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naive o virgen deber buscar el Ag slo en regiones especializadas de los OLS, donde se
drenan todos los Ag que han superado las barreras naturales. En forma cotidiana, los
linfocitos naive ingresan en los OLS; si no encuentran su Ag especfico, egresan de ellos, se
vuelcan al torrente circulatorio y vuelven a intentarlo una y otra vez. El LB o T que reconoci
a su Ag, se activa y sufre un proceso denominado expansin clonal, donde genera una
progenie compuesta de miles de con idntica especificidad antignica. Un microorganismo
suele expresar varios epitopes antignicos y un epitope particular puede ser reconocido por
ms de un clon linfocitario. Al expandirse, una fraccin mayoritaria de los integrantes del clon
expandido mediarn funciones efectoras que harn frente al patgeno. Una fraccin < se
diferenciar a de memoria, las cuales pueden permanecer por aos y permiten una
respuesta rpida y eficiente frente a una reexposicin al mismo patgeno. La memoria
inmunitaria permite que la inoculacin o ingesta de microorganismos inactivados o atenuados,
o de sus componentes, proporcione una inmunidad de larga duracin que, para determinados
agentes infecciosos, se extiende durante toda nuestra vida. La expansin clonal y la
memoria inmunitaria representan 2 propiedades esenciales de la inmunidad
adaptativa, no compartidas por la inmunidad innata. A su vez, los RRP estn codificados
en la lnea germinal, mientras que TCR y BCR no, sino que surgen de rearreglos en las
cadenas. Los LT y B presentan notables diferencias en el modo de reconocer el Ag. Los LB lo
reconocen en su conformacin nativa y no requieren la participacin de CPA. Los LT no
reconocen al Ag nativo. Slo son capaces de reconocer pptidos derivados del procesamiento
del Ag, presentados por molculas del CMH de clase I (para los LT CD8+) y de clase II (para
los LT CD4+), expresadas sobre la superficie de las CPA. La presentacin de pptidos
antignicos es, en realidad, la ppal funcin de las molculas del CMH I y II. Los LB son
especializadas en una nica funcin: la produccin de Acs, una vez que se han diferenciado en
plasmocitos. Los LT presentan diferentes perfiles fenotpicos y funcionales; en funcin de la
expresin de las molculas CD4 y CD8, se distinguen 2 subpoblaciones diferentes: T CD4+ y
T CD8+. Los LT CD4+ no constituyen una poblacin homognea; hay 3 grupos: Th1, Th2 y TR
(reguladores). Los Th1 y Th2 no provienen de linajes diferentes de T CD4+; se diferencian
segn el perfil de citocinas presentes en el OLS, donde las CD activan a los LT naive. La
presencia de IL-12 promueve la diferenciacin de los LT CD4+ en un perfil Th1, mientras que
la presencia de IL-4 conduce a la diferenciacin en un perfil Th2. Las Th2 colaboran con los
LB y permiten su correcta activacin, expansin y diferenciacin a plasmocitos productores de
Acs. Por lo tanto, cumplen un papel central en la respuesta inmune humoral frente a
bacterias extracelulares e infecciones virales. Tienen una funcin destacada en la
inmunidad antiparasitaria en los tejidos perifricos al inducir la activacin de eosinfilos,
basfilos y mastocitos. Las Th1 median la activacin de los macrfagos y contribuyen a la
activacin y expansin de LT CD8+ citotxicos. Participan as en la inmunidad frente a
patgenos intravesiculares, mediante su capacidad de inducir la activacin de los
macrfagos y frente a las infecciones virales, por su capacidad de promover el desarrollo de
respuestas T CD8+ citotxicas. Las TR cumplen una funcin central en el control de la
respuesta inmune adaptativa. Existen mecanismos adicionales que controlan la expansin
clonal T a travs de inhibitorias o proapoptticas.
proceso infeccioso. La VL es activada por los RRP solubles: ficolinas H y L, y MBL, s! en >
cantidades durante la fase aguda. La VC es activada por Acs IgM, IgG2 y 3, una vez que
interactuaron con el Ag (complejo inmune). Suele actuar en etapas ms tardas, luego de 4 a
7 das, aunque su induccin se de al comienzo del proceso infeccioso. La activacin por
cualquiera de las vas conduce a la generacin de C3a y C5a, factores que median una notable
actividad quimiotctica y anafilctica, y C3b, que funciona como una poderosa opsonina.
Conduce tambin a la generacin del complejo de ataque a la membrana o ltico (CAM: C5C9), capaz de destruir diferentes y microorganismos. Por ltimo, fragmentos provenientes
de la degradacin de C3b potencian la respuesta humoral mediada por LB. Entonces, las 4
funcin bsicas del complemento son: 1) produccin de inflamacin, 2) opsonizacin de
microorganismos, 3) mediacin de un efecto citotxico directo sobre diferentes tipos , 4)
potenciacin de la respuesta B.
1)
El objetivo de las respuestas inflamatorias es reclutar poderosos mecanismos
inmunitarios y humorales en el sitio de lesin, que erradiquen el foco infeccioso. An en
ausencia de procesos inflamatorios, tanto los componentes del complemento como las IgG
acceden al compartimiento extravascular. Esto permite contar con una 1 lnea de defensa
constitutiva, distribuida en forma homognea a nivel tisular. La generacin de una reaccin
inflamatoria es la forma de concentrar en el foco infeccioso componentes humorales con
actividad antimicrobiana y reclutar inmunes representativas tanto de la inmunidad innata
como de la adaptativa. La actividad inflamatoria es mediada por C3a y C5a, y sus R (7TMS).
La actividad quimiotctica se ejerce sobre neutrfilos y monocitos, induciendo su
reclutamiento en el sitio de lesin. El proceso de activacin puede inducir: la generacin de
ERO, la liberacin de enzimas lisosmicas, el > de la capacidad fagoctica, la produccin de
citocinas y quimiocinas, la expresin incrementada de adhesinas y CMH I y II, y la produccin
de mediadores lipdicos como LT, PG y PAF. La actividad anafilctica es responsable de inducir
la activacin y desgranulacin local de mastocitos ubicados en la vecindad de vasos < y
vnulas poscapilares. Los compuestos liberados (LT, histamina, quimiocinas y citocinas)
median un > notable en el flujo sanguneo local, en la permeabilidad de la barrera endotelial y
en la expresin de adhesinas por endoteliales. Los cambios inducidos en la microvasculatura
facilitan la difusin de sricas (Ig, componentes del complemento, de fase aguda) al sitio
de lesin, as como la extravasacin de neutrfilos en fase temprana, y monocitos y linfocitos
en estadios ms tardos. La acumulacin de lquido intersticial favorece el movimiento de CD
hacia los GLs, contribuyendo a la pronta iniciacin de la respuesta adaptativa. Estos factores
actan tambin en forma directa sobre las musculares lisas, induciendo su contraccin y
sobre las endoteliales, mediando un > en su permeabilidad y en la expresin de molculas de
adhesin.
2)
C3b facilita la ingesta de microorganismos por fagocticas y promueve la
depuracin de los complejos inmunes circulantes. Su depsito sobre el patgeno
(interacciones covalentes) marca a la como extraa y brinda a los fagocitos un motivo
adicional de reconocimiento. Durante un proceso infeccioso, se liberan como Ags solubles,
toxinas bacterianas y gluco estructurales de microorganismos. Se unen a Acs IgG especficos
y forman complejos inmunes solubles, que deben ser depurados del torrente circulatorio para
evitar su deposicin en la membrana basal de los vasos <<. Esta depuracin se realiza en
pasos: a) activacin de la VC del complemento (generacin de C3b e interaccin con grupos
qumicos expuestos sobre el complejo inmune), b) unin del complejo Ag-Ac al CR1
expresado en los GR, c) transporte del complejo por los GR al bazo y el hgado, 4) eliminacin
del complejo unido al GR por las de Kupffer y macrfagos esplnicos, 5) endocitosis y
degradacin de los complejos por las mismas .
3)
El componente C5b, producido por la C5 convertasa, inicia el ensamblado del
CAM, que responde a la estructura C5bC6C7C8C9(n=1-19). Se inserta sobre la diana como una
integral de membrana y presenta un canal hidrfilo interno, que permite el pasaje libre de st y
agua, lo que conduce a la destruccin de la .
4)
CR2 (CD21), CD19 y CD81 se expresan en la membrana del LB conformando el
complejo coR del LB. CR2 reconoce fragmentos derivados de la protelisis del C3b, y CD19
es el encargado de la transduccin de seales conducentes a la activacin . Ags recubiertos
por esos productos inducen el entrecruzamiento del complejo trimolecular con el BCR. Este
los leucocitos se marginan y pueden contactar con el endotelio. Las molculas de adhesin
estn presentes en la superficie y median las interacciones cl-cl y -MEC. Estn
agrupadas en 5 flias: selectinas (L, P y E), integrinas, molculas pertenecientes a la superflia
de las Ig, sialomucinas y cadherinas. Las selectinas, reconocen H de C sobre gluco de la
superficie . La L-selectina es expresada por leucocitos, la P-selectina se acumula en grnulos
de plaquetas y en los cuerpos de Weibel-Palade de las endoteliales y se trasloca a la
superficie cuando stas se activan. La expresin de la E-selectina es inducida en
endoteliales por estmulos inflamatorios, pero se expresa en forma constitutiva en el endotelio
de los < vasos de la piel. Las selectinas contienen un dominio extracelular lectina-C, que
reconoce en el ligando un motivo sialil Lewis y residuos tirosina aminoteminales sulfatados.
Por ello los ligandos de las selectinas, las sialomucinas, son molculas sulfatadas que
presentan oligosacridos sialilados y fucosilados. El ligando mejor conocido de las selectinas
es la molcula PSGL-1. La L-selectina tambin reconoce adresinas vasculares, que se
expresan en las vnulas de endotelio alto (HEV) de los OLS. La importancia de una
glucosilacin adecuada de los ligandos de las selectinas se torna evidente en los pacientes con
deficiencia de adhesin leucocitaria tipo II (LAD II). No pueden incorporar fucosa en los
ligandos de las selectinas. Sus leucocitos son incapaces de establecer interacciones, por lo
que sufren infecciones bacterianas recurrentes. Las integrinas son heterodimricas
constituidas por una cadena y una unidas en forma no covalente. En los leucocitos en
reposo, expresan baja afinidad por sus ligandos; en los activados, sufren un cambio
conformacional que incrementa su afinidad. La superflia de las Ig, incluye numerosas
adhesinas: molculas de adhesin inter ICAM, VCAM-1, PECAM-1, que son los ligandos de
las integrinas. Las cadherinas son las responsables de mantener la integridad estructural de
los tejidos. Se expresan como dmeros y establecen interacciones homoflicas. Los leucocitos
(naturaleza mvil) carecen de cadherinas. Las de Langerhans s expresan cadherinas; stas
las mantienen unidas a los queratinocitos. Las molculas de adhesin junto a los
quimioatractantes gobiernan la extravasacin leucocitaria. Los quimioatractantes son
sustancias que dirigen la migracin a lo largo de un gradiente de concentracin que se
incrementa hacia el sitio de produccin (foco infeccioso). Incluyen molculas tan diversas
como C5a y C3a, LTB4, PAF, pptidos formilados y varias quimiocinas. Estas constituyen una
superflia de citocinas <<, que dirigen la migracin de distintas poblaciones leucocitarias a los
sitios donde desempean sus funciones. Participan adems en la organognesis, la
angiognesis y en la diseminacin de metstasis tumorales. Las quimiocinas se
diferencian de las citocinas en que ejercen sus efectos tras interactuar con R tipo
7TMS. Poseen residuos de cisterna que forman puentes diS; debido a su naturaleza catinica,
una vez producidas y tras su unin a los proteoglucanos, se inmovilizan sobre MEC o
superficies . Esto permite al leucocito sensar gradientes de quimiocinas sobre un sustrato
slido a lo largo del cual migrar, mecanismo conocido como haptotaxis. Algunas son s! en
condiciones inflamatorias (quimiocinas inflamatorias), las cuales regulan el trfico durante la
hematopoyesis y la inmunovigilancia de tejidos perifricos sanos y controlan la organizacin
de los OLS; otras en forma constitutiva (responsables del control del trfico linfocitario a los
rganos: quimiocinas homeostticas). Tambin existen quimiocinas duales.
Cascada de adhesin y extravasacin leucocitaria (neutrfilos).
