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Volumen 1 Nmero 1
Enero-Febrero 2012
Artculos destacados
Con un enfoque teraputico conservador y mnimo invasivo
de la pancreatitis necrosante se mejora el resultado
Enfermedad heptica alcohlica: patogenia y nuevos objetivos teraputicos
Factores de riesgo para la progresin de DBG en pacientes con EB
El RGE no se asocia con erosin dental en los nios
No. 1
Enero - febrero 2012
CLNICA PNCREAS
4
Hjalmar C. Van Santvoort, Olaf J. Bakker, Thomas L. Bollen, Marc G. Besselink,Usama Ahmed Ali, A. Marjolein
Schrijver, Marja A. Boermeester, Harry Van Goor, Cornelis H. Dejong, Casper H. Van Eijck, Bert Van Ramshorst,
Alexander F. Schaapherder, Erwin Van Der Harst, Sijbrand
Hofker, Vincent B. Nieuwenhuijs, Menno A. Brink, Philip
M. Kruyt, Eric R. Manusama, George P. Van Der Schelling,
Tom Karsten, Eric J. Hesselink, Cornelis J. Van Laarhoven,
Camiel Rosman, Koop Bosscha, Ralph J. De Wit, Alexander
P. Houdijk, Miguel A. Cuesta, Peter J. Wahab, y Hein G.
Gooszen Por el Grupo de Estudio Holands de Pancreatitis
REVISIONES DE GASTROENTEROLOGA
Y HEPATOLOGA BSICAS Y CLNICAS
14
Yvette K. Wild, Melvin B. Heyman, Eric Vittinghoff, Deepal H. Dalal, Janet M. Wojcicki, Ann L. Clark, Beate Rechmann, y Peter Rechmann
45
Janneke A. Wilschut, Lieke Hol, Evelien Dekker, Jan B. Jansen, Monique E. Van Leerdam, Iris LansdorpVogelaar, Ernst
J. Kuipers, J. Dik F. Habbema, Y Marjolein Van Ballegooijen
54
37
Factores de riesgo para la progresin de la displasia de bajo grado en pacientes con esfago
de Barrett
Sachin Wani, Gary W. Falk, Jane Post, Lisa Yerian, Matthew
Hall, Amy Wang, Neil Gupta, Srinivas Gaddam, Mandeep Singh,
Vikas Singh, KengYu Chuang, Vikram Boolchand, Hemanth
Gavini, John Kuczynski, Priti Sud, Ajay Bansal, Amit Rastogi,
Sharad C. Mathur, Patrick Young, Brooks Cash, John Goldblum,
David A. Lieberman, Richard E. Sampliner, y Prateek Sharma
61
Resultados a largo plazo del drenaje endoscpico vs. quirrgico del conducto pancretico en pacientes con pancreatitis crnicas
Evaluacin
67
Instructivo y cuestionario
Edicin Mexicana
Poltica Editorial
Comit Editorial
Dr. Arturo Ballesteros Amozurrutia
Dr. Enrique Wolpert Barraza (Coordinador)
Dr. Francisco Javier Bosques Padilla
Dr. Luis Federico Uscanga Domnguez
Dr. Jos Ramn Nogueira de Rojas
Dr. Juan Miguel Abdo Francis
Editor Asociado
Dr. scar T. Teramoto Matsubara
Traduccin
Dr. Jorge Ramrez Peredo
Cuidado de la edicin
Lic. Cristina Segura Flores
Formacin
DCG. Beatriz del Olmo
Deslinde de responsabilidad: las afirmaciones y opiniones expresadas en cualquier artculo son del autor nicamente y no necesariamente de la revista, los
editores, el Instituto AGA o de la editorial a menos que se especifique como tal. El Instituto AGA otorg autorizacin al editor para producir esta publicacin. El
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lector referirse a la literatura mdica apropiada, incluir el original que apareci en Gastroenterology, y la informacin del producto proporcionada actualmente
por el fabricante de cada medicamento que se va a administrar para verificar la dosis, el mtodo y la duracin de la administracin y las contraindicaciones.
Es responsabilidad del mdico tratante o de otros profesionales de la salud, de acuerdo con la experiencia independiente y el conocimiento de su paciente,
determinar las dosis de los medicamentos y el mejor tratamiento para el paciente. La publicacin de un anuncio o de alguna otra mencin del producto en la
revista no debe tomarse como un aval del producto o de las afirmaciones del fabricante. Ni el Instituto AGA ni la editorial asumen ninguna responsabilidad por
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clase sin permiso escrito de la American Gastroenterological Association. Los artculos de Gastroenterology en Espaol aparecieron publicados originalmente en ingls en Gastroenterology por la American Gastroenterological Association (AGA), y son publicados en espaol por Intersistemas, S.A. de C.V.
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en Espaol. El anunciante no tiene control sobre el contenido editorial en esta versin traducida. La AGA no respalda los anuncios adjuntos al contenido editorial.
Gastroenterology (ISSN 0016-5085). Marca Registrada. Ao 1 No. 1. Fecha de publicacin: Ene-Feb 2012. Revista bimestral, editada y publicada por
Intersistemas, S.A. de C.V. Toda correspondencia deber dirigirse a Aguiar y Seijas No. 75, C.P. 11000. Col. Lomas de Chapultepec, Mxico, D.F. Tel.
(5255) 5520-20-73; Fax (5255) 5540-37-64. Correo electrnico: intersistemas@intersistemas.com.mx; Editor responsable: Pedro Vera Cervera,
miembro de la Cmara Nacional de la Industria Editorial Mexicana. Nmero de Certificado de Reserva de derechos al uso exclusivo del ttulo
Gastroenterology: En trmite, ante el Instituto Nacional del Derecho de Autor. Certificado de Licitud de Ttulo y contenido: En trmite ante la Comisin Calificadora de Publicaciones y revistas ilustradas. Distribuidor exclusivo en Mxico: Intersistemas, S.A. de C.V. Esta publicacin consta de un tiro de
5 000 ejemplares e impresa en: Surtidora Grfica, Oriente 233 No. 297 Col. Agrcola Oriental, Mxico, D.F. INTERSISTEMAS, S.A. DE C.V. investiga sobre la seriedad
de sus anunciantes, pero no se responsabiliza por la calidad o los beneficios de los productos o servicios de los mismos. Prohibida su reproduccin parcial o total.
CONTENIDO
Gastroenterology
Volumen 1
Gastroenterology
Editor
M. Bishr Omary
Anna S. Lok
Chung Owyang
Associate Editors
Jonathan Braun
Douglas A. Corley
William L. Hasler
David Lieberman
Malcolm J. Low
Jean-Michel Pawlotsky
University of ParisEst
Linda C. Samuelson
Bruce E. Sands
Detlef Schuppan
Diane M. Simeone
Jerrold R. Turner
John A. Williams
Online Editor
John F. Kuemmerle
Anson W. Lowe
Stanford University
Richard H. Moseley
Press Highlights
Grace L. Su
Robert F. Schwabe
Columbia University
John W. Wiley
Biostatistical Editors
Julie A. Douglas
Cathie Spino
Advisory Committee
Juanita L. Merchant
Robert S. Sandler
International Consultants
Minoti Apte
Sydney, Australia
Ding-Shinn Chen
Taipei, Taiwan
Toshifumi Hibi
Tokyo, Japan
Jess Prieto
Pamplona, Spain
Jiaming Qian
Beijing, China
Editors Emeriti
Editorial Staff
Erin Dubnansky
Christopher Lowe
Sarah Williamson
Kristine Novak
Lindsey Brounstein
Laura Claus
Jennifer Tarr
Grace Elta
Publications Coordinator
Robert J. Fontana
Editorial Assistant
Linda Busha
Jillian Schweizter
Ralf Kiesslich
Thomas D. Wang
Selected Summaries
Philip S. Schoenfeld
Joel Rubenstein
Ajay Goel
Editorial Board
Maria T. Abreu
James R. Goldenring
Miami, FL
David H. Adams
Hana Algl
Munich, Germany
Shrikant Anant
Kansas City, KS
Paul Angulo
Lexington, KY
Olivier Barbier
San Diego, CA
Science Editor
Philadelphia, PA
Daniel K. Podolsky
Oliver G. Opitz
Qubec, Canada
Jeffrey S. Glenn
Editorial Board
ChairAnil Rustgi
Kim E. Barrett
Terrence A. Barrett
Chicago, IL
Ralf Bartenschlager
Heidelberg, Germany
Charles N. Bernstein
Winnipeg, Manitoba
Richard S. Blumberg
Boston, MA
James L. Boyer
New Haven, CT
William R. Brugge
Boston, MA
Markus W. Bchler
Heidelberg, Germany
Michael Camilleri
Rochester, MN
Elke Cario
Essen, Germany
Naga Chalasani
Indianapolis, IN
Andrew T. Chan
Boston, MA
Lin Chang
Los Angeles, CA
Tsutomu Chiba
Kyoto, Japan
Judy H. Cho
New Haven, CT
Daniel C. Chung
Boston, MA
Pierre Clavien
Zurich, Switzerland
Nicholas O. Davidson
St. Louis, MO
Lee A. Denson
Cincinnati, OH
Mark Donowitz
Baltimore, MD
Pradeep K. Dudeja
Chicago, IL
Emad M. El-Omar
Aberdeen, Scotland
Wael M. El-Rifai
Nashville, TN
Mary K. Estes
Houston, TX
James E. Everhart
Bethesda, MD
Brian G. Feagan
Editorial Assistant
London, Ontario
Ann Arbor, MI
Eric R. Fearon
President
Scott L. Friedman
C. Richard Boland
Bin Gao
Dallas, TX
President-Elect
Loren A. Laine
Los Angeles, CA
Vice President
Anil K. Rustgi
Philadelphia, PA
Secretary/Treasurer
J. Sumner Bell, III
Virginia Beach, VA
New York, NY
Rockville, MD
Guadalupe Garcia-Tsao
New Haven, CT
Michael D. Gershon
New York, NY
M. Eric Gershwin
Davis, CA
Fayez Ghishan
Tucson, AZ
Ravinder K. Gill
Chicago, IL
Los Angeles, CA
Dallas, TX
Nashville, TN
Frank J. Gonzalez
Bethesda, MD
Fred Gorelick
West Haven, CT
Thomas Gress
Marburg, Germany
Anna S. Gukovskaya
Los Angeles, CA
Freiburg, Germany
Stephen J. Pandol
Los Angeles, CA
John Pandolfino
Chicago, IL
Tushar C. Patel
Jacksonville, FL
Richard M. Peek
Nashville, TN
Scott E. Plevy
Aida Habtezion
Chapel Hill, NC
Steven-Huy Han
Seattle, WA
Matthias Hebrok
Courtney W. Houchen
Indianapolis, IN
JeanMarie Houghton
New York, NY
Stanford, CA
Stephen J. Polyak
Los Angeles, CA
Fiona Powrie
San Francisco, CA
Douglas K. Rex
Oklahoma City, OK
Charles M. Rice
Worcester, MA
Douglas J. Robertson
Kenneth E. Hung
Boston, MA
Kenichi Ikejima
Tokyo, Japan
John M. Inadomi
Seattle, WA
Barbara Jung
Chicago, IL
Peter J. Kahrilas
Chicago, IL
Fasiha Kanwal
St. Louis, MO
John Y. Kao
Ann Arbor, MI
K. Lenhard Rudolph
Ulm, Germany
Hamid M. Said
Long Beach, CA
Pedro J. Salas
Miami, FL
Ashok Saluja
Minneapolis, MN
Sushil K. Sarna
Galveston, TX
Gnter Schneider
Mnchen, Germany
Michael Karin
Thomas Seufferlein
Jonathan P. Katz
Yatrik Shah
Jonathan D. Kaunitz
Stuart Sherman
Kenneth W. Kinzler
Ramesh A. Shivdasani
Ernst J. Kuipers
Noah F. Shroyer
San Diego, CA
Philadelphia, PA
Ann Arbor, MI
Los Angeles, CA
Indianapolis, IN
Baltimore, MD
Boston, MA
Cincinnati, OH
Worcester, MA
Stanford, CA
Brussels, Belgium
Munich, Germany
Andrew B. Leiter
Frederic Lemaigre
Wayne I. Lencer
Boston, MA
Markus M. Lerch
Greifswald, Germany
T. Jake Liang
Bethesda, MD
Shelly C. Lu
Los Angeles, CA
Patrick Lynch
Houston, TX
Eric Sibley
Jens T. Siveke
Scott Snapper
Boston, MA
Ludvig Sollid
Oslo, Norway
Rhonda F. Souza
Dallas, TX
Ben Z. Stanger
Philadelphia, PA
Pavel Strnad
Fabio Marra
Ulm, Germany
Beth McConnell
Leuven, Belgium
Kenneth R. McQuaid
Freiburg, Germany
Didier Merlin
Baltimore, MD
Jason C. Mills
Houston, TX
Atsushi Mizoguchi
Graz, Austria
Florence, Italy
Atlanta, GA
Jan F. Tack
Robert Thimme
San Francisco, CA
David Thomas
Atlanta, GA
Nikolai A. Timchenko
St. Louis, MO
Michael Trauner
Boston, MA
Christian Trautwein
Pittsburgh, PA
Hide Tsukamoto
Timothy R. Morgan
Long Beach, CA
Steven F. Moss
Providence, RI
Mark W. Musch
Chicago, IL
Bruce Naliboff
Los Angeles, CA
Geoffrey C. Nguyen
Toronto, Ontario
Mindie H. Nguyen
Stanford, CA
Aachen, Germany
Los Angeles, CA
Fernando S. Velayos
San Francisco, CA
Arnold Wald
Madison, WI
David C. Whitcomb
Pittsburgh, PA
Allan W. Wolkoff
Bronx, NY
Howard J. Worman
New York, NY
Nicholas A. Wright
Editorial
oy iniciamos una etapa trascendente para los mdicos de habla hispana al ofrecer el primer nmero de
Gastroenterology, la mejor revista de la especialidad, traducida al espaol con la autorizacin de la American
Gastroenterological Association. Para ello, se ha integrado un Comit Editorial compuesto por distinguidos
gastroenterlogos quienes se encargarn de seleccionar de dos nmeros de la revista original, los que a su juicio son
los artculos de mayor inters, de tal manera que se puedan compactar en un nmero en espaol como el actual.
La edicin en espaol ha sido traducida por mdicos expertos en la literatura mdica con gran experiencia en
la traduccin de obras mdicas y revistas; as mismo ha sido cuidadosamente revisada para conservar el sentido
original que los autores han querido dar a sus artculos. Los seis nmeros que se publicarn en espaol durante el
ao (la revista Gastroenterology en su idioma original se publica mensualmente) contienen 10 preguntas de opcin
mltiple que, si son contestadas correctamente, le otorgarn al lector puntos acumulables a los requerimientos del
Consejo Mexicano de Gastroenterologa para el proceso de Certificacin vigente de la especialidad . El mecanismo de
acreditacin de estos puntos ser estudiado por el propio Consejo y dado a conocer en los nmeros subsecuentes.
El Comit Editorial espera que esta edicin sea de utilidad para nuestros colegas gastroenterlogos, internistas,
cirujanos, mdicos generales y estudiantes de medicina de pre y posgrado. Asimismo, se espera que encuentren en
Gastroenterology en espaol una seleccin de artculos de inters que les permita consolidar sus conocimientos
en esta importante rama de la medicina.
Queremos en los prximos nmeros tener un espacio de correspondencia recibida donde el lector pueda compartir
con el Comit Editorial sus reflexiones en relacin a la publicacin de Gastroenterology en espaol, estamos seguros
que sus comentarios servirn para mejorar esta edicin y acceder a los mejores artculos originales de investigacin y
de revisin, as como a los editoriales de Gastroenterology.
GASTROENTEROLOGY 2011;141:12541263
CLINICALPANCREAS
Con un enfoque teraputico conservador y mnimo invasivo
de la pancreatitis necrosante se mejora el resultado
HJALMAR C. VAN SANTVOORT,* OLAF J. BAKKER,* THOMAS L. BOLLEN, MARC G. BESSELINK,*
USAMA AHMED ALI,* A. MARJOLEIN SCHRIJVER,* MARJA A. BOERMEESTER, HARRY VAN GOOR,||
CORNELIS H. DEJONG, CASPER H. VAN EIJCK,** BERT VAN RAMSHORST,# ALEXANDER F. SCHAAPHERDER,
ERWIN VAN DER HARST, SIJBRAND HOFKER,|||| VINCENT B. NIEUWENHUIJS, MENNO A. BRINK,
PHILIP M. KRUYT,## ERIC R. MANUSAMA,*** GEORGE P. VAN DER SCHELLING, TOM KARSTEN,
ERIC J. HESSELINK,|||||| CORNELIS J. VAN LAARHOVEN, CAMIEL ROSMAN,### KOOP BOSSCHA,****
RALPH J. DE WIT, ALEXANDER P. HOUDIJK, MIGUEL A. CUESTA,|||||||| PETER J. WAHAB, y
HEIN G. GOOSZEN* por el Grupo de Estudio Holands de Pancreatitis.
*Departamento de Ciruga, University Medical Center Utrecht, Utrecht; Departamentos de Radiologa y #Ciruga, St Antonius Hospital, Nieuwegein; Departamento de
ciruga, Academic Medical Center, Amsterdam; Departamento de Ciruga, Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen; Department of Surgery and NUTRIM,
Maastricht University Medical Center, Maastricht; **Departamento de Ciruga, Erasmus Medical Center, Rotterdam; Departamento de Ciruga, Leiden University Medical
Center, Leiden; Departamento de Ciruga, Maasstad Hospital, Rotterdam; Departamento de Ciruga, University Medical Center Groningen, Groningen; Departamento
de Gastroenterologa, Meander Medical Center, Amersfoort; ##Departamento de Ciruga, Gelderse Vallei Hospital, Ede; ***Departamento de Ciruga, Leeuwarden Medical
Center, Leeuwarden; Departamento de Ciruga, Amphia Medical Center, Breda; Departamento de Ciruga, Reinier de Graaf Hospital, Delft; || || ||Departamento de Ciruga,
Gelre Hospital, Apeldoorn; Departamento de Ciruga, St Elisabeth Hospital, Tilburg; ###Departamento de Ciruga, Canisius Wilhelmina Hospital, Nijmegen; ****Departamento
de Ciruga, Jeroen Bosch Hospital, Den Bosch; Departamento de Ciruga, Medisch Spectrum Twente, Enschede; Departamento de Ciruga, Medical Center Alkmaar,
Alkmaar; || || || ||Departamento de Ciruga, Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam; and Departamento de Gastroenterologa, Rijnstate Hospital, Arnhem, The Netherlands.
a pancreatitis aguda se complica con necrosis del parnquima pancretico y/o del tejido graso peripancretico en
cerca de 20% de los pacientes.1,2 La evolucin clnica de la pancreatitis necrosante puede dividirse en dos fases. En la primera
fase (es decir, 1 a 2 semanas despus del inicio de los sntomas) se presenta un sndrome de respuesta inflamatoria sistmica, que a menudo se asocia con falla orgnica mltiple.3-5
Las intervenciones en la primera fase estn relativamente
contraindicadas, aunque algunos sujetos requieren una laparotoma de urgencia por complicaciones como el sndrome
compartimental abdominal y la isquemia intestinal.3 Se ha
sugerido que cerca de la mitad de las muertes de la pncreatitis necrosante son causadas por falla orgnica mltiple en la
fase temprana.6,7 En la fase tarda de la enfermedad (es decir,
despus de 1 a 2 semanas) la inflamacin sistmica regresa a
Abreviaturas usadas en este artculo: APACHE II, Fisiologa Aguda y Evaluacin Crnica de la Salud; ASA, America Society of Anesthesiologists;
TCRC, Tomografa computarizada resaltada con contraste; TC, tomografa
computarizada; NET, necrosectoma endoscpica transluminal; RIC, rango intercuartiles; DRAV, debridacin retroperitoneal asistida con video.
