REVISIONES DE GENTICA

Qumica Clnica 2007; 26 (4) 224-228

Bases cromosmicas de las alteraciones genticas humanas

Comisin de Gentica Molecular*
Preparado por: C. Alonso Cerezo1

NDICE
1. Introduccin
2. Ciclo celular
3. Alteraciones cromosmicas
3.1 Anomalas numricas de los cromosomas
3.2. Anomalas estructurales de los cromosomas
4. Tcnicas de estudio de los cromosomas: citogentica
4.1 Citogentica convencional (cariotipo de bandas G)
4.2. Citogentica molecular (hibridacin in situ con fluorescencia)
4.3 CGH (hibridacin genmica comparada)
4.4 Cariotipo multicolor (SKY-FISH)
5. Origen y consecuencias de las alteraciones cromosmicas
5.1. No disyuncin en la mitosis
5.2. No disyuncin en la meiosis
5.3 Reordenamientos estructurales

poseen un patrn de bandas caractersticas que se ubican en

regiones y se enumeran desde el centrmero hacia el telmero del
brazo correspondiente. Una banda se define por el nmero de
cromosoma, el smbolo del brazo, el nmero de la regin y el
nmero de la banda dentro de la regin (figura 1b). Se ha estandarizado la descripcin del cariotipo normal y patolgico a travs del
Sistema Internacional de Nomenclatura para la Citogentica Humana (ISCN) (1). Esta clasificacin se basa en el tamao de los
cromosomas y en la posicin del centrmero. Si el centrmero se
localiza a mitad del cromosoma y los dos brazos presentan aproximadamente igual longitud se denominan metacntricos. Cuando
la longitud de un brazo del cromosoma es algo menor que la del otro
se denominan submetacntricos. Cuando un brazo es muy corto
(p) y el otro largo (q) se denominan acrocntricos. En la especie
humana no existen los cromosomas telocntricos, con el centrmero
en un extremo. As pues los cromosomas se clasifican en siete
grupos (tabla I).

1. INTRODUCCIN

2. CICLO CELULAR

Los cromosomas son estructuras filiformes formadas por cromatina

presentes en el ncleo de las clulas. Cuando la clula se divide, la
cromatina nuclear se condensa y toma la apariencia de orgnulos en
forma de bastoncillo que se denominan cromosomas (Chroma, color
y soma, cuerpo) porque se tien con algunos colorantes biolgicos.
La cromatina est formada por cido desoxirribonucleico (ADN) y
complejos de protenas. Los genes se encuentran a lo largo de los
cromosomas en un locus o posicin concreta.
La citogentica humana estudia las caractersticas de los
cromosomas, su estructura y su herencia. El conjunto de los cromosomas constituye el cariotipo. En 1956, en Zaragoza, Tjio y Levan
establecieron el nmero de cromosomas de las clulas somticas
humanas: cuarenta y seis cromosomas, que se dividen en cuarenta y
cuatro autosomas, iguales en hombres y mujeres, y dos cromosomas
sexuales, XY en hombres y XX en mujeres. Los cromosomas
homlogos o miembros de un par contienen los mismos loci genticos
en la misma secuencia. En condiciones normales, se hereda un
miembro de cada par cromosmico del padre, y el otro de la madre.
El cromosoma tiene una morfologa linear con dos cromtides
que se unen por el centrmero y le divide en un brazo corto o brazo
p (petite) y un brazo largo o brazo q. Los extremos de cada
cromosoma se denominan telmeros. Algunos cromosomas presentan satlites en el brazo corto (figura 1a). Los cromosomas

El ciclo celular (2,3) es el proceso ordenado y repetitivo en el

tiempo en el que la clula crece y se divide en dos clulas hijas. La
clula puede encontrarse en dos estados claramente diferenciados:
la interfase y el estado de divisin celular (figura 2).
La interfase es el estado de no divisin en el que la clula realiza
sus funciones especficas. Si va a avanzar a la divisin celular,
comienza por realizar la duplicacin de su ADN. En un tpico
cultivo celular en crecimiento esta fase es la ms larga del ciclo
celular ocupando un total de 16 a 24 horas, mientras que la divisin
celular slo dura 1 a 2 horas. La interfase comprende tres etapas o
fases: G1, S y G2.