El > en la permeabilidad vascular tras el reconocimiento del patgeno ocasiona la
marginacin leucocitaria y permite a los neutrfilos tomar contacto con el endotelio,
disminuyendo su velocidad de circulacin (contacto mediado x selectinas). Al comienzo de la
respuesta, la histamina liberada por los mastocitos provoca la fusin de los cuerpos de
Weibel-Palade con la membrana endotelial e induce la expresin de la P-selectina en la cara
luminal del endotelio. Los neutrfilos pueden unirse ya que expresan su ligando, el PSGL-1. La
adherencia es reversible y el leucocito se pega y despega a medida que es arrastrado por la
corriente sangunea (rolling). Conforme progresa la inflamacin, los mediadores inflamatorios
como el TNF- y la IL-1, estimulan la expresin endotelial de E-selectina, la cual soporta el
rolling subsecuente. Para que la se detenga y pueda extravasarse requiere que las
interacciones transitorias de < afinidad (adherencia dbil) sean reemplazadas por
interacciones de > afinidad (participarn las integrinas). Los estmulos para su activacin son
PAF e IL-8. Una vez activadas, se unen a sus contraR en el endotelio, las molculas ICAM-1,
ICAM2 y VCAM-1, lo que le permite al neutrfilo dejar de rodar y adherirse en forma
estable. La interaccin mediada por integrinas es fuerte pero reversible, indispensable para
que se produzca el pasaje del neutrfilo entre endoteliales y a travs de la membrana basal
(diapdesis). El neutrfilo se deforma, remodela su citoesqueleto y se extiende en un
seudpodo para poder penetrar con movimientos ameboideos. Tras atravesar la lmina basal,
el neutrfilo se abre paso en el espacio intersticial siguiendo gradientes de quimioatractantes.
Granulocitos Neutrfilos:
el ciclo de vida transcurre en 3 compartimientos: MO, sangre y tejidos perifricos.
Derivan de stem cells presentes en MO. Maduracin (5-7 das): mieloblasto promielocito
mielocito metamielocito neutrfilo maduro. Slo los primeros 3 poseen capacidad
proliferativa. En sangre se observan 2 pools: el circulante y el marginal (adheridos al
endotelio). Acceden a los tejidos donde sobreviven por 6-48 hs., para perecer luego por
apoptosis. Carecen de capacidad para recircular. Los mecanismos microbiostticos y/o
microbicidas mediados por los granulocitos son numerosos:
Reconocimiento, fagocitosis y destruccin de los microorganismos: al arribar a un foco
inflamatorio, reconocen al microorganismo invasor, se adhieren a l y lo internalizan. El
reconocimiento est mediado por RRP que reconocen PMAP. Los neutrfilos expresan TLR1, 2,
4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10, adems de RLC. Para el caso de microorganismos opsonizados,
intervienen CR1, 3 y 4 y/o RFc. Adems expresan R para numerosas citocinas y quimiocinas.
La unin al microorganismo suele promover en el neutrfilo la polimerizacin de actina en la
zona subyacente al sitio de contacto, lo que conduce a la extensin de seudpodos que
envuelven la partcula y originan el fagosoma. Al unirse a los lisosomas 1, se forma el
fagolisosoma. Dentro de ste, el patgeno es sometido a la accin de 2 sistemas citotxicos:
uno dependiente de la produccin de ERO, y otro independiente del O2 mediado por enzimas y
sustancias. Todos los ERO derivan del O2-- e incluyen: H2O2, ClO--, OH, 1O2, cloraminas. El
proceso conducente a la generacin de ERO se denomina estallido respiratorio. La
enzima responsable es la NADPH oxidasa (2O2 + NADPH 2O2-- + NADP+ + 2H+). Los
fagocitos contienen grnulos con agentes antimicrobianos, que son liberados al fagolisosoma
durante la fagocitosis, o a la MEC en caso de estmulos solubles o microorganismos no
fagocitables.
*Produccin de agentes oxidantes: el O2--, an cuando es capaz de reaccionar con una
amplia variedad de sustratos biolgicos, no cumple un papel relevante como mediador directo
del dao oxidativo sobre los microorganismos debido a su escaso potencial oxidante y a su
alta tasa de dismutacin a H2O2. Este es un oxidante muy estable que ejerce efectos txicos y
acta sobre diferentes componentes microbianos. No obstante, las fagocticas producen ERO
con gran potencial oxidante, entre ellos, los oxidantes halogenados generados merced a la
accin de la MPO, que cataliza la oxidacin de haluros (cloruro, bromuro y yoduro) por el H2O2
y genera aniones hipohalitos. Debido a las > [Cl-]p, el ppal producto es el hipoclorito, el que
gracias a su alta capacidad reactiva, oxida una amplia variedad de molculas biolgicamente
relevantes, como aminas, aa, tioles, tioteres y hemo. El hipoclorito reacciona tambin con
aminas 1 o 2, y da lugar a cloraminas. Las mutaciones en cualquiera de los genes que
codifican a los componentes de la NADPH oxidasa dan origen a la enfermedad granulomatosa
crnica.
*Mecanismos microbicidas independientes del O2: los grnulos pueden clasificarse en:
peroxidasa (+) o peroxidasa (-). Los primeros son los grnulos azurfilos o 1, mientras que
los segundos incluyen los grnulos especficos o 2, y los de gelatinasa o 3. Los 1 contienen
defensinas, lisozima, > de la permeabilidad bacteriana, elastasa, catepsina G y esterasas.
Los 2 contienen apolactoferrina, de unin a B12, activador del plasmingeno, lisozima y
colagenasa. Los 3 contienen colagenasa, acetiltransferasa y lisozima.
Produccin de mediadores lipdicos inflamatorios: PG, LT, TX, PAF e hidroperxidos.
Favorecen el reclutamiento de componentes humorales y , y pueden activar diferentes
respuestas inflamatorias en las reclutadas.
Produccin de citocinas: IL-1, 8, 10, 12 y TNF-.
Macrfagos.
Reconocen a los microorganismos y sus productos por RRP, RFc, CR1, 3 y 4, y R para
varias citocinas y quimiocinas. Se originan de monocitos circulantes que al extravasarse se
diferencian a macrfagos. Establecen poblaciones estables en los diversos tejidos y asumen
fenotipos especializados. Actan como CPA profesionales. En respuesta al reconocimiento de
PMAP o citocinas, producidos por ellos mismos (autocrino) o por otros tipos , secretan un
amplio espectro de citocinas, las cuales se agrupan: a) las que median la induccin de una
respuesta inflamatoria aguda, local y sistmica (IL-1, 6 y TNF-); b) las que inducen el
reclutamiento de leucocitos en el tejido lesionado y favorecen as el desarrollo de la respuesta
inflamatoria (quimiocinas); c) las que inducen o favorecen la proliferacin y/o diferenciacin
de precursores leucocitarios en la MO (G, GM y M-CSF); d) las que orientan el curso futuro
de la respuesta inmune adaptativa (IL-12 y 18); e) las que modulan la actividad del
macrfago en el foco inflamatorio (IL-10 y TGF-). No siempre que un macrfago se activa,
pone en marcha la totalidad de los mecanismos descritos. Segn el microambiente en el cual
se ha diferenciado, y la naturaleza y tenor de las seales que percibe, podr activarse de
modos diferentes y manifestar un perfil funcional singular.
*Conceptos generales relativos a las citocinas: las citocinas median su actividad a travs
de la interaccin con R de alta afinidad, expresados por las diana, entendiendo como tales
a todas las sensibles a la accin modulatoria de las citocinas. Puede observarse tanto
supresin como exacerbacin en la expresin de uno o ms genes. Suelen actuar de modo
autocrino, unindose a R expresados en la que las secreta, o de modo paracrino, unindose
a R en del entorno inmediato. Las acciones de las citocinas suelen ser pleiotrpicas y
redundantes. El pleiotropismo se refiere a la capacidad de una citocina de mediar distintas
acciones biolgicas, actuando sobre diferentes diana. La redundancia, a la capacidad de
varias citocinas de mediar una misma accin biolgica. Suelen observarse efectos sinrgicos y
antagnicos.
*Reclutamiento de monocitos en ausencia y presencia de inflamacin: la existencia de
poblaciones estables de macrfagos y CD residentes parece deberse al reclutamiento de
monocitos desde sangre perifrica en ausencia de estmulos inflamatorios. Dentro del pool de
monocitos de sangre perifrica se pueden distinguir 2 poblaciones: inflamatorios (CD14+) y
CD16+. Se propuso que CCL3, y CX3CL1 mediaran el reclutamiento de monocitos residentes
en los tejidos, mientras que CCL2 reclutara monocitos en condiciones de inflamacin.
Reaccin de fase aguda: las acciones inflamatorias locales mediadas por IL-1, 6 y TNF-
se ejercen sobre las diferentes poblaciones en el entorno del foco infeccioso. Las acciones
inflamatorias sistmicas mediadas tambin por ellos se ejercen en 3 niveles diferentes:
heptico: inducen la produccin de de fase aguda; hipotalmico: inducen el > de la t
corporal; MO y pool marginal de neutrfilos: inducen neutrofilia.
Produccin de de fase aguda: puede tambin ser inducida por C5a y pptidos
N-formilados bacterianos. Las o reactantes de fase aguda median mecanismos
antimicrobianos poderosos y protegen al husped de las acciones perjudiciales asociadas con
las reacciones inflamatorias. Comprenden un grupo de estructural y funcionalmente
diferentes; algunas son los RRP solubles y los componentes B-C3-C5 del complemento.
Induccin de un aumento de la t corporal: la induccin de un estado febril es
caracterstica de las infecciones bacterianas. Se ejerce sobre el termostato HT y es mediado
por la PGE2. Esto explica la actividad antipirtica de los inhibidores de la va de la CO
(ibuprofeno y aspirina). El > de la t media un efecto microbiosttico frente a diversos
patgenos e inhibe la proliferacin microbiana.
Induccin de neutrofilia: una accin se ejerce sobre la MO, que tiende a incrementar la
velocidad de produccin de neutrfilos y acelera su diferenciacin; la 2, sobre el pool
perifrico que induce su disociacin del endotelio e incrementa la [neutrfilos]p.
*Una produccin incrementada de la PLA2 genera AA libre. Ello permite la generacin de
los eicosanoides (PG, TX y LT). La RFA se asocia tambin con un > de la produccin de
factores de la coagulacin. Proteasas generadas durante la coagulacin son capaces de activar
R endoteliales e inducir la expresin de molculas de adhesin y la produccin del PAF. Esto
favorece la extravasacin y activacin de poblaciones leucocitarias. La activacin de la
coagulacin contribuye a contener la diseminacin del foco 1. Entre las de fase aguda
encontramos: ceruloplasmina, capaz de inhibir la accin del O2--; e inhibidores de proteasas,
como 1-antitripsina y 2-macroglobulina.
Organizacin gentica del sistema HLA: se define como haplotipo HLA al conjunto de
genes de origen materno o paterno presentes en la regin del cromosoma 6.
Loci de clase I: la cadena pesada () de HLA-A, B y C est codificada por genes del HLA;
en cambio la 2-mg est codificada por un gen del cromosoma 15. Los genes de clase I
constituyen una flia que posee una secuencia nucleotdica con alta homologa: HLA-E, H, G, F,
CD1, MICA y MICB. MICA tiene un patrn de expresin restringido a de linaje epitelial,
fibroblastos, queratinocitos y endoteliales. Se induce por estrs, infeccin con
microorganismos intracelulares (virus y bacterias) o por neotransformacin; podra ser una
molcula diana durante una reaccin de rechazo. Ambos son ligandos de un R activador de
citotoxicidad NK (NKG2D). FcRn: responsable de captar, en la luz intestinal del recin nacido,
las IgG que provienen de la leche materna y transportarla hacia el torrente sanguneo.
Loci de clase II: genes para HLA-DR, DQ y DP.
Loci de clase III: codifica para molculas que no cumplen con la funcin de presentacin
antignica. Se hallan los genes para: TNF- y , hsp70; C2, factor B y C4 (complemento), 21OHasa.
Regulacin de la expresin de los genes:
Clase I: se expresan constitutivamente en todos los tejidos. Niveles altos en linfoides;
puede incrementarse su expresin por IFN I o bloqueando la produccin de un represor.
Regulados por las regiones promotoras (enhancers A y B, e IRE).
Clase II: se expresan en un nmero restringido de tejidos y puede inducirse por diversas
citocinas, ppalmente IFN. Se encuentran regulados por: regiones promotoras, reguladoras
y factores que no unen ADN (CIITA).
