agencia espaola de

medicamentos y
productos sanitarios

ANEXO 13
Fabricacin de Medicamentos en
Investigacin
Julio 2003

INDICE
Introduccin__________________________________________________________ 3
GLOSARIO __________________________________________________________ 5
Enmascaramiento _________________________________________________________ 5
Ensayo clnico_____________________________________________________________ 5
Producto de comparacin ___________________________________________________ 5
Medicamento en investigacin _______________________________________________ 5
Acondicionamiento primario ________________________________________________ 6
Investigador ______________________________________________________________ 6
Fabricante/importador del medicamento en investigacin ________________________ 6
Pedido ___________________________________________________________________ 6

Acondicionamiento secundario_______________________________________________ 6
Expediente de especificaciones del producto ____________________________________ 6
Aleatorizacin_____________________________________________________________ 6
Cdigo de aleatorizacin ____________________________________________________ 6
Envo/Expedicin __________________________________________________________ 6
Promotor_________________________________________________________________ 7

GESTION DE LA CALIDAD ____________________________________________ 7

PERSONAL __________________________________________________________ 7
LOCALES Y EQUIPO _________________________________________________ 7
DOCUMENTACION___________________________________________________ 7
Especificaciones e instrucciones ______________________________________________ 7
Pedido ___________________________________________________________________ 8
Expediente de Especificaciones del Producto ___________________________________ 8
Frmula de Fabricacin e Instrucciones de Elaboracin__________________________ 8
Instrucciones de Acondicionamiento __________________________________________ 9
Registros de fabricacin, control y acondicionamiento de lotes ____________________ 9

PRODUCCION _______________________________________________________ 9
Materiales de Acondicionamiento ____________________________________________ 9
Operaciones de fabricacin__________________________________________________ 9
Principios aplicables al producto de comparacin ______________________________ 10
Operaciones de enmascaramiento ___________________________________________ 10
Cdigo de aleatorizacin ___________________________________________________ 10
Acondicionamiento _______________________________________________________ 11
Etiquetado_______________________________________________________________ 11

CONTROL DE CALIDAD _____________________________________________ 13

LIBERACION DE LOTES ____________________________________________ 14
ENVIO _____________________________________________________________ 16
RECLAMACIONES __________________________________________________ 16
RETIRADAS Y DEVOLUCIONES ______________________________________ 16
Retiradas________________________________________________________________ 16
Devoluciones _____________________________________________________________ 17

DESTRUCCION _____________________________________________________ 17
TABLA 1: RESUMEN DE LA INFORMACIN DEL ETIQUETADO ( 26 a 38) 18

Introduccin
Los medicamentos en investigacin se deben elaborar de acuerdo con los principios y
directrices detalladas en la Gua de Normas de Correcta Fabricacin de medicamentos
(Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea, volumen IV).Cuando sea
relevante y apropiado a la fase de desarrollo del producto se deben tener en cuenta otras
directrices publicadas por la Comisin Europea. Los procedimientos necesitan ser
flexibles para adecuar cambios como un mayor conocimiento del proceso y apropiados
a la fase de desarrollo del producto.

En los ensayos clnicos puede existir un riesgo aadido para los sujetos participantes
comparado con pacientes tratados con productos comercializados. La aplicacin de las
NCF a la fabricacin de medicamentos en investigacin tiene la finalidad de asegurar
que los sujetos del ensayo no sean expuestos a un riesgo y que los resultados de los
ensayos clnicos no se vean afectados por una insuficiente seguridad, calidad o eficacia
derivada de una fabricacin no satisfactoria. Igualmente tiene la finalidad de garantizar
que exista consistencia entre lotes del mismo medicamento en investigacin utilizado en
el mismo o diferentes ensayos clnicos y, que los cambios durante el desarrollo de un
medicamento en investigacin estn suficientemente documentados y justificados.
La produccin de medicamentos en investigacin presenta una mayor complejidad en
comparacin con la de productos comercializados debido a la falta de procedimientos
sistemticos, variedad de diseos de ensayos clnicos y de acondicionamiento y, con
frecuencia, la necesidad de aleatorizacin y ciegos e incremento del riesgo de
contaminacin cruzada y confusin de productos. Adems puede existir un insuficiente
conocimiento de la actividad y toxicidad del producto, no disponer de la validacin del
proceso completo, utilizarse productos comercializados que han sido re-acondicionados
o de alguna forma modificados.
Estos retos requieren personal con pleno conocimiento y formacin en la aplicacin de
las NCF a los medicamentos en investigacin. As mismo, es necesaria la cooperacin
con los promotores del ensayo en quien recae finalmente la responsabilidad de todos los
aspectos del ensayo clnico, incluida la calidad de los medicamentos en investigacin.
La mayor complejidad de las operaciones de fabricacin exige un sistema muy eficaz de
Garanta de la Calidad.
El anexo tambin incluye recomendaciones relacionadas y complementarias con las
directrices de Buenas Prcticas Clnicas sobre el pedido, envo y devolucin de los
suministros clnicos.