* Composicin de la Comisin: V. Daz Golpe (Presidente), C. Alonso Cerezo, M. Baiget,

C. Caadas Castaeda, A. Carrillo, O. Dez Gibert, B. Ezquieta, M. Lucas, J. Molano, A.
Snchez de Abajo, J. Oriola, A. Romero Alfonso
1
Unidad de Gentica
Servicio de Anlisis Clnicos
Hospital Universitario de La Princesa. Madrid

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Figura 1. a) Morfologa de los cromosomas. b) Patrn y definicin de las

bandas del cromosoma 1

Bases cromosmicas de las alteraciones genticas

Tabla I. Clasificacin de los cromosomas en grupos segn

el Sistema Internacional de Nomenclatura para Citogentica
Humana (ISCN) (2)
Grupos
A
B
C
D
E
F
G

Cromosomas
1y2
2
4y5
6 al 12, X
13 al 15
16
17 y 18
19 y 20
21 y 22
Y

Posicin del centrmero

Metacntricos
Submetacntrico
Submetacntricos
Submetacntricos
Acrocntricos
Metacntrico
Submetacntrico
Metacntrico
Acrocntricos
Submetacntrico

comprenden varias fases: profase, metafase, anafase y telofase.

Durante la meiosis I el nmero de cromosomas disminuye de
diploide a haploide por la unin de los homlogos en la profase y
su segregacin en anafase. En la meiosis II las cromtidas se
separan y se distribuyen en los ncleos de cada clula hija.
Durante la meiosis I, en la lnea germinal de los vulos humanos
se produce un estado de latencia hacia el sptimo mes del desarrollo embrionario, y su proceso de meiosis continuar cuando se
alcance la madurez sexual. A esta pausa se le denomina dictiotena.
Cada clula hija tiene la mitad del nmero de cromosomas con dos
cromtidas hermanas cada una. Durante la citocinesis en la
espermiognesis el citoplasma se divide en partes ms o menos
iguales mientras en la ovognesis casi todo el citoplasma va a una
clula hija resultando un oocito secundario que despus formar el
vulo, y otra clula hija se transforma en el corpsculo polar.
Durante la meiosis II se distinguen cinco etapas similares a una
mitosis estndar: interfase II, profase II, metafase II, anafase II y
telofase II. Al final de la meiosis se forman nuevas membranas
nucleares y se produce la citocinesis. En las clulas hijas de los
gametos de los varones, el citoplasma se reparte de forma equitativa, mientras que en gametos de las mujeres el citoplasma se
divide de forma desigual formando otro oocito y otro corpsculo
polar. A veces, el corpsculo polar que se ha formado durante la
meiosis I, tambin se divide y se obtienen tres corpsculos polares
al final de la meiosis.

3. ALTERACIONES CROMOSMICAS

Figura 2. Ciclo celular. Fases. S, sntesis de ADN, M ,

mitosis.

Se estima que la frecuencia de las alteraciones cromosmicas en

la poblacin es 9,2 por cada 1000 nacimientos (4), en los abortos
espontneos de un 50% y en los nacidos muertos de un 5% (5). Las
alteraciones cromosmicas pueden ser numricas o estructurales.

3.1 Anomalas numricas de los cromosomas

La divisin celular es la parte del ciclo celular en la que una clula
madre o inicial se divide en dos para formar dos clulas hijas. Existen
dos tipos de divisin celular: la mitosis y la meiosis. Durante la
divisin mittica en las clulas somticas se generan dos clulas
hijas con la misma dotacin cromosmica y gentica que la clula
madre. Durante la divisin meitica en las clulas germinales se
produce la formacin de clulas reproductivas (gametos) con 23
cromosomas: 22 autosomas y un cromosoma sexual (X o Y). Las
clulas somticas son diploides, tienen 46 cromosomas, mientras
que los gametos son haploides, tienen 23 cromosomas. Las alteraciones numricas o estructurales de los cromosomas debido a errores en
la divisin celular pueden ocurrir en las clulas somticas o en los
gametos pudiendo producir alteraciones importantes desde el punto
de vista clnico como malformaciones congnitas, retraso mental,
infertilidad, abortos o cncer.
En la divisin mittica o mitosis se produce el reparto idntico
del material gentico en cada clula hija, duplicado en la fase S de
la interfase. Se distinguen cinco etapas: profase, prometafase,
metafase, anafase y telofase. El proceso de divisin se completa
mediante la citocinesis o divisin del citoplasma que se produce
despus de la cariocinesis, divisin del ncleo, obteniendo dos
clulas hijas genticamente iguales.
La divisin meitica o meiosis es un proceso en el que una
clula diploide (2n), experimenta dos divisiones celulares sucesivas (meiosis I y meiosis II) y genera gametos haploides (n). Ambas