Las funciones de las CMH I son: presentar pptidos de origen endgeno a LT
CD8+ y actuar como ligandos de R (-) de NK. La funcin de las CMH II es
presentar pptidos de origen exgeno o de de membrana a LT CD4+. El
reconocimiento de CMH I y II por el TCR y el coR respectivo (CD4 o CD8) estabiliza la
interaccin cl-cl. La microagregacin de stos inducida por la interaccin con el CMHp
dispara cascadas de transduccin de seales al interior del LT y conduce a la activacin
linfocitaria. El sistema de reconocimiento de pptidos presentados por CMH II que se
expresan slo en del sistema inmune garantiza que los LT CD4+ monten una respuesta
activando macrfagos e induciendo la produccin de Acs por parte de LB sin afectar otros
tejidos. En condiciones de expresin normal de CMH I, la actividad citotxica de las NK se
mantiene inhibida gracias a su R inhibidor de citotoxicidad. Sin duda, el polimorfismo del CMH
evolucion con el objeto de contrarrestar la evolucin de los microorganismos, mutando los
genes para generar una alta variabilidad en el sitio de unin al pptido, de manera de anular
la posibilidad de los microorganismos de generar variantes cuyos pptidos no sean
presentados por las molculas del CMH. La diversidad en las CMH I y II trae como
consecuencia que la respuesta inmune mediada por LT sea ms amplia. Ser entonces
ventajoso tener 2 alelos en lugar de 1 paracada locus del CMH (ventaja heterocigota).
HLA y enfermedad: determinados Ags o alelos del HLA podran conferir susceptibilidad a
enfermedades autoinmunes. El riesgo relativo (RR) indica cuntas veces ms riesgo de
padecer la enfermedad poseen los portadores del alelo respecto de los que no lo portan en un
determinado grupo tnico. La utilidad de la tipificacin de alelos del HLA es relativa porque
muchas de las enfermedades asociadas con el HLA son multifactoriales. El efecto de los alelos
HLA es de baja penetrancia. Para la mayora de las asociaciones, los mecanismos postulados
son: a) la enfermedad se debe a genes ligados dentro del complejo HLA (cercanos a un alelo
del HLA que confiere susceptibilidad); b) los alelos del HLA desempean un papel importante
en la seleccin tmica, en que slo determinados alelos permitirn una delecin eficiente de
clones autorreactivos; c) determinados alelos del CMH (que confieren susceptibilidad)
codifican molculas del CMH capaces de presentar pptidos propios que presentan reaccin
cruzada con Ags microbianos (teora del mimetismo molecular). Ciertos epitopes virales
tendran mimetismo molecular con Ags propios, lo que podra estimular clones propios
autorreactivos y destruir los tejidos del husped luego de una infeccin con el microorganismo
en cuestin.
TCR
Estructura: compuesto de 2 cadenas que forman un heterodmero anclado a la
membrana. Existen 2 formas posibles: una integrada por las cadenas y (ms abundante
en sangre perifrica), y otra integrada por las cadenas y (piel y mucosas). Todas estas
cadenas pertenecen a la superflia de las Ig. En el extremo N-terminal se hallan los dominios
variables V y V. La yuxtaposicin espacial de stos determina el sitio de reconocimiento
antignico del TCR. Los dominios ms prximos a la membrana se conservan (dominios
constantes, C y C). Un < segmento, similar a la regin bisagra de los Acs, representa el
fragmento transmembrana del heterodmero. En ste, las cadenas y estn unidas
covalentemente por un par de cistenas. En los dominios V y V se distinguen 3 regiones de
alta variabilidad o determinantes de complementariedad: CDR1, 2 y 3.
Transduccin de la seal: se lleva a cabo por una molcula asociada con la unidad de
reconocimiento antignico, en este caso, el complejo CD3, quien tiene adems una 2
funcin, la de mediar el ensamblado, transporte y estabilizacin del TCR en la membrana del
LT. La asociacin TCR-CD3 con las molculas coR favorece la activacin . Los coR son CD4 y
CD8, que reconocen porciones conservadas de CMH II y I respectivamente. Una vez que los
LT reconocen al Ag mediante su TCR, los que puedan activarse y proliferar se diferenciarn a
LT efectores, los cuales a diferencia de los LB, NO secretan el R antignico. El complejo CD3
est formado por las cadenas , , , que se asocian con la . La unin de las molculas del
CD3 ocurre en el REG. Las 2 1 estn glucosiladas; las otras no. El entrecruzamiento del TCR
tambin finaliza en la transcripcin de genes.
Reconocimiento del Ag por LB y LT: los H de C, lpidos, y cidos nucleicos pueden
actuar como Ags. Sin embargo, no todos los Ags poseen capacidad similar para inducir la
activacin linfocitaria. Los epitopes pueden involucrar una secuencia lineal continua de aa
(epitopes lineales o continuos) o involucrar aa presentes en localizaciones distantes en la
secuencia 1, pero cercanos en la conformacin tridimensional (discontinuos o
conformacionales). La inmunogenicidad de un Ag define una medida de su capacidad para
inducir la activacin de LT y/o B. Los haptenos representan sustancias de < PM, que
pueden ser reconocidas por el BCR (por lo tanto son Ags), pero que son incapaces de
inducir una respuesta inmunitaria (no son inmungenos). Pueden adquirir
inmunogenicidad al asociarse covalentemente, con una molcula transportadora o carrier de
> PM. Los pptidos antignicos presentados por las CMH constituyen epitopes lineales, que
pueden no estar expuestos en la nativa y exponerse como consecuencia del procesamiento.
Las , sobre todo las de PM > 4 kDa, constituyen los Ags de > inmunogenicidad. La presencia
de aa aromticos contribuye a la misma. Los polisacridos de > PM suelen actuar tambin
como inmungenos. Los lpidos y cidos nucleicos son poco inmunognicos, pero al asociarse
con o H de C incrementan su inmunogenicidad.
Generacin de diversidad: la generacin de los R antignicos se produce antes del
ingreso del Ag, durante la maduracin en la MO y el timo.
De las Igs (BCR): el nmero total de especificidades de Acs presentes en un
individuo se conoce como repertorio de Acs o Igs. La generacin de diversidad se
produce por rearreglos o reordenamientos del ADN que codifican los dominios V de
las Ig, durante la maduracin de los LB. Esta se incrementa an ms por el proceso de
hipermutacin somtica que sufren luego los LB maduros activados. Las cadenas H y L de las
Ig estn codificadas por distintos genes. Las cuyos genes de Ig NO sufren este rearreglo
(todas, salvo los LB) poseen los genes de Ig en una configuracin germinal mientras que los
LB maduros poseen los genes de las Ig rearreglados. Este proceso se conoce como
recombinacin somtica.
Rearreglos de la porcin variable de VL y VH: el dominio V de la cadena L est codificado
por 2 genes diferentes, VL y JL. El dominio V de la cadena H est codificado por 3 genes: VH,
DH y JH. El proceso de recombinacin somtica slo ocurre en fragmentos gnicos que se
encuentran en el mismo cromosoma y est guiado por secuencias conservadas de ADN no
codificante: secuencias seales de recombinacin (SSR). La unin entre los fragmentos
recombinados es imprecisa. El complejo enzimtico que acta para producir la
recombinacin V(D)J se llama recombinasa V(D)J. Los productos de los genes RAG-1 y RAG-2
forman parte de esa recombinasa y slo se expresan en linfocitos en desarrollo. Estas
enzimas poseen actividad endonucleasa y son las responsables del corte de la cadena de
ADN. Por el contrario, el resto de las enzimas que forman la recombinasa, como la ligasa IV o
la ADN-PK, presentan una expresin ubicua y estn involucradas en la reparacin,
modificacin y plegado del ADN. Las enzimas de reparacin del ADN incrementan an ms la
diversidad, ya que son capaces de agregar o eliminar nucletidos al azar. Los nucletidos
La baja expresin de CMH II se debe a que estn secuestradas en los endosomas. Un tipo de
CD inmadura es la de Langerhans. Las CD inmaduras expresan una extraordinaria actividad
endoctica:
Endocitosis de Ags a travs de R: las CD inmaduras expresan una amplia variedad de R
que participan en la internalizacin de Ags: RFc, SR, CR3 y 4, RLC. La internalizacin
mediante RLC conduce a la presentacin de Ags no slo a travs de CMH II sino tambin de
clase I (presentacin cruzada). Tambin expresan el R para 2-microglobulina (CD91), capaz
de reconocer e internalizar pptidos marcados con hsp70 y/o hsp96, provenientes de
necrticas o apoptticas.
Macropinocitosis: no involucra R y permite la internalizacin de Ags extracelulares y del
MEC, a travs de la proyeccin de seudpodos y la formacin de > vesculas endocticas.
Mientras que en macrfagos y epiteliales la actividad macropinoctica debe ser inducida, en
las CD se expresa en forma constitutiva.
El proceso de maduracin de CD se caracteriza porque: a) incrementan la expresin del
R CCR7 y se dirigen a los OLS; b) disminuye su capacidad endoctica; c) incrementan la
expresin de CD40, 80 y 86; d) incrementan la expresin de CMH II-pptido. La migracin
basal (en ausencia de estmulos inflamatorios) estara involucrada en la induccin de
tolerancia perifrica a Ags propios. La migracin inducida por estmulos inflamatorios permite
el reclutamiento de un gran nmero de CD maduras en los GL. Los ligandos de CCR7, CCL19
y 21, se expresan en las endoteliales linfticas y en las HEV de las zonas T de los OLS,
donde irn las CD que han iniciado la maduracin. La transicin de CD inmadura a CD madura
puede inducirse por el reconocimiento de PMAP por TLR. Tambin en respuesta a citocinas y
otros mediadores inflamatorios, como TNF-, IL-1 y 1, IFN I, NO y PGE2, o por seales
mediadas por contacto con otras de la inmunidad innata, como NK, NKT y LT. Las propias
T CD4+ y CD8+ pueden inducir la maduracin de las CD mediante: a) interaccin de CD40
(CD), con CD40L (LT CD4+ activados); b) interacciones entre Fas (CD) y FasL (T CD4+
activado); c) accin mediada por el TNF- y el IFN- (LT CD8+ activados). La extraordinaria
capacidad de las CD maduras de actuar como CPA estara dada por: la > carga antignica que
incorporaron como CD inmaduras, sus propiedades migratorias, la > expresin de complejos
CMH II-pptido, la estabilidad de stos en la superficie , la > expresin de molculas coE, las
citocinas que producen.
CD plasmocitoides:
cuando hablamos de CD nos referimos a las CD mieloides identificadas por poseer
CD11c+ y CD123+bajo. La CD plasmocitoides, que difieren notablemente de las mieloides,
tambin presentan un estadio inmaduro y uno maduro; expresan CD11c- y CD123+alto. Las
CDP inmaduras se ubican en la circulacin y en los OLS, y no se detectan en tejidos
perifricos; presentan muy escasa actividad endoctica. La expresin selectiva de TLR9 y TLR7
les permite reconocer con eficacia el ADN y el ARNsc virales respectivamente, conduciendo a
la produccin de IFN I. Estos se encuentran como R intracelular, dado que los virus se
comportan como parsitos intracelular estrictos. Luego de una estimulacin viral, las CDP
expresan una extraordinaria capacidad para secretar cantidades masivas de IFN I, por lo que
representan la fuente ppal de IFN , y (tipo I) durante la infeccin viral aguda. Al
activarse, producen cantidades moderadas de TNF- e IL-6, pero no producen IL-1, 3, 10,
12, 15, 18, IFN ni GM-CSF, citocinas que s son producidas por las CDM. FlT3 ligando
constituye el ppal FC y diferenciacin de las CDP. Despus de abandonar la MO, pasan a la
circulacin para migrar a travs de las HEV a las reas T de los OLS, al tejido linfoide asociado
con las mucosas y a la ZM del bazo. Este circuito difiere del de las CDM, que ingresan en los
OLS por los vasos linfticos aferentes. Las propiedades migratorias de las CDP dependen de la
expresin de L-selectina y del CCR7. Interactan as con los ligandos de L-selectina,
expresados sobre las HEV y con las quimiocinas CCL19 y 21, de las HEV y las estromales de
las reas T. Luego de activarse y producir cantidades masivas de IFN I, tanto en la circulacin
como en el OLS, maduran y se reduce su capacidad de secretar IFN. Activan a las NK, inducen
la maduracin de CDM y estimulan la funcionalidad de las B. Podran madurar por 2 vas: a)
mediada por IFN I y TNF-, producidos por ellas mismas, han mostrado favorecer la
produccin de IFN e IL-10 en LT CD4+ y promover su diferenciacin en Th1; b) dependiente
de la presencia de IL-3, producida por eosinfilos, basfilos y mastocitos, en respuesta a
estmulos como los aportados por una infeccin parasitaria. Favorece la produccin de IL-4, 5,
y 10 en LT CD4+ y promueve su diferenciacin a Th2.
reciclado hacia la membrana. Las vacuolas se disocian de los tbulos y se desplazan al centro
de la . La activacin estimula la formacin de los complejos CMH II-pptido. Estos cambios
generan los cuerpos multivesiculares y multilaminares, que constituyen los endosomas
tardos, responsables de acumular la carga endosomal para el transporte al lisosoma. Los
lisosomas representan el destino final para el material internalizado por endocitosis.
