con esclerodermia debe
recibir las vacunas influenza y neumococo conjugada de forma mandatoria, el mismo da.
Un aumento de dos veces o ms en
los ttulos de anticuerpos anti-neumococo se considera una respuesta protectora.
Se recomienda una segunda dosis a
los dos meses de la primera, una dosis de vacuna polisacrida 23-valente
dos meses despus y refuerzos con
PCV-13 cada dos aos en pacientes
que reciben inmunosupresores en forma intensiva, incluso terapia biolgica con rituximab.
Aplicando primero la vacuna conjugada PCV-13, se otorga una plataforma de respuesta ms intensa para la
vacuna polisacrida 23-valente, ya
que los diez serotipos de la vacunapolisacrida que no estn en la conjugada PCV-13 pueden causar un 12 %
de las neumonas por neumococo.
De 84 pacientes inmunizados con este
esquema, ninguno ha presentado
neumona en cinco aos.
Ttanos-Difteria-Tosferina
El ttanos sigue siendo una preocupacin en muchos pases en desarrollo.
En los pases industrializados se reportan muy pocos casos, principalmente
con adultos mayores que no han recibido un refuerzo de la vacuna en la
dcada previa.
La vacunacin contra difteria redujo
significativamente la morbimortalidad
por esta enfermedad. La epidemia reciente en los pases de Europa oriental demostr la vulnerabilidad de una
poblacin con inmunidad baja (18).
La vacuna es segura y efectiva en los
pacientes con esclerodermia. El esquema de Td es de tres dosis a los 0,
1 y 7 meses, pero una de las dosis en
cualquier orden debe ser Tdap.
Despus se recomiendan refuerzos
cada 10 aos de Tdap, y no Td, en el
caso de pacientes bajo tratamiento
inmunosupresor intensivo.
Con esta medida logramos proteger
al nio menor de un ao de edad de
la tosferina, ya que estos pacientes
adultos con esclerodermia, dcada
tras dcada se van convirtiendo en
abuelos y ACIP recomienda vacunar
contra tosferina a todo adulto que
minales del bazo y ganglios linfticos,
Los miembros de ACIP ya estn discu-
convive con un nio menor de un ao
originando una respuesta dependien-
tiendo la necesidad de recomendar
de edad.
657
Jorge Flrez Otero
Jorge Flrez Otero
La vacunacin del recin nacido y
Es preferible si contamos con la va-
del lactante menor contra tosferina
cuna combinada contra hepatitis A
llev a una reduccin dramtica en
y B, ya que protegemos al paciente
la morbimortalidad causada.
adems contra la hepatitis A, enfermedad que es mucho ms severa en
Como resultado, se observ un cam-
el adulto que en el nio.
bio en la transmisin de la enfermedad desde 1991.
Las hepatitis A y B estn entre las enfermedades ms frecuentes del viaje-
La transmisin predominante ahora es
las CD4+ menores a 200, umbral que

contraindica la aplicacin de una vacuna viva en forma absoluta. Estos valores son casi exclusivos del paciente
con SIDA severamente inmunocomprometido.
Durante ocho aos, se han inmuni-
Adems, la mayora de no responde-
en animales, cultivo celular primario o

por recombinacin gentica.
reumatolgicos, trabajando coordi-
La enfermedad ha resurgido en todo
patitis B, responden al esquema con
el mundo, y la bacteria ha evolucio-
vacuna anti-hepatitis A y B.
nado con mutaciones que han producido enfermedad seria y fatal no
Poliomielitis
solo en nios menores sino en adultos,
La incidencia de poliomielitis en el
lo que obliga a reforzar con Tdap a
mundo se redujo rpidamente; sin
todo adulto cada 10 aos.
embargo, la enfermedad es todava

endmica en pases como Nigeria,
Pakistn y Afganistn.
La infeccin por el virus de la hepatitis

B es ms severa y con mayor probabi-
Actualmente hay un brote de la en-
lidad de convertirse en hepatitis cr-
fermedad que incluye pases como
nica en pacientes inmunodeficientes.
Israel, Siria, Camern, Etiopa, Guinea

