Sunteți pe pagina 1din 54

Curs 01

Curs introductiv
Virusurile sunt ageni infecioi, cauza unor sindroame foarte grave.
Varicela n copilarie produce vrsatul de vnt iar la btrnee Zona Zoster( erupie
pe traseul unui nerv).
Variola(vrsatul negru) vaccinare(virusul a disprut din natur) + medicamente.
Ultimul caz a fost n 1977. n 1980 se ntrerupe vaccinarea.
Poliomielita(din ap contaminat) a fost treptat redus. n 1960 a fost introdus
vaccinul.
ISTORIC
1986 Dimitrie Ivanovski virusul mozaicului tutunului
1989 Loeffler i Frosch virusul febrei aftoase: determin o afeciune sever la ovine i
caprine. Mortalitate ridicat.
1909 Landsteimer i Popper virusul poliomielitic: paralizie infantil transmis
digestiv.
1949 Enders, Weller i Robins introduc culturile de celule ca substrat pentru propagarea
virusurilor.
Virusul poliomielitic primul cultivat artificial
1949 se infiineaz institutul de virusologie ,,tefan S. Nicolau.
Dimesiunile viruilor sunt de 10-9. Bacteriile au 10-6.
Virusurile se vd numai la microscopul electronic. Virusurile sunt ultrafiltrabile,
nu sunt reinute de filtre de bacterii, se gsesc n filtrate acelulare.
Virusurile plantelor:
- structuri filamentoase
- deoarece rezoluia imaginilor la microscopul electronic nu depete 5 nm se
folosete cristalografia cu raze X.
- Un atom are 0,2-0,3 nm. Adn-ul are 2 nm n diametru.
-

Virusurile:
sunt parazii strict intracelular: utilizeaz resursele energetice ale unei gazde.
Virusurile pot paraliza orice celul
Ptrund n celul i o deturneaz pentru a i folosi resursele energetice
Nu doresc s determine boala ci s foloseasc celula pentru propria replicare.
Bacteriofagi: virui ce infecteaz bacterii
Multiplicarea se face prin ciclu replicativ viral n care acidul nucleic al unui virus
servete ca matri pentru sinteza unor copii identice de acizi nucleici ce vor
constitui baza unor noi virioni.
Replicare conservativ
Nu cresc pe medii artificiale ci doar pe celule vii
Medii de cretere:
Oul de gin embrionat
Animalul de laborator

Culturile de celule
Originea virusurilor:
1. teoria regresiei virusurile sunt nite forme degenerate de via dependente de o
celul gazd, n lipsa ei neputnd s supravieuiasc
2. teoria evoluiei paralele sunt elemente genetice autonomizate(capabile s
supravieuiasc semiindependent)
- virusurile posed oncogene- oncogene virale: replici aproape identice
- prioni: organisme mai simple dect viruii: forme conformaional schimbate a
unor proteine normale n natur.
o Proteinele ncep s se autoagrege, ce vor nlocui esutul respectiv( adic
esutul nervos) cu apariia unor modificri neurologice i psihice sub
numele de EST encefalopatii spongiforme transmisibile.
o Prima oar a aprut la oi sub numele de Scrapie caracterizat prin
tremurturi necontrolate i deces rapid la manifestarea bolii
o Encefalopatia spongiform bovin boala vacii nebune
o nv CJD
noua boal Creutzfellt-Jakobs
anxietate
pierderea echilibrului
paralizii, halucinaii
deces la 1-2 ani de la manifestare
Structura virusurilor
Virion:
1. genom =acid nucleic ADN sau ARN, niciodat ambele n acelai virus
este purttorul infectivitii virale
este identic cu genomul uman, singura diferen este c
virusurile nu au introni
2. nveliurile proteice:
sunt codificate de acidul nucleic viral n ciclul replicativ al
virusurilor
au un nveli proteic=capsida alctuit din mai multe uniti
identice ce poart numele de capsomere ce se asambleaz
ntre ele dup o anumit simetrie. Sunt virusuri ce se
asambleaz dup simetrie icosaiedric i care asigur
volum maxim pentru o suprafa ct mai mic. Exist
virusuri cu simetrie helicoidal( petal de floare).
Amvelopa viral: are structur mult mai complex:
glicolipidoproteic. Seamn cu membrana celular prin
care trec o serie de prelungiri glicoproteice. Lipidele provin
din celula gazd. Glicoproteinele servesc la ataarea de
diferitele structuri ale celulei gazd.
Amvelopa este dublu codificat

Curs 2
Replicarea viral
Relaia dintre un virus i o celul int=ciclu replicativ viral
Relaia dintre un virus i un macrofag=patogenie
Ciclul replicativ viral
1. faza de eclips: cteva zeci de minute. Un virion numit parental (printe) ptrunde
n interiorul celulei int. n timp ce are loc penetrarea, infectivitatea viral este
abolit tranzitoriu. Odat ptruns n celula gazd incepe multiplicarea.
2. cretere logaritmic: dintr-un virion parental iau natere componentele ctorva
sute de mii de virioni noi ce poart numele progeni. ine 6-8 ore.
3. faza de platou: replicarea viral nceteaz, are loc asamblarea componentelor
viruilor pentru creearea virionilor progeni, complet identici cu cei parentali, ei
fiind eliminai treptat. Reprezint faza de echilibru n care virionii progeni sunt
egali cu cei ce sunt eliminai pentru apariia unor noi cicluri virale. Platoul ine 46 ore.
I.

Faza de eclips
1. absorbia virusului la celula int: virusul nu afecteaz orice fel de celul.
Se ataeaz receptorilor virali: tropism viral-afinitatea virusului pentru un
anumit tip de celul.
Receptori virali:
- imunologici
- pentru hormoni
- pentru medicamente
- pentru factori de cretere
- molecule de adeziune celular
Virusul deturneaz rolul receptorului celular pentru a se folosi de
celul. Receptorii sunt receptori de structur de pe suprafaa virusului
liganzi(anti receptori). Ei se gsesc fie pe suprafaa extern i atunci au
forma unor proiecii de obicei glicoproteine - sau n cazul virusurilor
neamvelopate aceti liganzi virali sunt situai n interiorul capsidei virale i
au forma unor canioane.
Receptori de pe suprafaa celulei limfatice:
- de nalt afinitate mediaz absorbia virusului
- determin apariia unor schimbri
conformaionale n structura unor
proteine ce vor continua ciclul replicativ.
- de joas afinitate(coreceptor) doar mediaz absorbia virusului.
Ex: HIV fixeaz ce celula int CD4. Reeptorul CD4:
- limfocite

II.

- monocite
- macrofage
Iniial se infecteaz monocitele i macrofagele. La
ntlnirea limfocitelor i schimb tropismul pentru acestea.
2. internalizarea
- virusul ptrunde n interiorul celulei int n dou moduri:
a. pentru virusuri amvelopate: prin procesul numit
fuziune; pe suprafaa amvelopei virale exist nite
proiecii: factori de fuziune ce joac rolul paletei de
mixer. Paleta amestec lipide membranare cu cele
din amvelopa viral i formeaz un canal ntre virus
i celul prin care acidul nucleic viral va ptrunde n
citoplasma celulei infectate.
b. Pentru virusuri neamvelopate:
endocitoza(viropexie): virusul se leag de receptori
de pe celula gazd. Atunci se produce redistribuirea
tuturor receptorilor de pe celula gazd i se
formeaz un fel de vezicul, colin peliculizat ce
va ngloba virusul. Acidul nucleic viral va ptrunde
n interiorul celulei n urma mulrii i formarii unei
vezicule.
3. decapsidarea separarea fizic a virusului de inveliul proteic, ce vor fi
distruse de acidul nucleic viral ce va rmne n interiorul celulei i va da
natere de virioni. E realizat de proteaze celulare ce distrug proteinele
virale. Pentru virusurile ce ptrund prin endocitoz, aceast etap are loc
n interiorul veziculei endocitare. O dat format vezicula are loc
distrugerea membranei. La virusurile fr fuziune, proteazele distrug
membrana n por.
Virusul nsui prezint enzime proprii ce distrug membrana cnd
nu mai e nevoie de aceasta virusurile gripale. mpotriva gripei:
medicamente inhibitorii ale decapsidrii; acidul nucleic viral nu ptrunde
n celul.
Medicamente:
- amantadin
- rimantadin
Faza de cretere logaritmic
1. sinteza proteinelor virale timpurii
2. sinteza genomurilor progene pe matria unui virus parental
3. sinteza proteinelor virale tardive proteine structurale
1. Sunt enzimele virusului ce vor conduce formarea, nu vor fi
coninute de virionii formati dar au rol n sintez.
- inhib metabolismul celulei gazd: sinteza de
ADN,ARN,proteine
- stimuleaz replicarea virusului joac un rol enzimatic att n
sinteza acizilor nucleici virali ct i proteinelor virale.

alctuiesc nite nie n interiorul celulei gazd unde are loc


replicarea viral(incluzii virale). n orice celul infectat apar
incluzii virale.
Virusurile ADN dublu catenare spiralate sunt amvelopate. Replicarea
lor are loc n nucleul celulei cu excepia virusurilor POX(variolic) a cror
replicare are loc n citoplasm.
Genom parental ADN
Polimeraz ADN dependent
(enzim celul gazd), copiaz
acidul nucleic viral

genomul ADN nou format


servete pentru scrierea
unui ARNm
ARNm
Aici se traduc proteinele virale
structurale, traducerea avnd
loc la nivelul ribozomilor din
celula gazd.

herpesvirusurile
hepatnavirusurile
proteine virale

III.

2. Virusurile cu genom ARN ribovirusurile cu o singur caten. Pot fi:


* simplu spiralate, cu polaritate pozitiv- servete ca ARN mesager. Ex:
picorna virusuri-poliomielitic.
Aici genomul parental e ARNm. Pe el se traduc proteine virale
timpurii. O anumit protein va servi ca ARN polimeraza ARN
dependent ce va copia acidul nucleic viral de cte ori e nevoie, furniznd
genomurile patogene; pe acestea se vor sintetiza proteine virale
structurale.(3)
* simplu spiralate, cu polaritate negativ; trebuie sintetizat iniial o caten
complementar de ARN simplu spiralat (+). Aceasta este realizat de o
transcriptaz. Ex: orthomixovirusurile
3. n celul avem: genomuri
proteine virale
Dac virusurile se acoper doar de capsid-> capsomere
Daca virusurile sunt amvelopate pe lng capsomere-> peplomere=
alcatuiesc amvelopa
Faza de platou
1. maturarea proteinelor virale
2. asamblarea acizilor nucleici nou formai cu proteine
3. eliberarea noilor virioni formai
1. majoritatea proteinelor virale structurale sunt sintetizate sub
form de poliprotein. Pentru a fi separate n capsomere ele
trebuiesc scindate. Aceast scindare n subuniti
funcionale se realizeaz de proteaze codificate de virus.
Urmeaz asamblarea subunitilor funcionale n nveliul
numit capsid(anmvelop). Aceasta se realizeaz dup

legile proprii(simetrie): helicoidal sau ecosaiedric. n


aceast dispunere simetric intervin proteine enzimatice, ce
condiioneaz procesul astfel nct nveliul final s fie
asemenea cu cel iniial. Dac proteinele sunt peplomere
atunci ele trebuiesc glicozilate, la nivelul aparatului Golgi;
glicoproteinele nou formate sunt direcionate spre
membrana celular de ctre nite molecule din celula gazd
celule chaperon peitori. Ele sunt proteine semnal.
2. se formeaz un virion ct mai asemntor cu parentalul la
un anumit pol al celulei.
3. virionii nou formai lovesc n acelai loc membrana
celular -> se rupe( prin citoliz) iar celula iniial moare.
Eliberarea virionilor se poate face treptat( prin nmugurire),
are loc penetrarea proteinelor virale la nivelul membranei
celulare. Proteinele pleac cu o poriune din membrana
celular-> amvelop.
Ex: prin citoliz: virusurile neamvelopate
Prin nmugurire: virusurile amvelopate
Sinciiu: celule fusionate, celul gigant, multinucleat.
Relaia virus-macroorganism
Poarta de intrare cale respiratorie
- leziuni: 1. ac(parenteral)
2. instrumente chirurgicale, transfuzii de snge
(parenteral)
3. prin intermediul unui vector=nar,
cpu(arbovirusuri)
4. prin musctura unui animal virusul rabic
- prin tegumente i mucoase
1. sexual mucoase genitale HIV, hepatita B, cancer de col
uterin
2. maternofetal - mama->copil transplacentar, intrapartum,
alptare
3. contact direct leziuni cutanate de tegumente i mucoase
- digestive: alimente, apa contaminat
La poarta de intrare virusul se nmulete iniial i:
- poate rmne la poarta de intrare: rceli
- poarta de intrare poate fi organ int(diaree)
- poate disemina, fie pe cale limfatic, fie pe calea tecilor nervoase
pn la nivelul organului int aflat la distan de locul apariiei
a. pe cale limfatic: viremie
b. pe cale nervoas: diseminare septinevritic(v.
Rabic)
Iniial virusul nu se manifest(incubaie):

- scurt 6-12 ore: boli diareice;boli respiratorii de


12-14 ore
- lungi - bolile colilriei: 6-10-12 zile
Debutul: semne monotone cefalee, temperatur(viroze)
Faza de stare
Convalescena

Curs 3
Imunitatea viral
Rezistena natural nespecific(imediat, n cteva ore)
Efectori umorali: interferoni
Efectori celulari: celule NK
- e aceeai fa de toate antigenele ntlnite
- e foarte rapid; apare dup cteva ore dup infectarea viral
Dezavantaj: e pasager(dispare repede).
Rspunsul imun specific(primar i secundar)
Efectori umorali: anticorpi
Efectori celulari: celule imunocompetente
Rspunsul imun este dependent de ntlnirea cu antigenele respective i se modific n
funcie de ntlnirea cu antigenele. Asigur memoria imunologic,,=eveniment cu via
lung, Timp de njumtire lung.
Exist rspuns imun:
- primar
- secundar
-

