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UNA CUESTIÓN DE BIOEQUIVALENCIA

CONCEPTOS GENERALES DE BIODISPONIBILIDAD, BIOEQUIVALENCIA Y OTRAS MEDIDAS FARMACOCINÉTICAS

BIOEQUIVALENCIA Y OTRAS MEDIDAS FARMACOCINÉTICAS BIOFARMACIA La biofarmacia puede definirse como la ciencia

BIOFARMACIA

La biofarmacia puede definirse como la ciencia que estudia los factores que influyen en la biodisponibilidad de los medicamentos, y el uso de esta información para conse- guir una óptima actividad farmacológica y terapéutica de un medicamento en la clínica.

La interacción entre el fármaco, su formulación y su vía de administración de- termina qué cantidad de fármaco llega a la circulación sistémica y a qué velocidad. Para que un fármaco sea eficaz, debe llegar en cantidad suficiente al lugar o lugares de acción y permanecer ahí el tiempo necesario para ejercer su efecto terapéutico.

Como se puede apreciar en la figura 1, el flujo del fármaco dentro del organismo sigue una serie de pasos; el conocido LADME (Liberación, Absorción, Distribución, Metabo- lismo y Excreción) condicionará la respuesta terapéutica de una especialidad.

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EFECTO TERAPÉUTICO
EFECTO TERAPÉUTICO
Fármaco en el / los lugares acción
Fármaco en
el / los lugares
acción
DISTRIBUCIÓN
DISTRIBUCIÓN

Figura 1. Esquema de la serie LADME que siguen los fármacos en el organismo.

Metabolitos excretados METABOLISMO ELIMINACIÓN Fármaco excretado inalterado
Metabolitos
excretados
METABOLISMO
ELIMINACIÓN
Fármaco
excretado
inalterado
L A I B Plasma sanguíneo B Fármaco en el lugar de administración extravascular S
L
A
I
B
Plasma sanguíneo
B
Fármaco en el
lugar de
administración
extravascular
S
E
O
Fármaco
Fármaco
R
R
A
unido
libre
C
C
I
I
Ó
Ó
N
N

Dentro de este flujo, son las estaciones de Liberación y Absorción las que más

influenciadas pueden verse por las diversidades entre las características de la

formulación de un fármaco. Diferencias en la elaboración o en la fórmula de un

mismo principio activo pueden traducirse en respuestas terapéuticas distintas.

Los demás pasos del LADME pueden presentar variaciones por múltiples factores

que se detallarán en la tabla 2.

por múltiples factores que se detallarán en la tabla 2. BIODISPONIBILIDAD Cuando un fármaco se administra

BIODISPONIBILIDAD

Cuando un fármaco se administra por vía intravenosa, se introduce directamente en

la sangre y por tanto estamos de seguros que todo el fármaco llega a la circulación

sistémica; es 100% biodisponible. Sin embargo, cuando se administra el fármaco

por otra vía, no existe garantía de que la dosis completa llegue intacta a la circulación

sistémica; la fracción que llega sin cambios se denomina dosis biodisponible.

UNA CUESTIÓN DE BIOEQUIVALENCIA

Presuponer que la forma terapéutica activa, es la del fármaco intacto es un error, ya
Presuponer que la forma terapéutica activa,
es la del fármaco intacto es un error,
ya que no engloba el concepto de profármaco,
cuyo efecto terapéutico depende de su
conversión a la forma activa.

El enorme empleo en la práctica habitual de otras vías diferentes a la intravenosa (que usualmente queda relegada al uso hospitalario), hace necesario el dominio del concepto de biodisponibilidad como algo obligatorio.

En todas estas vías, tiene lugar el proceso de absorción que es el proceso por el cual el fármaco, ya liberado, pasa desde el lugar de absorción hasta la circulación general

o sistémica.

Además, la velocidad a la que ocurre la absorción es un factor fundamental en la ac- ción del fármaco, ya que no debemos olvidar que estamos ante un proceso dinámico,

y que al mismo tiempo que ocurre la absorción, tiene lugar la distribución, el meta-

bolismo y la excreción. Por tanto, si el fármaco no se absorbe a la velocidad suficiente

como para permitir alcanzar la concentración terapéutica, el efecto clínico no tendrá lugar.

Realizando estudios de biodisponibilidad, podemos perseguir diferentes objetivos que se indican en la tabla 1.

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Tabla 1. Objetivos perseguidos en los estudios de biodisponibilidad.