Ecuatorial y Somalia.
Se recomienda vacunar a todo pa-
658
fermedad autoinmune presenta clu-
Se producen modificando el virus salvaje por medio de cultivos repetidos
dores al esquema primario contra he-
Hepatitis B
Vacunas vivas
Las vacunas vivas contienen microorganismos vivos pero atenuados, en su
mayora virus capaces de replicarse
dentro del husped.
Raramente un paciente con una en-
ro internacional.
de adulto y adolescente a lactante

menor, ms que de nio a nio (19).
aplica un refuerzo de IPV. La vacuna

viva oral (OPV) est contraindicada.
ciente con esclerodermia con esque-
Esto enfatiza la necesidad de estar
ma de tres dosis a los 0, 1 y 6 meses.
revisando permanentemente el esta-
Debe medirse el ttulo de anticuerpos
do de inmunizacin de nuestros pa-
anti-HBsAg un mes despus de la l-
cientes ya que muchos de ellos son
tima dosis, y si es menor de 10 UI/L se
viajeros internacionales, que al visitar
aplicar una nueva dosis o un nuevo
alguno de los pases mencionados se
esquema de tres dosis.
exponen al poliovirus.
En pacientes bajo terapia intensiva
Se debe aplicar la vacuna IPV cada
con inmunosupresores, se recomien-
10 aos. En pacientes bajo tratamien-
da medir los anticuerpos anti-HBsAg
to inmunosupresor intensivo que via-
cada ao, y si el ttulo es menor de
jan a zonas endmicas se piden ttulos
10 UI/L se aplicar un refuerzo.
de anticuerpos y si resultan bajos se
Las vacunas vivas son seguras, bien

toleradas y altamente inmunognicas, con respuestas inmunes similares
a las de la enfermedad.
Las vacunas vivas funcionan imitando
una infeccin natural con replicacin
del virus y exposicin a un nmero
mayor de eptopes inmunognicos,
induciendo una respuesta rpida de
anticuerpos y una memoria inmunolgica adecuada.
Las vacunas vivas tienen ventajas sobre las vacunas inactivadas:
Inducen inmunidad ms rpido.
No necesitan adyuvante.
Requieren menos dosis de refuerzo con proteccin prolongada.
Inducen inmunidad celular.
Produccin ms econmica.
Hay un temor de utilizar vacunas vivas
en el paciente inmunocomprometido
o con una enfermedad autoinmune
por el riesgo de presentar infeccin
secundaria o recadas de la enfermedad.
zado alrededor de 3.500 pacientes

nadamente con el profesor Antonio
Iglesias-Gamarra.
Despus de estudiar concienzudamente la inmunologa de estos pacientes, y profundizar el conocimiento
de la reumatologa asistiendo anualmente a los cursos de las prestigiosas
escuelas Johns Hopkins, Harvard y
Cleveland Clinic, se decidi aplicar
todas las vacunas vivas a todos los
pacientes con resultados eficaces y
principalmente con seguridad. Ningn paciente ha presentado infeccin secundaria.
Herpes zoster
Factores de riesgo para herpes zoster
son el uso de corticoides (riesgo relativo (RR) de 1,41-2,52), ciclofosfamida
que aumenta el riesgo 4,2 veces, y
azatioprina con riesgo mayor 2,1 veces.
ACIP concluy que la vacunacin
con herpes zoster en pacientes con
enfermedades
inflamatorias
crni-
cas bajo terapia inmunosupresora es

completamente segura con dosis no
659
Jorge Flrez Otero
Jorge Flrez Otero
mayores de 20 mg/da de prednisona
El sarampin puede causar complica-
(20,21).
ciones agudas como neumona seve-
solo 38,4 % la haban recibido contra

la influenza el ao anterior.
de inicio tardo, como la panencefali-
dermia han recibido la vacuna herpes
tis esclerosante subaguda.
zoster, y con seguimiento desde 2009,

ninguno ha presentado herpes zoster,
a pesar de la terapia inmunosupresora, y ninguno present eventos adversos por la aplicacin de la vacuna.
Incluso un grupo de pacientes tratados con rituximab a las dosis usuales
recibi la vacuna herpes zoster con
eficiencia clnica y sin eventos adversos.
El rituximab respeta las clulas T de
memoria, y la respuesta de la vacuna
contra el herpes zoster es bsicamente una respuesta de clulas T, no de
anticuerpos (22).
Los pacientes que reciben terapia inmunosupresora a largo plazo deben
recibir un refuerzo cinco aos despus.
Los miembros de ACIP ya estn discutiendo la aplicacin de una dosis de
refuerzo a los cinco aos de la aplicacin primaria de la vacuna.
Sarampin-Paperas-Rubola
Los pacientes con esclerodermia que
reciben terapia con inmunosupresores deben ser protegidos contra sarampin porque la enfermedad puede tener un curso complicado, incluso
fatal.
660
Se debe utilizar la vacuna MMR pero