2011 por la AGA Institute
0016-5085/$36.00
doi:10.1053/j.gastro.2011.06.073
Pacientes y mtodos
Pacientes y diseo del estudio
Llevamos a cabo un estudio prospectivo observacional de cohorte entre marzo de 2004 y noviembre de 2008 en los ocho centros
mdicos universitarios de Holanda y 13 hospitales grandes de
enseanza del Grupo de Estudio Holands de la Pancreatitis. Las
metas, los resultados, las definiciones y los criterios de valoracin
del estudio fueron predefinidos. Durante el periodo de estudio todos los pacientes que ingresaron con pancreatitis aguda fueron registrados en una base de datos prospectiva y se les practic escrutinio de elegibilidad para los estudios aleatorizados PROPATRIA
y PANTER.24,32 Sin importar la elegibilidad para los estudios, los
pacientes fueron incluidos en el estudio prospectivo actual si
cumplan con los criterios de inclusin de signos de necrosis pancretica y/o de necrosis peripancretica en la tomografa computarizada resaltada con contraste (TCRC).33 Esta es la primera vez
que se reporta esta cohorte completa. El estudio fue realizado de
acuerdo con los principios de la Declaracin de Helsinki. El comit de revisin de tica de cada hospital participante aprob el
estudio. Los pacientes o sus representantes legales proporcionaron consentimiento informado escrito. Nos adherimos a las guas
STROBE para reportar los estudios observacionales de cohorte.34
Tomografa computarizada
Se pratic TCRC segn el protocolo en los pacientes aleatorizados
en el estudio PROPATRIA 7 a 10 das despus del ingreso, a solicitud y tambin posteriormente.32 En todos los dems pacientes
la TCRC se practic a discrecin del mdico tratante, pero por lo
general slo en el caso en que no haba mejora clnica despus de
los 7 a 10 das iniciales del ingreso. Los radilogos locales interpretaron la TCRC en busca de necrosis pancretica y/o necrosis
peripancretica, y basados en su evaluacin los pacientes fueron
incluidos de forma prospectiva. Sin embargo, despus que se termin el estudio, todas las TCRC digitalizadas fueron revisadas
por un radilogo experto en abdomen (T.L.B.) que no conoca los
antecedentes clnicos ni el tratamiento. l tom la decisin final
respecto a la inclusin o exclusin con base en el ndice de gravedad ms alto de la tomografa computarizada (TC),33 determinado en todas la TCRC practicadas durante el ingreso. La mediana
del tiempo entre el inicio de los sntomas y la TCRC final antes del
egreso fue de 14 das (rango intercuartiles [RIC], 7-47)
Definiciones
La necrosis pancretica se defini como una TC con un ndice de gravedad > 4, lo que mostraba falta de resolucin focal
de la glndula pancretica. La necrosis peripancretica sola
(es decir, sin necrosis del parnquima pancretico) se defini
como un ndice de gravedad de la TC de 3 o 4, lo que significa
cambios morfolgicos peripancreticos con aumento de la
grasa. En la Clasificacin de Atlanta en su revisin ms reciente,25 la definicin de pancreatitis necrosante incluye tanto la necrosis del parnquima pancretico con o sin necrosis
peripancretica como la necrosis peripancretica sola.
Definicin
Un cultivo positivo de necrosis pancretica o
de necrosis peripancretica obtenido
por medio de aspiracin con aguja fina o
en el primer procedimiento de drenaje
o necrosectoma, o la presencia de gas en
la coleccin peripancretica en la TCRC
Falla orgnica
Falla pulmonar
Recoleccin de datos
Los datos de los pacientes aleatorizados en el estudio PROPATRIA y PANTER se recogieron como se describi previamente.24,32 Adems, los datos de los otros pacientes se introdujeron de forma prospectiva en una base de datos. sta
inclua datos de la demografa y de los estudios de laboratorio de los pacientes en los primeros tres das del ingreso
y 24 h antes de la intervencin, el curso clnico, los cultivos
de microbiologa y las intervenciones. Si un individuo haba
sido referido de otro centro todas las TCRC, los datos clnicos y los estudios de laboratorio fueron recuperados.
Resultados
El resultado primario del estudio fue la mortalidad durante
el ingreso ndice. El reingreso en los siguientes 10 das al
egreso se consider como un ndice prolongado del ingreso.
Los resultados secundarios durante el ingreso fueron falla
orgnica, necrosis infectada, nmero de procedimientos de
drenaje, necrosectomas endoscpicas y quirrgicas, otras
operaciones, y las complicaciones (Cuadro 1).
Anlisis estadstico
Los anlisis estadsticos fueron practicados con SPSS versin 15.0 (Chicago, IL). La prueba de Kolmogorov-Smirnov
se utiliz para valorar si los datos continuos estaban distribuidos normalmente (P > .05). Los datos continuos se pre-
Edad (aos)
Sexo masculino (%)
Etiologa (%)
Clculos vesiculares
Abuso del alcohol
Otros
Todos los
pacientes
(N 639)
Tratamiento
conservador
(n 397)
Intervencin
(n 242)
58 (45 a 70)
398 (62)
57 (43 a 71)
237 (60)
59 (48 a 69)
161 (67)
304 (48)
150 (24)
63 (10)
192 (48)
95 (24)
42 (11)
112 (46)
55 (23)
21 (9)
68 (17)
54 (22)
136 (34)
214 (54)
47 (12)
66 (27)
133 (55)
43 (18)
7 (5 a 10)
192 (48)
3 (2 a 4)
225 (57)
287 ( 133)
318 (80)
32 (8)
4 (4 a 6)
139 (35)
258 (65)
8 (5 a 11)
132 (55)
4 (3 a 5)
188 (78)
294 ( 129)
195 (81)
12 (5)
8 (6 a 10)
185 (76)
57 (24)
329 (83)
25 (6)
43 (11)
39 (10)
118 (49)
58 (24)
66 (27)
117 (48)
Desconocidos
122 (19)
Clase de la ASA al ingreso (%)
I (estado sano)
202 (32)
II (enfermedad sistmica leve)
347 (54)
III (enfermedad sistmica grave)
90 (14)
Prediccin de la gravedad de la pancreatitis
Puntuacin APACHE II al ingreso
8 (5 a 11)
Puntuacin APACHE II > 8 al ingreso (%)
324 (51)
Puntuacin Imrie/Glasgow modificada (48 h del ingreso)
3 (2 a 5)
Puntuacin Imrie/Glasgow modificada 3 (%)
413 (65)
Nivel ms alto de PCR en las primeras 48 h del ingreso (mg/L) 291 ( 130)
Nivel de PCR > 150 mg/L (%)
513 (80)
Sin datos disponibles de PCR (%)
44 (7)
ndice de gravedad de la TC
4 (4 a 8)
Necrosis pancretica (%)
324 (51)
Necrosis peripancretica sola (%)
315 (49)
Extensin de la necrosis pancretica (%)
< 30%
447 (70)
30 a 50%
83 (13)
> 50%
109 (17)
Transferido de otro hospital (%)
156 (24)
NOTA. Las variables continuas son medias ( DE) o medianas (RIC)
PCR, Protena C reactiva. No fue posible medir la PCR en un hospital.
a
Prueba de MannWhitney.
b
Prueba de 2.
c
Asociacin lineal.
Resultados
Durante los 4.5 aos del periodo de estudio se incluyeron
639 pacientes con necrosis pancretica o con necrosis peri-
Valor de P
.41a
.08b
.41b
.02c
.25a
.13b
< .001a
< .001b
.51a
.42b
< .001a
< .001b
< .001b
< .001c
<. 001b
Tratamiento conservador
El tratamiento conservador (es decir, sin ninguna intervencin radiolgica, endoscpica o quirrgica) se llev a cabo
en 397 de 639 pacientes (62%). Las caractersticas de estos
pacientes al ingreso se muestran en el Cuadro 2. La mortalidad global fue de 7% (28/397).
El grupo de 397 pacientes tratados de manera conservadora
incluy 63 pacientes (16%) con falla orgnica y 11 pacientes (3%)
con necrosis infectada. Estos ltimos 11 pacientes fueron tratados slo con antibiticos intravenosos por su extraordinaria
buena condicin clnica en ausencia de sepsis o falla orgnica. La
mortalidad de individuos con falla orgnica y tratamiento conservador fue de 37% (23/63), y la mortalidad en los 11 pacientes
con necrosis infectada y tratamiento conservador fue de 0%.
Mortalidad
Tratamiento intervencionista
Se practic alguna intervencin en 242 de 639 pacientes
(38%). En la Figura 1 se muestra un diagrama de flujo de los
pacientes en que se practic alguna intervencin.
En comparacin con los sujetos tratados de manera conservadora, los pacientes en que se practic intervencin tuvieron
una clasificacin en la clase ASA, mayor puntuacin Imrie, ndice de gravedad de la TC y extensin de la necrosis pancretica
al ingreso (Cuadro 2). Durante el ingreso 177 de 242 pacientes
(73%) desarrollaron falla orgnica y 189 de 242 pacientes (78%)
desarrollaron necrosis infectada. La mortalidad en los individuos en que se practic intervencin fue de 27% (65/242).
El Cuadro 4 muestra los criterios basales en los pacientes
en que se practic intervencin, subdivididos en tres periodos.
Mientras ms prolongado fue el tiempo entre el ingreso y la intervencin, menor fue el riesgo de mortalidad: 0 a 14 das, 56%
(25/45), 14 a 29 das, 26% (25/98), y > 29 das, 15% (15/99) (P
< .001). Esto no cambi cuando se ajustaron los factores pronsticos basales (edad, APACHE II, ndice de gravedad de la
TC, falla orgnica, clase ASA), con razn de momios ajustada
de 0.38 e intervalo de confianza de 95% de 0.24 a 0.59 (P < .001).
Laparotoma temprana de urgencia. Se requiri laparotoma de urgencia en 32 de 639 pacientes (5%) con una mediana
de cinco das (RIC, 2-14) despus del ingreso. Estas laparotomas no fueron practicadas por sospecha o confirmacin de
necrosis infectada, sino debido a una catstrofe abdominal debido a otra razn. Hubo signos de sndrome compartimental
abdominal en 15 pacientes, y se observ isquemia abdominal
en la laparotoma en 11 pacientes. De los 32 pacientes en que se
practic laparotoma de urgencia, 25 pacientes murieron (78%).
Intervenciones por necrosis infectada. Se efectu intervencin radiolgica, endoscpica, o quirrgica por sospechada o confirmada necrosis infectada en 208 de 639 pacientes
(33%). Los cultivos de la primera intervencin fueron positivos
en 89% (185/208). Los detalles de la gravedad de la enfermedad
al momento de la intervencin se presentan en el Cuadro 5. La
mediana del tiempo entre el inicio de los sntomas y la intervencin fue de 28 das (RIC, 22 a 41). La primera intervencin
fue, con mayor frecuencia, el drenaje con catter percutneo (o
endoscpico transluminal) (63%, n = 130). La necrosectoma
primaria se practic en 78 de 208 pacientes (38%).
La mitad de los pacientes (n = 104) en que se practic alguna intervencin por necrosis infectada presentaron una
o ms complicaciones. Se present falla orgnica en 83 de
208 pacientes (40%), sangrado intraabdominal en 33 de 208
pacientes (16%), y fstula enterocutnea o perforacin de un
rgano visceral en 35 de 208 pacientes (17%). Mientras ms
prolongado fue el intervalo de tiempo entre el ingreso y la
intervencin, menor fue el riesgo de complicaciones: 0 a 14
das, 72% (13/18); 14 a 29 das, 57% (53/93); y > 29 das, 39%
(38/97) (P = .007). Esto no cambi cuando se ajustaron las
variables basales, con una razn de momios ajustada de 0.46
y un intervalo de confianza de 95% de 0.29 a 0.73 (P = .001).
En los 130 pacientes en que se practic drenaje con catter
como primera intervencin (percutneo, n = 113; endoscpico
transluminal, n = 17), se practic una mediana de un procedimiento de drenaje (RIC, 1 a 2) por individuo; en 75 de 130 pacientes (58%) se practic un procedimiento de drenaje; en 42 de 130
pacientes (32%) se practicaron dos procedimientos de drenaje, y
en 13 de 130 pacientes (10%) se practicaron ms de dos procedimientos de drenaje. Cuarenta y cinco de los 130 pacientes (35%)
en que se practic drenaje primario fueron un xito sin necrosectoma y salieron del hospital en buenas condiciones clnicas. Nueve de 130 pacientes (7%) tratados con drenaje primario con catter
murieron sin que se practicara ninguna otra intervencin. Estos
sujetos no fueron considerados candidatos de ciruga debido a su
precaria condicin clnica y comorbilidad.
Despus del drenaje primario con catter, en una mediana
de 10 das (RIC, 5 a 22), en 76 de 130 pacientes (58%) se practic necrosectoma adicional (laparotoma, n = 25; DRAV,
n = 44; NET, = 7). La mortalidad fue de 22% (17/76). No se
observaron diferencias significativas en la mortalidad o en el
nmero de pacientes con complicaciones con las diferentes
tcnicas de necrosectoma (no se muestran los datos).
En 78 pacientes se practic necrosectoma como primera
intervencin (laparotoma, n = 68; DRAV, n = 6; o NET, n = 4).
La mortalidad fue del 18% (14/78), y esto no difiri de manera significativa con las diferentes tcnicas de necrosectoma (no se muestran los datos). El nmero de pacientes con
complicaciones fue mucho mayor en los pacientes en que se
practic laparotoma en comparacin con DRAV y NET (71%
[48/68] vs. 33% [2/6] vs. 0% [0/4], respectivamente; P = .004).
Pancreatitis necrosante
N = 639
Tratamiento
conservador
397/639 (62%)
Laparotoma temprana de
urgencia
32/639 (5%)
Drenaje con
catter
1/2 (50%)
Sin necrosectoma
adicional
45/130 (35%)
Necrosectoma
adicional
76/130 (58%)
Laparotoma
25/76 (33%)
Necrosectoma
endoscpica
transluminal
1/2 (50%)
Necrosectoma primaria
78/208 (38%)
Laparotoma
68/78 (87%)
Debridacin
retroperitoneal
endoscpica
6/78 (8%)
Necrosectoma
endoscpica
transluminal
4/78 (5%)
Necrosectoma
endoscpica
transluminal
7/76 (9%)
Figura 1. Mortalidad en los diferentes subgrupos de los 639 pacientes con pancreatitis necrosante.
Subgrupos de enfermedad
Falla orgnica. Durante el ingreso, la falla orgnica se present en 240 de 639 pacientes (38%). La mortalidad fue mayor en los pacientes con falla orgnica en comparacin con
los pacientes sin falla orgnica (35% [85/240] vs. 2% [8/399],
P < .001).
La gran mayora de pacientes con falla orgnica tuvo falla
orgnica persistente (> 48 h; 213/240; 89%). Sin embargo, la
mortalidad en los pacientes con falla orgnica transitoria y
con falla orgnica persistente no difiri de manera significativa (30% [8/27] vs. 36% [77/213], P = .51).
La falla orgnica mltiple se present en 194 de 639 pacientes (30%) y la falla orgnica mltiple persistente en 161
de 639 pacientes (25%). La mortalidad de la falla orgnica
mltiple transitoria y persistente fue de 40% (13/33) y 41%
(66/161), respectivamente (P = .87).
Ms de la mitad de los casos (140/240 [58%]) de falla orgnica se presentaron en la primera semana del ingreso. La mortalidad fue mayor en pacientes con falla orgnica en la primera
semana de ingreso en comparacin con los pacientes con falla orgnica despus de las primera semana del ingreso (41%
[57/140] vs. 28% [28/199], P =.04). La falla orgnica mltiple
en la primera semana se asoci con 47% (44/94) de mortalidad.
Tipo de necrosis. En la TCRC se detect en 324 de 639 pacientes (51%) que existieran signos de necrosis del parnquima
pancretico y 315 de 639 pacientes (49%) slo tuvieron signos
de necrosis peripancretica. La falla orgnica se present con
mayor frecuencia en individuos con necrosis pancretica en
comparacin con los pacientes con slo necrosis peripancreti-
10
Cuadro 4. Caractersticas basales de los pacientes en que se practicaron intervenciones tempranas y tardas
Tiempo entre el ingreso y la intervencin (das)
Caracterstica
0 a 14 (n = 45)
14 a 29 (n = 98)
Ms de 29
(n = 99)
Edad (aos)
Sexo masculino (%)
Etiologa (%)
Clculos vesiculares
Abuso del alcohol
Otros
58 (14)
29 (64)
58 (13)
66 (67)
58 (15)
66 (67)
14 (31)
15 (33)
3 (7)
47 (48)
23 (24)
8 (8)
51 (52)
17 (17)
10 (10)
Desconocidos
Clase ASA al ingreso (%)
I (estado sano)
II (enfermedad sistmica leve)
III (enfermedad sistmica grave)
ndice de gravedad de la TC
Necrosis pancretica (%)
Necrosis peripancretica sola (%)
Extensin de la necrosis pancretica (%)
< 30%
30 a 50%
> 50%
APACHE II al tiempo de la intervencin
Falla orgnica al tiempo de la intervencin (%)
Las variables continuas son medias (SD) o medianas (RIC).
a
Prueba de KruskalWallis.
b
Prueba de 2.
c
Asociacin lineal.