*Bios! de CMH II: se produce en el citosol y luego se las transloca al REG. En la luz, se
encuentran los polipptidos que la s! y fueron translocados all, tambin los pptidos
antignicos generados en el citosol y transportados por TAP. La cadena invariante se une al
heterodmero de clase II y forma trmeros impidiendo la unin de los pptidos. Durante el
ensamblado de este trmero en el REG, sus componentes estn asociados con la calnexina.
Una vez formado, el nonmero se separa de la calnexina y es transportado del REG al
compartimiento endoctico. Una 2 funcin de la cadena invariante es la de dirigir el
transporte adecuado de las CMH II hasta el compartimiento endosmico. El complejo
permanece 2-4 hs all. Las proteasas de los endosomas desmantelan los nonmeros en 3
dmeros y generan el pptido derivado de la cadena invariante (degradada por catepsinas):
CLIP. Este permanece unido a las CMH II hasta la interaccin con otra CMH II codificada por
HLA-DM (pH endosmico <) que conduce a la disociacin de CLIP. Luego de su unin al
pptido, la CMH II puede ser transportada hasta la membrana. Se han definido 2
compartimientos: CIIV, formado por las vesculas encargadas del transporte de las CMH II
desde el compartimiento endoctico tardo hasta la membrana; y MIIC, asociado con las
etapas tardas de la va endoctica y con los endosomas tardos, donde se producira el
desplazamiento de CLIP y su reemplazo por el pptido.
Interaccin de ambas vas: el fenmeno de presentacin cruzada puede involucrar
2 mecanismos: a) la internalizada accede al citosol, donde es procesada por el proteosoma
y translocada al REG por un mecanismo dependiente de TAP; b) las antignicas
internalizadas por la va endoctica son degradadas por proteasas lisosmicas y los pptidos
resultantes se unen a CMH I que reciclan desde la membrana por la va endoctica.
Tercera va: es mediada por molculas CD1. Su funcin es presentar glucolpidos
derivados de micobacterias y pptidos hidrfobos, actividad que no media ninguna otra CMH.
Estos compuestos son reconocidos por LT (TCR y ) y NKT. CD1b presenta Ags lipdicos de
micobacterias, como cido miclico, lipoarabidomananos y glucosa monomicolato. CD1c es
capaz de presentar lipoarabidomananos; CD1d es reconocido por linfocitos intraepiteliales del
intestino. Una vez ensambladas en el REG, CD1b y CD1d son transportadas hacia la
membrana. Ya all, CD1b es internalizada a travs de vesculas de clatrina. CD1 posee en su
cola citoplasmtica la secuencia tirosina-X-X-residuo hidrfobo, que le permite interactuar con
adaptadoras y llegar a travs del endosoma temprano a los lisosomas donde se carga el Ag
lipdico. Luego, CD1b es transportado a la membrana donde podr presentarlo. CD1c posee
tambin una cola citoplasmtica similar a CD1b, sin embargo, una vez internalizada queda
retenida en los endosomas tempranos y slo una < fraccin alcanza los lisosomas. CD1d tiene
un comportamiento similar a CD1c. CD1a carece de la tirosina en su cola, por lo que su trfico
se restringe a los endosomas que reciclan desde la membrana.
Ontogenia B:
el desarrollo de las B depende de la presencia de estromales en la MO, ya que no
slo actan como sostn, sino que s! FC que estimulan su diferenciacin y proliferacin,
como IL-7, SCF y SDF-1. Los distintos estadios del desarrollo se distinguen por la expresin
de las cadenas pesadas (H) y livianas (L) de las Ig, y por la expresin de determinadas en
su superficie. En el 1 estadio conocido como pro-B, los linfocitos poseen una capacidad
limitada de autorrenovarse. Se produce el rearreglo del gen que codifica la cadena H de las
Ig: 1) se asocian los fragmentos DH-JH (pro-B temprano) en ambos cromosomas; 2) se
produce la unin de un fragmento VH al DH-JH previamente rearreglado. Esta unin se
intenta en un cromosoma y si no es exitosa, se intenta en el 2 (exclusin allica). La
ausencia de rearreglos exitosos de la cadena H conduce a la apoptosis del LB. En el estadio
pre-B se genera el pre-BCR. Requiere el ensamblado de la cadena H reordenada con una L
sustituta. Una vez en la membrana, ambas cadenas se asocian con el heterodmero IgIg
para formar el pre-BCR. Este transduce seales de supervivencia. Los linfocitos pre-B inician
una etapa de proliferacin hasta que comienza el reordenamiento de los genes que codifican
la cadena L. Vuelven a expresarse los genes RAG-1 y RAG-2. Los rearreglos de la porcin
variable de la cadena L tambin estn gobernados por la exclusin allica e involucran la
asociacin de fragmentos VL y JL. La recombinasa 1 intentar un rearreglo productivo de la
cadena L en un cromosoma y en caso de no lograrlo, intentar en el alelo del otro. Si no son
exitosos, comenzarn los rearreglos de la cadena L. Luego, la cadena L s! se combina con la
cadena H. Se produce as la IgM que, expresada en la membrana junto con el heterodmero
IgIg, constituye el BCR caracterstico del estadio B inmaduro. Una vez que alcanza este
estadio, las se evalan en funcin de su capacidad de reconocer Ags propios presentes en el
ambiente de la MO:
Induccin de tolerancia central B: los LB inmaduros que NO reciben seales a travs de
su BCR salen de la MO para continuar su maduracin. Se induce la disminucin en la
expresin de las RAG y el cese de los reordenamientos. Los LB inmaduros que perciben una
seal intensa a travs del BCR producen un entrelazamiento extensivo de ste y mueren por
apoptosis en la MO. Los que en la MO entrecrucen levemente su BCR, por ejemplo, luego de
reconocer molculas solubles, se inactivan y entran en un estado irreversible de no respuesta
(anergia). Estos linfocitos autorreactivos, si bien emigran de la MO, no son capaces de
activarse y mueren pronto. Slo un < % logra salir hacia el bazo y se denominan LB
transicionales (BTr 1 y 2). Conviven con otras poblaciones de LB ya maduros: B2, B1 y
BZM. Los BTr1 provienen de los LB inmaduros y se los puede encontrar en la vaina linfoide
periarteriolar (PALP); sufren un proceso de seleccin negativa si reciben seales de molculas
propias. Los que sobreviven en el bazo dan lugar a los BTr2, que se ubican en los folculos
esplnicos. Una vez que alcanzan su maduracin, coexpresan BCR de clase IgM e IgD. El
factor activador de LB (BAFF) pertenece a la flia del TNF y es producido en forma constitutiva
por monocitos, macrfagos, CD y LT activados. Se une a los LB y es clave en la induccin
de tolerancia y mantenimiento de la homeostasis; parece indispensable para la transicin
BTr1 BTr2 LB maduro.
Ontogenia T:
el timo est desarrollado por completo al nacer, y la produccin de LT alcanza su pico
mximo antes de la pubertad. Luego comienza a involucionar y la produccin de LT
disminuye. Se postula que una vez generado el repertorio T, puede mantenerse por
proliferacin de LT maduros en la periferia. En los individuos jvenes el timo contiene un gran
nmero de precursores en una red de estromales que genera el microambiente adecuado
para la maduracin T; numerosos macrfagos y CD importantes en la seleccin negativa. Los
distintos estadios se distinguen por la expresin de las cadenas del TCR y de en su
superficie. Los precursores T poseen una capacidad reducida de autorrenovarse. Ingresan
desde la sangre a travs del endotelio de vnulas poscapilares. La interaccin con las de la
estroma induce su proliferacin. Estos timocitos comienzan a expresar marcadores T, como
CD2, pero se denominan doble negativos (DN) por no expresar CD4 ni CD8. Constituyen el
5% del total de LT del timo. Existen tambin en el timo poblaciones de LT maduros que
tampoco expresan estos coR: LT que expresan TCR y NKT. DN transita por 4 etapas,
caracterizadas por la ausencia o presencia de CD44 y CD25. CD44 participara en el homing
de los precursores T al timo, y CD25 forma parte del R para IL-2. Si bien los DN darn > lugar
a LT, tambin pueden generar LT. La decisin sobre el linaje se toma en DN3. Los
rearreglos de las cadenas , y comienzan en forma simultnea. Un reordenamiento
exitoso de y detiene el reordenamiento de y permite la expresin de un TCR. Sin
embargo, la mayora de los timocitos rearreglan con xito la y maduran hacia el linaje T:
se reordenan los fragmentos DB y JB en ambos cromosomas; se asocia un fragmento V al
D-J. Existe exclusin allica. El reordenamiento exitoso se visualiza con la expresin en la
membrana de la cadena , junto con una cadena sustituta y el complejo CD3, constituyendo
el llamado preTCR. Cesa el reordenamiento de la cadena y disminuye la expresin de CD25.
La expresin en la membrana del preTCR induce la expresin de CD4 y CD8, por lo que entran
en el estadio doble positivo (DP); constituyen el 80% del total de LT del timo. Durante la
divisin , los genes RAG1 y RAG2 estn reprimidos, por lo tanto, la cadena no se rearregla.
Al finalizar, los RAG se transcriben nuevamente y encada una de las hijas, que poseen ya las
rearregladas, comienza un rearreglo independiente de las . Una vez que se logra un
rearreglo productivo de esa cadena, se expresa en la membrana junto con la y el CD3, y
constituyen el TCR. Los linfocitos continan siendo inmaduros y expresan niveles bajos del
TCR.
Induccin de tolerancia central T: los mecanismos de control operan analizando la
especificidad del R antignico generado. Desempean un papel crtico las interacciones
establecidas entre los TCR de los timocitos y los complejos pptido propio-CMH propia
expresados por epiteliales, macrfagos y CD del timo. Las epiteliales tmicas (CET) actan
como sostn y pueden producir FC y mediadores quimiotcticos, como IL-7, SCF, SDR-1 y
TECK (retiene a los timocitos). A consecuencia de la migracin intratmica que realizan los
timocitos durante su maduracin, los procesos de seleccin positiva y negativa se llevan a
cabo por interaccin de los timocitos con diferentes tipos . Mientras DN y DP se ubican en el
rea cortical, las SP (CD4 o CD8) lo hacen en la regin medular. Distintas quimiocinas, as
como de la MEC, guan la trayectoria de los timocitos a medida que maduran. Las CET
corticales seran las responsables de la seleccin positiva, mientras que las CD,
macrfagos y CET medulares seran responsables de la seleccin negativa.
Seleccin positiva: El 1 control que sufre el TCR generado se relaciona con su capacidad
de interactuar con las CMH propias. La mayora de los LT inmaduros poseen TCR incapaces de
reconocer pptidos en el marco de las CMH propias, o capaces de reconocerlos pero con <<
afinidad, por lo que no seran tiles para montar una respuesta inmune. Ellas no continan su
desarrollo y mueren en el timo (death by neglect). Cerca del 96% de los timocitos mueren de
esta forma.cada uno de los timocitos capaces de interactuar con las CMHp del individuo
recibir seales a travs de su TCR que, segn la afinidad, podr llevarlos a sobrevivir y
diferenciarse o morir por apoptosis. Cuando la seal se interpreta como apropiada, el timocito
sobrevive. Los GC endgenos, producidos por la estroma tmica, intervendran tanto en la
induccin de apoptosis como en la seleccin positiva. La sensibilidad de los timocitos a estos
GC es mxima en DP. Ejercen una presin proapopttica sobre los timocitos; los cuales deben
recibir una seal que no sea excesivamente alta pero que se halle sobre el umbral por ellos
determinado. La seleccin positiva determina la funcionalidad del LT: CD4+ o CD8+. Si la
seal se genera por interaccin con CMH I, se favorece la supervivencia de los que expresen
CD8+. Si es por interaccin con CMH II, sobrevivirn los CD4+. No todas las seleccionadas
positivamente alcanzan la madurez.