la que contiene la cepa RIT 4385, derivada de la cepa Jeryl Lynn de la pa-
La razn ms frecuente para la no

vacunacin fue la ausencia de recomendacin por parte del mdico tratante, seguida del temor de eventos
adversos por parte de las vacunas.
rotiditis.
Estos pacientes se benefician de un

programa adecuado de vacunacin.
Todos nuestros pacientes con esclero-
Deben recibir las vacunas inactivadas

en cualquier momento de la enfermedad y del tratamiento, teniendo
en cuenta que la vacuna contra la
influenza aplicada cada seis meses
ofrece una proteccin ms eficaz y
duradera.
dermia han recibido la vacuna MMR

con eficiencia clnica y seguridad, durante siete aos.
Conclusiones
Los pacientes con esclerodermia tienen un riesgo mayor de adquirir infecciones serias que activan la enfermedad, producen recadas, y complican
el estado del paciente, colocndolos
en ocasiones en riesgo de muerte.
Las vacunas son la herramienta ms
eficaz para reducir la morbimortalidad ocasionada por las enfermedades infecciosas en los pacientes con
esclerodermia.
Las vacunas estn subutilizadas en los
pacientes con esclerodermia, incluso
en las personas con inmunocompromiso de cualquier etiologa e inmunodeprimidos.
En Francia, 50 % de 177 pacientes con
del riesgo potencial de infeccin grave y muerte del paciente con escle-
ra, encefalopata, o complicaciones

Todos nuestros pacientes con esclero-
El reumatlogo debe ser consciente
Se debe utilizar la vacuna neumococo conjugada por su superioridad demostrada sobre la vacuna polisacrida 23-valente. La vacuna conjugada
elimina el estado de portador y es 23
veces ms potente que la vacuna
polisacrida.
rodermia no vacunado, y asegurarse

de que sea inmunizado lo ms pronto
posible despus del diagnstico.
La vacunacin debe ser planificada y
realizada por un experto en vacunacin de pacientes inmunocomprometidos e inmunodeprimidos, para adecuar un programa de vacunacin
dependiendo de la actividad de la
enfermedad y del tratamiento inmunosupresor.
Debe vigilarse continuamente el estado de vacunacin de los pacientes,
aplicando las vacunas por grupos, lo
ms pronto posible despus del diagnstico.
Si el paciente est recibiendo terapia inmunosupresora, la respuesta es
buena durante las primeras ocho semanas de tratamiento, despus exi-
Las vacunas vivas demuestran cada

vez ms ser eficaces y seguras en el
paciente con una enfermedad autoinmune.
ge aplicar dosis y refuerzos repetidos,
El paciente con esclerodermia se beneficia significativamente de la aplicacin de la vacuna contra el herpes

zoster, incluso si recibe tratamiento
inmunosupresor, con efectividad clnica y seguridad.
La vacunacin no produce aumento
pero en nuestra experiencia, los resultados son sorprendentemente eficaces y seguros.
de la actividad de la enfermedad, ni
causa recadas, como s es evidente
con la infeccin, especialmente la infeccin respiratoria.
Todo paciente con esclerodermia
esclerodermia que llenaron los crite-
merece tener la oportunidad de pro-
tology, no haban recibido ninguna
El herpes zoster es uno de los riesgos

mayores del paciente con escleroder-
vacuna durante la ltima dcada, y
mia.
pueden llevarlo a la muerte, a travs
rios del American College of Rheuma-
tegerse de infecciones graves que
661
Jorge Flrez Otero
Jorge Flrez Otero
del manejo coordinado del reumat-
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inmunodeprimido. Es un asunto de la
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663
Jorge Flrez Otero
Historia
de Paul Klee
Cuando leas una biografa, ten presente que la verdad
nunca es publicable.
George Bernard Shaw

