DIFERENCIAS ENTRE LA BIOSINTESIS DE LAS

PURINAS Y PIRIMIDINAS
PURINAS

PIRIMIDINAS

El sitio principal de la sntesis de purina

est en el hgado. La sntesis de los
nucletidos de purina comienza con el
PRPP y conduce al primer nucletido
completamente
formado,
inosina-5'monofosfato (IMP).

Las
bases
pirimidnicas
se
biosintetizan por una ruta comn
hasta el Ac Ortico y despus se
obtiene el nucletido UMP.

Representadas por Adenina y Guanina, tanto

en el DNA como en el RNA.

Representadas por Timina, Citosina y

Uracilo El DNA tiene TIMINA y CITOSINA.
El RNA tiene URACILO y CITOSINA.

Enzimas:
1. amidotransferasa fosforribosilpirofosfato
glutamina
(GPAT actividad del
gen PPAT)
2. glicinamida ribonucletido sintetasa (GARS
actividad del gen GART)
3. glicinamida
ribonucletido
formiltransferasa (GART actividad del gen
GART)
4. phosphoribosylformylglycinamide sintasa
(PFAS actividad del gen PFAS)
5. sintetasa ribonucletido aminoimidazol
(AIRS actividad del gen GART)
6. carboxilasa ribonucletido aminoimidazol
(AIRC actividad del gen PAICS)
7. sintetasa
ribonucletido
succinylaminoimidazolecarboxamide
(SAICAR actividad del gen PAICS)
8. adenilosuccinato liasa (actividad ADSL del
gen ADSL)
9. ribonucletido
5-aminoimidazol-4carboxamida formiltransferasa (AICARFT
actividad del gen ATIC)
10. ciclohidrolasa IMP (IMPCH actividad del
gen ATIC)

Enzimas:
1. aspartato transcarbamilasa
2. carbamoil aspartato deshidratasa
3. dihidroorotato deshidrogenasa
4. orotato posforribosiltransferasa
5. orotidine-5'-fosfato carboxilasa

PURINAS

PIRIMIDINAS

Es regulada por la PRPP (fosforribosil Se da a travs:

pirofosfato). La PRPP es inhibida por
1- Carbomoil Fosfato Sintasa II
INHIBIDA: UTP, GMP, AMP
retroalimentacin negativa por la:
ACTIVADA: PRPP
AMP- ADP
2- Aspartato Transcarbamoilasa
GMP- GDP
INHIBIDA: CTP
ACTIVADA: ATP

Su
nico
anillo
se
sintetiza Ambos anillos se sintetizan primero y
inmediatamente sobre la Ribosa activada despus se unen a la Ribosa activada
como 5-Fosfo-Ribosil-1-Pirofosfato.
como 5-Fosfo-Ribosil-1-Pirofosfato
El cido Flico se emplea para adicionar Una vez formado el anillo del
carbono como Metenilo y Formilo.
URACILO, el c. Flico se emplea
para adicionar el grupo Metilo al
nucletido dUMP que se transforma
en dTMP
Sus precursores son el c. Asprtico, la En su sntesis solo se emplea c.
Glicina, dos Glutaminas, CO2 y dos grupos Glutmico y Carbamil Fosfato.
Formilos.
A partir de la IMP se bifurcan en la va para El c. Orotidina-5- Fosfato (OMP) es
la sntesis de AMP y GMP.
precursor directo de UMP y CMP.