OBJETIVOS DE ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD
OBJETIVOS DE ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD
OBJETIVOS DE ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD

OBJETIVOS DE ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD

OBJETIVOS DE ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD
Determinación de la biodisponibilidad de un fármaco como parámetro biofar- macéutico equivalente a una propiedad
Determinación de la biodisponibilidad de un fármaco como parámetro biofar- macéutico equivalente a una propiedad
Determinación de la biodisponibilidad de un fármaco como parámetro biofar- macéutico equivalente a una propiedad

Determinación de la biodisponibilidad de un fármaco como parámetro biofar- macéutico equivalente a una propiedad intrínseca del mismo.

biodisponibilidad de un fármaco como parámetro biofar- macéutico equivalente a una propiedad intrínseca del mismo.
Determinación de la biodisponibilidad de un fármaco en una forma de dosifi- cación concreta como
Determinación de la biodisponibilidad de un fármaco en una forma de dosifi- cación concreta como
Determinación de la biodisponibilidad de un fármaco en una forma de dosifi- cación concreta como
Determinación de la biodisponibilidad de un fármaco en una forma de dosifi- cación concreta como

Determinación de la biodisponibilidad de un fármaco en una forma de dosifi- cación concreta como control clínico de la calidad de dicha forma.

Modificación cuali o cuantita- tiva de la formulación
Modificación
cuali o cuantita-
tiva de la
formulación
Justificación de ensayos de disolución. Correlaciones in vivo/in vitro
Justificación de
ensayos de
disolución.
Correlaciones
in vivo/in vitro
Linealidad farmacocinética. Biodisponibilidad a distintas dosis
Linealidad
farmacocinética.
Biodisponibilidad a
distintas dosis
Interacción con alimentos Justifica modo de administración
Interacción
con alimentos
Justifica modo
de administración

Determinación de la biodisponibilidad de un principio activo en términos com- parativos, con finalidad de comprobar si se presentan modificaciones en las siguientes circunstancias:

Modificación en proceso de fabricación
Modificación
en proceso de
fabricación
Ensayos de BIOEQUIVALENCIA encaminados a comprobar la similitud de las alternativas farmacéuticas (medicamentos con
Ensayos de BIOEQUIVALENCIA encaminados a comprobar la similitud de las alternativas farmacéuticas (medicamentos con
Ensayos de BIOEQUIVALENCIA encaminados a comprobar la similitud de las alternativas farmacéuticas (medicamentos con
Ensayos de BIOEQUIVALENCIA encaminados a comprobar la similitud de las alternativas farmacéuticas (medicamentos con

Ensayos de BIOEQUIVALENCIA encaminados a comprobar la similitud de las alternativas farmacéuticas (medicamentos con el mismo principio activo para ser administrado por la misma vía y a la misma dosis pero con diferentes formas farmacéuticas) y equivalentes farmacéuticos (idéntico principio activo, dosis y forma, pero diferente proceso de fabricación y/o excipientes). Base científica para poder realizar una sustitución terapéutica.

Los objetivos expuestos justifican la puesta en marcha de estudios de biodisponibilidad en diversas situaciones cronológicas del desarrollo de una especialidad farmacéutica o de la comparativa entre una especialidad y otra. Esto se debe principalmente a que prácticamente toda modificación que repercuta en el medicamento puede afectar a la terapéutica del mismo (desde su preformulación, hasta cambios fisiopatológicos del individuo al que va dirigido), tal como expresa la tabla 2.

Tabla 2. Factores que pueden afectar a la biodisponibilidad de un medicamento.

UNA CUESTIÓN DE BIOEQUIVALENCIA

• Tamaño de partícula • Polimorfismo FACTORES RELACIONADOS CON EL PRINCIPIO ACTIVO • Coeficiente de
• Tamaño de partícula
• Polimorfismo
FACTORES RELACIONADOS
CON EL PRINCIPIO ACTIVO
• Coeficiente de reparto
• pKa
• Solubilidad
FACTORES RELACIONADOS CON
LA FORMA DE DOSIFICACIÓN
• Factores de formulación
• Factores tecnológicos
FACTORES RELACIONADOS OS
CON EL INDIVIDUO
• Factores fisiológicos
• Factores patológicos
• Edad
Motilidad dad
• Sexo
intestinal
tinal
• Peso corporal
• Tª
• Medio ambiente
• Tiempo de
administración
• Embarazo
• Enfermedades del l
Tracto Gastrointestinal (TGI) (TGI)
• Enfermedades
cardiovasculares
• Polimorfismo
genético
• Flujo sanguíneo
• Enfermedades hepáticas
• Enfermedades renales
• Enfermedades pulmonares

La biodisponibilidad se define como la velocidad y magnitud a la cual un principio

activo o componente activo, absorbido a partir de la forma de dosificación que lo

contiene, alcanza la circulación sistémica.