Nota
Los sujetos participantes en un ensayo pueden recibir otros productos diferentes al del
ensayo, placebo o comparador, tales productos pueden utilizarse como tratamiento
preventivo, de diagnstico o teraputico y/o ser necesarios para asegurar al sujeto una
atencin mdica adecuada. Tambin pueden utilizarse segn el protocolo para inducir
una respuesta fisiolgica. Estos productos no se hallan dentro de la definicin de
medicamentos en investigacin y pueden ser proporcionados por el promotor o el

investigador. El promotor debe garantizar que figuran en la notificacin/solicitud de

autorizacin para realizar el ensayo y que son de la calidad apropiada para los fines del
ensayo ,teniendo en cuenta el origen de los materiales ,si tienen o no autorizacin de
comercializacin y si han sido re-acondicionados. Se recomienda que una Persona
Cualificada asuma esta tarea.

GLOSARIO
Enmascaramiento
Procedimiento por el que una o ms partes de un ensayo clnico no conocen la asignacin del
tratamiento. El enmascaramiento simple suele referirse a que los sujetos no conocen el
tratamiento, y el enmascaramiento doble suele referirse a que los sujetos, investigadores,
monitores y, en algunos casos, los analizadores de los datos no conocen la asignacin del
tratamiento. En relacin con el medicamento en investigacin el enmascaramiento significar la
deliberada ocultacin de la identidad del producto de acuerdo con las instrucciones del
promotor. Desenmascaramiento significar el desvelamiento de la identidad de los productos
enmascarados.

Ensayo clnico
Toda investigacin efectuada en seres humanos para determinar o confirmar los efectos clnicos,
farmacolgicos y/o dems efectos farmacodinmicos, y/o para detectar las reacciones adversas,
y/o para estudiar la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de uno o varios
medicamentos en investigacin con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia.

Producto de comparacin
Medicamento en investigacin o comercializado (por ejemplo control

activo), o placebo,

utilizado como referencia en un ensayo clnico.

Medicamento en investigacin
Forma farmacutica de una sustancia activa o placebo que se investiga o se utiliza como
referencia en un ensayo clnico, incluidos los productos con autorizacin de comercializacin
cuando se utilicen o combinen (en la formulacin o en el envase) de forma diferente a la
autorizada, o cuando se utilicen para tratar una indicacin no autorizada, o para obtener ms
informacin sobre un uso autorizado.

Acondicionamiento primario

El contenedor u otra forma de acondicionamiento en contacto directo con el

medicamento o medicamento en investigacin.

Investigador
Persona responsable de la realizacin del ensayo clnico en un centro de investigacin. Si es un
equipo el que realiza el ensayo en un centro, el investigador es el responsable del equipo y
puede denominarse investigador principal.

Fabricante/importador del medicamento en investigacin

Titular de una autorizacin de fabricacin/importacin con arreglo al Artculo 13.1 de la
Directiva 2001/20/CE

Pedido
Instrucciones para elaborar, acondicionar y/o enviar un determinado nmero de unidades del
medicamento en investigacin.

Acondicionamiento secundario
El contenedor donde se coloca el acondicionamiento primario (envase inmediato).

Expediente de especificaciones del producto

Expediente de referencia que contiene, o hace referencia a archivos que contienen toda la
informacin necesaria para dar las instrucciones detalladas por escrito sobre el procesado,
acondicionamiento, pruebas de control de calidad, liberacin del lote y envo de un
medicamento en investigacin.

Aleatorizacin
Procedimiento de asignacin de los sujetos de estudio a los grupos de tratamiento o de control
usando un mtodo de azar para determinar la asignacin reduciendo as el sesgo.

Cdigo de aleatorizacin
Listado en el que se identifica el tratamiento asignado a cada sujeto.
Envo/Expedicin
Operacin de acondicionamiento para la expedicin y envo de los medicamentos pedidos para
ensayos clnicos.

Promotor
Individuo, empresa, institucin u organizacin responsable del inicio, gestin y/o financiacin
de un ensayo clnico.

GESTION DE LA CALIDAD
1. El Sistema de Garanta de Calidad que ha sido diseado, establecido y verificado
por el fabricante o importador, debe estar descrito en procedimientos escritos
disponibles para el promotor, teniendo en cuenta los principios de las NCF y directrices
aplicadas a los medicamentos en investigacin.
2. Las especificaciones del producto y las instrucciones de fabricacin pueden variar
durante el desarrollo pero debe mantenerse un total control y trazabilidad de los
cambios.
PERSONAL
3.
Todo el personal implicado en los medicamentos en investigacin debe estar
convenientemente formado en los requisitos especficos para estos tipos de productos.
4. La Persona Cualificada debe ser en especial responsable para asegurar que los
sistemas adoptados cumplan los requisitos de este Anexo y debe tener por tanto un
amplio conocimiento de los procesos de desarrollo farmacutico y de ensayos clnicos.
En relacin a la certificacin de medicamentos en investigacin en los prrafos 38 a 41
se recogen instrucciones para la Persona Cualificada.
LOCALES Y EQUIPO
5. La toxicidad, la actividad y el potencial sensibilizante de los medicamentos en
investigacin pueden no conocerse plenamente, lo que incrementa la necesidad de
minimizar todos los riesgos de contaminacin cruzada. La naturaleza de esos riesgos
debe contemplarse en el diseo del equipo y locales, inspeccin/mtodos de ensayo y
lmites aceptados despus de la limpieza. Deben tomarse medidas en el caso de trabajo
por campaas. As mismo debe tenerse en cuenta la solubilidad del producto al elegir el
disolvente de limpieza.
DOCUMENTACION
Especificaciones e instrucciones