Trastornos del Metabolismo de Purina

Los problemas clnicos asociados al metabolismo del nucletido en
humanos son predominantemente el resultado del catabolismo anormal de
las purinas. Las consecuencias clnicas del metabolismo anormal de
purina se extienden de desrdenes medios a severos e incluso fatales. Las
manifestaciones clnicas del catabolismo anormal de purina se presentan
desde la insolubilidad del producto derivado de la degradacin, cido
rico. La Gota es una condicin que resulta de la precipitacin del urato
como cristales monosdicos de urato (MSU) o de dihidrato pirofosfato de
calcio (CPPD) en el lquido sinovial de las articulaciones, conduciendo a
inflamacin severa y a artritis. La respuesta inflamatoria se debe a la
reaccin de los cristales con un sistema inflamatorio lo que resulta en la
produccin de interleucina-1 (IL-1) y IL-18. La mayora de las formas de
gota son el resultado del exceso en la produccin de purina y del
catabolismo consiguiente o, a una deficiencia parcial en de la enzima de
salvamento, HGPRT. La mayora de las formas de gota pueden ser tratadas
administrando el anti-metabolito: alopurinol. Este compuesto es un anlogo
estructural de la hipoxantina que inhibe fuertemente la xantina oxidasa.
Dos desrdenes severos, ambos absolutamente bien descritos, estn
asociados con defectos en el metabolismo de purina: El Sndrome de
Lesch-Nyhan
y
la enfermedad
de
inmunodeficiencia
severa
combinada(SCID). El sndrome de Lesch-Nyhan resulta de la prdida del
gen HGPRT funcional. El desorden es heredado como rasgo ligado al
sexo, con el gen HGPRT en el cromosoma X (Xq26q27.2). Los pacientes
con este defecto exhiben no slo sntomas severos de gota sino tambin
un severo malfuncionamiento del sistema nervioso. En los casos ms
severos, los pacientes recurren a la auto mutilacin. La muerte
generalmente ocurre antes que los pacientes alcancen su vigsimo ao.
La SCID es ms frecuentemente causada (90%) por una deficiencia en
la enzima adenosin deaminasa (ADA). sta es la enzima responsable de
convertir la adenosina a la inosina en el catabolismo de las purinas. Esta
deficiencia conduce selectivamente a una destruccin de los linfocitos B y
T, las clulas que sientan las bases de las respuestas inmunes. En
ausencia de ADA, la deoxiadenosina es fosforilada para producir niveles
de dATP que son 50 veces ms altos que lo normal. Los niveles son
especialmente altos en los linfocitos, que tienen cantidades abundantes de
enzimas de salvamento, incluyendo nucleosidocinasas. Las altas
concentraciones de dATP inhiben la ribonucletido reductasa (vase

abajo), de tal modo que evita que otros dNTPs sean producidos. El efecto
neto es de inhibir la sntesis de DNA. Puesto que los linfocitos pueden ser
capaces de proliferarse dramticamente en respuesta al reto antignico, la
inhabilidad para sintetizar DNA deteriora seriamente las respuestas
inmunes, y la enfermedad es generalmente fatal en la infancia a menos que
se tomen especiales medidas protectoras. Una inmunodeficiencia menos
severa resulta cuando hay una carencia de purina nucletido fosforilasa
(PNP), otra enzima degradante de purina.
Una de las muchas enfermedades de almacenamiento de glicgeno
la enfermedad de von Gierke tambin conduce a la produccin excesiva de
cido rico. Este desorden resulta de una deficiencia en la actividad de la
glucosa 6-fosfatasa. El incremento en la disponibilidad de glucosa-6fosfato aumenta el rango del fluido a travs de la va de la pentosa fosfato,
produciendo una elevacin en el nivel de ribosa-5-fosfato y por lo tanto de
PRPP. Los incrementos en PRPP entonces resultan en exceso de la
biosntesis de purina.

Desorden

Gota

Naturaleza del
defecto

Defecto
Tres defectos enzimticos
diferentes pueden llevar a la
Gota:
PRPP sintetasa
HGPRTa
Glucosa-6 fosfatasa

actividad:
incrementada
deficiencia
deficiencia

Sndrome de LeschNyhan

HGPRT

Ausencia de la enzima

SCID

ADAb

Ausencia de la enzima

Inmunodeficiencia

PNPc

Ausencia de la enzima
d

Litiasis renal

APRT

Xantinuria

Xantina oxidasa

Ausencia de la enzima
Ausencia de la enzima

Enfermedad de von
Glucosa-6-fosfatasa
Gierke
a

hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa
adenosina deaminasa
c
purina nucletido fosforilasa
d
adenosina fosforibosiltransferasa
b