Seleccin negativa: cuando los timocitos reconocen a travs de sus TCR CMHp propios
con > afinidad, mueren por apoptosis. Previene que emigren del timo potencialmente
peligrosas ya que podran activarse en la periferia y generar respuestas autoinmunes. Sin
embargo, es posible que LT autorreactivos sobrevivan a la seleccin negativa y logren
culminar su maduracin por no encontrar a la propia que son capaces de reconocer en el
ambiente tmico. Estos deben ser controlados en la periferia.
Una vez que los timocitos maduran y superan los controles del timo, emigran como LT
maduros. En los OLS, los que reconozcan pptidos antignicos presentados por CD podrn
activarse, proliferar y diferenciarse a LT efectores o de memoria. Las del microambiente
tmico son capaces de presentar numerosas propias. Las CD y los macrfagos internalizan
autoAgs exgenos en forma muy eficiente y son excelentes CPA de la sangre. Por ellos se las
propone como responsables de la induccin de tolerancia hacia autoAgs hematopoyticos. Las
CET medulares son capaces de presentar una inmensa variedad de autoAgs presentes en
otros tejidos, como insulina, Tg o la MBP. Se las propuso como responsables de la induccin
de tolerancia hacia Ags presentes en tejidos perifricos.
Generacin de T efectoras:
la respuesta adaptativa NO se inicia en el foco de infeccin sino en los OLS. Se concentra
all el Ag llevado por una CD que lo captur en la periferia, o trado directamente por la linfa.
Las CD poseen > capacidad para interactuar con LT vrgenes, merced a interacciones entre las
molculas de adhesin, de naturaleza inespecfica. Participan LFA-1, ICAM-3 y CD2, en el
linfocito, e ICAM-1 y 2, LFA-3 y DC-SIGN expresadas en la CD. El objeto de las interacciones
es lograr la asociacin transitoria de la CPA y el LT, a fin de que ste sense a travs de su TCR
y sobre la CPA, pptidos antignicos presentados por CMH I o II. Sin embargo, en la mayora
de las ocasiones el reconocimiento no existe y el LT se libera de la CD a fin de contactar con
otras CD. Analizando la zona de contacto entre el LT y la CPA (CD), las molculas
interactuantes se distribuyen en anillos concntricos. Los TCR y los pptidos antignicos
asociados con las CMH ocupan el rea central, mientras que las molculas de adhesin ocupan
el rea perifrica; se definen as los clusters supramoleculares de activacin centrales (cSMAC) y perifricos (p-SMAC). Estos se forman despus de que se ha iniciado la sealizacin
a travs del complejo TCR-CD3. Esta organizacin supramolecular constituye la sinapsis
inmunitaria. Su formacin potenciara las seales de activacin inducidas a travs del TCR,
al concentrar las intracelular que participan en la sealizacin. Tambin podra imponer un
lmite al tiempo durante el cual las vas se mantienen activas, ya que la agregacin extensiva
de los TCR, propia del c-SMAC, favorecera la disminucin (down regulation) de los TCR. La
activacin del LT y su expansin clonal requieren la percepcin de 2 seales diferentes: seal
1, dada por el reconocimiento del pptido antignico presentado por las CMH a travs del
TCR. Involucra el reconocimiento de sitios no polimrficos de las CMH II y I por parte de los
coR CD4 y CD8; seal 2, dadas por molculas coE expresadas en la CD, que interactan con
sus ligandos, expresados en el LT. En ausencia de seal 2, la T no slo no se activar, sino
que entrar en un estado de anergia, que podr conducir a su apoptosis. An cuando la
evada, no podr activarse en respuesta a contactos futuros convenientes. Durante el
reconocimiento antignico CD4 o CD8 se unen a sitios invariantes (no polimrficos) de las
CMH II y I. Estas interacciones son necesarias para que los LT CD4+ o CD8+ se activen de
manera adecuada. Las ppales molculas coE expresadas por las CPA son: B7.1 (CD80) y B7.2
(CD86); ambas son reconocidas por el LT a travs de la molcula CD28, expresada en forma
constitutiva por ste. Su entrecruzamiento, inducido por CD80/86, provee una potente seal
coE a los LT activados a travs de su TCR. Ello le permite al LT producir IL-2, responsable
de la expansin clonal. El R de IL-2 se compone de 3 cadenas , y . La T activada
(seal 1+2) tambin s! la cadena del R de IL-2 (CD25), lo que permite generar en su
superficie el R de alta afinidad, que media una respuesta proliferativa frente a < [IL-2]. De
este modo, el clon activado se expande y genera una progenie de 1000-10000 en un
perodo de 5 das.cada miembro del clon expresar un TCR idntico al expresado por la
madre. La activacin de CD28 tambin estimula la s! de la antiapopttica Bcl-XL en el LT,
promoviendo la supervivencia de las que integran el clon expandido. CTLA-4 presenta una
homologa del 30% con CD28. Su expresin es inducida luego de activado el LT. Interacta
con CD80/86 pero no produce la activacin del LT, sino la induccin de una poderosa seal
inhibitoria. Desplaza a CD28 ya que presenta una afinidad 20 veces mayor por CD80/86. Al
activarse, los LT expresan CD40 y las CPA, CD40L. La interaccin entre ambos media la
transduccin de seales estimulatorias en el LT e induce en la CPA un > de CD80/86. Los LT
activados, pero no los naive, expresan FasL, y su interaccin con Fas conduce a la
activacin de las caspasas 8 y 3, lo que dispara la apoptosis. La expansin linfocitaria requiere
la presencia del Ag. Por lo tanto, la eliminacin del Ag asociado con la resolucin de la
infeccin, redundar en el cese de la expansin clonal.
Generacin de T CD4+ efectoras: Th1 y Th2. Al activarse, los LT se diferencian a
efectoras capaces de mediar acciones microbiostticas/microbicidas. La decisin del tipo al
cual se van a diferenciar ocurre durante la expansin clonal. Th1 y Th2 se definen como tales
en funcin del patrn de citocinas que producen. Las Th1 producen IL-2 e IFN; tambin
TNF- y . Las Th2 producen IL-4, 5, 6, 9, 10 y 13. Ambas poblaciones pueden
producir IL-3 y GM-CSF. La generacin de respuestas Th1 y Th2 suele ser mutuamente
excluyente, consecuencia de la accin inhibitoria que ejercen el IFN sobre respuestas Th2, y
las IL-4 y 10 sobre respuestas Th1. Las Th1 median el desarrollo de una respuesta
inflamatoria en los tejidos perifricos, cuya efectora ppal es el macrfago activado (inducida
por IFN). En los tejidos infectados, el macrfago percibir adems otros estmulos a travs
de RRP. La activacin del macrfago es esencial en la respuesta contra patgenos presentes
en su compartimiento vacuolar. Favorecen tambin el desarrollo de respuestas T CD8+
citotxicas y la activacin de NK a travs de IL-2 e IFN. La funcin central de las Th2 es
colaborar con los LB en los OLS a fin de permitirles montar una produccin efectiva de Acs de
isotipos IgG, A y E. Por lo tanto, cumplen un papel ppal en la inmunidad frente a bacterias y
parsitos extracelulares. Si bien los Acs restringen su campo de accin al espacio extracelular,
en ste pueden neutralizar a los virus producidos por las infectadas y controlar la expansin
del proceso infeccioso. En los tejidos perifricos tienen capacidad de secretar citocinas
activadoras de eosinfilos y mastocitos. Los LT, al activarse, pierden la expresin de Lselectina, por lo que una vez que emigren no reingresarn en los OLS. Th1 y 2 se reclutan en
forma selectiva, de acuerdo con la naturaleza del proceso infeccioso en curso. Th1 (pero no
Th2) expresan CCR5 y CXCR3, que unen quimiocinas inflamatorias, producidas por
endoteliales, epiteliales y leucocitos. Se caracterizan por expresar > [] de ligandos de E y Pselectinas. Los LT al activarse pierden la expresin del CCR7, R que reconoce quimiocinas
producidas en el rea T de los OLS. Los LT colaboradores expresan CXCR5, que reconoce
CXCL13, producida en los folculos linfoides, traccionndolos. Las Th2 incrementan la
expresin de CCR3, R para eotaxina (CCL11). La produccin de eotaxina en los tejidos es
estimulada por citocinas del perfil Th2. Se expresa en eosinfilos y mastocitos; participa en el
reclutamiento de eosinfilos en las mucosas de las vas areas y el tubo digestivo,
asociado con respuestas antiparasitarias y alergia. Los LT efectores, tanto Th1 como Th2,
debern reconocer en la periferia nuevamente el mismo CMHp que reconocieron
originalmente en el OLS. Pero al activarse en la periferia ya no requieren la percepcin de
seales coE. Ello explica que los LT CD4+ puedan activarse por macrfagos y LB, y
eventualmente por parenquimatosas que expresen CMH II. Las IL-12, 18, 23 y 27 son las
derivados de los LB2 son los encargados de producir Acs contra Ags proteicos. Requieren no
slo reconocer el Ag a travs de la Ig de superficie, sino tambin recibir seales coE por LTh2
que reconocen en los B2 al pptido antignico unido a CMH II. Las otras 2 poblaciones de LB
pueden diferenciarse y producir Acs sin necesidad de recibir seales de los LTh2. Ambos (B1 y
BZM) cumplen un papel relevante en la defensa contra bacterias encapsuladas.
Linfocitos B1:
son las 1 B que se generan durante el desarrollo embrionario y el hgado fetal es su
ppal productor. Prevalecen en las cavidades peritoneal y pleural; son capaces de
autorrenovarse localmente, es decir, expandirse sin necesidad de contactar con Ags forneos.
CXCL3 cumple un papel fundamental en su migracin y homing; se expresa en las de las
cavidades pleural y peritoneal, en particular en macrfagos y del omento. Pueden
abandonar las cavidades corporales utilizando la red de linfticos del omento y el diafragma, y
regresar nuevamente desde la sangre atravesando los capilares sanguneos presentes en los
agregados linfoides del omento, sitios de trfico leucocitario activo. Poseen un patrn de
migracin propio y expresan en la superficie altos niveles de IgM (Acs naturales) y bajos de
IgD. La ppal funcin de los B1 es la produccin de Acs dirigidos contra Ags
bacterianos no proteicos, como polisacridos, fosfatidilcolina y LPS. A estos Ags se los
denomina Ags T independientes de tipo 2 (TI-2) y se caracterizan por presentar epitopes
repetidos con capacidad de inducir un entrecruzamiento marcado del BCR. Esto conduce a su
activacin, sin colaboracin de Th2. Esta activacin no es suficiente para que los B1 se
diferencien a productoras de Acs. Es necesario que reciban seales (an no identificadas)
por parte de los LT. Las CD tambin son capaces de promover la activacin de los B1. Qu
determina que los B1 adquieran un repertorio que les permita interactuar preferentemente
con Ag TI-2? En el hgado fetal, los precursores B utilizan durante el reordenamiento V(D)J los
genes VH ms prximos a la regin J. Adems, no se producen inserciones de nucletidos sin
templado, ya que la TdT no se expresa en el feto. Participan tambin en la depuracin de
apoptticas y en la vigilancia inmunitaria contra los tumores. Los B1 producen Acs naturales
al ser activados por estmulos poco conocidos y se diferencian a plasmocitos en respuesta al
reconocimiento de Ags polisacridos, lipdicos y proteicos. Tambin secretan IgA, G2 y < G1.
Gran parte de la IgAs presente en las mucosas resulta de la activacin de B1 por bacterias
comensales. Los plasmocitos responsables de su secrecin provienen de los B1 de la cavidad
peritoneal. Estos migran al GL mesentrico donde proliferan y se diferencian a plasmocitos,
para dirigirse a los tejidos linfticos asociados con mucosas. Los B2 producen IgG (no IgA)
srica contra bacterias comensales en respuesta al ingreso de stas en la circulacin.
Linfocitos BZM:
estn especialmente adaptados para producir > cantidades de IgM especfica en los 1
3-4 das luego de la estimulacin antignica. La arquitectura de la ZM reduce el flujo
sanguneo y permite un contacto ntimo entre los Ags y las efectoras. La situacin central
del bazo en el sistema circulatorio posibilita que los BZM sean de los 1 en entrar en contacto
con los Ags que circulan por la sangre. Una vez activados, se convierten rpidamente en
plasmoblastos y se dirigen a la periferia de la lmina periarterial linftica donde proliferan
activamente formando focos de plasmticas, encargadas de secretar los 1 IgM. El
complemento y sus R representan un papel crucial en la activacin de los BZM. En ausencia
de C3, los BZM no pueden unirse al Ag de manera eficiente, lo que produce una fuerte
reduccin de los niveles de Acs especficos contra polisacridos. Los nios < 2 aos tienen
escasa respuesta a las infecciones por bacterias encapsuladas; la incapacidad para producir
Acs antipolisacridos bacterianos parece radicar en la inmadurez de los BZM, que expresan
muy bajos niveles de CR2 (C21).