Medicina Interna
Inmunoreumatologa
Profesor titular
Grande es la gloria de
quien por ningn elogio se
envanece ni por ninguna
censura se humilla.
Macrobio
665
HISTORIA DE PAUL KLEE
suelen
bre su obra, es el doctor Hans Suter,
Bern. Un ao despus de su nacimien-
judo gallego y le escribi esta peque-
identificar cierta enfermedad, pero
quien trabaj en Thun y era especia-
to, la familia se traslad a Bern. Su pa-
a nota a su esposa: Asfar as Im con-
los pintores no se identifican con nin-
lista en dermatologa y venerologa,
dre Hans Klee, era de origen alemn y
cerned, it does not seem right to do
guna, por ello queremos hacerle un
pero adems era un colector de artes
su madre Ida, era de Basilea. Ambos
anything about this kind of crude slan-
homenaje a Paul Klee, no por tener
visuales. Durante ms de 30 aos, se
tenan una formacin musical. En 1898
der. After all, if it were true that I were
esclerodermia, sino por tener este pa-
dedic al estudio y la naturaleza de
se gradu en la escuela Bern Gram-
a Jew and that I came from Galicia,
decimiento tan complejo como se
la enfermedad de Klee, a pesar de no
mar, tena varios talentos, por ello
what difference wouls it make to my
ha descrito en la mayora de los ca-
tener la historia mdica del paciente.
tuvo dificultad para elegir una carre-
value as a person and to the value of
ra. Fue un excelente pintor y violinista,
my work? I would rather get into diffi-
Algunas
pinturas
famosas
ptulos de este libro dedicado a la esclerodermia. Cuando se menciona a
Hans Suter realiz una cuidadosa in-
pero adems le gustaba la literatura
culties that be one of those miserable
Paul Klee, los que conocen su vida la
vestigacin histrica con su hijo Felix
y el teatro.
people who spend all their time trying
asocian a la esclerodermia, tanto es
Klee, con algunos mdicos como el
as que uno de los libros dedicados
profesor Alfred Krebs, German Scho-
Formacin artstica
a Klee, escrito por Hans Suter, lo titu-
rer, Max Schatzmann, Fritz Lotmar y
Paul Klee estudi durante tres aos en
l Paul Klee and His Illnes. Bowed but
Oscar Naegeli, quienes lo trataron y
la Academia de Fine Art en Munich.
Con el tercer Reich y el nazismo en su
not broken by suffering and adversi-
con la hermana Virginia Bachmann,
Posteriormente estudi seis meses en
auge, el arte de Paul Klee fue denun-
ty. Queremos resaltar lo escrito por su
directora de la clnica SantAgrese en
Roma con el escultor suizo Herman
ciado como un arte degenerado. En
nieto Aljosha Klee, quien no conoci a
Locarno-Muralto, donde muri Paul
Haller, y se dedic a la pintura, como
vista de su destitucin y persecucin
su abuelo, pero escuch a sus padres
Klee en junio 29 de 1940.
una decisin de vida. Escogi vivir en
por el rgimen nazi, emigr de Ds-
Alemania, especialmente en Munich
seldorf a Bern el 24 de diciembre de
referirse a este extraordinario pintor,
(1).
que a pesar de tener esta enferme-
El comerciante de arte Daniel Henry
desde 1906 hasta 1920, excepto los
1933. Klee haba realizado un total de
dad, no perturb su loable trabajo. Su
Kahnweiler escribi en una publica-
aos que dur la Primera Guerra Mun-
482 trabajos hasta su dimisin, pero en
nieto escribe en el prefacio del libro
cin citada por Suter en su libro en la
dial, en ese tiempo regres a Bern. Se
el primer ao de su retorno a su pas,
de Suter lo siguiente: His later work,
pgina II, lo siguiente: His Health was
cas con la pianista Lily Stumpf en M-
produjo 219, que es una produccin
which was not only influenced by his
undermined for years by a terrible di-
nich en 1906 y en 1907 naci su hijo
artstica extraordinaria (1). Posterior-
illnes, but which was done in defiance
sease a kind of Skin Sclerosis, wich in
Felix (1). En 1912, Paul Klee se uni a un
mente, Klee se exili en Suiza, y desa-
of that illness, is surely one of the most
the end was to carry him (Paul Klee)
grupo de artistas Der Blaue Reiter (the
rroll un excelente trabajo, que junto
brilliant demonstrations of how suffe-
off.
Blue Rider). Realiz algunos viajes a
con Jean Arp y Le Corbusier, hicieron
Tnez, Egipto, que le sirvieron de fuen-
de Suiza uno de los pases distinguidos