deficiencia de la
enzima

CASO : GOTA
Un profesor de la facultad de Ciencia de la Salud de 61 aos de edad, recibi
un homenaje acadmico 4 das antes de su ingreso al hospital. Despus de
la ceremonia paso la velada con los amigos, en una reunin que el mismo
describi extremadamente jovial. A la maana siguiente sinti un dolor
sordo en el flanco superior izquierdo que se fue agravando hasta llegar a
hacer necesario la hospitalizacin. En la exploracin no se detectaron signo
de enfermedad manifiesta. En el momento del ingreso se tom una muestra
de orina, cuyo pH era de 4,5 y que contena protena .En el examen
microscopio de sedimento urinario se observaron finos cristales y
abundantes cilindro. Se obtuvo una muestra de orina de 24 horas, que
contena 115 mg de protena y 1,52 g (9 mmol) de cido rico. La
concentracin srica de acido rico era 11,8 mg/dL) (0,70 mmol/L); los
valores normales estn comprendido entre 3,5-7mg/dL (0,2-0,4 mmol/L)
EN QU FORMA INICA SE ENCUENTRA EL CIDO RICO EN LA ORINA
DE ESTE PACIENTE? CUL ES SU SOLUBILIDAD?
Los cristales de urato sdico desencadenan una serie de reacciones que dan
lugar a la inflamacin que caracteriza a la artritis gotosa aguda. El primer
paso es probablemente la activacin del factor HAGEMAN, zimgeno de una
proteasa. La proteasa activada induce la filtracin leucocitaria y la
fagocitosis de los cristales de urato mediante una serie de reacciones que
no se conocen con detalles. La fagocitosis provoca la destruccin de los
lisosomas y la consiguiente liberacin de enzimas hidrolticas, que
destruyen los tejidos y desencadenan un proceso inflamatorio. Los cristales
de urato presentes en el lquido articular se encuentran a un pH prximo a la
neutralidad. Por tanto, estn compuestos de urato monosdico, ya que los
pKa del cido rico son 5,7 y 10,3. Por otra parte, los clculos renales suelen
estar formados por cristales de cido rico, ya que la orina puede tener un
pH comprendido entre 4,5 y 5,0.

Desrdenes del Metabolismo de Pirimidina

Porque los productos del catabolismo de pirimidina son solubles, pocos
desrdenes resultan del exceso en los niveles de sntesis o catabolismo.
Dos desrdenes heredados que afectan la biosntesis de pirimidina son el
resultado de deficiencias en la enzima bifuncional que cataliza los dos
ltimos pasos de la sntesis de UMP, orotato fosforibosil transferasa y OMP
decarboxilasa. Estas deficiencias resultan en aciduria ortica que causa
retardo en el crecimiento, y anemia severa causada por eritrocitos
hipocrmicos y la mdula megaloblstica. La leucopenia es tambin comn
en acidurias orticas. Los desrdenes pueden ser tratados con uridina y/o
citidina, que conducen al incremento en la produccin de UMP por medio de
la accin de las nucleosido cinasas. El UMP entonces inhibe la CPS-II,
atenuando as la produccin de cido ortico.
Desorden

Enzima defectuosa

Aciduria Ortica

Sintetasa uridina monofosfato, UMPS;

tambin llamado OMP decarboxilasa o
orotato fosforribosiltransferasa, OPRT

Ortico aciduria debido a la

deficiencia de OTC
(moderada, sin componente
hematolgico)

La enzima del ciclo de la urea, ornitina

transcarbamoilasa, es deficiente

Aciduria -aminoisobutirica

Transaminasa, afecta la funcin del

ciclo de la urea durante la deaminacin
de -amino cidos a -cetocidos

Aciduria ortica inducida por

drogas

OMP descarboxilasa

CASO: ACIDURA ORTICA

En una situacin clnica denominada aciduria ortica hereditaria,

caracterizada por crecimiento retrasado y fuerte anemia, se excretan niveles
elevados
de
cido
ortico.
La base bioqumica de este aumento en la produccin de cido ortico es la
ausencia de uno, o de los dos, enzimas orotato fosforribosiltransferasa y
OMP-descarboxilasa.
Aunque esta enfermedad es relativamente rara, el conocimiento de la base
metablica de la misma no slo ha conducido a un tratamiento eficaz sino
que tambin ha confirmado el lugar de regulacin de la sntesis de
nucletidos
pirimidnicos.
Cuando se alimenta a estos pacientes con citidina o uridina no slo hay una
marcada mejora en la manifestacin hematolgica sino que disminuye la
formacin de cido ortico. La base metablica se puede explicar de la
manera siguiente: La uridina o la citidina despus de su conversin en
nucletido por la clula esquiva el bloqueo en la orotato
fosforribosiltransferasa/OMP-descarboxilasa proporcionando a las clulas
en rpido crecimiento, tales como las clulas eritropoyticas, los
nucletidos pirimidnicos necesarios para la sntesis de RNA y DNA.
Adems, la formacin intracelular de UTP a partir de estos nucletidos acta
como retroinhibidor de la carbamoilfosfato sintetasa II deteniendo la sntesis
de cido ortico.