Entre las anomalas numricas cromosmicas se encuentra la

poliploida y la aneuploida.
La poliploida consiste en la presencia de un grupo completo de
cromosomas mltiplo de 23 adicionales en la clula. La triploida
(69 cromosomas) y la tetraploida (92 cromosomas) producen
abortos espontneos y todas son incompatibles con una supervivencia a largo plazo.
La aneuploida se define como aquellas clulas que contienen
un nmero de cromosomas no mltiplo de 23 y presentan ganancia
o prdida de cromosomas. Se trata de monosomas o trisomas que
afectan a un cromosoma aunque puede implicar a ms de uno.
Pueden afectar a los autosomas o a los cromosomas sexuales. Las
monosomas autosmicas son casi siempre letales. En la trisoma
13 o sndrome de Patau y en la trisoma 18 o sndrome de Edwards
se producen abortos de forma espontnea en el 95% de los fetos
afectados. La trisoma 21 o sndrome de Down es compatible con
la vida. Respecto a las aneuplodas de los cromosomas sexuales son
compatibles con la vida excepto la completa ausencia del cromosoma
X. Pueden ser monosoma del cromosoma X (sndrome de Turner),
XXY (sndrome de Klinefelter) y trisoma X.

3.2. Anomalas estructurales

de los cromosomas
Entre las alteraciones estructurales encontramos diversas anomalas: translocaciones, inserciones, inversiones, isocromosomas,

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REVISIONES DE GENTICA

duplicaciones, deleciones y reordenamientos complejos. Algunas

abreviaturas citogenticas utilizadas siguiendo la nomenclatura
ISCN (2) se indican en la tabla II.

Tabla II. Abreviaturas citogenticas segn el Sistema

Internacional de Nomenclatura para la Citogentica Humana
(ISCN) (2)
Abriviacin

Significado

del
der
di
dup
i
ins
inv
mar
rcp
rob
t
upd

delecin
cromosoma derivado
cromosoma dicntrico
duplicacin
isocromosoma
insercin
inversin
cromosoma marcador
translocacin recproca
translocacin robertsoniana
translocacin
disoma uniparental

Se define como una translocacin al intercambio de material

gentico entre cromosomas no homlogos. Tiene una prevalencia
de 1/500 individuos. Pueden ser recprocas o robertsonianas. Se
denominan translocaciones recprocas cuando las roturas suceden
entre cromosomas diferentes y se produce un intercambio de
material. Las translocaciones robertsonianas ocurren entre los
cromosomas acrocntricos no homlogos que pierden los brazos
cortos (son muy cortos y contienen material gentico no esencial)
y los brazos largos se unen por los centrmeros. Estos individuos
presentan 45 cromosomas. La ms frecuente es la translocacin
robertsoniana de los cromosomas 14 y 21. Los portadores de
translocaciones robertsonianas suelen tener fenotipos normales
pero sus descendientes pueden presentar un fenotipo anormal por
presentar una monosoma o trisoma parcial, o un brazo largo de un
cromosoma acrocntrico de ms o de menos (6).
La insercin es una anomala cromosmica en la que el material
de un cromosoma se inserta en otro cromosoma no homlogo. La
inversin consiste en dos roturas en un cromosoma y se inserta el
fragmento perdido en sentido inverso. Pueden ser pericntricas, si
incluyen el centrmero, o paracntricas si no incluyen el centromro.
Los isocromosomas resultan de la divisin de un cromosoma por
el eje perpendicular a su eje de divisin habitual y consiste en que
un brazo est duplicado (y forma dos brazos de igual longitud, con
los mismos loci en secuencias invertidas) y el otro brazo est
delecionado. Las deleciones o duplicaciones consisten en una
prdida (delecin) o ganancia (duplicacin) de un segmento
cromosmico que genera un desequilibrio cromosmico. Los
reordenamientos complejos se producen cuando se implican tres
o ms cromosomas y son raros en personas con fenotipo normal.

4. TCNICAS DE ESTUDIO DE LOS

CROMOSOMAS: CITOGENTICA
Se denomina citogentica al rea de la gentica que se dedica al
estudio de los cromosomas, su estructura y su herencia. Tjio y
Levan desarrollaron tcnicas efectivas para el estudio cromosmico.
Desde entonces se han desarrollado diversas tcnicas que se
utilizan en la clnica habitualmente.