6. Las especificaciones (de los materiales de partida, materiales de acondicionamiento

primario, productos intermedios y a granel y productos terminados), las frmulas de
fabricacin y las instrucciones de elaboracin y acondicionamiento deben ser
suficientemente claras y referirse a los conocimientos del momento. Durante el

desarrollo del producto deben ser peridicamente re-evaluadas y si es necesario

actualizarlas. Cada nueva versin debe tener en cuenta los ltimos datos de la tecnologa
utilizada en el momento, los requisitos normativos y de las farmacopeas, as como
permitir la trazabilidad con el anterior documento. Todos los cambios deben realizarse
segn un procedimiento escrito que debe tener en cuenta las consecuencias para la
calidad del producto tales como la estabilidad y la bioequivalencia.
7. Debe registrarse la justificacin de los cambios e investigar y documentar las
consecuencias de un cambio en la calidad del producto y en los ensayos clnicos en
curso.
Pedido

8. El pedido puede referirse a la elaboracin y/o acondicionamiento de un nmero

determinado de unidades o a su envo. Slo el promotor puede dirigir un pedido al
fabricante de un medicamento en investigacin. Debe hacerse por escrito (aunque puede
transmitirse por medios electrnicos) y tener la precisin suficiente para evitar toda
ambigedad. Debe autorizarse oficialmente y referirse al expediente de especificaciones
del producto y en su caso al protocolo del ensayo clnico pertinente.
Expediente de Especificaciones del Producto

9.
El expediente de especificaciones del producto debe actualizarse de forma
continuada segn avance el desarrollo del producto e indicar convenientemente la
relacin de cada versin con las anteriores asegurando la trazabilidad. Debe incluir o
referirse a los siguientes documentos:
* Especificaciones y mtodos analticos para los materiales de partida, materiales de
acondicionamiento, productos intermedios y a granel y productos terminados.
*Mtodos de fabricacin.
*Ensayos durante el proceso y mtodos.
*Copia de la etiqueta aprobada.
*Protocolos relacionados con el ensayo clnico y cdigos de aleatorizacin ,en su caso.
*Acuerdos tcnicos relacionados con los contratantes, en su caso.
*Datos de estabilidad.
*Almacenaje y condiciones de envo.
El listado arriba citado no pretende ser selectivo o exhaustivo. Los elementos variarn
dependiendo del producto y su estado de desarrollo. La informacin debe ser la base
para evaluar la idoneidad para certificar y liberar un lote determinado por la Persona
Cualificada y por tanto sta debe tener acceso a dicha informacin.
Cuando diferentes etapas de fabricacin se lleven a cabo en distintas localizaciones bajo
la responsabilidad de diferentes Personas Cualificadas, se acepta, en expedientes
separados, la informacin relacionada con las actividades de las respectivas
localizaciones.
Frmula de Fabricacin e Instrucciones de Elaboracin

10.
Para cada operacin de fabricacin o suministro debe haber por escrito
instrucciones claras y adecuadas, as como registros escritos .Cuando una operacin no
sea repetitiva puede no ser necesario preparar la Frmula Patrn ni las Instrucciones de

Elaboracin. Los registros son especialmente importantes para la preparacin de la

versin final de los documentos que se vaya a utilizar en la fabricacin sistemtica una
vez sea concedida la autorizacin de comercializacin.
11. La informacin del Expediente de Especificaciones del Producto se debe utilizar
para redactar las instrucciones detalladas escritas sobre la elaboracin, pruebas de
control de calidad, acondicionamiento, condiciones de almacenaje y envo.
Instrucciones de Acondicionamiento

12. El acondicionamiento de los medicamentos en investigacin normalmente se hace

por separado para cada paciente del ensayo clnico. El nmero de unidades a
acondicionar debe especificarse antes del inicio de las operaciones de
acondicionamiento, teniendo en cuenta tambin el nmero de unidades necesarias para
realizar el control de calidad y el nmero de muestras que deben conservarse. Debe
comprobarse si es correcta la cantidad solicitada de cada producto en cada fase del
proceso.
Registros de fabricacin, control y acondicionamiento de lotes