Los B1 y BZM son cruciales entonces, como 1 lnea de defensa antibacteriana. Los
B1 son ideales para responder a patgenos que ingresan a travs del intestino o las vas
respiratorias; los BZM responden eficientemente contra patgenos que se hallan en la sangre.
Representan un puente entre la inmunidad innata y la adaptativa.
Activacin de LB:
el 1 paso consiste en el reconocimiento del Ag por parte de la Ig de superficie del BCR.
Tiene 2 consecuencias: a) transduce seales de activacin al interior del LB; b) media la
endocitosis del Ag y su procesamiento por la va exgena. Se expresan sobre la superficie del
LB con CMH II, pptidos derivados del Ag que sern reconocidos por Th2 especficos. Es
necesaria una 2 seal proveniente del Th2 especfico: Colaboracin T-B: los LB y Th2
deben reconocer epitopes antignicos en el mismo Ag (reconocimiento ligado). No significa
que reconozcan el mismo epitope; pero es crucial que el pptido provenga del mismo Ag para
que la 2 seal se genere sobre el LB que ha endocitado el Ag y no sobre otro. El
reconocimiento por parte del TCR del pptido, induce en el Th2 la expresin de CD40L. Esta
reconoce en la membrana del LB a CD40. La unin permite la entrada del LB que ha
reconocido al Ag en el ciclo . Es necesario tambin que los Th2 secreten IL-4, la cual
interacta con R del LB.
Formacin del centro germinal: los LB naive que ingresan en el GL atravesando las HEV
son atrados hacia los folculos 1 por CXCL3, secretada por las CFD. Cuando un LB naive
entra en contacto con el Ag a travs de su BCR, aumenta la expresin de CCR7, especfico
para CCL19 y 21, predominantes en la zona paracortical T del GL e inicia la migracin hacia
esa regin. En ausencia de IL-12, los LT que se activaron en respuesta al Ag presentado por
las CPA se diferencian a Th2 y migran hacia el borde del folculo. All interactan con los LB
especficos, se produce la colaboracin T-B y ambas poblaciones proliferan durante varios
das. Algunos de los LB abandonan este 1 foco de proliferacin y se dirigen a la mdula del
GL diferencindose en plasmocitos, que producen los 1 Acs IgM. Otros migran hacia el
interior del folculo 1 atrados por CXCL3. Una vez en el folculo, los LB siguen proliferando y
dan lugar al centro germinal (CG). A estos LB proliferantes se los llama centroblastos.
Desplazan a los LB en reposo que conforman el folculo, los cuales se disponen formando la
zona del manto alrededor del ncleo de proliferantes. Los CG se desarrollan 1 semana
despus de la estimulacin antignica. Estn compuestos por centroblastos (zona oscura), LT
CD4+ y CFD. Los LT CD4+ foliculares no se polarizan en Th1/2 y pueden secretar IL-4 o IFN.
En el CG, los genes que codifican las cadenas H y L de la Ig sufren modificaciones
(hipermutacin somtica y cambio de isotipo) que darn como resultado la produccin de Acs
de > afinidad por el Ag y de isotipo diferente a IgM.
Hipermutacin somtica (HS): es un mecanismo por el cual la porcin variable de las
cadenas H y L de las Igs sufren mutaciones puntuales con una alta tasa. Luego decada
mitosis, las hijas expresan porciones V(D)J diferentes del LB que les dio origen. Constituye
la base molecular de un proceso muy ventajoso: la generacin de Acs de mayor afinidad a
medida que progresa la respuesta humoral (maduracin de afinidad). Involucra la ruptura
de las hebras de ADN y la incorporacin de errores durante la reparacin. Ocurre luego del
contacto con el Ag, a diferencia de la recombinacin somtica que tiene lugar durante la
maduracin de LB en MO. Los centrocitos expresan en su membrana Ig mutadas. Como se
producen al azar, muchas son perjudiciales. Otras < la capacidad de reconocimiento del
epitope antignico. En el CG se encuentran muchos macrfagos encargados de fagocitar a los
centrocitos apoptticos. Algunas mutaciones van a > la afinidad de la Ig por el Ag y sern los
LB que han sufrido stas, los que sean seleccionados en el CG. Los centrocitos estn
programados para morir por apoptosis en un tiempo corto, a menos que reciban seales de
supervivencia enviadas por Th2 especficos. Los centrocitos pueden unirse directamente con
un Ag que se encuentre en forma soluble. Si el Ag forma un complejo inmune, se une a la
superficie de la CFD a travs de R para complemento o RFc. El centrocito podr reconocer al
Ag sobre la superficie de la CFD, y deber arrancrselo a fin de endocitarlo y presentarlo a
los Th2. Las seales de supervivencia involucran el aumento de la expresin de molculas
antiapoptticas de la flia Bcl-2, en particular de Bcl-xL, y de la Fas complejada con cFLIPL
(impide activar a la caspasa 8). Si el centrocito no logra interactuar con el T CD4+, cFLIPL se
degrada y se activa la caspasa.
Cambio (switch) de isotipo de Ig: se produce en el CG y depende de la interaccin
CD40-CD40L, y las citocinas liberadas por Th2. A medida que se resuelve la infeccin, el CG
se hace cada vez menor hasta volverse indistinguible. Ocurre luego del contacto antignico.
Los 1 Acs producidos en una respuesta humoral son siempre IgM, pero a medida que
progresa la respuesta comienzan a observarse Acs de igual especificidad pero de distintos
isotipos. Es consecuencia de la asociacin de la porcin VDJ de la cadena H con una porcin
constante diferente de la cadena . Las regiones de switch son imprescindibles para que se
produzca la recombinacin del ADN. Con respecto a la enzima citidina desaminasa inducida
por activacin (AID), su deficiencia no slo bloquea por completo el cambio de isotipo de Ig,
sino tambin la HS. Es capaz de modificar el ARN al convertir la citidina en uracilo por
desaminacin (edicin del ARN). La desaminacin del ARNm por la AID dara como resultado
una que rompe el ADN reclutando luego el sistema de reparacin que incorpora errores.
Diferenciacin de centrocitos a LB de memoria o plasmocitos : los centrocitos que han
sobrevivido al proceso de seleccin dan lugar a 2 tipos de : plasmoblastos, que
abandonan el CG para completar su diferenciacin a plasmticas productoras de Igs de >
afinidad, y LB de memoria. En la decisin inciden varios factores: a) la afinidad del BCR por
el Ag; los centrocitos que expresen R de > afinidad tendern a diferenciarse a plasmoblastos;
b) durante la colaboracin T-B, las seales transducidas en el LB a travs de CD40 favorecen
la diferenciacin a un fenotipo de memoria. Las transducidas a travs de Ox40L (ligando de
Ox40 en LT) favorece la diferenciacin a un fenotipo plasmoctico; c) mientras que la IL-10
favorece la diferenciacin a plasmtica, la IL-4 favorece la diferenciacin a de memoria. La
expresin del FT Blimp-1 es suficiente para inducir la diferenciacin en plasmocito secretor de
Ig. En la membrana del plasmocito desaparecen las molculas responsables de la activacin
antignica, como BCR, CD19, 21 y 22, CMH II. A su vez, experimentan un > notable en la
relacin citoplasma/ncleo, dado que deben s! > cantidades de Ig, presentando un REG
prominente y vacuolas secretorias. La reexposicin al Ag induce una rpida y masiva
expansin clonal de los LB de memoria, generndose entre 8 y 10 veces > nmero de
plasmocitos que en la respuesta 1. Los LB de memoria expresan BCR de > afinidad por el Ag
como consecuencia de su paso por el CG y niveles incrementados de CMH II. Si los niveles de
Acs en circulacin son suficientemente altos, el reingreso del Ag no genera una respuesta 2,
ya que los Acs son capaces de neutralizarlo favoreciendo su inmediata depuracin por el
sistema mononuclear fagoctico. Si no son suficientes, los LB de memoria que expresen BCR
de > afinidad son los 1 en ser activados.
En el hombre, alrededor del 40% de los LB circulantes suelen ser de memoria, ya que
expresan CD27 y poseen Ig de superficie con su porcin variable hipermutada. Sin embargo,
casi la mitad de stos expresan IgM y D, es decir, no sufrieron cambio de isotipo. A su vez,
stos comparten el fenotipo y la expresin gnica de los BZM. Por ende, se puede pensar que
el proceso de HS que sufren los BZM es anterior al encuentro con el Ag (se da durante la
ontogenia) y tiene como objetivo generar > diversidad de Ig. Esta hiptesis se basa en la
presencia de BZM en pacientes con sndrome de hiperIgM, los cuales no pueden formar
CG, y en la HS de los BZM de nios < 2 aos, los cuales no podran montar una respuesta
contra Ags TI-2.
Acs: isotipos: la IgM representa un papel central en los mecanismos de defensa en el
compartimiento vascular, gracias a su estructura polimrica, que le otorga > capacidad para
actuar como Ac neutralizante y para activar la VC del complemento. La IgG acta tanto en el
compartimiento vascular como en el extravascular; tiene capacidad de funcionar como Ac
neutralizante y activador de respuestas inflamatorias poderosas, y de activacin de
respuestas a travs de los RFc expresados en los leucocitos. Representa una 1 lnea de
defensa en el recin nacido, ya que es la nica Ig capaz de atravesar la placenta. Todas las
subclases de IgG excepto la IgG4, pueden activar la VC del complemento. La IgA, bajo la
forma secretoria (IgAs) cumple un papel fundamental en los mecanismos de defensa
antimicrobianos operativos en las mucosas, donde acta como Ac neutralizante. La IgE
participa en el desarrollo de fenmenos de alergia y anafilaxia, y cumple una funcin
importante en el control de la funcionalidad de la barrera endotelial, merced a su capacidad
de inducir la activacin de los mastocitos mediante el RFcI. Los sitios ppales donde se activa
la respuesta humoral en el intestino son las placas de Peyer y los GL mesentricos. Tanto las
PP como los folculos linfoides aislados estn compuestos de un epitelio que contiene M,
encargadas de ingresar los Ags desde la luz intestinal y provocar la activacin de los LB. Si se
trata de Ags T dependientes, los LB recibirn colaboracin de Th2 especficos, dando lugar a
CG, en los que los LB sufren HS y cambio de isotipo a IgA. Los LB IgA+ migran a los GL
mesentricos y a la lmina propia, donde diferenciados en plasmocitos, secretan > cantidades
de IgA especficos. Las CD activadas por LPS, IFN o IFN, > la expresin de BAFF. Al unirse
ste al R del LB, se transmiten seales de activacin las que producen la induccin de la AID.
En presencia de TGF-, esta interaccin LB-CD, independiente de CD40-CD40L, favorece el
cambio de isotipo a IgA. A fin de llegar a su lugar de accin, la IgA debe atravesar el epitelio.
El dmero se une a un R expresado en la superficie basolateral del epitelio, denominada poliIg. El complejo es internalizado y transportado hacia la superficie apical en una vescula de
transporte (transcitosis). A nivel apical, el poli-Ig se escinde por proteasas y libera la regin
extracelular, que permanece asociada con la IgA. Este componente adicional, denominado
componente secretorio, parecera proteger al Ac de las proteasas. La IgA NO activa la VC
del complemento; es capaz de activar respuestas inflamatorias en leucocitos PMN,
monocitos y macrfagos, a travs de los RFc, siempre que haya interactuado con el Ag. La
IgD se expresa junto con la IgM, sobre los LB maduros donde acta como R antignico. Se
desconoce su funcin.
Interaccin Ag-Ac:
involucra enlaces no covalentes y constituye una reaccin reversible. Intervienen fuerzas
electroestticas, hidrfobas, ptes de H y de Van der Waals. Los complejos inmunes, sobre
todo los formados por IgG, son reconocidos por macrfagos presentes en el hgado, bazo y
pulmones a travs de los RFc. La disposicin de los fragmentos Fc, particularmente su
cercana espacial, les permite activar el C1q y microagregar los RFc.
Acs monoclonales: la respuesta fisiolgica al ingreso de un Ag es siempre policlonal, ya
que, an cuando se trate de un nico epitope, es muy probable que haya ms de un clon de
LB con capacidad para reconocerlo. El fundamento de la tcnica de produccin de Acs
monoclonales consiste en fusionar de mieloma de ratn con LB de un ratn inmunizado con
el Ag de inters. Los hbridos resultantes proliferan indefinidamente y secretan Acs especficos
hacia el Ag empleado en la inmunizacin. La ingeniera gentica de Acs permite transplantar
las regiones CDR del Ac monoclonal murino a una Ig humana. De este modo, los Acs
producidos preservarn su especificidad original disminuyendo su inmunogenicidad.