13 (29)
20 (20)
21 (21)
11 (24)
26 (58)
8 (18)
6 (510)
35 (78)
10 (22)
26 (27)
55 (56)
17 (17)
8 (4-8)
70 (71)
28 (29)
29 (29)
52 (53)
18 (18)
8 (610)
80 (81)
19 (19)
24 (53)
7 (16)
14 (31)
14 (1021)
12 (27)
45 (46)
30 (31)
23 (25)
13 (919)
46 (47)
49 (50)
21 (21)
29 (29)
13 (817)
27 (27)
.98a
.94b
.24b
.71c
Valor de P
.76a
.29a
.29a
.87c
.14a
< .006b
Discusin
Esta es la cohorte prospectiva ms grande de pacientes con
pancreatitis necrosante a los que se les trat ya sea un tratamiento conservador o en forma intervencionista que se ha ya
reportado hasta ahora. En comparacin con la mayora de los
estudios anteriores, este estudio incluy un nmero mayor de
pacientes en un periodo de estudio relativamente corto, en forma multicntrica a nivel nacional, y cubriendo todo el espectro
clnico de la pancreatitis necrosante. Mostramos que el tratamiento puede ser conservador en cerca de dos terceras partes
de los pacientes con pancreatitis necrosante. En el caso de necrosis infectada, una tercera parte de los pacientes puede ser
tratada con xito con drenaje con catter percutneo (o endoscpico transluminal) y no requieren ninguna forma de necrosectoma. Si el drenaje con catter no tiene xito, la necrosectoma retrope-ritoneal mnimamente invasiva y la necrosectoma
endoscpica transluminal son tcnicas seguras y factibles.
Confirmamos que alrededor de la mitad de los pacientes
con pancreatitis necrosante que muere tiene necrosis estril.
La mortalidad en estos individuos es causada casi exclusivamente por falla orgnica mltiple en la primera semana.6,7
En la actualidad no hay tratamiento efectivo para mejorar el
resultado en estos pacientes. Por lo general, algn procedimiento de intervencin est contraindicado.3 Sin embargo,
en 32 pacientes (5%) del estudio actual se practic laparotoma temprana de urgencia. Como se esperaba, la mortalidad fue alta (78%). En 15 de estos pacientes se sospech un
sndrome compartimental abdominal. Slo hay otros pocos
estudios sobre la laparotoma de urgencia para el sndrome
compartimental abdominal tempranamente en el curso de la
pancreatitis aguda.35-38 Estos estudios retrospectivos incluyeron 3 a 27 pacientes, con una mortalidad que oscil entre 30
y 75%. Es interesante notar que un consenso internacional
en 2007 sugiri que el drenaje del lquido intraabdominal
con catter puede usarse como paso inicial para disminuir
la presin intraabdominal en pacientes con sndrome compartimental abdominal en general.39 Esta estrategia mejora
el resultado y en la actualidad se est evaluando en la pancreatitis aguda (Clinical-Trials.gov NCT00793715).
La falla orgnica ocurri en 38% de los pacientes, con 35%
de mortalidad. Esto est acorde con un metaanlisis reciente de
14 cohortes de pancreatitis intersticial y necrosante, que mostr una mortalidad global despus de la falla orgnica de 30%.40
Varios estudios sugieren que la falla orgnica temprana y persistente es causa de la mortalidad en la pancreatitis aguda, ms
que la falla orgnica transitoria.5,6,41 De manera interesante, en
el estudio actual, la gran mayora de pacientes con falla orgnica (89%) o con falla orgnica mltiple (83%) tuvo falla orgnica
persistente (es decir, con duracin mayor de 48 h). La mortalidad en los pacientes con falla orgnica en la primera semana fue
significativamente mayor que en los pacientes con falla orgnica que se present despus de la primera semana (41 vs. 28%).
Esto apoya la teora de que la falla orgnica temprana en el curso
de la pancreatitis aguda, que se asocia con liberacin sistmica de
citosinas y sndrome de respuesta inflamatoria sistmica, es una
entidad clnica diferente de la falla orgnica que resulta de la sepsis de la necrosis infectada en un estadio posterior.
En ms de una tercera parte de pacientes con pancreatitis
necrosante en nuestro estudio se practic alguna intervencin, que se asoci con 27% de mortalidad. Varias guas3,9,15
ahora recomiendan diferir los procedimientos intervencionistas varias semanas despus del inicio de los sntomas,
aunque existe slo evidencia limitada de esto en estudios
previos. Un estudio aleatorizado de 1997 sugiri que diferir
la intervencin quirrgica ms all de los primeros 12 das,
en comparacin con la intervencin tan temprana como en
las primeras 72 h del ingreso, reduce la mortalidad.13 Dos
estudios retrospectivos14,16 y una revisin sistemtica16 han
sugerido que diferir la ciruga alrededor de cuatro semanas
despus del ingreso mejora an ms el resultado. El estudio
actual proporciona una mayor evidencia en favor de diferir
la intervencin siempre que sea posible, ya que encontramos
que la morbilidad y la mortalidad disminuyen de manera
considerable si la intervencin se pospone. Cabe destacar
que esta es la primera vez que se reporta un mejor resultado
con el diferimiento de las procederes en un anlisis ajustado
a los posibles factores de confusin referentes a las caractersticas de los pacientes y a la gravedad de la enfermedad (es
decir, edad, clase ASA, falla orgnica, puntuacin APACHE
II, ndice de gravedad de la TC).
La infeccin de la necrosis se present en alrededor de 30% de
los pacientes con pancreatitis necrosante. Esto muestra que la
incidencia de necrosis infectada ha permanecido bastante constante en los ltimos 20 aos.9 La mortalidad en la necrosis infectada en nuestro estudio fue de 20%. Esto parece ser menor que la
mortalidad aproximadamente de 30% para la necrosis infectada
reportada en revisiones de la literatura de las ltimas dos dcadas.9,40 Sin embargo nuestros resultados son difciles de comparar con la literatura porque la mayora de los reportes publicados
slo presenta subgrupos seleccionados de pacientes con ne-
11
crosis infectada (p. ej., slo aquellos en que se practic necrosectoma, excluyendo la laparotoma de urgencia). Adems, los estudios prospectivos de cohortes no seleccionados sobre la necrosis
infectada son escasos.42 En la cohorte actual de 639 pacientes, en
33% se practic algn procedimiento debido a necrosis infectada
sospechada o confirmada. Cerca de una tercera parte de los individuos con necrosis infectada fueron manejados con xito con
drenaje utilizando un catter nicamente. Una mediana de un
procedimiento de drenaje con drenes de tamao normal (es decir, 12F-14F) fue suficiente. En estos pacientes la descompresin
de la coleccin infectada con lquido/pus parece ser suficiente para la recuperacin completa, lo que significa que la ciruga abdominal mayor no es necesaria. Los sujetos que fueron tratados con
el enfoque escalonado, con el uso del drenaje como intervencin
primaria seguido slo por necrosectoma mnimamente invasiva si es necesario, tuvieron tambin menos complicaciones que
aquellos en que se practic necrosectoma primaria. Estos resultados estn acordes con nuestro estudio multicntrico reciente
PANTER.24 Nosotros recomendamos que todos los pacientes
con necrosis infectada sospechada o confirmada sean tratados
primero con drenaje con catter percutneo endoscpico.
En los pacientes en que se practica necrosectoma primaria, la necrosectoma mnimamente invasiva se asocia con
menos complicaciones. Hay pocos estudios que hayan comparado de manera directa la necrosectoma mnimamente
invasiva con la necrosectoma abierta.22,43 En un estudio retrospectivo de casos pareados de 30 pacientes, la necrosectoma retroperitoneal mnimamente invasiva se asoci con
disminucin marcada de la falla orgnica mltiple posoperatoria.43 Un estudio retrospectivo reciente en un solo centro
compar 137 individuos en que se practic necrosectoma
retroperitoneal mnimamente invasiva con 52 sujetos en que
se practic necrosectoma abierta.22 Las complicaciones y la
mortalidad fueron mucho menores despus de la necrosectoma retroperitoneal mnimamente invasiva que despus
de la necrosectoma abierta (55 vs. 81% y 19 vs. 38%, respectivamente). Estos estudios confirman la hiptesis de que la
necrosectoma mnimamente invasiva induce menos estrs
quirrgico (es decir, una respuesta inmune proinflamatoria)
en estos pacientes ya gravemente enfermos. Despus de las
tcnicas quirrgicas de invasin mnima, la necrosectoma
endoscpica a travs del estmago o del duodeno tambin
est ganando popularidad.21,44,45 Las dos series de casos ms
grandes y ms recientes han mostrado que la NET es segura y factible y parece compararse de manera favorable con
la literatura sobre la necrosectoma quirrgica, con tasas de
complicacin aproximadas de 14 a 49% y mortalidad de 6 a
7.5%.44,45 En el estudio actual la NET se practic como intervencin primaria en siete pacientes y no se asoci con complicaciones ni muertes. Sin embargo, el nmero pequeo de
pacientes y el posible sesgo de seleccin pueden explicar estos
resultados favorables. Se esperan los resultados del primer
estudio aleatorizado que compara la NET con la necrosectoma quirrgica (estudio PENGUIN; ISRCTN07091918).
La mortalidad en el subgrupo de pacientes en que se practic
una intervencin por necrosis infectada sospechada o confirmada en nuestro estudio fue de 19%. Esto es comparable con 24% de
mortalidad reportada en Liverpool, Inglaterra,22 y 15% de mortalidad reportada en Boston, ambos centros con una gran experiencia en pacientes con necrosis infectada.29 En nuestro estudio
12
5% de los pacientes con necrosis infectada fue manejado con xito sin ninguna intervencin. Esto ha sido previamente informado en reportes de casos y series pequeas de casos.46-49 Aunque
nuestros datos confirman que un subgrupo pequeo de pacientes con necrosis infectada puede ser tratado con antibiticos, la
necrosis infectada todava debe considerarse una indicacin de
intervencin quirrgica. Nosotros recomendamos monitorizacin estrecha en los individuos con una extraordinaria evaluacin clnica que podra justificar el tratamiento conservador.
Los sujetos con necrosis del parnquima pancretico tuvieron una mortalidad mayor que los pacientes con necrosis peripancretica sola (20 vs. 9%). Slo existe otro estudio que compar estos dos subgrupos de forma previa, mostrando tasas de
mortalidad similares a nuestro estudio.50 Aunque el resultado
en los sujetos con necrosis parenquimatosa fue sustancialmente
peor, los pacientes con necrosis peripancretica sola tuvieron todava un riesgo considerable de falla orgnica (24%), necrosis infectada (16%) y necesidad de intervencin (23%). El subgrupo de
pacientes en los que la TCRC muestra parnquima pancretico
normalmente resaltado pero signos de necrosis peripancretica
deberan por lo tanto ser monitorizado con cuidado.
Este estudio tiene limitaciones potenciales. Primero,
durante el periodo de estudio la TCRC se practic en pacientes que ingresaban con pancreatitis aguda a discrecin
del mdico tratante (con excepcin de los 296 pacientes
del estudio PROPATRIA en que se practic la TCRC segn
el protocolo). Por lo tanto, puede haber un grupo pequeo de pacientes en los que no se practic la TCRC ya sea
porque su condicin clnica era excepcionalmente buena o
porque estaban demasiado graves para que se les practicara
una TCRC. Estos individuos pueden no haberse detectado
para inclusin. Segundo, puede haber ocurrido sesgo de seleccin en los anlisis comparativos de las diferentes intervenciones y del tiempo de la intervencin, porque este estudio no tiene un diseo aleatorizado, aun cuando nuestros
anlisis que ajustaron los factores pronsticos basales no
confirmaron esto. Tercero, clasificamos a los pacientes con
necrosis peripancretica sola si el ndice de gravedad ms
alto de la TCRC medido durante el ingreso era de 3 o 4. Se
puede argumentar que esta definicin no es 100% precisa,
en especial porque se ha sugerido que la necrosis peripancretica no puede ser diagnosticada de forma confiable con
TCRC.51,52 Sin embargo varios estudios han mostrado una
buena correlacin entre los hallazgos peripancreticos en la
TCRC y la presencia de necrosis grasa en la ciruga o en la
autopsia.53-55 Adems, la mediana del tiempo entre el inicio
de los sntomas y la ltima TCRC en nuestro estudio fue
de 14 das. Si un paciente muestra una coleccin peripancretica heterognea en la TCRC (es decir, corresponde a un
ndice de gravedad de la TC de 3 a 4) en las dos semanas
de la enfermedad, esto debera considerarse necrosis grasa
hasta no probar lo contrario.54 Cabe destacar que en todos
los pacientes con signos de necrosis peripancretica en la
TCRC en los que se practic necrosectoma, se confirm
la necrosis grasa peripancretica durante la operacin.
En conclusin, este estudio prospectivo multicntrico
grande mostr que cerca de dos terceras partes de los pacientes con pancreatitis necrosante pueden ser tratados de
manera conservadora, con una mortalidad relativamente
baja. No obstante la laparotoma temprana de urgencia y la
13
GASTROENTEROLOGY 2011;141:15721585
REVISIONES DE GASTROENTEROLOGA
Y HEPATOLOGA BSICAS Y CLNICAS
Robert F. Schwabe y John W. Wiley, Editores de Seccin
14
Factores de riesgo
Mujer
Obesidad
Factores alimenticios
Polimorfismos
Patrones de bebida
Tabaquismo
Etc.
15
Comorbilidad:
Hepatitis viral
Hemocromatosis
VIH
Hepatitis alcohlica
Abuso
crnico
del alcohol
Hgado normal
Esteatosis
Fibrosis
Cirrosis
CHC
Figura 1. Espectro de la EHA, factores de riesgo, y comorbilidad. Ms de 95% de bebedores crnicos desarrolla hgado graso, pero slo 35%
de esta poblacin desarrolla formas ms graves de EHA, incluyendo fibrosis, hepatitis alcohlica, cirrosis y CHC. Se han propuesto mltiples
factores de riesgo de las formas graves de EHA. El consumo de alcohol y los factores comrbidos actan de forma sinrgica para acelerar la
progresin de la EHA.
16
Acetaldehdo
LPS/TLR4/Kupffer/ Egr-1/TNF
2-AG
Complemento
Estrs del RE
Adenosina/adenosina A1R
NADH/NAD*
Adiponectina
AMPK
Sirt1
STAT3
Metilacin H3K9
SREBP-1c
Enzimas lipognicas
Alcohol (2)
Sntesis de
cidos grasos
HIF-1
C3
C1qa
PKC
INOS
Alcohol (1)
AMPK
Acetaldehdo
Adenosina/adenosina A2bR
CYP2E1-ROS
NADH/NAD*
Adiponectina
AMPK
Zinc
Actividad de ACC
Actividad de CPT-1
PPAR-
Genes de -oxidacin de
cidos grasos
-oxidacin
de cidos grasos
Hepatocito
Figura 2. Mecanismos del hgado graso alcohlico. (1) El consumo de alcohol puede directa (va acetaldehdo) o indirectamente (va regulacin de mlltiples factores) regular a la alta la expresin de SREBP-1c y regular a la baja la expresin de PPAR-, lo que lleva a induccin de
la sntesis y a la inhibicin de cidos grasos de la -oxidacin del hgado graso, lo que resulta en el desarrollo del hgado graso alcohlico.
La exposicin al alcohol inhibe tambin la AMPK y aumenta de manera subsecuente la actividad de la ACC pero disminuye la actividad de
la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT-1), que lleva a un aumento en la sntesis de cidos grasos y disminucin de la -oxidacin de cidos
grasos. (2) El consumo de alcohol puede tambin modificar mltiples factores, incluidos HIF-1, C3, C1qa, PKC, e iNOS, que contribuyen ms
adelante al desarrollo del hgado graso. Los mecanismos responsables de los efectos de estos factores no son claros.
Patogenia
Hgado graso alcohlico (esteatosis)
La esteatosis es la respuesta ms temprana del hgado al abuso
de alcohol y se caracteriza por la acumulacin de grasa (sobre
todo triglicridos, fosfolpidos y steres de colesterol) en los
hepatocitos. Los estudios iniciales indicaron que el consumo
de alcohol aumenta la proporcin de nicotinamida adenina
dinucletico reducido/nicotinamida adenina dinucletido
oxidado en los hepatocitos, lo cual altera la -oxidacin
mitocondrial de los cidos grasos, accin que produce esteatosis.24 El consumo de alcohol tambin aumenta el aporte de lpidos del intestino delgado al hgado, lo que moviliza cidos grasos del tejido adiposo y la captacin de cidos
grasos por el hgado.24 Sin embargo el papel de estos mecanismos al desarrollo de la esteatosis despus del consumo
de alcohol a largo plazo no es claro y requiere una mayor
investigacin.
Estudios recientes indican que la exposicin al alcohol, directa o indirectamente, regula factores de transcripcin asociados con el metabolismo de los lpidos; se
estimula la lipognesis e inhibe la oxidacin de los cidos
grasos (Figura 2). El etanol aumenta la sntesis de cidos
HA
La HA es un sndrome caracterizado por infiltracin del hgado con clulas inflamatorias y dao hepatocelular. La HA
se desarrolla en pacientes con esteatosis y se asocia por lo
general con fibrosis progresiva. La prevalencia de HA no ha
sido determinada con precisin; se cree que se presenta en
17
10 a 35% de los bebedores crnicos. La HA incluye un espectro de enfermedades que va de dao leve a grave y que puede
poner en peligro la vida.11,57 Las caractersticas histolgicas
de la HA incluyen baloniforme centrilobular de los hepatocitos, infiltracin neutroflica, inclusiones hialinas de Mal
lory-Denk, esteatosis, y patrn de fibrosis semejante a una
malla. En muchos casos tienen cirrosis subyacente.11,57 Una
revisin de la literatura indica que es multifactorial la inflamacin inducida por el alcohol (Figura 3).
Hepatotoxicidad del etanol. En los hepatocitos, el
etanol se metaboliza principalmente a acetaldehdo por la
deshidrogenasa del alcohol en el citosol, por el citocromo
P450 en los microsomas, y por la catalasa en los peroxisomas. El metabolismo del etanol genera productos reactivos del oxgeno y perioxidacin de lpidos, deplecin del
glutatin mitocondrial y de la S-adenosilmetionina; todos
estos productos sensibilizan a los hepatocitos e inician la
lesin. El acetaldehdo se metaboliza rpidamente en acetato por la aldehdo deshidrogenasa en las mitocondrias.