13. Deben conservarse registros de los lotes con el suficiente detalle para que pueda
reconstruirse adecuadamente la secuencia de operaciones. Estos registros deben
contener todas las observaciones pertinentes que incrementen el conocimiento del
producto, mejoren las operaciones de fabricacin, justifiquen los procedimientos
utilizados y cualquier cambio realizado.
14. Los registros de fabricacin de lotes deben conservarse al menos durante los
periodos especificados en la Directiva 91/356 modificada para los medicamentos en
investigacin.
PRODUCCION
Materiales de Acondicionamiento

15. Las especificaciones y las pruebas de control de calidad deben incluir, medidas
para evitar un desenmascarado accidental debido a cambios en la presentacin entre
diferentes lotes de los materiales de acondicionamiento.
Operaciones de fabricacin

16. Durante la fase de desarrollo se deben identificar los parmetros crticos y los
controles durante el proceso que ante todo ayudaran a controlar el mismo. De una
experiencia anterior incluyendo la obtenida en un desarrollo inicial pueden deducirse
parmetros de produccin y controles durante el proceso provisionales. Es preciso, que
esta situacin sea examinada cuidadosamente por personal clave para formular las
instrucciones necesarias y adaptarlas continuamente a la experiencia obtenida en la
produccin. Los parmetros identificados y controlados se deben justificar en base a los
conocimientos disponibles.

17. En la fabricacin de medicamentos en investigacin puede no disponerse de

procesos validados en la extensin necesaria para una produccin sistemtica pero, los
locales y equipos s han de estar validados. Para productos estriles, la validacin de los
procesos de esterilizacin seguir la misma norma que para los productos de
comercializacin autorizada.
Asimismo, cuando corresponda, para garantizar la seguridad de los productos
biotecnolgicos, se debe demostrar la inactivacin o eliminacin de virus u otras
impurezas de origen biolgico siguiendo los principios y tcnicas definidas en la gua
disponible para esta rea.
18. La validacin de los procesos aspticos presenta problemas especiales cuando el
tamao del lote es pequeo; en estos casos, el nmero de unidades envasadas debe ser el
nmero mximo envasado en la produccin. Si es factible y por otra parte consecuente
con un proceso simulado, se debe envasar un mayor nmero de unidades con el medio
de cultivo para conseguir mayor nivel de confianza en el resultado final. Las
operaciones de envasado y cierre suelen ser manuales o semiautomticas lo que supone
una gran amenaza para la esterilidad y exige prestar la mayor atencin a la formacin
del personal y validar la tcnica asptica de forma individual.
Principios aplicables al producto de comparacin

19. Si un producto es modificado, deber disponerse de datos (por ejemplo, sobre

estabilidad, disolucin comparativa, biodisponibilidad) para demostrar que estos
cambios no alteran significativamente las caractersticas cualitativas originales del
producto.
20. Dado que la fecha de caducidad indicada para el producto de comparacin en el
acondicionamiento original se ha determinado para el producto en ese
acondicionamiento concreto y puede no ser aplicable al producto reacondicionado en un
envase diferente que no ofrezca la misma proteccin o no sea compatible con el
producto, corresponde al promotor determinar una fecha adecuada de uso, teniendo en
cuenta la naturaleza del producto, las condiciones de conservacin a las que puede estar
sometido y las caractersticas del envase. Esta fecha no debe ser posterior a la fecha de
caducidad del acondicionamiento original y debe justificarse. La fecha de caducidad y
la duracin del ensayo clnico deben ser compatibles.
Operaciones de enmascaramiento

21. En el caso de productos enmascarados, debe aplicarse un sistema que garantice que
se ha conseguido y mantenido el enmascarado y que permita la identificacin de los
productos enmascarados cuando sea necesario, incluyendo los nmeros de lote de los
productos antes de la operacin de enmascaramiento. En caso de emergencia debe ser
posible una rpida identificacin del producto.
Cdigo de aleatorizacin

22. Debe haber procedimientos que describan la obtencin, seguridad, distribucin,

manipulacin y conservacin de todo cdigo de aleatorizacin utilizado en el

acondicionamiento de los medicamentos en investigacin, y mecanismos para romper el

cdigo. Se deben conservar los adecuados registros.
Acondicionamiento

23.
Durante el acondicionamiento de medicamentos en investigacin puede ser
necesario manipular diferentes productos en la misma lnea de acondicionamiento y a la
vez. El riesgo de confundir los productos debe ser minimizado utilizando
procedimientos adecuados y/o equipo especializado as como personal con formacin
apropiada.
24. Es probable que el acondicionamiento y el etiquetado de los medicamentos en
investigacin sea ms complejo y d lugar a ms errores (que tambin sern ms
difciles de detectar) que los productos comercializados, particularmente cuando se
utilizan productos enmascarados con apariencia similar. Por tanto, para evitar errores
en el etiquetado deben intensificarse los procedimientos de supervisin, como la
correspondencia de etiquetas, la separacin entre lneas de trabajo, as como el control
durante el proceso realizado por personal adecuadamente formado.
25. El acondicionamiento debe garantizar que el medicamento en investigacin se
mantiene en las condiciones establecidas durante el transporte y almacenamiento en
destinos intermedios. Toda apertura o deterioro del acondicionamiento secundario
durante el transporte debe ser fcilmente detectable.
Etiquetado

26.