Interferonii
apar rapid dup nceperea infeciei
sunt glicoproteine secretate de celula gazd infectat, iar secreia lor este efectul
infeciei virale
sinteza interferonilor a fost observat prin experiene ce vizau infecii multiple ale
ac. celule
un virus interfer aciunea urmtorului virus
Interferonii: 3 tipuri importante
1. : legai de leucocite->rol antiviral; n clinic folosii pentru tratamentul
hepatitelor virale B i C.
2. :sintetizai de fibroblaste-> folosite pentru efectele n neurologie, se ncearc
un tratament pentru scleroza n plci.
3. :secretat de macrofage->are rol imunomodulator; utilizat n neoplazii.
ROL:
antiviral

imunomodulator
antineoplazic->antiproliferative->inhib dezvoltarea celulelor anormale.
Efect antiviral:
A. specii specific ->aciunea lor maxim e la nivelul speciei
B. virus nespecific-> nu conteaz ce fel de virus este urmtorul, oricum el
va fi interferat.
Sinteza interferonilor cnd celula e interferat determin un status
antiviral(interferonii vor lega receptori de pe celule nvecinate; aciune paracrin)
Exist receptori comuni pentru i i receptori specifici pentru .
Se produc nite modificri n citoplasm(la nivelul unor proteine JamesHinoze)
Proteine enzimatice=STAT( signal transducer activator transcription).
Produc modificri n nucleu ctre exprimarea unor oligoadenilat sintetaze cu rol
important n degradarea ARNm viral.
Se mai induce stimularea protein-kinazei R ce determin inhibarea
factorului de initiere a sintezei proteice.
Celulele NK
rezistena nespecific
sunt limfocite granulare mari->au activitate antitumoral; s-a observat c ele nu
apar numai la celulele tumorale ci i la celelalte celule aormale-> de exemplu
infeie viral.
la nivelul formelor din celula NK exist nite enzime denumite perforine i
grandrine cu capacitate de a face apoi guri n membrana celular-> lizarea
determin necroz i deci moarte celular.
orice celul ce e anormal va fi recunoscut de celule NK, distrus i eliminat.
Rol: efectul lor cheie e citotoxicitatea(distrugerea celulelor anormale)
sunt armate de interferon sau alte citokine
IL 10 are rol inhibitor
Macrofagele
rol de fagocitare a celulelor modificate
rol de eliberare de radicali activi de oxigen i n sinteza de citokine.
armarea celulelor NK implic recunoaterea unei celule anormale i apar
interferoni sau a altor citokine.
Rezistena specific
Rspunsul imun antiviral
mecanism reprezentat de partea umoral i de un efector celular
celulele sunt educate n zone ale organismului ->zone limfopoietice. Organe
limfopoietice:primare i secundare
Primare
timusul->educ limfocitele astfel nct ele se vor numi limfocite T

mduva osoas hematogen->educ limfocitele B


Rspunsul(rezistena) dobndit implic proliferarea unor celule
limfocitare -> antigen-specific, el apare cnd receptorii de pe suprafaa
limfocitului B i T leag antigenul dominant . Limfocitele B i T vor secreta
imunoglobuline-anticorpi specifici responsabili pentru eliminarea organismelor
extracelulare.
Limfocitele T au 2 roluri:
1. rol ajuttor->limfocite T-helper->secret anticorpi ajutnd limfocitele B
2. rol citotoxic->vor determina liza celulei infectate viral
Celule APC(antigen presenting cells)- celule prezentatoare de antigen- pot
prezenta antigenul pe suprafaa lor astfel nct el s fie recunoscut de limfocite;
colaboreaz cu celule imunocompetente(implicata n efectuarea
rspunsului)pentru a determina rspunsul antiviral.
Att rspunsul imun umoral ct i cel celular prezint 2 etape:
1. rspuns imun primar- rapid, la cteva zile
- e pasager, dispare dup cteva sptmni
- caracterizat de o specificitate redus pentru antigen;
- clase pentru anticorpi: clasa IgM- pentameri cu 10 situsuri de legare a antigenului.
In a doua etap acest rsouns imun primar este nsoit de un
2. rspuns imun secundar
- apare la 2-3 sptmni de la producerea infeciei;
- este de durat
- e dat de clasa IgG monomeri; se produce fenomenul de maturare a afinitii
anticorpului pentru antigen
Rspunsul imun->umoral/celular->asigur memoria imunologic pentru limfocitele Tsau
B cu durat lung ce vor fi stimulate rapid la momentul unui contact. Reprezint baza
vaccinrii.

Rspunsul imun umoral


E reprezentat
de ctre limfocitele B n urma receionrii epitopilor dominani sunt forai s
prolifereze clonal i vor fi stimulate s prolifereze.
de secreia de anticorpi
Structura imunoglobulinelor

Anticorpii sunt Ig reprezentate de heterodimeri


2 lanuri:
Grele H: IgA-, IgM-, IgG-
Uoare: K i
IgA i IgG sunt cele care dau rspuns antiviral secundar.
IgM apare n rspuns primar.
Ig exist un capt FC(fragment cristalizabil), reprezentnd o structur relativ constant.
n capetele FAB exist structuri extrem de variabile( antigen binding).
Zone CDR (complement determin region) - puncte de determinare a complemetului>asigur complementul.

Clasele de imunoglobuline
IgM -> pentamer
-> zona central=zona de jonciune
IG G,A -> monomer
-> la nivelul mucoaselor
Anticorpi-> mecanism de aciune
1. anticorpi cu aciune de neutralizare-> prin capetele lor FAB leag structuri
superficiale din virus i pot determina modificri conformaionale n structura
capsidei sau amvelopei-> imposibilitate de a face adsorbie pe suprafaa celulei
int -> nu mai poate s fac ciclul replicativ.
2. n momentul n care anticorpii recunosc antigenele virale leag n captul FC
complementul viral care va activa calea clasic->liz pe membran
3. se poate recunoate antigenul de ctre anticorp-> legarea unor receptori de ctre
macrofage-> receptori FcR i care determin activarea macrofagelor i fagocitoza.
1. neutralizarea
2. stimuleaz citotoxicitatea
3. activeaz macrofagele
Rspuns imun celular
Caracteristic esenial a rspunsului imun antiviral. Implicarea preponderent n
rspunsul imun a rspunsului imun celular. n rspunsul imun, 2 tipuri de celule:
1. Limfocite T
a. helper prezint pe suprafa nite determinani antigenici CD4,
existnd regiuni glicoproteice pe suprafa
b. citotoxice/supresoare-> au pe suprafa nite determinani CD8
2. APC celule foliculare dendritice(CDF) ggl. limfatici
- macrofage intervin n rspunsul specific/nespecific
Receptori limfocitari
- limfocitele T vor fi activate s intre n rspunsul imun n momentul legrii pe
suprafaa lor a epitopilor dominani. Pe suprafaa limfocitelor T exist receptori
imunoglobulinici i care aparin familiei LTR/TCR.
- TCR recunosc antigene dar el nu poate recunoate antigene conformaionale, nu
recunosc epitopi conformaionali(zone mici polipentidice de 20-30 aminoacizi)
- Rolul de procesare a antigenelor virale n epitopi virali pentru a putea fi
recunoscui de limfocite T este realizat de APC.
- La nivelul timusului celulele T sunt transformate n celule T naive( pot recunoate
antigenul dar nu interacioneaz cu el dect cnd n ggl apare antigenul prezentat
de APC. ....antigenul prezentat APC-> limfocit activat->efector-> ...limfocit T
- sau se transform ntr-o celul de memorie care peste ani va deveni limfocit T.
CMH- complex major de histocompatibilitate, descris n procesul de transplant.
CMH de pe suprafaa celulelor organelor transplantate=CMH de pe suprafaa
celulelor din organismul respectiv.
2 clase CMH:
1. clasa 1->produs ubiquitar de pe suprafaa tuturor celulelor somatice ale
organismului. Exceptie: celulele anucleate-hematii

CMH1 prezint epitopi derivai din procesul intracelular al antigenului de ctre


celulele prezentate de anticorpi.
2. clasa 2->situat doar pe suprafaa imunocomplementului( limfocite B). Prezint
epitopi procesai extracelular. Epitopul prez. are 12-25 aminoacizi, este labil.
Prezena antigenelor de ctre cele 2 clase de CMH se realizeaz dup regula
procesului constant.
CMH 1- va prezenta antigene limfocitelor T(CD8)
CMH 2- va prezenta antigene limfocitelor T helper (cd4)
Fenomenul dublei restricii Zinhernagel-Doherty
CMH-TCR: antigen procesat(peptid)
Un singur receptor va recepiona n acelai timp 2 molecule: viral + molecule CMH.
Limfocite T helper
Recepioneaz antigenul viral n conjuncie cu proteina CMH2. Pot fi stimulate s
prolifereze clonal dar vor fi stimulate i mecanisme prin care sunt secretate citokine care
vor fi eliberate n mediul extern al celulei i vor influena activitatea altor celule
imunocompetente.
Limfocite T-helper
- LTh1-> secret interferine II i interferonul . Stimuleaz activitatea celulelor
implicate n rspunsul imun celular
- LTh2-> secret citokine->interleukine 4,5,6 acestea avnd activitate de stimulare a
limfocitelor B. Stimuleaz rspunsul imun umoral.
Limfocitele T->cele care au efect citotoxicitatea
eliberarea trebuie s fie la fel ca i celulele NK, animate:
presupune recepia antigenului CMH1(CD8)
ele trebuie s fie stimulate de citokine, interleukina 2 i interferonul
celulele NK n-au nevoie de restricie, ele absorb tot; n schimb
limfocitele T atac doar celulele cu antigenul care le-a provocat
apariia.
Mecanismul de citotoxicitate->identice cu cele ale celulelor NK.
Exist un nou mecanism care nu mai implic necroza ci apoptoza i
sunt implicate FAS liganzi, FASA receptori. E fragm ADN n celul.
Celulele asigur citotoxicitatea n celula viral
1. celule NK determin liza nerestrictiv de CMH
2. limfocitele T citotoxice determin omorrea specific, resticionat de CMH.
3. citotoxicitatea dependent de anticorpi-> leag pe suprafaa macrofagului
receptori FcR.
Imunitatea antiviral
Limfocitele T citotoxice->receptori TCR->agent viral
LThelper reg antigenul viral TCR->CMH2->secret interleukine
LTh2
-> recepioneaz rspunsul imun cu CMH2-> sintetizeaz IL 4,5,6->
anticorpi->neutralizeaz direct virionii.
activitatea complementului poate determina citotoxicitate.
crete numrul de celule macrofage
Rezistena:

nespecific-> umoral(interleukine)
specific -> celule imunocompetente care recunosc un antigen clar->determin
memoria imunologic
umoral LT
celulat LTc
curs 4
Sindroame virale - Neuroviroze
Poliomielita(paralizie infatila)
( greaca polios=cenusiu; myclos=maduva)
- primulvirus uman descoperit in 1909 de Lamsteier
- afecteaza celulele neuronale si embrionare
PICORNAVIRIDAE
- are 3 tipuri antigenice - 1,2,3
- picorna - pico= 10-12 m, talie f. mica de ordinul a 20-25 nm.
- rna=ARN
Subfamilii:
- enterovirusuri - poarta de intrare digestiv: v. poliomielitice; v coxsackie A(124) si B(1-6);v. echo( 33 de subtipuri-> enteric cytopatogenic human orlians); v.
enterovirusuri(68-71)
- heparnavirusuri -> tropism pentru esuturile hepatice: virusul hepatitei A
- rhinovirusuri -> cale de transmisie respiratorie; cuprind ageni etiologici ai
guturaiului si al rcelilor banale
- aftovirusuri -> infecteaz ovine, bovine, caprine, determin stomatite-> apariia
unor afte( vezicule pline cu aer. De obicei nu se transmit la om, se pot nsa transmite prin
consum de lapte nefiert.
Strucura:
- virusuri cu genom ARN, simplu spiralat, cu polaritate pozitiv
- genom nesegmentat - codifica un precursor poliproteic clivat n numai 4 proteine
structurale -> alctuiesc uniti repetitive ale capsidei virale
- au capsida cu simetrie icosaiedric
- sunt neamvelopate
La capatul 5 exista o poriune - sit intern de intrare n ribozom(nu codifica
proteine)= IRES, foarte important pentru replicarea virala.
Ciclu replicativ viral:
- ataare la receptori specifici: un ag. de citodifereniere= CD15 de pe neuronii
motori din coarnele anterioare ale mduvii spinrii dar si la nivelul fibrelor musculare si a
ganglionilor limfatici.
Rhinovirusurile au receptor comun cu v. coxsackie-A=receptor=o molecul de
adeziune intracelular ICAM sau CAR. Receptorul= formaiune filamentoas care
cupleaza canioane formate de 3 din cele 4 proteine structurale ale picornavirusurilor.
Eliberare prin liz celulara dup o replicare de 5-6 ore.
Patogenia infeciei cu enterovirusuri:
- poarta de intrare digestiv;
- replicare iniial la nivelul orofaringelui - tract intestinal superior

- replicare in intestinul subire


- diseminarea virusului pe cale limfatic
- al-doilea val replicativ in ganglionii limfatici mezenterici 2-3 zile
- zilele 2-5 ale infeciei, diseminare prin snge pn la nivelul organelor int.
Organe int: sistem nervos central(predominant)
- eliminarea pasiv de virioni prin materiile fecale: ncepe in prima sptmn a infeciei,
continu cel puin 2 sptmni sau 2 luni la copii foarte mici si la persoanele
imunocompromise.
Apare contaminarea mediului nconjurator prin fecale. Detecia virionilor prin
apele reziduale, indicator de contaminare a mediului.
Se pot contamina:
- apele curgatoare
- apa rezidual
- apa potabil
- pot fi vehiculate virusuri prin particule de praf
Contaminarea este facilitata de marea lor stabilitate - sunt termostabile, rezistente
la PH acid, rezistente la aciunea enzimelor proteolitice, a srurilor biliare, sunt rezistente
la tratamentul cu muli dezinfectani naturali.
Caracteristicile poliomielitei:
- frecvena mare a infeciilor asimptomatice
- sunt infecii subclinice, fr manifestare clinic
- 4-8% din cazuri - infectii abortive -febra de nivel intermediar (sub 38 C), cefalee,
simptomatologie digestiv minor: grea, diaree, se vindec spontan in 2-3 zile.
Replicarea virala continu cel puin 10 zile.
- 2% cazuri - boal major:
-> prima febr abortiv - usoar cefalee, dureri musculare difuze
-> faza de aparent vindecare - 1-2 zile in care scade febra, este faza viremic,
virusul disemineaza prin sange.
-> faza cu febr - 39,5 C - faza neurologic a bolii. Apar paralizii acute
flasce(PAF), fr tonus muscular, asimetric, manifestate la nivelul rdcinii membrelor,
grupelor musculare mari, mai puin la nivelul musculaturii fine.
PAF -> datorita replicarii virale la nivelul mduvii spinrii, coarne anterioare, replicare
care se manifest prin neuronoliz, neuronofagie, inflamaie masiv perineuronal.
- debut brusc= paralizia de diminea
Leziunile la nivelul neuronilor medulari - 2-3 sptmni, datorate compresiei infiltratului
inflamator.
Forma severa - virusul disemineaza la nivelul trunchiului cerebral-> insuficienta
respiratorie umeda, musculatura respiratorie
este pralizata - se impune asistare ventilatorie permanenta.
Vaccinurile antipolio
- Intramuscular Poliovirus Vaccine (IPV) - 1952 SALK
-> se administreaza intramuscular
-> a tratat virusul cu formaldehida
-> injectarea vaccinului - raspuns imun primar-> sinteza de Limfocite T si
anticorpi
-> vaccinul nu induce imunitate locala, nu e impiedicata patrunderea in organism.

E impiedicata diseminarea viremica.