El acetaldehdo es un compuesto reactivo; altamente txico para los hepatocitos porque forma diversas protenas y
aductos de DNA que favorecen la deplecin de glutatin,
la peroxidacin de lpidos, y el dao mitocondrial.58,59 El
acetato que deriva de la degradacin del acetaldehdo es
rpidamente enviado del hgado a la circulacin y se metaboliza luego en CO2 a travs del ciclo del TCA en el corazn, el msculo esqueltico y el cerebro. Aunque el acetato no tiene hepatotoxicidad directa, se cree que regula la
respuesta inflamatoria en pacientes con HA a travs de la
regulacin a la alta de las citocinas proinflamatorias en los
macrfagos.60,61
Apoptosis de hepatocitos. La apoptosis de los hepatocitos es una caracterstica patolgica importante de la
EHA en el humano. La apoptosis es resultado de mltiples
mecanismos, incluidos la hepatotoxicidad mediada por el
etanol, la induccin del estrs oxidativo, la inhibicin de
los genes de supervivencia (c-Met), y la induccin de seales
proapoptticas (TNF- y ligando Fas).62,63
Activacin de la inmunidad innata. El consumo de
alcohol no slo causa disbiosis entrica y sobrecrecimiento
bacteriano64 sino que tambin aumenta la permeabilidad
intestinal y la translocacin de LPS derivadas de las bacterias del intestino al hgado.65 Estos cambios se afectan entre
s, y contribuyen al final al aumento en los niveles de LPS que
se observan en pacientes con EHA. En las clulas de Kupffer,
los LPS interactan con TLR4 para activar la va de la seal
independiente de MyD88 (TRIF/IRF-3), que lleva a la produccin de estrs oxidativo y citocinas proinflamatorias,
incluyendo TNF-, que causan dao hepatocelular.30,31,33,34
El consumo de alcohol tambin activa el complemento C3 y
C5, que ms adelante activa a las clulas de Kupffer a travs
de la unin a los receptores en estas clulas; la activacin del
complemento es seguida de la produccin de TNF- y la
induccin de dao a los hepatocitos.49,50,66 Es importante
notar que la activacin de los TLR4 y los factores del complemento hacen que las clulas de Kupffer produzcan citocinas hepatoprotectoras como la interleucina (IL)-6 y citoci-
18
Alcohol
Inmunidad adaptativa
Inmunidad innata
LPS intestinal
C3, C5
TLR4
EtOH
Acetato
C3R
Clulas de
Kupffer
Acetaldehdo
IL-17
LPS, TNF-
cido palmtico
Actividad del proteasoma
Acetil-CoA
NF-B
TRIF/IRF-3
NF-B
JNK, AP1
Aductos de protenas
Clulas presentadoras de
antgenos (CD, M)
Metilacin
de histonas
Clulas
estelares
Citocinas proinflamatorias
(TNF-, IL-1, IL-17)
ROS
Malondialdehdo
4-hidroxinonenal
Hepatocitos
Quimiocinas
(IL-8, CXCL1 [Gro-])
Infiltracin de neutrfilos
y macrfagos
Respuesta inmune
adaptativa (proliferacin de clulas
T y B)
Infiltracin de clulas
TyB
Alcohol
19
Hepatitis viral
Tratamiento con IFN-
Clulas de
Kupffer
LPS
Activacin
de clulas NK
TLR4
ROS, DNA
Cuerpos apoptticos
Restos necrticos
TLR4
Citocinas,
quimiocinas,
y otros mediadores
TRAIL
IFN-
Clulas
estelares
Matriz extracelular
Fibrosis heptica en la EHA
Figura 4. Mecanismos de la fibrosis heptica en pacientes con EHA. (1) El consumo de alcohol produce dao a los hepatocitos, lo que lleva
a la liberacin de diversos mediadores y a la induccin subsecuente de la activacin de las clulas estelares. (2) El acetaldehdo se dirige de
forma directa a las clulas estelares y regula a la alta la expresin de colgenas en estas clulas. (3) El consumo de alcohol produce elevacin
de los niveles de LPS en el hgado. Los LPS pueden aumentar de manera directa la activacin de las clulas estelares va regulacin a la alta de
la seal de TGF- y favorecer indirectamente la activacin de las clulas estelares va activacin de las clulas de Kupffer para liberar citocinas y quimiocinas profibrticas. (4) Las clulas asesinas naturales (NK) son activadas durante la hepatitis viral o el tratamiento con IFN-.
Las clulas asesinas naturales activadas pueden dar muerte a las clulas estelares al liberar TRAIL e inhibir la proliferacin de las clulas
estelares liberando IFN-; por lo tanto tienen un papel importante en la inhibicin de la fibrosis heptica. El consumo de alcohol suprime los
efectos antifibrticos de las clulas NK y el IFN-, lo que favorece la fibrosis heptica.
Fibrosis alcohlica
La fibrosis heptica es una respuesta de cicatrizacin de la
lesin a virtualmente todas las formas de dao heptico crnico; se caracteriza por la acumulacin excesiva de colgeno
y otras protenas de la matriz extracelular.84,85 Las CEH activadas son la mayor fuente del aumento de la produccin
de protenas de la matriz celular, junto con los fibroblastos
portales y los miofibroblastos derivados de la mdula sea.
El dao hepatocelular aumenta los niveles y la activacin de
mltiples citocinas, quimiocinas, factores neuroendocrinos,
factores angiognicos y componentes del sistemas inmune
innato, que ms adelante inducen la activacin de las CEH
y la fibrognesis.84,85 La mayora de estos mecanismos fibrognicos ocurre durante la fibrognesis heptica alcohlica,
mientras que algunos mecanismos especiales contribuyen
tambin a la fibrosis heptica alcohlica (Figura 4).86,87
Los LPS activan a los TLR4. Con frecuencia se observan
niveles aumentados de LPS en los pacientes con EHA. Los
LPS no slo estimulan a las clulas de Kupffer para producir
especies reactivas de oxgeno y citocinas que posteriormente favorecen la activacin de las CEH,86,87 sino que tambin
20
CHC
Como la cirrosis de cualquier otra etiologa, la cirrosis alcohlica es un factor de riesgo mayor de CHC. Los mecanismos que contribuyen al desarrollo del CHC en pacientes
con cirrosis, incluida la cirrosis alcohlica, son complejos e
incluyen el acortamiento del telmero (que induce inestabilidad cromosmica), alteraciones del microambiente y el
macroambiente que favorecen la supervivencia y proliferacin de las clulas tumorales, la alteracin de la proliferacin
de los hepatocitos, la prdida del control del ciclo celular y la
activacin de las vas oncognicas.96
Existen algunos mecanismos peculiares que contribuyen al desarrollo del CHC especficamente en pacientes con
EHA.97,98 Estos incluyen la formacin de acetaldehdo, que
es un carcingeno con propiedades mutagnicas, la induccin de CYP2E1 estimulada por el etanol, que metaboliza
muchos de los compuestos procarcinognos de las bebidas
alcohlicas, y el efecto inmunosupresor del alcohol. Los niveles mayores de LPS en los pacientes con EHA son sinrgicos con la infeccin por VHC para favorecer la carcinognesis heptica a travs de la regulacin a la alta de las clulas
tronco cancerosas, segn el anlisis de los marcadores de las
clulas tronco.99
EHA compensada
y bebedor activo
EHA descompensada
y bebedor activo
Establecer el diagnstico de
HA por biopsia transyugular
Valoracin del pronstico
(puntuaciones de Maddrey
DF, MELD, ABIC y Glasgow)
Seguimiento
Riesgo bajo
Sepsis
grave
Valoracin de la nutricin
Tratamiento de las complicaciones de la cirrosis
Antibiticos
Considerar pentoxifilina
(400 mg TID por 4 semanas)
Abstinencia
21
Falla
3 semanas ms seguidas
de disminucin gradual
en 2 semanas
Modelo de Lille
7 das
< 0.45
0.45
Suspender prednisona
THO?
Tratamientos nuevos?
Figura 5. Algoritmo del tratamiento de la EHA compensada y de la EHA descompensada con HA sobreagregada. DF, funcin de discriminacin;
MELD, modelo de hepatopata terminal; ABIC, edad/bilirrubina/ndice internacional normalizado/sistema de puntuacin de creatinina; THO,
trasplante heptico ortotpico.
te inyecciones del factor estimulante de colonias de granulocitos)112 benefici a los pacientes con EHA. Por lo tanto,
es importante aclarar el papel patognico y teraputico de
las clulas tronco CD34+ derivadas de la mdula sea en pacientes con EHA.
22
La HA es una forma grave de EHA; su tratamiento se resume en numerosas reseas de gran calidad.11,57,118-120 Nosotros sintetizimos el tratamiento de HA, con un enfoque en
los posibles objetivos teraputicos identificados en fechas
recientes (Figura 5).
Tratamiento de HA
Tratamiento de apoyo. Los pacientes con HA grave podran requerir su ingreso a la unidad de cuidados intensivos. Las vas areas deben protegerse en pacientes con
intoxicacin alcohlica aguda o con un grado avanzado
de encefalopata heptica. El uso de benzodiacepinas est
contraindicado en estos individuos. En vista del riesgo potencial de encefalopata de Wernicke en los pacientes al
cohlicos desnutridos a menudo se requiere la administracin de complejo B. Se ha propuesto un consumo diario de
protenas de 1.5 g/kg de peso corporal. Los sujetos con HA
desarrollan infecciones graves, por lo que el diagnstico
temprano y el tratamiento emprico con antibiticos son
recomendables.
Corticoesteroides. La eficacia de los corticoesteroides
para tratar a los pacientes con HA es controversial, con diferentes hallazgos en estudios individuales y metaanlisis.
Varios metaanlisis reportan que los corticoesteroides aumentan el tiempo de supervivencia,121,122 pero existe un reporte que no apoy el uso de corticoesteroides debido a la
heterogeneidad de los estudios clnicos y el alto riesgo de
sesgo.123 No obstante las guas de prctica clnica actuales
de la Asociacin Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepticas recomienda el uso de corticoesteroides en
los pacientes con HA grave, definida por una calificacin
funcin de Maddrey 32 o encefalopata heptica.11 Los
sujetos deben ser monitorizados de manera constante en
busca de infecciones, que se presentan en 25% de los pacientes durante el tratamiento con corticoesteroides y se asocia con un mal pronstico.124 La decisin de suspender los
corticoesteroides se basa en el clculo del modelo de Lille
despus de siete das de tratamiento; una puntuacin del
modelo Lille mayor de 0.45 indica falla de respuesta al tratamiento con corticoesteroides y predice una tasa de supervivencia de seis meses menor de 25%.125 La HA aguda severa
se asocia con insensibilidad significativa de los linfocitos a
los corticoesteroides, que pueden disminuirse ex vivo con la
administracin de teofilina126 o agentes que bloquean los
receptores de la IL-2.127 Por lo tanto estos frmacos podran
mejorar la eficacia de los corticoesteroides para tratar la HA.
Pentoxifilina. La pentoxifilina es un inhibidor de la fosfodiesterasa que bloquea la transcripcin del TNF- y disminuye los niveles sricos del producto del gen. La pentoxifilina se utiliza para tratar a los pacientes con HA grave que
no pueden recibir corticoesteroides. Disminuye la mortalidad en los sujetos con HA grave, al disminuir la posibilidad
de desarrollo del sndrome hepatorrenal.128,129 Sin embargo
este efecto no fue apreciable despus de ajustar mltiples
pruebas.130 De forma importante, la pentoxifilina no fue
efectiva como terapia de rescate en los pacientes que no respondieron a los corticoesteroides.131
Agentes anti-TNF-. El TNF- tiene un papel importante en la patogenia de la EHA en modelos animales, por
lo que se han realizado varios estudios clnicos de los efectos
del infliximab o etanercept (agentes que bloquean esta citocina) en pacientes con HA. Los estudios en estadios iniciales
mostraron resultados positivos en cuanto a la supervivencia y seguridad,132 pero los estudios clnicos en estadios ms
avanzados mostraron que estos frmacos de hecho aumentaron la mortalidad y el riesgo de infecciones en sujetos con
HA.133,134 Por lo tanto estos agentes no se recomiendan para
el tratamiento de la HA.
Terapia nutricional. Los pacientes alcohlicos a menudo presentan desnutricin proteicocalrica, que favorece
infecciones bacterianas. Se recomienda apoyo nutricional
en los sujetos con HA; ste mejora la funcin heptica y los
resultados de los anlisis histolgicos, y podra aumentar
los tiempos de supervivencia basados en los resultados de
estudios de seguimiento de corto plazo.135-137
SAMe. La SAMe es un donador de metilos que ha
mostrado proteger del dao heptico alcohlico a travs de
mltiples mecanismos, incluidos funciones antioxidantes,
mantenimiento de la funcin mitocondrial y regulacin a la
baja del TNF-.138 Un estudio en estadio temprano mostr
que la administracin de SAMe como agente suplementario
disminuy de manera significativa la mortalidad y la
necesidad de trasplante heptico en pacientes con EHA;
tuvo un perfil de seguridad favorable.139 Sin embargo, en
un reporte de Cochrane, no hubo evidencia para apoyar
el uso de SAMe en el tratamiento de pacientes con EHA.
Se requieren estudios aleatorizados de alta calidad a largo
plazo para establecer sus efectos teraputicos.140
Trasplante heptico. El trasplante heptico se utiliza
para tratar a los pacientes con EHA descompensada. Los resultados son iguales o mejores que los obtenidos cuando se
utiliza para tratar una hepatopata terminal por otras causas.141 Varios centros de trasplante heptico han propuesto,
por lo tanto, que sta sea una opcin de rescate para los pacientes con HA grave que no responden al tratamiento mdico y sin probabilidad de sobrevivir al periodo obligado de
abstinencia de seis meses, pero que cumplen con todos los
dems criterios convencionales para el trasplante, incluida
una evaluacin psicosocial integral.118,142
Otros tratamientos. Los corticoesteroides andrgenos
han sido utilizados en un intento por mejorar el estado
nutricional de los pacientes con HA. Aunque los estudios
iniciales con oxandrolona tuvieron resultados positivos no
fueron confirmados por otros estudios; no se observ beneficio en un metaanlisis.143 El propiltiouracilo, un frmaco
antitiroideo, ha sido evaluado en el tratamiento de la HA
aguda. Un metaanlisis de seis estudios clnicos mostr que
el propiltiouracilo no afect los tiempos de supervivencia y
se asoci con efectos adversos.144 Debido a que la EHA se relaciona con niveles aumentados de estrs oxidativo, diversos
estudios han investigado los beneficios de los antioxidantes
(p. ej., vitamina E y silimarina). Por desgracia, en los estudios iniciales, los tiempos de supervivencia de los pacientes
con HA no aumentaron.145,146 Sin embargo un estudio que
valor el beneficio potencial de la combinacin de N-acetilcistena con corticoesteroides mostr que un buen nmero
de pacientes tuvo una buena sobrevida un periodo de seguimiento de corto plazo en comparacin con los controles.147
23
24
si la protena NOSTRIN meda las alteraciones hemodinmicas de pacientes con HA. Podra ser un blanco teraputico
para disminuir la resistencia heptica aumentada observada
en los pacientes con HA.
Conclusiones
La EHA es una causa importante de enfermedad
heptica avanzada a nivel mundial. Los avances en
la comprensin de sus mecanismos patognicos se
han hecho a nivel experimental con modelos animales.
Los estudios traslacionales, con el uso de muestras de
hgado humano, han identificado nuevos mecanismos
teraputicos. Sin embargo la traduccin de los hallazgos
bsicos y la investigacin en nuevos tratamientos ha sido
modesta. Los esfuerzos futuros deben dirigirse a identificar
los factores principales que favorecen la enfermedad en
pacientes con EHA moderada y grave para desarrollar
nuevos tratamientos.
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27
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tiempo), la falta de revisin experta de patologa, el sesgo de la referencia, y a los datos limitados de seguimiento
para los anlisis de sobrevida. Si las tasas de progresin de
la DBG a ACE fueran altas como la DAG se podran considerar los tratamientos endoscpicos de erradicacin en
el manejo de todos los pacientes con DBG.20-22 Adems, los
datos respecto a los subgrupos de pacientes con DBG en
riesgo de progresin a DAG y ACE son escasos. Aunque la
presencia de DAG multifocal se reporta como un factor de
riesgo significativo de la progresin a ACE, la extensin de la
DBG como factor de riesgo de la progresin a DAG y ACE
no es clara.16,23 Adems, algunos estudios han sugerido que
un diagnstico de consenso de DBG entre patlogos gastrointestinales (GI) expertos se asocia con un riesgo mayor
de progresar a DAG o ACE.7-15,18-24
En una cohorte multicntrica con un grupo grande de
pacientes con EB se efectu un estudio que tuvo el objetivo
de 1) definir la tasa de incidencia de la DAG, ACE, y DAG/
ACE en pacientes con EB que tienen DBG y 2) comparar las
tasas de progresin de la DBG a DAG y ACE entre la DBG
prevalente e incidente y entre la DBG multifocal y unifocal
en pacientes con un diagnstico por consenso de DBG entre
patlogos expertos versus diagnstico sin consenso.
Pacientes y mtodos
Pacientes
El Estudio del Esfago de Barrett (BEST) es un proyecto
multicntrico de resultados que incluye cinco centros terciarios de referencia con inters en el EB. Estos incluyen el
Centro Mdico de Asuntos de Veteranos de Kansas City,
Missouri; el Sistema de Atencin de la Salud de Asuntos
de Veteranos de Arizona, Tucson, Arizona; la Clnica Cleveland de Cleveland, Ohio; el Centro Mdico de Asuntos de
Veteranos de Portland, Oregon; y el Centro Mdico Naval
de Bethesda, Bethesda, Maryland. El estudio fue aprobado
por el comit de revisin institucional de cada institucin.