La tabla 1 resume el contenido de los artculos 26-30.El etiquetado debe

cumplir los requisitos de la Directiva 91/356 modificada para los
Medicamentos en Investigacin. Las etiquetas debern incluir la siguiente
informacin, salvo que su ausencia est debidamente justificada, por ejemplo,
uso de un sistema electrnico centralizado de aleatorizacin:
a) nombre, direccin y telfono del promotor, de la organizacin de
investigacin por contrato o del investigador (del principal contacto para
informar sobre el producto, el ensayo clnico y forma de actuacin ante un
desenmascaramiento de urgencia);
b) forma farmacutica, va de administracin, concentracin por unidad de
dosificacin, y en el caso de ensayos abiertos, nombre o identificacin del
medicamento y concentracin o potencia;
c) nmero de lote y /o cdigo para identificar el contenido y la operacin de
acondicionamiento;
d) cdigo de referencia del ensayo que permita identificar al ensayo, el centro
de ensayo, investigador y promotor, si no figura en otro lugar;
e) nmero de identificacin del sujeto del ensayo/nmero de tratamiento y
cuando proceda, nmero de la visita;
f) nombre del investigador (si no se incluye en el apartado(a) o (d));
g) instrucciones para el uso (puede hacerse referencia al prospecto u otro
documento informativo dirigido al sujeto del ensayo o a la persona que
administre el producto);

h) Exclusivamente para ensayo clnico o redactado similar;

i) condiciones de conservacin;
j) perodo de validez (fecha de uso, fecha de caducidad o fecha de nueva
comprobacin, segn corresponda) en formato mes/ao y de forma que se
evite toda ambigedad;
k) Mantngase fuera del alcance de los nios, excepto cuando el producto
vaya a utilizarse slo en hospital;
27. La direccin y telfono del contacto principal para informar sobre el producto, el
ensayo clnico y el desenmascarado por emergencia, no es necesario que se
indique en la etiqueta cuando al sujeto se le ha dado un prospecto o tarjeta con
esos datos y se le ha informado convenientemente de la necesidad de llevarlo
siempre consigo durante el tiempo que dure su participacin en el ensayo
clnico.
28. Las instrucciones deben figurar en la lengua oficial del Estado. Los informacin
listada en el artculo 26 debe aparecer en el acondicionamiento primario y
secundario (excepto para el acondicionamiento primario en los casos descritos
en los artculos 29 y 30). La informacin contenida en la etiqueta del
acondicionamiento primario y secundario se resume en la tabla 1.Se puede
incluir la informacin en otras lenguas.
29. Cuando el medicamento se proporcione al sujeto del ensayo a la persona que
administre la medicacin, en un envase primario junto con un envase externo
(secundario) al que debe permanecer unido, el envase externo contendr la
informacin referente al artculo 26, y en la etiqueta del envase primario (o en
cualquier dosificador sellado tipo blister) se debe incluir la siguiente
informacin:
a) nombre del promotor, de la organizacin de investigacin por contrato o
del investigador;
b) forma farmacutica, va de administracin (puede excluirse en formas
farmacuticas slidas orales), concentracin por unidad de dosificacin y
en el caso de ensayos abiertos, nombre o identificacin del producto y
concentracin o potencia;
c) nmero de lote y/o cdigo para identificar el contenido y la operacin de
acondicionamiento;
d) cdigo de referencia del ensayo que permita identificar el ensayo, centro,
investigador y promotor, si no figura en otra parte;
e) nmero de identificacin del sujeto del ensayo /nmero de tratamiento y,
cuando proceda, nmero de visita.
30. Cuando el acondicionamiento primario sea en forma de blister o en pequeas
unidades de acondicionamiento, como ampollas, donde no puedan figurar los
datos mencionados en el artculo 26, stos figurarn en una etiqueta colocada
sobre el envase externo (secundario). La siguiente informacin deber figurar en
el envase primario:
a) nombre del promotor, de la organizacin de investigacin por contrato o
del investigador;