La definición anterior habla de circulación sistémica debido a que es posible realizar la

cuantificación de dicho paso, pero lo que realmente se intenta definir es el alcance del fár-

maco a su lugar de acción, lo que es mucho más complejo de definir de forma cuantitativa.

En conclusión, la biodisponibilidad condicionará el que el fármaco alcance una con-

centración terapéutica y eficaz en el lugar o lugares de acción.

Podemos distinguir dos conceptos diferentes dentro de la definición global que aca-

bamos de ver:

Biodisponibilidad en magnitud: fracción de dosis administrada de fármaco que ac-

cede inalterado a la circulación sistémica.

Biodisponibilidad en velocidad: velocidad de acceso del fármaco a la circulación

sistémica.

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Para trabajar estos conceptos debemos introducir previamente una serie de paráme- tros farmacocinéticos que permitirán entender con mayor facilidad los términos de biodisponibilidad:

- Área bajo la curva (AUC o ABC)

- Concentración máxima (Cmáx.)

- Margen terapéutico

- Tiempo máximo (Tmáx.)

En la figura 2 se representan, en una gráfica concentración plasmática-tiempo, todos los parámetros expuestos que se irán detallando a continuación.

Figura 2. Representación gráfica de los principales parámetros farmacocinéticos en una curva concentración plasmática-tiempo.

en una curva concentración plasmática-tiempo. Área bajo la curva (AUC o ABC) Área bajo la curva

Área bajo la curva (AUC o ABC)

Área bajo la curva de las concentraciones del fármaco en circulación sistémica res- pecto al tiempo. Es un parámetro que nos indica, en su totalidad, una cantidad.

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Esta medida proporciona información acerca de la cantidad total de principio activo que llega al torrente circulatorio

Concentración máxima (Cmáx.)

Es la concentración máxima de principio activo que se alcanza en sangre. Correspon- de al pico más alto de la representación concentración/tiempo.

Tiempo máximo (Tmáx.)

Medida del tiempo que tarda en alcanzarse la concentración máxima (Cmáx.) de fár- maco en circulación sistémica.

Este parámetro, junto al de concentración máxima, nos permiten conocer una medida de la velocidad de absorción del fármaco en sangre.

Margen terapéutico

Margen de niveles plasmáticos comprendido entre la concentración mínima eficaz (CME) y la concentración mínima tóxica (CMT):

CME - concentración mínima eficaz: concentración a partir de la cual comienza el efecto farmacoterapéutico. CMT - concentración mínima tóxica: concentración a partir de la cual se inician los efectos tóxicos.

Cuanto mayor sea este margen, mayor será la seguridad que ofrece la administración de un medicamento concreto. En relación con el tema que tratamos, cuanto mayor sea el margen terapéutico, menos afectado podrá verse el efecto terapéutico con los posibles cambios derivados de las diferencias en su biodisponibilidad, ya que es más probable que, a pesar de las posibles diferencias respecto al medicamento de referen- cia, la curva concentración plasmática/tiempo del medicamento a ensayo se mantenga dentro de límites aceptables de eficacia y seguridad (ejemplo en la figura 4).

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CURSO DE FORMACIÓN ONLINE PARA FARMACÉUTICOS BIOEQUIVALENCIA La bioequivalencia se basa en la siguiente afirmación:

BIOEQUIVALENCIA

La bioequivalencia se basa en la siguiente afirmación: Dos formulaciones se conside- ran bioequivalentes cuando, tras su administración en el organismo, la cantidad de fármaco que accede al lugar de acción y la velocidad a la que llega a dicha biofase es esencialmente la misma.

Desde el punto de vista práctico, como ya hemos dicho, es complicado analizar lo que ocurre en el lugar de acción de cada fármaco, pero en cambio sí que podemos analizar más fácilmente el acceso de dichos fármacos a la circulación sistémica; o lo que es lo mismo: comparar sus biodisponibilidades.

La forma que tenemos de comparar la cantidad total de fármaco que llega sin cam-

bios a la circulación sistémica a partir de una forma farmacéutica de prueba y de otra de referencia, que contienen la misma dosis de fármaco, se denomina estudio de bioequivalencia. Permite afirmar que ambas formas farmacéuticas son equivalentes

o no lo son en cuanto a la magnitud y velocidad a la que se produce su absorción.

La bioequivalencia permite comparar biodisponibilidades en condiciones experimen- tales similares, como se detallará en los siguientes capítulos. Compara parámetros farmacocinéticos como:

• Concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx).

• Tiempo de concentración máxima (Tmáx).

• Áreas bajo la curva (ABC o AUC) de concentraciones plasmáticas.