Se incluyeron los pacientes diagnosticados con EB en cada
uno de los centros participantes y se capturaron en una base
de datos en cada centro. Se recogi la siguiente informacin
en todos los pacientes con EB: demografa (edad, sexo y etnia),
resultados endoscpicos (fecha del procedimiento, presencia
de hernia hiatal y longitud del EB), as como el diagnstico
histolgico de cada procedimiento endoscpico. La duracin
del seguimiento de cada paciente se calcul a partir del diagnstico inicial de EB (es decir, desde la primera endoscopia)
hasta la endoscopia ms reciente con biopsia. Se document
el tiempo de presentacin de la displasia (DBG, DAG) y del
ACE en la base de datos, lo que permiti el registro de casos
prevalentes e incidentes de displasia y de ACE. Los pacientes
diagnosticados con DBG en su primera endoscopia o en el
primer ao de su diagnstico inicial de EB fueron definidos
como casos prevalentes. Los individuos diagnosticados con
DBG un ao despus de la primera evaluacin endoscpica
con biopsia diagnstico de EB sin displasia fueron definidos
como casos incidentes. Los pacientes diagnosticados con
DAG o ACE dentro del primer ao del diagnstico de EB fue-
29
30
Resultados
De los 2,264 pacientes con EB, 210 sujetos cumplieron los
criterios de inclusin para este anlisis. La media de edad de
la cohorte fue de 60.6 aos (DE, 12.06), y la gran mayora
fue caucsica (97.9%). Esta cohorte incluy 85% de hombres
y 15% de mujeres con una media de seguimiento de 6.22
aos (DE, 4.35) para un total de 959.6 aos-pacientes. La
media de la longitud del EB fue de 4.39 cm (DE, 3.7). Se
encontr hernia hiatal en 71% de los pacientes, con una media de longitud de la hernia hiatal de 3.74 cm (DE 2). El flujo de pacientes de este estudio y las razones de la exclusin
se destacan en la Figura 1.
31
DBG al inicio
N = 221
Desarrollaron DBG
n = 152
DAG
21
1.6 (1.052.46)
ACE
0.44 (0.20.98)
DAG/ACE
24
1.83 (1.232.74)
32
1.0
Censados
Probabilidad de sobrevida
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
10
15
Aos
Figura 2. Curva de Kaplan Meier que muestra el porcentaje de pacientes con EB que tienen DBG libre de ACE.
Cuadro 2. Incidencia de DAG y ACE en pacientes con EB que tienen DBG, basada en la DBG prevalente versus incidente
DBG prevalente (n = 113)
Diagnstico
No.
Tasa de incidencia
(%/a) (IC 95%)
No.
Tasa de incidencia
(%/a) (IC 95%)
Valor de P
DAG
21
2.13 (1.183.85)
10
2.24 (1.24.19)
.26
0.37 (0.091.49)
0.85 (0.312.26)
.74
2.33 (1.324.1)
12
2.69 (1.534.74)
.34
ACE
DAG/ACE
24
Comparacin de las tasas de incidencia de la DAG, ACE, y DAG/ACE en los pacientes con DBG prevalente e incidente.
33
Tasas de incidencia de la
cohorte global (n = 210)
P value
DAG
1.6 (1.052.46)
1.13 (0.412.96)
3.01 (1.346.68)
.12
ACE
0.44 (0.200.98)
0.27 (0.031.93)
1.89 (0.715.04)
.08
DAG/ACE
1.83 (1.232.74)
1.39 (0.583.34)
3.51 (1.677.36)
.11
NOTA. Los valores se expresan como porcentaje/aos (IC 95%) a menos que se especifique algo diferente.
Discusin
Los resultados de este estudio multicntrico de cohorte de
un grupo grande de pacientes con EB que incluy 210 suje-
Cuadro 4. Cambio en el diagnstico de la DBG basado en la revisin de patologa central por expertos
Patlogo central experto 1
Global
17/88 (19.3%)
MI, 16
Sin MI, 1
15/88 (17%)
MI, 13
Sin MI, 2
28/88 (31.8%)
MI, 25
Sin MI, 3
11/88 (12.5%)
DAG, 11
17/88 (19.3%)
DAG, 14
ACE, 3
20/88 (22.7%)
DAG, 17
ACE, 3
34
Cuadro 5. Tasas de incidencia de DAG, ACE, y DAG/ACE basadas en el diagnstico de consenso entre los patlogos locales
y expertos centrales
Diagnstico
DAG
0.94 (0.392.26)
0.87 (0.322.33)
0.83 (0.213.35)
ACE
0.18 (0.021.27)
0.21 (0.031.49)
0.39 (0.052.82)
DAG/ACE
0.94 (0.392.26)
0.87 (0.322.33)
0.84 (0.213.35)
ACE fue de 0.63%/ao (IC 95%, 0.47 a 0.86). Por lo tanto, los
resultados de estos estudios contemporneos sugieren que
la tasa de progresin de la DBG a ACE (0.44%/ao [IC 95%,
0.2 a 0.98]) parece ser similar a la de los pacientes con EB sin
displasia (0.27%/ao [IC 95%, IC 95%, 0.17 a 0.43]).
Debido a que sera clnicamente importante reconocer
cules pacientes con DBG tienen alto riesgo de progresin
a DAG y ACE, se realiz una estratificacin del riesgo de
las tasas de progresin de la DBG en este estudio. En este
anlisis no se encontr diferencia en las tasas de progresin
a ACE, DAG, y DAG/ACE en pacientes con DBG prevalente, incidente y persistente. Adems, la extensin de la DBG
(unifocal vs. multifocal) no logr predecir en forma significativa la progresin a ACE, DAG, y DAG/ACE. La longitud
del EB en los pacientes con DBG no tiene un efecto sobre
las tasas de progresin a ACE, DAG, y DAG/ACE. Los estudios han sugerido que un diagnstico por consenso de
DBG entre los patlogos especialistas en GI se asocia con
una mejor posibilidad para detectar un riesgo de progresin
a DAG o ACE en comparacin con los estudios realizados
sin revisin de expertos para confirmacin de la DBG.7,15-18,24
En un anlisis retrospectivo los especmenes de biopsia de
43 pacientes con EB que tenan DBG fueron revisados por
tres patlogos GI, junto con los casos diagnosticados como
EB sin displasia, IND y DAG. Los datos del seguimiento
estuvieron disponibles en 25 individuos, y la progresin se
defini como un diagnstico subsecuente de DAG o cncer.
Siete pacientes (28%) desarrollaron DAG o cncer en una
media de seguimiento de 26 meses (rango, 2 a 84 meses).
El diagnstico individual de un patlogo GI no correlacion con la progresin, pero cuando al menos dos patlogos
GI estuvieron de acuerdo con la DBG hubo una asociacin
significativa con la progresin (7 de 17 pacientes [41%], P =
.04). Cuando los tres patlogos estuvieron de acuerdo, 4 de 5
pacientes con DBG progresaron (P = .012).7 En otro estudio
de Los Pases Bajos, de Curvers y colaboradores en donde el
diagnstico histolgico original se revis en 147 pacientes
con EB diagnosticados con DBG. Despus de la revisin por
expertos, en 85% de los pacientes se cambi el diagnstico a
EB sin displasia o IND. En el seguimiento endoscpico (media, 4.25 aos) de los pacientes con diagnstico de consenso
de DBG, el riesgo acumulado de progresin a DAG/ACE fue
de 85% en 109 meses (tasa de incidencia de 13.4%/ao, en
comparacin con 4.6% en 107.4 meses, tasa de incidencia,
0.49%/ao] en los pacientes en que se baj el diagnstico a
EB no displsico (P < .0001).18
35
vigilancia a cada dos aos en los pacientes con DBG. La significativa variacin interobservador en la DBG, incluso entre
patlogos expertos, sigue siendo un problema mayor y un
diagnstico de consenso no indica mayores tasas de progresin. Se requiere el desarrollo de un sistema de estratificacin
del riesgo en un estudio clnico multicntrico grande que incluya biomarcadores y tcnicas diagnsticas auxiliares para
mejorar la reproducibilidad y ayudar a estratificar el riesgo de
cncer en este grupo de pacientes.
Material suplementario
Nota: para tener acceso al material acompaante de este
artculo, ver la versin en lnea de Gastroenterology en www.
gastrojournal.org, y en doi:10.1053/j.gastro.2011.06.055.
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36
Cuadro 1 Suplementario. Comparacin de las caractersticas demogrficas y endoscpicas entre los pacientes en que se
revisaron las laminillas de patologa originales por expertos centrales y aquellos en que no se
realiz revisin por expertos centrales
Caractersticas
Laminillas de patologa
originales no revisadas
(n = 122)
Valor de P
59.9 (11.9)
62.12 (11.1)
.17
75 (85.2)
104 (85.2)
.99
Caucsico, n (%)
79 (98.7)
115 (97.4)
.74
5.08 (3.46)
5.13 (3.82)
.87
72 (81.82)
78 (63.41)
.004
3.74 (1.91)
3.76 (2.08)
.85
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Barretts esophagus have low risks for developing dysplasia
or esophageal adenocarcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol
2011;9:220227; quiz e26.
Recibido el 27 de febrero de 2011. Aceptado el 17 de junio de 2011.
Solicitud de reimpresos
Dirigir la solicitud de reimpresos a: Prateek Sharma, MD, Gastroenterology (111), Department of Veterans Affairs Medical Center, 4801
East Linwood Boulevard, Kansas City, Missouri 64128- 2295. correo
electrnico: psharma@kumc.edu.
Reconocimientos
Los resultados de este estudio fueron presentados en parte en la Semana de Enfermedades Digestivas de 2009 en Chicago, Illinois.
Conflictos de inters
Los autores no declararon conflictos de inters.
GASTROENTEROLOGY 2011;141:16051611
38
tales eran frecuentes en los nios que tenan hbitos especficos de consumo de bebidas en particular los que chupan,
enjuagan o mantienen las bebidas en la boca. Por lo tanto,
una evaluacin de la asociacin entre los sntomas de RGE
y las erosiones dentales en los nios se debe considerar la
historia alimenticia y los hbitos de comida o bebida.
Los mecanismos por los cuales las erosiones dentales
se asocian con el RGE no han sido investigados en forma
adecuada. La fisiopatologa de la caries dental en el RGE es
ms clara y sirve como un punto inicial en los intentos para
valorar el papel de la tasa del flujo salival y la carga bacteriana salival sobre las erosiones asociadas con el RGE y, en
consecuencia, la lesin del diente relacionada con la caries.
El documento del Manejo de las Caries con Valoracin
del Riesgo publicado en 2002 concluy que las tasas del
flujo salival mayores de 0.7 mL/min protegen de las caries
al facilitar la depuracin y neutralizacin oral de los cidos producidos por las bacterias cariognicas, sobre todo
Streptococcus mutans y especies de Lactobacillus.31 Jarvinen y
colaboradores32 reportaron que los adultos con un bajo flujo salival tienen un riesgo cinco veces mayor de desarrollar
erosiones dentales en comparacin con los individuos que
registraron un flujo normal, lo que sugiere que los adultos
con RGE, en combinacin con tasas bajas de flujo salival,
estar en riesgo de destruccin dental extensa por la exposicin al cido, complicndose con las caries. En contraste,
Gudsmundsson y colaboradores23 no reportaron asociacin
de importancia estadstica significativa entre el volumen salival y el RGE en adultos.
Pocos estudios han examinado la relacin entre la tasa de
flujo salival y las erosiones en nios. Las tasas de flujo salival fueron comparables en la enfermedad por RGE (ERGE)
y en los sujetos controles de acuerdo con Ersin y colaboradores,16 pero la tasa de flujo salival tuvo un impacto sobre
las erosiones, siendo las tasas ms bajas de flujo salival asociadas con aumento de erosiones dentales.
Otro mecanismo posible para las erosiones dentales
asociadas con el RGE son las bacterias salivales en combinacin con el cido, las cuales disminuyen el pH por
debajo del valor crtico de 5.5, causando disolucin de la
superficie del esmalte y la dentina del diente, y la eventual
formacin de cavidades.33-35 Sin embargo la evidencia de la
implicacin bacteriana en las erosiones dentales es limitada.
Las concentraciones salivales de S. mutans y Lactobacilli aceleran la progresin de una superficie comprometida a una
cavidad.19,34,36 La translocacin de la trifosfatasa de adenosina facilita la supervivencia de estos organismos con niveles bajos de pH despus de la ingesta de carbohidratos
fermentables.33 Ms especficamente relacionados con una
posible implicacin del RGE en la flora bacteriana oral,
Linnett y colaboradores19 describieron una mayor concentracin de S. mutans salival en sujetos con RGE en comparacin con la poblacin normal. De forma similar Ersin y
colaboradores16 correlacionaron de manera positiva el nivel de S. mutans y Lactobacilli con la caries en una poblacin
de nios con ERGE. Tomadas en conjunto estas observaciones apoyan la posibilidad de que los pacientes con RGE
Figura 1. Fotografa clnica de un sujeto de 14 aos de edad con erosin dental (S-T.W.I = dentina apenas visible (incluidas las muescas) o
dentina expuesta con prdida de 1/3 de la superficie) en la superficie
oclusal. Se ven claramente pequeos orificios en la superficie oclusal.
Materiales y mtodos
Poblacin de pacientes y muestra del estudio
Se reclutaron sujetos peditricos de 9 a 17 aos de edad con
sntomas de RGE, y un grupo control de nios sin sntomas RGE en las Clnicas de Gastroenterologa Peditrica
y en las Clnicas de Pediatra General del Hospital Infantil
Benioff de la Universidad de California, San Francisco, de
noviembre de 2005 a octubre de 2008. Este rango de edad
se seleccion para examinar los efectos del RGE sobre las
erosiones en los dientes predominantemente permanentes
con efectos en potencia deletreos a largo plazo.
La revisin de expedientes mdicos identific a los sujetos sintomticos elegibles. Los individuos sintomticos
contestaron un cuestionario y se caracterizaron por tener
uno o ms de los siguientes sntomas crnicos (> 3 meses):
dolor abdominal, dolor torcico o pirosis, disfagia, nusea y/o vmito, regurgitacin, sabor cido amargo, eructo,
sofocarse al deglutir alimento, o dolor abdominal epigstrico despus de comer. Los padres de los sujetos elegibles
recibieron un informe o reporte del estudio con la descripcin de ste y la solicitud escrita de su participacin. Los
que no respondieron no fueron contactados. Se envi por
correo la descripcin del estudio y una oferta de inclusin
de los nios elegibles a pediatras y dentistas en el rea de
la Baha de San Francisco. Los sujetos controles asintomticos se reclutaron en las Clnicas de Pediatra General de
la Universidad de California, San Francisco y en los alrededores del rea de la Baha de San Francisco. Se excluye-
39
Higiene oral
La prctica de higiene oral tambin se document en un
cuestionario de opcin mltiple. Los sujetos documentaron el nmero de amalgamas y la historia de trauma dental o dolor dental. Tambin se registr la actividad diarias,
incluidas las partes de la boca cepilladas, la frecuencia del
cepillado, la duracin del cepillado y el tiempo del da, el
tipo de cepillo de dientes y pasta de dientes, y otras rutinas
de higiene oral diaria. Se pregunt a los sujetos de manera
especfica respecto a masticacin, deglucin y succin, y
se registr tambin el nivel de satisfaccin con la boca, las
encas, el aliento, la salud dental y el color. Por ltimo se
documentaron las visitas al dentista y las fuentes de recomendaciones. Las variables se codificaron al asignar valores
numricos a cada opcin de respuesta, y al transcribir el equivalente numrico del cuadro sealado en la hoja de Excel.
40
Mujeres, n (%)
Hombres, n (%)
Sintomticos
(N = 59)
Asintomticos
(N = 20)
Valor
de P
35 (59)
10 (50)
.47
24 (41)
10 (50)
14.0 (2.4)
11.9 (1.4)
.0004
Hombres, a (DE)
13.1 (2.5)
12.1 (1.1)
Mujeres, a (DE)
14.5 (2.3)
0.45 (1.3)
.47
.029
.22
.032
11.6 (1.7)
.0004
.001
0.71 (1.2)
.46
Comer chocolate
.034
Comer galletas
.008
Dolor dental
.021
.024
.009
Dientes presentes,
media
Total de dientes (DE)
24.1 (5.8)
21.9 (5.9)
.13
Dientes superiores
(DE)
11.2 (3.0)
10.8 (3.3)
.15
Dientes inferiores
(DE)
12.2 (2.7)
11.1 (2.7)
.12
sntomas del RGE sobre la prevalencia especfica de la localizacin de las erosiones dentales utilizando regresin lineal,
controlando los factores de confusin de la edad, la alimentacin y la higiene oral identificadas en el primer paso. Debido
a la falta de normalidad de las mediciones de la prevalencia de
erosiones, para la inferencia utilizamos intervalos de confianza de percentiles corregidos de bootstrap y errores estndar.
Consideramos los valores de P menores de .05 como de
importancia estadstica significativa. Se utiliz Stat Versin
11 (StataCorp, CollegeStation, TX) en todos los anlisis.
Anlisis estadstico
Los datos se expresan como medias desviacin estndar.
Utilizamos la prueba exacta de Wilcoxon y Fisher para comparar a los participantes sintomticos y asintomticos. Utilizamos tambin la prueba exacta de Fisher para valorar las
asociaciones entre las variables binarias alimenticias y de
higiene oral. El volumen salival se compar entre los grupos
mediante pruebas t. Las cargas bacterianas no se distribuyeron
normalmente y por lo tanto se compararon transformadas en
logaritmos con la prueba de suma de rangos de Wilcoxon.
Para valorar la relacin entre los sntomas de RGE y la
prevalencia de erosiones primero identificamos los posibles
factores de confusin asociados con los sntomas de RGE y
las erosiones. Entonces se valor la posible influencia de los
Resultados
Ochenta y cuatro nios fueron reclutados. Cinco fueron excluidos debido a estudios incompletos del pH (tres sujetos), trastorno hereditario del desarrollo del esmalte (un sujeto) y un diagnstico de esofagitis eosinoflica en el seguimiento (un sujeto).
Los 79 sujetos peditricos restantes con edad de 9 a 17 aos
cumplieron con los criterios de inclusin y exclusin. Los nios sintomticos fueron mayores que los nios asintomticos
(P = .0004), y las mujeres sintomticas fueron mayores que las
asintomticas (P = .0004). No se encontraron diferencias de importancia estadstica significativa de sexo, ndice de masa corporal, Z-score, o dientes presentes entre los grupos (Cuadro 1).
Cuadro 2. Asociacin no ajustada entre el RGE y los dientes con erosiones por localizacin y superficie
Media del nmero de erosiones por diente
IC 95%
RGE
Asintomticos
Inferiores-superiores
Valor de P
Total de dientes
Localizacin
Superior
Inferior
Anterior
Posterior
Superficie
Facial
Oclusal/incisal
Lingual
0.19
0.11
0.074
0.013 a 0.157
.017
0.15
0.24
0.23
0.18
0.04
0.17
0.14
0.08
0.104
0.054
0.061
0.115
0.0310.176
0.070 a 0.178
0.051 a 0.174
0.0220.209
.005
.393
.284
.016
0.04
0.14
0.04
0.03
0.05
0.05
0.011
0.080
0.001
0.033 a 0.055
0.0190.141
0.047 a 0.046
.630
.010
.975
41
Cuadro 4. Variables del consumo alimenticio y la higiene dental asociadas con erosiones dentales por localizacin
Localizacin de las erosiones dentales con la prueba exacta de Fisher, valor de P
Dietary or oral hygiene variable
Bebidas deportivas
Beber agua de la botella
Temperatura de la leche
Comer menta
Comer chocolate
NS, no significativo.