b) va de administracin (puede excluirse en formas farmacuticas slidas

orales), y en el caso de ensayos abiertos, nombre o identificacin del
producto y concentracin o potencia;
c) nmero de lote y/o cdigo para identificar el contenido y la operacin de
acondicionamiento;
d) cdigo de referencia del ensayo que permita identificar al ensayo, centro,
investigador, y promotor si no figura en otro lugar;
e) nmero de identificacin del sujeto del ensayo/nmero de tratamiento y si
procede nmero de visita;
31. Pueden incluirse smbolos o pictogramas para aclarar ciertos datos antes citados.
Puede figurar informacin adicional como advertencias e instrucciones de
manipulacin, cuando corresponda.
32. Para aquellos ensayos clnicos recogidos en el artculo 14 de la directiva
2001/20/EC la siguiente informacin debe ser aadida al envase original, pero sin
ocultar la informacin original:
i) nombre del promotor, de la organizacin de investigacin por contrato o del
investigador;
ii) cdigo de referencia del ensayo que permita identificar al centro del ensayo,
investigador, y sujeto del ensayo.
33. En caso de ampliacin de la fecha de uso, se fijar una etiqueta adicional al
medicamento en investigacin con la nueva fecha de uso y el nmero de lote. Se
podr ocultar la fecha de uso anterior pero, por razones de control de calidad no el
nmero de lote original. Esta operacin debe ser realizada en un lugar de fabricacin
autorizado y apropiado. Sin embargo, cuando est justificado, puede ser realizado en
el centro de investigacin por o bajo la supervisin del farmacutico del ensayo
clnico u otro profesional sanitario de acuerdo con la legislacin vigente. Si esto no
fuera posible, podr hacerla el/los monitor/es del ensayo clnico que debern haber
sido convenientemente entrenados para ello. Se deber realizar de acuerdo con las
NCF, de acuerdo con procedimientos normalizados de trabajo especficos y, en su
caso, por contrato. La operacin debe ser comprobada por una segunda persona.
Este etiquetado adicional debe quedar reflejado en la documentacin del ensayo y en
los registros de los lotes.
CONTROL DE CALIDAD
34. Como los procesos pueden no estar normalizados ni validados plenamente, las pruebas con
el producto terminado revisten mayor importancia para garantizar que cada lote cumple sus
especificaciones.
35. El control de calidad debe ser realizado de acuerdo con el Expediente de Especificaciones
del Producto as como con la informacin notificada siguiendo el Artculo 9(2) de la Directiva
2001/20/CE. Debe ser realizada y registrada la verificacin de la efectividad del
enmascaramiento.

36. Deben conservarse muestras de cada lote de los medicamentos en investigacin

incluyendo a los productos enmascarados, durante el periodo especificado en la
Directiva 91/356 modificada para los productos en investigacin.
37. Debe tenerse en cuenta la retencin de muestras de los envases de cada periodo del
ensayo hasta que se realice el informe del ensayo clnico para permitir confirmar la
identidad del producto en el caso de la aparicin de acontecimientos y como parte de
una investigacin en el caso de que los resultados del ensayo clnico sean
inconsistentes.
LIBERACION DE LOTES
38. La liberacin de los medicamentos en investigacin (ver prrafo 43) no debe
realizarse hasta que la Persona Cualificada haya certificado que cumple los requisitos
del artculo13.3 de la Directiva 2001/20/CE (ver prrafo 39). La Persona Cualificada
deber garantizar el cumplimiento de los elementos listados en el prrafo 40.
39. Las responsabilidades de la Persona Cualificada en relacin con los medicamentos
en investigacin pueden verse afectadas por diferentes circunstancias que pueden surgir
y que se refieren a continuacin. La tabla 2 resume los puntos a considerar en la
mayora de las circunstancias:
a) i) Producto fabricado dentro de la UE pero no sujeto a una autorizacin de
comercializacin en la UE: las responsabilidades se recogen en el artculo
13.3(a) de la Directiva 2001/20/CE
a) i.i) producto liberado procedente del libre mercado de la UE de acuerdo con el
artculo 80(b) de la Directiva 2001/83/CE y sujeto a una autorizacin de
comercializacin, independientemente del lugar de fabricacin: las
responsabilidades sern las mismas que las descritas anteriormente, sin embargo
el marco del certificado puede estar limitado a garantizar que los productos estn
de acuerdo con la notificacin/solicitud de la autorizacin para la realizacin del
ensayo clnico y cualquier procedimiento correspondiente al objetivo del ciego,
envase y etiquetado especfico del ensayo clnico. El expediente con las
especificaciones del producto sern restringidas igualmente al marco que nos
ocupa (ver apartado 9).
b) Producto importado directamente desde un 3er pas: Las responsabilidades se
recogen en el artculo 13.3 (b) de la Directiva 2001/20/CEE. Cuando el
medicamento en investigacin sea importado desde un 3er pas y est sujeto a
procedimientos pactados entre la Comunidad y ese pas, tales como el Acuerdo
de Reconocimiento Mutuo (MRA), se seguirn normas equivalentes a las
Normas de Correcta Fabricacin teniendo en cuenta que tal acuerdo es relevante
para el producto en cuestin. En ausencia de un MRA, la Persona Cualificada
debe determinar si tales normas son equivalentes a las NCF, mediante el
conocimiento de la calidad de los sistemas empleados por el fabricante. Este
conocimiento es normalmente adquirido mediante la participacin en auditorias
de los sistemas de calidad del fabricante. En cualquier caso, la Persona
Cualificada puede entonces certificar en base a la documentacin facilitada por
el fabricante del tercer pas (ver apartado 40).
c) En el caso de productos comparadores importados, si no es posible conseguir la
adecuada garanta para certificar que cada lote ha sido fabricado siguiendo