Como medida de la cantidad de fármaco absorbido se utiliza el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) y como indicador de la velocidad de absorción se mide la concentración máxima (Cmáx.) alcanzada en la curva concentración-tiempo y el tiempo que tarda en alcanzarse (Tmáx.).

Todo esto se emplea en la práctica farmacéutica habitual para comparar un producto en prueba con uno (equivalente farmacéutico) terapéuticamente eficaz y clínicamente demostrado que sirva de referencia para ese fármaco “en ensayo”.

UNA CUESTIÓN DE BIOEQUIVALENCIA

Si, mediante estudios de bioequivalencia, se puede demostrar que ambos productos son bioequivalentes, esto permite suponer que el producto de prueba también será clínicamente equivalente (igualmente eficaz y seguro).

Si dos productos farmacológicos tienen una idéntica bioequivalencia, sus curvas de concentración plasmática-tiempo o de excreción urinaria acumulada deberían ser su- perponibles, tal como se muestra en un ejemplo en la figura 3.

Figura 3. Curva de concentración plasmática-tiempo de dos productos bioequivalentes.

plasmática-tiempo de dos productos bioequivalentes. El problema se plantea cuando los productos comparados

El problema se plantea cuando los productos comparados presentan diferen- cias relativamente pequeñas en sus curvas de datos farmacocinéticos. Surge el debate de qué márgenes resultarían aceptables para considerar bioequivalente a un producto en referencia a otro. Aquí entran en juego diversos factores rela- cionados con el tipo de fármaco estudiado (uso, toxicidad…) y principalmente la diferencia entre la seguridad y la eficacia terapéutica del mismo.

En la figura 4 vemos dos ejemplos de dos productos con márgenes terapéuticos muy diferentes.

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Concentración CMT Margen terapéutico CME Tiempo
Concentración
CMT
Margen
terapéutico
CME
Tiempo
Concentración CMT Margen terapéutico CME Tiempo
Concentración
CMT
Margen
terapéutico
CME
Tiempo

Figura 4. Curvas de concentración plasmática-tiempo de dos productos que presentan igual biodisponibilidad pero diferente margen terapéutico.

En el caso de productos farmacológicos con un margen terapéutico estrecho, el con- cepto de análisis de la bioequivalencia cobra una importancia fundamental debido a que, en este caso, pequeñas diferencias en las concentraciones plasmáticas de fár- maco podrían dar lugar a una infradosificación que significaría la ineficacia del prin- cipio activo (reflexionemos sobre la importancia de este hecho en algunas terapias) o, por el contrario, una sobredosificación, lo que podría conllevar toxicidad producida por el fármaco.

Existen algunos casos en los que se desaconseja por la autoridad reguladora la exis- tencia de principios activos formulados como medicamentos genéricos por la proble- mática expuesta de la necesidad de exactitud en la biodisponibilidad. En otros casos, se procedería a reducir el intervalo o margen de equivalencia que define al producto bioequivalente (pasa de ser un ±20% a un ±10%).

Intervalo o margen de equivalencia hace referencia a la máxima diferencia clínicamente aceptable. Es un
Intervalo o margen de equivalencia hace referencia a la máxima
diferencia clínicamente aceptable.
Es un valor que indica que si esta diferencia no se supera,
en cualquiera de los dos sentidos, positivo o negativo,
los efectos de dos medicamentos son clínicamente indistinguibles
o irrelevantes y aceptables.

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UNA CUESTIÓN DE BIOEQUIVALENCIA

A pesar de estas dificultades, las autoridades reguladoras fijan unos requisitos para

aceptar que dos productos son bioequivalentes, basados en el tratamiento estadístico de los resultados obtenidos en los ensayos de bioequivalencia, como podremos ver en

el siguiente apartado.

Otro de los factores que definirán la necesidad, o no, de la realización de estudios de bioequivalencia será la forma farmacéutica y la vía de administración; por ejemplo, para la vía intravenosa no será necesaria la realización de estos ensayos. En algunos tipos de formas farmacéuticas, que no presenten cambios significativos en su formu- lación, tampoco se exigirán estudios de bioequivalencia; por ejemplo, en el caso de so- luciones por vía oral que no presenten cambios en el tipo de disolvente y que ninguno de sus excipientes varíe la liberación del fármaco.

Por último cabe destacar que aquellas especialidades farmacéuticas que persigan un efecto localizado, cuyo efecto terapéutico no pase por la circulación sanguínea, no se podrán comparar mediante los ensayos de bioequivalencia aquí descritos, y requeri- rán estudios clínicos farmacodinámicos para valorar las diferencias con los medica- mentos de referencia.

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