Sujeto #:
Dientes superiores
Dientes inferiores
Dientes anteriores
Dientes posteriores
.03
NS
.03
NS
NS
NS
NS
NS
.04
NS
.03
.03
NS
NS
NS
NS
NS
.01
NS
.02
.02
NS
NS
NS
NS
Volumen salival
Se encontraron volmenes salivales estimulados comparables entre los nios sintomticos y asintomticos (2.76
0.99 vs. 2.96 1.44 mL; P = .50).
42
Discusin
En este estudio ciego de nios con y sin sntomas de RGE la
proporcin de dientes afectados por erosiones dentales fue similar en los nios sintomticos en comparacin con los asintomticos controlados con la edad, el consumo alimenticio y
la higiene oral. Aunque el anlisis inicial sugiri una prevalencia mayor de erosiones dentales en los nios sintomticos, y de
erosiones con localizacin especfica en los dientes superiores
en comparacin con los dientes inferiores, en los dientes posteriores en comparacin con los dientes anteriores, y en la superficie oclusal/incisal de los dientes, estas diferencias desaparecieron
cuando se controlaron el consumo alimenticio y la higiene oral.
Nuestros datos apoyan los resultados de estudios previos,
que no muestran diferencias en la prevalencia de erosiones
dentales en nios con y sin RGE. Un estudio de 53 nios de
menor edad (media, 4.9 aos) encontr que solamente nueve
(17%) tuvieron signos de erosin dental y slo uno mostr
erosiones que afectaran la dentina.32 Una muestra mayor y la
inclusin de nios ms grandes aument el poder estadstico
del presente estudio. La exposicin prolongada a alimentos
potencialmente perjudiciales y las variables de la higiene que
podran contribuir a los sntomas del RGE o a la erosin dental ofrecieron una ventaja adicional a la investigacin.
Un factor de confusin adicional es la alimentacin, que difiri entre el grupo sintomtico y asintomtico, y se asoci con
erosiones. En particular encontramos ms erosiones dentales
especficas en los nios que consuman bebidas deportivas, leche a temperatura ambiente, chocolate o menta. Despus de
ajustar estos factores alimentarios no encontramos una relacin independiente entre el RGE y las erosiones dentales.
A diferencia de estudios previos, la exposicin a otros
jugos y bebidas cidas, la carga de azcar o con cafena no
mostr relacin con la erosin dental. Los estudiantes que
consumieron jugo de toronja, jugo de naranja o refresco
todos los das durante cinco semanas desarrollaron signos
de erosin en sus incisivos labiales, fue mucho ms evidente
con jugo de toronja.41 De acuerdo con Stabholz y colaboradores43 los nios que toman jugo de naranja en la escuela
todos los das durante 10 a 18 meses desarrollan desmineralizacin dental leve. El consumo de frutas ctricas dos o ms
veces al da, refrescos una vez al da y vinagre o bebidas deportivas ms de una vez por semana se asocia con erosiones
dentales.32 En nuestros sujetos no se observ relacin entre
las erosiones dentales y el consumo de jugo de frutas ctricas
o de frutas en general, refresco regular o de dieta, o bebidas
azucaradas. Estas diferencias entre nuestros hallazgos y los
estudios sobre alimenticin reportados por otros se pueden
deber al tamao de la muestra, al limitar las respuestas de los
sujetos a las enumeradas en el cuestionario o las preguntas
no contestadas durante el proceso del cuestionario.
Limitaciones potenciales
La inclusin de nios de edades mayores en el presente estudio proporcion datos de los dientes permanentes. Esta caracterstica nica puede tambin representar una limitacin
potencial porque los nios mayores tienen por lo general una
mayor probabilidad de haber tenido una exposicin prolongada al cido de fuentes extrnsecas (es decir, alimentos y refrescos) adems de la exposicin al cido relacionado con el
RGE. Nuestro anlisis estadstico se ajust a la edad para tomar en cuenta esta diferencia, en vista de la edad mayor de los
nios sintomticos en comparacin con los nios asintomticos. Adems nuestros sujetos fueron seleccionados por la
presencia de sntomas de RGE, mientras que estudios previos
se enfocaron en los nios con RGE determinado con estudios
del pH con sonda. Por lo tanto, nuestros datos pueden reflejar una poblacin con RGE menos grave que lo reportado
con anterioridad en otros estudios.
Aunque medimos los parmetros del pH y utilizamos los
criterios establecidos por Johnson y DeMeester37 para definir un estudio positivo del pH en los nios con RGE, no
recogimos los datos de la cantidad de exposicin al cido.
Material suplementario
Nota: para accesar al material suplementario acompaante
de este artculo, visite la versin en lnea de Gastroenterology en
www.gastrojournal.org, y doi:10.1053/j.gastro.2011.07.041.
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Departamento de Gastroenterologa y Hepatologa, Centro Mdico Acadmico, Amsterdam; y IIDepartamento de Gastroenterologa y Hepatologa, Hospital Elkerliek
Helmond, Los Pases Bajos.
Pacientes y mtodos
MISCAN-Colon
El modelo de microsimulacin MISCAN-Colon y las fuentes de datos que informan la cuantificacin del modelo se
describen en detalle en publicaciones previas10,11 y en un
perfil estandarizado del modelo.12 En resumen, el modelo
simula una poblacin grande desde el nacimiento hasta
la muerte, primero sin escrutinio y de forma subsecuente
con escrutinio. En cada individuo puede aparecer uno o
ms adenomas, y algunos de ellos pueden avanzar a cncer. Los adenomas progresan de pequeos (1 a 5 mm) a
medianos (6 a 9 mm) a grandes (10+ mm). Se asume que
la mayora de los adenomas no son progresivos y nunca
avanzarn a cncer. Los adenomas progresivos tienen la ca-
46
Cuadro 1. Supuestos del modelo: caractersticas de la prueba PIF en los niveles de corte de 50, 75, 100, 150 y 200 ng/mL
Sensibilidada (por lesin, %)
Prueba
Especificidad
(por persona, %)
Adenoma
5 mm
Adenoma
6 a 9 mm
Adenoma
10 mm
PIF
PIF
PIF
PIF
PIF
98.7
98.3
97.8
97.0
95.8
0
0
0
0
0
2.0
2.3
4.0
4.1
8.4
10.6
12.2
13.0
15.2
16.7
46.0
47.0
51.0
56.0
61.0
80.0
81.0
83.0
85.5
88.0
200
150
100
75
50
NOTA. Los supuestos del modelo se basan en la positividad observada y en las tasas de deteccin del Cuadro 2.
a
Excluyendo la probabilidad de que un adenoma o cncer se encuentre debido a la falta de especificidad.
b
La sensibilidad para el CCR depende del estadio del CCR, porque se asumi mayor en el estadio en que el CCR se hubiera vuelto clnico en
la situacin sin escrutinio que en los estadios ms tempranos.
Caractersticas de la prueba
Simulamos la PIF en diferentes niveles de corte para referencia
colonoscopia al asumir una sensibilidad y especificidad determinada del nivel de corte. Las caractersticas de la prueba se
adaptaron a las tasas de positividad y deteccin como se observaron en la primera serie de escrutinios de los estudios holandeses6-8,17 (Cuadros 1 y 2). Asumimos la probabilidad de que un
CCR sangre y por lo tanto la sensibilidad de la PIF para el CCR
dependa del tiempo hasta el diagnstico, en concordancia con
los hallazgos de la gPSOH, basados en una calibracin del modelo MISCAN-Colon en tres estudios de la PSOH.14 En ese anlisis las tasas de CCR detectadas con el escrutinio y el intervalo
observado en los estudios de la PSOH fueron mejor simulados
con este supuesto que con otras dos hiptesis: la sensibilidad
es la misma para todos los estadios preclnicos del CCR, y la
sensibilidad aumenta con cada estadio. Este resultado es de esperarse cuando los cnceres que sangran lo hacen cada vez ms
Cuadro 2. Tasas de positividad simuladas (observadas) y tasas de deteccin por 100 individuos con escrutinio (el hallazgo
de la clasificacin ms alta por individuo) para la PIF en niveles de corte de 50, 75, 100, 150 y 200 ng/mL en la
primera serie de escrutinios de los estudios holandeses68,17
Prueba
PIF
PIF
PIF
PIF
PIF
200
150
100
75
50
Tasa de positividad
3.7
4.4
5.3
6.4
8.4
(3.7)
(4.4)
(5.3)
(6.4)
(8.4)
(1.3)
(1.6)
(2.1)
(2.7)
(3.7)
Adenomas no
avanzados
0.48
0.59
0.83
0.99
1.57
(0.48)
(0.58)
(0.80)
(1.02)
(1.54)
Adenomas
avanzadosa
1.54
1.78
1.98
2.30
2.73
(1.54)
(1.82)
(2.01)
(2.27)
(2.71)
CCR
0.39
0.40
0.42
0.45
0.48
(0.39)
(0.40)
(0.42)
(0.45)
(0.48)
El adenoma avanzado se defini como un adenoma 10 mm o con histologa que muestra 25% de componente velloso o displasia de alto
grado en los estudios. En el modelo los adenomas se clasifican slo por su tamao y los adenomas avanzados se definieron como 10 mm.
Estrategias de escrutinio
Simulamos el escrutinio en la poblacin holandesa en un periodo de 30 aos empezando en 2005, donde cada modalidad
47
de la prueba us un total de 48 combinaciones de los siguientes: edad para iniciar el escrutinio, 45, 50, 55 y 60 aos; edad
para suspender el escrutinio, 70, 75 y 80 aos; y el intervalo
del escrutinio, 1, 1.5, 2 y 3 aos. Despus de un resultado positivo de la PIF se ofreci diagnstico por colonoscopia. Si no
se encontraron adenomas durante la colonoscopia se ofreci
al individuo otra PIF despus de 10 aos, el intervalo recomendado despus de un resultado negativo con el escrutinio
primario con colonoscopia. Si se encontr uno o ms adeno-
Anlisis de sensibilidad
Vigilancia
Costos de la PIF
Costo por invitacin (organizacin y estuche de pruebas)
Costos por asistencia (personal
y materiales para anlisis)
Costos de la colonoscopia
Sin polipectoma
Con polipectoma
Costos de las complicaciones
despus de la colonoscopiab
Valor bajo
Valor alto
Sin complicaciones
mortales
14.85
50%
200%
50%
200%
50%
200%
4.37
303
393
1 250
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Estadiso IV
12
17
21
25
500
000
000
000
Cuidados
continuos
340
340
340
340
Cuidados
terminales
muerte por
CCR
17
17
18
25
500
500
500
000
Cuidados
terminales
muerte
por otras
causas
4
4
5
14
400
000
200
000
El tratamiento CCR se dividi en 3 tres fases clnicamente relevantes: inicial, cuidados continuos, y cuidados terminales. La fase inicial se
defini como los primeros 12 meses despus del diagnstico, la fase terminal se defini como los 12 meses finales de la vida, y la fase
continua se defini como todos los meses entre la fase inicial y la fase terminal. En los pacientes que sobrevivieron menos de 24 meses
los 12 meses finales se asignaron a la fase terminal. Los meses restantes de observacin restantes se asignaron a la fase inicial.
b
La tasa de complicaciones asumida es de 2.4 por 1 000 colonoscopias.
a
48
mas durante la colonoscopia, los adenomas fueron extirpados y el individuo entr en vigilancia de acuerdo con las guas
holandesas,19 con otra colonoscopia recomendada despus
de seis aos en el caso de uno o dos adenomas y despus de
tres aos en el caso de tres o ms adenomas. Asumimos que la
vigilancia se detuvo a la edad de 80 aos, la edad mayor para
suspender el escrutinio.
Asistencia
En un inicio simulamos todas las estrategias asumiendo
100% de asistencia a la PIF y a las colonoscopias de diagnstico y vigilancia. Para valorar las estrategias y su nivel
de costo-beneficio en una situacin real usamos las tasas de
asistencia observadas, principalmente 60% de asistencia
para la PIF y 85% para la colonoscopia diagnstica.6,7 Se
asumi que la asistencia a la colonoscopia de vigilancia era
de 80%.20 Con base en los estudios de gPSOH, asumimos
que 10% de los individuos nunca asisti al escrutinio de
la PSOH.21 stos tuvieron un riesgo mayor de CCR que la
poblacin general (riesgo relativo, 1.15).1 En las series de
escrutinios de seguimiento asumimos que 80% de los individuos que asisti a la serie anterior de escrutinio asistira
de nuevo.22
Costos
En el anlisis del caso base incluimos los costos del escrutinio y del tratamiento como se muestra en el Cuadro 3. Los
costos organizacionales del caso base del escrutinio con la
PIF se basaron en el programa holands de escrutinio del
cncer cervical, ajustado a las diferencias con el escrutinio
de la PIF. Los costos de los estuches de las pruebas se basaron en los precios del fabricante. Los costos del anlisis
de las pruebas consistieron en los costos del material y el
Anlisis de costo-beneficio
En todas las estrategias de escrutinio usamos MISCANColon para estimar los costos y el nmero de aos de vida
140
120
100
80
FIT50
FIT75
FIT100
FIT150
FIT200
frontera eficiente
60
40
20
0
0
400000
100000
200000
500000
600000
300000
Los costos por 1000 individuos de 45 a 80 aos en 2005 (en euros, 3% de descuento)
Figura 1. Costos y aos de vida ganados (3% descuento) por 1 000 individuos de 45 a 80 aos de edad en 2005 de las diversas estrategias
por la edad para empezar el escrutinio, edad para terminar el escrutinio, e intervalo del escrutinio para la PIF de 50 a 200 ng/mL, con 100%
de asistencia. Las estrategias eficientes estn conectadas por la frontera eficiente y se presentan en el Cuadro 4.
49
Resultados
ganados debidos al escrutinio, en comparacin con la situacin sin escrutinio. Los costos y los aos de vida ganados
descontaron 3% por ao.26 Las estrategias que fueron ms
costosas y menos efectivas que otras fueron descartadas por
dominancia simple. Las estrategias que fueron ms costosas
y menos efectivas que una mezcla de otras estrategias se descartaron por dominancia extendida. Las estrategias restantes no son dominadas y se conocen como eficientes. En
una grfica de aos de vida ganados versus costos, la lnea
que conecta las estrategias eficientes es llamada la frontera
eficiente, y todas las estrategias dominadas estn por debajo de esta lnea. El ndice de costo-beneficio incremental
(ICBI) de una estrategia eficiente se determin al comparar
sus costos y beneficios con los de la siguiente estrategia menos costosa y menos eficiente.
Anlisis de sensibilidad
Practicamos 13 anlisis de sensibilidad en siete parmetros
(Cuadro 3) y las reglas de vigilancia mediante diferentes
supuestos en el anlisis del caso base. Ajustamos la menor
calidad de vida debida al escrutinio as como al tratamiento
del CCR. Se asumieron resultados correlacionados de la PIF
porque las lesiones que no sangraron al tiempo de una serie
Anlisis de costo-beneficio
Un nivel de corte de 50 ng/mL de la PIF tuvo como resultado
ms aos de vida ganados con los mismos costos o ms bajos
que con niveles de corte ms altos (Figura 1). En consecuencia la
frontera eficiente slo consisti en estrategias de PIF 50. Mientras ms alto es el nivel de corte, ms estrategias por debajo
de la frontera eficiente hay (ver en el Cuadro 1 Suplementario
los resultados detallados de los costos y beneficios con todos
los niveles de corte).
Los costos y los aos de vida ganados con las estrategias eficientes al asumir 100% de asistencia se presentan en el Cuadro
4. Los costos incrementales por ao de vida ganado del escrutiCuadro 5. Estrategias eficientes de escrutinio en el caso de
la asistencia observada
Edad de inicio a final
(a)/intervalo (a)/no.
de escrutinios
Costos
()
Aos de vida
ganados
ICBI ()a
60 a 69/3/4
76 000
35
2 100
60 a 70/2/6
106 000
47
2 600
55 a 73/3/7b
127 000
53
3 400
3 400
55 a 69/2/8
138 000
56
55 a 75/2/11b
180 000
68
3 600
55 a 74.5/1.5/14b
215 000
77
4 100
55 a 79/1.5/17b
252 000
84
4 900
55 a 80/1/26
337 000
95
7 700
8 400
50 a 80/1/31
415 000
104
45 a 80/1/36b
493 000
109
16 100
NOTA. Todas las estrategias eficientes usan la PIF con un nivel de
corte de 50 ng/mL. Costos y aos de vida ganados por 1 000 individuos de 45 a 80 aos de edad en 2005 (3% descuento).Las tasas
de asistencia observadas fueron de 60% para la PIF, 85% para la
colonoscopia diagnstica, y 80% para la colonoscopia de vigilancia.
a
El ICBI compara los costos y los aos de vida ganados de cada estrategia eficiente con la siguiente estrategia eficiente menos costosa.
b
Esta estrategia es eficiente para 100% de asistencia y para la
asistencia real.
b
50
120
El rendimiento diagnstico
Nmero necesario al Alcance
0.5
100
0.4
80
0.3
60
0.2
40
0.1
20
0.6
0
0
25
50
75
100
125
FIT valor de corte (ng / mL)
150
175
200
Figura 2. Rendimiento diagnstico y nmero necesario de escrutinios para el CCR cuando en los individuos de 65 aos se practica escrutinio
una vez con una PIF con niveles de corte de 0 a 200 ng/mL.
Anlisis de sensibilidad
La optimizacin de un nivel de corte de 50 ng/mL para la
PIF demostr ser slida para el modelo alternativo. Slo
Discusin
Nuestro estudio muestra que dentro del rango analizado
(50 a 200 ng/mL) el nivel de corte ptimo para el escrutinio
con PIF con el sensor cuantiativo OC es de 50 ng/mL. El
nivel de corte de 50 ng/mL tiene la sensibilidad ms alta
y la especificidad ms baja. La menor especificidad del
escrutinio con la PIF 50 se ponder con el hecho de que
necesita menos series en comparacin con el escrutinio con
niveles mayores de corte que fueran igualmente efectivos.