normas equivalentes a las NCF, la responsabilidad de la Persona Cualificada

queda recogida en el artculo 13.3 (c) de al Directiva 2001/20/CEE.
40. La evaluacin de cada lote para la certificacin previa a su liberacin puede incluir
cuando proceda:
Registros del lote que incluyan informes de control, informes de ensayos
durante el proceso, informes para la liberacin demostrativos del
cumplimiento con el expediente de especificaciones del producto, el
pedido, el protocolo y cdigo de aleatorizacin. Estos registros debern
incluir todas las desviaciones o cambios planificados y cualquier
comprobacin o ensayo adicional. Esta informacin se debe completar y
aprobar por el personal autorizado de acuerdo con el sistema de calidad;
Condiciones de produccin;
Validacin del estado de las instalaciones, procedimientos y mtodos;
Evaluacin de los envases finales;
Cuando sea necesario, los resultados de cada anlisis o ensayos
realizados despus de la importacin;
Informes de la estabilidad;
El origen y verificacin de las condiciones de almacenamiento y
transporte;
Informes de las auditorias referentes a los sistemas de calidad del
fabricante;
Documentacin que certifique que el fabricante est autorizado para
fabricar medicamentos en investigacin o comparadores para exportar
por las autoridades competentes del pas exportador;
Si fuera necesario, requisitos legales para la autorizacin de
comercializacin, NCF aplicables y cualquier verificacin oficial del
cumplimiento de las NCF;
Todos los factores relacionados con la calidad del lote de los cuales sea
conocedora la Persona Cualificada.
La relevancia de las elementos anteriores puede modificarse por el pas de origen del
producto, del fabricante, y del estado de comercializacin del producto (con o sin una
autorizacin de comercializacin, en la UE o en un tercer pas) y su fase de desarrollo.
El promotor debe garantizar que los elementos tenidos en cuenta por la persona
cualificada que certifica el lote, sean consistentes con la informacin notificada de
acuerdo con el Artculo 9(2) de la Directiva 2001/20/CEE. Ver tambin el apartado 44.
41. Cuando el medicamento en investigacin sea fabricado y envasado en diferentes
sitios bajo la supervisin de diferentes Personas Cualificadas, deben seguirse las
recomendaciones listadas en el Anexo 16 de la gua de las NCF cuando sea necesario.
42. Donde la legislacin local permita que el envasado y etiquetado sea realizado en el
centro del investigador por o bajo la supervisin del farmacutico del ensayo clnico, u
otro profesional sanitario que permita la legislacin, no es necesario que la Persona
Cualificada certifique dichas actividades. Sin embargo, el promotor es el responsable de
garantizar que la actividad est documentada y se realiza de acuerdo con las NCF y
debe pedir consejo a la Persona Cualificada con respecto a esto.

ENVIO
43.
El envo de medicamentos en investigacin se realizar de acuerdo con las
indicaciones dadas por o en nombre del promotor en el pedido de envo.
44. El medicamento en investigacin deber permanecer bajo el control del Promotor
hasta la finalizacin del proceso de liberacin en dos pasos: certificacin por la Persona
Cualificada; y liberacin una vez cumplidos todos los requisitos del artculo 9 (Inicio de
un ensayo clnico) de la Directiva 2001/20/CE. El promotor debe garantizar que stos
son consistentes con los datos realmente considerados por la Persona Cualificada.
Ambos pasos de la liberacin deben ser registrados y conservados en los archivos
relevantes del ensayo mantenidos por o en nombre del promotor.
45.
Se tomarn las medidas necesarias para facilitar los cdigos a la persona
responsable apropiada antes de que el medicamento en investigacin sea enviado al
centro del investigador.
46.
Deber conservarse un inventario detallado de los envos realizados por el
fabricante o el importador. Se har especial mencin a la identificacin de las
direcciones.
47. La transferencia de medicamentos en investigacin de un centro de ensayo a otro
debe ser excepcional. Estas transferencias seguirn procedimientos normalizados de
trabajo. La historia del producto mientras est fuera del control del fabricante debe ser
revisada como una parte en la evaluacin de la conveniencia de transferirlo, a travs
por ej., de los informes de monitorizacin del ensayo y registros de las condiciones de
almacenamiento en el centro de ensayo original. Se debe tener presente el consejo de la
Persona Cualificada.
El producto debe ser devuelto al fabricante, o a otra persona autorizada por el fabricante
para reetiquetar si fuera necesario, y certificado por la Persona Cualificada. Los
registros deben ser conservados garantizando la completa trazabilidad.
RECLAMACIONES
48. Las conclusiones de toda investigacin realizada con respecto a una reclamacin,
que pudiera surgir de la calidad del producto, debern ser estudiadas conjuntamente por
el fabricante o importador, por el promotor (si es diferente) incluyendo a la Persona
Cualificada y los responsables del ensayo clnico correspondiente, a fin de evaluar
cualquier potencial efecto sobre el ensayo, el desarrollo del producto y los sujetos del
ensayo.
RETIRADAS Y DEVOLUCIONES
Retiradas