Tolerancia central B y T:
en el estadio B inmaduro se induce la tolerancia central frente a Ags propios. Los LB
inmaduros que no reciben seal a travs de su BCR (no reconocen Ags propios), emigran con
xito de la MO para culminar su maduracin en el bazo. Los que s reconocen Ags propios son
silenciados. Los que perciban una seal antignica de > intensidad morirn por apoptosis; los
que perciban una seal moderada entrarn en un estado de anergia. Estos ltimos, si bien
emigran de la MO no sern capaces de activarse y morirn pronto. No todos los Ags propios
pueden alcanzar la MO a fin de protagonizar la induccin de tolerancia central B. Por lo tanto,
un grupo importante de LB que emigran de la MO expresan BCR capaces de reconocer
molculas propias. Estas son controladas mediante mecanismos de tolerancia perifrica, a
fin de evitar respuestas autoinmunes. La exposicin de LB inmaduros a Ags propios se
traduce tambin en el silenciamiento de los linfocitos que los han reconocido. En el timo, los
LT que reconozcan Ags propios con mucha afinidad generarn a travs de su TCR seales de
> intensidad que conducirn a su muerte (seleccin -). Un grupo importante de clones
potencialmente autorreactivos podr escapar a la induccin de tolerancia central.
Memoria de LB:
el nmero de B de memoria es estable y se mantiene gracias a una respuesta
proliferativa homeosttica (menos de una divisin al mes) que no requiere la reexposicin al
Ag. A diferencia de las B de memoria, las plasmticas han sufrido una diferenciacin
terminal y no pueden ser estimuladas por Ags, ya sea para dividirse o para incrementar la
produccin de Acs. Hay 2 poblaciones de plasmticas: una de vida media corta, que
produce Acs inmediatamente despus de la exposicin antignica, y otra de vida media larga
(3-4 meses). Despus de una infeccin, la produccin de Acs por las CP en los OLS alcanza su
pico hacia el final de la 2 semana, para declinar luego en las 2-4 semanas siguientes. // En el
hombre, los niveles de Acs se mantienen en forma estable en ausencia de inmunizaciones
adicionales o de reexposicin al virus. Hay 2 posibilidades que lo explican: una, que las
plasmticas tuvieran una vida media extremadamente larga, y otra, que se produzca la
diferenciacin continua de LB de memoria a plasmticas de vida media larga. La activacin
bystandard de B de memoria se producira a consecuencia de una infeccin no relacionada.
Citocinas generadas durante el desarrollo de la respuesta inmune contra Ags no relacionados
con aquellos que indujeron la produccin de stas B de memoria, podran estimular su
diferenciacin a plasmticas de vida media larga. Con respecto al tamao del pool de LB de
memoria y al tiempo que se mantienen, hay 2 patrones de respuestas: 1) la vacuna induce
una produccin de Acs prolongada y estable en el tiempo (viruela, polio, fiebre amarilla), b) la
vacuna induce niveles de Acs que declinan despus de algunos aos (hepatitis B y ntrax).
Los LB de memoria especficos para un Ag pueden ser identificados en sangre humana por la
tcnica ELISPOT.
Memoria de LT:
el nmero de T CD4+ y CD8+ de memoria se mantiene en funcin de una proliferacin
homeosttica que tiende a reemplazar las que mueren. Comprenden 2 poblaciones: LT de
memoria efectores (TME) y centrales (TMC). Los TME expresan un patrn de molculas de
adhesin y R de quimiocinas que les permiten ingresar en los tejidos perifricos. Al ser
activados, secretan rpidamente las citocinas efectoras (IL-2, 4 y/o IFN). Los TMC expresan >
niveles de CD62L y CCR7, que les permite ingresar en el rea T de los OLS. Poseen >
capacidad de proliferacin frente a la reestimulacin antignica en relacin con los TME. An en
ausencia de colaboracin T CD4+, los T CD8+ naive pueden activarse, expandirse y generar
una respuesta 1, pero la generacin de memoria T CD8 se ve comprometida. La preservacin
en el tiempo de la memoria T CD8+ es dependiente de IL-7 y 15, y de la expresin de sus R.
Mientras la memoria de T declina en forma paulatina (vida media: 8-15 aos), la
respuesta de Acs se mantiene constante por 75 aos o ms.
HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
son reacciones mediadas por IgE, denominadas reacciones alrgicas. Se caracterizan
por montar una respuesta inmune contra un Ag inocuo que produce dao tisular. Un individuo
que ha producido Acs IgE frente a un Ag inocuo, o alergeno, al encontrarse nuevamente
con l, induce la activacin del mastocito residente en el tejido expuesto, lo que desencadena
una cascada de eventos caracterstica de los procesos alrgicos. Se manifiesta con inflamacin
tisular y disfuncin orgnica. Los individuos atpicos presentan una predisposicin para
producir IgE en respuesta a diferentes Ags ambientales. Desarrollan una o ms enfermedades
de esa naturaleza: rinitis alrgica, asma alrgica, eccema atpico, entre otras. Los Ags
ambientales que selectivamente evocan una respuesta inmune de tipo Th2 con produccin
de IgE suelen definirse como alergenos: son de < PM, poseen actividad enzimtica (casi
siempre son proteasas), presentan alta solubilidad y estabilidad, son capaces de
desencadenar reacciones de hipersensibilidad I, an en < [ ]. Como suelen ser ambientales,
los rganos afectados con > frecuencia son la piel y los tractos respiratorio y gastrointestinal.
Los alergenos ms comunes provienen de caros, pelo de gato, rboles, gramneas, polen,
ltex y man. Todos los individuos estn expuestos en forma permanente a stos y
normalmente responden generando una respuesta inmunitaria caracterizada por la
produccin de < tenores de IgG1 y 4, asociada con el desarrollo de una respuesta Th1. En
cambio, las personas atpicas generan una respuesta caracterizada por produccin de IgE
alergenoespecfica. En la fase temprana o reaccin alrgica aguda, el ppal efector es el
mastocito; se observan en la piel mculas/ppulas eritematosas y prurito; en las vas areas
superiores, congestin nasal y rinorrea acuosa, y en las inferiores, broncoespasmo. La fase
tarda presenta su mxima expresin 6-9 horas despus de la exposicin al alergeno, para
luego resolverse lentamente, aunque puede perpetuarse provocando inflamaciones crnicas.
Las ppales efectoras son eosinfilos y Th2. Las manifestaciones son: edema indurado y
eritema en piel, congestin con bloqueo nasal y BC en vas areas superiores e inferiores.
Ante el 1 contacto con el alergeno, el individuo atpico desarrolla una secuencia de eventos
que genera un estado de sensibilizacin. El alergeno es capturado, procesado y
transportado por las CD al GL donde es presentado a los LT CD4+, lo que induce una
respuesta Th2 que conduce a la produccin de IgE especfica. La IgE difunde y se une a travs
de sus R a basfilos y mastocitos tisulares. Ante una nueva exposicin al alergeno, ste se
une a la IgE presente sobre basfilos y mastocitos. Se induce el entrecruzamiento del R (es
importante que el alergeno sea polivalente) y sto desencadena una cascada de seales
intracelulares que culmina con la liberacin de mediadores preformados almacenados en los
grnulos, y neosintetizados. Al activarse, el mastocito libera citocinas, quimiocinas e
histamina; mediadores lipdicos (LTs y PGs), y PAF, que alteran la homeostasis del rgano
diana. Son responsables de inducir: contraccin del msculo liso bronquial e intestinal, VD,
aumento de la permeabilidad vascular e hipersecrecin de moco. Los mastocitos tambin
expresan triptasa, una proteasa neutra que activa R ubicados en la superficie de las
endoteliales y epiteliales, e induce una amplificacin de la reaccin inflamatoria. Una de las
caractersticas de la fase tarda y de la inflamacin crnica es la acumulacin de eosinfilos en
el rgano diana. Segn el tejido se manifestarn diferencias en el reclutamiento de
poblaciones leucocitarias. Citocinas producidas por las Th2 (IL-4, 5, 9 y 13), junto con otros
mediadores, seran los responsables de perpetuar la respuesta inflamatoria.
Mastocitos: se diferencian de (las cel progenitoras) CMHP CD34+ bajo la influencia de
IL-3 y SCF en MO. El SCF es producido por estromales. Sus precursores migran a los
tejidos donde son retenidos para culminar su diferenciacin a expensas de FC locales. Suelen
ubicarse en la mucosa y submucosa de los tractos gastrointestinal y respiratorio, en la piel y
los OL. Pueden estar asociados a mucosas (triptasa+) o al TC (triptasa+ quimasa+). [Los
basfilos se diferencian a partir de precursores bajo la influencia de IL-3, 5 y GM-CSF. TGF, en presencia de IL-3, favorece la diferenciacin a basfilos]. Expresan el RFcI en forma
constitutiva, y pueden ser activados por la unin del Ag a la IgE asociada con ste R. Hay 2
tipos de R para el Fc de la IgE: RFcI (> afinidad) y II (< afinidad). El RFcI es el responsable
de mediar los efectos biolgicos de la IgE en reacciones de hipersensibilidad I. La forma
clsica es un tetrmero 2: es responsable de unir a la IgE; , de incrementar la
estabilidad de la unin e inducir una amplificacin en la cascada de sealizacin; y , de
activar las cascadas. La interaccin de IgE con RFcI, en ausencia del Ag, y por lo tanto en
ausencia de agregacin de los RFcI, promueve la supervivencia de los mastocitos, e
incrementa la expansin de los RFcI. Los mastocitos pueden ser activados directamente por
numerosas sustancias biolgicas: neuropptidos, quimiocinas, C5a. Macrfagos, LT, eosinfilos
y mastocitos liberan neurotrofinas, como la neurotrofina-3 o el NGF, que estimulan la
liberacin de neuropptidos por las terminaciones nerviosas sensitivas y las inflamatorias.
Estos neuropptidos, como sustancia P, neurocinina A, SST y VIP, median acciones
caractersticas de las reacciones alrgicas: VD, > permeabilidad vascular, hiperreactividad
bronquial e hipersecrecin de moco. Producen adems la activacin de los mastocitos de la
mucosa bronquial, con la consecuente liberacin de histamina. El entrecruzamiento del R
tambin activa a la AC, induciendo aumento del AMPc, que activa a a la PKA. Esta inhibe la
desgranulacin del mastocito constituyendo un feedback (-) de relevancia farmacolgica. As,
epinefrina o agonistas 2-adrenrgicos inducen la activacin de la AC, en tanto que la
teofilina inhibe a las fosfodiesterasas. Los R inhibitorios se expresan en mastocitos, basfilos y
eosinfilos. Entre ellos se destaca el RFcIIB.
Mediadores liberados:
Histamina: la ppal fuente son mastocitos y basfilos. Induce la contraccin del ML
bronquial e intestinal, pero relaja el ML vascular. Dilata los vasos sanguneos de < calibre, lo
que se manifiesta por hiperemia, disminucin de la RPT e hipotensin arterial. Induce un > de
la permeabilidad capilar, con la consecuente formacin de edemas. Estimula terminaciones
nerviosas de diverso tipo, lo que desencadena prurito y dolor. Es un estmulo eficaz para la
secrecin de cido en el estmago mediante la activacin de los R H2. Si se inyecta en la
dermis desencadena una respuesta triple, que consiste en: a) una zona de rubor alrededor
del sitio de inyeccin, de escasos mm de dimetro, que surge en segundos, consecuencia de
la VD directa inducida; b) hiperemia intensa o eritema, de 1 cm de dimetro, que surge ms
lentamente y es 2 a la estimulacin de los reflejos axnicos; c) una roncha o ppula, que
ocupa el mismo rea que el eritema, y se observa luego de 2, consecuencia de la formacin
del edema. Puede ejercer diversas funciones inmunorreguladoras, segn el subtipo de R y el
tejido involucrados; puede suprimir ciertas respuestas inmunes, a travs del RH2, o activar
otras, por medio del H1. La accin de la histamina afectara el balance Th1/Th2: los Th1
expresan predominantemente el H1 en tanto que los Th2 muestran H2. La estimulacin del
H1 favorece la diferenciacin de T CD4+ en Th1, en tanto que la estimulacin del H2
promueve su diferenciacin a un perfil tolerognico (TR). Induce la produccin de IL-8 por
endoteliales y contribuye a la progresin local de la respuesta alrgica a travs de la induccin
de IL-1, IL-1, IL-6 y RANTES. En monocitos estimulados por productos bacterianos, inhibe
la produccin de IL-1 y 12, y TNF-, pero incrementa la secrecin de IL-10 y 1, a travs de
la estimulacin del H2. Induce la maduracin de las CD, que median preferencialmente la
induccin de respuestas Th2. RH1 y 3 median la polimerizacin de actina y estimulan la
migracin de CD inmaduras. En las CD, por medio de RH2, estimula la secrecin de IL-10 e
inhibe la de IL-12.