Un anlisis de sensibilidad de una cola para valorar
el impacto de los parmetros inciertos mostr que la
seleccin de 50 ng/mL fue robusta. No practicamos un
anlisis de sensibilidad probabilstico. En vista del gran
nmero de estrategias que deben valorarse para cada eleccin, dicho anlisis requerira un esfuerzo computacional enorme. Creemos que simular todas estas estrategias
es una de las fortalezas de este anlisis, porque estbamos interesados en la comparacin de diferentes niveles
de corte de la PIF en diferentes frecuencias y edades del
escrutinio en cada nivel de corte. Esto es importante en
vista de que diferentes caractersticas de la prueba implican distintas edades ptimas del escrutinio y pueden
desempearse en forma diferente con niveles distintos
de costos totales. Adems, no se tienen datos sobre los
cuales basar las distribuciones de la probabilidad de la
mayora de los parmetros, lo que hace difcil la interpretacin de un anlisis de sensibilidad probabilstico y
el resultado de un valor agregado limitado. Uno de los
supuestos ms inciertos del modelo es que todos los CCR
derivan de adenomas. Para el escrutinio con PIF este supuesto quiza no sea tan crtico porque la PIF tiene una
baja sensibilidad para los adenomas. Adems, al utilizar
una distribucin exponencial el modelo genera muchos
adenomas con una duracin relativamente corta que no
sern detectables hasta poco tiempo antes de que se conviertan en cncer, incluso con escrutinio con endoscopias
repetidas. Se valor la posibilidad de la existencia de adenomas que nunca sangran no detectables con la PIF en el
anlisis de sensibilidad. No variamos los parmetros que
describen a la poblacin holandesa porque los resultados
sern aplicables a poblaciones con incidencia y mortalidad similar del CCR, como muchos pases de Norte Amrica y del Este de Europa, asumiendo que las reglas de
vigilancia de EU en lugar de la vigilancia holandesa no
cambiaron la optimizacin de la PIF 50.
Otros investigadores discutieron tambin el mejor nivel
de corte de la PIF usada en este anlisis. En Italia la recomendacin fue de 100 ng/mL. Sin embargo slo se analizaron los niveles de corte de 100 ng/mL o mayores.28 En un
estudio en Taiwan los individuos con un resultado menor
de 100 ng/mL fueron seguidos hasta dos aos, y la sensibilidad se calcul con diferentes niveles de corte basados
en los intervalos de los cnceres.29 Los investigadores concluyeron que 110 ng/mL debera ser el nivel de corte preferido. No obstante los costos estimados fueron los ms
bajos con un valor de corte de 40 ng/mL, mientras que el
nmero estimado de aos de vida ganados disminuy con
40 ng/mL a niveles ms altos de corte (ver la Figura 4A del
estudio de Chen y colaboradores29). Por lo tanto, desde un
punto de vista de costo-beneficio, el corte de 40 ng/mL
debera preferirse a los valores de corte ms altos, lo que
es compatible con nuestros resultados. En un estudio japons se ofreci colonoscopia a trabajadores por arriba
de un nivel de corte de 50 ng/mL.30 Los investigadores
recomiendan un nivel de corte de 200 ng/mL basados en
estabilizar la curva caracterstica operante del receptor y
mnimos costos por caso de CCR detectado en una serie
de escrutinios. Sin embargo no se tomaron en cuenta los
ahorros considerables en los costos del tratamiento. De
otro modo se hubiera obtenido un nivel de corte ptimo
ms bajo. Los estudios basados en los mismos datos que
nosotros usamos recomendaron un nivel de corte de 75
ng/mL.6,17 Este valor se obtuvo con el criterio de no ms
51
52
En este anlisis asumimos suficiente capacidad de colonoscopia para cualquiera de los programas de escrutinio
considerados. Sin embargo la introduccin de un programa
de escrutinio del cncer colorrectal en una poblacin hasta
ahora sin escrutinio, como se esperara en Los Pases bajos
por ejemplo, requerir considerable expansin de la capacidad de colonoscopia. Los requisitos de la colonoscopia de
la mayora de las estrategias en este anlisis, en particular
aquellos con niveles de corte bajos, exceden de manera considerable la capacidad de colonoscopia disponible en muchos pases.33 Idealmente, para un programa nacional de
escrutinio, se tratara de aumentar la capacidad de colonoscopia a travs del tiempo para permitir el uso de un valor de
corte bajo preferido de la PIF en el largo plazo mientras se
introduce el programa de forma gradual.
En conclusin, este anlisis apoya firmemente el uso de
la PIF con un valor de corte bajo para la referencia a colonoscopia en los programas de escrutino con PSOH para el
CCR basados en la poblacin. La capacidad de colonoscopia podra aumentarse de manera gradual a un nivel que
permita el uso de este valor de corte bajo de la PIF.
Material suplementario
Nota: para acceder al material suplementario que acompaa
a este artculo, visite la versin en lnea de Gastroenterology en
www.gastrojournal.org, y en doi:10.1053/j.gastro.2011.07.020.
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53
Agradecimientos
Este artculo fue revisado por Metamorfose Vertalingen.
Conflictos de inters
Los autores no declararon conflictos de inters.
Financiamiento
Apoyado por la Organizacin Holandesa para la Investigacin en Salud
y Desarrollo del Ministerio de Salud holands (ZonMW 62200022 y
63300022).
Cuadro 1 Suplementario. Resumen de los resultados de las estrategias eficientes por nivel de corte
Costos por 1 000 individuos ( 1 000 ) (3% descuento)
Incidencia Reduccin Aos de vida
Estrategias efiganados
de mortade recientes (edad del
por 1 000
lidad (%)
duccin
inicio al final) (a)/
individuos
(0% desintervalo (a)/no. de (%) (0%
(3% descuento)
descuenescrutinios
cuento)
to)
PIF 50
57
14.0
7.1
60 a 69/3/4
75
18.0
9.7
55 a 70/3/6
82
20.0
10.3
55 a 73/3/7
95
23.5
12.7
55 a 75/2/11
103
25.4
14.4
55 a 74.5/1.5/14
110
27.4
14.8
55 a 79/1.5/17
114
27.7
14.3
50 a 80/2/16
119
29.4
16.3
50 a 80/1.5/21
125
29.9
17.2
45 a 79.5/1.5/24
133
31.6
19.2
45 a 80/1/36
PIF 75
51
12.4
5.6
60 a 69/3/4
68
16.0
7.8
55 a 70/3/6
76
17.7
9.6
55 a 69/2/8
89
21.6
10.6
55 a 75/2/11
98
23.6
12.3
55 a 74.5/1.5/14
105
25.8
12.5
55 a 79/1.5/17
107
25.9
12.0
50 a 80/2/16
114
27.7
14.0
50 a 80/1.5/21
120
28.5
15.0
45 a 79.5/1.5/24
130
30.6
17.0
45 a 80/1/36
PIF 100
47
11.4
4.9
60 a 69/3/4
64
14.8
6.9
55 a 70/3/6
70
16.8
7.3
55 a 73/3/7
83
19.4
10.3
55 a 70/1.5/11
85
20.5
9.5
55 a 75/2/11
94
22.6
11.2
55 a 74.5/1.5/14
101
24.8
11.4
55 a 79/1.5/17
111
26.8
12.7
50 a 80/1.5/21
116
27.5
13.7
45 a 79.5/1.5/24
120
28.9
15.0
50 a 80/1/31
127
30.1
15.9
45 a 80/1/36
PIF 150
60 a 69/3/4
60 a 69/1.5/7
55 a 69/2/8
55 a 75/2/11
55 a 74.5/1.5/14
55 a 79/1.5/17
55 a 80/1/26
45 a 79.5/1.5/24
50 a 80/1/31
45 a 80/1/36
PIF 200
60 a 69/3/4
60 a 69/1.5/7
55 a 69/2/8
55 a 75/2/11
55 a 74.5/1.5/14
55 a 75/1/21
55 a 80/1/26
50 a 80/1/31
45 a 80/1/36
Colonoscopia Colonoscopia
diagnstica
de vigidespus de
lancia
resultado
positivo de la
PSOH
Colonoscopia
diagnstica
clnica
TrataComplicamienciones
to del
despus
CCR
de la colonoscopia
Total
PSOH
91
131
149
201
237
273
293
344
397
516
46
69
76
109
132
147
150
185
217
288
70
96
108
144
165
186
188
219
243
300
68
98
104
127
150
152
154
175
191
222
-6.2
-7.8
-8.8
-10.3
-10.8
-12.0
-12.2
-12.8
-12.9
-13.5
1.1
1.6
1.7
2.2
2.6
2.8
2.8
3.3
3.7
4.5
-89
-126
-132
-171
-202
-202
-189
-224
-244
-285
90
126
148
196
231
270
285
333
384
509
47
71
93
114
140
156
158
197
233
316
55
76
92
116
135
152
152
179
198
250
54
79
95
106
127
129
128
149
163
194
-5.7
-7.1
-7.7
-9.7
-10.4
-11.5
-11.6
-12.4
-12.6
-13.3
0.9
1.3
1.5
1.8
2.2
2.3
2.3
2.7
3.0
3.7
-62
-94
-126
-132
-162
-158
-143
-182
-200
-241
88
122
142
185
193
227
266
328
376
422
502
48
72
80
124
117
145
162
205
242
282
336
47
64
73
97
100
116
132
154
170
193
215
48
70
75
106
95
115
117
135
148
162
180
-5.3
-6.7
-7.7
-8.4
-9.4
-10.0
-11.3
-12.1
-12.3
-12.9
-13.2
0.8
1.1
1.2
1.7
1.6
1.9
2.0
2.4
2.6
2.9
3.3
-50
-79
-80
-135
-111
-141
-136
-157
-175
-205
-219
4.2
6.7
7.4
8.2
9.7
9.8
12.2
11.9
13.5
14.3
10.4
14.1
15.2
19.2
21.2
23.5
26.2
26.1
27.7
29.0
44
58
66
80
89
97
108
111
116
124
86
118
144
192
228
268
342
375
423
501
48
81
97
120
149
167
238
250
295
351
40
60
66
85
100
114
146
145
167
186
41
63
74
83
102
103
122
130
144
160
-4.9
-6.4
-6.9
-9.0
-9.6
-10.9
-11.9
-11.9
-12.6
-12.9
0.6
1.0
1.1
1.4
1.6
1.7
2.2
2.3
2.6
2.9
-39
-81
-88
-89
-114
-107
-155
-142
-173
-186
3.7
5.9
6.5
7.2
8.7
10.9
11.0
12.2
13.1
9.8
13.3
14.4
18.4
20.4
22.8
25.4
26.9
28.2
42
55
63
77
86
97
105
114
121
86
117
143
193
228
287
342
423
499
49
82
98
122
152
216
246
304
364
35
52
57
75
87
112
129
146
162
36
56
66
74
92
110
112
132
147
-4.7
-6.1
-6.6
-8.7
-9.4
-10.4
-11.8
-12.5
-12.8
0.6
0.9
1.0
1.2
1.4
1.8
1.9
2.3
2.5
-30
-68
-73
-70
-95
-142
-134
-150
-163
GASTROENTEROLOGY 2011;141:16731679
Materiales y mtodos
Pacientes
55
se realiz con un catter de triple luz con baln de termodilucin en la punta. La valoracin vascular percutnea se
realiz a travs de la vena yugular interna cuando el ndice
internacional normalizado del tiempo de protrombina era
de 1.5 o menor. El gasto cardiaco se determin mediante
termodilucin con 10 mL de solucin glucosada al 5% (promedio, 3 valoraciones). Las mediciones convencionales de la
presin incluyeron determinaciones de la presin auricular
media derecha, de la presin sistlica de la arteria pulmonar, la MPAP y la PCWP, con el transductor de la presin
colocado en la lnea axilar media. La PCWP se midi al
final de la espiracin para obtener un estimado del volumen sanguneo central y de la presin auricular izquierda.
La PVR se calcul mediante la frmula estndar de la PVR
(dinas.s.cm5) = (MPAP PCWP)/gasto cardiaco 80.14,15 La
diferencia entre la MPAP y la PCWP se conoce como gradiente transpulmonar.
Como se describi antes, los pacientes con HPOP se definieron como aquellos con una MPAP de 25 mm Hg o mayor,1 una PVR mayor de 240 dinas s cm5, y una PCWP
menor de 15 mm Hg.1 Los sujetos con HPOP moderada se
definieron por una MPAP entre 35 y 50 mm Hg, mientras
que la HPOP grave se defini por una MPAP de 50 mm Hg o
mayor.16 Se identificaron tambin otros dos grupos para facilitar la comparacin con los pacientes con HPOP moderada
a grave. El primer grupo incluy individuos con sospecha de
HPOP basada en la ecocardiografa Doppler, pero en los que
el cateterismo del corazn derecho revel evidencia de HPOP
leve (MPAP, 25 a 35 mm Hg) o MPAP normal ( 25 mm Hg).
El segundo grupo control consisti en pacientes consecutivos
con cirrosis referidos para trasplante heptico en los cuales
la ecocardiografa Doppler revel parmetros estructurales y
hemodinmicos normales, incluida una RVSP estimada menor de 35 mm Hg. Se seleccionaron dos pacientes con RVSP
menor de 35 mm Hg como controles para cada paciente con
HPOP moderada o grave.
56
Figura 1. Tomografa computarizada del abdomen que muestra un cortocircuito esplenorrenal espontneo en la proyeccin coronal. (A) Se identifica la
colateral de la vena esplnica por la flecha blanca y la vena renal por la flecha negra. (B) Colateral de la vena esplnica (flecha) al aproximarse a la vena renal.
clasificacin de los cortocircuitos portosistmicos espontneos se bas en su localizacin anatmica dentro del abdomen. Las categoras de cortocircuitos incluyeron las siguientes: 1) cortocircuitos esplenorrenales con presencia de
una colateral venosa grande conectando la vena esplnica
con la vena renal izquierda (Figura 1); 2) cortocircuitos de
la vena paraumbilical o umbilical definidos por la presencia de una vena umbilical permeable a lo largo de la pared
abdominal anterior conectando con una vena sistmica,
por lo general la vena epigstrica inferior (Figura 2), y 3)
cortocircuitos venosos mesentricos definidos por una vena colateral conectando la vena mesentrica superior o inferior con la vena cava inferior (Figura 3). Los cortocircuitos
mayores de 10 mm de dimetro en su mayor dimensin en
dos mediciones obtenidas por al menos 1 cm de distancia
fueron clasificados como grandes.
Direccin del flujo de sangre portal en el ultrasonido Doppler. La direccin del flujo sanguneo portal en
el ultrasonido practicado justo antes de la ecocardiografa
se identific como hepatopetal si el flujo era antergrado,
Figura 2. Tomografa computarizada abdominal que muestra una vena umbilical permeable. (A) Vena umbilical permeable (flecha) que atraviesa
la vena porta izquierda hacia el ombligo en los cortes coronales. (B) Vena umbilial permeable en los cortes transversales.
57
Figura 3. Tomografa computarizada abdominal que muestra un cortocircuito entre la vena ovrica (flecha) y la vena mesentrica superior.
Anlisis estadstico
Resultados
Vrices gastroesofgicas
Cuadro 1. Relacin entre la gravedad de la hipertensin portal, la respuesta al tratamiento de la HPOP, y la presencia de
cortocircuitos portosistmicos grandes
Respuesta al tratamiento de la
HPOP
Pacientes,
n
Pacientes
tratados, n
Significativaa
Parcialb
Fallac
Presencia de cortocircuitos
portosistmicos grandes
en pacientes con falla
del tratamiento
Controles normales
Controles, HPOP leve,
MPAP 25 a 35 mm Hg
122
18
30/122 (25%)
6/18 (33%)
No tratados
No tratados
HPOP moderada,
MPAP 35 a 50 mm Hg
45
32/45 (71%)
27
19
13/19 (68%)
HPOP grave,
MPAP 50 mm Hg
16
14/16 (87%)
13
8/9 (90%)
Grupo de pacientes
58
Paciente
no.
Edad, a
Sexo
Etiologa de
la hepatopata
1
2
58
39
H
M
HCV
HCV/HCC
3a
61
4
5
49
66
H
H
MPAP
pretratamiento
Respuesta al
tratamiento a
los 6 meses
RVSP
despus
del Rx,
mm Hg
PVR
Tratamiento
50
51
354
511
P
F
46
76
ALD
51
241
Epoprostenol
Epoprostenol
Sildenafil
PBC
ALD
53
53
904
353
Treprostinil
Epoprostenol
F
P
84
42
6a
60
ALD
54
350
Esplenorrenal
Vena umbilical
permeable
Esplenorrenal
7
8
9
10a
11
12
13
20
53
54
68
21
55
26
M
M
H
H
H
H
H
PBC
HCV/ALD
HCV/ALD
ALD
HCV/ALD
ALD
CHF
54
55
58
58
60
65
70
800
430
466
200
379
573
1 000
Sildenafil
Sildenafil
Epoprostenol
Epoprostenol
Sildenafil
Epoprostenol
Sildenafil
F
P
F
P
F
F
68
46
74
48
80
96
Esplenorrenal
VMS-VCI
Esplenorrenal
Esplenorrenal
Ninguno detectado
Esplenorrenal
Esplenorrenal
14
15
45
52
H
M
HBV
EHNA
72
76
1 106
772
Sildenafil
Nifedipina
Sildenafil
F
F
104
120
Esplenorrenal
Esplenorrenal
16
Criptognica
86
1 285
Epoprostenol
Sildenafil
112
Esplenorrenal
F, falla (RVSP > 50 mm Hg); VCI, vena cava inferior; EHNA, esteatohepatitis no alcohlica; P, parcial (RVSP 35 a 50 mm Hg); VMS, vena
mesentrica superior.
a
Los pacientes no fueron tratados porque seguan ingiriendo alcohol y no estuvieron en la lista de trasplantes hepticos.
Respuesta al tratamiento
Los pacientes con HPOP moderada (n = 27) o grave (n =
13) fueron tratados con una prostaciclina (epoprostenol
intravenoso o treprostinil subcutneo) (n = 10), sildenafil
(n = 14), bosentn (n = 4) o una combinacin de estos
medicamentos (n = 12). Los detalles del tratamiento en
el grupo con HPOP grave se presentan en el Cuadro 2.
La seleccin del agente utilizado dependi sobre todo de
la disponibilidad. En ningn sujeto se hicieron intentos
por obliterar el cortocircuito portosistmico espontneo.