49.
Se debe disponer de procedimientos para recuperar los medicamentos en
investigacin y documentar esta recuperacin de acuerdo con el promotor junto con el

fabricante o importador, si es diferente. El investigador y el monitor deben tener

presente sus obligaciones en el procedimiento de retirada.
50.
El promotor debe asegurarse de que el proveedor de cualquier producto de
comparacin o medicacin que vaya a usarse en el ensayo clnico, dispone de un
sistema para comunicar la retirada del producto suministrado.
Devoluciones

51. Los medicamentos en investigacin deben devolverse en condiciones aceptadas y

definidas por el promotor, especificadas en procedimientos escritos y aprobadas por el
personal autorizado.
52. Los medicamentos en investigacin devueltos deben identificarse claramente y
conservarse en una zona especfica, adecuadamente controlada. Deben conservarse
registros con la relacin de los medicamentos devueltos.
DESTRUCCION
53.
El promotor es el responsable de la destruccin de los medicamentos en
investigacin no utilizados y/o devueltos. Por tanto, los medicamentos en investigacin
no deben destruirse sin la autorizacin previa por escrito del promotor.
54. Para cada centro y periodo de ensayo, el promotor o persona en quin delegue debe
llevar un registro y verificar que se correspondan las cantidades de producto entregadas,
utilizadas y recuperadas. Slo se destruirn los medicamentos en investigacin no
utilizados en un determinado centro y periodo cuando se haya investigado, estudiado,
explicado convenientemente y aceptado cualquier objecin. Se debe llevar un registro
de las operaciones de destruccin, de tal manera que puedan justificarse. El registro
quedar en poder del promotor.
55. Cuando se realice la destruccin de los medicamentos en investigacin, se dar al
promotor un certificado con la fecha de destruccin o recibo de destruccin. En estos
documentos deben quedar claramente identificados o permitir trazabilidad, los nmeros
de lotes y/o los nmeros de los pacientes implicados, as como las cantidades reales
destruidas.

TABLA 1: RESUMEN DE LA INFORMACIN DEL

ETIQUETADO ( 26 a 38)

a) nombre, direccin y telfono del promotor, de la

organizacin de investigacin por contrato o del investigador
(del contacto principal para informar sobre el producto, el
ensayo clnico o de la forma de actuacin ante una urgencia
en el caso de enmascaramiento);
b)forma farmacutica, va de administracin, concentracin
por unidad de dosificacin (y nombre o identificacin del
producto y concentracin o potencia en caso de ensayo no
enmascarado);
c) nmero de lote y/o cdigo para identificar el contenido y
la operacin de acondicionamiento;
d) cdigo de referencia del ensayo que permita identificar al
ensayo, el centro de ensayo, investigador, y promotor , si
no figura en otro lugar;

CASO GENERAL
Tanto para el
acondicionamiento
externo como interno (
26).
Informacin de la letra ai,
a la letra K

ACONDICIONAMIENTO
PRIMARIO

Cuando el envase
primario y el envase
externo deben permanecer
juntos ( 29).

e) nmero de identificacin del sujeto del ensayo/nmero

de tratamiento y si es relevante, nmero de visita;
f) nombre del investigador (si no se incluye en el
apartado a o d);
g) instrucciones para el uso (puede hacerse referencia al
prospecto u otro documento informativo dirigido al
sujeto del ensayo o a la persona que administre el
producto);
h) exclusivamente para ensayos clnicos o redactado
similar;
i)

condiciones de conservacin;

j)

j) periodo de validez (fecha de uso, fecha de caducidad o

fecha de nueva comprobacin, segn corresponda) en
formato mes/ao y de forma que no admita
ambigedades;

k) mantngase fuera del alcance de los nios, excepto

cuando el producto vaya a utilizarse slo en hospital;

a ii biii c d e

ACONDICIONAMIENTO
PRIMARIO

Blister o pequeas
unidades de envasado
(30)5.
A2 b3,iv c d e

La direccin y telfono del contacto principal para informar sobre el producto, el ensayo clnico o de cmo actuar ante una
emergencia en caso de no enmascaramiento, puede no aparecer en la etiqueta cuando esta informacin ya ha sido proporcionada en
la hoja de informacin al sujeto del ensayo o en otro documento siempre que el sujeto haya sido convenientemente informado de la
necesidad de llevarlo siempre consigo durante el tiempo que dure su participacin en el ensayo clnico ( 27).

ii
La direccin y telfono del contacto principal para informar sobre el producto, el ensayo clnico o de cmo actuar ante una
emergencia no es necesario que se incluya.
iii

La va de administracin no es necesario incluirla en el caso de formas slidas orales.

iv

No es necesario incluir la forma farmacutica y la cantidad por unidad de dosificacin.

5. Cuando el acondicionamiento externo lleva la informacin correspondiente al apartado 26.

19

20