- 1962 vaccinul polio viu atenuat - SABIN(american)
-> vaccinuri vii atenuate produse prin:
- gasirea unui virus nepatogen la om dar care produce manifestari a
animale. Singura boala eradicata e variola
Sabin a selectat in laborator - tulpini virale natural atenuate ->le-a atenuat in
continuare( prin cultivari la t supraoptimale) -> vaccin viu atenuat
V. polio -> 3 tipuri antigenice
- baza moleculara a atenuarii e distincta pentru fiecare serotip
- numar mic de mutatii( 2 pentru polio 2,3; mai multe pentru polio 1)
Avantajele vaccinarii vii:
- imita infectia naturala -> induce raspuns imun global(celular, umoral si local)
- raspuns imun impotriva tuturor antigenelor( inactivarea poate afecta antigenicitatea)
- imunogene consecutiv administrarii pe cale naturala(oral, sub forma de picaturi, pret
scazut, acceptabilitate mare)
- capacitatea de a disemina de la vaccinati la contactii acestora - duc la eliminarea
virusului din colectivitate.
Dezavantajele vaccinarii vii:
- reversie la virulenta - poliomielita paralitica asociata vaccinarii(PPAV) - 1/1 mil de
cazuri
- instabilitate la transport sau stocaj, in absenta lantului de frig
- interferare de catre virusuri cu care impart acelasi habitat
- reactii severe la imunosupresati
- reactogene - grad de atenuare a tulpinii virale.
- contaminarea vaccinului cu agenti criptici din substratul de cultivare cu potential
patogen sau oncogen.
curs 5
Gripa. Virusurile gripale.
Virusurile gripale - familia ORTHOMIXOVIRIDAE
- familie cu 3 subtipuri : A,B,C
Virusul A -> infecteaza mai multe specii: pasari, mamifere( porci, cai, balene, morse,
foci), omul
Virusul B si C - infecteaza doar omul
- sunt mult mai conservate decat A
ORTHOMIXO -> genom ARN simplu spiralat cu polaritate negativa copiat de o
transcriptaza din interiorul virionului. Acidul nucleic e segmentat in 8 minigene - fiecare
codifica o anumita proteina virala.
- invelit de o nucleocapsida cu simetrie helicoidala, de o proteina matrice(amorfa
la ME) ce realizeaza o legatura intre acidul nucleic si invelisurile proteice si la exterior =
o amvelopa ce are la suprafata 2 glicoproteine - hemaglutinina (forma de prisma
tronconica)-> alcatuita din doua subunitati (HA1 si HA2 unite de o punte
disulfidica).HA1= superficiala iar HA2 e transmembranara). HA are rol esential in
initierea replicarii - leaga virusul la receptori celulari specifici care se gasesc in %

maxima la nivelul tractului respirator si sunt reprezentate de reziduuri de Acid Nacetilneuraminic(NANA). Partea din HA care se leaga de receptori se gasesc(acid sialic)
la HA1. In momentul legarii la receptori apar
modificarii conformationale -> puntile disulfidice dintre HA1 si HA2 se desfac->
proteinele devin vulnerabile la actiunea enzimelor din organele tinta-> se descopera
straturile ce acopera virionul.
- internalizarea virusului se face prin endocitoza
- decapsidarea - nu e coordonata de proteaze celulare ci de proteine matrice(cu rol
enzimatic), rol de canal prin care pot patrunde protonii din celula gazda-> distrugerea
invelisurilor proteice.
- replicare ARN -> ARNss(-)-> ARNss(+)
- eliberarea se realizeaza prin inmugurire facilitata de cea de-a doua proteina de
pe amvelopa= neuraminidaza(f. de ciuperca) - rolenzimatic - cliveaza gruparile sialic de
pe ramurile polizaharidice ce alcatuiesc receptorii celulari ai celulelor din tractul
respirator -> se inactiveaza functia normala a
receptorilor.
Nomenclatura:
- tipul A,B sau C - definit dupa tipul nucleocapsidei.
- subtipul - definit dupa structura HA(16 tipuri) si neuraminidazei(5 tipuri)
Ex: A/H5N1/GuangDong/1996/3
- locul izolariivirusului( de cele mai multe ori - un oras din Asia)
- locul izolarii
- numarul de pasaje care au fost realizate din virus
Caracteristiva virusurilor gripale:
- marea variabilitate - extrem de pronunata pentru virusul A
- slaba pentru B
- absenta pentru C
Virusul A
- la virusurile ARN nu exista fidelitatea transcrierii
1. DRIFT antigenic - semnaleaza modificari minore de antigenicitate exprimate la nivelul
HA si neuraminidazei si e mecanism de selectie minor al tulpinilor virale in adrul
aceluiasi subtip.(alunecare antigenica)
- ineficiente pentru a pune un nou subtip viral in circulatie
- la virusurile A si B
- apar epidemii localede gripa
2. a) SHIFT antigenic (comutare antigenica) - modificare majora in antigenicitatecu
selectia unui nou subtip circulant
-doar la virusul A deoarece au spectru de raspandire mai mare
-proces de recombinare intre doua virusuri, de la specii diferite, care schima intre ele
minigene=reasortarea minigenelor
-schimbul de gene se realizeaza in alte organisme gazda, de obicei porcii (virusuri
umane+virusuri aviare)
De ce apar in specia in Asia de S-E?
- zone suprapopulate, active dpdv al migratiei
- agricultura cu metode arhaice
- revolutia verde

Exista 2 forme de gripa aviara:


1. minora - usoare simptome gastrointestinale, cu eliminare masiva de virioni
- fara mortalitate
- cu posibiitatea raspandirii infectiei
- data de tulpini slab virulente (LPAT)
2. majora - data de tulpini inalt patogene (HPAT)
- mortalitate inalta 50-100%, virulenta extrema
- tulpini neurologice
- virusul se elimina prin materiile fecale
b) SHIFT prin traversarea barierei intre specii
- un virus gripal aviar se poate transmite direct la om
- Conditiile pentru epidemie:
- trebuie sa fie un virus nou
- in populatie sa nu existe imunitate impotriva virusului respectiv
- facilitatea diseminarii interumane
->apare o pandemie( epidemie de proportii mari, pe mai multe continente)
Majoritatea virusurilor gripale umane au la nivelul puntii de sulf HA1-HA2 un
singur reziduu de arginina. Pe legatura pot actiona doar enzime de tip tripsina. In Asia, la
pasari, exista mai multe reziduuri de arginina. Din acest
motiv se schimba tropismul tisular. Apar complicatii: pneumonie si soc septic.
Traversarea s-a produs in 1918 in Spania - 50 milioane de decese.
H1N1 - virusul gripal prevalent al populatiei umane, circulant in 1918. El a circulat pana
in 1957.
In 1957 apare un nou subtip prin reasortarea minigenelor - gripa asiatica->H2N2 - 2,2
milioane de decese.
H2 provenita de la pasari. Circula pana in 1968.
In 1968 apare gripa Hong Kong-> H3N2 - 700.000 de decese . Circula pana in 1977.
In 1977 apare gripa ruseasca-> reaparitia in populatia umana a tulpinii H1N1. Face pana
in 50.000 de decese.
3. REEMERGENTA( reaparitia) unei tulpini de virus gripal.
- din 1977 circula variante de H1N1 si H3N2.
Manifestari clinice:
- febra mare 38,5 C
- cefalee
- stare de rau general
- mialgii, artralgii
- senzatia de om batut
- mai putin: nas care curge, ochi care dor
Complicatii:
- pneumonie interstitiala cu obstructie la nivel bronsic si aparitia bronsiolitei
hemoragice
- suprainfectii bacteriene
- neurologice->encefalita: tulburari de memorie, de constienta, paralizii, moarte.
Vaccinarea:
- cu vaccin inactivat: fie facut din virus gripal intreg (inactivat cu formaldehida)
fie cu virus inactivat din care s-a separat HA virala f

- vaccin trivalent: H1N1, H3N2, B


Se recomanda vaccinarea:
- copiilor pan in 18 luni
- batranilor peste 70 de ani
- copiilor care merg in colectivitate
- personal medico-sanitar, celor care lucreaza in servicii publice
- bolnavilor cronici, bolnavilor imunosupresati, femeilor gravide
Este administrat intramuscular, la nivelul deltoidului.
Medicamente antigripale
- scurteaza durata simptomatologiei
- scad contagiozitatea pacientului
- previn complicatiile
Medicamentele sunt impartite in 2 clase:
1. inhibitori ai decapsidarii, actioneaza asupra proteinelor matrice: amantadina,
rimantadina
2. inhibitori ai neuraminidazei(active si profilactic) - impiedica eliberarea virionilor din
celula infectata:
- oseltamivir(Tamiflu) - tratament: 2 comprimate/zi, 7 zile
profilactic: 1 comprimat/zi, 5 zile
- zanamivir(Relenza) - se administreaza prin inhalatii.
curs 6
Paramixoviridae
Deriva din Mixoviridae:
- Orthomixoviridae( virusuri gripale) ARNss(-)
- Paramixoviridae - au genom nesegmentat continuu(-> stabilitate antigenica)->
duc la infectii ce genereaza infectii pe toata durata vietii.
- diametrul este de 150-180 nm - sunt printre cele mai mari
- au genomul protejat de o capsida cu simetrie helicoidala
- se observa prin teste de imunofluorescenta directa
- capsida e protejata de o proteina matrice-> rol in decapsidarea virala
- amvelopa cu 2 proiectii pe suprafata:
- prima cu rol de atasare la receptorii celulari
- a doua este factorul de fuziune (FF)-> intervine in internalizarea
virusului. Amesteca lipidele celor 2 membrane - celulara si virala ->
formeaza un por de patrundere. Se realizeaza astfel patrunderea prin
fuziune.
- are genom ARNss - nesegmentat
Paramixoviridae:
1. Pneumovirus-> virus respirator sincitial
2. Morbilivirus-> virusul rujeolos
3. Paramixovirus propriu zis-> v. urlian si virusurile paragripale
1. Pneumovirus - Virusul respirator sincitial (VRS)
- are pe suprafata o proteina G ce asigura cuplarea la receptori celulari reprezentati de o
molecula de adeziune de pe suprafata tractului respirator( in special tractul inferior)

- FF sau factorul de fuziune


- este labil, exista foarte puin in mediul extern
- foarte greu de izolat, nu rezist la transport
- rezist foarte bine in medii cu % mari de aerosoli
- disemineaz rapid de la o celul la alta-> ajunge la organele inta= broniole
- se manifesta ca broniolita(50-90%)-> constricia acestor ci aeriene mici. La copii forte
mici poate lua forme foarte severe.
- bronhopneumonie(5-40%)-> e mai exprimata imflamatia, cu durere toracica, tuse, febra,
se vindeca in 2-3 saptamani
- 10% din cazuri - laringotraheita acuta obstructiva(crup pseudodifteric)-> semne de
bronhoconstrictie, cu spasm expirator(exprimat printr-un strigat), obstructie masiva a
cailor respiratorii, se impune ventilatie mecanica.
Grupe de risc:
- nou-nascuti prematuri, malformatii congenitale, displazii bronhopulmonare,
imunosupresie, avitaminoz
Tratament( trebuie sa fie extrem de agresiv) - ibuprofen, cortizon
- ribavirin - spectru antiviral larg activ mai ales pe virui cu genom ARN. Este aplicat
sub forma inhalatorie.
- paliviz - induce o catastrof mutagenic. Genereaz creterea exponential de
incorporari gresite de nucleotide in interiorul genomului viral-> progeni labili.
-polivizumab (Synergis)-pt profiaxia pneumoniei cu VRS in spital
-anticorp moniclonal umanizat cu specificitate inalta pentru factorul de fuziune:-se
realizeaza prin tehnica hibridoamelor=o linie mielomatoasa (plasmocitom, asigura
imobiizarea celulara) derivata din cancer uman care determina sinteza de lanturi grele de
Ig+celule splahnice de la animal imunzat cu proteina de interes (PrFF- determina
productia masiva de Ac specifici)
exantem,
2.Morbilivirus -virus rujeolos-produce rujeola=pojar=measels
-transmitere respratorie
-contagiune foarte mare-genereaza epidemii in crese, in gradinite
-lasa imunitae, in general, pt toata viata
-prezinta pe anvelopa o glicoproteina=hemaglutinina(HA) c rol de legare la receptor
-modifica membrana hematiilor (contin ac. sialici)-hematiile precipita sub forma de
rozeta
-are si FF care determina :-internalizarea virusului
-aparitia in vitro pe culturi de celule a unui efect citopatic de
tip sinciial,cateodata cu incluziuni mixte.
-se replica initial la nivelul tractului respirator
-incubatie 9-11 zile-asimptomatic, dar inalt contagios
-dela poarta de intrare virusul e preluatde limf.T -> il duc la ggl limfatici( o noua
replicare)-> sange->organ tinta=piele si mucoase
-produs patologic=fracia limfocitar a sngelui
-induce pe perioada bolii o importanta lipsa de reactie a sistemului imun-> duce la
complicatii:
a) infectii bacteriene severe
b)activare unui TBC

c)reactivarea unor vrusuri hepatice latente


Debutul bolii->prodrome caracteristice ( 2-3 zile)->aparitia unui triplu catar-exprimat
la nivel:
a)ocular -injectati, ustura, figura de plans
b)respirator -rinoree (nas care curge), tuse stranut persistent
c)digestiv -greata, varsaturi, diaree
-face febra, nu foarte mare( 38C)
-apar eruptii la nivelul mucoasei bucale->se continua pe tot tubul digestiv=enantem
-la nivelul mucoasei jugale ( pe int. obrajilor) apar pete albicioas,sidefii, in dreptl
primului molar
-eruptii tegumentare=exantem, maculo-papular,usor proliginos, pete destul de mari,apar
initial la niv extremitatii cefalice, evolueaza 2-3 zile
-lasa mici cicatrici care se refac
Complicatii (cand exista deficit de Fe, avitaminoza sau/si imunosupresie)
-otita medie
-pneumonie( cu celue gigante)
-encefalita/PESS
-virusul are neurotropism pronuntat
PESS= pan encefalita sclerozanta subacuta
-leziuni vacuolare, demielinizate, de obicei catre adolescnta, in special la baieti
-da monoclonii mari
-deficit intelectual progresiv (la inceputcu scaderea performantelor scolare, scaderea
capacitatii de concentrare, a atentiei si a memoriei-> degradare progresiva-> moarte
-efecte:celule gigantice la nivel pulmonar, cerebral etc.
Paramixo virusuri noi (2)
1.Virusul Hendra(1994, Australia)
- la persoane care au avut contact cu cai de rasa
-simptomatologie severa respiratorie
-semne de meningo-encefalita(la doua trei luni sau inregistrat doua decese)
-toti cei trei pacienti au avut contact cu cai de rasa
2.Virusul Napah
-1997-1998, Malaezya
-epidemie de encefalita aparuta in conditiile cresterii industriale de porcii
-1999 cazuri similare au aparutsi in Singapore la lucratorii din abatoarele care prelucrau
porcii importati din Malaezya.
-febra, cefale, deteriorarea rapida a starii de constienta, disfunctii ale centrului vasomotor
medular
-histopatologic-leziuni de vasculita necrozanta cu formarea de sincitii, prezenta unor
incluziuni eozinofilice de tip paramixoviral, mixte in neuroni.
Rubeola (pojarelul sau pojarul german)-Virus rubeolos->Fam. Tagoviridae, gen
Rubivirus
-foarte usoara
-foarte contagioasa
-incubatie aprox. 20 zile