por su arte y su cultura (1).
ring and sadness can be overcome

through art and imagery, and in wich,
Will Grohmann, el bigrafo de Paul
te de inspiracin para sus pinturas. En
despite everything, irony can still shine
Klee escribi una monografa en 1954
1933, Klee fue vilipendiado y lo denun-
through. I welcome this book as an
y describe lo siguiente: it turned out to
ciaron como judo y extranjero por el
En 1938, la Association of Modern Swiss
important and sensitive contribution
be a malignand disease (scleroder-
partido Nacional Socialista, cuando
Artist conocida como Alianz Group,
towards the appreciation of Klees la-
ma), a drying-out of the mucous mem-
este se tom el poder en Alemania y
honr a Klee en un lugar especial en
ter work.
branes which was little know in medi-
especialmente en Munich (1). El 17 de
su exhibicin en Basilea que titul New
cal circles. After five years it spread to
marzo su casa fue registrada en Des-
Art Switzerland. El trabajo artstico de
his heart and led to his death.
sau mientras su esposa estaba ausen-
Klee tiene dos etapas: antes y des-
te. El 21 de abril, fue suspendido de
pus del inicio de la enfermedad. El
Cuando Paul Klee muri en 1940, la

enfermedad no se conoca, no ha-
666
to curry davor with the powers that be
ba ningn tratamiento, y adems
Nacimiento
su puesto como profesor de la Aca-
trabajo tardo de Klee est de acuer-
de ello, exista un desconocimiento
Paul Klee naci el 18 de diciembre de
demia Fine Art en Dsseldorf. Nunca
do con su personalidad, la enferme-
de ella. Uno de los investigadores so-
1879 en Mnchenbuchsee cerca a
se defendi de su acusacin como
dad, el ambiente social y la proximi-
667
dad de la muerte. En noviembre 28 de
percuti para que se agravara la en-
1937 Pablo Picasso lo visit cuando ya
fermedad.
se encontraba enfermo (1).

Las principales evidencias de la enFormacin artstica
fermedad de Klee, fueron las cartas
Paul Klee regres a Bern en diciembre
escritas por el artista a su esposa, a
de 1933, despus de la persecucin
su hijo Felix Klee, quien muri en 1990,
realizada por el partido Nacional So-
y por los comentarios de sus amigos,
cialista en Alemania. En 1935, l em-
especialmente en lo relacionado con
pez a sufrir de una enfermedad mis-
el acartonamiento de la piel en for-
teriosa, lo que hizo que su vida y su
ma generalizada como se observa en
produccin artstica se redujera. Para
algunas fotografas de la cara. Final-
esa poca, la esclerodermia, no era
mente el diagnstico de la enferme-
una enfermedad que se conociera
dad fue una esclerosis sistmica pro-
bien y menos an para la que se uti-
gresiva.
lizara algn tratamiento (1). Durante

los ltimos cinco aos de su vida, Klee
Paul Klee muri en 1940 a la edad de
tuvo muchos infortunios, desengaos,
60 aos.
difamaciones, despidos y aislamiento. Por su enfermedad, empez a te-
Referencia
ner problemas financieros, debido al
1.
Suter H. Paul Klee and his Illness.
poco acceso a la sala de exhibicin
Editorial Karper. Translated from
de sus cuadros, lo que desencaden
the German by Gill McKay and
en una cadena de infortunios que re-
Neil Mckay; 2010. p. 1-270.
Aproximacin a la Historia Reciente de la
Hipertensin Pulmonar
Todos somos genios. Pero si juzgas a un pez por su capacidad
para trepar rboles, vivir toda su vida pensando que es un
intil.
Adn Jos Lquez Mindiola

Residente III Medicina Interna
Albert Einstein
El trmino hipertensin pulmonar primaria fue acuado en el ao 1951 por el Dr. Dresdale y cols. (1), los
primeros diagnsticos se realizaron solo en autopsias,
sin embargo, posterior al desarrollo de la tcnica de
cateterizacin cardaca se publicaron a nivel mundial
mltiples reportes de caso en las dcadas de los aos
1950 y 1960 haciendo referencia a la patologa y al
manejo para la poca (2-16). No es sino hasta el ao
1967 que se desencadena una epidemia de casos en
pases de Europa central principalmente Suiza, Austria
y Alemania, caractersticamente eran pacientes con
progresin rpida de la enfermedad y obesos con una
gran proporcin asociada a la ingesta de un medicamento anorexgeno similar a las anfetaminas llamado
Fumarato de Aminorex, lo cual despierta el inters
de los investigadores para definir los efectos de estos
agentes en la vasculatura y hemodinmica pulmonar
(17-19). Posterior al retiro de dicho medicamento del
mercado se disminuy la incidencia de casos nuevos
(18).
En vista del inters generado en la hipertensin pul-
668
Sabes cual es la diferencia