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4.1 Citogentica convencional (cariotipo

de bandas G)
El anlisis citogentico convencional consiste en el estudio de
las alteraciones cromosmicas en las metafases de las clulas
obtenidas tras el cultivo in vitro y la adicin de un mitgeno
especfico para los linfocitos T, la fitohemaglutinina. En las clulas
obtenidas se pueden estudiar la morfologa de los cromosomas
pudiendo detectar tanto las alteraciones numricas como las estructurales presentes en todo el genoma despus de teir con
tripsina-giemsa (bandas G).

4.2. Citogentica molecular (hibridacin

in situ con fluorescencia)
Las tcnicas de hibridacin in situ con fluorescencia (FISH) se
basan en la hibridacin de una sonda de ADN marcada con una
sustancia fluorescente sobre su secuencia complementaria del
genoma, bien en la metafase cromosmica o en el ncleo de la
interfase. Pueden utilizarse para identificar los reordenamientos
cromosmicos particulares o bien para diagnosticar la existencia
de aneuploidas con rapidez. Solamente detecta aquella alteracin
para la cual est diseada la sonda de ADN marcada con fluorescencia.
Existen sondas de ADN de distintos tipos: centromricas (marcan nicamente las zonas centrmericas), de secuencias especficas de locus (marcan regiones cromosmicas de secuencia nica)
o de pintado cromosmico (marcan todo un cromosoma).

4.3 CGH (hibridacin genmica comparada)

Se desarroll a principio de los aos noventa. No es necesario
obtener clulas en crecimiento porque esta tcnica emplea ADN
tumoral. Se basa en la hibridacin competitiva de dos ADNs,
(tumoral y control normal) marcados con distintos fluorocromos,
sobre cromosomas normales y permite, por tanto, la deteccin de
ganancias y prdidas de regiones cromosmicas en todo el genoma
del tumor por la comparacin de las intensidades de las seales de
hibridacin. En un tumor sin alteraciones cromosmicas, el resultado da lugar a cromosomas amarillos debido a que la cantidad de
ADN marcado en rojo (ADN no patolgico) y verde (ADN tumoral)
es la misma (mezcla 1:1 de rojo y verde). Si el tumor tiene una
delecin o prdida, aparece en rojo debido a que hay ms cantidad
de ADN normal para hibridar en esa regin cromosmica. Si el
tumor contiene alguna ganancia cromosmica, la cantidad de ADN
tumoral para hibridar es mayor, y esa zona se hibridar en una
mayor proporcin de fluorocromo verde del tumor (7).

4.4 Cariotipo multicolor (SKY-FISH)

El cariotipo multicolor SKY es una tcnica de citogentica
molecular, y de momento slo se utiliza en el campo de la
investigacin. Este mtodo se basa en la utilizacin de 24 sondas
de ADN (una para cada cromosoma humano) marcadas con una
combinacin de diferentes fluorocromos y en la aplicacin de
complejos sistemas de anlisis de imagen. La tcnica de SKY,
mediante la tecnologa espectral, analiza el espectro de emisin de
cada uno de los pxeles de la imagen y asigna un color artificial a
cada pxel dependiendo de su espectro para lograr la imagen
multicolor (8). Se utiliza para caracterizar correctamente
translocaciones complejas, y tambin para detectar alteraciones
cromosmicas crpticas en cariotipos aparentemente normales.