-transmitere respiratorie
-debut brusc, fara catar, enantem mai puin pronunat
-eruptie la nivel tegumentar -maculo-papular, leziuni mult mai mici (ca boabele de orez)
care nu conflueaza,nu e proliginoas, e mai rugoas la palpare
-e subfebrila
-nu are manifestari respiratorii
-se vindeca in 2-3 zile
-se cauta pt diagnostic adenopatii->ggl. retroauriculari si submandibulari de dimensiuni
mici, mobili,nedurerosi care persista 2-3 saptamani de la boala
-poate afecta si copii si adulti
-efecte severe la gravide in primul trimestru de sarcina-> infectarea fatului->malformatii
congenitale severe:
-cataracta congenitala
-malformatii cardiace grave
-surditate 3.
Paramixovirusuri propriu-zise
Virusul urlian (oreion-mumps)
-transmitere respiratorie
-coagiozitate mult mai scazuta
-infectii fara manifestari clinice majore
-replicare la nivelul tractului respirator sup.
-diseminare la nielui tesutului limfatic, la niv periamigdalian
-replicare la niv glg. salivare->diseminare catre splina, ggl si tesuturi limfatice secundare> sange
-la 7-10 zile viremia-> virusul se raspandeste catre foarte multe organe, inclusiv salivare
-contagiozitate 18-21 de zile
-dupa 18-20 zile apar simptomele
-inflamatii a glandelor salivare parotide, hipersecretie, adenopatie cervicala pe partea
afectata, febra
Complicatii
-la nivelul SNC->15%cazuri-> meningita
-20% inflamatia organelor genitale externe-> orhite, ooforite (mai ales la copilul mai
mare)
-2-5% pancreatita infectioasa
-surditate secundara
Prevenirea rubeolei, rujeolei, oreionului
-vaccin -cultivat pe fibroblaste umane, in pasaje succesive, la 30-32C, atenuarea fizica a
virusului=MMR (measels, mumps, rubella)
-se realizeaza intre 12-15 luni de viata si intre 4-6 ani
-revaccinarea se facela 14 ani la fete
Virusuri paragripale
-laringotraheita obstructiva (vp de tip III)
-crup pseudodifteric
-sever la copiii mici
-determina la copii:-bronsiolita

-pneumonie
-traheobronsita
la adult:-IACRS
Curs 7
Herpesvirusuri
-

au genom ARNds( dublu spiralat)


amvelopate
extreme de rezistente la condiiile mediului extern, au inveliuri ce poarta numele
de tegument pericapsidar
- simetrie icosaedrica
- 150-200 nm
Genomul viral
-alctuit din 2 spire lunga
-scurt
- spirele sunt mrginite de secvene repetitive care pot face rocade ntre ele dnd
natere la izomeri care explic foarte multe proprieti ale herpesvirusurilor, inclusiv
latena. Latena este foarte mare, nu scpm de el, el rezistnd tot restul vieii.
Rmne latent n anumite teritorii, ciclul replicativ rmnnd suspendat(mai ales n
faza producerii proteinelor timpurii). Infecia se poate astfel relua.
Clasificare
1. a-herpesvirusuri sediu al latenei este reprezentat de neuronii senzitivi de pe
rdcina posterioar a nervilor spinali sau nucleii senzitivi ai nervilor cranieni.
2. -herpesvirusuri limfocite T, monocite( secundar)
3. -herpesvirusuri limfocite B
a-herpesvirusuri
- citopatogenicitate nalt
- reactivri frecvente
- neurotropism, neuroinvazivitate (SNC)
- determin de obicei encefalite acute severe
- rata rapid de multiplicare(se evideniaz n mai puin de 24 de ore ->efect citopatic
sinciial, n nuclei exist incluzii acidofile patognomice= corpi Corodry A.
- exist 2 tipuri antigenice
herpes simplex 1 facial
herpex simplex 2 genital
HS 1 este asociat cu infecii la nivelul teritoriului facial. HS 2 este asociat cu
infecii genitale.
HS 1 infecia are loc fie n adolescen, asimptomatic( cea primar)
- fie n copilrie= gingivostomatit herpetic febr, uscciunea cavitii bucale,
nepturi, vezicule pline cu lichid dar care tind s conflueze, persist timp de 2
sptmni, dureroase, deshidratare, ascund sub ele ulceraii.
- Factori reactivare:
expuneri la temperaturi extreme, la soare

modificri hormonale
traumatisme
n cursul unor intervenii chirurgicale minore
stressul
n evenimentele cu ncrctur emoional (+) sau (-)
asociat chiar cu pneumoniile bacteriene
se produc pe teritorii limitate, de obicei la nivel labial
Reactivri:
Dureri, parestezii
Fr febr
Diametre reduse, nu se rspndesc
Pot aprea leziuni de autoinoculare
Herpes ocular, ia forma unei keratoconjunctivite -> pot duce la
orbire
Veziculele conin aprox. 10 milioane de virioni/ml.
Forme bipolare leziuni la nivel facial e nsoit fie de leziune
palmar, fie de un panariiu, etc.
HS 2 -> leziuni de tip vezicular la nivelul organelor externe
- BTS
- Transmiterea este facilitat de existena unor leziuni superficiale,
de coexistena unor microorganisme
- Veziculele sunt individualizate, care se suprainfecteaz frecvent
- Pot aprea i pe teritoriu cutanat i pe teritoriu mucos
- Cea mai frecvent BTS
- Circa 60% din infecii nu sunt recunoscute ca HS2.
- Semnele clinice sunt nespecifice: leziuni profunde n colul uterin,
sau la nivel uretral(disurie, scurgeri uretrale, vaginale nespecifice),
inflamaii, roeli la nivelul feselor, dureri labiculare, la nivel sacrat.
- 20% din infecii sunt asimptomatice
- 20% sunt recunoscute ca HS2 debut dureros, cu nepturi,
uscciuni, etc.
- Exist o secreie viral asimptomatic nsoete replicarea viral,
se faciliteaz astfel transmiterea virusului.
Herpes neonatal HS2 se transmite i materno fetal, apar leziuni hemoragice
diseminate externe i interne. Transmiterea se realizeaz perinatal( n timpul
naterii), nu placentar. Poate determina encefalit sever la nou nscut.
V. Varicelo-Zoosterian(a-herpesvirus)
- Transmitere respiratorie
- Determin varicela= ,,vrsat de vnt
- Incubaie 14-20 zile -> contagiozitate
- Simptomatologie brusc-> leziuni eruptive la nivelul tegumentelor i
mucoaselor. Exist un enantem la nivel bucal vezicule la nivel gingival

i al prii dorsale a limbii + adenopatie laterocervical. Exit un exantem


care apare tipic, n valuri, progressive.
- Prima form a leziunii= form papular -> progreseaz ctre vezicule cu
coninut clar-> pustule( cu lichid purulent) ce persist 3 zile -> se acoper
de cruste( rmn circa 2 sptmni) -> las cicatrici.
- Vindecare lent, n luni de zile, starea pacienilor e bun ns.
- Febra precede cu circa or apariia unui nou val eruptiv.
- Cicatricile dispar complet
Varicela neonatal
- poate aprea la copii malnutrii
- complicaii: pneumonie, encefalit
- varicela neonatal se transmite att transplacentar ct i perinatal
- pustulele devin hemoragice doar la nivelul teg. muc.
- Virusul rmne latent
- Nu se reactiveaz frecvent
- Coincide fie cu un stress emoional puternic, fie cu o intervenie
chirurgical, cu naintarea n vrst.
- Infecia primar se vindec, nu se mai face.
- Infecia secundar= reactivarea virusului= Zona Zoster-> erupie herpetic
pe teritoriul cutanat tributar unui anumit nerv. Debutez ca o durere
ascuit pe teritoriul unui nerv( fr febr). La dou sptmni apare
erupia tipic. Cele mai severe sunt cele de pe teritoriul unui nerv cranian
se pot suprainfecta. Erupia persist 2 sptmni. Se vindec greu. Dup
vindecare apare nevralgia post Zoosterian 4-6-8 luni.
- Efect citopatic sinciial
Tratamentul pentru a-herpesvirusuri
- Analogi nucleozidici acidici= substane similare bazelor azotate,
ncorporate n acizii nucleici celulari i virali.
- Sunt activai numai n interiorul celulei infectate -> are loc fosforilarea lor
pn la forma activ(adaug 3PO4). Primul PO4 e adugat de
timidinkinaz( TK viral ) = protein timpurie-> poate duce la activarea
medicamentului -> competiia cu nucleotidele normale.
- Au indice therapeutic foarte bun
- ACYCLOVIR(Zoovirax)
- Descoperirea n 1980 Gertrude Elion
- VALACYCLOVIR (Valtrex)
- FAMICICLOVIR (Famfir)
-herpesvirusuri
- latena la nivelul Limfocitelor T
1. V. Citomegalic
2. V. Herpesul uman 6
produc infecii asimptomatice sau
3. V. Herpesul uman 7
uoare, la pers. imunosupresate

V. Citomegalic(CMV)
- rat lent a replicrii
- citopatogenitate redus
- replicarea e dependent de stadiul mitotic al celulei gazd, se replic bine n
celulele n curs de diviziune.
- are capacitatea de a traversa placenta-> malformaii congenitale severe(agenii
infecioi care le determin se numesc TORCH.
T.O.R.C.H. : Toxoplasma, v. Rubeolos, v. Citomegalic, v. HS2,
Others: V. Varicelozosterian, enterovirusuri (cox B), v. Hepatitei
B, HIV, HTLV.
- determin malformaii congenitale dac femeia face infecia primar(4%)
n primul trimestru de sarcin.
- Efect citopatic-> boal cu incluzii citomegalice
Hepatosplenomegalie
Icter
Celule mari incluziuni tipice n ochi de bufni
- la pacienii sntoi, infecia cu v. Citomegalic are simptomatologie
minor
- reactivrile sunt rare
- la imunosupresai: infecii primare, reactivri
la post-transfuzai: mononucleosis like
SIDA+CMV: retinite/encefalopatii
CMV post transplant: pneumonie- letalitate ridicat >85%
Hepatite, colite, encefalite
Tratament:
- Gancilovir (IV)
- Ciclofovir pentru retinit CMV se aplic local
-herpesvirusuri
- pot determina cancere:
1. v. Epstein-Barr(EBV)
2. v. Uman 8 asociat sarcomului Kaposi= neoproliferare vascular.
EBV
- se transmite pe cale respiratorie, prin contact direct
- contagiozitate sczut
- ,,boala srutului=,,mononucleoz infecioas
- la nivelul epiteliului orofaringian
- virusul disemineaz rapid n snge
- n infecia primar peste 90% din celulele albe sunt mononucleate
- clinic:
febr, faringit, adenopatii masive dureroase
nsoite de hepatoscleromegalie

dureaz aproximativ o sptmn


se face diagnostic diferenial
sediul latenei limfocite B replicarea viral este suspendat n faza de
sintez a proteinei timpurii. Ciclul replicativ se continu n diviziunea
Limfocitelor B.
reactivarea-> cancer:
limfom Burkitt niv palpebral. Este endemic n
Africa(copii 5-10 ani). 20/100.000
carcinom nazofaringian infiltraii cu limfocite
transformate
leucoplazia viloas a limbii

Curs 8
HIV/SIDA
HIV human immunodeficiency virus
- determin o infecie cu HIV i care n ultim faz poart numele de
SIDA(sindrom de imunodeficien uman dobndit).
1981 boala a aprut
1979 5 cazuri de Pneumocystis carinii la homosexuali. Boala determinat de
Pneumocystis apare doar n cazuri de imunosupresie sever.
SUA, LA 1967-1978 2 cazuri de pneumonie cu Pneumocystis carinii boala venea la
aduli tineri, pn atunci sntoi, de obicei homosexuali. Toi pacienii au decedat avnd
imunitatea extrem de sczut.
Pn n 1981 MMWR 5 cazuri de sarcom Kaposi.
1981 26 cazuri de sarcom Kaposi n San Francisco i New York, toi homosexuali
tineri. Sarcom Kaposi leziuni tegumentare care se regsesc la nivelul organelor.
Existau astfel 2 boli rare n comunitatea homosexualilor legate de imunosupresie.
Apare la persoane tinere de sex masculin, cu parteneri sexuali multipli.
Prima denumire a bolii: GRID Gay Related Immune Deficiency
HIV/SIDA
Ci de transmitere
* Transfuzii
* Droguri cu administrare intravenoas
* Hemofilie( factor de coagulare) necesit transfuzii
- Parteneri sexuali feminini ai toxicomanilor i hemofilicilor infectai
- Transmiterea parenteral determinat prin infecie cu ace nesterile, n
cursul unor manevre medicale, non-medicale.
- Se poate transmite prin intervenii chirurgicalecu echipament incomplet
sterilizat.
- Boala are transmitere sexual -> homo/heterosexual
- S-a observat c unele femei care prezint acest sindrom dau natere la
copii la rndul lor infectai n 15-33% din cazuri.

transmitere probabil: dac mama are o imunosupresie


accentuat. n funcie de timpul cnd se prezint mama la
medic.

Transmiterea vertical
- n utero 25-35% din cazuri
- intrapartum 60-75% din cazuri
- postpartum crete cu alptarea
14% risc la infecie evolutiv
29% risc la infecie primar
O dat cu descoperirea medicamentelor anti-HIV rata de transmitere vertical a
sczut; de asemenea naterea prin cezarian scade transmiterea.
1983 se stabilete etiologia viral a bolii prin izolarea virusului tulpina
LAV(limphadenopathy associated virus) institutul Pasteur i tulpina HTLV III(human
T-all leukemia virus III) institutul Bethesda SUA
1985 cele dou tulpini sunt demonstrate ca aparinnd aceluiai virus redenumit
HIV(human immunodeficiency virus), familia RETROVIRIDAE.
1985 sunt livrate primele truse de diagnostic imunoenzimatic
1985 e descoperit SIV mucoque(similar immunodeficiencz virus), un important model
animal pentru AIDS.
HTLV III HTLV I : leucemii, limfoame cu celule T
paraplegie spastic tropical
- HTLV II : leucemie cu celule n arici
,,heiry cells
-ncadrate n familia RETROVIRIDAE
1985 descoperirea receptorului CD4 i a celulelor int de virus. S-a descoperit c
HTLV III i LAV sunt forme diferite al aceluiai virus.
Retroviridae:
- HTLV (I+II) ->oncovirine
- HIV lentivirine -> determin o infecie lent progresiv i se aseamn
cu o serie de virusuri existente la animale: FIV(feline), EIAV,
SIV(maimute)
1986 se descoper al doilea subtip HIV, numit HIV2, prezent la persoanele din Africa.
HIV - HIV 1-> cel mai virulent i mai rspndit retrovirus uman,
originar din
Africa Central, determin pandemie.
- HIV 2-> virulen sczut i rata replicrii mai joas, originar din Africa de
Vest
Punctul de intrare n populaia uman n 1920, de la maimue.
HIV derivat al unui virus similar provenit provenit de la maimue(gazda natural, nu fac
infecie, pot transmite virusul la populaia uman cu virulen crescut).
Argumente HIV-SIV
1. similitudini n organizarea genomului
2. nrudire filogenetic
3. bivalen n gazda natural
4. areal geografic