entre la escuela y la vida.
Albert Einstein
669
APROXIMACIN A LA HISTORIA RECIENTE DE LA HIPERTENSIN PULMONAR
monar primaria principalmente por el
los factores asociados con superviven-
aumento de casos asociados a me-
cia y caracterizar mortalidad (22,23).
dicamentos anorexgenos, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS)
Para la misma poca en mayo de
convoca y se realiza en Ginebra (Sui-
1981 se desencadena en Espaa una
za) de octubre 15 al 17 de 1973 el pri-
epidemia de hipertensin pulmonar
mer comit internacional de expertos
primaria como consecuencia del sn-
donde revisaron la informacin cien-
drome txico causado por el aceite
tfica hasta ese momento dispersa
de colza, lo cual ocasiona una cats-
disponible sobre etiologa, fisiopato-
trofe nacional (24). En honor al primer
loga, morfologa, patrones clnicos,
nio que falleci por dicha enferme-
fisiologa clnica y epidemiologa de
dad en Torrejn de Ardoz (Madrid), el
la hipertensin pulmonar primaria;
5 de mayo se ha declarado Da Mun-
definieron
dial de la Hipertensin Pulmonar.
Por la historia natural progresiva y fatal
tas de canales de calcio tipo verapa-
asociada a la enfermedad (21), pos-
milo, diltiazem y nifedipino (36-44) e
terior al primer comit internacional
isoproterenol (45,46), no es sino hasta
inicia en el ao 1981 el registro pros-
el ao 1996 que se publica el primer
pectivo multicntrico de hipertensin
ensayo clnico multicntrico prospec-
pulmonar primaria en el Instituto Na-
tivo aleatorizado dirigido por la Dra.
cional de Salud de los Estados Unidos
Robyn Barst de la Universidad de Co-
para describir patrones epidemiolgi-
lumbia en Nueva York en el cual se
Con los avances documentados en

la teraputica en los aos 1990, incluyendo la disponibilidad de dos
tratamientos efectivos tales como
epoprostenol y dosis alta de bloqueadores de canales de calcio en
pacientes que responden a test de
vasorreactividad realizado mediante cateterismo cardiaco derecho
(44,47,48), la OMS auspicia y se realiza
en Evian (Francia) de septiembre 6 al
10 de 1998 el segundo simposio internacional de expertos con el objetivo
de poner al da y unificar los criterios
diagnsticos y teraputicos, la nueva propuesta cambia la clasificacin
anterior que distingua entre hipertensin pulmonar primaria y secundaria
y la divide en cinco grupos segn las
caractersticas anatomopatolgicas,
etiopatognicas, presentacin clnica y opciones teraputicas, dentro
del grupo 1 denominado hipertensin
arterial pulmonar se encasillaron entre
otras la hipertensin pulmonar primaria y las enfermedades vasculares del
colgeno como la esclerosis sistmica
progresiva; se desarrolla una clasificacin funcional derivada de la propuesta por la Asociacin del Corazn
de Nueva York (NYHA) que permite
determinar la gravedad de la enfermedad, estadificar las intervenciones
teraputicas y definir puntos de investigacin; se identifican adems durante el simposio factores de riesgo y
condiciones asociadas con hiperten-
cos, caractersticas clnicas, investigar
utiliza epoprostenol (prostaciclina) y
sin pulmonar (49).
hemodinmicamente
la
enfermedad, la clasificacin etiolgica y morfolgica de la enfermedad
Luego de la descripcin inicial realiza-
vascular pulmonar y establecieron la
da por el Dr. Dresdale y cols. a prin-
nomenclatura clnica y morfolgica
cipios de la dcada de los aos 1950
para unificar criterios, mencionando
quienes reportan el efecto benfico
adems la asociacin de los cambios
de Priscoline (Tolazoline) como tera-
patolgicos en el sistema arterial pul-
pia vasodilatadora al bloquear la ac-
monar con enfermedades del tejido
tividad del sistema nervioso simptico
conectivo como esclerosis sistmica
(1,25) durante la dcada de los aos
progresiva, lupus eritematoso sistmi-
1970 hasta principios del ao 1990 se
co, artritis reumatoide, poliarteritis no-
comunican casos y pequeos estu-
dosa y enfermedad de Raynaud (20).
dios con diferentes opciones de trata-
Se organizaran posterior a ello, grupos
miento vasodilatador que mostraban,
de trabajo multicntrico para conti-
unos beneficio y otros no, impacto en
nuar con las investigaciones y estable-
el perfil hemodinmico cardiopulmo-
cer un registro central de pacientes
nar de la enfermedad, entre ellos se
evaluados alrededor del mundo (20).
incluyen diazxido (26-29), hidralazina