Bases cromosmicas de las alteraciones genticas

5. ORIGEN Y CONSECUENCIAS DE LAS

ALTERACIONES CROMOSMICAS
5.1. No disyuncin en la mitosis
Las lneas celulares se establecen en el individuo durante el
desarrollo embriolgico y forman parte de su constitucin cromosmica.
Se denomina mosaicismo, la coexistencia en un mismo individuo de
dos o ms lneas celulares con diferente dotacin cromosmica. Se
puede producir una situacin indistinguible del mosaicismo debido a
la unin de dos concepciones diferentes coexistiendo una o ms lneas
celulares en un individuo. Este suceso se denomina quimerismo.
Una causa frecuente de mosaicismo es la no disyuncin en una
divisin mittica temprana. La no disyuncin se define como el
fallo de los cromosomas homlogos para segregar simtricamente
en la divisin celular.
Si ocurre en un cigoto inicialmente normal (46N), genera mosaicismo
con lneas celulares trismicas y monosmicas, as como lneas celulares
normales. Si la no disyuncin poscigtica ocurre en un cigoto trismico
para un autosoma, entonces la copia del homlogo de ms se pierde y la
clula trismica se convierte en 46N. La mayora de los mosaicos
trismicos/dismicos 13, 18, 21 y X se producen de esta forma (9).
Cuando la conversin de trisoma a monosoma ocurre en fases muy
tempranas de la gestacin, la prdida de un cromosoma puede ocasionar
un embrin dismico biparental normal o disoma uniparental (UPD).
A este evento se le denomina correccin o rescate poscigtico. La
disoma uniparental supone la presencia de una pareja de cromosomas
homlogos, ambos procedentes del mismo progenitor en un individuo o
lnea celular dismica. Puede ser isodisoma, cuando existen dos copias
exactamente iguales del padre o de la madre, o heterodisoma, cuando
existen dos copias diferentes de un par cromosmico del padre o de la
madre (10,11). El rescate o correccin poscigtica se puede diagnosticar
en el estudio prenatal, si el cariotipo de la muestra de vellosidades
corinicas presenta una trisoma y la muestra de lquido amnitico
presenta disoma.
Caso clnico: mujer recin nacida que presenta pabellones
auriculares pequeos, hueso occipital plano, hendiduras palpebrales
con ligera inclinacin hacia arriba. Se realiza un cariotipo en
sangre perifrica presentando en el 50% de las metafases 47
cromosomas con 3 cromosomas 21 de estructura aparentemente
normal y frmula sexual XY; el otro 50% de las metafases
presentan 46 cromosomas con frmula sexual XX. Resultado:
47,XX,+21/46,XX, sndrome de Down en mosaico. Se confirma
mediante la tcnica de FISH (figura 3).
Figura 3. a) Cariotipo en sangre perifrica del sndrome de Down, 47,XX+21.
b) Hibridacin in situ con fluorescencia mediante la utilizacin de la sonda
centromrica del cromosoma 21

5.2. No disyuncin en la meiosis

Si se produce un fallo en la separacin de los cromosomas
homlogos en la meiosis I, una clula hija tendr dos cromosomas (dismica) y la otra no tendr ninguno (nulismica).
Si la meiosis I ocurre de forma normal y la no disyuncin ocurre
en la meiosis II, las cromtides no se separan. Despus de la
fertilizacin, si asumimos que el otro gameto es normal, el cigoto
ser trismico o monosmico. Si los padres tienen una dotacin
cromosmica normal, la descendencia trismica o monosmica se
denomina trisoma o monosoma primaria.
Caso clnico: varn de 32 aos, que presenta infertilidad desde
hace 6 aos y 2 seminogramas con el resultado de azoospermia.
Presenta un fenotipo de 1 metro 95 cm de estatura, delgado, piernas
largas y signos de hipogonadismo. Al realizar el estudio del
cariotipo en sangre perifrica presenta 47 cromosomas de estructura aparentemente normal y frmula sexual XXY en las 20
metafases estudiadas. Resultado: 47,XXY sndrome de Klinefelter
(figura 4).

Figura 4. Sndrome de Klinefelter 47,XXY.

5.3 Reordenamientos estructurales

Los reordenamientos estructurales de los cromosomas se pueden
producir durante la meiosis cuando los cromosomas homlogos se
alinean de manera inapropiada. Tambin se pueden producir
roturas cromosmicas durante la meiosis o mitosis. Cuando las
roturas se mantienen o se reparan de forma inapropiada se altera la
estructura del cromosoma. Las anomalas estructurales pueden ser
equilibradas (balanced), si no existe prdida ni ganancia de
material gentico, o desequilibrada (unbalanced) si existe prdida o ganancia de ste. Los reordenamientos estructurales surgen de
novo en un individuo cuando sus progenitores no son portadores de
la alteracin, o bien puede ser heredada de alguno de sus progenitores.
Caso clnico: se trata de una pareja que acude a la consulta por
tener tres abortos. El varn tiene tres hijas de una pareja anterior.
Ambos presentan un fenotipo normal. Se realiza el cariotipo a la

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REVISIONES DE GENTICA

mujer y presenta en todas las metafases estudiadas en sangre

perifrica una translocacin robertsoniana entre los cromosomas
13 y 14, siendo los posibles puntos de ruptura (q10;q10) con
frmula sexual XX. Se realiza el cariotipo a sus progenitores,
siendo el padre portador de la misma translocacin. Resumen:
46,XX,der (13:14)(q10;q10). Portadora de una translocacin recproca equilibrada heredada del padre (figura 5).

Qumica Clnica 2007; 26 (4) 224-228

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228 Qumica Clnica 2007; 26 (4)

Correspondencia
C. Alonso Cerezo
Unidad de Gentica. Servicio de Anlisis Clnicos
Hospital Universitario de La Princesa
c/ Diego de Len, 62
28006 Madrid
calonso.hlpr@salud.madrid.org