5. ci plauzibile de transmitere
HIV1 i HIV2 difer n proporie crescut. HIV1
e apropiat filogenetic de SIV infecteaz cimpanzei. HIV2 nu
e apropiat filogenetic de SIV(simian).
Au existat infecii succesive n populaia uman, SIV s-a adaptat i a nceput s
infecteze populaia uman.
6. pigmeii din Gabon sunt infectai cu o tulpin HTLV nedifereniabil de STLV.
7. la persoanele ce ngrijesc primate aflate n captivitate a fost raportat transmiterea.
1989 se descoper rezervorul natural al HIV1 SIV provenit de la o subspecie din
Africa Central, Pantroglodites, troglodites.
1992-1993 variantele genomice ale HIV sunt ncadrate n 8 clase(A-H),
corespunztoare principalelor centre ale pandemiei pe baza rezultatului secvenierii
poriunii genomice hipervariabile V3 a gp120. Media distanei intercalate este de
aproximativ 27%, n timp ce izolatele din aceeai clas nu se deosebesc dect prin 11%
din nucleotide. Toate genotipurile provenite dintr-un progenitor comun fa de care sunt
aproximativ echidistante.
1994 un nou subtip HIV numit HIV O e descoperit n Camerun, Gabon, Guineea
Ecuadorial.
1998 e descoperit subtipul HIV N la 2 persoane din Camerun
HIV1 include 3 subtipuri M(major) clasele A-H
O(outliner)
N(new)
n Romnia apare subtipul particular F rar, care nu se mai gsete n alte tri din
Europa, ci doar n Africa. Alte tipuri: B,C,H
Genomul virusului HIV
- genom ARNss
Exist cteva gene importante n acidul nucleic:
1. gene structurale codific proteine ce se gsesc n structura virionului
a. gene env(envelope)
- gp 160 precursor
- gp 120 superficial
- gp 41 transmembranar
b. gene gag antigenele de grup, cidific inveliurile proteice suplimentare
ale acidului nucleic viral
- P24 proteina capsidar
- P7 nucleocapsida proteina care solidarizeaz capsida cu acidul
nucleic
- P17 matrice proteina care separ capsida de anvelop
c. gene pol codific complexul polimeraz, codific enzime:
- P66 reverstranscriptaza
- P11 integraza
- P32 proteaza
Informaia genetic este comprimat si foarte bine organizat.
2. gene accesorii nu se regsesc n structura altor virusuri i nici n structura
oncovirusurilor.

a. gene reglatorii
- rev activatorie pozitiv a replicrii virale
- nef reglatoare negativ a replicrii virale inhib replicarea viral
- tat transactivatorie, implicat n relaia cu factori de transcriere celulari
virusul i autocontroleaz ciclul replicativ
b. gene de maturare(le are numai HIV) apar n faza final, n asamblarea i
generarea virionilor
- vif promoveaz infectivitatea virionilor
- vpu accelereaz eliberarea virionilor din celula gazd
- vpr/vpx intervine n asamblarea virionilor
Virusul rmne cantonat n sanctuare celulare pe tot timpul vieii pacientului. La
nceperea infeciei, n fiecare zi sunt produi 1010 virioni/zi.
Rt -> ARNpolimeraza gravat de o lips de fidelitate -> dac unul dintre aceti virioni are
un genom incorporate greit apare o mutaie care se amplific cu fiecare replicare viral
-> variabilitatea virusului HIV e foarte crescut.
Celula int n infecia HIV
HIV infecteaz celula care are pe suprafaa receptorul CD4 specifice pentru:
- limfocite T-helper
- monocite, macrofage
- celule foliculare dentritice CFD(APC)
CD4 receptor principal
HIV nu crete pe suporturi celulare -> HeLa, dar aceste celule HeLa s-au transfectat cu
antigenul CD4 i au devenit succeptibile la infecia cu HIV. HIV necesit pe lng
receptori i coreceptori
(fr acetia nu se poate conzinua ciclul replicativ).
Coreceptori receptori pentru chemokine,citochine substane solubile secretate
de un anumit tip de celule.
Chemokine secretate de limfocite T atrag celule ctre un focar de infecie
CD8 specific infeciei umane
Aceste chemokine se prind pe receptori speciali -> permit ptrunderea i
replicarea virusului n celule. Limfocitele T citotoxice nu sunt infectate cu HIV, dar avnd
chemokine pot controla sinteza viral.

HIV

Polimorfism populaional
s-a observat c exist personae rezistente la HIV.
n Thailanda s-au facut studii de prevalen n special la prostituate. Acestea aveau
un defect la receptorul pentru chemokine. LTcd8 homozigote, rezistente la HIV
- heterozigote, supravieuitori de lung durat(non-progresii), la
populaia caucazian.

progresori rapid -> 3-4 ani fr tratament -> SIDA


- non progresori -> rezist mai mult timp
chemokine->macrofage->receptori pt chemokine CCR5
->receptori pt a chemokine CXCR4

Virusul HIV n funcie de faza infeciei folosete unul sau altul din receptori. n
prima faz utilizeaz receptori pentru -chemokine(infecteaz predilect monocite i
macrofage). n faza final utilizeaz receptori pentru -chemokine i infecteaz predilect
limfocite.
n faza timpurie, tulpini:
- macrofagotrope
- nonscintizante
- rat replicativ sczut
n stadii tardive ale infeciei, tulpini:
- limfotrope
- scintizante( se transmit de la o celul la alta)
- rat replicativ nalt
n cursul replicrii n acelai organism HIV se schimb n mod major.
curs 9
Infectia cu HIV
Ciclul replicativ viral
-

particular datorita reverstranscriptazei din interiorul virionului


1. cuplarea glicoproteinei gp120 HIV la CD4( receptor)
ulterior acestei cuplari rezulta modificari conformationale , mai bine de din
molecule sufera modificari conformationale rezultand epitopi mascati pana atunci
care vor facilita legarea la un receptor/coreceptor initiind ciclul replicativ viral.
HIV isi poate modula replicarea in functie in functie de coreceptori(CCR5). Daca
virusul cupleaza coreceptori :
a. pentru B-chemochina n/O va elibera o cantitate mica
de vironi.
b. Pentru CXCR4(-chemochina) LTR va initia o
infectie cu eliberare crescuta de virioni si cu rata
crescuta a reverstranscrierii.
in urma atasarii gp120 este expusa proteina transmembranara.
2. gp 41( factor de fuziune) produce internalizarea, patrunderea acidului nuclear
viral in genomul celulei si decapsidarea acesteia. In citoplasma celulei ac.
nucleici virali parentali ARNss prezeni in 2 copii diferite se asociaz cu
reverstranscriptaza care va face ca replicarea sa fie aparte. ARN-ul decapsidat
e reverstranscris intr-un AND complementar rezultnd ADNc proviral care e
transportat in nucleul celulei la nivelul cruia se integreaz in AND-ul celular;
integrarea si capetele lungi de acid nucleic viral(LTR) se realizeaz prin
intermediul a 2 factori: INTEGRAZA i LTR(long terminal repeats).
n aceast faz de AND proviral virusul poate rmne latent fr a porni ciclul
replicativ viral pentru perioade lungi. Orice activare a AND-ului proviral va
porni si ciclul replicativ; activarea poate fi divers - orice activare a
sistemului imun duce la activarea ciclului replicativ viral. Orice fel de infecie
parazitar, viral, bacterian determin stimularea sistemului imun i deci
activarea ciclului replicativ viral la fel ca i orice fel de vaccin.

Exista unele gene reglatoare(unice) - activatorii REV


- negative - inhib replicarea
virusului - NEC
n funcie de tipul de celul infectat, virusurile decide dac vor activa
una
sau alta din gene.
HIV - monocite, macrofage - gen negativ
HIV - infecteaz fagocite, limfocite activeaz gene activatoare
Exista gene tat(gena transactivatorie) care activeaz transcrierea celular in
interiorul virusului prin factori NFKb.
Citochinele proinflamatorii factor important activator al ciclului replicativ viral;
citochinele proinflamatorii secretate de limfocite Th 2 au ca funcie stimularea
rspunsului imun umoral. Replic. Active TNF2, IL 4,5,6,10.
Replicarea virusului HIV determin sinteza de citochine proinflamatorii care la
randul lor determin reluarea replicarii virale => rata replicarii este enorm.
n contrabalan cu citochinele proinflamatorii exist chemokine sintetizate de
Limfocitele T citotoxice care distrug celulele active viral i distruge posibilitatea ca
virionii s-i gseasc alte celule gazd. Aceste chemochine se leag de coreceptorii
virusului HIV a.. celulele nu mai au receptori pt virisul HIV.
Celulele infectate cu virusul HIV se menin pe tot restul vieii n sanctuare
celulare in mucoasa genital, in ggl. limfatici, SNC unde ciclul replicativ nu continu.
Acestea reprezint rezervoare permanente de unde virusul HIV se poate replica oricnd,
chiar dac pe moment el nu se replic.
n aceste rezervoare exist variante virale rezistente la multe anti-retrovirale.
Administrarea medicamentelor nu face dect s le selecioneze. Tulpinile rezistente nu
apar n urma tratamentului, tratamentul le va selecta. Tulpinile apar in cursul mutaiilor
din timpul replicrii celulare/viral.
Aceti mutani sunt pstrai in rezervoare celulare.
Dac virusul e scos din starea de laten se reia ciclul replicativ viral
=>AND->transcris in ARNm. Proteinele sunt traduse n precursori lungi care sufer un
proces de prelucrare efectuat de proteaza viral care cliveaz precursorii n fiecare
protein viral =>reverstranscriptaza (ARNv-ADNp), proteaz(clivare),
integraza(integreaz ADNp). Clivarea proteinelor virale n proteine virale finite care sunt
ulterior maturate i unite cu acizi nucleici nou formai => virioni progeni care se
elibereaz din celula int prin nmugurire.
Celula int scoate virionii la suprafa i i prezint unor alte celule
int=>Limfocite T helper i apoi ciclul se reia n noile celule int. Limfocitele T-helper
ar trebui sa le distrug, dar tocmai ele sunt celule int.
La nivel de macrofag infecia are 4 etape:
1. infecia primar (sindrom retroviral activ) sunt infectate
prevalent monocitele si macrofagele => realizarea infeciei
persistente cu ritm sczut de replicare. Concentraia de virus n
aceast faz este crescut n snge pt. c virusul e eliberat de
macrofage i ajunge n snge unde nu gsete alt gazd.
Concentraia de virus n snge este de 1010 virioni, cel puin 107
copii ARN-HIV/ml de plasm ncrcare viral (viral load) - dup

aceasta se monitorizeaz infecia cu HIV -corespunde unui


numr mult mai mare de virui n interiorul celulei.
O suit de celule T-helper se infecteaz determinnd o scdere a nr.
De celule CD4 urmat de o revenire rapid. Numrul normal de
celule CD4 din organism este de 1000-1200 ml sange. n aceast
faz nr. de celule CD4 poate scdea pn la 600. Dar aceast
pierdere este compensat de o producere excesiv de celule CD4
din mduva hematogen. Rolul esenial n aceast faz revine
macrofagelor(acestea sunt primele infectate cu HIV pentru c ele
se gsesc la suprafaa mucoaselor pe unde ptrunde virusul).
Macrofage cal troian.
n cazul n care o parte din virionii HIV sunt inperceptai de
anticorpi => complexe Ag-Ac care vor fi din nou preluate de
macrofage. Complexele Ag-Ac se pot internaliza i pe ci
alternative.
Aceste macrofage prezint virioni pe suprafaa lor.
Limfocitele T-helper populeaz ggl. limfatici. Aceste celule de
memorie sunt baza rezervoarelor de virus.
Toat aceast replicare a virusului nu dureaz mai mult de
3-7 zile. Clinic n acest moment nu se observ nimic. Semnele
clinice sunt nespecifice, doar la 5% din infeciile HIV se observ n
aceast faz : febr sczut 38-38,5 C asocit cu oboseal, semne
identificate cel mai adesea ca gripa. n 40% din cazuri apare o
erupie cutanat nespecific diagnosticat ca urticarie , apare pe
suprafaa membrelor superioare sub forma unor macule.
Alte semne(cu frecven sczut) : cefalee, faringit,
adenopatie, vrsturi, diaree; extrem de rar : ulcerare la nivelul
cavitii bucale sau mucoasei genitale. Exist trombocitopenie,
leucopenie aceste semne trec n 3-4 zile, pacientul aparent i
revine.
2. infecie asimptomatic rspuns imun puternic.
Celule prezentatoare de antigen, limfocitele T-helper; Limfocitele
T-citotoxice contribuie la distrugerea virusului, determinnd o
scdere marcat a concentraiei de virus in snge de la 107 la 103.
Numrul de celule CD4 scade, dar nu att ct s induc
imunosupresie, scdere la 500-800 , treptat, dar permanent.
Numrul de limfocite distruse=nr de limfocite formate.
Organismul este inc echilibrat. Virusul rezist n
rezervoare celulare sub form de celule de memorie n ggl.
limfatici. Pe msur ce virusul se replic numrul de celule CD4
ncepe s scad.
3. ARC AIDS related complex -> numrul de celule CD4 e de 200300/ml snge. Apare imunosupresie moderat. Primele semne
clinice: infecii oportuniste fr risc letal. Replicarea virusului
crete lent pn la 105 copii/ml. Apare variabilitatea viral cu o
populaie viral heterogen, apar mutaii virale rezistente,

neneutralizabile, care nu pot fi distruse. Se produce treptat inducia


complet a strii de imunosupresie prin distrugerea sistemului
imun.
4. AIDS/SIDA numrul de celule CD4 scade sub 200 =>
imunosupresie major, se produce distrugerea limfocitelor T CD8
=> nu mai exist citochinele secretate de limfocitele T-helper.
Clinic aceast distrugere a sistemului imun determin apariia
infeciilor oprtuniste cu risc crescut, infecii/neoplasme oportuniste
ca sarcomerul Kaposi, cancer de col uterin(Papiloma), acestea nu
mai pot fi controlate. Apar semne chiar de citopatogenitate viral,
manifestate printr-o serie de semne majore ale infeciei:
a. febr prelungit >38C
b. diaree cronic fr legtur cu
alimentaia
c. scdere masiv n greutate - peste
10% din greutatea normal a corpului
n 8 luni
Faza de SIDA faz final definit prin prezena a cel
puin 1 din speciile oportuniste cu prezena paraziilor i
germenilor oportuniti.
Infecie oportunist:
o Parotidit cronic
o Infecie cu candida
o Herpes facial diseminat
o Zona Zoster
o Moluscum contagiosum
o Papilomatoz
o Scabie
o Sarcom Kaposi
o Encefalopatia HIV
o Wosling topire masiv
muscular
o Infectie EBV
Infecia asimptomatic poate dura de la cteva luni pn la ctiva ani; dup aceea
intr n stadiul de ARC n caiva ani i apoi fr tratament mor n stadiul de SIDA
dup maximum un an i jumtate.
Parametrii
imunologic - grad de imunosupresie
-fr imunosupresie CD4>500/ml
-imunosupresie moderat CD4 200-500/ml
-imunosupresie sever CD4<200/ml
- virusologic - exprimat prin ncrctura viral
numrul de ml de ARN/ml plasm
dac ncrctura viral e sub 5000 copii de ARN doar
pacieni progreseaz spre SIDA la 5 ani.
-