(30-32), captopril (33-35), antagonis-
670
evidencia mejora hemodinmica y

sintomtica, adems de mejora en
sobrevida (47).
Transcurridos cinco aos del segundo simposio, se convoca y realiza en

Venecia (Italia) de junio 23 al 25 de
2003 el tercer simposio mundial de
hipertensin arterial pulmonar donde
se evalu el impacto y la utilidad de
la clasificacin de Evian (50). Las discusiones cientficas se agruparon en
siete ponencias, el trmino hipertensin pulmonar primaria fue cambiado
a hipertensin pulmonar idioptica,
se mantuvo la clasificacin clnica de
cinco grupos con pequeas modificaciones, se actualizaron los factores
de riesgo y condiciones asociadas
con la enfermedad (51), se propuso
una clasificacin histopatolgica (52)
y algoritmo de diagnstico (53), se estandariz la respuesta vasorreactiva
aguda positiva para predecir la respuesta a largo plazo con bloqueadores de canales de calcio y se propuso
algoritmo de tratamiento dada la disponibilidad para el momento de tres
grupos farmacolgicos (prostanoides,
antagonistas de receptor de endotelina e inhibidores de fosfodiesterasaV) (54) basado en los avances en el
entendimiento de los mecanismos involucrados en la patobiologa celular
y molecular (55) y la evidencia de los
resultados de ensayos clnicos controlados con prostanoides como epoprostenol (Flolan), treprostinil (Remodulin), beraprost (Dorner) e iloprost
(Ventavis) (56-60), antagonistas de
receptor de endotelina como bosentan (Tracleer) y sitaxsentan (Thelin)
(61,62) y reportes de caso y estudios
piloto con inhibidores de fosfodiesterasa-V como sildenafilo (Revatio)
(63,64).
671
El conocimiento en hipertensin ar-
modificaciones, tratamiento, objeti-
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realiza el cuarto simposio mundial en
y potenciales blancos teraputicos
arterial hypertension; three fur-
Dana Point, California (Estados Uni-
(75-80). Para la poca hay disponibles
ther cases. Bull Mem Soc Med
dos) de febrero 11 al 14 de 2008 con
dos nuevas molculas prometedoras,
Hop Paris. 1955;71:187-202.
el propsito de revisar el progreso en
con evidencia clnica sustentada, un
diagnstico y tratamiento, actualizar

la clasificacin clnica y definir vas de
investigacin (65-68). Se retira el criterio de presin arterial pulmonar media
(PAPm) en ejercicio y se deja solo el
criterio de PAPm en reposo para la
definicin de hipertensin pulmonar
(66). Se definen perspectivas futuras
de tratamiento que impacten los mecanismos patognicos descubiertos
(69) y se aumentan las posibilidades
teraputicas disponibles por los resultados de ensayos clnicos controlados
con medicamentos como ambrisentan (Letairis) (70,71), sildenafilo (72)
y tadalafilo (Adcirca) (73). Se introducen nuevas estrategias tales como
tratamiento de pacientes con sntomas leves y combinacin de medicamentos.
En diciembre del ao 2010 la industria
retira del mercado sitaxsentan por dos
casos reportados de falla heptica
fulminante.
El quinto y ltimo simposio mundial se
realiz en Niza (Francia) de febrero
27 a marzo 1 de 2013 (74). Las discusiones cientficas se agruparon en 12
ponencias, exponiendo avances en
gentica, registros epidemiolgicos
realizados, histopatologa, patobiologa, clasificacin clnica con escasas
672
4.
hypertension; report of one pa-
antagonista del receptor de endote-
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Autorizada su publicacin por los autores mencionados en la revista Thonax
678
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