Mediadores lipdicos: derivados del metabolismo del AA, que se generan a travs
de la va de la CO y la LO. La PGD2 induce VD y BC, y promueve la quimiotaxis de los
neutrfilos. El LTB4 y sus productos de degradacin LTD4 y E4- se unen a R sobre las del
ML y producen BC persistente. Estimulan la secrecin de moco y aumentan la permeabilidad
vascular. El PAF tiene importante efecto BC, incrementa la permeabilidad vascular y ejerce un
efecto quimiotctico sobre neutrfilos, eosinfilos y monocitos.
Proteasas neutras y proteoglucanos: las proteasas neutras de serina son las ms
abundantes en los grnulos del mastocito, entre las que se destaca la triptasa. La presencia
de triptasa en los lquidos biolgicos se interpreta como un marcador de activacin del
mastocito. Funciones: escisin de fibringeno y activacin de colagenasa; induccin autocrina
de la liberacin de histamina, activacin de eosinfilos e induccin de la produccin de IL-8 y
6, estimulacin de la proliferacin de fibroblastos. Los grnulos de los mastocitos tambin
poseen carboxipeptidasa A, catepsina G e hidrolasas cidas. Estas cumplen un papel relevante
en la remodelacin tisular. Los basfilos contienen la MBP, encontrada tambin en eosinfilos.
Mastocitos y basfilos producen proteoglucanos, como CS, mientras que la heparina es
producida slo por mastocitos.
Citocinas: IL-1, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 13, 15, 16, TNF-, TGF-, quimiocinas, GM-CSF,
VEGF, PDGF.
Eosinfilos: se diferencian en la MO a partir de CMHP y comparten luego un precursor
comn con el basfilo. Las citocinas que desempean un papel importante en su desarrollo
son IL-3, 5 y GM-CSF. La IL-5 es la responsable de su liberacin de la MO a la periferia.
Suelen ubicarse en piel y mucosas, y cumplen un papel relevante en el desarrollo de procesos
alrgicos, ya que producen dao al epitelio respiratorio y al ML bronquial y potencian la
reaccin inflamatoria local. El rolling es mediado por la interaccin de P-selectina con su
ligando PSGL-1. La exposicin a diversos quimioatractantes incrementa la afinidad de la
integrina VLA-4 por VCAM-1, expresada en el endotelio, lo que permite la adherencia estable
y luego la extravasacin. Los quimioatractantes para eosinfilos son: LTB4, PAF, MCP-3, 4,
MIP-1 e IL-16; ninguno es selectivo. Las quimiocinas eotaxina-1, 2 y 3 son relativamente
especficas e interactan con CCR3. Una vez que el eosinfilo accede al tejido inflamado,
puede permanecer all por perodos prolongados, donde pone en juego un conjunto de
mecanismos promotores de la inflamacin. Sus grnulos contienen MBP, catinica del
eosinfilo, neurotoxina y peroxidasa. Al liberarse, la catinica acta sobre del entorno e
induce la formacin de poros que alteran la permeabilidad de la membrana y conducen a su
muerte. La MBP incrementa la reactividad del ML tras inducir la disfuncin del R muscarnico
M2 y desencadena la desgranulacin de mastocitos y basfilos. Los eosinfilos contribuyen
tambin a la lesin tisular mediante la produccin de ERO generados por el estallido
respiratorio. Producen LTs, lipoxinas, PAF, citocinas y quimiocinas.
Papel de las TR: los procesos alrgicos se asociaran con un defecto en la actividad
supresora ejercida por TR sobre el desarrollo de respuestas Th2 (+ x IL4 d las NK).
Normalmente estas desempearan un papel importante en los mecanismos tolerognicos
frente a los alergenos. La tolerancia perifrica frente a alergenos ambientales sera mediada
por delecin o anergia clonal de las T alergenoespecficas, y/o la actividad supresora mediada
por las TR.
Factores genticos: los trastornos alrgicos parecen estar influidos por polimorfismos en
varios locus genticos. La predisposicin a producir IgE especficos para alergenos se asocia
con alelos particulares del CMH. Las tcnicas utilizadas incluyen: a) aproximacin a genes
candidatos, mediante la bsqueda de polimorfismos en genes conocidos y b) clonacin
posicional, que relaciona la herencia de una regin cromosmica con la de una enfermedad.
Enfermedades alrgicas:
Anafilaxia: reaccin alrgica severa ocasionada por la liberacin sistmica de histamina
y otros mediadores farmacolgicos(= incidencia entre atpicos y no atpicos). Ciertos
alergenos, en especial los provenientes de frmacos, ltex, venenos de insectos y alimentos
(man, nueces, legumbres, chocolate, huevo, pescados, lcteos) pueden inducir una respuesta
de hipersensibilidad de tipo I y ocasionar shock anafilctico. Los alergenos que ingresan en la
sangre inducen la activacin de mastocitos asociados con el TC en todo el organismo, lo que
provoca la liberacin sistmica de mediadores y anafilaxia. Si se administra por va
subcutnea, activa los mastocitos del TC local y ocasiona una reaccin localizada; si ingresa
por va inhalatoria o por la mucosa gastrointestinal, induce la activacin de mastocitos
asociados con la mucosa, lo que provoca la contraccin del ML bronquial y el aumento de la
secrecin de moco o la contraccin del ML intestinal y vmitos, respectivamente. Las
manifestaciones son: hipotensin o shock 2 a VD sistmica; distrs respiratorio,
broncoespasmo severo y edema larngeo; contraccin muscular uterina y gastrointestinal;
urticaria y angioedema. Se determina la presencia de triptasa srica para diagnosticar
reacciones anafilcticas recientes o 2 a la activacin sistmica de los mastocitos.
Inmediatamente despus de una reaccin anafilctica sistmica, el paciente no responde a las
pruebas de alergia cutnea debido a la deplecin masiva de los grnulos de los mastocitos
(taquifilaxia), durante 72-96 hs. Este sndrome puede ser fatal, pero si se administra
precozmente epinefrina, sta revierte las acciones mediadas por la histamina en minutos.
Deben indicarse antihistamnicos y GC IV, y una enrgica reposicin de lquidos. Superado el
cuadro agudo, puede iniciarse la terapia de desensibilizacin.
Alergia a la penicilina: es una pequea molcula que posee un anillo betalactmico
altamente reactivo, que reacciona con grupos amino de las del husped y se comporta
como un hapteno. Estas propias modificadas por la penicilina (Ags) pueden provocar una
respuesta Th2 en individuos susceptibles. Cuando la penicilina reingresa a la sangre, en un
alrgico sensibilizado, los conjugados propia-penicilina inducen el entrecruzamiento de IgE
desgranulacin de los mastocitos asociados con el TC shock anafilctico.
HIPERSENSIBILIDAD TIPO II
las respuestas citotxicas son mediadas, por Acs IgG o M, que reconocen Ags presentes
en la superficie o en la MEC. El mecanismo efector es mediado por el complemento y
que expresan RFc: neutrfilos, macrfagos, mastocitos y NK. Ejemplos son las
diversas citopenias inducidas por Acs: eritroblastosis fetal por incompatibilidad Rh, la anemia
hemoltica por incompatibilidad AB0 y la asociada con administracin de frmacos como
quinidina (antiarrtmico), penicilina (antibitico) o metildopa (antihipertensivo). Pueden
tambin asociarse con el desarrollo de glomerulonefritis, vasculitis y lesiones articulares.
Incompatibilidad AB0: el sistema AB0 involucra 3 alelos diferentes, A, B y 0. Los
individuos que expresan en la superficie de los GR el alelo A presentan Acs anti-B; los que
tienen B, Acs anti-A, y los que expresan A y B, no presentan Acs contra A o B. Los que
expresan 0, Acs anti-A y anti-B. Estos Acs naturales son IgM, y se generaran contra Ags
presentes en la cpsula de bacterias gramnegativas de la flora intestinal y reaccionaran en
forma cruzada con los Ags del grupo AB0. Durante una transfusin sangunea de GR no
compatibles, stos se recubren con IgM y ocasionan una rpida lisis intravascular mediada por
el complemento. El otro grupo antignico es el Ag D del grupo Rh. Los individuos que no
expresan ste se denominan Rh-. Estos no expresan Acs anti-Rh. Si un individuo cuyos GR no
expresan el Ag D es transfundido con sangre de Rh+, el receptor generar Acs IgG anti-D que
pueden causar la destruccin de los GR Rh+ en transfusiones posteriores.
Eritroblastosis fetal: enfermedad hemoltica por incompatibilidad Rh fetomaterna. Se
caracteriza por anemia hemoltica variable, segn el nivel de destruccin globular y de la
eritropoyesis compensatoria. Se observa eritropoyesis exagerada, por la rpida proliferacin
de precursores eritroides en hgado, bazo y MO, en respuesta a la anemia, con liberacin de
formas inmaduras a la sangre. La hiperbilirrubinemia 2 al proceso hemoltico puede
ocasionar dao neurolgico en el recin nacido (kernicterus). No es infrecuente que durante el
trabajo de parto, cierto volumen de sangre escape de la circulacin fetal hacia la materna. Si
el feto es Rh+ y la madre es Rh-, sta se sensibilizar y desarrollar Acs contra el Ag D. En un
embarazo posterior, si el feto fuera Rh+, los Acs IgG maternos (anti-D) podrn atravesar la
placenta y opsonizar los GR fetales. Estos seran eliminados de la circulacin por el sistema
mononuclear fagoctico. Esta IgG unida a la superficie del GR no puede activar la VC del
complemento, ya que la densidad de los Ags D sobre los GR es baja e incapaz de activar el
C1q. Los Acs anti-D no aglutinan in vitro con GR Rh+ por la baja densidad de Ags D. La
aglutinacin puede inducirse mediante el aadido del suero de Coombs (anti-IgG humano). La
prueba de Coombs directa detecta los IgG unidos a la superficie , en este caso, GR fetales.
Si a stos se los incuba con el suero de Coombs, se producir su aglutinacin slo si poseen
Acs maternos en su superficie. La prueba de Coombs indirecta permite detectar Acs anti-Rh
en suero materno, a fin de determinar si se ha sensibilizado frente al Ag D. Se realiza
incubando GR que expresan Ag D (Rh+) con el suero materno sospechoso. La enfermedad
hemoltica puede prevenirse mediante la inmunizacin pasiva de la madre con un concentrado
de IgGs purificadas que reaccionan con el Ag D (Ig anti-D: 1 vial de 300 g IM). Deben
recibirla en la semana 28 y dentro de las 72 hs del parto. La Ig administrada induce la
eliminacin de los GR Rh+ fetales presentes en la circulacin materna.
1 exposicin al Ag. Cuando ste accede al organismo, interacta con la IgG formando
complejos inmunes. Estos se depositan e interactan con los RFc presentes en mastocitos y
otras poblaciones leucocitarias, lo que desencadena una reaccin inflamatoria local
caracterizada por un infiltrado con predominio de PMN (reaccin de Arthus). Los complejos
pueden tambin activar el complemento, estimulando la produccin de C5a, quien contribuye
a amplificar la reaccin inflamatoria. Las reacciones de hipersensibilidad III sistmicas
(enfermedad del suero) se originan tras inyectar >> [Ag]. Se utilizaba el suero de caballo
proveniente de animales previamente inmunizados con veneno de serpiente, como fuente de
Acs neutralizantes en la inmunizacin pasiva de pacientes que sufrieron mordeduras de
serpientes. Se observa tambin tras la administracin de globulina antilinfocitaria
(inmunosupresora en transplantados), estreptocinasa (agente tromboltico en IAM); sin
embargo la causa ms frecuente es la administracin IV de penicilina. La enfermedad del
suero se manifiesta entre 7 y 10 das despus de la administracin del Ag, tiempo requerido
para la induccin de una respuesta humoral. Se presenta con temblores, fiebre, rash cutneo,
urticaria, artritis y tal vez, glomerulonefritis. La formacin de los complejos conduce a la
depuracin antignica, por lo cual tiene un curso autolimitado.