5% din

dac ncrcarea viral e 5000-50000 atunci 20% din pacieni


progreseaz ctre SIDA la 5 ani.
dac ncrcarea viral e ntre 50000-90000 atunci 50% din
pacieni progreseaz ctre SIDA la 5 ani.
dac ncrcarea viral e >100000 atunci 60% din pacieni
progreseaz ctre SIDA la 5 ani.
Exist o relaie direct ntre nivelul iniial al ncrcrii virale i timpul mediu de in
care progreseaz:
la 5000 timpul mediu e de 10 ani
la 5000 50.000 timpul mediu e de 7,7 ani
la 50000 90000 timpul mediu e de 5,3 ani
la peste 100.000 timpul mediu e de 3.5 ani
Scopul tratamentului n infecia cu HIV se asociaz cu meninerea parametrilor:
1. clinic meninerea pacientului n stadiul asimptomatic ct mai
mult timp
2. virusologic realizarea supresiei replicrii virale. Se urmarete
scderea ncrcturii virale sub pragul de detecie al truselor
actuale(ozi sub 50 copii ARN/ml ; acum 5 ani era de sub 5000 de
copii ARN/ml)
3. imunologic pstrarea sau restaurarea funciei imunologice
inte pentru inhibarea replicrii HIV
1. Se poate aciona la nivelul internalizrii virale inhib structura factorului de
fuziune
2. Reverstranscrierea este inhibat prin inhibarea reverstranscriptazei
3. Clivarea precursorilor proteici(inhib proteazele)
Clasele de medicamente
1. Analogi nucleozidici inhibitori ai reverstranscriptazei virale (NRTI) (indirect).
Substane cu structur chimic similar proteinelor normale i care se
ncorporeaz n ADN-ul proviral mpiedicnd formarea structurii proteice =>
stopeaz elongarea lanului proteic. Primul medicament descoperit:
AZT(zidovudina). Virusul a devenit relativ rezistent, din aceast cauz acest
medicament nu se administreaz dect pentru a preveni transmiterea fetal.
- lamivudona(Epivir) medicament activ n infeciile HIV
2. Inhibitorii reverstranscriptazei non-nucleozidice NNRTI nu au structur
similar a proteinelor. Intervin la nivelul reversscrierii blocnd transcrierea ADN
proviral.
Medicament: Nevirapin
3. Analogi nucleozidici inhibitorii reverstranscriptazei activ ca atare. Activi n
interiorul celulei infectate prin fosforilare NERT. Medicament: Tenofovir
Aceste 3 clase activeaz la nivelul reverstranscrierii, ns mecanismul lor de aciune
este distinct.
4. Inhibitori ai proteazei HIV. Medicament: Nelfinovir
5. Inhibitori ai internalizrii virale stabilizeaz structura proteinelor
transmembranare. Subunitile se ntreptrund cnd se pealizeaz polul de

difuziune. Medicament: fuseon se interpune ntre cele dou subuniti inhibnd


internalizarea virusului.
Fuseonul se administreaz injectabil(subcutanat).
Celelalte medicamente se adminstreaz pe cale oral.
Tratamentul infeciei HIV se face combinat.
HAART terapie combinat cu medicamente cu 2 mecanisme distincte de aciune
asocierea cu un inhibitor de proteaze
HEART High Expensive(active) AntiRetoviral Therapy
- 2 nucleozide analog RT i o non nucleozid
HIV e transformat ntr-o boal cronic
Costul tratamentului unui pacient cu HAART e de 12.000 dolari/an + costul
monitorizrii + tratamentul infecii oportuniste + cost terapie profilaxic + profilaxie
anti-Candida, anti-Pneumocistis Carinii.
Curs 10
HIV
HIV n 2005 erau 40,3 milioane de infectai(total)
- aduli -38 milioane
- femei 17,5 milioane
- copii(sub 15 ani) 2,3 milioane
Infectai (nou) n 2005 4,9 milioane(total)
- cele mai multe persoane infectate cu HIV sunt n Africa subsaharian.
- Exist o cretere important a numrului de infectai cu HIV n Asia de S-E
unde exist un subtip nou care nu circula anterior. E un recombinat ntre 2
subtipuri recombinate din Africa.
- n Europa de E i n rile foste URSS numrul de infectri a crescut cu 20%
n ultimii 5 ani.
- Au loc 14.000 noi infecii cu HIV n fiecare zi, 95% din acestea n rile sub i
slab dezvoltate.
- n Africa subsaharian 1 milion de noi cazuri/an.
HIV n Romnia
- este o epidemie pediatric copii HIV +, cel mai ales pe cale parenteral.
n martie 1990 11,2% la copii 0-3 ani i 0,4% la aduli
n 94-95 apare un nou val de copii infectai n
familii(nu la copii din orfelinate), infecie tot pe cale
parenteral(injecii, etc.)
- exist un subtip particular n Romnia subtipul F( derivat din subtipul AAfrican)
- pentru prevenirea transmiterii materno-fetale exist 2 scheme de tratament
n America de Nord + Europa de Vest : admin zidovudinei( cu
3 sptmni nainte de natere 5 doze pe zi la femeie); n
cursul naterii 2 mg/kg corp I.V.; nou nscut- sirop 2

mg/kgcorp 1 la 6 ore timp de 6 sptmni. Riscul scade de la


25% la 8%.
Nevirapine- un comprimat la femeie la nceputul travaliului +
1 doz(2mg/kgcorp) n primele 3 zile ale copilului. Riscul
scade de la 25% la 13%.
Naterea prin cezarian scade riscul cu 50%

Hepatitele virale
Clinic:
-

Se nregistreaz o astenie intens psihic i fizic


Stare pseudogripal- cefalee, dureri musculare i articulare
Stare pseudodigestiv- grea, inaeten, dureri abdominale nespecifice
uoare
- Icter- colorarea n galben a mucoaselor i tegumentelor determinat de
depunerea bilirubinei directe
- Colorarea intens a urinii(ca berea neagr) i decolorarea materiilor fecale
- Hepatomegalie dureroas spontan i la palpare
- Apariia unor erupii
- Anomalii biochimice:
Citoliz hepatic accentuat prin care se elibereaz enzime-> cresc
transaminazele serice (la cteva mii/ml); crete bilirubina direct,
conjugat, crete moderat fosfataza alcalin
Disproteinemie: cresc -globulinele, apar tulburri ale factorilor de
coagulare
Precizarea etiologiei
- 2 categorii de virusuri
propriu-zise(5) A....E
v. Hepatotrope determin o alt boal
enterovirusuri Cox, Echo
v. herpetice E. Bar i citomegalic
arbovirusuri v. febrei galbene
Virusurile hepatitice propriu-zise A.....E
- cu transmitere enteric+digestiv/fecal oral. Determin hepatite cu evoluie
blnd, cu vindecare. Hepatitele infecioase (bolile minilor murdare):
virusurile hepatice A i E.
- Virusuri cu transnmitere parenteral( prin snge, tratamente injectabile,
operaii). Determin hepatite severe, cu evoluie ctre cronicizare cu inducerea
(posibil) de carcinom hepatic primitiv. Virusurile hepatitei B,C i D ->
hepatite serice.
- Noi ageni ai hepatitei virale virusul hepatitel F-> transmitere digestiv,
evoluie sever, rat crescut de mortalitate.
- Virusul hepatitic G-> transmitere parenteral( se gsete la donatorii de snge)

Virusul hepatitei A(VHA)


din picornaviridae
diametrul de 20-25 nm
virusuri neamvelopate, genom simplu, spiralat, nesegmentat cu polaritate
pozitiv (+)
Picorna
Enterovirusuri( v. polio, cox A,B, Echo)
Heparnavirus(VHA)
e termostabil; supravieuiete 3-4 zile pe mna nesplat la temperatura
camerei, 1-2 zile la temperatura de 25C n mediu bogat n proteine; 3-4 luni
la temperaturi exterioare n apa rurilor i apelor curgtoare( n special n zona
porturilor- molutele i fructele de mare acioneaz ca filtre pentru virusul
hepatic).
Supravieuiete zeci de ani la temperatura de 4C.
Supravieuiete la metodele obinuite de dezinfecie
Rezist la PH acid
Se recomand tratarea suprafeelor cu % de CL de 10 ori mai mare dect n
mod normal; tratamentul cu ozon a surselor de ap(ozonul= virulicid).
Virusul Hepatic E
aparine calicivirusurilor
mai puin rezistente la variaii mari de temperatur
determin boli la nivelul tractului digestiv- gastroenterite virale
determin mortalitate la femeile nsrcinate
Patogenia VHA i VHE
poarta de intrare digestiv ingestia de ap, alimente contaminate
replicare la nivelul orofaringelui
transport la ficat
excretat prin bil-> intestin subire-> snge -> ficat
excretat n materiile fecale pe toat durata bolii i n covalescen.
Viremia e de scurt durat sub 7 zile. Circul n snge.
% maxim de virioni se nregistreaz la nivelul materiilor fecale peste 108
virioni/ml.
n ser 104 virioni/ml
n saliv sub 100 virioni/ml
Ci de transmitere:

contact personal strns, utilizare n comun a toaletelor,


prosoapelor, tacmurilor, etc.
Ingestia de ap i alimente contaminate
Prin snge(foarte rar)

Clinic hepatita A:
- incubaia de 25 zile(15-50 zile)
- forme icterice: rare la copii sub 6 ani( sub 10% forme icterice), la aduli
majoritatea fac forme icterice
- nu cronicizeaz, e uoar, fr leziuni hepatice
- nu rmne virusul n organism
Clini hepatita E:
- incubaia de 40 zile(15-60 zile)
- severitatea crete cu vrsta
- cazurile icterice cresc cu vrsta
- evoluia hepatitei E la gravide n trimestrul 3 de sarcin-> rat de mortalitate
15-23% din femei
- n rest la fel ca hepatita A
Prevenire:
- respectarea normelor sanitare
- asigurarea surselor de ap potabil
- igien riguroas
- vaccinare: administrare de Ig din sngele pacienilor care au avut hepatit
A( post i pre expunere).
- Vaccinul anti-HA e inactivat cu formalin, stabilizat cu clorur de Mg:
HAVRIX administrat n 2 doze I.M.; VAQTA.
- Administrarea 14 zile post expunere a Ig nespecifice
Curs 11
-

Virusul hepatitei B (VHB)


aparine hepadnaviridae
genom ADN, parial dublu spiralat:
spir lung complet
scurt, n stare nativ incomplet
diametre relativ mici 42 nm
virus amvelopat, capsid cu simetrie icosaedric
genom ADN parial circularizat; alctuit din mai multe gene suprapuse-> numr
enorm de proteine codificate
gene preS1, preS2, S-> codific proteine pentru amvelopa viral(Ag HBs) ce
iniiaz cuplarea virusului la receptori de pe hepatocite.
Gena C codific capsida viral(Ag HBc)-> prin clivare ->
->Ag HBe ce
este marker de infectivitate viral( e= epidemicitate , evolutivitate). Ag HBe este o
protein viral timpurie( nu structural).
Gena P codific complexul enzimatic: AND polimeraza VHB,
reverstranscriptaza(Rt)

Gena X codific o protein transactivatoare n relaie cu factori de transcriere


din nucleul hepatocitar, permite activarea unor oncogene(regleaz diviziunea i
creterea normal a celulelor) celulare.
Sinteza excesiv de proteine > sinteza acizilor nucleici virali-> explic
cronicizarea indus de VHB.
n interiorul capsidei virale are loc prima etap din creterea logaritmic ce
reprezint completarea spirei scurte a ADN(cu ajutorul polimerazei) -> ADNds
circularizat.
Virusul trece n citoplasma hepatic-> distrugerea capsidei virale-> trece ADNv n
ANDcelular. ADN-ul viral este transcris n ARNm etalat(liniar), cu lungimea mai
mare dect ADN-ul iniial.
ARNm servete pentru:
o Sinteza de proteine virale:
Timpurii(rol enzimatic)
Structurale
o sinteza de acizi nucleici virali: ARNm este reverstranscris n ADN
complementar cu lungimea egal cu a genomului viral iniial.
Noul acid nucleic viral + proteine-> virioni progeny
Disproporie ntre sinteza particulelor virale complete/ particule virale vide =
107/1014
Particula Dane 42nm, este o particul viral infecioas
Autoagregarea proteinelor virale n exces(p. virale vide) -> particule filamentoase
sau sferice de 22 nm
Concentraia de virioni infectani:
o % crescut 107 -> snge, ser, exudatul rnilor
o % moderat 106-> saliv, fluid vaginal, sperm(transmitere prin contact
direct)
o % mici -> urin, materii fecale, lacrimi, secreiile glandelor sudoripare,
lapte matern.
VHB se transmite :
pe cale parenteral
materno fetal(dar nu prin placent) n cazul femeilor care prezint infecie cu
hepatit B activ n cursul naterii.
Sexual
Prevalena VHB pe glob:
zone cu prevalena ridicat-> 8%. 45% din populaia globului, majoritatea
infeciilor la natere sau n copilrie
cu prevalent intermediar- 2-7%, prezint markeri. 43% din populaia globului.
Riscul e de 20-60%. Transmiterea e parenteral.
Prevalen joas <2% - 12% din populaia globului. Transmitere pe cale
heterosexual n general, la aduli.
Clinic

incubaie de aproximativ 75 zile(45-180 zile)


cazuri icterice:
pn la 5 ani - <10%
peste 5 ani 30%-50%
cazuri cronice:
<5 ani 30-90%
>5 ani 2%-10%
mortalitate prematur cretere cu 15-25%
Cronicizarea VHB
1. hepatit cronic persistent domin particulele virale vide, neinfecioase, fr
genom, replicare viral sczut(chiar absent), leziuni hepatice minime, inflamaii
hepatice minime. Pacientul= purttor cronic de Ag HBs.
2. hepatit cronic activ domin particule virale complete, replicare viral
continu, leziuni hepatice evolutive, necroz hepatic, infiltrat inflamator masiv->
evolueaz ctre apariia fibrozei.
3. ciroza predomin leziuni de fibroz, ficat lemons
4. carcinoma hepatic primitive la pacienii la care o parte din ADNc se
integreaz n nucleul hepatocitar-> transformarea hepatocitelor.
400 milioane de cazuri de infecie cronic cu VHB:
- 500.000-1.000.000 mor annual
- 10% cazuri coinfecie HIV-VHB
Tratament:
- stoparea replicrii virale exprimat prin scderea nivelului ALT; prin
oprirea lezrii; scderea infiltratului inflamator, stoparea fibrozrii,
dispariia ADN-VHB din snge.
- Administrare Interferon a recombinant-> aciune antiviral,
imunomodulatorie. Se administreaz n injecii intramusculare: 10 MIU de
3 ori pe sptmn timp de 6 luni-un an.
- Lamivudina(se poate administra asociat cu Interferon), analog
nucleozidic, inhibitor al reverstranscriptazei indirect, prin competiie cu
nucleozidele fiziologice. Se administreaz peros 100mg zilnic. Efecte
adverse la nivel hematologic(leucopenie sever), dezvoltare rapid a
mutantelor virale rezistente la lamivudin.
- Adefovir(Hopsera) acioneaz la nivelul ADN-polimerazei virale, se
administreaz asociat cu Interferon.
Metode de prevenie
- vaccinarea antiVHB cu vaccine care conine Ag HBs recombinant, n 3
doze 0-1-6 luni, iar rspunsul imun dureaz o perioad de peste 10 ani.
- Andimistrarea de Ig specifice antiVHB anticorpi antiHBs prelevai din
sngele donatorilor fie vaccinai, fie infectai anterior cu VHB i vindecai.
-

Virusul Hepatitic D (VHD)

Prevenie:

este un virus defective, incapabil s se replice singur; are nevoie de un


virus helper(VHB) care-i furnizeaz nveliurile proteice. VHB ofer Ag
HBs lui D-> virion hibrid = nveli proteic(Ag HBs)+Acid nucleic viral tip
ARN(D).
Coinfecie B-> boal acut sever cu risc sczut de cronicizare
Superinfecia B-D peste o hepatit cronic B se suprapune o hepatit D.
Determin creterea nivelului de leziuni hepatice i risc crescut de
cronicizare sever.
vaccinarea AntiHb, prevenind coinfecia
tratarea corect a HB cronice pentru prevenirea suprainfeciei.