La frecuencia de cortocircuitos grandes asociados con
falla del tratamiento fue de 90% (n = 8 de 9) en 13 (87%)
pacientes tratados con HPOP grave (Cuadro 2). Cuatro
de estos individuos tuvieron una respuesta parcial segn
nuestra definicin a priori, y ninguno tuvo una respuesta
significativa al tratamiento (RVSP, < 35 mm Hg); dos de
los cuatro pacientes con una respuesta parcial tuvieron un
cortocircuito grande. En ocho de los nueve sujetos con falla del tratamiento los cortocircuitos grandes detectados
fueron esplenorrenales; no se detectaron cortocircuitos
en el otro paciente con falla del tatamiento. En 27 indi-
Discusin
Los factores clnicos de riesgo para desarrollar HPOP no
han sido claros hasta ahora.17,18 Los datos de este estudio
sugieren una fuerte asociacin entre los cortocircuitos
portosistmicos, el flujo sanguneo portal hepatofugal
y la HPOP. Adems, los cortocircuitos grandes, esto es,
cortocircuitos mayores de 10 mm de dimetro, se asociaron
con una mayor probabilidad de falla al tratamiento de la
HPOP en un periodo de seis meses. Estos datos apoyan
la hiptesis de que los factores vasoactivos de la circulacin
esplcnica son patognicos en el desarrollo de la HPOP.
No es probable que los cortocircuitos portosistmicos espontneos sean causados por, o sigan al inicio de la
HPOP. En apoyo de esto est el hecho de que se encontr un grupo grande de pacientes en el grupo control con
cortocircuitos portosistmicos, pero sin HPOP. Lo que sugiere que los cortocircuitos portosistmicos espontneos
59
60
GASTROENTEROLOGY 2011;141:16731679
Pacientes y mtodos
Datos basales
Entre 2000 y 2004, 39 pacientes sintomticos se distribuyeron en forma aleatoria: 19 sujetos fueron asignados a tratamiento endoscpico y 20 a ciruga. Como se report antes,
las caractersticas demogrficas y clnicas de los pacientes en
los dos grupos de tratamiento fueron similares con excepcin del abuso del alcohol, que estaba presente en cinco individuos tratados de forma quirrgica y en ninguno de los
Abreviaturas usadas en este artculo: SF-36, Forma Corta de 36 Reactivos de la Encuesta General de Salud, Estudio de Resultados Mdicos.
2011 by the AGA Institute 0016-5085/$36.00
doi:10.1053/j.gastro.2011.07.049
61
62
Con los datos del primer estudio se realiz un anlisis de costobeneficio desde la perspectiva del proveedor como parte del
proceso de desarrollo de una gua clnica para los trastornos
del uso del alcohol, patrocinado por el Instituto Nacional del
Reino Unido para la Salud y la Excelencia Clnica (www.
nice.org.uk/guidance/CG1000). Este anlisis concluy que
la ciruga tuvo un mejor costo-beneficio comparada con la
endoscopia. Para el presente estudio se realiz un segundo anlisis para valorar las diferencias de los costos a largo
plazo entre las dos opciones de tratamiento. Los costos de
los procedimientos practicados, la estancia hospitalaria y la
insuficiencia pancretica se calcularon al combinar el nivel
del uso de recursos por el paciente con los datos del estudio
y las unidades de costos estndar del Reino Unido.19,20 Para
la funcin pancretica slo se incluyeron los costos de la insuficiencia exocrina, porque no se observaron diferencias en
la funcin endocrina entre los dos grupos a travs del periodo de seguimiento. La diferencia en la funcin exocrina
no fue significativa al final del periodo de seguimiento pero
fue apenas significativa a los dos aos (P = .05). Por lo tanto
los costos del tratamiento de la insuficiencia exocrina slo
se incluyeron en la descripcin de los costos de los primeros
dos aos.
Durante el periodo de seguimiento todos los procedimientos endoscpicos y quirrgicos se realizaron en el Centro
Mdico Acadmico de Amsterdam. La eleccin del tratamiento fue a discrecin del mdico tratante. De acuerdo
con el protocolo del estudio original se practic una colangiopancreatografa endoscpica cada tres meses durante el
tratamiento endoscpico y se retiraron los stents en caso de
resolucin de la estenosis.
Anlisis estadstico
El anlisis se realiz segn el principio de intencin de tratamiento. Dependiendo de las propiedades de la distribucin, las mediciones de los resultados se expresaron como
medias DE o como medianas con rangos. Para ajustar las
puntuaciones basales se realiz anlisis de covarianza de
la puntuacin del dolor de Izbicki. La determinacin del alivio del dolor y de los cambios en la funcin pancretica al final del seguimiento se bas en los datos basales y en los datos
del final del seguimiento en 2009. La significancia estadstica
se valor con el uso de la prueba t de Student para los datos
continuos normalmente distribuidos (duracin del seguimiento, SF-36, EQ-SD, elastasa fecal); la prueba de X2 para
los datos categricos (cambios en la funcin endocrina), con
correccin de Yates cuando era apropiado (alivio del dolor),
o la prueba exacta de Fisher para los datos categricos (cambios en la funcin pancretica exocrina); y la mediana para los
datos continuos no distribuidos normalmente (duracin de
la estancia hospitalaria, reingreso al hospital, procedimientos
diagnsticos y teraputicos). Todos los valores de P reportados
son de dos colas y no se ajustaron a mltiples pruebas.
Para la descripcin de los costos se model un anlisis
probabilstico mediante el mtodo de Monte Carlo.21 Se
aplicaron a cada parmetro las distribuciones de la proba-
0 perdidos al seguimiento
1 perdido al seguimiento
(excluido del anlisis)
3 murieron (incluidos en el
anlisis hasta el tiempo de
la muerte)
1 lcera duodenal perforada
1 carcinoma pulmonar
1 enfermedad cardiovascular
4 murieron (incluidos en el
anlisis hasta el tiempo
de la muerte)
1 infarto del miocardio
1 sepsis
1 tumor neuroendocrino
1 carcinoma orofarngeo
16 completaron el
seguimiento en 2009
15 completaron el
seguimiento en 2009
bilidad (gamma para unidades de costos, beta para probabilidades asociadas con la insufiencia pancretica, y log-
63
Resultados
Supervivencia de los pacientes y seguimiento
En el presente estudio el tiempo medio del seguimiento fue
de 79 meses (DE, 24). Un paciente se perdi durante el seguimiento seis meses despus de que se le practic ciruga
y se excluy del anlisis (Figura 1). Una muerte temprana
se report previamente. Este sujeto tratado por endoscopia
muri por una lcera duodenal perforada cuatro das despus de la litotripsia de choque de ondas. Durante el periodo de seguimiento murieron otros seis pacientes por causas
no relacionadas con pancreatitis, dos del grupo tratado de
forma endoscpica y cuatro del grupo tratado quirrgicamente, una mediana de 45 meses despus del tratamiento
(rango, 27 a 59 meses). En los 31 pacientes restantes se recogieron los datos prospectivos (de los cuales 16 fueron tratados de manera endoscpica y 15 con ciruga) (Cuadro 1).
Cuadro 1. Resultados del tratamiento endoscpico y quirrgico de los 31 pacientes vivos en el seguimiento a largo plazo
Resultados endoscpicos vs. quirrgicos (intervalo de confianza 95%)
Valor
de P
92 11
3 (20)
22 31
7 (16 a 2)
.13
17 (5 a 39)
.12
6 (38)
4/2 (25/13)
10 (62)
12 (80)
8/4 (53/27)
3 (20)
43 (66 a 8)c
.042
43 11
46 9
48 9
48 10
4 (12 a 3)
3 (9 a 4)
.23
.46
0.79 0.21
0.82 0. 18
0.82 0.26
0.83 0.25
.75
.92
10 (63)
6 (38)
0
46 60
11 (73)
2 (13)
2 (13)
67 96
Variable
Endoscopia (n = 16)
Ciruga (n = 15)
85 14
0
39 28
.48
.32
4 (25)
7 (44)
5 (31)
4 (27)
3 (20)
8 (53)
La puntuacin del dolor de Izbicki va de 0 a 100, indicando donde las puntuaciones mayores indican dolor ms intenso.
El alivio del dolor al final del seguimiento se clasific como completo (puntuacin del dolor de Izbicki 10) o parcial (puntuacin del dolor de
Izbicki > 10 despus de una disminucin > 50%).
c
Esta es la diferencia entre los porcentajes.
d
Las puntuaciones de los componentes fsicos y mentales de la salud del SF-36 varan de 0 a 100, donde indicando las puntuaciones ms altas
indican una mejor calidad de vida. Se realizaron transformaciones lineales pra estandarizar las puntuaciones a una media de la puntuacin de
50 10 en una poblacin general holandesa.
e
La utilidades de los perfiles observados de la puntuacin de la salud en el EQ-5D estn basadas en la tcnica de intercambio de tiempo de
las entrevistas con adultos de la poblacin genera del UK Reino Unido (Dolan P. Modeling valuations for EuroQol health states. Med Care
1997;35:10951108) y la poblacin general Holandesa holandesa (Lamers LM, Stalmeier PF, McDonnell J, et al. [Measuring the quality of life in
economic evaluations: the Dutch EQ-5D tariff]. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:15741578), respectivamente. Las utilidades varan de 0.594
(UKReino Unido) o de 0.330 (Holanda), indicando problemas graves de salud, a la unidad, que indica que no hay ningn problema de salud.
a
64
19 sometidos a drenaje
endoscpico (16 despus
de litotripsia)
4 fallas del tratamiento inicial
1 muri 4 das despus de
la litotripsia
3 tuvieron tratamiento
convertido a ciruga
9 desarrollaron una estenosis recurrente del CP
para la cual se repiti el
tratamiento endoscpico
3 manejados con endoscopia
6 requirieron ciruga
6 no requirieron ms
tratamiento (32%)
19 sometidos a drenaje
quirrgico
0 fallas de tratamiento
manera eventual. En total en nueve pacientes (47%) su tratamiento se convirti a ciruga (pancreatoyeyunostoma en
ocho y un procedimiento de Beger en uno) con una mediana
de 24 meses despus de la distribucin aleatoria (rango, seis
a 74 meses). Siete de estos nueve pacientes estaban todava
vivos. Es interesante notar que slo dos de estos individuos
tuvieron alivio total del dolor despus de la ciruga.
En el grupo tratado de forma quirrgica ninguno de los
pacientes desarroll una obstruccin recurrente del conducto pancretico.
Resultados
Los resultados primarios y secundarios se resumen en el Cuadro 1 (pacientes vivos) y en el Cuadro 2 (todos los pacientes).
Previamente el primer anlisis revel una diferencia significativa en la media de la puntuacin del dolor de Izbicki en
los primeros dos aos de 24 puntos. En este segundo anlisis
la diferencia en la puntuacin del dolor en favor del grupo
tratado de manera quirrgica ya no fue significativa (39 vs.
22) (Cuadro 1). Despus de ajustar las puntuaciones basales
la media de la diferencia fue de 17 (intervalo de confianza de
95%, 5 a 39; P = .12). Sin embargo la medicin del resultado secundario del alivio del dolor, total o parcial, fue todava significativamente mayor en el grupo tratado de manera
quirrgica (80 vs. 38%; P = .042). En los primeros dos aos de
seguimiento el componente de salud fsica del cuestionario
SF-36 fue ms bajo en los pacientes tratados mediante endoscopia que en los pacientes tratados de manera quirrgica.
Cinco aos despus no se observ diferencia en las puntuaciones de la calidad de vida (SF-36) y en la utilidad para la
salud (EQ-SD). En 2009 casi todos los sujetos tenan insuficiencia exocrina en ambos grupos. La insuficiencia endocrina
Cuadro 2. Procedimientos y duracin de la estancia hospitalaria en los 38 pacientes con tratamiento
endoscpico y quirrgicot
Variable
Periodo total de seguimiento)
Conversin a ciruga, n (%)
Estancia hospitalaria, mediana no. de das (rango)
Reingreso al hospital,
mediana no. (rango)
Procedimientos, mediana
no. (rango)
Diagnsticos
Teraputicos
ltimos 5 aos
de seguimiento)
Conversin a ciruga, n (%)
Estancia hospitalaria, mediana no. de das (rango)
Reingreso al hospital,
mediana no. (rango)
Procedimientos, mediana
no. (rango)
Diagnsticos
Teraputicos
NA, no aplicable.
Endoscopia
(n = 19)
Ciruga
(n = 19)
Valor
de P
9 (47)
13 (2 a 237)
NA
11 (5 a 345)
NA
.33
2 (0 a 9)
0 (0 a 29)
.194
12 (1 a 59)
4 (1 a 25)
.001
6 (0 a 40)
8 (1 a 21)
3 (0 a 17)
1 (1 a 14)
5 (26)
0 (0 a 119)
NA
0 (0 a 286)
NA
.32
0 (0 a 5)
0 (0 a 22)
.32
2 (0 a 43)
0 (0 a 20)
.51
1 (0 a 35)
1 (0 a 13)
0 (0 a 14)
0 (1 a 13)
.74
.19
65
Endoscopia
(n = 19)
Ciruga
(n = 19)
Valor de P
1 618
28 327
938
23 173
.043
.32
1 107
31 048
926
25 042
.036
.29
a
Los costos de se presentan en dlares y fueron convertidos de libras esterlinas utilizando la paridad de compra de 2009 ($1 = 0.62)28
http://stats.oecd.org/Index.aspx?datasetcode_SNA_TABLE4
Discusin
Estos resultados de largo plazo indican que pacientes con
pancreatitis crnica calcificada avanzada y obstruccin sintomtica del conducto pancretico la ciruga es ms eficaz
que el tratamiento endoscpico. Una pancreatoyeyunostoma inicial fue superior a la litotripsia y la colocacin de
stents, no slo en cuanto al alivio del dolor, sino tambin en
cuanto a las reintervenciones requeridas, sin estar asociadas
con mayores costos.
En los primeros dos aos despus de la distribucin aleatoria los beneficios de la ciruga se hicieron evidentes por un alivio
del dolor ms rpido, efectivo y sostenido. Esta diferencia en el
alivio del dolor estuvo todava presente despus de un periodo
de seguimiento a largo plazo de siete aos. La diferencia absoluta en la escala del dolor de Izbicki entre los dos grupos ya no
fue significativa. No obstante en contraste con el primer anlisis, que utiliz mltiples mediciones durante los dos aos de
seguimiento, el segundo anlisis se bas en una sola medicin.
Por lo tanto, el menor tamao de la muestra de los 31 pacientes
sobrevivientes no tiene el poder para probar una diferencia en la
puntuacin del dolor, aunque se observ todava una tendencia
hacia un beneficio de la ciruga. En ambos grupos se observ
una mejora mnima en la puntuacin de Izbicki despus del
segundo periodo de seguimiento, que puede atribuirse tambin
a la evolucin natural de la enfermedad.22
No slo la ciruga fue ms eficaz en el alivio del dolor, sino
tambin requiri menos procedimientos. De hecho, en la mayora de los pacientes tratados quirrgicamente una sola operacin logr alivio del dolor inmediato y permanente. Esto es en
contraste con el grupo tratado de forma endoscpica, en el que
por lo general tuvieron que practicarse mltiples procedimientos. Se podra debatir que sin tomar en cuenta estos datos de
largo plazo, los resultados previos, que revelaron la carga sustancial del tratamiento endoscpico durante los primeros dos aos
66
cas podran mejorar los resultados. Hasta ahora los estudios que
se enfocan en los aspectos tcnicos del tratamiento endoscpico
son raros y contradictorios. Por un lado algunos investigadores
recomiendan un enfoque ms agresivo; Costamagna y colaboradores han reportado resultados prometedores de stents acumulados con una tasa de xito de 84%.25 Otros investigan tcnicas
menos extensas, como el grupo de Bruselas que practic litotripsia sin stents endoscpicos.24 Se requieren estudios prospectivos
futuros para resolver estos aspectos. Adems hay todava un debate abierto respecto a la eleccin del procedimiento quirrgico.
En este estudio la ciruga slo consisti en un procedimiento de
drenaje, porque se excluyeron los pacientes con aumento de tamao de la cabeza del pncreas. Sin embargo muchos creen que
combinar el drenaje con una reseccin parcial de la cabeza del
pncreas (procedimiento de Beger o Frey) ofrece incluso mejor
alivio del dolor, pero esto requiere una mayor investigacin.14
Creemos que la seleccin adecuada del paciente es de vital
importancia para el resultado final del tratamiento endoscpico. Ahora que el drenaje endoscpico parece inferior a la ciruga
en pacientes sintomticos con patologa compleja, el inters
cambia a los pacientes con enfermedad menos extensa. Existe
evidencia de que en los individuos con una sola obstruccin o
clculo la evolucin de la enfermedad se modifica de manera
favorable con una intervencin temprana. Farnbacher y colaboradores encontraron que el nico parmetro que predice el
alivio del dolor a largo plazo despus del drenaje endoscpico
del conducto pancretico es una enfermedad de corta duracin.26 Tambin los estudios en animales han mostrado que la
insuficiencia pancretica se desarrolla de forma temprana en
el curso de la pancreatitis obstructiva y se vuelve permanente
en algunas semanas.27 Por lo tanto, los pacientes con sntomas
menores o incluso sin sntomas pueden beneficiarse ms con
el drenaje endoscpico, pero esto debe ser valorado en estudios
prospectivos antes que pueda aplicarse en la prctica clnica.
Los resultados de este estudio confirman que el drenaje quirrgico inicial del conducto pancretico es superior al tratamiento endoscpico en pacientes sintomticos con pancreatitis crnica avanzada, no slo por los resultados de corto plazo
sino tambin en el largo plazo. Estos beneficios se aplican para
el alivio del dolor y la necesidad de reintervenciones. Esto reafirma nuestra recomendacin original de que la ciruga es el
tratamiento preferido en este grupo especfico de pacientes.
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28. OECD Stats Extracts. Purchasing Power Parities (PPPs) for OECD
countries since 2001. Paris, France: Organisation for Economic
Co-operation and Development, 2009.
AUTOEVALUACIN
GSV1N1
4. Seguir las instrucciones subsecuentes. Este examen est integrado por reactivos de opcin mltiple.
Lea cuidadosamente cada enunciado, seleccione la respuesta que considere correcta y mrquela.
Con el fin de mantener un control sobre el examen, la clave de acceso se ligar con su cdula profesional
por lo que es muy importante que escriba ambas correctamente a fin de evitar problemas posteriores.
Por ningn motivo se activarn claves nuevas.
La Academia Mexicana de Gastroenterologa, avala la edicin mexicana de Gastroenterology como
material de educacin y actualizacin mdica.
Oportunamente le avisaremos cundo el Consejo Mexicano de Gastroenterologa A.C. otorgue el puntaje,
as como el inicio y cierre de este examen de evaluacin con el fin de que no pierda la oportunidad de
obtener el puntaje.
67
68
7.
8.
9.
4.
5.
1.
2.
3.