Curs 12
Hepatita C
n 1989 cercettorii au infectat cu virus hepatitic non A, non B i au observat la
cimpanzei hepatita C. S-a obinut astfel genomul hepatitei C. Din 1995 exist teste pentru
heoatita C n Romnia.
VHC genom
VHC aparine familiei Flaviviridae care e inclus n Arbovirusuri.
VHC:
Genom ARNss, polaritate +
Genom nesegmentat, dar cu poriuni hipervariabile n special captul S unde
sunt codificate proteine structurale. Aici apar mutaii.
VHC se prezint sub forma mai multor genotipuri distincte ntre care diferena de
baze azotate variaz ntre 20-48%. Infecia cu un genotip viral nu determin proecie fa
de alte genotipuri-> reinfecii cu genotipuri distincte sau infecii cu mai multe genotipuri.
Variabil VHC se manifest prin existenta unei populaii eterogene. Exist multiple
tulpini virale foarte asemntoare, ns diferite prin mutaii care nu depesc 2-10% din
n structura bazelor azotate= cvasi specie viral ce exist la pacienii infectai.
Rspunsul imun se ndreapt ctre tulpinile virale dominate neglijndu-le pe unele
ce nu par periculoase, dar care ntre timp devin populaie dominant. Variantele care
scap de rspuns imun se numesc variante non-neutralizabile care explic persistena
VHC ntr-un organism infectat-> grad nalt de cronicizare n peste 80% din cazuri.
Variabilitatea e foarte pronunat la vARN pentru c acestea nu au un sistem care
s supravegheze ncorporrile greite de nucleotide.
1. Orthoviridae: vir gripale-> variabilitatea duce la pandemii
2. Retroviridae: HIV datorit reverstranscriptazei, rat nalt de replicare-> mutaii.
Apar tulpini distincte n ceea ce privete tropismul. Exist tulpini cu antigenicitate
distinct ce determin existena subtipurilor. Toate acestea determin dificulti n
teste de diagnostic, tratamente.
3. VHC: variabilitate ce are ca rezultat cronicizarea.

VHC e amvelopat, amvelopa conine pe suprafa proteine nalt hidrofobe ce pot lega lipoproteine plasmatice. Legtura dintre proteinele virale i -lipoproteinele plasmatice
genereaz un ecran care mascheaz antigenicitatea VHC-> apare seroconversia tardiv.
Caracteristica infeciei cu VHC e apariia tardiv a Ac antivirali= seroconversia
tardiv, ceea ce permite:
Replicare
Apariia mutantelor non-neutralizabile
ntrzie diagnosticul
n infecia cu VHC exist o fereastr serologic foarte lung.
Ferestre serologice
Risc rezidual de transmitere prin snge
HTLV 51z(32-72)
1,56/1 milion
HIV 22z(6-38)
2,03/1 milion
VHC 82z(54-102)
9,7/1 milion
VHB 75z(37-87)
15/1 milion
Pentru scderea riscului rezidual de transmitere prin transfuzie se realizeaz
testarea de acizi nucleici virali( exist n 6 ri din Europa i n America de Nord pe seruri
amestecate).
Pentru VHB riscul residual de transmitere prin transfuzie a fost sczut la 9,12/1
milion; riscul se scade cu 42,4%
Pentru HIV detectarea AgP24: 1,48/1 milion
ADN/PCR: 1,48/1 milion
ARN/RtPCR: 1,01/1 milion; riscul se scade cu 50%
Pentru VHC
ARN/RtPCR: 2,72/1 milion; riscul scade cu 72%. Anul trecut s-a introdus testul
Proclein care detecteaz prezena ARN HIV i VHC( nu specific care ARN este
HIV/VHC i se realizeaz pe pool-uri= amestecuri de seruri).Transaminazele nu sunt
specifice pentru hepatita C.
n ciuda unui triaj corect care se face pentru donatori exist un risc al transmiterii
prin transfuzii datorit ferestrei serologice, dar care poate fi sczut prin testarea acizilor
nucleici.
Factorii de risc asociai transmiterii cu VHC
1. riscul transmiterii prin transplant de organe, esuturi, celule, mduv, cristalin, etc.
2. riscul transmiterii prin transfuzie
3. utilizarea de droguri injectabile intravenos(I.V)
VHC devine activ imediat dup infecie. 30% din utilizatorii de droguri I.V. se infecteaz
cu HIV dup 3 ani i 50% se infecteaz cu VHC dup 5 ani.
4. hemoliza dup ani de tratament
5. toate cile de transmitere parenteral predispun la infecie cu VHC.
Transmiterea VHC
ineficient: prin transmiterea spitaliceasc la personalul sanitar. Exist
extrem de rare cazuri de transmitere. Dac se utilizeaz tehnicile de
protecie nu exist risc de transmitere. n rndul personalului medicosanitar prevalena infeciei cu VHC e de 1-2%, de 10 ori mai sczut dect
cea cu VHB.
transmiterea perinatal a VHC e foarte rar; nu depete 6% dect n
cazul unor paciente suprainfectate cu HIV sau imunosupresate.

Transmiterea e posibil doar dac nivelul ARN viral e foarte crescut n


plasm, de peste 106 copii/ml snge. Nu exist asociere cu alptarea. Dac
infecia cu VHC se produce la copii, evoluia e asimptomatic pentru 4050 ani, iar leziunile nu sunt foarte severe, chiar dac se cronicizeaz
infecia.
transmitere pe cale sexual exist dar are eficien sczut. Parteneri
stabili-> transmiterea e aproape inexistent.
VHC i HIV nu se transmit prin:
- srut
- tuse
- mbriare
- mncare
- ap
- colectivitate de persoane infectate
Pentru reducerea riscului de infecie cu VHC se iau masurile:
screening pentru donatorii de snge
inactivarea produselor derivate din plasm
practici corecte de injecie
controlul strict al infeciilor
servicii de consiliere, n formare, campanii de educaie:
informeaz asupra practicilor de risc
conduc pacientul ctre centre medicale
vaccinare acolo unde este posibil VHA, VHB
Caracteristicile infeciei cu VHC
1. infecie asimptomatic >80% pe perioade lungi
2. afectarea n cursul infeciei acute a ficatului e foarte sczut
3. cronicizarea e de 80%. Cronicizarea crete cu vrsta.
4. rata de progresie ctre ciroz variaz 5-20% n funcie de factorii favorizani.
5. mortalitate 1-5%
Exist 20% dintre cazuri care se vindec:
a. dispariia ARN VHC
b. normalizarea ALT
Apare meninerea acestui profil pe aproximativ 50 ani. Nu dispar Ac anti VHC.
Pacienii cu infecie cronic prezint ARN detectabil ARN VHC= 105copii/ml.
Transmaminazele i replicarea viral au valori cu vrfuri i minime de aceea
monitorizrile se fac o dat la 3 luni. Ca marker care arat replicarea viral e ARN
VHC.
n diagnosticul hepatitei C e esenial detectarea ARN VHC n snge. Testele de triaj
nu sunt specifice-> rezultatele fals pozitive care trebuie confirmate de teste
imunologice blot.
Hepatita C cronic
Agresiv ascit=acumularea de licid n cavitatea peritoneal
-progreseaz ctre ciroz, cateodat spre carcinom
La nivel global exist aprozimativ 170 mil. De persoane infectate cu VHC

Evoluia catre ciroz se produce in 20% din cazuri


Mortalitate de 2-5%
Apariia carcinomului hepatic n 3-7%
VHC poate persista in rezervoare limfatice, iar n cazul unui transplant hepatic grefa
poate fi infectat
Factori care determina cronicizarea:
-consumul crescut de acool
-varsta crescut
-barbaii cu prognostic rezervat
coinfecia cu HIV( n SUA i EU de vest peste 40% din persoanele infectate cu HIV
au coinfectie cu VHC)
Prevalena infeciei cu VHC e de 10-11%n Egipt
n Romnia:- 40,4% dintre persoanele far semne clinice prezint semne ale trecerii
prin boal
-infecia e de 4.8%
-coinfecia VHC-VHB e de 1.9%
-seroprevalena e mai ridicat la femei: 26-35 ani( mai mare la cele peste
55 ani)
VHC poate fi achiyiionat prin:
-tansfuzii nainte de 1995
-intervenii chirurgicale majore ( mai mult de 2h)
-tatuaje
Rata coinfecie HIV-VHB este de 78,3% n Romnia
HIV-VHC ESTE DE 2,04% n Romania
SCOPURILE TERAPIEI
Supresia replicrii virale care duce la un tablou asemanator cu cel al hepatitei acute C
ce poate fi vindecat
Leziuni n hepatite cronice:
-necroza hepatocitar
-infiltrat
-fibroz hepatocitar
Monoterapia cu interferon are succes in 10-20% din cazuri
Terapia combinat cu:
-IFN i recombinat 4-5 MIU/3 ori pe sptamn
-Ribovirina ( creste rata ncorporrilor gresite de nucleotide, care afecteza capacitatea
de replicare i structura antigenic) 1000-1200 mg/zi
-are rata de succes de 55%
Interferonul inhib replicarea viral:
-la niv ARN
-sinteza prot. Virale
Prot. Capsidara VHC poate evita degradarea ARN
Prot. E2 VHC inhiba fosforilarea eIF-2->se sintetizeaza prot.
Rata de succes la tratament variaza in funcie de genotipul viral:
-genotipul 2,3 rata de succes 70% pt infecia cronic

51% pt ciroza
-genotipul 1b ( dominant n EU) 45% pt nfecia cronic
10% pz ciroz
Tratamentul cu interferon i ribovirin se apreciaz prin RVS (raspuns viral susinut)
la 6 luni de la stoparea tratamentului scade ARN n plasm.
Curs 13
Relaia dintre virusuri i cancere
Carcinogeneza
- producerea cancerelor=oncogenez sau carcinogenez
1. Iniierea modificri genetice determinate de doze subliminare ale unor ageni
transformani.
- ageni fizici: radiaii, raze UV
- ageni chimici: aditivi alimentari
- biologici: virusurile
2. Promovarea indispensabil dezvoltrii ulterioare a tumorilor
- factori necarcinogeni ce cresc frecvena sau scad latena apariiei tumorilor;
agenii transformani induc modificri genetice care pot evolua spre cancer sau
spre alte afeciuni.
- n cancer: agent transformant initiaz cancerul
-Cofactori promoveaz dezvoltarea
canceroas
3. Progresia aciunea persistent sau noi expuneri la agenii transformani
pierderea controlului ciclului de diviziune celular.
Cancerul comportament aberant al diviziunii celulare
Caracterul celulelor transformate
Morfologice: aspect, form variabil(absena fibronectinei din membran), raport N/C
>1, independente de ancorarea la membrana bazal, fr inhibiie de contact, aberaii
cromozomiale, telomeraza, membrana cu prelungiri.
Aspect:
- rotunjit, permanente aglomerri de celule
- dispunere dezordonat care nu respect ordinea din tesuturile normale
- form variabil fibronectina e absent, celula se moduleaz n funcie de
spaiu
- poate emite prelungiri ce pot permite celulelor transformate s beneficieze de
aport energetic
- raport membran/citoplasm=supraunitar
- e independent de ancorare la un suport solid
- pot disemina prin lichid interstiial i pot invada esuturi aflate la distan unde
i reiau diviziunea->metastazia

celulele transformate nu au inhibiie de contact


celulele transformate se aeaz n straturi suprapuse, depind limitele
organului-> tumor.

Cariotipul cromozomial
n orice celul canceroas exist aberaii cromozomiale multiple-> cariotip
cromozomial heteroploid instabil.
- telomerele se scurteaz de-a lungul vieii fiind un marker al mbtrnirii
- n celulele canceroase apare o enzim nalt activ prezent doar n viaa
embrionar la celulele normale-> telomeraz
- celulele transformate produc energie prin glicoliz anaerob care consum
mult energie pentru a produce puin energie. Priveaz celulele normale de
glucoz.
- Celulele transformate nu au nevoie de factori de cretere pentru c sunt
autocrine, secret proprii factori de cretere, secret proteaze care diger
membrana bazal a celulelor-> permite diseminarea celulelor canceroase n
aceste esuturi.
La nivelul unei membrane celulare->celul transformat-> exist neoantigene->
codificate de gazd-> antigene oncofetale
Antigene:
1. antigenul carcinoembrionar prezent la celulele din viaa embrionar; celula
dispare i apoi apare n prezena unui cancer de stomac, colon n viaa adult.
Permite identificarea rapid a cancerului.
2. -fetoproteina specific pentru cancerele de ficat. La cancerele n care sunt
implicate virusuri, apar i alte antigene.
3. TSTA tumor specific transpantation antigenes-> produs n cursul infeciei
abortive, persistente.
Gene celulare implicate n oncogenez
Se gsesc n fiecare din celulele noastre.
1. gene oncogene controleaz creterea i diferenierea celular normal
2. gene antioncogene opresc diviziunea celular normal dac apar la nivelul
ADN-ului modificri.
- aceste gene pot fi implicate n aparoia cancerelor.Fie oncogenele sunt
supraexprimate sau antioncogenele sunt suprimate->apar celule canceroase
Oncogene = gene care codific o protein capabil s induc transformarea celulei n
vitro/vivo.
Oncogene virale(v-onc) - gene similare prezente la virusuri.
Proto-oncogene(oncogene celulare)- c-onc -> gene reglatoare implicate n controlul
ciclului celular.
Oncogene celulare:
- mutaii punctiforme proteine de novo
- repuplicarea localizat a unui segment de ADN ce conine protooncogena
supresia unei proteine

translocaii cromozomiale ce aduc protooncogene sub controlul unui promotor


diferit. Apare exprimarea aberant a unei gene.
Oncogene virale
- fr introni
- sunt sub aciunea reglatoare a unor promotori celulari
- mutaii sau deleii ce altereaz produsul proteic
- produsul V-onc e exprimat fuzional cu alt protein
Oncogenele celulare:
- codific proteine implicate n controlul creterii i diferenierii celulare
- factori de cretere: sisPDGF
- receptori pentru factori de cretere: erb B-EGF
a. receptori hormonali
PDGF asemntor cu sis care produce sarcom viral la maimu. Unii receptori
pentru factorii de cretere sunt identici cu oncogene virale ce determin cancer la specia
aviar i care e identic cu factorul de cretere. Receptorul e fosforilat datorit activitii
unor kinaze codificate de oncogene celulare. Exist oncogene celulare pentru care exist
replici la nivelul virusurilor.
Mesageri secunzi:
PTK membranar: src
PTK solubili, citoplasmatici: ras
Factori de transcriere: jun, fos, mzc
PTK activeaz nite factori care ajung la nivelul nucleului celular i care la acest nivel
activeaz factori de transcriere.
Oncogenele celulare-> gene dominante. Identice cu gene din interiorul unor virusuri,
gene responsabile de apariia unor cancere.
Antioncogene celulare gene supresoare ale tumorilor i care acioneaz la
anumite puncte de control ale ciclului celular. Determin inhibarea ciclului celular a
celulelor care prezint modificri de ADN.
- receptori pentru hormoni ce inhib proliferarea celular
- proteine ce acioneaz la puncte de control ale ciclulu celular
- proteine ce promoveaz apoptoza
- enzime ce particip la repararea ADN. Leziunea ADN-> oprire ciclu celular sau
apoptoza
- reparare ADN lezat -> stabilitate genic
Antioncogene:
TSG tumor suppresor genes
Rb gena retinoblastului, funcii reglatorii normale. Inactivarea implic n
retinoblastom, carcinom pulmonar, cancer de sn.
PS3 regiuni hipermutabile, inactivate prin deleii, mutaii punctiforme, implicate n
cancere colorectale, cancere de prostat.
Virusuri
1. Oncovirinae(Retroviridae) ARN

2. Papovaviridae Papiloma HPV. Papilomavirusurile determin cancer la


persoanele imunocompromise la pacienii cu transplant de organe; recent i la
persoanele HIV+
3. -herpesvirusurile (EBV,HHV8)
4. Hepadnavirusurile HVB
5. Oncovironae HTLV 1 i 2 -> leucemii
Oncovirusuri
1. Transformante n vitro i rapid oncogene n vivo
- au oncogene
- replicare defectiv ->nu se pot replica singure, au nevoie de ajutorul unui alt
virus sau cofactor.
2. Non-transformante n vitro i lent oncogene n vivo
- nu au oncogene
- activare inserional
Retrovirusuri
Unele retrovirusuri au gene suplimentare V-onc.
Unele retrovirusuri au oncogene n locul unei gene structurale.
Replicare defectiv
Virus aviar, falene, sarcomo virus
MYB, FMS
aceste poriuni se gsesc i n
Myelocyloma v. (MUC)
organismul nostru
- pentru replicare are nevoie de un oncovirus sau factor care s poat forma o
amvelop viral.
Retrovirusuri
Virus+ RT ->genom ARN -> ADN proviral-> integrare -> genom ARN + proteine
Virus -> integraza-> duce la integrare
gazd-> ARN polimeraza celular -> genom ARN+ proteine
Retrovirusuri non-transformante
- nu are oncogene -> ALV(determin limfoame)
- ARN-> ADNc proviral->genom celular
- ALV se integreaz n genomul celular n mai multe locuri dar, n cazul
tumorilor intotdeauna n acelai loc lng C-myc.
- Oncogenez prin activare inserional
Virusurile oncogene ADN
Genom viral ADN
ADN polim. ADN
ARN polimeraz celular
Dependent(celular
Sau viral)
ARNm viral
Proteine virale timpurii ce cupleaz antioncogene
Celulare

TRANSFORMARE
Papovaviridae
Papilomavirusuri
la om determin 2 tipuri de
Poliomovirusuri
infecie n funcie de locul
SVLIO
infeciei
- infecie litic infecia produs n celule permisive de structur extern ce se
exfoliaz
- infecie persistent n celule nepermisive din stratul bazal cu transformare
Anti-oncogene
Leziune ADN
Rb asociat cu E7, HPV
P53 asociat cu E6, HPV degradare
ciclul ADN continu
reparare insuficient
instabilitate genetic
transformare
NORMAL:
Leziune ADN
Rb, P53 normal
Oprire ciclu celular sau apoptoz
Reparare ADN lezat
STABILITATE
Papilomavirusuri
1. Papilom -> carcinom celular scuamos malign( cutan, laringe, esofag, plmn)
Papilomavirusuri -> la 91% din formele de cancer de col uterin
Majoritatea cancerelor de cervix, vulvare i peniene sunt asociate cu HPV tipurile
16, 18, 31, 33 care transform cheratinocitele umane.
2. Polioma virusuri -> determin cancer la animale
Exist 2 polioma virusuri umane:
- C: determin un tip de cancer invaziv la niv nervos- leucoencefalopatie
progresiv multifocal
- BK: carcinom renal la pacienii cu transplant de organe
Transform celulele cnd genomul viral e incomplet tradus n proteine timpurii necesare.

Herpes virusuri
- virus Epstein- Barr
- limfom Burkit(Burkitts Lymfoma)
- carcinom nazofaringian
- boal limfoproliferativ la pacienii imunocompromii
Transform limfocitele B umane n vitro.
n limfomul Burkit se produce o translocaie genic. O protein de pe cromozomul
8 care codific o oncogen celular (C-myc) trece pe cromozomul 14 care codific
sinteza celular. Sub influena unui promotor celular, trece pe alt protein ->
translocaie genic-> cancere
V. Herpetic uman se asociaz sarcomului Kaposi 8(HHV8)- gene virale omoloage
ciclinelor-> gene celulare implicate n ciclul celular.
Sarcomul Kaposi
25-30% HIV+, brbai
4-5% HIV+, femei
2-3% HIV+, hemofilici
Hepadnaviridae
virusul hepatitei B
Amplificare genic a unui segment de ADN ce contiu protooncogeneza supraexpresia
proteinei
Translocaie cromozomial ce aduc protooncogene sub controlul unui promotor diferit
expresie aberant.
genom ADN
RNA polymeraze H(fast enzime)
ARNm
Rt
viral enzyme
Genom ADN
Virui implicai n oncogenez
activeaz oncogene celulare-> mutaie ..... of function
inactiveaz antioncogene -> mutaie loss of function
Curs virusologie 14

Boli infecioase emergente


Sindroame a cror inciden a crescut n ultimele 2 decade epidemii de
amploare(zoonoze- transmitere incidental sau traversarea barierei de specie).
Sindroame reemergente- boli anterior controlate prin vaccinare sau care revin n
actualitate datorit modificrilor factorilor de mediu sau seleciei unor mutante virale
rezistente la medicamentele virale(malaria, tuberculoza).
Cauze:

variabilitatea viral
schimbri demografice, sociale i comportamentale ce in de gazd
migraia, urbanizare, tranziie
creterea animalelor n mediu urban sau semiurban
vnatul i turismul n teritorii exotice
perturbarea echilibrului ecologic( defriarea sau alte modificri ale mediului)
perfecionarea metodelor de diagnostic

Modificri ale microorganismelor


Apariia unui agent etiologic nou- un patogen introdus ntr-o populaie
susceptibil, ntr-o ni ecologic izolat febre hemoragice virale(VHF), coronavirusul
SARS.
Apariia unui recombinant al unui microorganism ce a circulat i anterior n
teritoriu fr a determina boala sau fiind asociat unui alt profil patogenic. Ex: virusul
gripei aviare; enterovirusul 71( determin boli respiratorii).
Apariia unei mutante cu virulen crescut a unui agent patogen obinuitflavivirusuri->meningoencefalita West Nile.
Depirea barierei de specie-> HIV, prioni(determin encefalopatii spongiforme).
Febre hemoragice virale
- sindrom multisistemic sever, cu deteriorarea sistemului vascular i hemoragii
diseminate.
Ageni etiologici
- virusuri ARNss amvelopate, nesegmentate
- stabile n medii cu concentraie proteic ridicat
- izolate din sngele unui pacient dup cteva sptmni de stocare la 4C.
- foarte rezisteni la aerosoli, uor vehiculate i rsndite
- sensibil la acid i detergent
Filovirusuri:
- Ebola
- Marburg
- aspect filamentos al virionilor
Arenavirusuri
- virusul Lassa i arenavirusurile noi
Bunyavirusuri-> vehiculate de nari i cpue
- genul Phlebovirus virusul febrei Rift Valley
- genul Noirovirus virusul febrei hemoragice Crimeea-Congo
- genul Hantavirus agentul febrei hemoragice cu sindrom renal i agentul
sindromului pulmonar cu hantavirusuri.
Flavivirusuri
- virusul febrei galbene, virusul febrei Denga
- virusul bolii Ilyosanur, Forest
- virusul febrei hemoragice Omsh

VFH
Schimbrile climaterice i de mediu(asanarea pdurii tropicale, extinderea
sistemului de irigaie primitive), deschiderea ecosistemelor izolate anterior
Rezervorul natural nu a fost identificat. Studii recente au artat c liliecii
insectivori pot susine replicarea i circulaia unor concentraii crescute de Ebola( tulpina
Zair) fr simptomatologie aparent.
Modul iniial de infecie este necunoscut. Transmiterea secundar se realizeaz pe
mai multe ci: contact direct interuman( cel mai probabil prin contactul cu sngele sau
fluide corporale); percutan, prin refolosirea acelor sau nepturi accidentale; prin contact
cu cadavrele n timpul pregtirii de nmormntare; contact direct cu primate
nonumanoide infectate sau contactul mucoasei bucale i conjunctive cu picturi
infecioase(un laborant s-a infectat atingnd ochii cu mnua contaminat); probabil pe
cale sexual.
Anamneza:
- cltorie recent n zone endemice/epidemice
- mediu rural
- expunere nozocomial
- contacte cu artropode sau rezervor( roztoare)
- expunere la sngele unui animal
Clinic
- caz suspect VFH: incubaie 4-10 zile
- febr peste 38C, durat mai mic de 3 sptmni
- stare general sever alterat(vom, dureri toracice, abdominale)
- cel puin 2 din urmtoarele manifestri hemoragice: rash hemoragic sau purpur,
epistaxis, hemoplazie, hemotemez, scaune sangiunolente
- rat de letalitate ridicat
VFH Ebola
4 specii cu cross reactivitate antigenic variabil
- Zair(letalitate 90%)
- Sudan(letalitate 50%)
- Coasta de Filde( tulpini africane, letalitate indeterminat, un singur caz a supravieuit)
- Preston( tulpini exotice, aparent nepatogene pentru om)
1976 2 epidemii
- n sudul Sudanului 284 cazuri cu letalitate 53%
- n NV Zairului 318 cazuri, cu rata mortalitii 88%
Alte epidemii de mai mic amploare au survenit n 1977, 1978 n Zair, n 1979 n Sudan
cu letalitate mai nalt.
1994 epidemie la cimpanzeii slbatici n Coasta de Filde, cu un singur caz uman
- cea mai recent epidemie cu febr hemoragic Ebola n sudul Sudanului 6 decese.
VFH Marburg
1967 epidemie simultan n laboratoarele de culturi celulare din Germania( Marburg,
Frankfurt), Iugoslavia.
- cazurile index au venit n contact cu esut de maimu verde provenit din Uganda
utilizat pentru prepararea vaccinului antipoliomielitic.

- 2005 Angola, ultima epidemie, mortalitate 35%.


Precauii VFH
Izolare pacieni
- faciliti de decontaminare
- presiune negativ
Atenie la contacii pacientului( familie, intraspitaliceti) monitorizare temperatur de 2
ori/zi, 3 sptmni post contact i de considerat ribovirina profilactic la orice simptom
sugestiv
- echipament de protecie individual
- echipamentul de unic utilizare/autoclavare
-

Ciclul de via al arbovirusurilor


rezervorul de virus- psri i mamifere slbatice sau domestice
insecta vectoare la care se realizeaz incubaia extrinsec, perioada de timp
necesar pentru ca replicarea s asigure un titru suficient pentru infecia
vertebratelor.
gazda terminal(dead-end) la care viremia este insuficient pentru a favoriza
transmisia
Flavovirusuri febra galben( virusul amaril)
prima epidemie n 1848, n Mexic
produs de un flavivirus virusul febrei galbene transmise de nari
OMS estimeaz c n fiecare an survin 200.000 de mbolnviri din care 30.000
sunt letale.
Vaccinul viu atenuat antiamaril(Max Theiler 1930, premiul Nobel pentru
Medicin n 1951) cea mai extins epidemie de hepatita B n rndul militarilor
americani 42.000 de cazuri, datorit contaminrii albuminei uman utilizat
pentru stabilizarea vaccinului antiamaril cu VHB.
simptomatologia boala febril necomplicat sau evoluia sever hepatorenal(vom, durere gastric, icter, hemotenez, insuficien renal).
Rata fidelitii 5-7%- crete ctre 20% n unele epidemii la pacienii spitalizai
febr galben silvatic(jungle fever) transmis ntre nari i primele
nonhominoide omul, gazd accidental.
febr galben urban transmitere uman dar prin muctur de nar infectat.
o persoan anterior infectat n ciclul silvativ, revine n mediul urban i devine
sursa unei epidemii, transmiterea viral fiind preluat de nari peridomestici
variaii sezoniere n perioada de artropode permanente. Infecia accidental a
tnarilor ce afecteaz omul.
Febra Dengo flavivirus
boal febril cu debut abrupt dureri retroorbitale, mialgie, artrozii severe
virus transmis de nari
ne exist vaccin
n 2004 apar multe victime n Brazilia

Dup cel de-al doilea rzboi mondial, urbanizarea excesiv au determinat rspndirea
virusului n noi areale geografice.
Virusul encefalitei japoneze
- flavivirus endemic n SE Asiei China i India
- determin meningo-encefalite severe n special la copii anual peste 50.000 de
decese.
- Virusul transmis ntre animale domestice i psri prin nari din specia culex.
Porcul gazd amplificatoare, omul gazd accidental.
- Paralizii flasce la copii
- Vaccin inactivat
- Infecii asimptomatice
Virusul West Nile
- 1937 -> Uganda, izolat iniial
- infecii endemice n Asia, Orientul Mijlociu
- infecie neurologic( meningite acute sau encefalite, mielite), complicaie rar
care apare mai ales la persoanele n vrst.
Epidemii de meningoencefalite West Nile
1994 Algeria
1996 Romnia 500 de cazuri, 17 decese
1997 Tunisia
1999 Rusia
1999 SUA 62 de cazuri, 7 decese
2000-2004 SUA 700 cazuri, 166 decese + 15.000 cazuri infecii ecvine
SE Romniei 1996
- debut iulie, confirmat etiologic septembrie
- afectarea preponderent a adulilor
- prezina formelor severe nai ales la btrni, uneori cu evoluie fatal
- lipsa izolrii enterovirusurilor din scaun
- peste 500 cazuri, fatalitate 4-8%
- frecvena cazurilor e de 7,2 la 100.000 de locuitori
- raport infecii aparente/inaparente: 1/325( se estimeaz c 94.000 de persoane au
fost infectate cu acest virus n capital).
Definiie clinic de caz
- febr, frison
- agitaie
- somnolen, com
- paralizia nervilor cranieni
Serologic
- prezen anticorpi IgM pentru virusul West Nile n ser, LCR
- prezint seroconversia anticorpilor IgG pentru virusul West Nile de la la +
- creterea sau scderea semnificativ a titrului Anticorpilor
Izolarea a 2 tulpini:

- prin amplificare
- PCR pentru ARN viral
Scenarea pentru emergena West Nile
- introducerea virusului din Africa n Europa prin intermediul psrilor migratorii
- psri din Lunca Dunrii-> nari-> oameni
- importul de nari viruliferi o dat cu importul de fructe i flori exotice
CATEGORIA A -> microorganisme cu risc crescut de transmitere bioterorist:
- Bacillus anthracis(antrax)
- Yersinia pestis (ciuma)
- Francisella teularensis(tularimia)
- Clostridium botulinum
- Smallpox(variola major)
- Febre virale hemoragice
CLASA B -> necesit transfuzii pentru transmitere la om
CLASA C ->virusuri Hendra i Nipah, febr galben, tuberculoz multirezistent